CN109862888A - 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法和药物组合物 - Google Patents

用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法和药物组合物 Download PDF

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Abstract

在一方面，提供了治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者预防或延迟非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)向NASH进展的方法。在一些实施例中，该方法包括给予治疗有效量的乌苯美司。

Description

用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法和药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月28日提交的美国临时专利申请号62/400,963；要求2017年2月17日提交的美国临时专利申请号62/460,606；以及要求2017年3月10日提交的美国临时专利申请号62/469,722的优先权，出于所有目的，其每个的全部内容通过引用以其整体结合在此。
技术领域
本披露提供用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及预防由其引起的向肝纤维化和肝硬化以及肝细胞癌(HCC)进展的方法和组合物，并且因此涉及医学、药物化学、药理学、化学和生物学领域。
背景技术
脂肪肝(也称为脂肪肝疾病(FLD)或肝脂肪变性)是可逆的病症，其中通过脂肪变性过程将甘油三酯脂肪的大液泡积聚在肝细胞中(即，细胞内脂质的异常保留)。尽管有多种原因，脂肪肝最常见地与过量饮酒和肥胖有关。与影响脂肪代谢的其他疾病相关的FLD被称为“非酒精性”FLD或“NAFLD”。
脂肪改变代表甘油三酯(中性脂肪)的胞质内积累。在FLD发作时，肝细胞在细胞核周围呈现小的脂肪空泡(脂质体)(微泡脂肪改变)。在FLD的晚期，液泡的尺寸增加并且液泡合并而产生不可逆的脂肪囊肿或病变。具有广泛炎症和高度脂肪变性的肝病经常向该疾病的更严重形式进展。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的极端和进行性形式，其与饮酒无关，并且还伴有炎症(肝炎)。NASH伴随着肝细胞的气球样变性(在本文中也称为“肝细胞气球样变性(hepatocyte ballooning)”)，其是指在此过程中细胞尺寸增大(即，气球样变性)，它被认为是细胞凋亡的一种形式。气球样变性的细胞典型地是相邻肝细胞尺寸的两到三倍，并且特征在于H&E染色的切片上束状透明细胞质。肝细胞死亡和炎症反应导致星状细胞的活化，该星状细胞在肝纤维化中起关键作用。进一步的疾病进展导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)，这导致肝功能衰竭并最终导致死亡。
对于患早期NASH的患者，生活方式干预(如显著的体重减轻)可以减缓甚至逆转脂肪变性过程。然而，对于晚期NASH患者，目前没有可用的疗法。例如，关于用于治疗晚期NASH的塞尼韦洛(cenicriviroc)的近期临床研究未能达到其在治疗一年后改善炎症和肝损伤的主要终点。鉴于FLD和NASH的严重性以及未满足的临床需求，迫切需要有效的疗法性治疗。
发明内容
在一方面，本披露提供了用于治疗和预防FLD和NASH进展的方法、材料、和药物组合物。设想本文所述的方法和组合物可以减缓或预防NAFLD患者向NASH进展，并且可以用于治疗NASH患者，在那些患者中具有减缓、停止或逆转NASH疾病进展的有益效果。
在一方面，本披露涉及用于口服递送乌苯美司(ubenimex，(2S)-2-[[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]氨基]-4-甲基戊酸；也称为N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基-L-亮氨酸，或由在日本化药株式会社(Nippon Kayaku)销售的BestatinTM)以治疗FLD和NASH患者以及预防和/或缓解疾病向纤维化、肝硬化、HCC、和死亡进展的药物组合物和方法。在许多实施例中，将这些用于口服给药的组合物配制成立即释放制剂(例如片剂、胶囊或丸剂)，并且以例如药瓶或泡罩包装的形式方便地包装，以治疗有效量给药用于患者或其护理提供者。
在一些实施例中，根据本披露，在治疗NASH时，通过以每日一次(QD给予)、每日两次(BID给予)、或每日三次(TID给予)的给药频率，口服给予范围从少至5mg/天至高达500mg/天的剂量来给予乌苯美司。在一些实施例中，每日一次至三次给予从约30mg至约150mg的剂量在治疗大多数FLD和NASH患者上是有效的，尽管较低剂量在一些患者中可能是有效的。
在一些实施例中，患者接受连续每日乌苯美司给药，其中患者每日至少一次服用治疗有效剂量持续一段延长的时间。直到治疗数周或更长时间后，才可能出现可测量的症状改善或可检测的疾病进展减慢。用以证明疗效的临床试验可能至少进行12周并且更有可能进行48周治疗。因此，患者可以连续数天、数周(例如，至少12、24、36或48周)、数月(例如，至少4或6个月)或数年进行治疗，包括患者的余生。
在一些实施例中，在组合疗法中，在接受乌苯美司疗法的至少一部分时间内向患者给予一种或多种另外的药物治疗。此类另外的药物治疗包括但不限于法尼酯衍生物(farnesoid)X受体(FXR)激动剂(包括但不限于奥贝胆酸(obeticholic acid))；过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂，例如PPAR-α激动剂、PPAR-β/δ激动剂、或PPAR-γ激动剂(包括但不限于elafibranor)；二十烷酰氨基胆烷酸(aramchol)；半胱天冬酶抑制剂(包括但不限于恩利卡生(emricasan))；半乳凝素3抑制剂(包括但不限于GR-MD-02，半乳凝素治疗剂公司(Galectin Therapeutics))；MAPK5抑制剂(包括但不限于GS-4997，吉利德科学公司(Gilead Sciences))；FGF21激动剂(包括但不限于BMS-986036，百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))；LTD4受体拮抗剂(包括但不限于泰鲁司特(tipelukast))；烟酸类似物(包括但不限于ARI 3037MO，智慧制药公司(Arisaph Pharmaceuticals))；ASBT抑制剂(包括但不限于沃立昔巴(volixibat))；细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻滞剂(ARB，包括但不限于替米沙坦(telmisartan))；趋化因子受体抑制剂(例如CCR2和/或CCR5抑制剂，包括但不限于塞尼韦洛)；噻唑烷二酮(包括但不限于罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；GLP-1类似物(包括但不限于索马鲁肽(semaglutide)、利雷鲁肽(liraglutide))；和双胍(包括但不限于二甲双胍)。在一些实施例中，在NASH中，根据本披露进行的此类治疗可通过活化PPAR来改善脂肪组织中的胰岛素敏感性并产生生物化学和组织学改善。
在一些实施例中，提供了用于治疗NASH的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给予乌苯美司。在一些实施例中，口服给予乌苯美司。在一些实施例中，以1000mg或更少的每日剂量给予乌苯美司。在一些实施例中，每日剂量是从约5mg至大约450mg。在一些实施例中，每日剂量在5-450mg的范围内，并且QD、BID、或TID给予，其中使用包含5、10、15、30、60、75、90或150mg的量的乌苯美司的单位剂型来给予每日剂量。在一些实施例中，将每日剂量BID给予，并且每剂以250mg、240mg、225mg、210mg、200mg、180mg、150mg、125mg、120mg、100mg、90mg、75mg、60mg、50mg、30mg、15mg、10mg、或5mg的剂量给予。在一些实施例中，将每日剂量TID给予，并且每剂以150mg、125mg、120mg、100mg、90mg、75mg、60mg、50mg、30mg、15mg、10mg、或5mg的剂量给予。在一些实施例中，给予乌苯美司持续至少4周。在一些实施例中，治疗减少患者中的纤维化。在一些实施例中，治疗减少患者中的肝细胞气球样变性。在一些实施例中，治疗减少患者中的炎症。
在一些实施例中，提供了用于减少NAFLD或NASH患者中肝细胞气球样变性的方法，所述方法包括使用连续每日给药将乌苯美司以从5至450mg的每日剂量给予至少4周。在一些实施例中，给予乌苯美司持续至少12周。
在一些实施例中，提供了用于减少NASH患者中炎症和/或纤维化的方法，所述方法包括使用连续每日给药将乌苯美司以从5至450mg的每日剂量给予至少24周。在一些实施例中，给予乌苯美司持续至少48周。
在一些实施例中，提供了用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎或其进展的方法，所述方法包括向有需要的患者给予乌苯美司以及任选的第二药物试剂。在一些实施例中，第二药物试剂是法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、FGF19激动剂、FGF21激动剂、LTD4受体拮抗剂、烟酸类似物、ASBT抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或NSAID。在一些实施例中，以1000mg或更少的每日剂量给予乌苯美司。在一些实施例中，给予乌苯美司和第二药物试剂持续至少4周。
在另一方面，本披露还提供了用于制造用于治疗NASH和/或用于预防NAFLD向NASH进展的药物，其中药物中的活性成分是乌苯美司。在一些实施例中，药物是包含乌苯美司和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在各实施例中，配制药物用于口服给药，包括立即释放和持续释放的药物配制品。本披露还提供了用于治疗患者的药物的单位剂型的制造、以及包含具有如本文所述的乌苯美司的固体或液体配制品的一个或多个容器的药物包和试剂盒。
在一些实施例中，提供了包含用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的乌苯美司的药物制剂。在一些实施例中，药物制剂处于适于口服给药的片剂、胶囊或丸剂的形式。在一些实施例中，药物制剂包含范围为从约5mg至约450mg的量的乌苯美司。
在另一方面，提供了治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的乌苯美司。在一些实施例中，该受试者具有早期或中期NASH。在一些实施例中，将乌苯美司以5mg至1000mg的范围内的总每日剂量给予。在一些实施例中，将乌苯美司以约5mg至约450mg的每日剂量给予。在一些实施例中，将乌苯美司以每日剂量约20mg至约450mg QD给予。在一些实施例中，将乌苯美司以每日剂量约10mg至约200mg BID给予。在一些实施例中，将乌苯美司以每日剂量约10mg至约150mg BID给予。在一些实施例中，给予乌苯美司持续至少4周。在一些实施例中，给予乌苯美司持续至少12周。在一些实施例中，治疗导致受试者中血浆CK-18水平减少。在一些实施例中，治疗导致受试者中肝细胞气球样变性减少。
在一些实施例中，治疗NASH的方法包括将乌苯美司与第二治疗剂组合给予。在一些实施例中，第二治疗剂是法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶5(MAPK5)抑制剂、纤维母细胞生长因子19(FGF19)激动剂、FGF21激动剂、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、烟酸类似物、顶端胆汁酸钠协同转运蛋白(ASBT)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或非甾体抗炎药(NSAID)。
在另一方面，提供了延迟或预防患有NAFLD的受试者中非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)向NASH进展的方法。在一些实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的乌苯美司。在一些实施例中，治疗导致受试者中肝细胞气球样变性减少。在一些实施例中，将乌苯美司以5mg至1000mg的范围内的总每日剂量给予。在一些实施例中，将乌苯美司以约5mg至约450mg的每日剂量给予。在一些实施例中，将乌苯美司以每日剂量约20mg至约450mg QD给予。在一些实施例中，将乌苯美司以每日剂量约10mg至约200mg BID给予。在一些实施例中，将乌苯美司以每日剂量约10mg至约150mg BID给予。在一些实施例中，给予乌苯美司持续至少4周。在一些实施例中，给予乌苯美司持续至少12周。
在一些实施例中，延迟或预防NAFLD向NASH进展的方法包括与第二治疗剂组合给予乌苯美司。在一些实施例中，第二治疗剂是法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶5(MAPK5)抑制剂、纤维母细胞生长因子19(FGF19)激动剂、FGF21激动剂、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、烟酸类似物、顶端胆汁酸钠协同转运蛋白(ASBT)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或非甾体抗炎药(NSAID)。
在仍另一方面，提供了减少患有NAFLD和/或NASH的受试者中肝细胞气球样变性的方法。在一些实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的乌苯美司持续至少4周。在一些实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的乌苯美司持续至少12周。在一些实施例中，受试者患有NAFLD。在一些实施例中，受试者患有NASH。
在还另一方面，提供了减少患有NAFLD和/或NASH的受试者中炎症的方法。在一些实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的乌苯美司持续至少24周。在一些实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的乌苯美司持续至少48周。在一些实施例中，受试者患有NAFLD。在一些实施例中，受试者患有NASH。
在又另一方面，提供了减少患有NASH的受试者纤维化的方法。在一些实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的乌苯美司持续至少24周。在一些实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的乌苯美司持续至少48周。
在还另一方面，提供了包含乌苯美司单位剂型并进一步包含第二治疗剂单位剂型的药物包装。在一些实施例中，第二治疗剂是FXR激动剂、PPAR激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、MAPK5抑制剂、FGF19激动剂、FGF21激动剂、LTD4受体拮抗剂、烟酸类似物、ASBT抑制剂、ASK1抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或NSAID。在一些实施例中，第二治疗剂不是化学治疗剂。在一些实施例中，每个乌苯美司单位剂型包含从5mg至1000mg的量的乌苯美司。在一些实施例中，每个乌苯美司单位剂型包含从约5mg至约450mg的量的乌苯美司。在一些实施例中，配制乌苯美司用于立即释放。在一些实施例中，配制乌苯美司用于控制释放。在一些实施例中，乌苯美司处于片剂、胶囊或丸剂的形式。
附图说明
图1A-1D.在用运载体、乌苯美司QD持续5周、乌苯美司BID持续5周、乌苯美司BID持续2周、或替米沙坦持续5周治疗的小鼠中的NAFLD活性评分和成分评分。(A)五组的NAFLD活性评分。(B)五组的脂肪变性成分评分。(C)五组的炎症成分评分。(D)五组的肝细胞气球样变性成分评分。
具体实施方式
I.前言
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是一系列肝病，其范围从简单脂肪变性至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、和肝硬化。NASH的关键组织学特征包括脂肪变性、肝细胞气球样变性、和小叶炎症，并且典型地也观察到纤维化。Takahashi等人,World JGastroenterol[世界胃肠病学杂志],2014,20:15539-15548。
如下文实例部分所述，已经发现在NASH的动物模型中，乌苯美司在仅仅三周给药后证明减缓和预防肝细胞气球样变性以及减少脂肪变性和小叶炎症的功效。因此，在一方面，提供了治疗NAFLD和/或NASH的一种或多种症状(如肝细胞气球样变性、脂肪变性、和小叶炎症)的方法。此外，实例1描述了血浆CK-18水平相对于对照动物中测量的水平显著下降。因此，在一些实施例中，给予如本文所述的乌苯美司在治疗开始后少至3至12周内减少了气球样变性并且可测量地降低血浆和/或肝CK-18水平。在一些实施例中，连续每日给予乌苯美司在治疗开始后24至48周内有效减少NASH中的炎症和纤维化。在一些实施例中，用乌苯美司治疗导致一个或多个参数的改善，如改善的ALT酶水平，减少的炎症，减少的脂肪变性，降低的NASH症状严重性，降低的NASH生物标志物(如CK-18)水平，或减慢、停止或逆转肝纤维化。
II.定义
本文使用的术语仅出于描述具体实施例的目的，而并不旨在进行限制。在本说明书和以下权利要求书中，将提及应定义为具有下列含义的大量术语。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数。因此，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物，除非上下文中另外明确规定。
所有数字表达，例如pH、温度、时间、浓度和分子量(包括范围)都是近似值，其视情况而定以0.1或1.0的增量变化(+)或(-)。应当理解的是，尽管不总是明确陈述，在所有数字表达前面加上术语“约”。
缩略词。贯穿整个说明书使用以下缩略词，并如下定义：NASH：非酒精性脂肪性肝炎；NAFLD：非酒精性脂肪肝疾病；QD：每日一次；BID：每日两次；TID：每日三次。
如本文所用，“活性剂”是指对疾病或病症发挥预防或治疗作用的化合物或药物。如本文所用，“活性剂”可以指单一活性剂或两种或更多种不同活性剂的组合。
术语“给予”和“给药”是指将化合物、组合物或试剂递送至所希望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服递送、静脉内递送、肠胃外递送、肌内递送、腹膜内递送、或皮下递送。
如本文所用，“胶囊”是如下的单位剂型(例如，用于口服给药)，其中含活性剂的组合物可以以液体或固体(包括颗粒，如颗粒剂、珠、粉末或丸粒)的形式包封。合适的胶囊可以是硬的或软的，并且典型地由明胶、淀粉或纤维素材料制成。在一些实施例中，胶囊是明胶胶囊。
术语“化合物”是指一种分子并且不仅涵盖指定的分子实体，而且如果该化合物是活性剂或药物，还涵盖其药学上可接受的、药理学活性类似物，这些药学上可接受的、药理学活性类似物包括但不限于活性代谢物、酰胺、缀合物、酯、水合物、多晶型物、前药、盐、溶剂化物、和其他此类衍生物、类似物(包括氘代类似物和含有放射性原子或其他标记部分的类似物)、以及相关化合物。
术语“包含”旨在表示化合物、组合物和方法包括所列举的元素，但不排除其他。当用于定义化合物、组合物和方法时，“基本上由……组成”意指排除将显著影响要求保护的发明的基本和新颖特征的其他元素。“由……组成”意指排除权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。由这些过渡术语各自所定义的实施例在本发明的范围内。
术语“CK-18”是指细胞角蛋白-18片段，其已被鉴定为NASH的非侵入性生物标志物，因为如通过组织学确定的，它在患有NASH的患者中显著增加，并且该片段的较高血浆水平与在肝活组织检查中具有纤维化的几率相关。参见，Feldstein等人,Hepatology[肝病学],2009,50:1072-8，通过引用结合在此。
术语“剂型”是指用于向受试者(例如，患有待治疗的疾病或病症的人或非人动物)给予的药物组合物的形式。“剂量”是指活性剂的量。“单位剂型”是指含有固定量的活性剂的剂型。例如，单个片剂或胶囊是单位剂型。在一些实施例中，给予多个单位剂型以提供治疗有效剂量。
如本文使用，术语“口服单位剂型”是指旨在口服给予的单位剂型。
术语“有效量”和“治疗有效量”是指被给予的活性剂的量，该量将在一定程度上治疗疾病、障碍、或病症，例如，缓解正治疗的疾病(例如，NASH)的一种或多种症状，和/或该量将在一定程度上预防正治疗的受试者患有的或有风险发展的疾病的一种或多种症状。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或减少至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或100％的治疗作用。治疗功效也可表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量的作用可以是对照的至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多。
如本文所用，“赋形剂”或“载体”是指与配制品的一种或多种活性剂组合使用的生物学惰性物质。赋形剂可以用作例如增溶剂、稳定剂、稀释剂、惰性载体、防腐剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、调味剂、或着色剂。多种药学上可接受的赋形剂(如运载体、佐剂、载体或稀释剂)和辅助物质(如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等)是本领域已知的。药学上可接受的赋形剂已经在多种出版物中充分描述，这些出版物包括例如，A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学的科学与实践]”，第20版，Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems[药物剂型和递送系统](1999)H.C.Ansel等人编辑，第7版，Lippincott,Williams,&Wilkins；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](2000)A.H.Kibbe等人编，第3版，Amer.Pharmaceutical Assoc[美国药物协会]。
如本文所用,术语“肠胃外给药”是指非口服给药方式，并且包括皮下、静脉内、和肌肉内给药途径。
术语“药物组合物”是指适于给予受试者的组合物。一般而言，“药物组合物”是无菌的，并且优选地没有能够在受试者内引起不希望的反应的污染物(例如，药物组合物中的一种或多种化合物是药物级的)。药物组合物可以被设计为经由很多不同给予途径给予至对其有需要的受试者或患者，这些给予途径包括口服、静脉内、口腔、直肠、肠胃外、腹膜内、皮肤内、气管内、肌肉内、皮下、吸入等。
关于化合物或组分使用的术语“药学上可接受的”意指化合物或组分通常是安全的、无毒的，并且在生物学上不是不合需要的。当术语“药学上可接受的”在本文中用于指药物载体或赋形剂时，暗示该载体或赋形剂符合毒理学和制造测试的所需标准，或者该载体或赋形剂包含在由非美国食品和药物管理局制作的Inactive Ingredient Guide[非活性成分指南]中。
术语“药学上可接受的盐”是指通过制备其酸或碱盐产生的活性剂的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基的矿物盐或有机酸盐，如胺，酸性残基(如羧酸等)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。药学上可接受的盐包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代而形成的那些盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等等)配位所形成的盐。药学上可接受的盐包括相同盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
术语“预防(prevention、preventing、和prevent)”意指完全避免临床上明显的疾病进展的发作或减缓处于风险下的个体的疾病临床前明显阶段的发作。预防包括预防性治疗处于发展疾病的风险下的那些。
如本文所用，术语“体征”是指疾病的指征，并且包括可以由医生、护士或其他健康护理专业人员观察到的状况。
术语“受试者”和“患者”可互换地是指适合用活性剂治疗的人或非人动物(例如，哺乳动物)。有需要的受试者可以患有疾病(例如，NASH)，或相对于一般群体可能处于增加的发展疾病(例如，NASH)的风险下。在一些实施例中，受试者已被诊断患有疾病(例如，NASH)。
术语“症状”意指疾病、病或损伤的体征或其他指征。这些症状可以被经历它们的个体或其他(包括非医疗保健专业人员)感觉到或注意到症状。
术语“治疗(treatment、treating、和treat)”是指在损伤、疾病、或病症治疗或改善方面的任何成功指示，包括任何客观或主观参数，如减轻，缓解，改善患者存活，增加存活时间或比率，减轻症状或使患者更可耐受该损伤、疾病或病症，减缓变性或衰退的速率，或改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数。可以将治疗效果与未接受治疗的个体或个体库进行比较，或与相同患者在治疗前或治疗中不同时间的情况进行比较。
“乌苯美司”是指(2S)-2-[[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]氨基]-4-甲基戊酸，其也称为N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基-L-亮氨酸，其结构在以下显示：
乌苯美司是两性离子型分子，其在水中具有1.27mg/mL的溶解度并且具有大约251℃的熔点。乌苯美司描述于美国专利号4,029,547和4,052,449(通过引用结合在此)中。除非另有指示或从上下文中清楚，否则本文提及的乌苯美司还包括对乌苯美司的药学上可接受的盐的提及。在一些实施例中，乌苯美司处于乌苯美司盐酸盐的形式。乌苯美司及其药学上可接受的盐是可商购的(例如，图克里斯生物科学公司(Tocris Bioscience))。也可以根据本领域已知的方法制备乌苯美司。参见例如，美国专利号4,029,547，通过引用结合在此。
除非另外说明，否则所有百分比都是％w/w。除非另有指示，“％重量”是具体组分与单位剂量(例如，片剂或胶囊)总重量相比的重量百分比。应当理解，由于定量测量的凑整或实际限制，参考剂型中的API或赋形剂的量可包括一些变化，如±0.10％或±0.5％。
III.治疗NAFLD和NASH的方法
在一个方面，本披露提供了用于治疗NASH的疗法，该疗法包括向有需要治疗的患者给予治疗有效剂量的乌苯美司。在一些实施例中，需要治疗的患者是已经被诊断患有NASH的患者。在一些实施例中，如本文所述用乌苯美司治疗减缓、停止、或逆转NASH疾病进展。
在另一方面，本披露提供了通过向需要治疗的患者给予治疗有效剂量的乌苯美司以预防NASH或减缓NAFLD向NASH进展的疗法。在一些实施例中，需要治疗的患者是已经被诊断患有NAFLD的患者。
患者群体
可以通过本文讨论的或本领域技术人员已知的各种手段容易地鉴定可能受益于本披露的疗法的患者。另外，还提供了用于确定患者是否对此疗法有反应的方法。在一些实施例中，腹部成像测试(包括超声检查、计算机断层扫描(CT)、和/或磁共振成像(MRI))可用于诊断患有该疾病的患者，例如评价是否存在该疾病及其严重性。如果需要，这种非侵入性诊断可以通过肝活组织检查更明确地确认。在一些实施例中，使用一种或多种生物标志物来诊断NAFLD或NASH。在一些实施例中，根据本披露治疗的患者已经接受了NASH或NAFLD的初步诊断，并且没有用乌苯美司治疗其目前指示的或在临床发展中的任何其他病症(例如，某些癌症患者，PAH指征，或淋巴水肿指征)。
NAFLD的特征在于肝细胞中显著的脂质沉积，并且典型地定义为肝中过多的脂肪积累(超过5％的肝细胞含有可见的细胞内甘油三酯)或影响至少5％的肝体积或重量的脂肪变性。El-Kader等人,World J Hepatol[世界胃肠病学杂志],2015,7:846-858。在一些实施例中，待治疗的患者患有NAFLD。一些患者还展现出异常的肝功能，例如，通过存在升高的血清天冬氨酸氨基转移酶(ALT)、γ谷氨酰转肽酶、或碱性磷酸酶水平确定的。在一些实施例中，待治疗的患者患有NAFLD并且进一步具有升高的ALT水平、升高的γ谷氨酰转肽酶、或升高的碱性磷酸酶水平(例如，为正常的上限的约1.5至4倍的水平)。在一些实施例中，待治疗的患者患有NAFLD并且具有在正常的上限内的ALT水平、γ谷氨酰转肽酶水平、或碱性磷酸酶水平。
在一些实施例中，使用成像测试诊断NAFLD。在一些实施例中，使用评分系统(如但不限于脂肪肝指数(其中评分>60指示NAFLD的高风险)、NAFLD肝脂肪评分、NAFLD活性评分或肝脂肪变性指数)诊断NAFLD。在一些实施例中，使用NAFLD活性评分(NAS)诊断NAFLD，其提供了基于脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-3)、和肝细胞气球样变性(0-2)的程度的综合评分。参见Kleiner等人,Hepatology[肝病学],2005,41:1313-1321；Bugianesi等人,JHepatology[肝病学杂志],2016,65:643-644。
NASH在病理学上被分类为1型和2型，其中1型在成人患者中更常见，而2型在儿童中更常见。1型NASH典型地特征在于脂肪变性、肝细胞气球样变性、和窦周纤维化。2型NASH典型地特征在于脂肪变性、门脉炎症和门静脉纤维化。参见例如，Schwimmer等人,Hepatology[肝病学],2005,42:641-649。NASH的进一步发展可导致严重的纤维化、肝硬化、和末期肝病。在一些实施例中，待治疗的患者患有1型NASH。在一些实施例中，待治疗的患者患有2型NASH。在一些实施例中，待治疗的患者患有早期NASH。在一些实施例中，待治疗的患者患有中期NASH。在一些实施例中，待治疗的患者患有晚期NASH(例如，具有肝的严重纤维化和/或肝硬化)。
在一些实施例中，使用成像测试诊断NASH。在一些实施例中，使用评分系统(如但不限于NAFLD活性评分(例如，评分≥5)，或脂肪变性、活性、和纤维化(SAF)评分，或NAFLD纤维化评分)；血清生物标志物(例如，细胞角蛋白-18)；或其组合诊断NASH。参见Bedossa等人,Hepatology[肝病学],2012,56:1751-1759；Arab等人,Gastroenterol Hepatol[胃肠病与肝病学],2017,40:388-394。在一些实施例中，纤维化是使用弹性成像(例如，)检测和/或测量。
在一些实施例中，通过使用一种或多种生物标志物(如CK-18)鉴定待治疗的患者。相对于健康个体中测量的CK-18水平，需要治疗的受试者中的水平(无论是通过免疫组织化学、肝活组织检查的组织学测量，还是通过测量怀疑处于该疾病风险下的患者或个体的血浆水平)典型地是升高的。尽管本发明不限于特定的或任何提出的作用机制，但预期NASH患者中降低的CK-18水平与肝细胞凋亡减少相关。因此，相对于未接受治疗或标准护理，根据本披露的用乌苯美司治疗的患有NAFLD或NASH的患者应受益于减少的肝细胞凋亡。
在一些实施例中，待治疗的患者是成年人。在一些实施例中，待治疗的患者是18岁以下的儿童(例如，从2岁至17岁)。
在一些实施例中，待治疗的患者不患有癌症。在一些实施例中，待治疗的患者不患有急性非淋巴细胞白血病。在一些实施例中，待治疗的患者不患有淋巴水肿。在一些实施例中，待治疗的患者不患有脉动脉高血压。
给药方案
在一些实施例中，将乌苯美司以约1000mg或更少(例如，小于900mg、小于800mg、小于750mg、小于700mg、小于600mg、或小于500mg)的总每日剂量给予。如本文所用，剂量是指每剂给予的活性成分的量，而非药物配制品的量。在一些实施例中，将乌苯美司以约5mg至约450mg的范围内(例如，从约10mg至约450mg、从约20mg至约450mg、从约30mg至约450mg、从约10mg至约350mg、从约20mg至约350mg、从约30mg至约350mg、从约10mg至约250mg、从约20mg至约250mg、或从约30mg至约250mg)的总每日剂量给予。此每日剂量可以一次全部给药：每日一次，但在一些实施例中，每日一次剂量(QD给药)将是至少30mg或更多。对于BID给药，在一些实施例中，每日剂量将是10-450mg，例如5-225mg每日两次，但在一些实施例中，对于BID给药，剂量将是至少15mg或更多。对于TID给药，在一些实施例中，每日剂量将是15-450mg，例如5-150mg每日三次，但在一些实施例中，对于TID给药，剂量将是至少10mg或更多。在一些实施例中，将乌苯美司以至少20mg、至少30mg、至少40mg、或至少50mg的每日剂量给予。在一些实施例中，将乌苯美司以约20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、或450mg的每日剂量给予。
在一些实施例中，将乌苯美司以剂量约10mg至450mg QD，例如，约15mg至400mgQD、约20mg至约350mg QD、约20mg至约300mg QD、约25mg至约250mg QD、或约25mg至约200mgQD给予。在一些实施例中，将乌苯美司以剂量约20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、或450mg QD给予。
在一些实施例中，将乌苯美司以剂量约10mg至200mg BID、例如，约20mg至约150mgBID、约20mg至约100mg BID、或约25mg至约150mg BID给予。在一些实施例中，将乌苯美司以剂量约20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、或200mg BID给予。
在一些实施例中，将乌苯美司以剂量约10mg至150mg TID、例如，约20mg至约150mgTID、约20mg至约100mg TID、或约25mg至约150mg TID给予。在一些实施例中，将乌苯美司以剂量约20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、或150mg TID给予。
乌苯美司的配制品和单位剂型进一步披露在以下IV部分。在一些实施例中，口服给予乌苯美司。在一些实施例中，将乌苯美司以治疗有效剂量口服给予，连续几天每日至少一次且不超过三次持续至少一周，并且典型地更长时间。
在一些实施例中，将乌苯美司单独给予(即，不与另一种药物治疗组合)用于部分或全部治疗期。在一些实施例中，将乌苯美司与一种或多种其他药物组合给予，这些其他药物如但不限于法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂(包括但不限于奥贝胆酸)；过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂，例如PPAR-α激动剂、PPAR-β/δ激动剂、或PPAR-γ激动剂(包括但不限于elafibranor)；二十烷酰氨基胆烷酸；半胱天冬酶抑制剂(包括但不限于恩利卡生)；半乳凝素3抑制剂(包括但不限于GR-MD-02，半乳凝素治疗剂公司(GalectinTherapeutics))；MAPK5抑制剂(包括但不限于GS-4997，吉利德科学公司)；FGF21激动剂(包括但不限于BMS-986036，百时美施贵宝公司)；LTD4受体拮抗剂(包括但不限于泰鲁司特)；烟酸类似物(包括但不限于ARI 3037MO，智慧制药公司)；ASBT抑制剂(包括但不限于沃立昔巴)；细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂；ACE抑制剂或ARB(包括替米沙坦)；CCR2和/或CCR5抑制剂(包括塞尼韦洛)；噻唑烷二酮(包括罗格列酮和吡格列酮)；GLP-1类似物(包括但不限于索马鲁肽、利雷鲁肽)；或双胍(如二甲双胍)。不受特定理论的束缚，据信在NASH中根据本披露进行的此类治疗可通过活化PPAR来改善脂肪组织中的胰岛素敏感性并产生生物化学和组织学改善。乌苯美司与第二治疗剂的组合疗法也披露在以下V部分中。
在一些实施例中，乌苯美司作为适于口服、鼻内、直肠、局部、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮下(subcutaneous)、真皮下(subdermal)、透皮、或鞘内给予的药物配制品给药。在一些实施例中，用于根据本披露使用的药物配制品被制备用于口服给药且处于适于QD、BID或TID给药的立即释放形式，并且剂量方案在本文提供的范围内根据多种因素选择，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病症；待治疗的病症的严重性；给药途径；患者的肾和肝功能；以及采用的特定配制品。鉴于本文的传授内容，具有普通技术医师或兽医可以容易地确定并且开处用于预防、对抗或停滞病症进展所需的药物有效量。
治疗持续时间、治疗终点、和监测疗效
在一些实施例中，给予用乌苯美司(以及任选的第二治疗剂)进行的治疗持续预定的时间、无限期、或直到达到终点。在一些实施例中，治疗持续至少30天或一个月、至少60天或两个月、至少90天或三个月、至少120天或四个月、至少150天或五个月、或至少180天或六个月。在一些实施例中，治疗持续至少六个月至一年。在一些实施例中，给予乌苯美司(例如，连续每日给予如本文所述的乌苯美司)持续至少一个月、持续至少3个月、或持续至少6个月到至少一年。在其他实施例中，继续治疗持续患者的余生或直至给予不再有效地提供有意义的治疗益处。在一些实施例中，连续每日给予治疗。在一些实施例中，接近连续每日给予治疗(例如，每日向患者给予乌苯美司治疗，但患者可以偶尔错过一天的治疗)。
在一些实施例中，通常连续(或接近连续)每日给药持续直至治疗似乎不再具有有益效果或直至出现不可接受的副作用。许多患者将进行药物治疗持续至少一周、至少一个月、以及至少一年或更长时间。在一些情况下，患者将进行药物治疗大约6个月至大约1年。在一些情况下，患者将进行药物治疗持续超过1年。许多患者将进行药物治疗持续他们的余生。
在一些实施例中，根据本文所述方法进行的治疗导致一种或多种参数的改善，如但不限于NAS(气球样变性和炎症)和/或纤维化的改善；以及SAF(脂肪变性、活性、和纤维化)评分的改善；彻底消除脂肪性肝炎；纤维化没有恶化；纤维化改善而脂肪性肝炎没有恶化；或者疾病进展到肝硬化、死亡、肝移植、肝细胞癌、和代偿失调事件(如肝性脑病、需要住院的静脉曲张出血、需要干预的腹水、和自发性细菌性腹膜炎)的时间增加，如通过组织病理学评估测量的。在一些实施例中，根据本文所述方法进行的治疗导致肝细胞气球样变性的改善(即，减少)。在一些实施例中，使用苏木精和伊红染色使肝细胞气球样变性可视化。
在一些实施例中，根据本文所述方法进行的治疗导致NAFLD或NASH的一种或多种生物标志物的改善，这些生物标志物如但不限于细胞凋亡标志物(例如，细胞角蛋白18(CK-18)片段)、脂肪因子(例如，脂连蛋白、瘦蛋白、抵抗素、或内脂素)、炎症标志物(例如，TNF-α、IL-6、化学引诱蛋白-1、或高敏C-反应蛋白)。参见例如，Neuman等人,Can JGastroenterol Hepatol[胃肠病学与肝病学杂志],2014,28:607-618；Castera等人,NatRev Gastroenterol Hepatol.[自然综述消化内科和肝病学],2013,10:666-675。在一些实施例中，使用包含流体(例如，血液、血浆、血清、尿液、或脑脊髓液)的样品测量生物标志物值。在一些实施例中，使用包含细胞和/或组织(例如，肝细胞或肝组织)的样品测量生物标志物值。在一些实施例中，治疗导致生物标志物CK-18的改善。在一些实施例中，治疗导致受试者中血浆CK-18水平减少。
在一些实施例中，使用如本文所述的诊断测试(例如，使用腹部成像测试)在乌苯美司疗法过程中监测患者。在一些实施例中，该方法进一步包括继续疗法过程(例如，如本文所述的乌苯美司剂量)。在一些实施例中，该方法进一步包括如果诊断许可，例如当实现治愈、较低剂量似乎更安全或与更高剂量同样有效、或者预期不到持续治疗作用时，则逐渐削减(tapering)、减少、或停止给予的乌苯美司量。在一些实施例中，该方法可以包括如果确定不具有效力则增加乌苯美司的给药量，以及如果确定剂量递增或在任何剂量下继续给药不可能有效则停止疗法。
在其中患者正经受根据本披露进行的治疗的一些实施例中，通过腹部成像、超声检查、磁共振成像、CT扫描、和/或活组织检查得到的NASH指征可小于在治疗之前在患者中测量的那些，这指示患者对疗法有积极的反应。在患者对本披露的疗法有积极反应的情况下，将疗法继续直到病症的存在降低到与正常对照水平相当的水平。任选地，继续疗法以维持NASH症状的缓解。可替代地，继续疗法直至在患者中达到所希望的脂肪变性水平(包括没有脂肪变性)。只要通过腹部成像、超声检查、磁共振成像、CT扫描、和/或活组织检查进行的评估确定有效，就可以继续治疗。通过脂肪变性、气球样变性、和坏死性炎症中一项或多项的测量的改善，可以确定治疗是有效的。在一个实施例中，通过由诱导的气球样变性减少所指示的测量改善确定治疗是有效的。在一个实施例中，通过由炎症减轻所指示的测量的改善确定治疗是有效的。在一个实施例中，通过测量的改善确定治疗是有效的，该测量的改善由降低的血清ALT水平、改善的胰岛素敏感性、降低的脂肪变性、减少的炎症、减少的纤维化、和增加的PPAR(例如，PPAR-α、PPAR-β/δ、或PPAR-γ)活化中的至少一项指示。在一个实施例，通过由诱导的纤维化和/或肝硬化消退或逆转所指示的测量的改善确定治疗是有效的。
在一些实施例中，治疗导致与对照值相比一种或多种参数改善(例如，NAS或SAF评分减少、肝细胞气球样变性减少、纤维化减少、或CK-18水平减少)至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％。在一些实施例中，治疗导致与对照值相比一种或多种参数改善至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、或至少10倍。在一些实施例中，对照值是受试者的基线值，它是在治疗开始之前测定的。
在一些实施例中，本披露提供了通过以下确定NASH治疗在有需要的受试者中的功效的方法：(a)通过腹部成像、超声检查、磁共振成像、CT扫描、和/或肝活组织检查来测量NASH的水平和严重性，其中在治疗开始后测量NASH的水平和严重性，(b)将在步骤(a)中测量的NASH的水平和严重性与NASH的基线水平和严重性进行比较，其中该基线水平和严重性是在治疗开始之前在相同受试者中测量的，并且(c)基于比较步骤确定NASH治疗的功效。
此外，在一些实施例中，本披露提供了通过以下确定NASH治疗在有需要的受试者中的功效的方法：(a)在治疗开始后测量有需要的受试者中NASH的水平和严重性，(b)将NASH的水平和严重性与参考值比较，其中参考值表示从患NASH的患者群体确定的平均值，并且(c)基于比较步骤确定NASH治疗的功效。在一些实施例中，通过肝活组织检查和分析来确定疗法的功效以评价NAFLD活性评分(NAS)和纤维化；出于此目的，可以采用经颈静脉肝活组织检查方法。合适的患者包括具有活组织检查证实的NASH的患者、具有NASH高风险的患者、具有大于或等于4的NAS的患者、具有肝纤维化的NASH患者、和具有2级或更高级的肝纤维化的NASH患者。
在一些实施例中，预期响应于根据本发明的疗法的患者在疗法继续时显示至少减慢CK-18水平的任何增加。在一些实施例中，因为实现了完全的治疗益处，那些对疗法最有利响应的患者的CK-18水平将随着时间的推移稳定和下降。因此，在一些实施例中，本披露提供了通过以下确定NASH治疗在有需要的受试者中的功效的方法：(a)通过测量来自受试者的样品(例如，血液、血浆、或组织样品)的一个样品中的生物标志物CK-18的水平来测量NASH的水平和严重性，其中在治疗开始后测量NASH的水平和严重性，(b)将在(a)中测量的NASH的水平和严重性与在治疗开始前在同一受试者中测量的基线水平进行比较，以及(c)基于比较步骤确定NASH治疗的功效；其中CK-18水平的平稳或降低指示NASH治疗的功效。
IV.包含乌苯美司的组合物、单位剂型、和试剂盒
在另一方面，提供了用于本文所述方法中的包含乌苯美司的组合物、单位剂型、药物包装和试剂盒。在一些实施例中，将配制品、单位剂型、药物包装、和/或试剂盒用于治疗NASH。在一些实施例中，将配制品、单位剂型、药物包装、和/或试剂盒用于延迟或预防患有NAFLD的受试者中NAFLD向NASH进展。
在一些实施例中，组合物、单位剂型、药物包装、和/或试剂盒包含乌苯美司或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物、单位剂型、药物包装、或试剂盒包含乌苯美司或乌苯美司盐酸盐。在一些实施例中，组合物或单位剂型包含按总组合物的重量计从约10％至50％、或从约20％至约40％、或约30％至约35％、或从约15％至约25％的量的乌苯美司或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，乌苯美司作为无定形固体分散体提供。
在一些实施例中，将乌苯美司配制为包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，赋形剂包含增溶剂、稳定剂、稀释剂、惰性载体、防腐剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、调味剂或着色剂。可以使用药物配制品领域中已知的常规方法制备合适的药物组合物、配制品和单位剂型，并描述在相关文本和文献中，例如，在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿:药学的科学与实践](Easton,Pa.:MackPublishing Co.[宾夕法尼亚州伊斯顿:麦克出版公司],1995)中。典型地，本披露的药物配制品包含乌苯美司和一种或多种药学上可接受的(经州或联邦监管机构批准用于人，或列入U.S.Pharmacopia[美国药典]、European Pharmacopia[欧洲药典])赋形剂或载体。
在一些实施例中，选择至少一种赋形剂以为配制品提供一种或多种有益的物理性质，如提高一种或多种活性剂的稳定性和/或溶解度。合适的赋形剂的实例包括某些惰性蛋白质，如白蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如天冬氨酸(可替代地被称为天冬氨酸盐(aspartate))、谷氨酸(也可替代地称为谷氨酸盐(glutamate))、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸和组氨酸；脂肪酸和磷脂，如烷基磺酸脂和辛酸盐；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯；非离子表面活性剂，如或聚乙二醇(PEG)；碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖、甘露糖、麦芽糖、海藻糖和糊精(包括环糊精)；多元醇，如甘露醇和山梨糖醇；螯合剂，如EDTA；以及成盐反离子，如钠。
在一些实施例中，将乌苯美司配制为液体药物组合物，如在油性或水性运载体中包含悬浮液、溶液或乳液中的乌苯美司的组合物。在一些实施例中，液体组合物进一步包含一种或多种配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一些实施例中，用于在液体配制品中递送药物的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚山梨醇酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱调节pH值，例如盐酸或氢氧化钠。这些制剂可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
在一些实施例中，配制乌苯美司用于立即释放。如本文所用，“立即释放”意指如下的药物配制品，其在给药后相对短的时间内(例如，在约1小时内)释放至少大部分药物。在一些实施例中，立即释放配制品在给药后约30-60分钟内释放至少约80％的药物。
在一些实施例中，配制乌苯美司用于持续释放或延时释放。如本文所用，“持续释放”和“延时释放”意指提供在延长的时间段内逐渐释放药物的药物配制品，并且典型地(尽管不一定)导致在延长的时间段药物的血液水平基本上恒定。在一些实施例中，持续释放配制品在约4至约12小时的范围内(典型地在约6至约10小时的范围内)的时间段中提供药剂的基本上恒定的血液水平。例如，持续释放配制品可以在给药后提供药物血液水平的平缓增加，使得直到至少4-6小时后才达到峰值血液水平(其中血液水平药物的增加速率近似线性)，随后是血液水平峰值持续期，并且然后是持续释放期结束时血液水平同等逐渐下降。
在一些实施例中，配制乌苯美司用于延迟释放。如本文所用，“延迟释放”是如下的指药物配制品，其在给予患者后，在药物从配制品释放到患者体内之前提供可测量的时间延迟。
在一些实施例中，口服乌苯美司配制品被配制为立即释放制剂，并且例如以丸剂、胶囊、或片剂形式的单位剂型方便地包装，进而可以处于药瓶或泡罩包装中，或者，对于药物的液体配制品来说，处于液体相容的容器中。本披露的药物组合物的剂量和希望的药物浓度可取决于预想的特定用途而变化。确定合适的剂量或给药途径完全在本领域技术人员的技能范围内。合适的剂量也在以上III部分中描述。在一些实施例中，以单位剂型以固定剂量提供口服形式的乌苯美司，该单位剂型是含有范围从5-1000mg、10-800mg、20-750mg、30-600mg、40-500mg、50-450mg、60-375mg、75-300mg、90-250mg、或100-150mg的量的乌苯美司的丸剂、片剂、或胶囊。具体的单位剂型将取决于待给予的剂量，这可取决于患者是成人还是儿童或取决于疾病的严重性。
在一些实施例中，大多数成年患者(60-100kg或更多)将从5-1000mg/天的范围内的单剂量获得治疗益处，其中一些患者在每日至少一次5-450mg、每日两次10-225mg、或每日三次5-150mg的情况下实现完全治疗效果。然而，可批准按这些计划表(QD、BID、和TID)给予的10mg、30mg、和150mg的最小剂量用于临床用途。一些患者将随每餐给予处方剂量。一些患者将在每餐前给予此剂量。一些患者将给予此剂量作为慢性药物治疗；预计一些患者每日服用该药物持续6个月或更长时间。
本披露还提供了适用于本文所述治疗方法的各种特定单位剂型。例如，可以将乌苯美司以含有5、25、30、60、90、或150mg的乌苯美司的单位剂型给予，根据本披露，该单位剂型适于每日递送一次、两次、或三次以提供医生开处的每日剂量。此外，乌苯美司的先前配制品和单位剂型可用于本披露的方法中。已经在日本的商标名BestatinTM下销售乌苯美司用于治疗癌症，作为化学治疗剂的辅助剂，以在治疗急性非淋巴细胞性白血病后延长存活并维持缓解，并且处于用于治疗PAH(参见，WO 2013/142369和US 9,233,089，其每个通过引用结合在此)和淋巴水肿(参见，WO 2016/149126，通过引用结合在此)的临床研究中。在本披露的各种实施例中，将乌苯美司(包括但不限于处于可商购的BestatinTM10mg或30mg单位剂型或处于用于PAH和淋巴水肿临床试验的形式的乌苯美司)给予患有NASH的患者。
在一些实施例中，提供了包含乌苯美司和第二治疗剂的药物包装和试剂盒。在一些实施例中，药物包装包含乌苯美司(例如，处于立即释放、延迟释放、或持续释放形式)和第二治疗剂，其中该第二治疗剂是法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂(包括但不限于奥贝胆酸)；过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂，例如PPAR-α激动剂、PPAR-β/δ激动剂、或PPAR-γ激动剂(包括但不限于elafibranor)；二十烷酰氨基胆烷酸；半胱天冬酶抑制剂(包括但不限于恩利卡生)；半乳凝素3抑制剂(包括但不限于GR-MD-02，半乳凝素治疗剂公司(Galectin Therapeutics))；MAPK5抑制剂(包括但不限于GS-4997，吉利德科学公司)；FGF21激动剂(包括但不限于BMS-986036，百时美施贵宝公司)；LTD4受体拮抗剂(包括但不限于泰鲁司特)；烟酸类似物(包括但不限于ARI 3037MO，智慧制药公司)；ASBT抑制剂(包括但不限于沃立昔巴)；细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻滞剂(ARB，包括但不限于替米沙坦)；趋化因子受体抑制剂(例如，CCR2和/或CCR5抑制剂，包括但不限于塞尼韦洛)；噻唑烷二酮(包括但不限于罗格列酮和吡格列酮)；GLP-1类似物(包括但不限于索马鲁肽、利雷鲁肽)；双胍(例如，二甲双胍)；或NSAID。在一些实施例中，第二治疗剂不是化学治疗剂。
在一些实施例中，药物包装或试剂盒包含乌苯美司单位剂型并进一步包含第二治疗剂单位剂型，其中该第二治疗剂是FXR激动剂、PPAR激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、MAPK5抑制剂、FGF21激动剂、LTD4受体拮抗剂、烟酸类似物、ASBT抑制剂、ASK1抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或NSAID。
在一些实施例中，将药物包装或试剂盒用于治疗NASH。在一些实施例中，将药物包装或试剂盒用于延迟或预防患有NAFLD的受试者中NAFLD向NASH进展。在一些实施例中，药物包装或试剂盒进一步包含用于根据本文披露的方法使用的指导材料。虽然指导材料典型地是书面材料或印刷材料，但它们不限于此。任何能够存储此类说明书并将其传送给最终使用者的介质都被本说明所涵盖。这样的介质包括但不限于电子存储介质(例如，磁盘、磁带、盒式磁带(cartridge)、芯片)、光学介质(例如，CD ROM)等。此类介质可以包括提供此类指导材料的因特网网站的网址。
V.用于治疗NASH的组合疗法
在另一方面，将乌苯美司与一种或多种另外的治疗剂组合给予。在一些实施例中，治疗NASH(和/或NAFLD)的方法根据本披露可以进一步包括组合疗法，其中将乌苯美司与一种或多种批准用于治疗NASH、和/或NASH相关的病症、或其组合的药物(尽管目前没有，但是此类药物包括现在处于临床测试中日后会被批准的药物，如果有的话)组合给予需要治疗的患者。用于治疗NASH的组合疗法可以进一步包括与一种或多种生活方式改变(如运动以减轻体重和/或改善身体和/或心理健康的活动)组合给予乌苯美司。
在一些实施例中，将乌苯美司与以下的一种或多种组合给予：法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂(包括但不限于奥贝胆酸；EDP-305，埃南塔制药公司(EnantaPharmaceuticals)；和GS-9674，吉利德科学公司)；过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂，例如PPAR-α激动剂、PPAR-β/δ激动剂、和/或PPAR-γ激动剂(包括但不限于elafibranor)；二十烷酰氨基胆烷酸；半胱天冬酶抑制剂(包括但不限于恩利卡生)；半乳凝素3抑制剂(包括但不限于GR-MD-02，半乳凝素治疗剂公司(Galectin Therapeutics))；MAPK5抑制剂(包括但不限于GS-4997，吉利德科学公司)；FGF19激动剂(包括但不限于NGM282，NGM生物公司(NGM Bio))；FGF21激动剂(包括但不限于BMS-986036，百时美施贵宝公司)；LTD4受体拮抗剂(包括但不限于泰鲁司特)；烟酸类似物(包括但不限于ARI 3037MO，智慧制药公司)；ASBT抑制剂(包括但不限于沃立昔巴)；细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂；趋化因子受体抑制剂(例如CCR2和/或CCR5抑制剂，包括但不限于塞尼韦洛)；噻唑烷二酮(包括但不限于罗格列酮和吡格列酮)；GLP-1类似物(包括但不限于索马鲁肽、利雷鲁肽)；双胍(例如二甲双胍)；非甾体类抗炎药(“NSAID”)(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿司匹林、塞来昔布、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、依托度酸、艾托考昔(etoricoxib)、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、舒林酸(sulindac)、替诺昔康、和噻洛芬酸(tiaprofenic acid))；抗糖尿病药(例如，双胍、磺酰脲、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮、噻唑烷二酮、吡格列酮、二肽基肽酶IV抑制剂、和a-葡糖苷酶抑制剂)；降脂药(例如，阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、烟酸、非诺贝特、非诺贝酸、吉非罗齐、和ω-3多不饱和脂肪酸)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、喹那普利、和雷米普利)；血管紧张素II受体阻滞剂(“ARB”)(例如，厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、缬沙坦、和替米沙坦)、抗血管生成剂(例如，索拉非尼)；维生素E；抗血小板药(例如，阿司匹林)；抗肥胖或食欲抑制剂(例如，苯丁胺、奥利司他、氯卡西林(lorcaserin)、苯甲曲秦、甲基苯丙胺、苄非他明(benzphatamine)、二乙胺苯丙酮、西布曲明、托吡酯、和安非他酮)；身心失调药剂(例如，抗抑郁药和抗精神病药)、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂(包括但不限于GS-0976，吉利德公司(Gilead))；PDE-5抑制剂；或脱乙酰酶sirtuin刺激物。在一些实施例中，不将乌苯美司与化学治疗剂组合给予。
在一个实施例中，本披露包含将乌苯美司与ACE抑制剂组合给予的组合疗法。在一个实施例中，将乌苯美司与替米沙坦组合给予。在一个实施例中，将乌苯美司与一种或多种CCR2/CCR5抑制剂组合给予。在一个实施例中，将乌苯美司与塞尼韦洛组合给予。在一个实施例中，将乌苯美司与噻唑烷二酮(例如，罗格列酮或吡格列酮)组合给予。在一个实施例中，将乌苯美司与二甲双胍组合给予。在一个实施例中，将乌苯美司与FXR激动剂(包括但不限于Ocaliva(奥贝胆酸，其被批准用于胆汁性胆管炎)组合给予。在一个实施例中，将乌苯美司与PPARα/δ激动剂(包括但不限于elafibranor，目前处于临床试验中)组合给予。在一些实施例中，将乌苯美司与Musso等人,Nature Reviews Drug Discovery[药物发现自然综述],2016,15:249-274中披露的化合物组合给予。
在一些实施例中，将乌苯美司与替米沙坦或氯沙坦组合给予。在一些实施例中，将乌苯美司以约10mg至约450mg的剂量给予，并且将替米沙坦以20至80mg的剂量给予(例如，QD或BID)。
在一些实施例中，将乌苯美司与奥贝胆酸(OCA)组合给予。在一些实施例中，将乌苯美司以约10mg至约450mg的剂量给予，并且将OCA以10、25、或40mg的剂量给予(例如，QD或BID)。
在一些实施例中，将乌苯美司与沃立昔巴组合给予。在一些实施例中，将乌苯美司以约10mg至约450mg的剂量给予，并且将沃立昔巴以约5至20mg的剂量给予(例如，QD或BID)。
在一些实施例中，将乌苯美司与二十烷酰氨基胆烷酸组合给予。在一些实施例中，将乌苯美司以约10mg至约450mg的剂量给予，并且将二十烷酰氨基胆烷酸以约100至300mg的剂量给予(例如，QD或BID)。
在一些实施例中，将乌苯美司与elafibranor组合给予。在一些实施例中，将乌苯美司以约10mg至约450mg的剂量给予，并且将elafibranor以约120mg的剂量给予(例如，QD或BID)。
该组合或乌苯美司与第二治疗剂的有益作用可以包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。此类组合疗法可以得到改善的参数，如但不限于改善的NASH评分(例如，通过NAFLD活性评分测量的)、降低的纤维化评分、和降低的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平；改善的脂肪组织中的胰岛素敏感性(包括但不限于通过活化PPARγ)；NASH的生化和组织学改善；改善的(降低的)胰岛素抵抗；以及脂肪变性、炎症、和纤维化的改善。
给予组合的治疗剂典型地在定义的时间内进行(例如，取决于所选的组合，在数天、数周或数月的时间内)。组合疗法包括以顺序方式(其中每种治疗剂在不同的时间给药)给予至少两种不同的治疗剂，以及以基本上同时的方式给予至少两种不同的治疗剂。实质上同时给予可以例如通过向受试者给予具有固定比率的各治疗剂的单一胶囊或各治疗剂的独立胶囊来实现。在一些实施例中，将乌苯美司和第二治疗剂分开配制。在一些实施例中，将乌苯美司和第二治疗剂配制在单个组合物中。
顺序或基本上同时给予各治疗剂可以通过包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收的任何适当途径来实现。可以通过相同途径或通过不同途径给予两种不同治疗剂。例如，可以通过静脉注射给予选定组合的第一治疗剂，同时可以口服给予该组合的第二治疗剂。可替代地，例如，可以口服给予所有治疗剂或可以通过静脉注射给予所有治疗剂。
对于本文披露的组合疗法，预期每种药剂能以“立即释放”方式或以“控制释放”或“延迟释放”方式给予。例如，当另外的活性剂是抗炎剂时，任何含有全部两种活性剂(即乌苯美司和抗炎剂两者)的剂型都可以提供抗炎的立即释放或控制释放，以及乌苯美司的立即释放或控制释放。
作为非限制性实例，用于每日一次给药的组合剂型可含有约5mg至约450mg的范围内的处于控制释放(例如，持续或延时释放)或立即释放形式的乌苯美司，以及处于立即释放形式或控制释放形式的第二试剂，其中另外的活性剂以提供一定重量比的乌苯美司与第二试剂的量存在。在其他配制品中，可以与乌苯美司一起组合存在两种或更多种第二试剂(可以存在或不存在于同一类药物(例如抗炎剂)中)。在这种情况下，相对于仅使用单一添加剂时所需的量，存在的任一种或每种单独的第二试剂的有效量通常会减少。
组合疗法还包括将如上文所述的不同治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如，外科手术或物理疗法)组合给予。当组合疗法包含非药物治疗时，非药物治疗可在任何适合时间进行，只要从治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益作用即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的给药中移除时(也许是几天甚至几个星期)，仍然能获得有益的效果。
实例
提供以下实例以说明但不限制要求保护的本发明。
实例1：乌苯美司在动物模型中的抗NASH功效
STAMTM小鼠是通过C57BL/6小鼠中化学和饮食干预的组合产生的NASH模型，其在约8周时表现出NASH，其在约12周时向纤维化进展，并且然后在约16周时向HCC进展。参见，Saito等人,Sci.Rep.[科学报告]2015,5:12466。将该模型用于本文所述的研究中以证明乌苯美司在治疗NASH中的功效。
在研究中，对照组如下：(i)未经治疗的疾病对照——在2天龄注射链脲菌素(STZ，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，美国)，并在4周龄开始喂食高脂肪饮食(HFD，57kcal％脂肪，Cat#HFD32，CLEA日本公司(CLEA Japan)，日本)的STAM小鼠的组；以及(ii)阳性对照——用替米沙坦(10mg/kg QD，从7周至9周)治疗的STAM小鼠的组。除了这些对照组外，用低剂量乌苯美司(5mg/kg乌苯美司BID，从7周至9周)或高剂量乌苯美司(25mg/kgBID，从7周至9周)治疗的STAM小鼠的测试组被纳入研究中。低剂量相当于人类剂量30mgBID。高剂量相当于人类剂量150mg BID。每日监测生活力、临床体征和行为，包括体重、毒性体征、濒死率和死亡率。在温度(23℃±2℃)、湿度(45％±10％)、光照(12小时人工光照和黑暗循环；从8:00至20:00光照)、以及换气的受控条件下，将小鼠维持在SPF设备中。在实验室中保持高压以防止该设备被污染。将小鼠圈养在TPX笼(CLEA日本公司(CLEA Japan)，每笼最多4只小鼠。
所有组小鼠在第9周处死。一旦处死，记录每只小鼠的体重。取出每只小鼠的肝并称重。测定每只小鼠的肝重与体重比率。测定每只小鼠的血清CK-18、ALT和肝甘油三酯水平。然后将肝切片并用苏木精和伊红(“HE”)染色剂以及天狼星红染色进行染色，以分别测定肝脂肪变性(气球样变性)和纤维化。
下表1显示了体重和肝重测试的结果，其通常指示乌苯美司治疗是安全的。通常，与对照组相比，替米沙坦组在处死当天显示平均体重显著降低。与对照组相比，在处死当天，低剂量组和高剂量组的平均体重趋于降低。与对照组相比，高剂量组、低剂量组、和替米沙坦组的平均肝重显著降低。与对照组相比，高剂量和替米沙坦组趋于降低平均肝重与体重比率。在对照组与低剂量组之间，平均肝与体重比率没有显著差异。
表1.体重与肝重
下表2显示，与对照组相比，高剂量和低剂量乌苯美司组以及阳性对照替米沙坦组均显示NAFLD活性评分(NAS)的显著降低。
如表2所示，与阴性对照组相比，乌苯美司疗法证明NAS显著减少。NAS是评估NASH活性的临床终点之一(Sanyal等人,Hepatology[肝病学],2011,54:344)，并且因此是临床转化的关键临床前终点。在这个时间点，乌苯美司对NAS的改善可归因于肝细胞气球样变性的变化，与对照组相比肝细胞气球样变性显著减少。Rangwala报道了肝细胞气球样变性和NASH相关的纤维化的密切关联(Rangwala等人,J.Pathol[病理学杂志],2011,224:401)，这指示持续治疗应对纤维化产生积极影响。与此一致，在低剂量(例如，5mg/kg BID)组中观察到用乌苯美司治疗趋于减少肝中胶原的病理沉积，如通过天狼星红染色所证明的。因此，高剂量和低剂量乌苯美司组中肝细胞气球样变性的减少不仅指示对治疗的积极影响，而且强烈支持继续疗法以增加此治疗的抗纤维化作用。
如下表3所示，在测试组中未观察到对血浆ALT或肝甘油三酯水平的显著影响，尽管相对于疾病(阴性)对照组，替米沙坦阳性对照组反映了两者水平降低的趋势。据信持续给予乌苯美司会降低这些水平。
表3.生物化学
如表4所示，来自疾病对照组的肝切片显示肝小叶的周围区域中的胶原沉积增加。与对照组相比，替米沙坦组显示纤维化面积(天狼星红阳性面积)显著减少。与疾病对照组相比，低剂量组显示出纤维化面积减少的趋势，但是在高剂量组中没有观察到这种情况(在对照组与高剂量组之间，纤维化面积没有显著差异)。在仅设计为评价乌苯美司对NASH的功效的概念验证研究中，在9周龄时处死动物，而在该动物模型中肝脏纤维化的完全发育典型地在12周龄时发生。据信，在动物中较长的治疗持续时间允许纤维化的完全发展，将在两个治疗剂量组中产生更深远的治疗作用。
表4.纤维化面积
测量血浆CK-18(以mIU/mL为单位)，并发现低剂量和高剂量乌苯美司组中它显著降低(分别为238.5±7.7和230.8±28.6)，并且在对照组与替米沙坦组之间，它相对不变(分别为292.3±28.5和284.5±38.4)。这些结果令人信服地证明乌苯美司具有与替米沙坦不同且可能比其更有效的治疗益处。
测量血浆LTB4水平，但它不认为有意义，因为相对于对照，乌苯美司低剂量组和替米沙坦组显示出血浆LTB4增加的倾向，所测量的对照和乌苯美司高剂量水平没有统计学差异，并且在除了对照组外的所有组中都存在显著变异性。
这些结果支持乌苯美司在NASH动物模型和人体临床试验中的持续研究。
实例2：乌苯美司人临床试验
向受NASH影响的两组或更多组的人受试者每个给予药学上可接受剂量的乌苯美司(包含30mg)，其中一组接受QD给药(即，总每日剂量为30mg)并且另一组接受BID(即，总每日剂量为60mg)。向受NASH影响的人类对照组给予安慰剂。该研究进行了大约6个月，在此期间，监测参与者NAFLD活性评分、脂肪变性评分、炎症评分、和气球样变性评分中至少一项的改善。预期治疗改善所述评分中的一个或多个。
实例3：乌苯美司在具有纤维化的NASH STAM模型中的体内功效研究
该研究在多次给药方案中检查了乌苯美司在NASH纤维化的STAM模型中的作用。
材料与方法
通过在出生后2天单次皮下注射200μg链脲菌素(STZ，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，美国)溶液，并在4周龄后用高脂肪饮食(HFD，57kcal％脂肪，Cat#HFD32，CLEA日本公司(CLEA Japan Inc.)，日本)喂养，在40只雄性小鼠中诱导NASH。
以10mL/kg的体积口服给予乌苯美司或替米沙坦。以5mg/kg每日一次或每日两次的剂量给予乌苯美司。以5mg/kg每日一次的剂量给予替米沙坦。
C57Bl/6小鼠(14天怀孕的雌性)获得自日本SLC公司(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.)，日本)。根据Japanese Pharmacological Society Guidelines for Animal Use[日本药理学会动物用途指南]饲养和照顾研究中使用的所有动物。在温度(23℃±2℃)、湿度(45％±10％)、光照(12小时人工光照和黑暗循环；从8:00至20:00光照)、以及换气的受控条件下，将动物维持在SPF设备中。在实验室中保持高压以防止该设备被污染。将小鼠圈养在TPX笼(CLEA日本公司(CLEA Japan)，每笼最多4只小鼠。随意提供灭菌的固体HFD和纯水。
血浆生物化学测量：对于血浆生物化学，将血液收集在具有抗凝血剂的聚丙烯管(Novo-Heparin，莫奇达制药有限公司(Mochida Pharmaceutical Co.Ltd.)，日本)中，并在4℃以1,000x g离心15分钟。收集该上清液并且储存在-80℃直至使用。通过FUJI DRI-CHEM7000(富士胶片公司(Fujifilm)，日本)测量血浆ALT水平。
肝甘油三酯含量测量：通过Folch的方法(Folch等人,J.Biol Chem[生物化学杂志],1957,226:497)获得肝总脂质提取物。将肝样品在氯仿-甲醇(2:1v/v)中匀浆，并在室温孵育过夜。用氯仿-甲醇-水(8:4:3v/v/v)洗涤后，将萃取物蒸发至干并溶于异丙醇中。通过甘油三酯E-测试(瓦科纯化工有限公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，日本)测量肝甘油三酯含量。
组织学分析：对于HE染色，从预固定在Bouin溶液中并用Lillie-Mayer的苏木精(武藤纯化工有限公司(Muto Pure Chemicals Co.,Ltd.)，日本)和伊红溶液(瓦科纯化工有限公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，日本)染色的肝组织的石蜡块切下切片。根据Kleiner的标准(Kleiner等人,Hepatology[肝病学],2005,41:1313)计算NAFLD活性评分(NAS)。为了可视化胶原沉积，使用天狼星红(picro-Sirius red)溶液(瓦尔德克公司(Waldeck)，德国)染色Bouin的固定肝切片。对于纤维化面积的定量分析，使用数码相机(DFC295；莱卡(Leica)，德国)以200倍放大率捕获中央静脉周围的天狼星红染色切片的明视野图像，并且使用ImageJ软件(美国国立卫生研究院(National Institute of Health,USA))测量5个视野/切片的阳性面积。
统计测试：使用GraphPad Prism 6(GraphPad软件公司，美国)上的BonferroniMultiple Comparison Test进行统计学分析。P值<0.05被认为是统计学上显著的。当单尾t检验返回P值<0.1时，假设趋向性或趋势。结果被表达为平均值±SD。
实验设计和治疗
研究组：使用以下研究组。组1(运载体)：从6周龄至11周龄，向8只NASH小鼠口服给予体积为10mL/kg的运载体(RO水)，每日两次。组2(乌苯美司QD持续5周)：从6周龄至11周龄，向8只NASH小鼠口服给予补充有乌苯美司的运载体，剂量为5mg/kg，每日一次。组3(乌苯美司BID持续5周)：从6周龄至11周龄，向8只NASH小鼠口服给予补充有乌苯美司的运载体，剂量为5mg/kg，每日两次。组4(乌苯美司BID持续2周)：从9周龄至11周龄，向8只NASH小鼠口服给予补充有乌苯美司的运载体，剂量为5mg/kg，每日两次。组5(替米沙坦持续5周)：从6周龄至11周龄，向8只NASH小鼠口服给予补充有替米沙坦的纯水，剂量为5mg/kg，每日一次。
动物监测和处死：每日监测生活力、临床体征和行为。在治疗之前记录体重。在每次给药后大约60分钟观察小鼠的毒性、濒死率和死亡率的显著临床体征。在异氟烷麻醉下通过直接心脏穿刺放血处死动物。
结果
对于所有五组，下面的表5中显示了处死日的平均体重、平均肝重、和平均肝重与体重比率。与运载体组相比，乌苯美司BID持续5周组和替米沙坦阳性对照组在处死当天的平均体重显著降低。与运载体组相比，乌苯美司QD组在处死当天平均体重趋于降低。在处死当天，在运载体组与乌苯美司BID持续2周组之间，平均体重没有显著差异。对于肝重，与运载体组相比，替米沙坦组显示平均肝重显著降低。与运载体组相比，乌苯美司QD和乌苯美司BID持续5周组的平均肝重趋于减少。在运载体组与乌苯美司BID持续2周组之间，平均肝重没有显著差异。与运载体组相比，替米沙坦组显示平均肝重与体重比率显著降低。在运载体组与乌苯美司治疗组之间，平均肝重与体重比率没有显著差异。
表5.体重与肝重
如下表6所示，与运载体组相比，替米沙坦组的血浆ALT水平趋于降低，尽管这种差异在统计学上不显著。在运载体组与乌苯美司治疗组之间，血浆ALT水平没有显著差异。
与运载体组相比，替米沙坦组的肝甘油三酯含量趋于降低(表6)，尽管这种差异在统计学上不显著。在运载体组与乌苯美司治疗组之间，肝甘油三酯含量没有显著差异。
表6.生物化学
图1A和表7显示，与对照组相比，乌苯美司治疗组和阳性对照替米沙坦组的NAFLD活性评分(NAS)趋于降低。由脂肪变性评分、炎症评分、和肝细胞气球样变性评分的组合确定NAFLD活性评分。如图1B-D和表7所示，尽管关于脂肪变性评分或炎症评分在运载体组与乌苯美司疗法或替米沙坦组之间没有观察到显著差异，但是与运载体组相比，乌苯美司治疗组和阳性对照替米沙坦组中肝细胞气球样变性趋于降低。使用学生t检验，在用乌苯美司BID治疗5周与对照组之间观察到肝细胞气球样变性评分显著降低(p＝0.0493)。如上文实例1中所讨论的，Rangwala报道了肝细胞气球样变性和NASH相关纤维化的密切关联，这指示连续治疗对纤维化应具有积极影响。与该假设一致，观察到用QD乌苯美司治疗5周趋于减少纤维化面积，如天狼星红染色所证明的(参见下表8)。乌苯美司治疗组中肝细胞气球样变性减少指示乌苯美司在治疗NASH中具有积极的治疗效果。
来自运载体对照组的肝切片显示肝小叶的周围区域中的胶原沉积增加。如下表8所示，与运载体组相比，替米沙坦阳性组显示纤维化面积(天狼星红阳性面积)显著减少。与运载体组相比，乌苯美司QD组的纤维化面积趋于减少。
表8.纤维化面积。
总之，如图1A与表7和8中的数据所示，持续较长时间段每日一次用乌苯美司进行治疗(5周)显示NAS评分和纤维化的趋势减少。如图1A和表7中的数据所示，每日两次用乌苯美司治疗较短的时间段(2周)显示NAS评分的下降趋势。如图1D和表7所示，NAS评分改善的特征在于肝细胞气球样变性评分的降低。
虽然本披露参考其优选实施例已经进行了具体显示和描述，本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所涵盖的本披露的范围的情况下，可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。
本文中引用的所有出版物、专利、专利申请、或其他文献出于所有目的通过引用以其全文而结合，在程度上就像每个单独的出版物、专利、专利申请、或其他文献被单独地指出以出于所有目的通过引用而结合相同。

Claims (37)

1.一种治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的乌苯美司。
2.如权利要求1所述的方法，其中该受试者患有早期或中期NASH。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中将该乌苯美司以5mg至1000mg的范围内的总每日剂量给予。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将该乌苯美司以约5mg至约450mg的每日剂量给予。
5.如权利要求4所述的方法，其中将该乌苯美司以约20mg至约450mg的剂量QD给予。
6.如权利要求4所述的方法，其中将该乌苯美司以约10mg至约200mg的剂量BID给予。
7.如权利要求4所述的方法，其中将该乌苯美司以约10mg至约150mg的剂量TID给予。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少4周。
9.如权利要求8所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少12周。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中治疗导致该受试者中血浆CK-18水平降低。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中治疗导致该受试者中肝细胞气球样变性减少。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中将该乌苯美司与第二治疗剂组合给予。
13.如权利要求12所述的方法，其中该第二治疗剂是法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶5(MAPK5)抑制剂、纤维母细胞生长因子19(FGF19)激动剂、FGF21激动剂、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂、烟酸类似物、顶端胆汁酸钠协同转运蛋白(ASBT)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或非甾体抗炎药(NSAID)。
14.一种延迟或预防患有NAFLD的受试者中非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)向NASH进展的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的乌苯美司。
15.如权利要求14所述的方法，其中治疗导致该受试者中肝细胞气球样变性减少。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中将该乌苯美司以5mg至1000mg的范围内的每日剂量给予。
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中将该乌苯美司以约5mg至约450mg的每日剂量给予。
18.如权利要求17所述的方法，其中将该乌苯美司以约20mg至约450mg的剂量QD给予。
19.如权利要求17所述的方法，其中将该乌苯美司以约10mg至约200mg的剂量BID给予。
20.如权利要求17所述的方法，其中将该乌苯美司以约10mg至约150mg的剂量TID给予。
21.如权利要求14至20中任一项所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少4周。
22.如权利要求21所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少12周。
23.一种减少患有NASH的受试者中肝细胞气球样变性的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的乌苯美司持续至少4周。
24.如权利要求23所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少12周。
25.一种减少患有NASH的受试者中炎症和/或纤维化的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的乌苯美司持续至少24周。
26.如权利要求25所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少48周。
27.如权利要求14至25中任一项所述的方法，其中将该乌苯美司与第二治疗剂组合给予。
28.如权利要求27所述的方法，其中该第二治疗剂是FXR激动剂、PPAR激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、MAPK5抑制剂、FGF19激动剂、FGF21激动剂、LTD4受体拮抗剂、烟酸类似物、ASBT抑制剂、ASK1抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或NSAID。
29.一种治疗NASH或减缓NAFLD向NASH进展的方法，该方法包括向有需要的受试者给予乌苯美司和第二治疗剂，其中该第二治疗剂是FXR激动剂、PPAR激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、MAPK5抑制剂、FGF19激动剂、FGF21激动剂、LTD4受体拮抗剂、烟酸类似物、ASBT抑制剂、ASK1抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或NSAID。
30.如权利要求29所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少4周。
31.如权利要求30所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少12周。
32.如权利要求31所述的方法，其中将该乌苯美司给予至少24周。
33.一种包含乌苯美司单位剂型并进一步包含第二治疗剂单位剂型的药物包装，其中该第二治疗剂是FXR激动剂、PPAR激动剂、二十烷酰氨基胆烷酸、半胱天冬酶抑制剂、半乳凝素3抑制剂、MAPK5抑制剂、FGF19激动剂、FGF21激动剂、LTD4受体拮抗剂、烟酸类似物、ASBT抑制剂、ASK1抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、趋化因子受体抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、双胍、或NSAID。
34.如权利要求33所述的药物包装，其中每个乌苯美司单位剂型包含从约5mg至约450mg的量的乌苯美司。
35.如权利要求33或34所述的药物包装，其中配制该乌苯美司用于立即释放。
36.如权利要求33或34所述的药物包装，其中配制该乌苯美司用于控制释放。
37.如权利要求33至36中任一项所述的药物包装，其中该乌苯美司处于片剂、胶囊、或丸剂的形式。
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