KR20240021815A - 대사 장애를 갖는 환자에서 nash 위험을 평가하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대사 장애를 갖는 환자에서 위험 있는 비알코올성 지방간염을 진단하는 신규한 어세이에 관한 것이다.

Description

대사 장애를 갖는 환자에서 NASH 위험을 평가하는 방법
본 발명은 대사 장애를 갖는 환자에서 위험 있는 (at-risk) 비알코올성 지방간염 (NASH) 을 진단하는 신규한 어세이에 관한 것이다.
NASH 은 조직학적으로 지방산 축적, 간세포 손상 및 염증을 특징으로 하는 알코올성 간염을 닮은 간의 진행성 질환이다. NASH 은 간 섬유증, 간경변, 간부전 및/또는 간세포 암종 (HCC) 을 초래할 수 있다. 전 세계적으로 비만 및 제 2 형 당뇨병 발병률과 함께, 최근 몇 년 동안 NASH 발병률도 증가하고 있으며, NASH 에 걸린 환자의 간 관련 사망률도 증가하고 있다. 특히, 제 2 형 당뇨병 (T2D) 과 같은 대사 장애를 갖는 환자는 NASH 및 간경변에 걸릴 위험이 있다 (Caldazilla S.H. et al, Int J Mol　Sci, 2016,17(5):774). 더욱 특히, T2D 은 NASH 의 발병에 대한 독립적 위험 인자이다 (Tomah, S. et al, Clinical Diabetes and Endocrinology, 2020, 6: 9).
NASH 은 초기에는 뚜렷한 증상이 없고, 이 질병을 진단하기 위해 특별히 개발된 비침습적 검사가 널리 보급되어 있지 않기 때문에 진단이 제대로 이루어지지 않고 있다. NASH 의 과소 진단은 주요한 충족되지 못한 필요에 해당하며, 치료적 개입이 필요한 당뇨병 환자와 같은 질병 진행 위험이 높은 환자를 식별하는 데 장애가 된다.
혈액-기반 진단 테스트의 순차적 사용은 위험 있는 NASH 식별의 전반적 진단 정확도를 향상시킬 잠재력을 갖는다. 민감도 (질병이 있는 사람을 정확하게 식별하는 테스트의 능력) 와 특이도 (질병이 없는 사람을 정확하게 식별하는 테스트의 능력) 는 테스트 정확도의 두 가지 필수 지표이며 의료진이 진단 도구의 적절성을 확인할 수 있게 해준다 (Glaros A.G. et al, J Clin Psychol, 1988, 44(6):1013-23). 그러나, 민감도와 특이도는 반비례 관계로, 민감도가 증가하면 특이도가 감소하는 경향이 있다. 그러므로 T2D 환자와 같은 대사 장애를 앓고 있는 환자에서 위험 있는 NASH 을 검출하는 잠재력을 갖는 가장 정확하고 균형 있게 수행하는 혈액-기반 테스트 알고리즘을 식별할 필요가 있다.
본 발명자들은 본원에서 두 가지 상이한 비침습적 테스트, 즉 NIS4 및 NFS 의 조합이 T2D 과 같은 대사 장애를 갖는 환자에서 위험 있는 NASH 의 가장 정확하고 균형 있는 진단을 제공한다는 것을 보여준다.
그러므로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 대사 장애를 갖는 인간 환자에서 위험 있는 NASH 을 진단하는 방법에 관한 것이다:
(i) 상기 환자의 연령, 체질량 지수, 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제 (AST)/ 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 비, 혈소판수 및 고혈당증 상태로부터 비알코올성 지방간 질환 점수 (NFS) 를 계산하는 단계; 및
(ii) 상기 환자의 혈액 또는 혈액 유래 샘플에서 측정된 hsa-miR-34a-5p, 알파-2 마크로글로불린 (A2M), YKL-40 및 당화 헤모글로빈 (HbA1c) 의 레벨에 기초하여 상기 환자에 대한 비알코올성 지방간염 점수 (NIS4) 를 계산하는 단계;
그리고 상기 점수에 기초하여 상기 환자에서 위험 있는 NASH 의 존재 또는 부재를 결정하는 단계;
여기에서 NFS 테스트는 NIS4 테스트 전에 또는 후에 실시된다.
몇몇 실시양태에서, 계산된 NFS 를 NFS 로우 컷오프 값과 비교하고, 계산된 NIS4 를 NIS4 로우 컷오프 값과 비교한다. 다른 실시양태에서, 계산된 NFS 가 상기 NFS 로우 컷오프 값 미만인 경우 또는 계산된 NIS4 가 상기 NIS4 로우 컷오프 값 미만인 경우, 환자는 위험 있는 NASH 을 갖지 않는 것으로 진단된다. 다른 실시양태에서, 계산된 NFS 가 상기 NFS 로우 컷오프 값 이상인 경우 및 계산된 NIS4 가 상기 NIS4 로우 컷오프 값 이상인 경우, 환자는 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 진단된다. 특정 실시양태에서, 상기 NFS 로우 컷오프 값은 -1.455 이다. 또다른 특정 실시양태에서, 상기 NIS4 로우 컷오프 값은 0.36 이다.
본 발명은 또한 본원에서 공개된 진단 방법에 따라 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 진단된 필요로 하는 환자에서 NASH 을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-NASH 또는 항-섬유증 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에서 공개된 진단 방법에 따라 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 진단된 필요로 하는 환자에서 NASH 의 진행을 둔화 또는 정지시키는 방법에서 사용하기 위한 항-NASH 또는 항-섬유증 제제에 관한 것이다.
도 1 은 Resolve-IT 연구에서 비-제 2 형 당뇨병 (비-T2D) 및 제 2 형 당뇨병 (T2D) 환자의 개별 및 순차적 점수의 진단 성능을 보여준다. 점수는 상이한 방법 (NIS4 테스트, FIB4 테스트 및 NFS 테스트, 조합하거나 조합하지 않음) 에 따라 평가했다.
n: 연구에 등록된 환자의 수; acc: 정확도; sen: 민감도; spe: 특이도; abs. diff= 민감도와 특이도 사이의 절대 차이.
발명의 상세한 설명
NASH 및 섬유증 점수평가/병기분류
NAFLD 활동 레벨 및 섬유증 병기를 평가하고 임상 간 결과로 진행할 위험을 추정하기 위해 조직학적 점수평가/병기분류 체계가 개발되었다. NAFLD 의 중증도를 평가하기 위해 NALFD-활동-점수 (NAS) 가 개발되었다. NAS 는 간 생검 슬라이스로부터 확인된 세 개의 조직학적 점수의 합계이다:
- S: 지방증 점수: 0: <5%; 1: 5-33%; 2: 34-66% 및 3: >66%;
- LI: 소엽 염증 점수 (20x 필드 당 병소): 0: 부재; 1: <2 병소; 2: 2-4 병소 및 3: >4 병소; 및
- HB: 풍선확장 변성 점수: 0: 부재; 1: 적음; 2: 많은 세포/현저한 풍선확장.
이 점수평가 체계에 따르면, "NASH 을 갖는 환자" 는 NAS ≥ 3 이면서, 지방증 점수 1 점 이상, 소엽 염증 점수 1 점 이상 및 간세포 풍선확장 점수 1 점 이상이다. "비-NASH" 환자는 (i) NAS ≥ 3 이면서, 지방증, 소엽 염증 및 간세포 풍선확장 점수 중 적어도 하나가 0 이거나; 또는 (ii) NAS < 3 인 환자이다. 또한, 본 발명의 맥락에서, 환자가 바이러스성 간염, 알코올-관련 간 질환, 자가면역 간 질환, 약물 유도성 간 질환 또는 만성 간 질환의 선천성 원인 예컨대 유전성 혈색소증, 윌슨병, 알파-1-항트립신 결핍증 및 다낭성 난소 증후군을 갖는 경우에 상기 환자는 NASH 환자에서 배제된다.
조직 검사에서 섬유증 (F) 의 위치결정 및 정도는 NASH 의 중증도 (진행) 을 나타낸다. NASH-CRN (비알코올성 지방간염 임상 연구 네트워크) 는 전용 섬유증 병기분류 체계를 개발했다 (Kleiner, D.E et al, Hepatology, 2005 Jun; 41(6):1313-21).
이 섬유증 병기분류 체계에 따르면, 섬유증을 갖지 않거나 최소 섬유증 (F=0-1) 을 갖는 환자는 일반적으로 간경변, 간부전, HCC (간세포 암종) 또는 간-관련 사망의 위험에 처해 있는 것으로 간주되지 않는다. 유의한 (F=2) 및 중등도 섬유증 (F=3) 을 갖는 환자는 간경변, 간부전, HCC 및 간-관련 사망이 발생할 증가하는 위험에 처해 있다. 대상성 간경변을 갖는 환자는 중증 섬유증 (F=4) 을 갖고, 간부전 (보상부전 간경변), HCC 및 간-관련 사망의 높은 위험에 처해 있다. HCC, 경화 합병증 및 간-관련 사망이 발생할 위험에 처해 있는 환자의 식별이 간 평가의 궁극적 이유이다. FDA 및 EMA 에 의한 정의에 따르면, 약물로 치료되어야 하는 간 결과의 위험에 처해 있는 환자는 NAS ≥ 4 (지방증, 소엽 염증 및 풍선확장 점수가 각각 ≥ 1 이다) 및 NASH-CRN 섬유증 점수 (F) ≥ 2 를 갖는 환자이다.
따라서, 본 발명의 맥락에서, "위험 있는 NASH (at-risk NASH)" 을 갖는 환자 (다르게 "위험에 처해 있는 환자" 또는 "간 결과의 위험에 처해 있는 환자" 로서 언급됨) 는 NAS ≥ 4, S 점수 ≥ 1, LI 점수 ≥ 1, HB 점수 ≥ 1 및 F 점수 = 2 을 갖는 환자이다. 그것은 간경변, 간부전, HCC 및 간-관련 사망과 같은 적어도 하나의 생명을 위협하는 간 결과가 발생할 위험이 높은 NASH 환자의 하위군을 정의한다.
본 발명은 T2D 환자와 같은 대사 장애를 갖는 환자에서 위험 있는 NASH 을 검출하는데 유용한 개선된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법
두 가지 비침습적 테스트, NFS 및 NIS4 의 조합이, 대사 장애를 갖는 환자에서, 특히 T2D 을 갖는 환자에서 위험 있는 NASH 의 가장 정확하고 균형 있는 진단을 제공한다는 것이 본원에서 보여진다. 실제로, 진행된 형태의 NASH 은 T2D 환자와 같은 대사 장애가 있는 환자에서 더욱 흔히 발생한다. 상술한 바와 같이, NASH 은 간경변, 간부전 및 HCC 의 위험을 증가시킨다. 따라서 이러한 환자에서 위험 있는 NASH 의 검출이 가장 중요하다.
게다가, 불확정 범주에 속하는 환자 백분율을 최대한 낮추고, 위험 있는 NASH 의 가능성이 높거나 낮은 것으로 가장 신뢰 있게 분류되는 환자 백분율을 최대한 높여 가장 신뢰 있는 의사 결정을 가능하게 하는 방법을 확보하는 것도 중요하다.
본 발명은 이들 미충족 요구에 대한 해결책을 제공한다.
본 발명자들은 다른 비침습적 테스트에 비해 NIS4 이 T2D 을 갖지 않는 대상체 중에서 위험 있는 NASH 을 갖는 대상체를 검출하기 위한 가장 정확하고 균형 있는 테스트라는 것을 보여줬다. 본 발명자들은 또한 T2D 환자 샘플로부터, NFS 및 NIS4 둘 다를 조합하여 위험 있는 NASH 을 갖는 대상체를 77% 의 높은 민감도 및 65% 의 높은 특이도로 더욱 정확하고 균형 있게 검출할 수 있다는 것을 보여줬다.
본 발명은 NFS 및 NIS4 둘 다를 조합하는 방법에 관한 것으로, 특히 T2D 환자와 같은 대사 장애를 갖는 환자에서 위험 있는 NASH 을 조기 검출하는데 유리하다.
본 발명의 방법을 필요로 하는 환자
상술한 바와 같이, NASH 은 대사 장애를 앓고 있는 환자에서 더욱 흔하게 발생한다. 게다가, NASH 은 대사 장애와 같은 동반질병과 연관되는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 본 발명의 방법은 이러한 동반질병을 나타내는 환자에게 유익할 수 있다.
NASH 의 흔한 동반질병은 비만, 인슐린 저항성, 당 불내성, T2D, 당뇨병전기, 이상지질혈증, 고글리세리드혈증, 고혈압 및 심혈관 질환을 포함한다. 또한 NASH 환자는 나이가 많을수록 HCC 에 더 취약할 수 있다.
특정 실시양태에서, 환자는 비만, 인슐린 저항성, 당 불내성, T2D, 당뇨병전기, 이상지질혈증 및 고글리세리드혈증과 같은 대사 장애를 앓고 있다.
바람직한 실시양태에서, 환자는 T2D 환자이다.
NFS 테스트
"비알코올성 지방간 질환 섬유증 점수 (nonalcoholic fatty liver disease fibrosis score)", 또는 "NFS" 는 NAFLD 을 갖는 대상체에서 진행된 간 섬유증 (즉, 섬유증 병기 F ≥ 3) 을 검출하기 위해 개발된 비침습적 진단 테스트이다 (Angulo et al., Hepatology, 2007;45:846-854). 그것은 연령, BMI, AST/ALT 비, 혈소판수 및 고혈당증 (또는 IFG/당뇨병 상태: 예 또는 아니오) 에 기반한다. 점수는 2개의 컷오프 값을 갖는다: -1.455 미만의 점수는 진행된 섬유증의 부재를 예측하지만, 0.675 초과의 점수는 진행된 섬유증의 존재를 예측한다. NFS 는 여러 연구에서 검증되었다. NAFLD 가이드라인은 NFS 이 NAFLD 을 갖는 환자에서 진행된 섬유증을 식별하기 위한 임상적으로 유용한 도구임을 인정했다. 이 점수는 http://nafldscore.com/에서 온라인으로 확인할 수 있으며 환자 방문 동안에 쉽게 계산할 수 있다. 그러나, 이 점수의 큰 단점은 높은 백분율의 환자가 불확정 범주에 속하고, 진행성 섬유증의 가능성이 높거나 낮은 것으로 분류될 수 없다는 점이다.
본 발명의 맥락에서, 위험 있는 NASH 을 검출하는 방법은 상기 및 Angulo et al., 2007 에서 기재된 바와 같은 NFS 테스트의 사용을 실시한다.
또다른 특정 실시양태에서, 얻어진 점수가 로우 컷오프 값, 예컨대 Angulo et al., 2007 에 개시된 로우 컷오프 값 -1.455 과 비교된다. 본 발명의 맥락에서, 계산된 NFS 이:
- 로우 컷오프 값 미만인 경우, 환자는 위험 있는 NASH 을 갖지 않는 것으로 분류된다;
- 로우 컷오프 값 이상인 경우에, NIS4 테스트가 실시된다.
NIS4 테스트
"NIS4" 는 위험 있는 NASH 을 식별하는 혈액-기반 진단 테스트를 지칭한다. NIS4 는 네 가지 순환 바이오마커의 레벨의 측정에 기반한다: hsa-miR-34a-5p, 알파-2 마크로글로불린 (A2M), YKL-40 (또한 키티나제 3-유사 단백질 1 [CHI3L1] 로서 알려짐) 및 당화 헤모글로빈 (HbA1c). 이 테스트는 WO2017167934 및 Harrison et al, The Lancet Gastroenterology and Hepatology, 2020; 5(11):P970-985 에 기재되어 있다.
따라서 본 발명은 T2D 환자와 같은 대사 장애를 앓고 있는 환자의 혈액 유래 샘플에서 hsa-miR-34a-5p, A2M, YKL40 및 Hb1Ac 의 레벨의 측정을 실행한다. 특정 실시양태에서, 혈액 유래 샘플은 혈액, 혈청 또는 혈장, 특히 혈소판-비함유 혈장, 예를 들어 세포-비함유, 시트레이트 유래 혈소판-비함유 혈장 샘플일 수 있다. 특정 실시양태에서, hsa-miR-34a-5p, A2M 및 YKL40 의 레벨이 대상체로부터의 하나 이상의 혈청 샘플(들)로부터 측정된다. 또다른 특정 실시양태에서, HbA1c 의 레벨이 대상체의 혈액 샘플로부터 측정된다. 특정 실시양태에서, hsa-miR-34a-5p, A2M, YKL40 및 HbA1c 의 레벨이 WO2017167934 에 기재된 바와 같이 측정된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 측정되는 순환 마커의 레벨은, 예를 들어 출원 WO2017167934 및 Harrison et al. 2020 에서 제공된 바와 같은 점수를 계산하는 로지스틱 함수에서 사용된다.
통상의 기술자는 WO2017167934 및 Harrison et al. 2020 에서 제공되는 정보를 사용하여 요구되는 테스트 민감도, 특이도, 양의 예측 값 및/또는 음의 예측 값과 관련되는 로지스틱 함수 및 컷오프를 결정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 아래 기재된 바와 같이 NIS4 점수가 계산되고, 그 후 로우 컷오프 값과 비교될 수 있다.
NIS4 점수는 더욱 특히 WO2017167934 및 Harrison et al, 2020 에 제공되는 바와 같이, 다음과 같이 계산된다:
식에서:
Y=k+a*A+b*B+c*C+d*D
식에서:
S 는 NIS4 점수이고;
A 는 hsa-miR-34a-5p 의 혈청 레벨 (단위 Cq) 이고;
B 는 알파 2 마크로글로불린의 혈청 레벨 (단위 g/L) 이고;
C 는 YKL-40 의 혈청 레벨 (단위 ng/mL) 이고,
D 는 HbA1c 의 레벨 (단위 %) 이고 (예를 들어 측정된 HbA1c 백분율이 10% 인 경우에 D 는 10 이다);
k 는 로지스틱 함수의 상수이고;
a 는 hsa-miR-34a-5p 의 혈청 레벨과 관련된 계수이고;
b 는 알파 2 마크로글로불린의 혈청 레벨과 관련된 계수이고;
c 는 YKL-40 의 혈청 레벨과 관련된 계수이고; 및
d 는 HbA1c 의 레벨과 관련된 계수이다.
특정 실시양태에서, 이 출원에 기재된 바와 같은 NIS4 점수로부터 유도되는:
k 는 9.51 와 34.37 사이의 수이고;
a 는 -1.17 와 -0.47 사이의 수이고;
b 는 0.02 와 0.84 사이의 수이고;
c 는 0.0061 와 0.0209 사이의 수이고; 및
d 는 0.07 와 0.89 사이의 수이고;
그리고 로우 컷오프 값은 0.2013 와 0.5965 사이이고, 더욱 특히 0.36 이다.
추가의 특정 실시양태에서, 이 출원에 기재된 바와 같은 NIS4 점수로부터 유도되는:
k 는 12,24 와 22,74 사이의 수이고;
a 는 -0.93 와 -0.5 사이의 수이고;
b 는 0.36 와 0.68 사이의 수이고;
c 는 0.005 와 0.015 사이의 수이고;
d 는 0.37 와 0.69 사이의 수이고;
그리고 로우 컷오프 값은 0.2013 와 0.5965 사이이고, 더욱 특히 0.36 이다.
특정 실시양태에서, 계산된 NIS4 점수가 Harrison et al., 2020 에 개시된 바와 같은 로우 컷오프 값 0.36 과 비교된다.
본 발명에 따르면, NIS4 테스트는 NFS 테스트 전에 또는 후에 실시된다. 참고로, NFS 이 먼저 실시되는 경우에, NFS 테스트가 로우 컷오프 NFS 값 이상의 계산된 점수를 제공하는 경우에 NFS 테스트 후에 NIS4 테스트가 실시된다. 그렇지 않은 경우에, NFS 테스트가 먼저 실시되고 로우 컷오프 NFS 값 미만의 계산된 점수를 제공하는 경우에, NIS4 테스트는 실시되지 않는다.
계산된 NIS4 는 거짓 음성을 최소화하고 신뢰 있는 배제 진단을 가능하게 하기 위해 확립된 로우 컷오프 값 (예를 들어, 민감도 >80% 및 균형 있는 특이도를 갖는 로우 컷오프 값) 과 비교된다. 특정 실시양태에서, 상술한 바와 같이, 상기 로우 컷오프 값은 0.2013 와 0.5965 사이의 범위에서 선택된다. 더욱 특정한 실시양태에서, 상기 로우 컷오프 값은 0.36 이다.
NIS4 테스트가 NFS 테스트 후에 실시되는 실시양태의 맥락에서, (i) 계산된 NIS4 가 로우 컷오프 값 미만인 경우, 환자는 위험 있는 NASH 을 가질 가능성이 낮거나, 또는 위험 있는 NASH 을 갖지 않는 것으로 분류되고 (ii) 계산된 NIS4 가 로우 컷오프 값 이상인 경우, 환자는 위험 있는 NASH 을 가질 가능성이 높거나, 또는 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 분류된다.
NFS 테스트 전에 NIS4 테스트가 실시되는 실시양태의 맥락에서, 계산된 NIS4 가:
- 로우 컷오프 값 미만인 경우, 환자는 위험 있는 NASH 을 갖지 않는 것으로 분류된다;
- 로우 컷오프 값 이상인 경우에, NFS 테스트가 실시된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라, 환자에게 생활방식 권고를 제공하거나 (예컨대 식이요법 또는 신체 활동 권고 제공), 환자를 의학적으로 관리하거나 (예를 들어, 간 손상의 마커를 정기적으로 모니터링하기 위해서, 예를 들어 의사에게 정기적 방문 또는 정기적 검사를 정하여), 또는 환자에게 적어도 하나의 NASH 또는 간 섬유증 치료법을 투여하거나, 위험 있는 NASH 을 치료 또는 예방하는 결정을 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 생활 방식 권고를 제공하거나 또는 적어도 하나의 NASH 또는 간 섬유증 치료법을 투여하는 결정을 할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 필요로 하는 대상체에서 NASH 또는 간 섬유증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-NASH 또는 항-섬유증 화합물에 관한 것으로, 여기에서 대상체는 본 발명에 따른 방법에 따라 식별되었다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 는 치료적 조치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다에 관한 것이며, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애를 예방하거나 둔화 (경감) 시키는 것이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 증상의 완화, 병리학적 상태의 안정화 (구체적으로 악화되지 않음), 질환의 진행의 둔화 또는 정지, 병리학적 상태의 개선 또는 완화를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특히, 본 발명의 목적상, 치료는 패혈증의 진행을 늦추고 추가 합병증의 위험을 줄이기 위한 것이다. 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것도 포함할 수 있다.
항-NASH 또는 항-섬유증 제제는 치료 유효량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량" 은 원하는 치료 결과를 달성하는데 효과적인 약물의 양을 의미한다. 약물의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 약물이 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 능력과 같은 인자에 따라 가변적일 수 있다. 치료 유효량은 또한 제제의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 큰 것이다. 약물에 대한 유효 투여량 및 투여량 섭생법은 치료되는 질환 또는 상태에 좌우되며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 통상의 지식을 가진 의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물에 사용되는 약물의 투여량을 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 특정 투여량 섭생법에 따른 치료 효과를 생성하기에 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 그러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 좌우될 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대사 장애 및 위험 있는 NASH 을 앓고 있는 환자에서 NASH 을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-NASH 화합물에 관한 것으로, 여기에서 환자는 본 발명에 따른 방법에 따라 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 분류되었다. 또다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 위험 있는 NASH 을 갖는 T2D 환자에서 NASH 을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-NASH 화합물에 관한 것으로, 여기에서 T2D 환자는 본 발명에 따른 방법에 따라 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 분류되었다.
본 발명은 또한 대사 장애 및 위험 있는 NASH 을 앓고 있는 환자에서 간 섬유증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-섬유증 화합물에 관한 것으로, 여기에서 환자는 본 발명에 따른 방법에 따라 상기 치료의 수령자로 분류되었다. 본 발명은 또한 위험 있는 NASH 을 갖는 T2D 환자에서 간 섬유증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-섬유증 화합물에 관한 것으로, 여기에서 T2D 환자는 본 발명에 따른 방법에 따라 상기 치료의 수령자로 분류되었다.
예시적 항-NASH 및 항-섬유증 화합물이 아래 열거되어 있다:
- 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식에서:
X1 은 할로겐 원자, R1 기 또는 G1-R1 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 또는 CH2-CH2 기를 나타내고;
X2 는 G2-R2 기를 나타내고;
G1 및 G2 는 동일 또는 상이하고, 산소 또는 황 원자를 나타내고;
R1 은 수소 원자, 치환되지 않은 알킬 기, 아릴 기 또는 할로겐 원자, 알콕시 기, 알킬티오 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬티오 기 및 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 알킬 기를 나타내고;
R2 는 -COOR3 기로 치환된 알킬 기를 나타내고, 여기에서 R3 은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 시클로알킬 기 및 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 알킬 기를 나타내고;
R4 및 R5 는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시클로알킬 기 및 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 알킬 기를 나타낸다;
- 아세틸-CoA 카르복실라제 저해인자 예컨대 GS-0976, ND-654, AC-8632, PF05175157, CP640186, 겜카벤, MK-4074, 및 PF05175157;
- 아데노신 A3 수용체 아고니스트 예컨대 2-(1-헥시닐)-N-메틸아데노신, 피클리데노손 CF101 (IB-MECA), 나모데노손 CF-102, 2-Cl-IB-MECA, CP-532,903, 이노신, LUF-6000, 및 MRS-3558;
- 알도스테론 안타고니스트 및 미네랄로코르티코이드 수용체 안타고니스트 예컨대 아파라레논 (MT 3995), 아밀로리드, 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레논 및 포타슘 칸레노에이트, 프로게스테론, 드로스피레논, 게스토덴, 및 베니디핀;
- AMP 활성화되는 단백질 키나제 자극인자 예컨대 PXL-770, MB-11055, Debio-0930B, 메트포르민, CNX-012, O-304, 만지페린 칼슘 염, 엘트롬보팍, 카로툭시맙, 및 이메글리민;
- 아밀린 수용체 아고니스트 및 칼시토닌 수용체 아고니스트 예컨대 KBP-042 및 KBP-089;
- 형질전환 성장 인자 베타 2 를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 예컨대 ASPH-0047, IMC-TR1 및 ISTH-0047;
- 안지오포이에틴-관련 단백질-3 저해인자 예컨대 ARO-ANG3, IONIS-ANGGPTL3-LRx 또는 AKCEA-ANGPTL3LRx, 에비나쿠맙, 및 ALN-ANG;
- 항-LPS 항체 예컨대 IMM-124-E;
- 아피칼 소듐-공의존적 담즙산 트랜스포터 저해인자 예컨대 A-4250, 볼릭시바트, 마랄릭시바트, 이전명 SHP-625, GSK-2330672, 엘로빅시바트, 및 CJ-14199;
- 무수 베타인 또는 RM-003;
- 담즙산 예컨대 오베티콜산 (OCA), 우르소데옥시콜산 (UDCA), 노르우르소데옥시콜산, 및 우르소디올;
- 생활성 지질 예컨대 5-히드록시아이코사펜타에노산 (15-HEPE, DS-102), 불포화 지방산 예컨대 25 아라키돈산, 아이코사펜테틸 에스테르, 아이코사펜타네오산, 및 도코사헥사에노산;
- 칸나비노이드 CB1 수용체 안타고니스트 예컨대 GRC-10801, MRI-1569, MRI-1867, DBPR-211, AM-6527 : AM-6545, NESS-11-SM, CXB-029, GCC-2680, TM-38837, Org-50189, PF-514273, BMS-812204, ZYO-1, AZD-2207, AZD-1175, 오테나반트, 이비피나반트, 수리나반트, 리모나반트, 드리나반트, SLV-326, V-24343, 및 O-2093;
- 칸나비노이드 CB2 수용체 모방체 예컨대 아나바숨 (Resunab, JKT-101);
- 듀얼 칸나비노이드 CB1 수용체/iNOS 저해인자;
- 카스파제 저해인자 예컨대 엠리카산, 벨나카산, 니보카산, IDN-7314, F-573, VX-166, YJP-60107, MX-1122, IDN-6734, TLC-144, SB-234470, IDN-1965, VX-799, SDZ-220-976, 및 L-709049;
- 카텝신 저해인자 예컨대 VBY-376, VBY-825, VBY-036, VBY-129, VBY-285, Org-219517, LY3000328, RG-7236, 및 BF/PC-18;
- CCR 안타고니스트 예컨대 세니크리비록 (CCR2/5 안타고니스트), PG-092, RAP-310, INCB-10820, RAP-103, PF-04634817, 및 CCX-872;
- CCR3 케모카인 조정인자 및 에오탁신 2 리간드 저해인자;
- 디아실글리세롤-O-아실트랜스퍼라제 (DGAT) 저해인자 예컨대 IONIS-DGAT2Rx (이전명 ISIS-DGAT2Rx), LY-3202328, BH-03004, KR-69530, OT-13540, AZD-7687, 및 ABT-046;
- 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 저해인자 예컨대 에보글립틴, 비다글립틴, 포타글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 틸로글립틴, 아나글립틴, 시타글립틴, 레타글립틴, 멜로글립틴, 고소글립틴, 트렐라글립틴, 테넬리글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 제미글립틴, 요글립틴, 베타글립틴, 이미글립틴, 오마리글립틴, 비다글립틴, 및 데나글립틴;
- 인슐린 리간드 및 인슐린 수용체 아고니스트;
-인슐린 감작제 및 MCH 수용체-1 안타고니스트;
- 듀얼 NOX (NADPH 옥시다제) 1&4 저해인자 예컨대 GKT-831 (2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온), 이전명 GKT137831, 및 GKT-901;
- 세포외 매트릭스 단백질 조정인자 예컨대 CNX-024, CNX-025, 및 SB-030.
- 스테아로일 CoA 데세투라제-1 저해인자/지방산 담즙산 컨주게이트 (FABAC);
- 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 아고니스트 예컨대 오베티콜산 (OCA), GS-9674, LJN-452, EDP-305, AKN-083, INT-767, GNF-5120, LY2562175, INV-33, NTX-023-1, EP-024297, Px-103, 및 SR-45023;
- 지방산 예컨대 오메가-3 지방산, 오마코르, MF4637, 어유, 다가 불포화 지방산 (에파막스, optiEPA);
- 지방산 신타제 (FAS) 저해인자 예컨대 TVB-2640; TVB-3199, TVB-3693BZL-101, 2-옥타데시노산, MDX-2, 파스날, MT-061, G28UCM, MG-28, HS-160, GSK-2194069, KD-023, 실로스타졸; 및 하기 화합물:
;
- 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF-19) 수용체 리간드 또는 FGF-19 의 기능적 조작된 변이체;
- 조작된 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF-19) 유사체 예컨대 NGM-282;
- 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF-21) 아고니스트 예컨대 PEG-FGF21 (이전명 BMS-986036), YH-25348, BMS-986171, YH-25723, LY-3025876, 및 NNC-0194-0499;
- 갈렉틴 3 저해인자 예컨대 GR-MD-02, TD-139, ANG-4021, 갈렉틴-3C, LJPC-201, TFD-100, GR-MD-03, GR-MD-04, GM-MD-01, GM-CT-01, GM-CT-02, Gal-100, 및 Gal-200;
- 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 유사체 예컨대 세마글루티드, 리라글루티드, 엑세나티드, 알비글루티드, 듈라글루티드, 릭시세나티드, 록세나티드, 에프페글레나티드, 타스포글루티드, MKC-253, DLP-205, 및 ORMD-0901;
- 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 아고니스트 예컨대 LY-3305677, 및 장시간 작용성 옥신토모듈린;
- G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 조정인자;
- CNX-023;
- G-단백질 커플링된 수용체 84 안타고니스트 (GPR84 안타고니스트);
- 결합 조직 성장 인자 리간드 저해인자 및 - 결합조직 성장인자 리간드 저해제 및 PBI-4050과 같은 유리 지방산 수용체 1 아고니스트 (FFAR1 아고니스트) 예컨대 PBI-4050, PBI-4265, PBI-4283, 및 PBI-4299;
- 성장 호르몬;
- 헤지호그 세포-신호전달 경로 저해인자 예컨대 비스모데집, TAK-441, IPI-926, 사리데집, 소니데집/에리스모데집, BMS-833923/XL139, PF-04449913, 탈라데집/LY2940680, ETS-2400, SHR-1539, 및 CUR61414;
- 회장 소듐 담즙산 코트랜스포터 저해인자 예컨대 A-4250, GSK-2330672, 볼릭시바트, CJ-15 14199, 및 엘로빅시바트;
- 면역조정인자 예컨대 PBI-4050, PBI-4265, PBI-4283, PBI-4299 및 AIC-649;
- 인슐린 감작제 및 MCH 수용체-1 안타고니스트 예컨대 MSDC-0602k, MSDC-0602, CSTI-100 및 AMRI;
- 인테그린 저해인자; Pliant Therapeutic 의 인테그린 저해인자, Indalo Therapeutics 의 인테그린 저해인자, St Louis University 의 인테그린 저해인자, ProAgio, 및 GSK-3008348;
- 케토헥소키나제 저해인자 예컨대 JNJ-28165722, JNJ-42065426; JNJ-42152981, JNJ-42740815, JNJ-42740828, 및 PF-06835919;
- 류코트리엔 (LT)/포스포디에스테라제 (PDE)/리폭시게나제 (LO) 저해인자 예컨대 티페루카스트 (이전명 MN-001), 토메루카스트, 술루카스트, 마실루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 몬텔루카스트, 제밀루카스트, 베를루카스트, 아클루카스트, 포빌리카스트, 신날루카스트, 및 이랄루카스트;
- 리실 옥시다제 상동체 2 저해인자 예컨대 라파포트, InterMune, 파르막시스, AB-0023, 심투주맙, PXS-5382A, 및 PXS-5338;
- 마크롤리드 예컨대 솔리트로마이신, 아지트로마이신, 및 에리트로마이신;
- 마크로파지 만노스 수용체 조정인자 예컨대 AB-0023, MT-1001, [18F]FB18mHSA, 제미스, 테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트, 및 CDX-1307;
- 메틸 CpG 결합 단백질 2 조정인자 및 트랜스글루타미나제 저해인자 예컨대 시스테아민, EC 시스테아민, 장용 코팅된 시스테아민 비타르트레이트, 시스테아민 비타르트레이트 (장용 코팅됨), 베누, 시스테아민 비타르트레이트 (장용 코팅됨), 랍토르, 시스테아민 비타르트레이트, DR 시스테아민, 지연 방출형 장용 코팅된 시스테아민 비타르트레이트, 메르캅타민, 메르캅타민 (장용 코팅됨), 베누, 메르캅타민 (장용 코팅됨), 랍토르, RP-103, RP-104, PROCYSBI, 및 메르캅타민 (장용 코팅됨);
- miRNA 안타고니스트 예컨대 RG-125 (이전명 AZD4076), RGLS-5040, RG-101, MGN-5804, 및 MRG-201;
- 메탈로프로테이나제 9 (MMP9) 자극인자 예컨대 Elastomic Ab 의 MMP9 자극인자;
- 미토콘드리아 캐리어 패밀리 저해인자 및 미토콘드리아 포스페이트 캐리어 단백질 저해인자 예컨대 TRO-19622, 트로포스, 올레속심, RG-6083, 또는 RO-7090919;
- 미엘로페록시다제 저해인자 예컨대 PF-06667272;
- 모노클로날 항체 예컨대 베르틸리무맙, NGM-313, IL-20 표적화 mAb, 프레솔리무맙 (항TGFβ) (이전명 GC1008), 티몰루맙 (이전명 BTT-1023), 나마시주맙, 오말리주맙, 라니비주맙, 베바시주맙, 레브리키주맙, 에프라투주맙, 펠비주맙, 마투주맙, 모날리주맙, 레슬리주맙, 및 이네빌리주맙;
- 모노클로날 항체 예컨대 항-IL20 mAb, 항-TGFβ 항체, 항-CD3 항체, 항-LOXL2 항체 및 항-TNF 항체;
- mTOR 조정인자 예컨대 MSDC-0602, SVP-시롤리무스와 공동 투여되는 AAV 유전자 치료법;
- NAD-의존적 데아세틸라제 시르투인 자극인자, PDE 5 저해인자 예컨대 NS-0200;
- NF-카파 B 저해인자 예컨대 LC-280126;
- 니코틴산 예컨대 니아신 및 비타민 B3;
- 니코틴산 수용체 (GPR109) 아고니스트 예컨대 ARI-3037MO, MMF, LUF 6283, 아시프란, IBC 293, MK-1903, GSK256073, MK-6892, MK-0354, SLx-4090, 로미타피드, 렉시불린,
- 아파베탈론, 아시프란, 라로피프란트, 다포리나드, 아나세트라피브, INCB-19602, ST-07-02, 로메플록사신, 니아신, 및 제어 방출/라로피프란트;
- 니타족사니드 (NTZ), 이의 활성 대사산물 티족사니드 (TZ) 또는 TZ 의 다른 프로드러그 예컨대 RM-5061;
- 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 F-351, 살리실레이트 (아스피린), 아세트아미노펜, 프로피온산 유도체 (이부프로펜, 나프록센), 아세트산 유도체 (인도메타신, 디클로페낙), 에놀산 유도체 (피록시캄, 페닐부타존), 안트라닐산 유도체 (메클로페남산, 플루페남산), 선택적 COX-2 저해인자 (셀레콕시브, 파레콕시브) 및 설포나닐리드 (니메술리드);
- 핵 수용체 리간드 예컨대 DUR-928 (이전명 DV 928);
- P2Y13 단백질 아고니스트 예컨대 CER-209;
- PDGFR 조정인자 예컨대 BOT-501 및 BOT-191;
- 페닐알라닌 히드록실라제 자극인자 예컨대 페그발리아제, 사프롭테린, AAV-PAH, CDX-6114, 세피압테린, RMN-168, ALTU-236, ETX-101, HepaStem, 롤리프램, 및 알프로스타딜;
- 프로테아제-활성화되는 수용체 (PAR)-2 안타고니스트 예컨대 PZ-235, 및 NP-003;
- 단백질 키나제 조정인자 예컨대 CNX-014, MB-11055, ALF-1, 만지페린, 암렉사녹스, GS-444217, REG-101, 및 발린;
- PPAR 알파 아고니스트 예컨대 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브르산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 노니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트, 및 SR10171;
- PPAR 감마 아고니스트 예컨대 피오글리타존, 중수소화 피오글리타존, 로시글리타존, 에파투타존, ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001, 및 ALL-4;
- PPAR 델타 아고니스트 예컨대 GW501516 (엔두라볼 또는 ({4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산)), MBX8025 (셀라델파르 또는 {2-메틸-4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-[l,2,3]트리아졸-4-일메틸술파닐]-페녹시}-아세트산), GW0742 ([4-[[[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-티아졸릴]메틸]티오]-2-메틸 페녹시]아세트산), L165041, HPP-593, 및 NCP-1046;
- PPAR 알파/감마 듀얼 아고니스트 (또한 글리타자르로 명명됨) 예컨대 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 및 DSP-8658;
- PPAR 알파/델타 듀얼 아고니스트 예컨대 엘라피브라노르, 및 T913659;
- PPAR 감마/델타 듀얼 아고니스트 예컨대 공액 리놀레산 (CLA), 및 T3D-959;
- PPAR 알파/감마/델타 판 아고니스트 또는 PPARpan 아고니스트 예컨대 IVA337, TTA (테트라데실티오아세트산), 바바키닌, GW4148, GW9135, 베자피브레이트, 로베글리타존, 및 CS038;
- 프리바이오틱 섬유;
- 프로바이오틱스;
- 프레그난 X 수용체 예컨대 리팜피신;
- Rho-회합된 단백질 키나제 2 (ROCK2) 저해인자 예컨대 KD-025, TRX-101, BA-1049, LYC-53976, INS-117548, 및 RKI-1447;
- 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 저해인자 예컨대 GS-4997;
- 소듐-글루코스 수송 (SGLT) 2 저해인자 예컨대 레모글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 이프라글리플로진, 티아나글리플로진, 카나글리플로진, 토포글리플로진, 자나글리플로진, 벡사글리플로진, 루세오글리플로진, 세르글리플로진, HEC-44616, AST-1935, 및 PLD-101.
- 스테아로일 CoA 데세투라제-1 저해인자/지방산 담즙산 컨주게이트 예컨대 아람콜, GRC-9332, 스테암콜, TSN-2998, GSK-1940029, 및 XEN-801;
- 티로이드 수용체 β (THR β) 아고니스트 예컨대 VK-2809, MGL-3196, MGL-3745, SKL-14763, 소베티로메, BCT-304, ZYT-1, MB-07811, 및 에프로티로메;
- 톨 유사 수용체 4 (TLR-4) 안타고니스트 예컨대 날트렉손, JKB-121, M-62812, 레사토르비드, 덴드로필린, CS-4771, AyuV-1, AyuV-25, NI-0101, EDA-HPVE7, 및 에리토란;
- 티로신 키나제 수용체 (RTK) 조정인자 예컨대 CNX-025 및 KBP-7018;
- 우레이트 음이온 교환체 1 저해인자 및 잔틴 옥시다제 저해인자 예컨대 레시누라드, RLBN-1001, 베리누라드, KUX-1151, 및 레시누라드 + 알로푸리놀;
- 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1) 저해인자 예컨대 PXS-4728A, CP-664511, PRX-167700, ASP-8232, RTU-1096, RTU-007, 및 BTT-1023;
- 비타민 D 수용체 (VDR) 아고니스트 예컨대 칼시페롤, 알파칼시돌, 1,25-디히드록시비타민 D3, 비타민 D2, 비타민 D3, 칼시트리올, 비타민 D4, 비타민 D5, 디히드로타키스테롤, 칼시포트리올, 타칼시톨 1,24- 디히드록시비타민 D3, 및 파리칼시톨; 및
- 비타민 E 및 아이소폼; 비타민 C 와 조합된 비타민 E 및 아토르바스타틴.
기타 항-NASH 제제는 KB-GE-001, NGM-386, NGM-395, NC-10, 이코사부테이트, NC-101, NAIA-101 콜레세벨람, 및 PRC-4016 을 포함한다. 다른 항-섬유증 제제는 HEC-585, INV-240, RNAi 치료제 (Silence Therapeutics), SAMiRNA 프로그램 (Bioneer Corp), 피르페니돈, 수용체 티로신 키나제 저해인자 (RTKI) 예컨대 닌테다닙, 소라페닙 및 다른 RTKI, , 안지오텐신 II (AT1) 수용체 차단제, , CTGF 저해인자, 및 TGFβ 및 BMP-활성화되는 경로를 간섭하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물, 이에 포함되는 것으로, 잠재적 TGFβ 복합체의 활성화인자 예컨대 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포-표면 인테그린, TGFβ 수용체 유형 I (TGFBRI) 또는 유형 II (TGFBRII) 및 그의 리간드 예컨대 TGFβ, 액티빈, 인히빈, Nodal, 항-뮐러 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공수용체 (유형 III 수용체로도 공지됨), 또는 SMAD-의존적 표준 경로의 성분, 이에 포함되는 것으로, 호흡 또는 저해성 SMAD 단백질, 또는 SMAD-비의존적 또는 비-표준 경로의 일원, 이에 포함되는 것으로, MAPK 신호전달의 다양한 분지, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나제/AKT 경로, TGFβ-유도 EMT 과정, 또는 표준 및 비-표준 헤지호그 신호전달 경로의 일원, 이에 포함되는 것으로, Hh 리간드 또는 표적 유전자, 또는 WNT 의 임의의 일원, 또는 TGFβ 에 영향을 주기 쉬은 노치 경로를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-NASH 제제는 FXR 아고니스트, 세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제 (SSAO) 저해인자, 티로이드 호르몬 수용체 (THR) 베타 아고니스트 및 GLP1 아고니스트/ASK-1 저해인자로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 항-NASH 제제는 TERN-101 (6-{4-[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복시산), TERN-201, TERN-501 및 TERN-301 로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 항-NASH 제제는 암브리센탄, BMS-963272, BMS-986036, BMS-986251, BMS-986263, 세니크리비록, 다파글리플로진, 듈라글루티드, 엘라피브라노르, 엠파글리플로진, 페노피브레이트, HepaStem, 라니피브라노르, 리라글루티드, LYS006, MET409, MET642, MGL-3196, 오베티콜산, 오를리스타트 (Xenical), 피오글리타존, 레스메티롬, 로시글리타존, 사로글리타자르 마그네슘, 셀라델파르, 세마글루티드, 시타글립틴, TERN-101, TERN-201 및 프로피펙소르 (LJN452) 로부터 선택된다.
실시예
본 발명자들은 T2D 를 특징으로 하고 NASH 의 위험에 처해 있는 환자에서 (NAS ≥ 4 및 F ≥ 2), 단독 또는 다른 NIT: 섬유증 4 (FIB4) 및 NAFLD 섬유증 점수 (NFS) 와 조합되는 NIS4 (miR-34a-5p, a2M, YKL-40, HbA1c) 의 임상 성능 메트릭을 평가했다.
1. 환자 특성
RESOLVE-IT 코호트 (NCT02704403)
글로벌 센터 (미국, 라틴 아메리카, 중앙 아메리카 및 유럽) 에서 환자를 모집했다. 모든 환자에 대해 간 생검을 수집하고, 모든 생검 샘플을 전문 병리학자가 중앙에서 판독했다. 표준 혈액학적 및 생화학적 및 생체분자 분석을 위해 개입 전에 혈액 샘플을 수집했다.
지방간염으로 진단되는 NASH 는 무작위화 전 6개월 내에 취한 중앙 판독 간 생검에 의해 NAS 점수 (지방증 점수 0-3, 풍선확장 변성 점수 0-2, 및 소엽 염증 점수 0-3) 의 각 성분에서 적어도 점수 1, NAS ≥4 및 NASH CRN 섬유증 병기분류 체계에 따라 섬유증 병기 1 이상 및 4 미만으로 평가되었다.
제 2 형 당뇨병 환자 경우 혈당증을 조절해야 한다.
혈액학 및 생화학적 분석은 RESOLVE-IT 테스트 (BARC-Europe, Ghent, Belgium) 의 중앙 실험실에서 단식 조건 하에 수행했다.
섬유증-4 [FIB-4; 연령, AST, ALT, 혈소판], NAFLD 활동 점수 [NFS; 연령, BMI, IGF/당뇨병 상태, AST, ALT, 혈소판, 알부민] 및 NIS4 [miR-34a-5p, 알파-2-마크로글로불린, YKL-40, 및 헤모글로빈 A1c] 는 문헌에 따라 계산되었다 (Sterling R.K. et al, Hepatology, 2006; 43:1317-1325; Angulo P. et al, Hepatology, 2007;45:846-854, WO2017167934 및 Harrison S.A, et al, The Lancet Gastroenterology and Hepatology, 2020; 5(11):P970-985).
코호트 내의 환자는 NASH 에 대한 하나 이상의 위험 인자를 제시했고 상응하는 NIT 데이타를 가졌다: NIS4 (miR-34a-5p, a2M, YKL-40, HbA1c), 섬유증-4 (FIB-4) 및 NAFLD 섬유증 점수 (NFS) 데이타를 사용하여 위험 있는 NASH 을 갖는 환자를 식별했다.
467 명의 환자를 각각 위험 있는 NASH 에 대한 유병률이 47% 및 65% 인 276 명의 비-T2D 및 191 명의 T2D 를 포함하는 2개의 하위군으로 나누었다 (표 1).
표 1: 환자에 대한 인구통계학적 데이타.
2. 결과
결과는 비-T2D 환자의 47% 가 위험 있는 NASH 을 가졌으며, 한편 T2D 환자의 경우 65% 임을 보여준다. 위험 있는 NASH 을 갖는 환자는 위험 있는 NASH 을 갖지 않는 환자에 비해 더 불량한 생화학적 특색을 가지며, 이는 상승된 ALT 및 AST, 더 불량한 혈당 조절 (HOMA-IR), 및 더 높은 평균 비-침습적 점수 (FIB-4, NFS & NIS4) 를 포함한다 (표 1).
데이터를 NIS4, FIB4 및 NFS 를 사용하여 단일 또는 이중 테스트 조합에 대해 분석하고 (도 1) 각각의 테스트의 임상 컷오프를 확립했다. 위험 있는 NASH 을 갖는 환자를 식별하는 전체적 진단 정확도를 포함하는 진단 알고리즘 마다 테스트 메트릭을 정량화했다. 정확도는 (참 양성 + 참 음성) / (참 양성 + 거짓 양성 + 참 음성 + 거짓 음성) 로서 정의했다. 민감도는 (참 양성) / (참 양성 + 거짓 음성) 로서 정의했다. 특이도는 (참 음성)/ (참 음성 + 거짓 양성) 로서 정의했다. 각각의 알고리즘의 전체적 진단 성능을 또한 민감도 (Sen) 및 특이도 (Spe) 의 면에서 계산했다. 특이도와 민감도 사이의 절대 차이 (Abs.Diff) 를 통해 위험 있는 NASH 을 갖는 환자를 진단하는데 가장 적합한 어세이를 선별할 수 있다.
데이타는 비-T2D 집단의 경우, NIS4 단독이 위험 있는 NASH 에 대한 로우 컷오프 (0.36) 를 선택함으로써 위험 있는 NASH 을 갖는 환자를 식별하는데 최상의 성능 (정확도 = 74%, 민감도 = 76%, 특이도 = 72%, 및 절대 차이 < 5) 을 제공했음을 나타냈다. 정확도 (74%) 는 특이도 (72%) 및 민감도 (76%) 에 근접했다. 민감도와 특이도 사이의 절대 차이는 NIS4 에서 가장 낮았는데, 이것은 비-당뇨병 환자에서 NIS4 가 FIB4 및 NAFLD 섬유증 점수보다 더 양호한 성능을 보였다는 것을 의미한다.
T2D 환자에서, NIS4 단독 사용은 위험 있는 NASH 을 갖는 환자를 높은 민감도 (91%) 로 진단했지만 낮은 특이도 (41%) 를 보였다. 흥미롭게도, NIS4 를 또다른 혈액-기반 테스트 NAFLD 섬유증 점수 (NFS) 테스트와 함께 순차적으로 사용했을 때 T2D 환자에서 위험 있는 NASH 을 식별하는데 전반적으로 더욱 균형 있는 성능 (정확도 = 73%, 민감도 = 77%, 특이도 = 65%, 및 절대 차이 =12) 을 보였으며, 비-T2D 집단에서의 NIS4 와 정확도가 비슷했다: 당뇨병 집단에서 73% vs. 비-T2D 집단에서 74%. 진단 어세이 적용 순서 (NIS4 후에 NFS vs. NFS 후에 NIS4) 는 진단 성능에 영향을 미치지 않았다. 이와 대조적으로, NIS4 및 FIB4 또는 FIB4 및 NFS 를 순차적으로 사용했을 때 T2D 및 비-T2D 집단 둘 다에서 민감도와 특이도 사이의 절대 차이가 더 커졌다.
민감도 및 특이도는 테스트의 확립된 컷오프에 의해 결정되는 독립적 특성이다. 진단을 관리하기 위해, 가장 정확한 진단 절차는 질환을 갖는 대상체 (민감도) 와 질환을 갖지 않는 대상체 (특이도) 를 완벽하게 구분할 수 있는 잠재력을 가져야 한다. 그것은 민감도 및 특이도가 최대한 높고 균형이 잡혀 있어야 한다는 것을 의미한다.
NASH 와 관련되는 대사 장애를 갖는 T2D 환자에서, NIS4 및 NFS 를 조합함으로써 최상의 진단 성능이 얻어진다는 것이 본원에서 보여진다.

Claims (8)

  1. 하기 단계를 포함하는, 대사 장애를 갖는 인간 환자에서 위험 있는 (at-risk) 비알코올성 지방간염 (NASH) 을 진단하는 방법:
    (i) 상기 환자의 연령, 체질량 지수, 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제 (AST)/ 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 비, 혈소판수 및 고혈당증 상태로부터 비알코올성 지방간 질환 점수 (NFS) 를 계산하는 단계; 및
    (ii) 상기 환자의 혈액 또는 혈액 유래 샘플에서 측정된 hsa-miR-34a-5p, 알파-2 마크로글로불린 (A2M), YKL-40 및 당화 헤모글로빈 (HbA1c) 의 레벨에 기초하여 상기 환자에 대한 비알코올성 지방간염 점수 (NIS4) 를 계산하는 단계;
    그리고 상기 점수에 기초하여 상기 환자에서 위험 있는 NASH 의 존재 또는 부재를 결정하는 단계;
    여기에서 NFS 테스트는 NIS4 테스트 전에 또는 후에 실시된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 계산된 NFS 가 NFS 로우 컷오프 값과 비교되고, 계산된 NIS4 가 NIS4 로우 컷오프 값과 비교되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 계산된 NFS 가 상기 NFS 로우 컷오프 값 미만인 경우 또는 계산된 NIS4 가 상기 NIS4 로우 컷오프 값 미만인 경우, 환자는 위험 있는 NASH 을 갖지 않는 것으로 진단되는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 계산된 NFS 가 상기 NFS 로우 컷오프 값 이상인 경우 및 계산된 NIS4 가 상기 NIS4 로우 컷오프 값 이상인 경우, 환자는 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 진단되는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 진단된 필요로 하는 환자에서 NASH 을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-NASH 또는 항-섬유증 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 위험 있는 NASH 을 갖는 것으로 진단된 필요로 하는 환자에서 NASH 의 진행을 둔화 또는 정지시키는 방법에서 사용하기 위한 항-NASH 또는 항-섬유증 제제.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 제제가 암브리센탄, BMS-963272, BMS-986036, BMS-986251, BMS-986263, 세니크리비록, 다파글리플로진, 듈라글루티드, 엘라피브라노르, 엠파글리플로진, 페노피브레이트, HepaStem, 라니피브라노르, 리라글루티드, LYS006, MET409, MET642, MGL-3196, 오베티콜산, 오를리스타트 (Xenical), 피오글리타존, 레스메티롬, 로시글리타존, 사로글리타자르 마그네슘, 셀라델파르, 세마글루티드, 시타글립틴, TERN-101, TERN-201 및 프로피펙소르 (LJN452) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항-NASH 또는 항-섬유증 제제.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 계산된 NFS 및 계산된 NIS4 가 각각 NFS 로우 컷오프 및 NIS4 로우 컷오프 초과인 경우에 제제가 환자에게 투여되는 항-NASH 또는 항-섬유증 제제.
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