RU2695652C2 - Комбинация омега-3 жирной кислоты и SGLT-2 ингибитора для лечения болезней печени - Google Patents
Комбинация омега-3 жирной кислоты и SGLT-2 ингибитора для лечения болезней печени Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695652C2 RU2695652C2 RU2017112149A RU2017112149A RU2695652C2 RU 2695652 C2 RU2695652 C2 RU 2695652C2 RU 2017112149 A RU2017112149 A RU 2017112149A RU 2017112149 A RU2017112149 A RU 2017112149A RU 2695652 C2 RU2695652 C2 RU 2695652C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- nash
- effective dose
- combination
- omega
- Prior art date
Links
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 283
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 title claims abstract description 263
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 257
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 title claims description 182
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 title description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 557
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 325
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 286
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 281
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 claims abstract description 219
- 229940035000 epanova Drugs 0.000 claims abstract description 199
- QIQSYARFOIKJJR-LUTWCBITSA-N (4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid;(4z,7z,10z,13z,16z)-docosa-4,7,10,13,16-pentaenoic acid;(7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-7,10,13,16,19-pentaenoic acid;(6z,9z,12z,15z,18z)-henicosa-6,9,12,15,18-pentaenoic acid;(5z,8z,11z,14z,17z)-i Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O QIQSYARFOIKJJR-LUTWCBITSA-N 0.000 claims abstract description 195
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 190
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 185
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 171
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 89
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 80
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical group C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 claims description 213
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 109
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 99
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 97
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 73
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 46
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 31
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 30
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 17
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 17
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 15
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 15
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 10
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 7
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 abstract description 81
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 165
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 144
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 description 107
- 239000000047 product Substances 0.000 description 105
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 97
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 97
- DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N ethyl (4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate;ethyl (5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC.CCOC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N 0.000 description 84
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 77
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 71
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 67
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 65
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 63
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 57
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 56
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 53
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 51
- 229940115970 lovaza Drugs 0.000 description 49
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 47
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 47
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 42
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 40
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 40
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 39
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 38
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 description 36
- 229940118617 omtryg Drugs 0.000 description 34
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 32
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 32
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 32
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 32
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 30
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 30
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 30
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 29
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 29
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 28
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 28
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 28
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 24
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 22
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 22
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 22
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 22
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 21
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 21
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 21
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 21
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 description 19
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 17
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 17
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 15
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 14
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 14
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 12
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 12
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 12
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 10
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 9
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 7
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 5
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 5
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 229940034999 omega-3 carboxylic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 4
- 102000012152 Securin Human genes 0.000 description 4
- 108010061477 Securin Proteins 0.000 description 4
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 4
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 4
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 description 3
- AOBLNYCSGWSIPG-YRIDSSQKSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-[(2-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AOBLNYCSGWSIPG-YRIDSSQKSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 3
- 102100035371 Chymotrypsin-like elastase family member 1 Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 3
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N Luseogliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)=C(OC)C=C1C WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013231 NASH rodent model Methods 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229950004397 luseogliflozin Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 3
- 229950011516 remogliflozin etabonate Drugs 0.000 description 3
- UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N remogliflozin etabonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- 240000002900 Arthrospira platensis Species 0.000 description 2
- 235000016425 Arthrospira platensis Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 101710138848 Chymotrypsin-like elastase family member 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010009244 Claustrophobia Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 101710099240 Elastase-1 Proteins 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 2
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 2
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N Tofogliflozin Chemical compound O.C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000010473 blackcurrant seed oil Substances 0.000 description 2
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940023318 dapagliflozin 10 mg Drugs 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 235000006796 hypocaloric diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 2
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 235000019449 other food additives Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 229940082787 spirulina Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- QMYDVDBERNLWKB-AENDTGMFSA-N (2r)-propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.C[C@@H](O)CO QMYDVDBERNLWKB-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- QMYDVDBERNLWKB-DFWYDOINSA-N (2s)-propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.C[C@H](O)CO QMYDVDBERNLWKB-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HNICUWMFWZBIFP-BSZOFBHHSA-N 13-HODE Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O HNICUWMFWZBIFP-BSZOFBHHSA-N 0.000 description 1
- CUADMYMMZWFUCY-FQEVSTJZSA-N 2-[(4-methoxyphenoxy)carbonyl-[(1s)-1-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)[C@@H](C)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CUADMYMMZWFUCY-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- LUACLLSCZRRTIH-UPHRSURJSA-N 2-[[4-[(z)-4-[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl)methyl]phenoxy]but-2-enoxy]phenyl]methyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1OC\C=C/COC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)O1 LUACLLSCZRRTIH-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIFPCDRPHCQLSJ-WYIJOVFWSA-N 4,8,12,15,19-Docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C\CC\C=C\C\C=C\CC\C=C\CC\C=C\CCC(O)=O PIFPCDRPHCQLSJ-WYIJOVFWSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BDNVAHNPDXGBIR-UHFFFAOYSA-N Amarin Natural products CC(=O)OCC(=C)C(=O)OC1CC(C)=CCCC(CO)=CC2OC(=O)C(=C)C12 BDNVAHNPDXGBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 description 1
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282706 Ateles Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- PIFPCDRPHCQLSJ-UHFFFAOYSA-N Clupanodonic acid Natural products CCC=CCCC=CCC=CCCC=CCCC=CCCC(O)=O PIFPCDRPHCQLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N Ertugliflozin Chemical group C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@]23O[C@@](CO)(CO2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)=CC=C1Cl MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007756 Ham's F12 Nutrient Mixture Substances 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000737684 Homo sapiens Chymotrypsin-like elastase family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001130226 Homo sapiens Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L Kad 1229 Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000013234 NASH mouse model Methods 0.000 description 1
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001248035 Trigonidiinae Species 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- DBOBAIHRZONIPT-GHCHSQRSSA-N decanedioic acid;2,2-dimethyl-3-[3-[3-methyl-4-[[5-propan-2-yl-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-1h-pyrazol-4-yl]methyl]phenoxy]propylamino]propanamide Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C=1C=C(OCCCNCC(C)(C)C(N)=O)C=C(C)C=1CC1=C(C(C)C)NN=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.C=1C=C(OCCCNCC(C)(C)C(N)=O)C=C(C)C=1CC1=C(C(C)C)NN=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DBOBAIHRZONIPT-GHCHSQRSSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950006535 ertugliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPOMBRJOIYWMM-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.CCOC(=O)C=C VRPOMBRJOIYWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003020 exocrine pancreas Anatomy 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 229940112611 glucovance Drugs 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000021290 n-3 DPA Nutrition 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011457 non-pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229940126901 non-selective SGLT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229950000811 peliglitazar Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000748 severe hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 108010013480 succinylated gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940007079 succinylated gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010692 trans-unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к лечению NAFLD или NASH. Раскрыты применения комбинации, содержащей эффективную дозу композиции омега-3 жирных кислот в виде Epanova® и эффективную дозу ингибитора SGLT-2 - дапаглифлозина, для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, для снижения содержания жира в печени у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени, для снижения содержания жира в печени и снижения воспаления в печени у субъекта, для остановки прогрессирования фиброза печени у субъекта, для остановки прогрессирования NAFLD и/или NASH. Группа изобретений обеспечивает улучшение показателя по шкале активности NAFLD у субъекта. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способам лечения неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD или НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (NASH или НАСГ) комбинацией ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) и композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде свободных кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей). Настоящее изобретение также относится к способам лечения NAFLD и/или NASH, где ингибитор SGLT2 представляет собой дапаглифлозин и/или композиция омега-3 жирных кислот предоставлена в виде Epanova® (USAN = омега-3 карбоновые кислоты). Настоящее изобретение далее относится к комбинациям Epanova® и ингибиторов SGLT-2. Настоящее изобретение далее относится к комбинациям дапаглифлозина и композиций омега-3 жирных кислот. Настоящее изобретение также относится к определенной комбинации дапаглифлозина и Epanova®.
NAFLD поражает приблизительно 15-40% от общей численности населения (источник: Alimentary Pharmacol Ther, 2014, 39, 254-269), до 85% людей, страдающих ожирением, и 75% пациентов с диабетом 2-го типа и охватывает целый спектр заболеваний от неосложненного стеатоза (неалкогольного стеатоза печени - NAFL) до NASH. Лишь в немногих исследованиях рассматривалась распространенность NASH, и хотя в большинстве из них указана распространенность на уровне 3-7%, однако, недавнее исследование методом биопсии печени показало, что эта цифра может быть выше, чем предполагали ранее - 10,9% у населения, не страдающего диабетом, и 22,2% в когорте диабетиков (Williams, Gastroenterology 2011; 140: 124-131). NASH может развиться в фиброз и цирроз печени, и, следовательно, стать опасным для жизни заболеванием. Кроме того, риск развития сердечно-сосудистых патологий или гепатоцеллюлярного рака выше у пациентов с NASH. Весь спектр NAFLD связывают с метаболическим синдромом. Появляется все больше доказательств того, что среди больных, страдающих NASH, к развитию фиброза наиболее предрасположены пациенты с плохим контролем уровней глюкозы и более тяжелой резистентностью к инсулину (Moore JB. Non-alcoholic fatty liver disease: the hepatic consequence of obesity and the metabolic syndrome. Proc Nutr Soc 2010; 69: 211-20). В определение NAFLD входит: >5,56%, или чаще >5,5%, содержания жира в печени, установленного с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Диагноз NASH устанавливается на основании клинической картины и результатов гистопатологического исследования. Для установления диагноза NASH требуется, например, чтобы потребление алкоголя субъектом было незначительным. Гистопатологический диагноз делается квалифицированным патологоанатомом и, как правило, производится по наличию четырех признаков, по которым также измеряют уровень активности и стадию заболевания печени, и которые вместе взятые повышают вероятность того, что пациент страдает NASH. Этими четырьмя признаками являются степень стеатоза, степень лобулярного воспаления, степень баллонирования (активности) и степень фиброза (стадия). Дифференциация диагноза NASH от NAFL может также включать другие гистопатологические признаки в определенной комбинации со стеатозом, лобулярным воспалением и баллонированием.
Стеатоз, лобулярное воспаление и баллонирование, как упоминается выше, оценивают по комбинированной NAS (шкала активности NAFLD), см. Kleiner et al, Hepatology, 2006, 41(6), 1313-1321:
* Процентное содержание гепатоцитов, содержащих капельки жира
По мере роста NAS, повышается вероятность NASH, причем в общем случае при показателе NAS, равном 5, вероятность наличия NASH составляет 70%, при показателе NAS, равном 6 и более, вероятность наличия NASH составляет почти 100%. У пациентов, показатель NAS которых равен, например, 3, NASH может быть, но с малой вероятностью.
Степень фиброза оценивают отдельно (по биопсии печени) для выявления стадии заболевания, но это не требуется для подтверждения диагноза NASH:
В данной области известны различные биомаркеры нарушения функции печени или повреждения печени. В их число входят трансаминазы (АЛТ и ACT), алкалинфосфатаза (АЛФ) (повышенный уровень которой может свидетельствовать о заболевании желчных протоков), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и цитокератин (СК)18. Изменения в одном, двух, трех или всех этих маркерах можно использовать в качестве биомаркера изменений в стадии болезни печени, потенциально снижая или исключая необходимость биопсии печени с целью выяснения стадии заболевания.
В некоторых исследованиях была изучена эффективность лечения пациентов, страдающих NAFLD и/или NASH, производными омега-3 жирных кислот (действие на степень стеатоза рассмотрена в публикации Parker et al, J Hepatology, 2012, 56, 944-951), однако необходимы дополнительные клинические испытания для определения оптимальной дозы, соответствующих популяций больных и количественного определения благоприятного эффекта от этого терапевтического лечения.
SGLT2 входит в семейство белков, которые, пользуясь электрохимическим натриевым градиентом, переносят глюкозу в противоположном направлении градиенту концентрации натрия внутри клеток. В разных тканях находятся разные транспортеры Na+/глюкозы: SGLT1 в основном находится в слизистой оболочке кишок в тонком кишечнике и в S3 сегменте проксимальных канальцев нефрона в почке; a SGLT2 в основном находится в S1 сегменте проксимальных канальцев нефрона в почке.
Сахарный диабет возникает в результате несоответствия в потребности и доставке инсулина, приводящего к повышенным уровням глюкозы. При лечении сахарного диабета с использованием ингибиторов SGLT2 снижаются уровни глюкозы в плазме путем подавления повторной абсорбции глюкозы в почках, и вследствие этого происходит повышенное выделение глюкозы с мочой. Долговременный и, особенно, плохо контролируемый диабет приводит к ряду осложнений, например, со стороны сердечно-сосудистой системы, некоторые из которых могут стать опасными для жизни. Одним из возможных осложнений является повышение уровня триглицеридов, поэтому уровни триглицеридов в крови у многих пациентов-диабетиков выше рекомендованных.
Пациенты с NAFLD характеризуются гиперинсулинемией и селективной резистентностью к инсулину - сниженной активностью инсулина в отношении выработки глюкозы печенью, но повышенной активностью инсулина на жирообразование "de novo" вследствие гиперинсулинемии.
В публикации Tormeno et al (Expert Opinion Emerging Drugs, 2013, 18(3), 279-290) рассматриваются новые лекарства для лечения NASH.
Было исследовано действие ингибитора SGLT-2 ипраглифлозина при лечении анормального отложения печеночных липидов, см. Katsuno et al, US 2008/0045466, раскрытие которого включено в данный документ ссылкой.
Было исследовано действие ипраглифлозина на различные показатели, в том числе, стеатоз печени у мышей (Eur J Pharmacology, 715 (2013), 246-255).
В международной патентной заявке за номером WO 2014/142364 (Mochida Pharmaceuticals) раскрыто применение ЕРА или ее производных (таких, как Epadel™) для лечения жировой болезни печени или расстройства, там же приведен протокол Фазы 2 клинических испытаний. Результаты Фазы 2 клинических испытаний Epadel™ в лечении NASH обнародованы в публикации Sanyal et al (Gastroenterology, 2014, 147; 377-384); Epadel™ не продемонстрировал сколько-нибудь значительного действия на стеатоз печени или на какие-либо гистологические признаки NASH в этом испытании.
В патентной заявке США US 2014/0187633 описаны способы лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита и/или первичного билиарного цирроза, используя омега-3 жирные кислоты, в частности, очищенный этилэйкозапентаеноат.
В некоторых исследованиях было показано, что дапаглифлозин имеет тенденцию к снижению содержания жира в печени диабетиков (Bolinder, J Clin Endocrinol Metab, 2012 Mar; 97(3): 1020-31), однако, механизм этого действия не совсем понятен.
Предполагается, что дапаглифлозин может снижать содержание жира в печени двумя механизмами - отрицательным энергетическим балансом, а также повышенным соотношением глюкагон/инсулин, в то время как Epanova® может снижать содержание жира в печени путем снижения жирообразования "de novo" и улучшения функции жировой ткани, уменьшая высвобождение жирных кислот, что впоследствии также делает вклад в снижение массы жира в организме и, вследствие этого уменьшает поток жирных кислот в печень. Поэтому предполагается, что комбинация дапаглифлозина и Epanova® может привести к дополнительному снижению жира в печени, по сравнению с их индивидуальным действием, благодаря действию на различные механизмы, участвующие в регуляции жира в печени. Согласно данному изобретению снижение жира в печени под действием этой комбинации включает в себя лечение неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и/или неалкогольного стеатогепатита (NASH).
Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD или НАЖБП) широко распространена среди пациентов с сахарным диабетом, и растет свидетельство тому, что у пациентов с диабетом 2-го типа существует особенно высокий риск развития прогрессирующих форм NAFLD, неалкогольного стеатогепатита (NASH или НАСГ) и связанного с ними запущенного фиброза печени. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (Pancreatic Exocrine Insufficiency - PEI) с нарушением выработки и секреции желудочных ферментов, таких как амилазы и липазы, также чаще встречается у пациентов с сахарным диабетом. Синдром приводит к нарушенному гидролизу жирных кислот в природном триглицериде или этерифицированной форме. Лечение пациентов, страдающих PEI (а также NAFLD и/или NASH), комбинацией по данному изобретению, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя омега-3 жирные кислоты в форме свободной кислоты, может быть более эффективным в отношении снижения содержания жира в печени, чем лечение комбинацией по данному изобретению, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя омега-3 жирные кислоты в форме эфира или триглицерида (для абсорбции которых необходим гидролиз липазой до формы свободной жирной кислоты).
Нами исследовано действие Epanova (Эпанова), дапаглифлозина и комбинации этих двух компонентов в двух доклинических исследованиях и клинических испытаниях на людях, описанных в Примерах в данном документе.
Несмотря на то, что в двух доклинических исследованиях был показан некоторый благоприятный эффект при лечении NASH с использованием Эпанова, в двух мышиных моделях NASH использование дапаглифлозина не продемонстрировало какого-либо эффекта, и любой положительный эффект от комбинации был приписан наличию компонента Эпанова. Неожиданно, было предположено, что результаты при исследовании II действия на людях (Effect II human clinical trial, протокол описан в Примерах далее) продемонстрируют благоприятный эффект от комбинации.
В предшествующих исследованиях на людях - пациентах-диабетиках, было показано, что ингибиторы SGLT2 снижают вес тела и повышают чувствительность к инсулину, а также демонстрируют тенденцию к снижению содержания жира в печени. В исследованиях NASH на мышиной модели, включенных в настоящую заявку, не наблюдали изменений в весе тела, уровнях глюкозы или инсулина или в содержании жира в печени, однако, мышиные модели NASH были не диабетической моделью, а моделью ожирения и устойчивости к инсулину. Поэтому вероятно, что мышиные модели, используемые в Примерах в данном документе, адекватно не отражают действие от введения ингибиторов SGLT-2 пациентам-диабетикам в отношении снижения содержания жира в печени или других элементов шкалы активности NAFLD.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH.
В одном аспекте композиция омега-3 предложена в виде Epanova® или биоэквивалентного ему варианта.
В другом аспекте ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин.
В одном аспекте лечение включает в себя: выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В другом аспекте лечение включает в себя: выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5; введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В одном аспекте субъекту установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ). В одном варианте осуществления лекарственный препарат также приводит к снижению уровня содержания триглицеридов у субъекта. В другом варианте осуществления лекарственный препарат также приводит к повышению уровней ЕРА и/или DHA у субъекта. В дополнительном варианте осуществления лекарственный препарат также приводит к снижению гибели клеток и/или баллонирования в печени у субъекта. В дополнительном варианте осуществления у субъекта избыточный вес (ИМТ>25).
В одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для снижения содержания жира в печени и снижения воспаления в печени у субъекта, нуждающегося в этом.
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для остановки прогрессирования фиброза печени у субъекта, нуждающегося в этом.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина, в случае субъекта с установленным диагнозом NAFLD или NASH, для применения, останавливающего прогрессирования NAFLD и/или NASH, включающего в себя введение комбинации и вызывающего тем самым остановку прогрессирования фиброза печени у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в лечении NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, включающего в себя введение комбинации и вызывающего тем самым снижение веса субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в лечении NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, включающего в себя введение комбинации и вызывающего тем самым повышение чувствительности субъекта к инсулину.
В дополнительном аспекте предложена комбинация Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и дапаглифлозина.
В одном варианте осуществления применяется 1 г, 2 г или 4 г препарата
Эпанова в день.
В другом варианте осуществления применяется 5 или 10 мг дапаглифлозина.
В одном аспекте в настоящем раскрытии предложены способы лечения NAFLD и/или NASH, включающие в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении. В одном варианте осуществления этого аспекта способ предназначен для лечения NASH.
В определенном аспекте лечение композицией омега-3 жирных кислот и ингибитором SGLT-2 особенно эффективно для улучшения показателя стеатоза субъекта, и тем самым особенно эффективно для снижения содержания жира в печени.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается беспрепятственное или нормальное выделение желчи, отсутствуют повреждения печени, нарушения функции печени не наблюдаются, наблюдается нормальное содержание прямого билирубина и отсутствует заболевание желчных путей или заболевание желчных путей у субъекта находится в начальной стадии.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта нет состояния, выбранного из группы, состоящей из алкогольного повреждения печени, медикаментозного повреждения печени, хронического активного гепатита, цирроза и рака печени.
В некоторых аспектах у субъекта в семейном анамнезе нет жировой болезни печени.
В других аспектах субъект имеет один или несколько генетических полиморфизмов, связанных с повышенным риском жировой болезни печени.
В других аспектах у субъекта в семейном анамнезе есть жировая болезнь печени.
В одном аспекте у людей, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями композиций омега-3 жирных кислот и ингибиторов SGLT-2, выявлен диагноз диабета II типа (дополнительно к NAFLD и/или NASH). В другом аспекте у людей, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями, отсутствует диагноз диабета II типа. В дополнительном аспекте у людей, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями, отсутствуют симптомы диабета и их уровень глюкозы в крови ниже 11,1 ммоль/л, их уровень глюкозы в плазме натощак ниже 7 ммоль/л; или их уровень глюкозы в плазме через 2 часа ниже 11,1 ммоль/л в ходе пероральной пробы на толерантность к глюкозе.
В одном аспекте люди, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями композиций омега-3 жирных кислот и ингибиторов SGLT-2, страдают внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (дополнительно к NAFLD и/или NASH). В дополнительном аспекте люди, которые будут получать лечение, страдают внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы и диабетом II типа (дополнительно к NAFLD и/или NASH). В некоторых аспектах пациенты, которые будут получать лечение, имеют избыточный вес и их индекс массы тела (ИМТ)>25.
В дополнительном аспекте в настоящем раскрытии предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с композицией омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей).
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с композицией омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей), и где композиция омега-3 жирных кислот содержит DHA.
В одном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с композицией омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот в виде свободной кислоты.
В одном аспекте комбинация ингибитора SGLT-2 с композицией омега-3 жирных кислот снижает содержание жира в печени больше, чем каждый из компонентов, взятый по отдельности.
В другом аспекте комбинация ингибитора SGLT-2 с композицией омега-3 жирных кислот может снижать содержание жира в печени на уровне, примерно равном суммарному эффекту от индивидуальных компонентов (т.е. имеет аддитивное воздействие).
В другом аспекте комбинация ингибитора SGLT-2 с композицией омега-3 жирных кислот может снижать содержание жира в печени больше, чем суммарный эффект от индивидуальных компонентов взятых по отдельности (т.е. имеет воздействие больше аддитивного).
Конкретные предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения будут понятны из последующего более детального описания определенных предпочтительных вариантов осуществления и формулы изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретения предлагает способы, где теплокровное животное представляет собой человека.
В одном варианте осуществления композиция омега-3 жирных кислот имеет вид капсулированного масла.
"Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы"
Проверка достоверности и более широкое использование тестов концентрации фекальной эластазы-1 (FE-1) (FEC), измеряемой с помощью панкреатической эластазы-1, позволили провести недавние исследования на более крупных популяциях для определения распространенности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (PEI). Фекальная эластаза-1 представляет собой очень стабильный белок, выделяемый экзокринной поджелудочной железой и присутствующий в неизмененном виде в фекалиях. Тест FE-1 имеет высокую прогностическую ценность и высокую чувствительность в отношении PEL Хорошая корреляция наблюдается между массой FEC и липазой (r=0,84; р<0,001), амилазой, трипсином двенадцатиперстной кишки, объемом и выходом по бикарбонату. Предполагается, что значение FEC <100 μг/г или <200 μг/г является признаком PEI. См. Stevens et al, DigDisSci 2004; 49:1 405-11. Другие способы диагностики PEI известны в данной области и также могут быть применимы для диагностики пациентов, страдающих PEI, а также NAFLD и/или NASH, к которым может быть применимо лечение согласно настоящему раскрытию.
Омега-3 жирные кислоты
Фармацевтические композиции, обогащенные омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), были разработаны для лечения по различным клиническим показаниям, включая различные расстройства липидов крови, включая гипертриглицеридемию и смешанную дислипидемию.
Омега-3 (ОМ3) жирные кислоты, как правило, представляют собой натуральным образом полученные смеси из таких источников, как рыба, которые затем могут быть подвергнуты дальнейшей обработке, и часто находятся в сочетании с другими жирными кислотами, такими как омега-6 жирными кислотами. Точный состав смеси жирных кислот может зависеть от источника кислот и степени и характера дальнейшей обработки. Обычно такие смеси обогащены эйкозапентаеновой кислотой (С20:5 n-3) ("ЕРА", также известной как тимнодоновая кислота). Докозагексаеновая кислота (С22:6 n-3) ("DHA", также известная как цервоновая кислота) и/или докозапентаеновая кислота (С22:5 n-3) ("DPA", также известная как клупанодоновая кислота) также обычно может присутствуовать в некотором соотношении.
Были одобрены несколько продаваемых по рецепту омега-3 продуктов для применения человеком, например, одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) лекарства на основе омега-3 этилового эфира. FDA в США в 2004 г. первой была одобрена смесь этиловых эфиров омега-3 жирных кислот (Lovaza®, этиловые эфиры омега-3-кислот, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) в качестве диетической добавки для снижения уровней TG (триглицеридов) у взрослых с очень высокими (≥500 мг/дл) уровнями TG. Активный ингредиент в Lovaza® включает этиловые эфиры (ЕЕ) жирных кислот, в основном ЕРА-EE (примерно 465 мг/1 г капсулы) и DHA-EE (примерно 375 мг/1 г капсулы). Рекомендуемая доза Lovaza® - 4 г/день.
Недавно в разных странах получил разрешения на продажу воспроизведенный аналог Lovaza® производства компании Teva Pharmaceuticals (Petah Tikva, Central District), а также лекарства со сходной смесью ЕЕ, такие как Omtryg® (этиловые эфиры омега-3-кислоты A, Trygg Pharmaceuticals, Oslo, Norway). Другие товарные знаки могут также быть использованы для некоторых из этих продуктов в различных странах.
В данном документе ссылка на "биоэквивалентный вариант" композиции, предназначена для обозначения варианта композиции, который получил или может получить разрешение на продажу регулирующим органом на основании его биоэквивалентности данной композиции. Фармацевтические продукты являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны (одна и та же лекарственная форма и путь введения, например) и их биодоступность (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходна до такой степени, что можно ожидать, что их действие с учетом эффективности и безопасности будет в основном одинаковым.
Для удобства в данном документе композиции омега-3 жирных кислот, включающие в себя смесь омега-3 жирных кислот в основном в виде этиловых эфиров, будут обозначаться как композиции ОМ3-ЕЕ (что может быть сокращено до ОМ3-ЕЕ).
В определенных вариантах осуществления композиция омега-3 жирных кислот включает в себя ЕРА, в основном в виде эфира, и DHA, в основном в виде эфира. Фармацевтическая композиция омега-3 может включать в себя ЕРА, в основном в виде этилового эфира, в массовой доле, составляющей примерно 35-60%, и DHA, в основном в виде этилового эфира, в массовой доле, составляющей примерно 25-50%.
Vascepa® (INN этил икозапент, Amarin Pharma Inc., Bedminster, NJ), содержит очищенный ЕРА-EE, и его рекомендуемая доза составляет 4 г/день. Epadel® представляет собой рецептуру ЕРА-EE, которая одобрена в Японии и поставляется на рынок компанией Mochida Pharmaceuticals.
Однако для ЕРА-EE и DHA-EE перед всасыванием из кишечника требуется гидролиз панкреатической липазой, поэтому для оптимального усвоения их следует принимать с едой. Высвобождение панкреатических липаз стимулируется жирами, принимаемыми с пищей, а поскольку некоторым пациентам с тяжелой формой гипертриглицеридемии в качестве части их лечения рекомендовано придерживаться диеты с низким содержанием жиров, существует большая заинтересованность в лекарственной ОМ3 жирной кислоте с повышенной биодоступностью, которая не подпадает под действие этих диетических ограничений.
Epanova® (USAN омега-3 карбоновые кислоты) был одобрен FDA в мае 2014 г. в дозах по 2 г или 4 г в качестве диетической добавки для снижения уровней триглицеридов (TG) у взрослых пациентов с тяжелой формой (>500 мг/дл) гипертриглицеридемии и содержит смесь свободных жирных кислот (FFA) с ЕРА-FFA и DHA-FFA в качестве наиболее распространенных омега-3 представителей; активный ингредиент инкапсулирован в мягкую желатиновую капсулу, покрытую полиакрилатным материалом. Производство этого продукта на основе жирных кислот требует дополнительной стадии по сравнению с производством уже доступных ОМ3-ЕЕ лекарств. Она состоит из гидролиза и перегонки ЕЕ для получения свободных омега-3 жирных кислот.
Композиция, используемая в Epanova®, включает в себя ЕРА и DHA, концентрация которых в массовых долях составляет примерно 50-60% жирных кислот и 15-25% жирных кислот, соответственно. Epanova® содержит (в массовых долях) примерно 75% ЕРА + DHA в 1 грамме капсулы и представляет собой сложную смесь, включающую несколько представителей омега-3 ЖК и несколько представителей омега-6 ЖК, каждая находится в, по существу, свободной форме. Одним из этих других представителей омега-3 ЖК является DP А, которая присутствует примерно в 1-8% (масс.) жирных кислот. Примеры композиций жирных кислот, используемых в Epanova®, описаны в WO 2013/103902, например, в Примере 7, и, например, в Таблице 10, которая воспроизведена для удобства в Таблице 1 ниже.
В конкретных вариантах осуществления композиция омега-3 жирных кислот включает в себя ЕРА, в основном в виде свободной кислоты, DHA, в основном в виде свободной кислоты, и докозапентаеновую кислоту (DPA), в основном в виде свободной кислоты. В композиции омега-3 жирных кислот массовая доля ЕРА может составлять не менее 50% жирных кислот, DHA - не менее 15% жирных кислот, и DPA - не менее 1% жирных кислот, где каждая из ЕРА, DHA и DPA присутствует, по существу, в виде свободной кислоты. В композиции омега-3 жирных кислот массовая доля ЕРА может составлять от примерно 50% до примерно 60% жирных кислот, DHA - от примерно 17% до примерно 23% жирных кислот, и DPA - от примерно 1% до примерно 8% жирных кислот, где каждая из ЕРА, DHA и DPA присутствует, по существу, в виде свободной кислоты. В конкретных вариантах осуществления DPA присутствует в массовой доле не менее примерно 1,5% жирных кислот, например, не менее примерно 2% жирных кислот, например, не менее примерно 2,5% жирных кислот, например, не менее примерно 3% жирных кислот, например, не менее примерно 3,5% жирных кислот, например, не менее примерно 4% жирных кислот, например, не менее примерно 4,5% жирных кислот.
В одном аспекте омега-3 жирные кислоты в композиции омега-3 жирных кислот для применения в настоящем изобретении находятся в виде свободных жирных кислот. Пригодные смеси омега-3 свободных жирных кислот для применения в настоящем изобретении раскрыты в публикации WO 2013/103902, содержание которой включено в данный документ ссылкой. В одном варианте осуществления данного аспекта - композиция свободных жирных кислот предложена в виде Epanova® или биоэквивалентного ему варианта. В другом варианте осуществления данного аспекта - композиция свободных жирных кислот предложена в виде Epanova®.
Следует пояснить, что ссылка в данном документе на Epanova® может быть заменена на его US AN наименование - омега-3 карбоновые кислоты. В других вариантах осуществления ссылка на Epanova® может быть заменена на следующее описание:
стандартная лекарственная форма, содержащая композицию полиненасыщенных жирных кислот, содержащая:
ЕРА в массовой доле от 50% до 60%;
DHA в массовой доле от 17% до 23%;
DPA в массовой доле от 1% до 8%; где по меньшей мере 90% от массы полиненасыщенной жирной кислоты в композиции находится в виде свободной кислоты.
Для удобства композиции омега-3 жирных кислот, содержащие смесь омега-3 жирных кислот в основном в виде свободной жирной кислоты (в виде карбоновой кислоты), как, например, в Epanova®, будут обозначаться в данном документе как композиции ОМ3-СА (что может быть сокращено до ОМ3-СА).
Следует пояснить, что термин "композиции" в данном контексте предназначен обозначать масла (смесь масел), которые представляют собой активный фармацевтический ингредиент. Таким образом, ссылка на композицию ОМ3-СА предназначена обозначать смесь масел, содержащую омега-3 жирные кислоты в виде свободных жирных кислот. Такие композиции можно предоставить в окончательной фармацевтической лекарственной форме, такой как одобренный фармацевтический продукт, например, Epanova®. Далее, следует пояснить, что ссылка на "продукт" предназначена обозначать окончательную фармацевтическую лекарственную форму, содержащую активный ингредиент. Таким образом, ссылка на ОМ3-СА продукт, такой как Epanova®, относится к инкапсулированной композиции масел. Аналогичная фразеология используется и для масляных композиций, содержащих этиловые сложные эфиры и соответствующих им одобренных продуктов.
В одном аспекте композиция омега-3 жирных кислот для применения в настоящем изобретении представляет собой композицию ОМ3-ЕЕ. В одном варианте осуществления данного аспекта композиция ОМ3-ЕЕ предложена в виде Lovaza®. В дополнительном варианте осуществления композиция ОМ3-ЕЕ предложена в виде Omtryg®. В дополнительных вариантах осуществления композиция ОМ3-ЕЕ предложена в любом продукте, для которого получено разрешение на продажу от регулирующего органа на основании его биоэквивалентности любому из ОМ3-ЕЕ лекарств, описанных ранее в данном документе.
В другом варианте осуществления композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта. В другом варианте осуществления композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде Vascepa®.
В одном аспекте композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и предложена, например, в виде Lovaza® или Epanova®, или биоэквивалентных им вариантов.
В другом аспекте омега-3 жирные кислоты в композиции омега-3 жирных кислот в основном находятся в виде триглицеридов.
В другом аспекте омега-3 жирные кислоты в композиции омега-3 жирных кислот в основном находятся в виде фосфолипидов.
В другом аспекте омега-3 жирные кислоты в композиции омега-3 жирных кислот в основном находятся в виде солей.
В вышеприведенных аспектах омега-3 жирные кислоты описаны как находящиеся в основном в определенном виде, следует пояснить, что это означает, что по меньшей мере 70%, например, по меньшей мере 80%, например, по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95%, например, по меньшей мере 98% омега-3 жирных кислот находится в указанном виде.
Композиция омега-3 жирных кислот может включать в себя один или несколько наполнителей или разбавителей. Например, в нее может быть включен альфа-токоферол.
В другом аспекте композиция омега-3 жирных кислот для удобства использования упакована в стандартные лекарственные формы для перорального введения.
В конкретных вариантах осуществления лекарственная форма, содержащая композицию омега-3 жирных кислот представляет собой капсулу. В определенных вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой твердую желатиновую капсулу. В других вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой мягкую желатиновую капсулу.
В различных вариантах осуществления капсула содержит желатин типа А. В определенных вариантах осуществления капсула содержит желатин типа В. В некоторых вариантах осуществления капсула содержит желатин как типа А, так и типа В. Источники коллагена для получения любого из типов желатина А или В включают, но не ограничиваются ими, коров, свиней и рыбу.
В различных вариантах осуществления капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, в которой не менее 1% (вес/вес) является желатином типа А. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере примерно 2% (вес/вес), 3% (вес/вес), 4% (вес/вес), 5% (вес/вес), 6% (вес/вес), 7% (вес/вес), 8% (вес/вес), 9% (вес/вес) или по меньшей мере примерно 10% (вес/вес) желатина является желатином типа А. В отобранных вариантах осуществления по меньшей мере примерно 15% (вес/вес), 20% (вес/вес), 25% (вес/вес), 30% (вес/вес), 35% (вес/вес), 40% (вес/вес), 45% (вес/вес), даже по меньшей мере примерно 50% (вес/вес), 55% (вес/вес), 60% (вес/вес), 65% (вес/вес), 70% (вес/вес), 75% (вес/вес), 80% (вес/вес), 85% (вес/вес), 90% (вес/вес), 95% или больше желатина является желатином типа А.
В конкретных вариантах осуществления желатин в капсуле состоит по существу из желатина типа А.
В определенных вариантах осуществления желатин типа А представляет собой свиной желатин типа А.
В некоторых вариантах осуществления капсула представляет собой уменьшенную сшитую желатиновую капсулу, такую, как описана в патенте США №7485323, включенном в данный документ ссылкой в полном своем объеме. В нескольких вариантах осуществления капсулы выполнены из веществ, которые не являются материалами животного происхождения, таких как альгинат, агар-агар, каррагинан, пектин, конжак, гуаровая камедь, пищевой крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, картофельный крахмал и тапиока. Источники материалов неживотного происхождения, которые можно использовать для изготовления капсул, описаны в публикации патента США №2011/0117180, включенной в данный документ ссылкой. В некоторых вариантах осуществления используются капсулы Vegicaps® Capsules (Catalent). В некоторых вариантах осуществления капсула может представлять собой комбинацию продукта неживотного происхождения, такого как альгинат, и желатина типа А или В.
В определенных вариантах осуществления капсула содержит химически модифицированный желатин. В различных вариантах осуществления химически модифицированный желатин представляет собой сукцинилированный желатин.
В определенных вариантах осуществления капсулированной пероральной стандартной лекарственной формы капсула не имеет покрытия. В нескольких вариантах осуществления капсула имеет покрытие.
В определенных вариантах осуществления капсулы с покрытием, на капсулу наносят покрытие с внешней стороны капсулы, что приводит к высвобождению заключенной в ней композиции омега-3 жирных кислот зависимым от времени образом. В различных вариантах осуществления высвобождение композиции омега-3 жирных кислот отложено по меньшей мере на 15 минут с момента приема. В конкретных вариантах осуществления высвобождение композиции омега-3 жирных кислот отложено по меньшей мере на 30 минут с момента приема. В других вариантах осуществления высвобождение композиции жирных кислот отложено от примерно 30 минут до примерно 60 минут с момента приема. В различных вариантах осуществления покрытия его выбирают из ацетат-тримеллитата целлюлозы, ацетат-фталата целлюлозы и поли(этилакрилат-метилакрилата). В некоторых вариантах осуществления, например, относящихся к Epanova®, покрытие представляет собой нейтральный полиакрилат, такой как поли(этилакрилатметилметакрилат), такой как Eudragit NE 30-D (Evonik Industries AG), средний молекулярный вес которого составляет примерно 800000). В других вариантах осуществления покрытие представляет собой другое покрытие типа Eudragit (Evonik Industries AG), такое как покрытия с замедленным высвобождением, такие как Eudragit RL 100, RL РО, RL 30 D, RL 12-5, RS100, RS РО, RS 30D, RS 12-5, NE 40 D или NM 30 D.
В определенных вариантах осуществления на капсулы нанесено покрытие, как описано в патентах США №№5792795 и 5948818, раскрытия которых включены в настоящее описание с помощью ссылки. В определенных вариантах осуществления, например, относящихся к Epanova®, лекарственная форма представляет собой мягкую желатиновую капсулу с покрытием, содержащую свиной желатин типа А, как описано в патенте США №7960370, включеном в настоящее описание с помощью ссылки.
В различных вариантах осуществления пероральная стандартная лекарственная форма содержит от примерно 100 мг до примерно 2000 мг композиции омега-3 жирных кислот, описанной здесь. В некоторых вариантах осуществления пероральная лекарственная форма содержит примерно 250 мг композиции омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления пероральная лекарственная форма содержит примерно 500 мг композиции омега-3 жирных кислот. В определенных вариантах осуществления пероральная лекарственная форма содержит примерно 750 мг композиции омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления пероральная лекарственная форма содержит примерно 1000 мг композиции омега-3 жирных кислот. В других вариантах осуществления пероральная лекарственная форма содержит примерно 1500 мг композиции омега-3 жирных кислот. В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма содержит нецелые весовые количества омега-3 жирной кислоты, обычно от 100 мг до 2000 мг.
В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма инкапсулирует PUFA в количестве от примерно 50 мг до примерно 2000 мг, или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг.
В дополнительных вариантах осуществления композиция омега-3 жирных кислот предложена в нескольких маленьких милликапсулах, причем каждая из них содержит небольшое количество композиции омега-3 жирных кислот (например, 5, 10,15, 20, 25, 30, 40, 50, 75 или 100 мг ± примерно 5 или 10%, в частности, примерно 25 мг ± примерно 5 или 10%), упакованых (например, в пакетики) так, чтобы суммарная доза, например, один грамм или два грамма композиции омега-3 жирных кислот была предоставлена в виде стандартной лекарственной формы. Для удобства такие милликапсулы являются примерно бесшовными милликапсулами, содержащими желатины и, необязательно, покрытия, как описано выше для случая более крупных капсул. Следует пояснить, что термин "милликапсула" означает капсулу с габаритными размерами обычно меньше чем 10 мм. Например, в некоторых вариантах осуществления милликапсулы могут быть сферическими или почти сферическими по форме и иметь диаметр от примерно 10 до примерно 0,1 мм, например, от примерно 8 до примерно 0,5 мм, например, от примерно 7 до примерно 1 мм, например, от примерно 6 до примерно 2 мм, например, от примерно 5 до примерно 3 мм, например, примерно 4 мм ± примерно 0,1, 0,2, 0,3 или 0,5 мм. В других вариантах осуществления милликапсулы являются эллипсоидными или почти эллипсоидными по форме и имеют главные полуоси (т.е., большую полуось и и малую полуось соответствующих эллипсов) в миллиметровом размере. Например, милликапсулы могут быть эллипсоидными по форме, а размеры их главных полуосей независимо выбраны от примерно 10 до примерно 0,1 мм, например, от примерно 8 до примерно 0,5 мм, например, от примерно 7 до примерно 1 мм, например, от примерно 6 до примерно 2 мм, например, от примерно 5 до примерно 3 мм, например, примерно 4 мм ± примерно 0,1, 0,2, 0,3 или 0,5 мм. В некоторых вариантах осуществления размеры главных полуосей милликапсул независимо выбирают из примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 мм ± примерно 0,1, 0,2, 0,3 или 0,5 мм. В определенных вариантах осуществления, где милликапсулы являются эллипсоидными по форме, поперечное сечение милликапсул является круглым или почти круглым (например, имеет две по существу равные главные полуоси). В таких вариантах осуществления выбранный диаметр круглого поперечного сечения может составлять от примерно 10 до примерно 0,1 мм, например, от примерно 8 до примерно 0,5 мм, например, от примерно 7 до примерно 1 мм, например, от примерно 6 до примерно 2 мм, например, от примерно 5 до примерно 3 мм, например, примерно 4 мм ± примерно 0,1, 0,2, 0,3 или 0,5 мм. В некоторых вариантах осуществления диаметр круглого поперечного сечения составляет примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 мм ± примерно 0,1, 0,2, 0,3 или 0,5 мм.
В различных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в стандартной лекарственной форме, стабильна при комнатной температуре (от примерно 23°С до 27°С, или примерно 25°С) и при примерно 60% относительной влажности в течение периода не менее шести месяцев, не менее одного года или не менее двух лет.
Ингибиторы SGLT2
Ингибиторы SGLT2, используемые в данном изобретении, особенно предпочтительно избирательны в отношении SGLT2 по сравнению с SGLT1. Высокая избирательность действия в отношении SGLT2, как в случае дапаглифлозина, несет в себе преимущества для применения данного изобретения, поскольку позволяет избегать непредсказуемых эффектов ингибирования кишечного SGLT1.
Избирательность действия в отношении SGLT2 выбранного ингибитора можно определять, сравнивая значения ЕС50, измеренные в анализе SGLT1 и SGLT2. Вкратце, последовательности кДНК полной длины человеческого SGLT1 (hSGLT1) и человеческого SGLT2 (hSGLT2) клонируют с помощью ПЦР, используя MARATHON READY™ кДНК почки человека (Clontech, Mountain View, СА), с использованием праймеров, сконструированных на основе опубликованных последовательностей (инвентарные номера в Genbank - NM_003041 и NM_000343). Последовательности hSGLT1 и hSGLT2 клонируют в вектор pIRESneo (Clontech, Mountain View, СА) для экспрессии в клетках млекопитающих и стабильно трансфицируют в клетки яичников китайского хомячка (СНО). Экспрессирующие SGLT клоны отбирают на основании устойчивости к антибиотику G418 (GENETICIN®, Invitrogen, Carlsbad, СА) и активности в анализе поглощения 14С-α-метил-D-глюкопиранозида (14С-AMG).
Клетки, экспрессирующие hSGLT1 или hSGLT2 поддерживаются с использованием стандартных методов культивирования клеток. Анализы натрий-зависимого транспорта глюкозы в 96-луночных планшетах начинают добавлением 100 ил/лунку безбелкового буфера для анализа, содержащего натрий (Hepes/Tris рН 7,4, 137 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 2,8 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgSO4), 10 μМ 14C-AMG и ингибитора или диметилсульфоксида (DMSO) в качестве носителя, и планшеты инкубируют 2 ч при 37°С. Натрий-зависимое поглощение 14C-AMG рассчитывают, вычитая число отсчетов в минуту (СРМ), наблюдаемое в условиях поглощения без натрия, из отсчетов, наблюдаемых в условиях присутствия натрия. Ингибиторы оценивают при различных концентрациях в трех повторностях в присутствии натрия, а ингибирование в процентах рассчитывают, сравнивая СРМ в содержащих ингибитор лунках с СРМ в лунках, содержащих только носитель DMSO. Флоризин - хорошо известный неселективный ингибитор SGLT, оценивают в параллельных опытах в каждом анализе. Кривую зависимости доза-реакция строят на основе эмпирической модели четырех параметров с помощью XL Fit (IDBS, Guilford, UK) для определения концентрации ингибитора в половине максимального ответа (ЕС50). Избирательность действия к SGLT2 представлена в виде отношения ЕС50, благоприятствующего SGLT2. Ингибитор SGLT2 со значением отношения селективности действия ЕС50, равным не менее 10, и более предпочтительно - не менее 100, в пользу SGLT2 пригоден для применения в данном изобретении.
Ингибиторы SGLT2, пригодные для применения в соответствии с данным изобретением включают С-арилглюкозиды или О-арилглюкозиды. С-арилглюкозиды и О-арилглюкозиды эффективны для лечения диабета. См. патент США №6774112, который включен в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте.
Примеры С-арилглюкозидных (также называемых С-глюкозидами) ингибиторов SGLT2, которые можно применять в способах данного изобретения, включают, но не ограничиваются этим, следующее:
1) С-арилглюкозиды, как раскрыты в патентах США №№6515117 и 6414126, раскрытие которых включено в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте для любых целей;
2) С-арилглюкозиды, как описаны в патентной заявке США №11/233617 (Публикация патентной заявки США №2006/0063722 А1), раскрытие которой включено в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте;
3) С-арилглюкозиды, описанные в патенте США №6774112, раскрытие которого включено в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте;
4) Производные замещенного глюкопиранозилом бензола, описанные в публикации патентной заявки США №2005/0209166, раскрытие которой включено в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте; и
5) Соединения замещенного D-пиранозилом фенила, описанные в публикации патентной заявки США №S 2006/0074031, раскрытие которой включено в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте.
Примеры О-глюкозидных ингибиторов SGLT2, которые можно применять в способах данного изобретения, включают, но не ограничиваются этим, описанные в следующих источниках:
1) 5-Тио-β-D-глюкопиранозид, раскрытый в публикации патентной заявки США №2006/0194809, раскрытие которой включено с помощью ссылки во всей своей полноте для любых целей;
2) Производные глюкопиранилоксибензола, раскрытые в WO 03/01180, раскрытие которого включено с помощью ссылки во всей своей полноте для любых целей;
3) Производные пиразола, описанные в патенте США №6908905, раскрытие которого включено в данный документ с помощью ссылки для любых целей; и
4) Соединения пиразола, описанные в патенте США №6815428, раскрытие которого включено в данный документ с помощью ссылки для любых целей.
Другие раскрытия и публикации, раскрывающие ингибиторы SGLT2, которые могут быть использованы в способах по настоящему изобретению, являются следующими: К. Tsujihara et al., Chem. Pharm. Bull, 44:1174-1180 (1996); M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull, 46:22-33 (1998); M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull, 46:1545-1555 (1998); и A. Oku et al., Diabetes, 48:1794-1800 (1999) и JP 10245391 (Dainippon).
В предпочтительном аспекте изобретением предложены ингибиторы SGLT2 для применения в способах изобретения, раскрытые в патентах США №№6414126 и 6515117, более предпочтительно ингибитор SGLT2 представляет собой соединение I или дапаглифлозин
или его фармацевтически приемлемую соль, все его стереизомеры или его сложноэфирное пролекарство.
В другом предпочтительном аспекте изобретением предложены кристаллические формы соединения I, в их числе кристаллические формы, раскрытые в публикации патентной заявки США №2008/0004336, раскрытие которой включено в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте для любых целей. Наиболее предпочтительными кристаллическими формами для применения в способах настоящего изобретения являются дапаглифлозин (S) пропиленгликоль гидрат и дапаглифлозин (R) пропиленгликоль гидрат.
Дополнительные ингибиторы SGLT2, которые можно применять в настоящем изобретении, включают канаглифлозин (Johnson & Johnson/Mitsubishi Tanabe Pharma); ремоглифлозина этабонат (Islet Sciences, Kissei Pharmaceuticals Co.); ипраглифлозин (Astellas/Kotobuki); эмпаглифлозин (Boehringer Ingelheim); BI-44847 (Boehringer Ingelheim); TS-071 (Taisho Pharmaceutical); тофоглифлозин (Roche/Chugai Pharmaceutical); LX-4211 (Lexicon Pharmaceuticals); DSP-3235 (GlaxoSmithKline/Dainippon Sumitomo); ISIS-SGLT2Rx (Isis Pharmaceuticals); и YM543 (Astellas Pharma Inc). Еще одним ингибитором SGLT-2 является эртуглифлозин (Pfizer и Merck).
Различные формы пролекарств известны из уровня техники. Примеры производных таких пролекарств см. в:
a) Design of Prodrugs, под редакцией Н. Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, под редакцией К. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, под редакцией Krogsgaard-Larsen и H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) и
e) N. Kakeya, et al, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Примеры таких пролекарств включают расщепляемые in vivo сложные эфиры соединения данного изобретения. In vivo расщепляемый сложный эфир соединения данного изобретения, содержащий карбоксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры с карбоксигруппой включают (1-6С)алкиловые эфиры, например, метиловые или этиловые; (1-6С)алкоксиметиловые эфиры, например, метоксиметил; (1-6С)алканоилоксиметиловые эфиры, например, пивалоилоксиметил; фталидиловые эфиры; (3-8С)циклоалкоксикарбонилокси(1-6С)алкильные эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолан-2-илметиловые эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолан-2-илметил; (1-6С)алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтил; аминокарбонилметиловые эфиры и их моно- или ди-N-((1-6С)алкил)-варианты, например, N,N-диметиламинокарбонилметиловые эфиры и N-этиламинокарбонилметиловые эфиры; и могут быть образованы по любой карбоксигруппе в соединениях данного изобретения. In vivo расщепляемый сложный эфир соединения данного изобретения, содержащий гидроксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной гидроксигруппы. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры с гидроксигруппой включают (1-6С)алканоиловые эфиры, например, ацетиловые эфиры; и бензоиловые эфиры, где фенильная группа может быть замещена аминометилом или N-замещенным моно- или ди-(1-6С)алкиламинометилом, например, 4-аминометилбензоиловые эфиры и 4-N,N-диметиламинометилбензоиловые эфиры.
Ингибиторы SGLT2, применяемые в соответствии с данным изобретением, можно вводить различным млекопитающим, таким как собаки, кошки, крупный рогатый скот, люди и т.п., нуждающимся в этом лечении. Эти агенты можно вводить системно, как, например, перорально или парантерально.
Ингибиторы SGLT2, используемые в данном изобретении, обычно вводят в виде фармацевтических композиций, которые содержат соединения в одной рецептуре с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть специально составлены для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентеральной инъекции или для ректального введения. Термин "парентерально" в данном контексте относится к путям введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутрисуставную, подкожную и внутригрудинную инъекцию и вливание.
Ингибиторы SGLT2 для удобства включают в обычную системную лекарственную форму, такую как таблетка, капсула, эликсир или составы для инъекций. Вышеперечисленные лекарственные формы также включают необходимые физиологически приемлемые материал носителя, разбавитель, смазывающий агент, буфер, антибактериальное средство, наполнитель (такой как маннит), антиоксиданты (аскорбиновая кислота или бисульфит натрия) и т.п. Предпочтительны пероральные формы, хотя парентеральные формы тоже вполне удовлетворительны.
Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции включают в себя фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для получения восстановленных стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед использованием. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), растительные масла (такие как оливковое масло), инъекционные органические сложные эфиры (такие как этиловый олеат) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно придавать, например, путем применения покрывающих материалов, таких как лецитин, путем придания необходимого размера частицам, как в случае дисперсий, и путем применения поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как консервант, смачивающие средства, эмульгирующие средства и диспергирующие средства. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечивать путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательно включать в состав средства, регулирующие изотоничность, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Продленное всасывание инъекционных фармацевтических форм можно достичь за счет включения средств, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для продления действия препарата желательно замедлить всасывание препарата из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства тогда будет зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, замедленное всасывание парентерально вводимой формы лекарственного средства достигается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.
Инъекционные формы длительного действия получают путем формирования микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биологически разлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы длительного действия также получают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через антибактериальный фильтр или путем включения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат и/или а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; с) увлажнителями, такими как глицерин; d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) замедляющими растворение агентами, такими как парафин; f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах, используя такие наполнители, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать контрастные агенты, а также могут иметь такой состав, чтобы высвобождать активный(е) ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций для заливки, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Ингибиторы SGLT2 также могут быть в форме микрокапсул, если это необходимо, с одним или несколькими из указанных выше наполнителей.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси.
Кроме инертных разбавителей пероральная композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Вводимая доза корректируется в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, а также от способа введения, лекарственной формы и схемы лечения, а также желаемого результата. В общем случае, лекарственные формы, описанные выше, можно вводить при содержании ингибитора SGLT2 от примерно 1 до примерно 1000 мг в день, предпочтительно от примерно 2 до примерно 400 мг в день, более предпочтительно от 2,5 до примерно 75 мг/день, и даже более предпочтительно от 2,5 до примерно 50 мг/день. В одном аспекте используется 5 или 10 мг/день.
Лекарственные формы можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз от одного до четырех раз в день.
Если не указано иное, дозировки и составы для ингибиторов SGLT2, используемые в способах, изложенных в данном документе, раскрыты в различных патентах и заявках, рассмотренных по всей данной заявке, которые включены в данное описание во всей их полноте.
Специалисту в данной области техники следует принимать во внимание, что количество лекарственного средства, необходимое для достижения терапевтического эффекта при введении, будет, конечно же, изменяться в зависимости от выбранного агента, природы и тяжести состояния и млекопитающего, получающего лечение, и в конечном счете выбирается лечащим врачом по своему усмотрению. Кроме того, оптимальное количество и интервалы между отдельными дозами лекарственного средства будут определяться характером и степенью желаемого терапевтического эффекта, формой, путем и местом введения, конкретным пациентом, получающим лечение, и такие оптимальные параметры можно определять обычными методами. Следует также иметь в виду, что оптимальный курс лечения, например, количество вводимых доз, могут устанавливать специалисты в этой области техники, используя обычные исследования для определения хода лечения.
Активность подавления SGLT2 соединениями, полезными для настоящего изобретения, можно определять, используя систему анализов, как описано ниже.
АНАЛИЗ АКТИВНОСТИ SGLT2
Последовательность мРНК для SGLT2 человека клонируют с помощью обратной транскрипции и амплификации мРНК из почки человека, с использованием стандартных способов молекулярной биологии. Последовательность кДНК стабильно трансфицируют в СНО клетки и клоны анализируют на SGLT2 активность, по существу, как описано в публикации Ryan et al., 1994, "НК-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney," Kidney International 45:48-57. Оценку ингибирования SGLT2 активности в клонированной отобранной клеточной линии осуществляют, по существу, как описано в публикации Ryan et al., со следующими изменениями. Клетки выращивают в 96-луночном планшете 2-4 дня до 75000 или 30000 клеток в лунке в F-12 питательной смеси Хэма (Ham's F-12; GIBCO, Long Island, NY), 10% эмбриональной телячьей сыворотке, 300 цг/мл генетицина и пенициллин-стрептомицина. На стадии слияния клетки дважды промывают 10 мМ Hepes/Tris, рН 7,4, 137 мМ N-метил-D-глюкамина, 5,4 мМ KCl, 2,8 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgSO4. Клетки затем инкубируют с 10 μМ [14C]AMG, и 10 μМ ингибитора (конечная DMSO = 0,5%) в 10 мМ Hepes/Tris, рН 7,4, 137 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 2,8 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgSO4 при 37°С в течение 1,5 ч. Анализ поглощения прекращают, разбавляя ледяным 1X PBS, содержащим 0,5 мМ флоризина, и затем клетки лизируют, используя 0,1% NaOH. После добавления сцинтилляционной жидкости MicroScint клетки встряхивают 1 ч, а затем количественно определяют [14C]AMG с помощью сцинтилляционного счетчика TopCount. Контрольные опыты проводят с NaCl и без него. Для определения значений ЕС50 используют 10 концентраций ингибитора через 2 log интервала в соответствующем интервале ответа, и значения для трех планшетов усредняют.Ryan et al., Id.
Комбинация омега-3 жирных кислот и ингибиторов SGLT-2
В одном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 и композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей). В одном варианте осуществления ингибитор SLGT-2 выбирают из группы, состоящей из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина, эмпаглифлозина, BI-44847, TS-071, тофоглифлозина, LX-4211, DSP-3235, ISIS-SGLT2Rx и YM543. В другом варианте осуществления ингибитор SGLT-2 выбирают из группы, состоящей из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина, эмпаглифлозина, BI-44847, TS-071, тофоглифлозина, LX-4211, DSP-3235, ISIS-SGLT2Rx, YM543 и эртуглифлозина. В другом варианте осуществления ингибитор SGLT-2 выбирают из группы, состоящей из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В другом варианте осуществления ингибитор SGLT-2 выбирают из группы, состоящей из дапаглифлозина, канаглифлозина и ипраглифлозина. В другом варианте осуществления ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, фосфолипидов или солей. В другом варианте осуществления композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот или эфиров. В другом варианте осуществления композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 карбоновых кислот, в одном варианте осуществления композиция омега-3 карбоновых кислот предложена в виде Epanova®. В другом аспекте композиция омега-3 жирных кислот включает в себя смесь эфиров омега-3 жирных кислот, таких как этиловые эфиры. В другом аспекте композиция омега-3 жирных кислот включает в себя ЕРА-EE высокой чистоты (такой, как >90% (весовая доля) ЕРА-ЕЕ, такой, как >95% ЕРА-ЕЕ, такой, как не менее 98% ЕРА-ЕЕ). В одном аспекте композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде Lovaza®, Vascepa® или Omtryg® или биоэквивалентного варианта любого из них. В одном аспекте композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде Lovaza® или биоэквивалентного ему варианта. В одном аспекте композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта.
Следует пояснить, что приведенные здесь ссылки на ремоглифлозина этабонат применимы к любым другим пролекарствам, или к самому ремоглифлозину, если контекст не требует иного.
Следует пояснить, что при описании в данном документе композиции омега-3 жирных кислот как имеющей вид свободных карбоновых кислот или этиловых эфиров, подразумевается, что это - преобладающая форма в композиции, и это не мешает тому, чтобы меньшая часть композиции была другого вида, например, карбоновая кислота присутствует в композиции, где преобладает этиловый эфир, или триглицериды присутствуют в композициях либо карбоновых кислот, либо этиловых эфиров.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova®.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova®.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova®.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® и Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa®.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® и Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa®.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® и Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa®.
В другом аспекте изобретения предложена комбинация ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или его сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и предложена, например, в виде Lovaza® или Epanova® или биоэквивалентных вариантов любого из них.
Два компонента комбинации данного изобретения можно вводить последовательно или в разное время дня, в соответствии со стандартным режимом дозирования каждого компонента. В одном аспекте их вводят вместе, например, утром.
Каждый компонент комбинации для удобства вводят в виде пероральной лекарственной формы. Например, для удобства дапаглифлозин подходящим образом вводят в виде таблетки в дозе 2,5 мг, 5 мг или 10 мг дапаглифлозина, а композицию ОМ3-СА подходящим образом вводят в виде капсулы, предпочтительно капсулы с покрытием, как описано ранее в данном документе. В определенных вариантах осуществления, ежедневно вводят не менее примерно 2 г композиции ОМ3-СА. В некоторых вариантах осуществления, ежедневно вводят не менее примерно 3 г композиции ОМ3-СА. В определенных вариантах осуществления, ежедневно вводят не менее примерно 4 г композиции ОМ3-СА. В определенных вариантах осуществления, ежедневно вводят не менее примерно 1 г композиции ОМ3-СА. Обычно ОМ3-СА вводят в виде нескольких стандартных лекарственных форм, таких, как описаны выше. Так, в определенных вариантах осуществления, ежедневно вводят не менее 2-х стандартных лекарственных форм, причем каждая содержит 1 г композиции ОМ3-СА. В различных вариантах осуществления, ежедневно вводят не менее 3-х стандартных лекарственных форм, причем каждая содержит 1 г ОМ3-СА. В конкретных вариантах осуществления, ежедневно вводят не менее 4-х стандартных лекарственных форм, причем каждая содержит 1 г ОМ3-СА. В одном аспекте в приведенных выше вариантах осуществления композиция ОМ3-СА предоставлена в виде Epanova®.
В одном аспекте предложена комбинация 2,5 мг, 5 мг или 10 мг дапаглифлозина и 1 г, 2 г или 4 г ОМ3-СА.
В одном аспекте предложена комбинация 2,5 мг, 5 мг или 10 мг дапаглифлозина и 1 г, 2 г или 4 г Epanova® или биоэквивалентного ему варианта.
В одном аспекте предложена комбинация 2,5 мг, 5 мг или 10 мг дапаглифлозина и 1 г, 2 г или 4 г Epanova®.
В другом аспекте предложена комбинация 5 мг или 10 мг дапаглифлозина и 2 г или 4 г Epanova®.
В другом аспекте предложена комбинация 10 мг дапаглифлозина и 4 г Epanova®. Соответственно, 10 мг дапаглифлозина вводят в виде одной таблетки, а 4 г Epanova® вводят в виде четырех капсул по 1 г. Для удобства общее количество пяти лекарственных форм можно вводить вместе (хотя проглатывать их следует по отдельности), например, утром.
Пригодные дозировки, содержащие композицию омега-3 этиловых эфиров, изложены во вкладках в коммерческой упаковке, инструкции по применению препарата и/или этикетках для Lovaza®, Vascepa® и Omtryg® или их воспроизведенного варианта, находящегося в продаже.
Например, каждый из Lovaza®, Vascepa® и Omtryg® можно применять в виде дозы по 4 г ежедневно.
В одном аспекте предложена комбинация 2,5 мг, 5 мг или 10 мг дапаглифлозина и вплоть до 4 г Lovaza® или биоэквивалентного ему варианта. В другом аспекте предложена комбинация 4 г Lovaza® или биоэквивалентного ему варианта и 10 мг дапаглифлозина.
В другом аспекте несколько стандартных лекарственных форм, как описано выше, могут быть для удобства упакованы вместе в дозировочном комплекте для упрощения использования и соблюдения предписаний пациентом.
В определенных вариантах осуществления дозировочный комплект представляет собой бутылку. В других вариантах осуществления несколько стандартных лекарственных форм расфасованы в блистерные упаковки, несколько из которых могут быть необязательно упакованы вместе в коробку или другой контейнер. Как правило, будь то в бутылке или в одной или нескольких блистерных упаковках, нескольких стандартных лекарственных форм достаточно для дозирования в течение 30 дней, 60 дней или 90 дней. Так, в выбранных вариантах осуществления, где стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, в которой заключен примерно один грамм фармацевтической композиции, как описано выше, дозировочный комплект включает в себя 30, 60, 90,120, 150, 180, 240, 270, 300, 330 или 360 таких капсул. Дозировочный комплект также включает в себя 30, 60 или 90 таблеток дапаглифлозина.
В различных вариантах осуществления несколько стандартных лекарственных форм расфасованы в инертной атмосфере, такой как азот или инертный газ, или упакованы в условиях вакуума.
В другом аспекте комбинация настоящего изобретения может находиться в виде комбинации с фиксированной дозой, т.е. в монолитной лекарственной форме.
В другом аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 и ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата.
В другом аспекте изобретения предложена комбинация дапаглифлозина и ОМ3-СА продукта для применения в качестве лекарственного препарата.
В другом аспекте изобретения предложена комбинация ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или его сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте изобретения предложена комбинация ингибитора SGLT-2 и композиции ОМ3-СА продукта для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 и ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте изобретения предложена комбинация ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или его сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и предложена, например, в виде Lovaza® или Epanova® или биоэквивалентных вариантов любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина; например, дапаглифлозин.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или его сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и предложена, например, в виде Lovaza® или Epanova® или биоэквивалентных вариантов любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина; например, дапаглифлозин.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте изобретения предложена комбинация дапаглифлозина и композиции ОМ3-СА для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложена комбинация дапаглифлозина и Epanova® для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или его сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 и композиции ОМ3-СА для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 и ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или его сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и представляет собой, например, Lovaza® или Epanova® или биоэквивалентные варианты любого из них, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина; например, дапаглифлозин.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте данного изобретения предложена комбинация дапаглифлозина и композиции ОМ3-СА для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте данного изобретения предложена комбинация дапаглифлозина и Epanova® для применения в качестве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где субъект является или не является диабетиком.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании его показателей степени стеатоза, степени лобулярного воспаления и степени баллонирования, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или пролекарства в виде сложного эфира для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где у субъекта не нарушена или практически не нарушена нормальная функция желчных путей. В одном аспекте отсутствие нарушения или практическое отсутствие нарушения нормальной функции желчных путей устанавливают на основании анализа уровней алкалинфосфатазы (АЛФ) и билирубина у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5; введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5; введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение улучшение показателя состояния стеатоза у субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложена комбинация композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
определение уровней АЛФ и билирубина в сыворотке у субъекта;
введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В некоторых аспектах выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NAFLD и/или NASH включает выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5; или с показателем степени стеатоза равным или больше 1; или с показателем степени лобулярного воспаления равным или больше 1; или с показателем степени баллонирования равным или больше 1; или с показателем стадии фиброза равным или больше 1.
В определенном аспекте лечение композицией омега-3 жирных кислот и ингибитором SGLT-2 особенно эффективно для улучшения показателя стеатоза субъекта, и тем самым особенно эффективно для снижения содержания жира в печени.
Таким образом, в одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства для применения в качестве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени у субъекта, где применение включает в себя выявление субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), введение комбинации; и тем самым снижение содержания жира в печени по меньшей мере на 15%, например, по меньшей мере на 20%, например, по меньшей мере на 25% (согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени у субъекта, где применение включает в себя выявление субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), введение комбинации; и тем самым снижение содержания жира в печени по меньшей мере на 15%, например, по меньшей мере на 20%, например, по меньшей мере на 25% (согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени и для снижения уровня содержания триглицеридов в плазме у субъекта с установленным диагнозом сахарный диабет II типа и установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени и для повышения уровней содержания ЕРА и/или DHA в плазме у субъекта с установленным диагнозом сахарный диабет II типа и установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в качестве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени и для снижения гибели клеток и/или баллонирования у субъекта с установленным диагнозом сахарный диабет II типа и установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для снижения содержания жира в печени и снижения воспаления в печени у субъекта, нуждающегося в этом.
В одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для снижения содержания жира в печени у субъекта с избыточным весом (ИМТ>25), установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), а также, необязательно, с установленным диагнозом сахарный диабет II типа.
В одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для снижения содержания жира в печени и снижения уровня содержания триглицеридов в плазме у субъекта с избыточным весом (ИМТ>25), установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), а также, необязательно, с установленным диагнозом сахарный диабет II типа.
В одном аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для снижения содержания жира в печени и для повышения уровней содержания ЕРА и/или DHA в плазме у субъекта с избыточным весом (ИМТ>25), установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), а также, необязательно, с установленным диагнозом сахарный диабет II типа.
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для снижения содержания жира в печени и снижения гибели клеток печени и/или баллонирования у субъекта с избыточным весом (ИМТ>25), установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), а также, необязательно, с установленным диагнозом сахарный диабет II типа.
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для остановки прогрессирования фиброза печени у субъекта, нуждающегося в этом.
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина, у субъекта с установленным диагнозом NAFLD или NASH, для применения, останавливающего прогрессирование NAFLD и/или NASH, включающего в себя введение комбинации и вызывающего тем самым остановку прогрессирования фиброза печени субъекта.
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в лечении NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, включающего в себя введение комбинации и вызывающего тем самым снижение веса субъекта.
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина для применения в лечении NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, включающего в себя введение комбинации и вызывающего тем самым повышение чувствительности субъекта к инсулину.
В другом аспекте предложена комбинация эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в применении для поворота вспять развития NASH или вылечивания NASH у субъекта, страдающего NASH, где стадию NASH у субъекта диагностируют с помощью гистопатологического исследования.
В одном аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где омега-3 жирные кислоты могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции ОМ3-СА теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 и эффективной дозы ОМ3-ЕЕ продукта, такого как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентного варианта любого из них, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и представляет собой, например, Lovaza® или Epanova® или биоэквивалентные варианты любого из них, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина; например, дапаглифлозин.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 и эффективной дозы продукта этил икозапента, такого как Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, и эффективной дозы ОМ3-ЕЕ продукта, такого как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентного варианта любого из них, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, и эффективной дозы продукта этил икозапента, такого как Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы ОМ3-ЕЕ продукта, такого как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентного варианта любого из них, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы продукта этил икозапента, такого как Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В одном аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы композиции ОМ3-СА теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В одном аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы Epanova® теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В одном аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где омега-3 жирные кислоты могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции ОМ3-СА теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2 и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2 и эффективной дозы ОМ3-EE продукта, такого как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентного варианта любого из них, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и представляет собой, например, Lovaza® или Epanova® или биоэквивалентные варианты любого из них, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина; например, дапаглифлозин.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2 и эффективной дозы продукта этил икозапента, такого как Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, и эффективной дозы ОМ3-ЕЕ продукта, такого как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентного варианта любого из них, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, и эффективной дозы продукта этил икозапента, такого как Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы ОМ3-ЕЕ продукта, такого как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентного варианта любого из них, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы продукта этил икозапента, такого как Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В одном аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы ОМ3-СА продукта теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В одном аспекте предложен способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя снижение накопления жира в печени теплокровного животного путем введения эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы Epanova® теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где субъект является или не является диабетиком, и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей).
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании клинической и гистопатологической диагностики, и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей).
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза, и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей).
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза, и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции ОМ3-СА.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза, и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателей по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза, и введение дапаглифлозина и Epanova® или биоэквивалентного ему варианта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании его показателей степени стеатоза, степени лобулярного воспаления и степени баллонирования, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза субъекта, и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей).
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где у субъекта не нарушена или практически не нарушена нормальная функция желчных путей, и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей). В одном аспекте отсутствие нарушения или практическое отсутствие нарушения нормальной функции желчных путей устанавливают на основании анализа уровней алкалинфосфатазы (АЛФ) и билирубина у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы ОМ3-СА; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции ОМ3-СА; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5;
введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта;
и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции ОМ3-СА; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5;
введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта;
и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции ОМ3-СА; и тем самым улучшения показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта; и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5;
введение эффективной дозы дапаглифлозина и эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта;
и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5; определение уровней АЛФ и билирубина в сыворотке у субъекта; и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение состояния стеатоза у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В некоторых аспектах выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NAFLD и/или NASH включает выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5; или с показателем степени стеатоза равным или больше 1; или с показателем степени лобулярного воспаления равным или больше 1; или с показателем степени баллонирования равным или больше 1; или с показателем стадии фиброза равным или больше 1.
В определенном аспекте лечение композицией омега-3 жирных кислот и ингибитором SGLT-2 особенно эффективно для улучшения показателя стеатоза субъекта, и тем самым особенно эффективно для снижения содержания жира в печени.
Следовательно, в одном аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ); введение комбинации эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства; и тем самым снижение содержания жира в печени по меньшей мере на 15%, например, по меньшей мере на 20%, например, по меньшей мере на 25% (согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени субъекта, включающий в себя выявление субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ); введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина; и тем самым снижение содержания жира в печени по меньшей мере на 15%, например, по меньшей мере на 20%, например, по меньшей мере на 25% (согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени субъекта с установленным диагнозом сахарный диабет II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В одном аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени и снижения уровня содержания триглицеридов в плазме у субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В одном аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени и повышения уровней содержания ЕРА и/или DHA в плазме у субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В другом аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени и снижения гибели клеток и/или баллонирования у субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В другом аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени и уменьшения воспаления печени у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В одном аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени субъекта с установленным диагнозом сахарный диабет II типа, имеющего избыточный вес (ИМТ >25), и у которого установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В одном аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени и снижения уровня содержания триглицеридов в плазме у субъекта с избыточным весом (ИМТ >25), у которого установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ) и у которого, необязательно, установлен диагноз сахарный диабет II типа, причем способ включает введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В одном аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени и повышения уровней содержания ЕРА и/или DHA в плазме у субъекта с избыточным весом (ИМТ >25), установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ) и с, необязательно, установленным диагнозом сахарный диабет II типа, причем способ включает введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В другом аспекте предложен способ снижения содержания жира в печени и снижения гибели клеток печени и/или баллонирования у субъекта с избыточным весом (ИМТ >25), установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ) и с, необязательно, установленным диагнозом сахарный диабет II типа, причем способ включает введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В другом аспекте предложен способ остановки прогрессирования фиброза печени у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В другом аспекте предложен способ остановки прогрессирования NAFLD и/или NASH у субъекта с установленным диагнозом NAFLD или NASH, включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина, и вызывающий тем самым остановку прогрессирования фиброза печени субъекта.
В другом аспекте предложен способ лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина и вызывающий тем самым снижение веса тела субъекта.
В другом аспекте предложен способ лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина и вызывающий тем самым повышение чувствительности субъекта к инсулину.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения NASH у нуждающегося в этом субъекта, включающий в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5; определение уровней АЛФ и билирубина в сыворотке у субъекта; и введение эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и тем самым улучшение состояния стеатоза и лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В некоторых аспектах выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NAFLD и/или NASH включает выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5; или с показателем степени стеатоза равным или больше 1; или с показателем степени лобулярного воспаления равным или больше 1; или с показателем степени баллонирования равным или больше 1; или с показателем стадии фиброза равным или больше 1.
В другом аспекте предложен способ для поворота вспять развития NASH или вылечивания NASH у субъекта, страдающего NASH, где стадию NASH у субъекта диагностируют с помощью гистопатологического исследования, включающий в себя введение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или его сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей), в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 и ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации дапаглифлозина с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или его сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и предложена, например, в виде Lovaza® или Epanova® или биоэквивалентных вариантов любого из них, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина; например, дапаглифлозин.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации дапаглифлозина с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации дапаглифлозина с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 и композиции ОМ3-СА в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 и Epanova® в производстве лекарственного препарата для лечения NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей), в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 и ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации дапаглифлозина с ОМ3-СА продуктом, таким как Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В другом аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства и композиции омега-3 жирных кислот, где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя DHA (в виде свободной кислоты, эфира, триглицерида или фосфолипида) и предложена, например, в виде Lovaza® или Epanova® или биоэквивалентных вариантов любого из них, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина; например, дапаглифлозин.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации дапаглифлозина с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации дапаглифлозина с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации ингибитора SGLT-2 и композиции ОМ3-СА в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации дапаглифлозина и композиции ОМ3-СА в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации дапаглифлозина и Epanova® в производстве лекарственного препарата для снижения накопления жира в печени у человека при лечении NAFLD и/или NASH.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства производстве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где субъект является или не является диабетиком.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании его показателей степени стеатоза, степени лобулярного воспаления и степени баллонирования, необязательно, в сочетании с показателем стадии фиброза субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где у субъекта не нарушена или практически не нарушена нормальная функция желчных путей. В одном аспекте отсутствие нарушения или практическое отсутствие нарушения нормальной функции желчных путей устанавливают на основании анализа уровней алкалинфосфатазы (АЛФ) и билирубина у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH; введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза, баллонирования и/или лобулярного воспаления у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании их показателя по шкале активности NAFLD;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя: выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 2 пункта, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение показателя состояния стеатоза у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта, и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение улучшение показателя состояния стеатоза у субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта. Соответственно, в этом аспекте ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина. В одном варианте осуществления этого аспекта ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин. В одном варианте осуществления этого аспекта у субъекта, нуждающегося в лечении, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с установленным ранее диагнозом сахарного диабета II типа, у которого показатель по шкале активности NAFLD больше или равен 5;
введение комбинации; и тем самым улучшение улучшение показателя состояния стеатоза у субъекта по меньшей мере на 1 пункт, без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации композиции омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей) и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для лечения NASH, где лечение включает в себя:
выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5;
определение уровней АЛФ и билирубина в сыворотке у субъекта;
введение комбинации; и тем самым улучшение состояния стеатоза у указанного субъекта без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
В некоторых аспектах выявление субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NAFLD и/или NASH включает выявление субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5; или с показателем степени стеатоза равным или больше 1; или с показателем степени лобулярного воспаления равным или больше 1; или с показателем степени баллонирования равным или больше 1; или с показателем стадии фиброза равным или больше 1.
В определенном аспекте лечение композицией омега-3 жирных кислот и ингибитором SGLT-2 особенно эффективно для улучшения показателя стеатоза субъекта, и тем самым особенно эффективно для снижения содержания жира в печени.
Таким образом, в одном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы композиции ОМ3-СА и эффективной дозы ингибитора SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложноэфирного пролекарства в производстве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени у субъекта, включающее в себя выявление субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), введение комбинации; и тем самым снижение содержания жира в печени по меньшей мере на 15%, например, по меньшей мере на 20%, например, по меньшей мере на 25% (согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени у субъекта, включающее в себя выявление субъекта с установленным диагнозом сахарного диабета II типа и с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), введение комбинации; и тем самым снижение содержания жира в печени по меньшей мере на 15%, например, по меньшей мере на 20%, например, по меньшей мере на 25% (согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени и снижения уровня содержания триглицеридов в плазме у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В одном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени и для повышения уровней содержания ЕРА и/или DHA в плазме у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В другом аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для снижения содержания жира в печени и снижения гибели клеток и/или баллонирования у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ).
В другом аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения для снижения содержания жира в печени и снижения воспаления в печени у субъекта, нуждающегося в этом.
В одном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения для снижения содержания жира в печени у субъекта с избыточным весом (ИМТ >25), установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), а также, необязательно, с установленным диагнозом сахарный диабет II типа.
В одном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения для снижения содержания жира в печени и снижения уровня содержания триглицеридов в плазме у субъекта с избыточным весом (ИМТ >25), у которого установлено повышенное содержание жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), а также, необязательно, установлен диагноз сахарный диабет II типа.
В одном аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения для снижения содержания жира в печени и повышения уровней содержания ЕРА и/или DHA в плазме у субъекта с избыточным весом (ИМТ >25), с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), а также, необязательно, с установленным диагнозом сахарный диабет II типа.
В другом аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения для снижения содержания жира в печени и снижения гибели печени клеток печени и/или баллонирования у субъекта с избыточным весом (ИМТ >25), с установленным повышенным содержанием жира в печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРС или МРТ), а также, необязательно, с установленным диагнозом сахарный диабет II типа.
В другом аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения, останавливающего прогрессирование фиброза печени у субъекта, нуждающегося в этом.
В другом аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в случае субъекта с установленным диагнозом NAFLD или NASH, в производстве лекарственного препарата для применения, останавливающего прогрессирование NAFLD и/или NASH, причем указанное лечение включает введение комбинации и вызывает тем самым остановку прогрессирования фиброза печени субъекта.
В другом аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения в лечении NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, причем указанное лечение включает введение комбинации и вызывает тем самым снижение веса субъекта.
В другом аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения в лечении NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, причем указанное лечение включает введение комбинации и вызывает тем самым повышение чувствительности субъекта к инсулину.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается беспрепятственное или нормальное выделение желчи, отсутствует повреждение печени, нарушения функции печени не наблюдаются, наблюдаются нормальные уровни содержания прямого билирубина, отсутствует заболевание желчных путей или заболевание желчных путей у субъекта находится на начальной стадии.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта нет состояния, выбранного из группы, состоящей из алкогольного повреждения печени, медикаментозного повреждения печени, хронического активного гепатита, цирроза и рака печени.
В некоторых аспектах у субъекта в семейном анамнезе нет жировой болезни печени.
В других аспектах субъект имеет один или несколько генетических полиморфизмов, связанных с повышенным риском стеатоза печени.
В других аспектах у субъекта в семейном анамнезе есть жировая болезнь печени.
В некоторых аспектах у пациента установлен диагноз NASH на основании окончательного гистопатологического диагноза NASH.
В другом аспекте предложено применение комбинации эффективной дозы Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективной дозы дапаглифлозина в производстве лекарственного препарата для применения, поворачивающего вспять развитие NASH или вылечивающего NASH у субъекта, страдающего NASH, где стадию NASH у субъекта диагностируют с помощью гистопатологического исследования.
В одном аспекте у людей, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями композиций омега-3 жирных кислот и ингибиторов SGLT-2, выявлен диагноз диабета II типа (дополнительно к NAFLD и/или NASH). В другом аспекте у людей, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями, отсутствует диагноз диабета II типа. В дополнительном аспекте у людей, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями, отсутствуют симптомы диабета и их уровни глюкозы в плазме ниже 11,1 ммоль/л, их уровень глюкозы в плазме натощак ниже 7 ммоль/л; или их уровень глюкозы в плазме через 2 часа ниже 11,1 ммоль/л в ходе пероральной пробы на толерантность к глюкозе.
В одном аспекте люди, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями композицию омега-3 жирных кислот и ингибиторов SGLT-2, страдают внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (дополнительно к NAFLD и/или NASH). В дополнительном аспекте люди, которые будут получать лечение, страдают внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы и диабетом II типа (дополнительно к NAFLD и/или NASH). В конкретном варианте осуществления данных аспектов композиция омега-3 жирных кислот для применения представляет собой композицию ОМ3-СА, такую как Epanova® или биоэквивалентные ему варианты.
В одном аспекте у людей, которые будут получать лечение вышеуказанными комбинациями композиций омега-3 жирных кислот и ингибиторов SGLT-2, установлен диагноз внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (дополнительно к NASH) с помощью, например, теста FEC. В дополнительном аспекте люди, которые будут получать лечение, страдают внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, как установлено с помощью, например, теста FEC, а также страдают диабетом II типа (дополнительно к NASH). В конкретном варианте осуществления данных аспектов композиция омега-3 жирных кислот для применения представляет собой композицию ОМ3-СА, такую как Epanova® или биоэквивалентные ему варианты.
В приведенных выше аспектах (комбинации, применения и способы) и ингибитор SGLT-2, и композиция омега-3 жирных кислот для удобства представляют собой стандартные лекарственные формы. Для удобства ингибитор SGLT-2 присутствует в виде таблетки в дозировке, которая в области техники известна как приемлемая доза (например, доза, одобренная регулирующим органом для лечения диабета). Для удобства композиция омега-3 жирных кислот присутствует в форме масла и составлена в одной или нескольких капсулах, таких как твердые или мягкие желатиновые капсулы, как описано выше, в дозировке, которая известна в области техники, например, примерно от 1 до 4 г, в частности, от 2 до 4 г композиции омега-3 жирных кислот. Для удобства композиция омега-3 жирных кислот составлена в капсулах, каждая из которых содержит примерно один грамм активного ингредиента, таким образом, вводят несколько капсул для достижения требуемой дозы.
Следует пояснить, что в приведенных выше комбинациях, комбинациях для применения, применениях и способах эффективная доза дапаглифлозина означает любую дозу, одобренную для продажи регулирующим органом (таким как FDA в США), такую как 5 мг или 10 мг.
Следует пояснить, что в приведенных выше комбинациях, комбинациях для применения, применениях и способах эффективная доза Epanova® означает 1 г, 2 г или 4 г, особенно дозы, равные 2 г и 4 г, одобренные FDA в США, и более конкретно -4 г.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сложноэфирное про лекарство;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую композицию омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей); и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор SGLT-2;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую ОМ3-СА, такую как Epanova® или биоэквивалентный ему вариант; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор SGLT-2, выбранный из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую ОМ3-СА, такую как Epanova® или биоэквивалентный ему вариант; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую дапаглифлозин;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую ОМ3-СА, такую как Epanova® или биоэквивалентный ему вариант; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор SGLT-2;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую ОМ3-ЕЕ, такую как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентный вариант любого из них; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор SGLT-2, выбранный из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую ОМ3-ЕЕ, такую как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентный вариант любого из них; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую дапаглифлозин;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую ОМ3-ЕЕ, такую как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентный вариант любого из них; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор SGLT-2;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую этил икозапент, такой как Vascepa® или биоэквивалентный ему вариант; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор SGLT-2, выбранный из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую этил икозапент, такой как Vascepa® или биоэквивалентный ему вариант; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В последующем аспекте предложен комплект, включающий:
a) стандартную лекарственную форму, содержащую дапаглифлозин;
b) стандартную лекарственную форму, содержащую этил икозапент, такой как Vascepa® или биоэквивалентный ему вариант; и, необязательно,
c) рекомендации по использованию в лечении NAFLD и/или NASH.
В еще одном аспекте результаты анализа вторичных переменных в исследовании Effect II, описанном в Примерах 1, 1А и 1В, указывают, что комбинация Epanova® и дапаглифлозина эффективна в лечении NASH.
Комбинирование с дополнительными средствами
Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как NAFLD и/или NASH, может потребоваться медикаментозное лечение в дополнение к комбинации данного изобретения. Например, могут потребоваться одно или несколько дополнительных средств для улучшения контроля гликемии (т.е. противодиабетическое средство). В другом примере может потребоваться дополнительное средство для контролирования уровней липидов, такое как статин или другое средство для снижения липидов.
Поэтому в дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с композицией омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, фосфолипидов или солей) и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с ОМ3-СА и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-СА и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с Epanova® или биоэквивалентным ему вариантом и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2 с этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация ингибитора SGLT-2, выбранного из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина, с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с ОМ3-ЕЕ продуктом, таким как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентным вариантом любого из них, и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация дапаглифлозина с продуктом этил икозапентом, таким как Vascepa® или биоэквивалентным ему вариантом, и дополнительным противодиабетическим средством и/или дополнительным средством для контролирования уровней липидов.
Такие дополнительные комбинации можно подходящим образом использовать в способах лечения и применениях, описанных выше.
Примеры пригодных дополнительных противодиабетических средств для применения при совместном введении по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидаз (например, акарбозу или миглитол), инсулины (включая стимуляторы секреции инсулина или усилители чувствительности рецепторов к инсулину), меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (например, глюкованс - Glucovance®), тиазолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма, двойные агонисты PPAR альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилаз, ингибиторы связывающего жирные кислоты белка (аР2), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и другие агонисты рецептора GLP-1.
Другие пригодные тиазолидиндионы включают, но не ограничиваются ими, МСС-555 (раскрыты в патенте США №5594016, Mitsubishi), фараглитазар (GI-262570, Glaxo-Wellcome), энглитазон (СР-68722, Pfizer), дарглитазон (СР-86325, Pfizer); изаглитазон (MIT/Johnson& Johnson), реглитазар (JTT-501, (JPNT/Pharmacia & Upjohn), ривоглитазон (R-119702, Sankyo/WL), лираглутид (NN-2344, Dr. Reddy/NN) и (2)-1,4-бис-4-[(3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил-метил)]феноксибут-2-ен (YM-440, Yamanouchi).
Примеры PPAR-альфа агонистов, PPAR-гамма агонистов и PPAR альфа/гамма двойных агонистов включают, но не ограничиваются ими, мураглитазар, пелиглитазар, тезаглитазар AR-H039242 (AstraZeneca), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), а также раскрытые в публикации Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47,1841-1847 (1998); WO 01/21602 и в патенте США №6414002 и в патенте США №6653314, раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, с использованием доз, приведенных в данных документах. В одном варианте осуществления соединения, обозначенные как предпочтительные в указанных ссылках, являются предпочтительными для использования в настоящем изобретении.
Пригодные ингибиторы аР2 включают, но не ограничиваются ими, те, которые раскрыты в патентной заявке США за номером 09/391053, поданной 7 сентября 1999 г., и патенте США №6548529, раскрытия которых включены в данный документ во всей своей полноте путем ссылки, с использованием доз, приведенных в данных документах.
Другие пригодные меглитиниды включают натеглинид (Novartis) или KAD1229 (PF/Kissei).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно предусматривает совместное введение одного или нескольких дополнительных противодиабетических средств, где дополнительное противодиабетическое средство представляет собой метформин.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена комбинация композиции омега-3 жирных кислот (особенно предоставленная в виде Epanova®), дапаглифлозина и саксаглиптина, пригодная для лечения NASH.
Пригодные средства, понижающие уровень липидов, включают ингибиторы редуктазы HMG-CoA, также известные как статины. Примеры пригодных статинов включают розувастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, аторвастатин и питавастатин.
Другие пригодные средства, понижающие уровень липидов, включают PPAR α-агонисты (фибраты, например, гемфиброзил); секвестранты желчных кислот (холестирамин); ингибиторы всасывания холестерина (растительные станолы, синтетические ингибиторы); ингибиторы всасывания желчных кислот (IBATi) и никотиновой кислоты и аналоги (ниацин и составы замедленного высвобождения).
Пример 1: Действие Epanova® и дапаглифлозина отдельно и в комбинации на содержание жира в печени у пациентов с диабетом 2 типа; Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое, 12-недельное исследование в параллельных группах; EFFECT II
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕРМИНОВ
В этом описании используются следующие сокращения и специальные термины.
ИССЛЕДУЕМОЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ (Epanova®) - Готовят мягкие капсулы из свиного желатина типа А, причем каждая содержит один грамм (1 г) композиции PUFA, содержащей омега-3 PUFA в виде свободной кислоты. На капсулы наносят покрытие из Eudragit NE 30-D (Evonik Industries AG).
Исследование представляет собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое, 12-недельное исследование в параллельных группах для оценки действия Эпанова (Epanova) и дапаглифлозина на содержание жира в печени у больных диабетом 2 типа со стеатозом печени (>5,5% согласно оценке с помощью МРТ).
Субъекты будут рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 в группы плацебо, 4 г Эпанова, 10 мг дапаглифлозина или комбинации 4 г Эпанова и 10 мг дапаглифлозина. Пациенты будут получать лечение в течение 12 недель. Посещение запланировано на 7 неделе с целью предоставления исследуемого лекарственного препарата и контроля безопасности. Полная продолжительность исследования будет составлять максимум 15 недель и последующее посещение для контроля безопасности будет проведено в течение недели после окончания исследования.
Целью исследования является изучение того, может ли комбинация Эпанова и дапаглифлозина заметно снизить содержание жира в печени, а также изучение наличия взаимодействия между Эпанова и дапаглифлозином в отношении контроля глюкозы. Кроме того, целью исследования является изучение действия Эпанова и дапаглифлозина на другие параметры, относящиеся к воспалению печени и повреждению клеток печени.
• Главной целью данного исследования является изучение воздействия Эпанова и дапаглифлозина и комбинации Эпанова и дапаглифлозина на содержание жира в печени по сравнению с плацебо, используя МРТ.
• Второй целью является изучение воздействия на параметры, связанные со статусом NAFLD, такими как уровни трансаминаз, фрагментов цитокина-18, глюкозы, инсулина (HOMA-IR), HbA1c, адипонектина, биомаркеров окислительного стресса (например, 13-HODE), а также параметров воспаления, таких как hsCRP и остеопонтин, в плазме.
• Третьей целью является изучение воздействия на содержание жира в печени относительно изменения массы телесного жира и внутреннего жира, включая жир поджелудочной железы, липопротеины, особенно триглицериды плазмы, а также уровни DHA и ЕРА в плазме.
• Цель поискового исследования заключается в изучении воздействия на контролирование глюкозы (уровни глюкозы и инсулина натощак, пероральной пробы на толерантность к глюкозе и HbA1c) только лишь дапаглифлозина по сравнению с его комбинацией с Эпанова.
• Вторая поисковая цель заключается в изучении параметров, которые при одномоментной выборке в отношении содержания жира в печени на исходном уровне, могут дать алгоритм, предсказывающий развитие стеатоза печени (исследование обследования NAFLD). Будут разработаны две разные шкалы: 1) шкала стеатоза печени для выявления стеатоза печени на основании клинически измеряемых переменных параметров. "Шкала участкового врача". 2) шкала стеатоза печени для выявления стеатоза печени на основании расширенного числа переменных параметров, включая генетику, метаболомику и протеомику. "Научная шкала".
Для данного исследования каждый субъект должен отвечать всем критериям включения и ни одному из критериев исключения.
Чтобы быть включенными в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:
1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Мужчины или женщины ≥40 лет и ≤75 лет, имеющие вены, пригодные для канюлирования или многократной венепункции.
3. Имеют содержание жира в печени согласно оценке с помощью МРТ ≥5,5%.
4. Диабет типа 2 при отсутствии терапии, понижающей уровень глюкозы, или получающие постоянное лечение метформином и/или сульфонилмочевиной.
5. Имеют индекс массы тела (ИМТ) ≥25 и ≤40 кг/м.
6. Готовность поддерживать текущий образ жизни, включая уровень активности.
Субъекты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:
1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к работникам AstraZeneca, так и к работникам в местоположении проведения исследования).
2. Предыдущее участие в настоящем исследовании.
3. Участие в другом клиническом исследовании с использованием исследуемого лекарственного препарата в течение предыдущих 28 дней.
4. Любое состояние, при котором не показано использование МРТ, такое как, но ограничиваясь этим, наличие ритмоводителя или клаустрофобии.
5. История наличия (как обнаружено при посещении 1) любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое по мнению исследователя может либо представлять собой потенциальную опасность для субъекта вследствие участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность субъекта участвовать в исследовании.
6. Любое клинически значимое заболевание, медицинская или хирургическая процедура или травма в течение 4 недель от первого приема исследуемого препарата.
7. Непереносимость омега-3 жирных кислот, этиловых эфиров или рыбы.
8. Непереносимость или аллергия на дапаглифозин или любой другой ингибитор SGLT2 или любое другое вещество в таблетках.
9. Использование дапаглифозина или любого другого ингибитора SGLT2 в течение 4 недель от посещения 1.
10. eGFR <60 мл/мин/1,73 м2 при обследовании. (Modification of Diet in Renal Disease equation (Levey, et al. 1999).
11. Использование инсулина или GLP-1 терапии или других пероральных противодиабетических лекарств, отличных от метформина или сульфонилмочевины.
12. Диабет 2 типа с HbA1c >9% (=86 ммоль/моль) или <6,5% (=48 ммоль/моль).
13. Использование рыбьего жира, других пищевых добавок, содержащих ЕРА или DHA, или пищевых продуктов с повышенным содержанием ЕРА и/или DHA в течение 6 недель от посещения 1 или в ходе исследования.
14. Продолжающаяся диета для похудения (гипокалорийная диета) или использование средств для похудения, за исключением случаев, когда диета или лечение были прекращены по меньшей мере за 3 месяца до обследования и вес тела субъекта застабилизировался (+/- 3 кг) в продолжение 3 предыдущих месяцев перед обследованием.
15. Использование масел льняного семени, семян периллы, конопли, спирулины или черной смородины в течение 1 месяца с начала исследования и во время исследования до окончания исследования.
16. Любые, по мнению исследователя, клинически значимые отклонения в клинической химии, гематологии или результатах анализа мочи.
17. Повышенный NAFLD показатель стадии фиброза (≥-1,455) на основании оценки, полученной при обследовании.*)
18. Недавние случаи (за последние 12 месяцев) злоупотребления наркотиками или злоупотребления алкоголем. Злоупотребление алкоголем определяется как принятие >14 напитков в неделю (1 напиток = 35 сл пива, 14 сл вина или 4 сл крепкого спиртного напитка) или на основании оценки, сделанной исследователем.
19. Беременные, кормящие женщины или планирующие забеременеть в продолжение исследования женщины, или женщины детородного возраста, которые не используют приемлемые методы контрацепции. Женщина считается женщиной детородного возраста, если она не прошла хирургическую стерилизацию или прошло меньше 1 года с момента ее последней менструации.
20. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на способность субъекта предоставить информированное согласие, выполнять инструкции исследования, или которое может повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергнуть субъекта неоправданному риску.
21. Донорская сдача плазмы в течение одного месяца от момента обследования или любая донорская сдача/потеря крови > 500 мл в течение 3 месяцев перед посещением 1 или в ходе исследования.
*) Калькулятор показателя в режиме on-line: http://nafldscore.com/
<-1,455: прогнозирующий показатель отсутствия значительного фиброза (фиброз F0-F2)
от ≤-1,455 до ≤0,675: промежуточный показатель
>0,675: прогнозирующий показатель наличия значительного фиброза (фиброз F3-F4)
Посещение для обследования (посещение 1) будет проводиться вплоть до 14 дней до рандомизации (посещение 2). Во время обследования оценивается, удовлетворяют ли давшие согласие субъекты критериям отбора на начальном этапе. Субъекты, не удовлетворяющие этим критериям, не должны вноситься в список участников исследования.
Объем оценочного обследования, выполняемого во время этого посещения, обширен и включает процедуры получения согласия, истории болезни, включая демографические данные, клиническую оценку, МРТ, пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) и взятие проб, как предписано в Плане исследования. Предположительно посещение 1 должно занимать два дня, чтобы позволить выполнить МРТ, опрос, инструктаж, получение информированного согласия и получить пробы плазмы натощак, включая ПТТГ.
В ходе посещения 2 оцениваются результаты обследования, чтобы убедиться, что пациент соответствует критериям отбора. Если критерии выполняются, пациента рандомизируют и осуществляют прием исследуемого лекарственного средства. В ходе этого посещения берут пробы, как предписано в Плане исследования. Затем пациенты будут получать лечение в течение 12 недель.
Пациент снова посетит клинику через 6 недель от начала лечения (посещение 3), чтобы получить исследуемое лекарственное средство. В ходе этого посещения проводят контроль безопасности (включая фиксирование АЕ и взятие проб).
Еще через 6 недель лечение закончится и пациент снова посетит клинику (посещение 4). В ходе этого посещения проводят контроль безопасности (включая фиксирование АЕ и взятие проб, как предписано в Плане исследования). Кроме того, посещение включает в себя клиническую оценку, МРТ, пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) и взятие проб для оценки эффективности.
В течение 1 недели после посещения 4 проводят последующий контроль безопасности в ходе телефонного разговора (посещение 5).
При этом фиксируют возможные АЕ. Если обнаружены какие-либо лабораторные сигналы в отношении безопасности, которые не были устранены во время исследования, посещение необходимо проводить в клинике, где будут взяты дополнительные пробы по безопасности для последующего наблюдения за этими сигналами. Может быть выбран дополнительный более поздний момент времени.
Пациент пройдет МРТ сканирование в ходе посещения 1 (обследование) и посещения 4 (прекращение лечения).
Основной целью является изучение содержания жира в печени с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). Используется МРТ с использованием методик Dixon, поскольку она имеет более высокую точность, чем магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) при оценке содержания жира в печени. Первичной переменной является содержание жира в печени (%), рассчитанная как: содержание жира в печени * 100 / (содержание жира в печени + содержание воды в печени). Также измеряют объем печени для изучения общего содержания жира в печени: общее содержание жира в печени (1) = содержание жира в печени (%) * объем печени.
При лечении каждый из омега-3 ЖК (Kabir et al, Am J Clinical Nutrition, 2007, 86, 1670-1679) и дапаглифлозина (Bolinder et al, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 2012, 97, 1020-1031; Bolinder et al, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014, 16, 159-169) показали снижение содержания жира в организме. Поэтому, необходимо выполнить МРТ всего организма для оценки общей массы жира и мышечной ткани. Также измеряют содержание липидов поджелудочной железы (%) и ее размер. Также оценивают массу внутреннего жира и объем подкожного жира, используя МРТ на основе методик Dixon. Томография будет выполняться брюшной области с использованием границы L4/L5 в качестве анатомической ссылки. Объемы внутреннего и подкожного жира дают в литрах.
Все исследования выполняют на клиническом сканирующем МРТ при силе поля 1,5 Т, пациенты в положении лежа на спине.
Пробы для оценки показателей липидов и глюкозы берут в ходе посещения 1 (обследование), посещения 2 (рандомизация) и посещения 4 (прекращение лечения), соответственно. Уровни инсулина, глюкозы и NEFA в плазме также анализируют в связи с пероральным тестом толерантности к глюкозе (ПТТГ).
Пробы для оценки липидов, всасывания липидов и окислительного стресса берут в ходе посещения 1 (обследование) и посещения 4 (прекращение лечения).
Пробы для оценки воспаления, окислительного стресса, холинового обмена и гибели клеток берут в ходе посещения 1 (обследование) и посещения 4 (прекращение лечения).
Пробы для оценки метаболомики и протеомики берут только в ходе посещения 1 (обследование).
Пробы для оценки показателей железа и витамина D берут только в ходе посещения 1 (обследование).
Пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) выполняют в ходе посещений 1 и 4. Все пробы плазмы берут из катетера, введенного в подкожную латеральную вену.
При проведении медицинского осмотра производят оценку следующего: общее состояние, состояние дыхательной, сердечно-сосудистой систем и органов живота.
Используют однократные дозы по 4 г Эпанова и 10 мг дапаглифлозина.
Рандомизацию производят по принципу 1:1:1:1 и тем самым:
- 1/4 популяции получает Эпанова по 4 г раз в день
- 1/4 популяции получает дапаглифлозин по 10 мг раз в день
- 1/4 популяции получает как Эпанова по 4 г раз в день, так и и дапаглифлозин по 10 мг раз в день
- 1/4 популяции получает плацебо в капсулах и таблетках.
Все лекарственные средства принимают раз в день утром.
Первичная переменная результата содержания жира в печени будет анализироваться по логарифмической шкале с использованием модели линейных смешанных эффектов с лечением и временем в качестве фиксированных эффектов, и пациентом в качестве случайного эффекта. Получающиеся различия в log (содержание жира в печени) будут обратно преобразованы в среднее геометрическое отношение и представлены как разница в среднем процентном изменении от базового уровня вместе с 95% доверительным интервалом (CI) и соответствующим значением р. Чтобы выполнить основную задачу оценки воздействия комбинации Эпанова и дапаглифлозина по сравнению с обоими ее компонентами, будет использоваться статистическая стратегия тестирования Даннетта для контроля ошибки 1 рода с поправкой на эффект множественных сравнений, равной 5%. Поправка на множественность производиться не будет для вторичных, третичных и поисковых конечных точек.
Для вторичных и третичных конечных точек будет выполняться сходный статистический анализ. Для переменных с примерно нормальным распределением, данные будут анализироваться по исходной шкале, и результаты будут представлены как абсолютное отличие среднего изменения от базовой линии. Распределение различных переменных будет определять, будет или нет преобразование данных выполняться до анализа.
Анализы чувствительности первичной конечной точки будут выполнены для оценки влияния любых недостающих данных.
Пример 1b
В варианте вышеуказанного протокола EFFECT II можно проводить, как описано в Примере 1 выше, но со следующими изменениями (при этом остальные детали остаются такими, как описаны выше).
Основная задача
Главной целью данного исследования является оценка эффективности комбинации Epanova® и дапаглифлозина по сравнению с плацебо на снижение содержания жира в печени (%) в конце 12 недель двойного слепого лечения диабета 2 типа, при этом повышенное содержание жира в печени определяется как >5,5% (оценка с помощью МРТ).
Второстепенная задача
Второй целью данного исследования является оценка относительной эффективности комбинации Epanova® и дапаглифлозина, одного Epanova®, одного дапаглифлозина и плацебо на снижение содержания жира в печени в конце 12 недель двойного слепого лечения диабета 2 типа, при этом повышенное содержание жира в печени определяется как >5,5% (оценка с помощью МРТ).
Задачи поискового исследования
Цель поискового исследования - оценить воздействие комбинации Epanova® и дапаглифлозина, одного Epanova® и одного дапаглифлозина по сравнению с плацебо на параметры, связанные с печенью, указывающие на окислительный стресс и воспаление и/или гибель клеток.
Цель поискового исследования - оценить воздействие комбинации Эпанова и дапаглифлозина, одного Эпанова и одного дапаглифлозина по сравнению с плацебо на отложения жира в организме (например, содержание внутреннего и подкожного жира и жира в поджелудочной железе (%)), диффузию жидкости в печени, уровни липидов, липопротеинов и общих DHA и ЕРА в плазме.
Цель поискового исследования заключается в изучении воздействия на контролирование глюкозы (например, глюкозы натощак и HbA1c) с помощью Epanova® в комбинации с дапаглифлозином, одного Epanova® и одного дапаглифлозина по сравнению с плацебо.
Поисковая цель заключается в изучении изменений состава жирных кислот в плазме и повышений уровней DHA и ЕРА вследствие воздействия лечения на содержание жира в печени и уровни триглицеридов в плазме.
Поисковая цель заключается в анализе генетических полиморфизмов в связи с накоплением жира в печени.
Другой поисковой целью является построение алгоритма, с помощью которого можно предсказать развитие стеатоза печени на основании одномоментной выборки данных ("исследование обследования NAFLD").
Критерии включения
Чтобы быть включенными в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям:
1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Мужчины или женщины ≥40 лет и ≤75 лет, имеющие вены, пригодные для канюлирования или многократной венепункции.
3. Имеют содержание жира в печени согласно оценке с помощью МРТ >5,5%.
4. Диабет 2 типа выявлен не менее чем за 6 месяцев в соответствии с критериями ВОЗ. Диагноз диабета 2 типа может основываться на следующем:
- Диабет 2 типа ранее зафиксирован в истории болезни И/ИЛИ
- Лечение антигипергликемическими препаратами и/или диетой И/ИЛИ
- Содержание глюкозы в плазме без подготовки ≥11,1 ммоль/л или натощак ≥7,0 ммоль/л или HbA1c≥48 ммоль/моль (6,5%).
5. Антидиабетическая лекарственная терапия: постоянно (т.е. > 1 месяца) метформин и/или сульфонилмочевина или нефармакологическое лечение.
6. Для пациентов без сопутствующей сульфонилмочевины: HbA1c≥48 и ≥80 ммоль/моль (≥6,5% и ≤9,5%) при посещении 1. Для пациентов с сопутствующей сульфонилмочевиной: HbA1c ≥53 и ≤80 ммоль/моль (≥7,0% и ≤9,5%) при посещении 1.
7. Имеют индекс массы тела (ИМТ) ≥25 и ≤40 кг/м2.
Критерии исключения
Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:
8. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к работникам AstraZeneca, так и к работникам в местоположении проведения исследования).
9. Предшествующая рандомизация в настоящем исследовании
10. Участие в другом клиническом исследовании с использованием исследуемого лекарственного препарата в течение предыдущих 28 дней.
11. Любое состояние, при котором не показано использование МРТ, такое как, но ограничиваясь этим, наличие ритмоводителя или клаустрофобии.
12. История наличия (как обнаружено при посещении 1) любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое по мнению исследователя может либо представлять собой потенциальную опасность для пациента вследствие участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность пациента участвовать в исследовании.
13. Выявление признаков диабета 1 типа (свидетельство наличия антител к островковым клеткам).
14. Клиренс креатинина <60 мл/мин на момент обследования (формула Кокрофта-Голта).
15. Тяжелая травма печени и/или значительно нарушенная функция печени, определяемая как содержание аспартатаминотрансферазы (ACT) >3х верхний предел нормы (ULN) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) >3х ULN.
16. Общий билирубин >2,0 мг/дл (34,2 μмоль/л)
17. Непереносимость омега-3 жирных кислот, этиловых эфиров или рыбы.
18. Непереносимость или аллергия на дапаглифозин или любой другой ингибитор SGLT2 или любое другое вещество в таблетках.
19. Использование дапаглифозина или любого другого ингибитора SGLT2 в течение последних 4 недель перед посещением 1.
20. Использование инсулина или терапии GLP-1 или других пероральных антидиабетических средств (OAD), отличных от метформина или сульфонилмочевины в течение последних 4 недель перед посещением 1.
21. Использование рыбьего жира, других пищевых добавок, содержащих ЕРА или DHA, или пищевых продуктов с повышенным содержанием ЕРА и/или DHA в течение 4 недель от посещения 1 или в ходе исследования.
22. Продолжающаяся диета для похудения (гипокалорийная диета) или использование средств для похудения, за исключением случаев, когда диета или лечение были прекращены по меньшей мере за 3 месяца до обследования и вес тела пациента стабилизировался (+/- 3 кг) в продолжение 3 предыдущих месяцев перед обследованием.
23. Использование масел льняного семени, семян периллы, конопли, спирулины или черной смородины в течение 1 месяца от начала исследования и во время исследования до окончания исследования.
24. Любые клинически значимые отклонения в результатах клинической химии, гематологии или анализа мочи по мнению исследователя. Сюда включены признаки заболевания печени, отличные от NAFLD, которые служат причиной дальнейшего исследования или лечения на основании клинической оценки.
25. Недавние случаи (за последние 12 месяцев) злоупотребления наркотиками или злоупотребления алкоголем. Злоупотребление алкоголем определяется как принятие >14 напитков в неделю (1 напиток = 35 сл пива, 14 сл вина или 4 сл крепкого спиртного напитка) или на основании оценки, сделанной исследователем.
26. Беременные, кормящие женщины или планирующие забеременеть в продолжение исследования женщины, или женщины детородного возраста, которые не используют приемлемые методы контрацепции. Женщина считается женщиной детородного возраста, если она не прошла хирургическую стерилизацию или прошло меньше 1 года с момента ее последней менструации. Приемлемыми методами контрацепции являются: комбинированная гормональная контрацепция (содержащая эстроген и прогестерон), связанная с ингибированием овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), гормональная контрацепция только прогестероном, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая), внутриматочное средство, внутриматочная система с высвобождением гормона, двусторонняя окклюзия труб и вазектомизированный партнер.
27. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на способность пациента предоставить информированное согласие, выполнять инструкции исследования, или которое может повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергнуть пациента неоправданному риску.
28. Донорская сдача плазмы в течение одного месяца от момента обследования или любая донорская сдача/потеря крови > 500 мл в течение 3 месяцев перед посещением 1 или в ходе исследования.
ПТТГ будет выполняться в ходе посещения 2, а не в посещение 1.
Контакт путем телефонного разговора (посещение 3) будет осуществлен после принятия пациентом исследуемого лекарственного средства в течение 14 дней для наблюдения за их общим состоянием, включая диабетические показатели для проверки признаков гипо- или гипергликемии. Нумерация последующих посещений таким образом увеличивается на 1 по сравнению с протоколом, подробности которого даны выше.
Основные гипотезы представляют собой три попарных сравнения с плацебо в отношении снижения содержания жира в печени (%). В частности, следующие гипотезы будут изучаться одновременно:
Н0СР: μC - μP,
Н0ЕР: μE - μP,
H0DP: μD - μP.
(С = Эпанова + дапаглифлозин; D - дапаглифлозин; Р = плацебо; Е = Эпанова)
Анализ первичной переменной результата будет выполнен с использованием FAS (Полный набор анализов). Основные гипотезы, основанные на изменении от исходного уровня содержания жира в печени (%) будут анализироваться по натуральной логарифмической шкале с использованием модели линейных смешанных эффектов с лечением и фактором стратификации (исходное содержание жира в печени ≤/>8%) в качестве фиксированных эффектов, и пациентом в качестве случайного эффекта.
Получающиеся различия в log (содержание жира в печени) будут обратно преобразованы в среднее геометрическое отношение и представлены как разница в среднем изменении от базового уровня вместе с 95% доверительным интервалом (CI) и соответствующим значением р.
Для достижения основной цели - оценки эффекта комбинации Эпанова и дапаглифлозина по сравнению с плацебо - будет использоваться 5% двусторонний тест значимости с альфа-коррекцией Даннетта для 3 множественных сравнений.
Вторичные гипотезы представляют собой все попарные сравнения между С, Е, D и Р по отношению к снижению уровня содержания жира в печени (%):
Н0СЕ: μC - μE,
H0DE: μD - μE,
H0CD: μC - μD.
Используя FAS, вторичные гипотезы, основанные на изменении исходного уровня содержания жира в печени (%), будут анализироваться с использованием того же метода и процедуры, что и при анализе первичной переменной. С целью соответствия вторичным задачам мы выполняем следующее:
Если хотя бы одна из трех основных гипотез отвергается, все попарные сравнения между С, Е и D будут выполняться с помощью метода Тьюки, скорректированного для 3 множественных сравнении с поправкой на эффект множественных сравнений (FWER), принимаемой равной 5%
а Посещение для обследования (посещение 1) может занять 2 дня, особенно учитывая проведение МРТ в отдельный день. Если содержание печеночных липидов >5,5% и если критерии включения и исключения выполняются, то пациент будет рандомизирован.
b Переговоры по телефону с целью последующего наблюдения за безопасностью. Может быть выполнено медсестрой, участвующей в исследовании. Посещение 6 предпочтительно происходит через 1 неделю после посещения 5.
с Вес, рост (рост только при начальном обследовании), окружность талии и бедер. Общая масса жира по биоимпедансу.
d SMBG - Самоконтроль уровня глюкозы в крови. Также включает анализ U-кетонов. Посещение будет выполнено медсестрой в форме телефонного звонка.
е Обследование МРТ - см. раздел 5.1.1. МРТ во время посещения 5 должно быть проведено до окончания лечения, т.е. по меньшей мере за день до посещения 5.
Допустимый временной промежуток для этого МРТ - вплоть до 6 дней до посещения 5.
f Образцы плазмы из введенного в подкожную латеральную вену катетера должны отбираться на -15, 0, 30, 60 и 120 минуте после 75 г пероральной нагрузки глюкозой.
g Посещение в конце лечения (посещение 5) может занять 2 дня, особенно учитывая проведение МРТ за день до отбора проб натощак. Последняя доза IP должна производиться за день до отбора проб натощак, включая ПТТГ.
h Дополнительные пробы в отношении безопасности будут взяты после окончания исследования, если наблюдались лабораторные сигналы безопасности, но не были устранены во время исследования, также может быть выбран дополнительный более поздний момент времени. Время для последующего отбора проб крови после исследования будет определено лечащим врачом, участвующим в исследовании. Можно провести дополнительные обследования, отличающиеся от взятия лабораторных проб, если это необходимо по соображениям безопасности (по усмотрению исследователя).
i Только Р-глюкоза, S-инсулин, S-C-пептид, В-НЬА1с
j Будут получены образцы крови и мочи. См. таблицу 3 ниже
k SAE будут регистрироваться с момента получения информированного согласия.
АЕ будут регистрироваться, начиная с посещения 2 (рандомизация).
Пример 1b
Приняты следующие дополнительные поправки к протоколу исследования:
Первичные и вторичные переменные непрерывного результата - % жира в печени, для популяции полного анализа, будут анализироваться по натуральной логарифмической шкале с использованием модели линейных смешанных эффектов. Модель будет адаптирована к изменению от исходного уровня содержания жира в печени в % на 12 неделе в натуральном логарифмическом масштабе с лечением, исходным уровнем содержания жира в печени в % (≤/>8%) и статусом включения (поправка номер 2 до или после протокола) в качестве фиксированных эффектов, и центрами/местоположениями в качестве случайного эффекта.
Основная гипотеза будет проверяться с использованием метода множественных проверок Даннетта с поправкой на эффект множественных сравнений, принимаемой равной 5%, скорректированного для 3 множественных сравнений. При условии отказа по меньшей мере от одной из трех гипотез для первичного анализа, вторичные гипотезы будут проверяться с использованием метода множественных проверок Тьюки с поправкой на эффект множественных сравнений, принимаемой равной 5%, скорректированного для трех сравнений.
Объем выборки для каждой группы снижены до n=20.
Следующая гипотеза будет протестирована в качестве основной гипотезы:
Н0СР: μC - μP = 0
Н0ЕР: μE - μP = 0
H0DP: μD - μP = 0
Следующая гипотеза будет протестирована в качестве второй гипотезы:
H0CE: μC - μE = 0
H0DE: μD - μE = 0
H0CD: μC - μD = 0
Пример 2: Доклиническое исследование
Задача исследования:
Исследовать воздействие пяти различных ингибиторов SGLT2 в комбинации с омега-3 жирной кислотой Эпанова в мышах VCU с неалкогольным стеатогепатитом на отмену NASH.
Основная задача:
Определить эффективность Эпанова в комбинации с четырьмя различными ингибиторами SGLT2 на снижение показателя по шкале активности NAFLD (NAS) в мышиной модели NASH.
Модель: Модель NASH на мышах VCU.
Диета: Рацион с высоким содержанием жира и холестерина в сочетании с фруктозой и глюкозой
Обработка:
Лекарственные средства вводили ежедневно через желудочный зонд.
Вводимый через зонд объем не превышает 3 мл/кг (60-70 μл/мышь с примерным весом тела 20-25 г).
Схема:
Образцы крови из хвостовой вены или сафена будут в каждом случае максимально составлять 100 μл на мышь.
Считываемые параметры:
1) Вес тела на 0, 8, 12 и 16 неделю
2) Прием пищи на 0, 8, 12 и 16 неделю (на клетку; n=3 в группе)
3) Общий холестерин и триглицериды в плазме на 0,12 и 16 неделю
4) Профиль липопротеинов на 0 и 16 неделю (холестерин, триглицериды и фосфолипиды, если возможно)
5) Свободный холестерин/этерифицированный холестерин в плазме как непрямое измерение активности LCAT на 0 и 16 неделю
6) Уровни АЛТ и ACT на 0 и 8, 12, 16 неделю
7) ФК в плазме: уровни DHA и ЕРА на 1 день и 16 неделю
8) СК18 в плазме на 4, 8, 12 и 16 неделю
9) Биопсия печени и гистология на 16 неделю
10) Показатели плазмы: HbA1c, фруктозамин, Р-глюкоза, АЛТ, ACT
11) Вес печени и содержание липидов (FC, СЕ и TG, фосфолипиды и профиль FFA для ЕРА и DHA) при умерщвлении
12) Отбор фекалий на 3 неделю (2*48 ч, в каждой клетке, n=6 в группе) для проведения калориметрического анализа в бомбе при AZ.
Доклиническое исследование в том виде, как оно описано, не проводилось. Вместо него проводили доклинические исследования в том виде, как они описаны в Примерах 3 и 4.
Пример 3 - Доклиническое исследование 2
Влияние ингибиторов SGLT-2 и Эпанова по отдельности или в комбинации на метаболические параметры и показатель печеночной патологии в мышиной модели DIO-NASH
Основные задачи:
Определение эффекта от 6 недель обработки ингибиторами SGLT2 - дапаглифлозином, ипраглифлозином и канаглифлозином и соединением омега-3 - Эпанова по отдельности или в комбинации на показатель активности NAFLD (NAS), включая стадию фиброза (сравнение после обработки и перед обработкой) в мышиной модели индуцированного диетой ожирения для жировой болезни печени и NASH (DIO-NASH).
Вторичные задачи:
a. Определение эффекта от 6 недель обработки ингибиторами SGLT2 - дапаглифлозином, ипраглифлозином и канаглифлозином и соединением омега-3 - Эпанова по отдельности или в комбинации на последнюю стадию стеатоза печени, воспаления и фиброза, оцениваемого с помощью (гисто)химического анализа.
b. Определение эффекта от 6 недель обработки ингибиторами SGLT2 - дапаглифлозином, ипраглифлозином и канаглифлозином и соединением омега-3 - Эпанова по отдельности или в комбинации на последнюю стадию печеночного содержания триглицеридов и холестерина, оцениваемого с помощью биохимического анализа.
c. Определение эффекта от 6 недель обработки ингибиторами SGLT2 - дапаглифлозином, ипраглифлозином и канаглифлозином и соединением омега-3 - Эпанова по отдельности или в комбинации на количество принимаемой пищи и воды, вес тела (BW) и состава тела.
d. Определение эффекта от 6 недель обработки ингибиторами SGLT2 - дапаглифлозином, ипраглифлозином и канаглифлозином и соединением омега-3 - Эпанова по отдельности или в комбинации на гомеостаз глюкозы (уровень глюкозы в крови натощак (BG)).
e. Определение эффекта от 6 недель обработки ингибиторами SGLT2 - дапаглифлозином, ипраглифлозином и канаглифлозином и соединением омега-3 - Эпанова по отдельности или в комбинации на уровни инсулина в плазме.
f. Определение эффекта от 6 недель обработки ингибиторами SGLT2 - дапаглифлозином, ипраглифлозином и канаглифлозином и соединением омега-3 - Эпанова по отдельности или в комбинации на уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), общего холестерина (ТС) и триглицеридов (TG) в плазме.
g. Сбор конечной плазмы для анализа ФК.
h. Сбор конечной плазмы для анализа биомаркеров.
i. Сбор конечной печени для измерения общего веса и подготовки для гистологии, (био)химического анализа и анализа экспрессии генов (необязательно), и измерения класса липидов.
j. Сбор жировых отложений в тканях (эпидидимальных и висцеральных/брыжеечных) для определения веса и, необязательно, анализа экспрессии генов.
План исследования
Материалы и методы
Животные
Самцов мышей C57B1/6J в возрасте 5 недель приобретают у компании JanVier, Франция. В ходе акклиматизации и индуцированной диеты, мышей содержат вместе, по пять в клетке, с циклом свет-темнота 12:12 (световой день 0400-1600 ч) в контролируемых температурных условиях (22±1°С; относительная влажность 50±10%). В ходе всего периода исследования мышам обеспечивают свободный доступ к рациону диеты NASH (DIO-NASH) (D09100301, исследовательская диета) (40% жиры (18% транс-жиры)), 40% углеводы (20% фруктоза) и 2% холестерин). Мышей выдерживают на этом рационе 28 недель перед проведением экспериментов. В дополнение к этому, меньшей группе животных дают рацион с нормальной диетой (Altromin 1324, Brogaarden) для включения в качестве худой контрольной группы (LEAN-CHOW). Во время послеоперационного периода восстановления и исследования животные будут содержаться по одному в клетке. BW регистрируется один раз в день в ходе периода исследования. 24-Часовое потребление пищи и воды регистрируется один раз в неделю в ходе периода исследования.
Наблюдение за индуцированием DIO-NASH. стратификацией, рандомизацией и исходным уровнем
В ходе периода индуцирования диетой DIO-NASH, раз в месяц проводят измерение BW. После 25 недель индуцирования диетой получают биопсию печени для определения прогрессии печеночного фиброза и стеатоза, оцениваемых по гистохимическому анализу, а затем определяют показатель активности NAFLD, включая стадию фиброза и, необязательно, анализ экспрессии генов (см. ниже). В день -6, животных стратифицируют по группам обработки согласно уровням фиброза (% коллагена), а затем рандомизируют на основании 1) фиброза печени и 2) BW. Кроме того, анализируют ожирение печени (% липидов). В день -5 животным проводят эхо-планарную томографию (EchoMRI) для анализа композиционного состава тела.
Группы для исследования
Животных рандомизируют в 8+1 группы для исследования (n=10):
Группа 1 DIO-NASH - Носитель (QD, РО)
Группа 2 DIO-NASH - Дапаглифлозин, 1 мг/кг (QD, РО)
Группа 3 DIO-NASH - Эпанова, 600 мг/кг (QD, РО)
Группа 4 DIO-NASH - Дапаглифлозин (1 мг/кг) + Эпанова (600 мг/кг) (QD, РО)
Группа 5 DIO-NASH - Ипраглифлозин, 3 мг/кг (QD, РО)
Группа 6 DIO-NASH - Ипраглифлозин (3 мг/кг) + Эпанова (600 мг/кг) (QD, РО)
Группа 7 DIO-NASH - Канаглифлозин, 30 мг/кг (QD, РО)
Группа 8 DIO-NASH - Канаглифлозин (30 мг/кг) + Эпанова (600 мг/кг) (QD, РО)
Группа 9 LEAN-CHOW - Контрольная
Дозируемые объемы составляют 5-20 мл/кг (TBD). Путь введения представляет собой пероральное (РО) дозирование через желудочный зонд. Частота дозирования составляет один раз в день (QD). День 0 является днем первого дозирования. Животным дозируют соединение(я) и носитель между 2 и 4 часами дня. Животные получают дозирование в течение 42 дней. Последнюю дозу вводят за день до окончания (день 41 исследования).
Вес тела, прием пищи и воды
Вес тела регистрируют один раз в день в ходе периода исследования при осуществлении дозирования. Прием пищи и воды измеряют раз в неделю (24-часовой прием) в ходе периода исследования.
Приготовление соединения
Ингибиторы SGLT2 - дапаглифлозин, ипраглифлозин и канаглифлозин - растворяют в PBS, получая конечную концентрацию 0,2 мг/мл, 0,6 мг/мл и 6 мг/мл, соответственно, для дозируемого объема в 5 мл/кг (в альтернативном случае -10 или 20 мл/кг (TBD)). Соединение омега-3 Эпанова будет предоставляться в капсулах (1 г; примерно 800 мг омега-3). Носитель - оливковое масло и PBS. Соединение Эпанова готовят путем аспирации содержимого 2 капсул (примерно 1600 мг омега-3) для растворения в 13 мл оливкового масла с получением конечной концентрации примерно 120 мг/мл для дозируемого объема, равного 5 мл/кг (в альтернативном случае - 10 или 20 мл/кг (TBD)).
Предварительное печеночное обследование для оценки уровней стеатоза и фиброза
Приготовление биопсии для предварительного печеночного обследования: После выдерживания в течение ночи в 4% PFA (параформальдегиде), печеночные биопсии инфильтрируют в парафин в течение ночи в автоматизированном процессоре тканей Miles Scientific Tissue-TEK VIP Tissue Processor, а затем заливают в парафиновые блоки. С них затем обрезают излишки и получают срезы по 5 им на биопсию (для окрашивания Сириус красным) на Microm НМ340Е Microtome (Thermo Scientific). Кроме того, для каждой биопсии получают дополнительные срезы, чтобы в конце исследования сравнить предварительную биопсию с целой печенью в связи с гистологической оценкой (показатель активности NAFLD, включая стадию фиброза) (см. ниже). 5 срезов (на каждую биопсию) заливают в один блок и два блока помещают на одно стекло, получая суммарно 10 срезов биопсий на каждом стекле. Срезы оставляют сушиться в течение ночи. Для оценки стеатоза печени и фиброза срезы окрашивают Сириус красным и анализируют с помощью программного обеспечения Visiomorph (Visiopharm, Copenhagen, Denmark). Оценка стеатоза печени и фиброза по предварительной биопсии будет описана как % от общей площади.
Отбор конечных проб глюкозы в крови и плазмы.
Пробы крови для измерения 4 ч BG натощак отбирают на день 38 исследования. Кроме того, плазма будет получена на 38 день исследования для определения 4 ч инсулина в плазме натощак, ТС и TG. Животных подвергают голоданию с 6 до 10 часов утра и затем отбирают образцы крови из хвостовой вены (через разрез) для определения уровней глюкозы в крови и инсулина в плазме и из подчелюстной (щечной) вены для анализа ТС и TG в плазме.
Состав тела
Композиционный состав тела анализируют до начала исследования на день -5 и на день 36 с помощью неинвазивного метода EchoMRI-900 (EchoMRI, США). Томограф измеряет массу жировой и мышечной ткани. Во время процедуры сканирования мышь помещают в фиксатор для иммобилизации на 90-120 секунд.
Окончание
Животных умерщвляют на 42 день исследования в накормленном состоянии.
Анализ класса липидов в образцах печени
Ткани печени (примерно 50 мг) иссекают при вскрытии и быстро взвешивают и немедленно переносят в 2-мл пробирку для гомогенизации и мгновенно замораживают в жидком азоте.
Обработка ткани печени
Предварительная биопсия: Примерно за три недели до начала исследования кусок ткани печени (~100 мг) иссекают из дистальной части левой боковой доли, делят на две части и немедленно помещают либо в 4% параформальдегид (2/3) либо в RNAlater (1/3).
Конечная ткань печени: Через 6 недель обработки собирают целую печень, взвешивают и из левой боковой доли иссекают биопсии печени и немедленно помещают в 4% параформальдегид (~100 мг), RNAlater (~50 мг) и кусок (~100 мг), ототбранный в пробирку FastPrep и мгновенно замораженный в жидком азоте. Фиксация, заливка и срезы: Вслед за фиксацией в течение ночи в 4% забуференном фосфатом формальдегиде (10% формалина), печеночные биопсии инфильтрируют в парафин в течение ночи в автоматизированном процессоре тканей Miles Scientific Tissue-TEK VIP Tissue Processor, а затем заливают в парафиновые блоки. В один блок заливают пять биопсий. С блоков обрезают излишки и получают четыре 5 μм среза с каждого блока на Microm НМ340Е Microtome (Thermo Scientific). Один срез из двух разных блоков помещают на одно предметное стекло, в сумме получая по 10 срезов биопсий на одном стекле.
Гомогенизация тканей: 1 мл раствора 5%NH-40/ddH2O (ab142227, Abeam) вносят в пробирку FastPrep. Пробирки помещают в гомогенизатор FastPrep и встряхивают в течение 2×60 секунд. После гомогенизации образцы медленно нагревают до 80-100°С в блоке нагревания в течение 3 минут. После охлаждения до комнатной температуры стадию нагревания повторяют. Образцы центрифугируют 2 минуты на максимальной скорости, используя микроцентрифугу, для удаления любого нерастворимого материала. Надосадочную жидкость хранят при -80°С до использования.
Показатель активности NAFLD (NAS) и стадия фиброза
Предварительную печеночную биопсию и конечную ткань печени из левой боковой доли собирают для получения NAS и оценки стадии фиброза, используя клинические критерии, изложенные Kleiner с коллегами (Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease, Kleiner et al, Hepatology 41; 2005). NAS представляет собой сумму показателей стеатоза, лобулярного воспаления и гепатоцеллюлярного баллонирования:
Гистология: Стеатоз, баллонирующая дегенерация, воспаление и фиброз
Приготовление биопсии для гиспопатологического печеночного обследования: Для оценки стеатоза печени, баллонирующей дегенерации, фиброза и воспаления срезы окрашивают, используя гематоксилин и эозин (Н&Е), Сириус Красный, СК18 (баллонирование) и галектин-3 (макрофаги), соответственно), с последующим анализом с использованием программного обеспечения Visiomorph (Visiopharm, Copenhagen, Denmark). Оценка стеатоза печени, фиброза или воспаления по биопсии будет описана как процентная доля от общей площади с использованием протокола, разработанного для определенной цели.
Окрашивание Н&Е: Вкратце, срезы, залитые в парафин, депарафинизируют в ксилоле и повторно гидратируют последовательно в сортовом этаноле. Срезы затем инкубируют в течение 5 минут в гематоксилине Майера (Кат. № MHS80 2,5 л, Sigma Aldrich), промывают 5 минут в струе воды из-под крана и затем окрашивают 5 минут в растворе Eosin Y (Кат. № НТ110280 2,5 л, Sigma-Aldrich). Стекла гидрируют, закрепляют с помощью Pertex и дают возможность высохнуть перед сканированием. Сириус красный: Вкратце, срезы, залитые в парафин, депарафинизируют в ксилоле и повторно гидратируют последовательно в сортовом этаноле. Стекла окрашивают пикро-сириусом красным в течение часа и промывают два раза в подкисленной воде. Оставшуюся воду удаляют, интенсивно стряхивая стекла. Вслед за этим стекла гидратируют, три раза меняя 100% этанол, проясняют в ксилоле и закрепляют с помощью Pertex, затем им дают просохнуть перед сканированием. СК18 и галектин-3 иммуногистохимия: Коммерческие антитела СК18 и галектин-3 применяют, используя стандартные процедуры. Вкратце, залитые в парафин срезы депарафинизируют в ксилоле и повторно гидратируют последовательно в сортовом этаноле перед восстановлением антигена в кипящем трис-EGTA буфере (рН 9) или путем обработки протеиназой К. Между всеми стадиями срезы промывают в промывочном буфере (TBS+Tween 20, TBS-T). Эндогенную пероксидазную активность гасят 1% Н202 с последующей блокировкой сывороткой в растворе, содержащем 5% нормальной свиной сыворотки, 1% альбумина бычьей сыворотки и 0,2% Tween 20. Затем срезы инкубируют в течение 1 часа с первичным антителом, разведенным в растворе блокировочной сыворотки, и затем инкубируют со вторичным антителом. Сигнал от антитела усиливают, используя полимерную систему Envision+ HRP-coupled polymer system (Dako), и визуализируют в растворе DAB, получая характерное коричневое окрашивание макрофагов.
Все слайды, наконец, оцифровывают под объективом 20Х в сканирующем устройстве для слайдов Aperio Scanscope AT для анализа изображений.
Химия: Содержание печеночного гидроксипролина
50 мг зафиксированной формалином ткани печени гомогенизируют в 500 μл воды. Добавляют 500 μл концентрированной соляной кислоты и образцы гидролизуют при 120С в течение 3 часов. Надосадочную жидкость переносят в 96-луночный планшет и содержимое лунок выпаривают за ночь досуха. Общее содержание коллагена в печени измеряют по колориметрическому определению остатков гидроксипролина кислотным гидролизом коллагена (Кат. № МАК008, Sigma Aldrich).
Биохимия: Содержание печеночных триглицеридов и холестерина Содержание триглицеридов и холестерина в печеночных гомогенатах измеряют однократными определениями, используя автоматический анализатор Cobas С-111 с коммерческим комплектом (Roche Diagnostics, Germany) согласно инструкции произовдителя.
Данные, отчетность и статистическая оценка
Результаты представлены в виде среднего ± SEM (стандартная ошибка среднего), если не указано иное. Статистическая оценка данных проводится с использованием непарного t-критерия Стьюдента или двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) для сравнения контрольной LEAN-CHOW и DIO-NASH с носителем. Для сравнения групп DIO-NASH, где применимо, используют однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA). В статистически значимых случаях применяют апостериорный анализ (Даннетт/Бонферрони) (р<0,05 считаются значимыми).
Результаты
Результаты исследования показаны на Фигурах 1 и 2:
На Фигуре 1 показаны эффекты от только одних дапаглифлозина (В), Эпанова (С), ипраглифлозина (Е), канаглифлозина (G) и комбинаций Эпанова с дапаглифлозином (D), ипраглифлозином (F) и канаглифлозином (Н) по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель (А), на показатель активности NAFLD. Статистический анализ проводили непараметрическим дисперсионным анализом (ANOVA) по Краскелу-Уоллису, после чего проводился апостериорный анализ, сравнивая контрольную группу с другими группами. р-Значение < 0,05 принималось значимым. р-Значение согласно анализу по Краскелу-Уоллису составляло < 0,01, в то время как апостериорный анализ не был значимым.
На Фигуре 2 показаны эффекты от только одних Дапаглифлозина (В), Эпанова (С), Ипраглифлозина (Е), Канаглифлозина (G) и комбинаций Эпанова с Дапаглифлозином (D), Ипраглифлозином (F) и Канаглифлозином (Н) по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель (А), на стадию фиброза. Статистический анализ проводили непараметрическим дисперсионным анализом (ANOVA) по Краскелу-Уоллису, после чего проводился апостериорный анализ, сравнивая контрольную группу с другими группами. р-Значение < 0,05 принималось значимым. р-Значение в анализе по Краскелу-Уоллису не было значимым (р=0,4).
Краткое изложение результатов:
• Отсутствие эффекта на переменные первичного воздействия; показатели активности NAFLD или стадию фиброза как от Эпанова, дапаглифлозина, так и от комбинации в конце исследования
• Сравнивая биопсии исходного уровня и конца исследования, Эпанова и комбинация снижали показатель активности NAFLD
• Сравнивая биопсии исходного уровня и конца исследования, дапаглифлозин снижал фиброз
Пример 4 - Доклиническое исследование 3
Дополнительно было проведено доклиническое исследование на мышах в соответствии с экспериментальным планом, описанным ниже.
Экспериментальный план
Модель: Мышыная модель VCU (Virginia Commenwealth University) NASH; инбредным мышам C57bI6J/ х 129SI/SvlmJ скармливали рацион с высоким содержанием жиров, холестерина, фруктозы и глюкозы в течение 16 недель до начала фармакологической обработки.
Обработка: лекарственные средства вводят ежедневно через желудочный зонд. Вводимый через зонд объем не превышает 3 мл/кг. Носитель - оливковое масло и вода. Эпанова и дапаглифлозин вводят ежедневно через желудочный зонд в одном шприце.
Схема:
Подготовка: 16 недель диеты с высоким содержанием жиров, холестерина, фруктозы и глюкозы, одна неделя носителя через желудочный зонд.
Т=0 недель: мышей подбирают по соответствию веса тела. Мышей делят на 4 группы по 12 животных. Проводят введение носителя через желудочный зонд перед наступлением активной обработки в течение 4 недель.
Группы
Контрольная: | оливковое масло и вода | n=12 |
Эпанова: | 600 мг/кг/д и вода | n=12 |
Дапаглифлозин: | 1 мг/кг/д и оливковое масло | n=12 |
Эпанова + дала: | 600 мг/кг/д и 1 мг/кг/д | n=12 |
Анализы плазмы:
a) Печеночная панель (АЛТ и ACT, АЛФ)
b) Липидная панель (общий холестерин и триглицериды)
c) ФК в плазме: уровни общей композиции жирных кислот и дапаглифлозина в плазме
d) глюкоза и инсулин
e) параметры воспаления и биомаркеры окислительного стресса Результаты
Результаты исследования показаны на Фигурах 3 и 4.
Фигура 3: Эффекты от Эпанова (Ера), Дапаглифлозина (Dapa) и комбинации Эпанова и Дапаглифлозина (Epa+Dapa) на гистологическую оценку стеатоза (А), воспаления (В), баллонирования (С) и сумма этих оценок, приведенная как показатель активности NAFLD (D). р-Значение < 0,05 принималось значимым. * р<0,05 по сравнению с контрольным
Фигура 4: Эффекты от Эпанова (Ера), Дапаглифлозина (Dapa) и комбинации Эпанова и Дапаглифлозина (Epa+Dapa) на гистологическую оценку стадии фиброза. р-Значение<0,05 принималось значимым. * р<0,05 по сравнению с контрольным
Краткое изложение результатов:
• Эпанова снизил показатель активности NAFLD со значимым эффектом на стеатоз с тенденцией к влиянию на баллонирование
• Эпанова снизил стадию фиброза
• Один Дапаглифлозин эффекта не дал
• Дапаглифлозин не продемонстрировал эффект сверх эффекта только от Эпанова
Некоторые аспекты раскрытия включают:
1. Комбинацию ингибитора SGLT-2 с композицией омега-3 жирных кислот (где композиция омега-3 жирных кислот включает в себя одну или несколько омега-3 жирных кислот, которые могут быть в виде кислот, эфиров, триглицеридов, фосфолипидов или солей).
2. Комбинацию, как описана в аспекте 1, где композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде ОМ3-СА продукта, такого как Epanova® или биоэквивалентного ему варианта.
3. Комбинацию, как описана в аспекте 2, где ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина.
4. Комбинацию, как описана в аспекте 3, где ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин.
5. Комбинацию, как описана в аспекте 1, где композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде ОМ3-ЕЕ продукта, такого как Lovaza® или Omtryg® или биоэквивалентного варианта любого из них.
6. Комбинацию, как описана в аспекте 1, где композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде продукта этил икозапента, такого как Vascepa® или биоэквивалентного ему варианта.
7. Комбинацию, как описана в аспекте 6, где ингибитор SGLT-2 выбирают из дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, ипраглифлозина и эмпаглифлозина.
8. Комбинацию, как описана в аспекте 7, где ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин.
9. Способ лечения NAFLD и/или NASH, включающий в себя введение эффективной дозы комбинации, как та, что описана в любом одном из аспектов 1 -8, теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении.
10. Комбинацию, как описана в любом одном из аспектов 1-8, для применения в качестве лекарственного препарата.
11. Комбинацию, как описана в любом одном из аспектов 1 -8, для применения в качестве лекарственного препарата в лечении NAFLD и/или NASH.
12. Комбинацию, как описана в аспекте 11 для лечения NAFLD и/или NASH у человека с выявленным диагнозом диабета II типа.
13. Комбинацию, как описана в аспекте 11 или 12 для лечения NAFLD и/или NASH у человека с выявленным диагнозом внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
Claims (21)
1. Применение комбинации, содержащей эффективную дозу композиции омега-3 жирных кислот и эффективную дозу ингибитора SGLT-2, для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где композиция омега-3 жирных кислот предложена в виде Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и где ингибитор SGLT-2 представляет собой дапаглифлозин.
2. Применение по п. 1, где выявляют субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH на основании показателя по шкале активности NAFLD этого субъекта; и
где вводят эффективную дозу указанного ингибитора SGLT-2 и эффективную дозу указанной композиции омега-3 жирных кислот и тем самым улучшают показатель по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
3. Применение по любому из пп. 1 или 2, где выявляют субъекта с показателем по шкале активности NAFLD больше или равным 5; и
где вводят комбинацию и тем самым улучшают показатель по шкале активности NAFLD у указанного субъекта по меньшей мере на 1 пункт без ухудшения показателя стадии фиброза у субъекта.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где у субъекта установлен диагноз сахарный диабет II типа.
5. Применение комбинации, содержащей эффективную дозу Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективную дозу дапаглифлозина, для снижения содержания жира в печени у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени, составляющее более 5,5% согласно оценке с помощью МРТ или МРС.
6. Применение по п. 5, где лекарственный препарат также приводит к снижению уровня содержания триглицеридов в плазме у субъекта.
7. Применение по п. 5 или 6, где лекарственный препарат также приводит к повышению уровней EPA и/или DHA в плазме у субъекта.
8. Применение по любому из пп. 5-7, где лекарственный препарат также приводит к снижению гибели клеток и/или баллонирования у субъекта.
9. Применение по любому из пп. 5-8, где у субъекта также имеется избыточный вес с ИМТ более 25.
10. Применение комбинации, содержащей эффективную дозу Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективную дозу дапаглифлозина для снижения содержания жира в печени и снижения воспаления в печени у субъекта, нуждающегося в этом.
11. Применение комбинации, содержащей эффективную дозу Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективную дозу дапаглифлозина, для остановки прогрессирования фиброза печени у субъекта, нуждающегося в этом.
12. Применение комбинации, содержащей эффективную дозу Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективную дозу дапаглифлозина, у субъекта с установленным диагнозом NAFLD или NASH, для остановки прогрессирования NAFLD и/или NASH, где вводят комбинацию и тем самым вызывают остановку прогрессирования фиброза печени у субъекта.
13. Применение комбинации, содержащей эффективную дозу Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективную дозу дапаглифлозина, для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где вводят комбинацию и тем самым вызывают снижение веса тела субъекта.
14. Применение комбинации, содержащей эффективную дозу Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и эффективную дозу дапаглифлозина, для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, где вводят комбинацию и тем самым вызывают повышение чувствительности субъекта к инсулину.
15. Комбинация Epanova® или биоэквивалентного ему варианта и дапаглифлозина для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH.
16. Комбинация по п. 15, где применяется 1 г, 2 г или 4 г Epanova® в день.
17. Комбинация по п. 15, где применяется 5 или 10 мг дапаглифлозина.
18. Применение по любому из пп. 1-14, где применяется 1 г, 2 г или 4 г Epanova® в день.
19. Применение по любому из пп. 1-14, где применяется 5 или 10 мг дапаглифлозина.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462055055P | 2014-09-25 | 2014-09-25 | |
US62/055,055 | 2014-09-25 | ||
US201462075471P | 2014-11-05 | 2014-11-05 | |
US62/075,471 | 2014-11-05 | ||
PCT/EP2015/071962 WO2016046311A1 (en) | 2014-09-25 | 2015-09-24 | Combination of an omega-3 fatty acid and an sglt-2 inhibitor for treating diseases of the liver |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017112149A RU2017112149A (ru) | 2018-10-25 |
RU2017112149A3 RU2017112149A3 (ru) | 2019-03-12 |
RU2695652C2 true RU2695652C2 (ru) | 2019-07-25 |
Family
ID=54266538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017112149A RU2695652C2 (ru) | 2014-09-25 | 2015-09-24 | Комбинация омега-3 жирной кислоты и SGLT-2 ингибитора для лечения болезней печени |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9757404B2 (ru) |
EP (1) | EP3197555A1 (ru) |
JP (2) | JP2017528499A (ru) |
KR (1) | KR20170049606A (ru) |
CN (1) | CN106714840A (ru) |
AU (1) | AU2015323779B2 (ru) |
CA (1) | CA2961148A1 (ru) |
MX (1) | MX2017003944A (ru) |
RU (1) | RU2695652C2 (ru) |
TW (1) | TW201632179A (ru) |
WO (1) | WO2016046311A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6563376B2 (ja) * | 2016-08-26 | 2019-08-21 | 合同会社カルナヘルスサポート | 網膜症治療剤 |
KR102487075B1 (ko) * | 2017-01-11 | 2023-01-09 | 교와 가부시키가이샤 | 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및 치료약 |
EP4424364A2 (en) | 2017-03-28 | 2024-09-04 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating liver disease |
JP7479278B2 (ja) * | 2017-10-06 | 2024-05-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Acc阻害剤を含む併用療法 |
CN109682909B (zh) * | 2017-10-18 | 2020-11-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种用于评价2型糖尿病的格列齐特适用性的血清组合标志物及其检测试剂盒 |
WO2019092770A1 (ja) | 2017-11-07 | 2019-05-16 | 合同会社カルナヘルスサポート | 網膜疾患治療剤 |
US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
US11925660B2 (en) | 2018-08-10 | 2024-03-12 | Simeon Investment, Inc. | Treatment for obesity with superabsorbent materials |
US11918602B2 (en) | 2018-08-10 | 2024-03-05 | Simeon Investment, Inc. | Methods for reducing cholesterol with superabsorbent materials |
BR112020008705A2 (pt) * | 2019-08-30 | 2022-03-22 | Astrazeneca Ab | Métodos de tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida com dapagliflozina |
WO2022049168A1 (en) * | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Dsm Ip Assets B.V. | 17(s)-hdpa for metabolic-syndrome related disorders |
KR20220122877A (ko) * | 2021-02-26 | 2022-09-05 | 유한회사 한터 | 블랙커런트 열수 추출물을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2011148944A (ru) * | 2009-05-01 | 2013-06-10 | Майкрофарма Лимитед | Бактериальные композиции для профилактики и лечения дегенеративного заболевания |
US20140107200A1 (en) * | 2012-06-17 | 2014-04-17 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
WO2014142364A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
JP5010918B2 (ja) | 2004-07-21 | 2012-08-29 | キッセイ薬品工業株式会社 | 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤 |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
KR101516677B1 (ko) | 2008-01-31 | 2015-05-04 | 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 | 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물 |
ITMI20101666A1 (it) | 2010-09-13 | 2012-03-14 | Dmf Dietetic Metabolic Food S R L | Composizione a base di acido docosaesaenoico (dha), nel trattamento della fibrosi cistica e della steatosi epatica non alcolica |
CN102755350B (zh) | 2012-08-01 | 2015-07-01 | 浙江金诺康生物制药有限公司 | 精制海狗油及其在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用 |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
-
2015
- 2015-09-24 AU AU2015323779A patent/AU2015323779B2/en not_active Ceased
- 2015-09-24 JP JP2017516132A patent/JP2017528499A/ja active Pending
- 2015-09-24 KR KR1020177010702A patent/KR20170049606A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-09-24 US US14/863,561 patent/US9757404B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-24 MX MX2017003944A patent/MX2017003944A/es unknown
- 2015-09-24 RU RU2017112149A patent/RU2695652C2/ru active
- 2015-09-24 WO PCT/EP2015/071962 patent/WO2016046311A1/en active Application Filing
- 2015-09-24 CN CN201580051196.XA patent/CN106714840A/zh active Pending
- 2015-09-24 CA CA2961148A patent/CA2961148A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-24 EP EP15777638.6A patent/EP3197555A1/en not_active Withdrawn
- 2015-09-25 TW TW104131933A patent/TW201632179A/zh unknown
-
2017
- 2017-08-09 US US15/672,977 patent/US20180021359A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-06-02 JP JP2020095943A patent/JP2020147585A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2011148944A (ru) * | 2009-05-01 | 2013-06-10 | Майкрофарма Лимитед | Бактериальные композиции для профилактики и лечения дегенеративного заболевания |
US20140107200A1 (en) * | 2012-06-17 | 2014-04-17 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
WO2014142364A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2015323779A1 (en) | 2017-03-16 |
CN106714840A (zh) | 2017-05-24 |
JP2017528499A (ja) | 2017-09-28 |
CA2961148A1 (en) | 2016-03-31 |
TW201632179A (zh) | 2016-09-16 |
RU2017112149A3 (ru) | 2019-03-12 |
RU2017112149A (ru) | 2018-10-25 |
MX2017003944A (es) | 2017-06-26 |
AU2015323779B2 (en) | 2018-08-09 |
US20180021359A1 (en) | 2018-01-25 |
US20160113953A1 (en) | 2016-04-28 |
WO2016046311A1 (en) | 2016-03-31 |
JP2020147585A (ja) | 2020-09-17 |
US9757404B2 (en) | 2017-09-12 |
EP3197555A1 (en) | 2017-08-02 |
KR20170049606A (ko) | 2017-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2695652C2 (ru) | Комбинация омега-3 жирной кислоты и SGLT-2 ингибитора для лечения болезней печени | |
US20170305952A1 (en) | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof | |
Buss et al. | Beneficial effects of Mammalian target of rapamycin inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infarction | |
US9533002B2 (en) | Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (HSP) 90-β | |
Tahara et al. | Characterization and comparison of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: Part 2. Antidiabetic effects in type 2 diabetic mice | |
KR20180006881A (ko) | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 | |
Wang et al. | PDE5 inhibitor tadalafil and hydroxychloroquine cotreatment provides synergistic protection against type 2 diabetes and myocardial infarction in mice | |
Hermans et al. | What is the phenotype of patients with gastrointestinal intolerance to metformin? | |
KR20200017487A (ko) | 비알코올성 지방간염 치료를 위한 리코플리고진 | |
TW202114654A (zh) | 包含如sglt 1/2抑制劑的sglt抑制劑之治療 | |
RU2653478C2 (ru) | Способ улучшения функции печени | |
US20220175721A1 (en) | Treatment for polycystic ovarian syndrome (pcos) | |
US20240282454A1 (en) | Method for nash risk assessment in patients having a metabolic disorder | |
Bai et al. | TrxR1 is involved in the activation of Caspase-11 by regulating the oxidative-reductive status of Trx-1 | |
CA3140435A1 (en) | Method for treatment of at risk patients | |
CN116019914A (zh) | Gpr180抑制剂在制备改善糖或脂代谢药物中的用途 | |
KR20240093575A (ko) | Hdac 조절제에 의한 당뇨병 및 합병증의 치료 방법 또는 치료제 |