CN107106875A - 使用半胱胺组合物治疗亨廷顿氏病的方法 - Google Patents

Abstract

本披露总体上涉及使用包含半胱胺或胱胺或其盐或衍生物的组合物来治疗神经退行性疾病如亨廷顿氏病的方法。

Description

使用半胱胺组合物治疗亨廷顿氏病的方法

本申请要求2014年11月5日提交的美国临时专利申请号62/075,536的优先权权益，将其通过引用结合在此。

技术领域

本披露总体上涉及使用包含半胱胺或胱胺或其盐或其衍生物的组合物治疗神经退行性疾病如亨廷顿氏病的方法。

发明背景

亨廷顿氏病(HD)是一种成年发作性神经退行性障碍，其治疗策略有助于缓解HD的某些症状，但仍然无法真正有效地治疗这种疾病。HD是常染色体显性遗传性障碍，在高加索人群中的发病率为每10万人中约5-10人。临床症状包括舞蹈症和行为障碍，但这种疾病最棘手的特征是慢性进行性运动功能障碍和认知功能受损(1)。HD的病变特征在于神经元中存在神经炎和核内包含体，并且在纹状体和大脑皮层的较深层中相对选择性的神经损失。HTT基因的第一外显子中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三联体重复扩展，由此导致亨廷顿蛋白中扩展的多聚谷氨酰胺片(polyglutamine stretch)而引起HD(2)。当多聚谷氨酰胺扩展区超过35个CAG时，发展出HD，此时多聚谷氨酰胺片扩大超过易于聚集的临界阈值。CAG数量与发病年龄呈负相关(3)。突变型亨廷顿蛋白参与许多细胞过程的破坏，这些细胞过程包括蛋白质清除、蛋白质-蛋白质相互作用、线粒体功能、轴突运输、N-甲基-D-天冬氨酸受体激活、基因转录和翻译后修饰(4，5)。尽管突变型亨廷顿蛋白广泛分布在神经组织和非神经组织中，但纹状体的中型多棘GABA能神经元表现出最显著的脆弱性(5)。

尽管在了解HD发病机制方面取得了进展，但神经保护或治疗策略仍然无效，并且发病后的平均寿命为10至20年(6)。丁苯那嗪是经北美和一些欧洲国家批准用以治疗HD的唯一药物，并且丁苯那嗪治疗与HD有关的舞蹈症，但不能改善认知、运动功能缓慢衰退或显示功能评估的效果(7)。通常给患者开抗精神病药和/或抗抑郁药来治疗行为或心境障碍，但没有证据表明这些药物可改善运动功能或改变疾病进展。

发明概述

本发明涉及使用包含半胱胺产品的组合物治疗神经退行性疾病(例如亨廷顿氏病)，该组合物被配制成每日给药少于四次，例如每日给药两次。在此发现，给予半胱胺组合物能有效改善HD患者的运动功能。

在不同的实施例中，本披露提供了一种用于在患者中治疗亨廷顿氏病的方法，该方法包括以1000mg至1500mg/天的日总剂量每天两次给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。在不同的实施例中，以约1200mg的日总剂量分两个剂量给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。在不同的实施例中，以每日两次，每次约600mg的剂量进行给药。

在不同的实施例中，以约1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg/天的日总剂量分一次、两次或三次给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。

在不同的实施例中，以15mg/kg至25mg/kg、15mg/kg至20mg/kg或10mg/kg至20mg/kg的日总剂量，按每天一、二或三次给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。

在不同的实施例中，半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐是缓释或延长释放制剂。在不同的实施例中，缓释组合物是肠溶包衣的。例如，包衣可以选自下组，该组由以下各项组成：聚合明胶、虫胶、甲基丙烯酸共聚物类型CNF、邻苯二甲酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素、二氧丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、和通常从丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物形成的丙烯酸聚合物和共聚物。可以口服给予或肠胃外给予该组合物。本文中考虑的额外的肠溶包衣和制剂在详细说明中进行进一步讨论。

在一些实施例中，缓释制剂包含当制剂到达pH大于约pH 4.5的受试者的小肠或胃肠道区域时释放半胱胺或胱胺的肠溶包衣。在不同的实施例中，制剂在pH约为4.5至6.5、4.5至5.5、5.5至6.5或约pH 4.5、5.0、5.5、6.0或6.5时释放。

在不同的实施例中，将半胱胺、胱胺或其药学上可接受的盐配制在肠溶包衣的片剂或胶囊中。

在不同的实施例中，半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐产品还包含药学上可接受的载体。还考虑将半胱胺产品配制成无菌药物组合物。

在不同的实施例中，与未接受半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐相比，给药导致总运动评分下降的进展更缓慢。在一些实施例中，较慢的进展导致选自下组的一种或多种运动评分的变化的减少，该组由以下各项组成：舞蹈症子评分、平衡和步态子评分、手部运动子评分、眼部运动子评分和最大肌张力障碍子评分。

在某些实施例中，与症状的基线评估相比，接受半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的患者中一种或多种症状的改变显示出至少10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多的益处。在某些实施例中，总运动评分的进展速度或下降速度减慢至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多。可以使用统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)进行测量。

使用以下一个或多个参数中的基线变化来测量HD症状缓慢下降的附加标记：使用针对(i)功能评估(UHDRS总功能能力、独立量表)；(ii)神经心理学评估(UHDRS认知评估、Mattis痴呆评定量表、连线测验A和B、数字划消测验、Hopkins言语学习测验、发音速度测验)；和(iii)精神病学评估(UHDRS行为评估，蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症评定量表)的标准化测试。

在某些实施例中，症状在给药后6个月、12个月、18个月或2年或更长时间进行测定。

本披露还提供了用于减缓患有神经退行性疾病的受试者的脑萎缩和纹状体萎缩的进展的方法，该方法包括向对其有需要的受试者以约1000mg至1500mg，或约1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg的日总剂量分两个剂量给予包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物。

在不同的实施例中，本披露考虑了用于治疗患有神经退行性疾病的受试者的肌张力障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者以约1000mg至1500mg，或约1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg的日总剂量分两个剂量给予包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物。

还考虑了用于降低患有神经退行性疾病的受试者的转谷氨酰胺酶水平的方法，该方法包括向对其有需要的受试者以约1000mg至1500mg，或约1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg或1500mg的日总剂量分两个剂量给予包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物。在不同的实施例中，该转谷氨酰胺酶是Tgase 2。

在不同的实施例中，患有神经退行性疾病的受试者患有亨廷顿氏病。在不同的实施例中，预期半胱胺或胱胺或其药学上可接受的盐可用于治疗亨廷顿氏病的任何阶段(阶段1-5)，包括早期阶段(例如第1阶段或第2阶段)、中间阶段(例如第3阶段和第4阶段)、以及晚期亨廷顿病(如第5阶段HD)。在详细说明中提供了HD阶段的进一步讨论。

对于本文中的任何方法或用途，以约1200mg的日总剂量分两个剂量给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。在不同的实施例中，以每日两次，每次约600mg的剂量给予。

考虑到在治疗期间的某个时期，可能需要在上升或下降阶段改变半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的剂量。

在不同的实施例中，半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的日总剂量在500mg至2000mg之间、750mg至1750mg之间、1000mg至1500mg之间，或者可以在任何两个前述数值之间的范围内。在不同的实施例中，半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的日总剂量为500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg/天。考虑了每天给予两次任何上述剂量。进一步考虑，每天以两个相同的剂量给予任何上述剂量。

在本披露的不同的实施例中，以在从约10mg/kg至约250mg/kg、或从约100mg/kg至约250mg/kg、或从约60mg/kg至约100mg/kg、或从约50mg/kg至约90mg/kg、或从约30mg/kg至约80mg/kg、或从约20mg/kg至约60mg/kg，或从约10mg/kg至约50mg/kg范围内的每日剂量给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱氨酸或其药学上可接受的盐。此外，有效剂量可以是0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg、500mg/kg、525mg/kg、550mg/kg、575mg/kg、600mg/kg、625mg/kg、650mg/kg、675mg/kg、700mg/kg、725mg/kg、750mg/kg、775mg/kg、800mg/kg、825mg/kg、850mg/kg、875mg/kg、900mg/kg、925mg/kg、950mg/kg、975mg/kg或1000mg/kg，或者可以在任何两个前述数值之间的范围内。在一些实施例中，以如下日总剂量给予半胱胺产品：从约0.25g/m²至4.0g/m²体表面积、约0.5-2.0g/m²体表面积或1-1.5g/m²体表面、或1-1.95g/m²体表面积、或0.5-1g/m²体表面积、或约0.7-0.8g/m²体表面积、或约1.35g/m²体表面积、或约1.3至约1.95g/m²/天，或约0.5至约1.5g/m²/天，或约0.5至约1.0g/m²/天，例如至少约0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2g/m²或至多约0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.5、2.7、3.0、3.25、3.5或3.75g/m²，或者可以在任何两个前述数值之间的范围内。

可替代地，本文中作为方法(特别是涉及治疗的方法)所描述的本发明的方面可以被描述为半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的(医学)用途。例如，在一个变化中，本文描述了半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐治疗亨廷顿氏病的用途。在另一个变化中，本文描述了用于治疗亨廷顿氏病的包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物，其中以约1000mg至1500mg的日总剂量分两个剂量给予该组合物。

用于治疗的本文所述的药剂和组合物本身也是本发明的一部分，例如作为物质组合物。

在本文所述的治疗方法(或用途)中，所述方法任选地包括向受试者给予与半胱胺、胱胺或其药学上可接受的盐组合的辅助疗法。在一些实施例中，辅助疗法选自下组，该组由以下各项组成：抗精神病药、抗抑郁药、囊泡单胺转运蛋白(VMAT)-抑制剂如丁苯那嗪、多巴胺抑制剂、拉喹莫德、中枢神经系统(CNS)免疫调节剂、神经保护因子、BDNF和上调BDNF的试剂、安帕金(ampakines)、AMPA型谷氨酸受体的阳性调节剂、BDNF受体TrkB的激活剂和基因疗法。

抗抑郁药包括：SSRI抗抑郁药，如氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀；三环抗抑郁药，如阿米替林；其他类型的抗抑郁药，包括米氮平、度洛西汀和文拉法辛。

抗精神病药物包括利培酮、奥氮平、阿立哌唑、硫必利和喹硫平、苯二氮卓类(如氯硝西泮和地西泮)、以及心境稳定剂(如卡马西平)。

在一些实施例中，本文所述的方法(或用途)还包括给予选自下组的另外的治疗剂，该组由以下各项组成：丁苯那嗪、拉喹莫德、BDNF、安帕金、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、阿米替林、米氮平、度洛西汀、文拉法辛、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、硫必利、喹硫平、氯硝西泮、地西泮和卡马西平。

在不同的实施例中，受试者不同时服用丁苯那嗪。

在不同的实施例中，经肠胃外或口服给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。在不同的实施例中，半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐还包含药学上可接受的载体。进一步考虑了，将半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐配制成无菌药物组合物。

在不同的实施例中，本文的方法包括给予半胱胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该盐是半胱胺酒石酸氢盐或半胱胺盐酸盐。在不同的实施例中，该半胱胺酒石酸氢盐或半胱胺盐酸盐在缓释制剂中。

对于本文所述的任何组合治疗，可以将半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐与其他活性剂同时施用，所述活性剂可以与试剂混合，或者可以在单独的组合物中。每种组合物优选包括药学上可接受的稀释剂、佐剂或载体。当分开给予这些试剂时，可以按任何顺序给予这些试剂。

在另一个方面中，本文描述了增加脑或神经元细胞中脑源性神经营养因子(BDNF)活性水平的方法，该方法包括使细胞与能有效增加细胞内BDNF活性的剂量的半胱胺、胱胺或其药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，与给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐之前的水平相比，证明BDNF水平得以增加。

还考虑到半胱胺在HD患者体内具有其他作用，这些作用包括但不限于转谷氨酰胺酶2(TG2)活性的抑制、半胱天冬蛋白酶3的促凋亡活性的抑制、增加热休克蛋白的产生(这阻止了蛋白质错误折叠，并且有助于错误折叠蛋白质的重折叠)、增加抗氧化剂如谷胱甘肽的水平、增加BDNF的释放(这可以促进纹状体神经元存活)、增加热休克蛋白质1b(含DnaJ)(HSJ1b)的水平、以及增加脑中的半胱氨酸水平。

前面的概述不旨在定义本发明的每个方面，并且在其他部分例如详细说明中描述了其他方面。整个文件旨在作为统一的披露而相关，并且应当理解考虑到了本文所描述的特征的所有组合，即使特征的组合未在本文件的同一句子或段落或部分中被共同发现。

除了上述之外，作为另外的方面，本发明包括本发明的所有实施例的范围在任何情况下比以上特定段落所定义的变化更窄。例如，本发明的某些方面被描述为属，并且应当将其理解为属中的每个成员单独地是本发明的一个方面。而且，描述为属或选择属中的成员的方面应被理解为涵盖属中的两个或更多个成员的组合。虽然诸位申请人发明了本文所述的本发明的全部范围，但诸位申请人并非旨在报道在其他人的现有技术中所描述的主题。因此，如果段落范围内法定的现有技术通过专利局或其他实体或个人引起(诸位)申请人的注意，(诸位)申请人依照适用的专利法保留享有修订权以重新定义这一段落的主题以明确排除来自这样的段落范围内的这类法定的现有技术或法定的现有技术的显而易见的变化。由这些修改的段落所定义的发明的变化也旨在作为本发明的方面。

附图简要说明

图1A显示了UHDRS TMS的平均变化图，通过访问意向治疗人群。以基线、中心、CAG重复、年龄和BMI作为协变量的重复测量混合效应模型的基线±标准误差的平均变化。图1B显示UHDRS TMS的平均变化图，通过访问不服用丁苯那嗪(NoTBZ)的患者的符合方案人群。以基线、中心、CAG重复、年龄和BMI作为协变量的重复测量混合效应模型的基线±标准误差的平均变化。

图2是针对意向治疗人群以及不服用四苯并嗪(NoTBZ)的患者的符合方案人群中UHDRS TMS和子评分的森林图。通过基线、中心、CAG重复、年龄和BMI作为协变量，超时地反复测量一般线性混合模型。对所有端点以其基线值进行标准化，以便以相同的比例进行表示。虚线显示无效点，而粗线显示主要终点处理效果。

详细说明

本披露涉及使用被配制用于例如每日两次施用的半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐治疗神经退行性疾病(例如亨廷顿氏症)。

定义

当在本文和附带的权利要求中使用时，单数形式“一个/种(a)”、“和(and)”和“所述/该(the)”包括复数指代物，除非上下文明确地指示其他的情况。因此，例如提及“衍生物”包括多个这类衍生物，并且提及“患者”包括提及一个或多个患者等。

并且，除非另有说明，“或”的使用表示“和/或”。类似地，“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”、以及“包括(including)”是可互换的并且不旨在是限制性的。

应当进一步理解，在各种实施例的描述使用术语“包含”的情况下，本领域的技术人员将理解在一些具体情况下，一个实施例可以使用语言“基本上由...组成”或“由...组成”来替代地描述。

除非另外定义，否则在此所使用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然可以在所披露的方法和产品的实践中使用类似或等效于在此所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但是在此描述了示例性方法、装置和材料。

以上和贯穿本文讨论的这些文件仅针对其在本申请的提交日期之前的披露内容而提供。在此的所有内容都不应当解释为承认本发明人由于在先披露内容而无权先于这类披露内容。每个文件的全部内容通过引用结合在此，特别注意其引用的披露。

以下参考文献为技术人员提供了本披露中使用的许多术语的一般定义：Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY[微生物学与分子生物学辞典](第二版，1994)；THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY[剑桥科学技术辞典](Walker编辑，1988)；THE GLOSSARY OF GENETICS[遗传学词汇]，第5版，R.Rieger等人编辑，Springer Verlag[施普林格出版社](1991)；以及Hale和Marham，THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY[柯林斯柯林斯生物学词典](1991)。

如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指半胱胺产品(例如半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐)足以导致症状改善的量，例如治疗、治愈、预防或改善相关的医疗状况，或提高治疗、愈合、预防或改善这些病症的速率，通常在所治疗的患者人群中提供统计学显著的改善。当引用单独的活性成分、单独施用时，治疗有效剂量是指单独的成分的剂量。当提及组合时，治疗有效剂量是指产生治疗效果的活性成分的组合量，无论是组合给药包括连续施用或同时施用。在不同的实施例中，治疗有效量的半胱胺产品改善与各种神经退行性疾病相关的症状，这些疾病包括但不限于运动迟缓、肌张力障碍、运动缺陷、认知功能障碍和精神病发作，包括抑郁症。

“治疗”是指预防性治疗或治疗性治疗。在某些实施例中，“治疗”是指为了治疗或预防目的向受试者施用化合物或组合物。

“治疗性”治疗是以减少或消除体征或症状为目的，向呈现出病变的这些体征或症状的受试者施用的治疗。体征或症状可能是生化的、细胞的、组织的、功能的或身体的，主观的或客观的。

“预防性”治疗是以降低病变发展的风险为目的，向未呈现疾病体征或只呈现疾病早期体征的受试者施用的治疗。可以给出本披露的化合物或组合物作为预防性治疗，以减少向病变发展的可能性或如果已发展出病变，则使病变的严重程度最小化。

“诊断”是指鉴定病理状况的存在、程度和/或性质。诊断方法的特异性和选择性不同。尽管具体诊断方法可能不会提供病症的明确的诊断，但是如果该方法提供了在诊断中有帮助的阳性指示的话，则是足够的。

“药物组合物”是指适用于受试动物(包括人类和哺乳动物)的药物用途的组合物。药物组合物包含治疗有效量的半胱胺产品，任选地另外的生物活性剂和任选地药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一个实施例中，药物组合物包括一种组合物，该组合物包括一种或多种活性成分以及组成载体的一种或多种惰性成分，以及由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产品。因此，本披露的药物组合物包括通过混合本披露的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂而制备的任何组合物。

“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体、缓冲液等，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、5％葡萄糖水溶液和乳剂(例如油/水或水/油乳剂)。赋形剂的非限制性实例包括佐剂、粘结剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂和着色剂。适用的药物载体、赋形剂和稀释剂描述于Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药学大全]，第19版(马克出版有限公司(Mack Publishing Co.)，Easton，1995)中。优选的药物载体取决于活性剂的预期给药方式。典型的给药方式包括肠内(例如口服)或肠胃外(例如皮下、肌内、静脉内或腹腔注射；或局部、经皮肤或经粘膜给药)。

“药学上可接受的盐”是可以配制成用于药物用途的化合物的盐，包括但不限于金属盐(例如钠、钾、镁、钙等)和铵盐或有机胺的盐。半胱胺盐的实例包括盐酸盐、酒石酸氢盐和磷酸半胱胺衍生物。胱胺和胱胺盐衍生物包括硫酸化胱胺。

如本文所用的“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”盐、酯或其他活性剂的衍生物包括例如盐、酯或其他衍生物是指不是生物学上或其他方面不希望的物质，即该物质可以施用于个体而不引起任何不希望的生物效应，或者不存在与其所含的组合物的任何组分或存在于个体身上或体内的任何成分以有害的方式相互作用。

如本文所用的术语“单位剂型”是指适于作为用于人和其他动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的本披露的化合物，其经计算以有效量产生所希望的效果，任选地结合药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或运载体。本披露的新颖单位剂型的规格取决于所使用的具体化合物和待实现的效果，以及与宿主中每种化合物相关的药效学。

如本文所用的术语“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人类、非人灵长类动物如黑猩猩和其他猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。该术语不指示具体的年龄或性别。在不同的实施例中，该受试者是人。

神经退行性疾病/亨廷顿氏病

亨廷顿氏病通常被定义或表征为症状的发作以及运动和神经功能下降的进展。HD可以分为五个阶段：早期HD(第1阶段和第2阶段)的患者对认知问题越来越多担忧，并且这些担忧在中度/中期HD(第3阶段和第4阶段)期间保持不变。晚期和进展期HD(第5阶段)的患者丧失认知能力(Ho等人，Clin Genet.[临床遗传学]2011年9月；80(3):235-239。

这些阶段的进展可以观察如下：早期阶段(第1阶段)，其中该人被诊断为患有HD，并能在家庭和工作生活中充分发挥作用。早期中期阶段(第2阶段)，该人仍然可以就业，但能力较弱，能够处理日常事务，但略有困难。晚期中期阶段(第3阶段)，该人不能再工作和/或打理家庭事务，并且需要帮助或监督以处理日常财务和其他日常事务。早期晚期阶段患者(第4阶段)在日常活动中不再独立，但仍然能够通过其家庭或专业护理的支持住在家中。在晚期阶段(第5阶段)，该人需要在日常活动中得到全面的支持，并且通常需要专业的护理。HD患者通常在其症状首次出现后约15年至20年死亡。

在中期阶段，随着疾病的进展，初期的运动症状将逐渐发展成更明显的不随意运动，例如头部、颈部、手臂和腿部的痉挛和抽搐。这些运动可能会干扰走路、说话和吞咽。处于这个阶段的亨廷顿氏病人经常看起来好像喝醉了：他们走路蹒跚，而且他们的言语含糊不清。他们在工作或管理家庭方面的困难越来越大，但仍然可以应付大多数日常生活活动。HD的晚期阶段通常涉及更少的不随意运动和更多的肌肉僵直。处于这些阶段的HD患者不能再管理日常生活的活动。吞咽、沟通困难和体重减轻在晚期很常见。

舞蹈症是HD中最常见的运动障碍。最初，轻微的舞蹈症类似于烦躁不安。严重的舞蹈症可能会出现无法控制的四肢摆动。随着疾病的进展，舞蹈症逐步地向前发展并被肌张力障碍和帕金森病特征(如运动迟缓、肌肉僵直和姿势不稳定)所取代。在晚期疾病中，患者发展为运动不能-强直综合征，极少或无舞蹈症。其他晚期特征是痉挛、阵挛和足底伸肌反应。构音困难和吞咽困难是常见的。疾病早期可能会发现异常的眼部运动。可以在HD患者中发现其他运动障碍，如抽搐和肌阵挛。青少年HD(Westphal变体)定义为发病年龄小于20岁，特征为帕金森病特征、肌张力障碍、长期体征、痴呆症、癫痫、以及轻度或甚至不存在舞蹈症。

认知衰退也是HD的特征，进展速度可能因个体患者而异。HD的痴呆症和精神病学特征通常是功能障碍中最早出现的。与HD相关的痴呆综合征包括早发型行为改变，如易怒、不整洁和失去兴趣，随后是认知减缓，智力功能障碍和记忆障碍。这种模式很好地对应于皮质下痴呆综合征，并且已经提出其反映额叶皮质下神经元回路的功能障碍。

早期阶段HD的特征是短期记忆缺陷，随后是运动障碍和痴呆中期阶段的各种认知变化(Loy等人，PLoS Curr.[PLoS趋势]2013；5：Cleret de Langavant等人，PLoS One.[公共科学图书馆期刊]2013；8(4)：e61676)。这些缺陷包括减弱的语言流畅性、注意力问题、执行功能、视觉空间处理和抽象推理。语言技能在疾病的最后阶段变得受到影响，从而导致标记词汇检索缺陷。

HD还可以体现在行为障碍方面，包括抑郁，少部分患者患有双相情感障碍特征性躁狂症发作、增加的自杀率、精神病、强迫症、性障碍和睡眠障碍、以及个性变化。

本文考虑的是施用如本文所述的半胱胺产品或组合物可以减轻和治疗与神经退行性疾病相关的一种或多种症状。这些症状包括但不限于一种或运动技能、认知功能、肌张力障碍、舞蹈症、精神病症状如抑郁症、脑萎缩和纹状体萎缩、神经元功能障碍。

考虑到与未接受半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐相比，给药导致总运动评分的进展更缓慢。在一些实施例中，较慢的进展导致选自下组的一种或多种运动评分的发展，该组由以下各项组成：舞蹈症子评分、平衡和步态子评分、手部运动子评分、眼部运动子评分和最大肌张力障碍子评分。

使用以下一个或多个参数中的基线变化来测量HD症状缓慢下降的附加标记：使用针对(i)功能评估(UHDRS总功能能力、独立量表)；(ii)神经心理学评估(UHDRS认知评估、Mattis痴呆评定量表、连线测验A和B、数字划消测验、Hopkins言语学习测验、发音速度测验)；和(iii)精神病学评估(UHDRS行为评估、蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症评定量表)的标准化测试。

在某些实施例中，与症状的基线评估相比，接受半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的患者中一种或多种症状的改变显示出至少10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多的益处。在某些实施例中，总运动评分的进展速度或下降速度减慢至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多。可以使用统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)进行测量。

在某些实施例中，症状在给药后6个月、12个月、18个月或2年或更长时间进行测定。

本披露还提供了减缓患有神经退行性疾病的受试者的脑萎缩和纹状体萎缩进展和/或治疗肌张力障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物。

还考虑了降低患有神经退行性疾病的受试者中转谷氨酰胺酶水平的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物。在不同的实施例中，该转谷氨酰胺酶是Tgase 2。

考虑的神经退行性疾病是亨廷顿氏病，包括第1阶段、第2阶段、第3阶段、第4阶段或第5阶段亨廷顿氏病。

半胱胺/胱胺

半胱胺(HS-CH₂-CH₂-NH₂)是一种小的巯基化合物，由于体积小，其能够容易地穿过细胞膜。半胱胺在蛋白质谷胱甘肽(GSH)前体的形成中起作用，并且目前被FDA批准用于治疗胱氨酸贮积症、溶酶体内胱氨酸贮积失调。在胱氨酸贮积症中，半胱胺通过将胱氨酸转化为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物起作用，然后两者都分别通过半胱氨酸和赖氨酸转运蛋白离开溶酶体(Gahl等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2002；347(2)：111-21)。在细胞溶质中，混合的二硫化物可以通过其与谷胱甘肽的反应而减少，并且释放的半胱氨酸可用于进一步的GSH合成。已经显示用半胱胺治疗导致循环白细胞中细胞内胱氨酸水平降低(Dohil等人，J.Pediatr[儿科学杂志]148(6)：764-9，2006)。

半胱胺也在Prescott等人，Lancet[柳叶刀]1972；2(7778)：652；Prescott等人，BrMed J[英国医学杂志]1978；1(6116)：856-7；Mitchell等人，Clin Pharmacol Ther[临床药理学治疗法]1974；16(4)：676-84；Toxicol Appl Pharmacol.[毒理学与应用药理学]197948(2)：221-8；Qiu等人，World J Gastroenterol[世界胃肠病学杂志]13:4328-32，2007中讨论。不幸的是，由于半胱胺从体内的快速代谢和清除，几乎所有给予的半胱胺在几小时内转化为牛磺酸，使得难以维持治疗效果所需的半胱胺的持续浓度。这些困难以高剂量水平和频率的形式转移给患者，伴随所有随之发生的与半胱胺相关的令人不快的副作用(例如肠胃不适和体臭)。参见(半胱胺酒石酸氢盐)的包装说明书。国际公开号WO2007/079670披露了肠溶包衣的半胱胺产品和降低半胱胺给药频率的方法。

半胱胺在国际专利申请号WO 2009/070781和WO 2007/089670以及美国专利公开号20110070272、20090048154和20050245433中有所描述。

半胱胺在蛋白谷胱甘肽(GSH)前体的形成中起作用。在胱氨酸贮积症中，半胱胺通过将胱氨酸转化为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物起作用，然后两者都分别通过半胱氨酸和赖氨酸转运蛋白离开溶酶体(Gahl等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2002；347(2)：111-21)。在细胞溶质中，混合的二硫化物可以通过其与谷胱甘肽的反应而减少，释放的半胱氨酸可用于进一步的GSH合成。来自半胱氨酸的GSH的合成由两种酶(γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和GSH合成酶)催化。这种途径发生在几乎所有的细胞类型中，肝脏是GSH的主要生产者和输出者。还原的半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物也将释放半胱胺，其理论上然后能够重新进入溶酶体，结合更多的胱氨酸并重复该过程(Dohil等人，J Pediatr[儿科学杂志]2006；148(6)：764-9)。在最近的一项关于患有胱氨酸贮积症的儿童的研究中，半胱胺的肠内给药导致血浆半胱胺水平升高，其后来引起白细胞胱氨酸水平降低的效力的延长(Dohil等，J Pediatr[儿科学杂志]2006；148(6)：764-9)。这可能是由于当适量的药物到达溶酶体时，半胱胺的“重新循环”。如果半胱胺以这种方式起作用，则GSH生产也可能显著增强。

半胱胺是一种有效的胃酸促分泌素，已被用于实验动物中以诱发十二指肠溃疡；人类和动物的研究表明，半胱胺诱导的胃酸分泌过多最有可能是是通过高胃泌素血症介导的。目前半胱胺被FDA批准用于治疗胱氨酸贮积症，即溶酶体内胱氨酸贮积失调。在以往对患有常规上消化道症状的胱氨酸贮积症患儿的研究中，半胱胺的单次口服剂量(11mg/kg-23mg/kg)显示引起高胃泌素血症，并且胃酸分泌增加2至3倍，血清胃泌素水平升高50％。这些患者的症状包括腹痛、胃灼热、恶心、呕吐和厌食。美国专利申请号11/990,869和公开的国际公开号WO 2007/089670(其各自通过引用以其全部内容并入本文)显示半胱胺诱导的高胃泌素血症发生，部分地是由于对易感个体胃窦支配的G细胞产生局部作用。数据还表明，这也是通过半胱胺的胃泌素释放的全身作用。根据给药途径，血浆胃泌素水平通常在胃内运送后30分钟内达到峰值，而稍后是血浆半胱胺水平峰值。

患有胱氨酸贮积症的受试者每6小时(昼夜)摄取治疗剂口服半胱胺或每12小时使用肠溶性半胱胺当定期服用时，半胱胺可消耗高达90％的细胞内胱氨酸(如在循环白细胞中测量的)，并且已经显示这降低了肾衰竭/移植的进行速度，并且也避免了甲状腺替代疗法的需要。由于服用困难，减少所需剂量可提高对治疗方案的依从性。国际公开号WO 2007/089670表明，将半胱胺运送至小肠减少胃不适和溃疡形成并增加AUC。半胱胺向小肠内运送是有用的，这是因为小肠的吸收速率提高和/或当通过小肠吸收时更少半胱胺经历肝脏的首过清除。在治疗1小时内观察到白细胞胱氨酸的减少。

此外，巯基(SH)化合物(如半胱胺、胱胺和谷胱甘肽)是活性细胞内抗氧化剂。半胱胺保护动物免受骨髓和胃肠道放射综合征的影响。通过观察有丝分裂细胞，SH化合物的重要抗氧化性质的基本原理进一步得到支持。在细胞生殖死亡方面，这些细胞对辐射损伤最敏感，并且注意到具有最低水平的SH化合物。相反，使用相同标准对辐射损伤最具抗性的S期细胞已经表现出最高水平的固有SH化合物。此外，当用半胱胺处理有丝分裂细胞时，它们变得非常耐辐射。还已经注意到，半胱胺可以直接保护细胞免受诱发突变。保护被认为是直接或通过释放蛋白质结合GSH来清除自由基而产生的。已经报道了在鸟肝和猪肾中从辅酶A释放半胱胺的酶。最近，研究报道了半胱胺对抗肝毒剂(醋氨酚、溴苯和毒蝇虎蕈碱)的保护作用。

已经发现，除了其作为放射防护剂的作用之外，胱胺还缓解了亨廷顿氏病(HD)基因突变的小鼠的震颤和延长了小鼠寿命。该药物可以通过增加保护神经细胞或神经元免受退行性变的蛋白质的活性来起作用。然而，由于目前的方法和配制的胱胺的运送，降解和吸收不良需要过量的给药。

半胱胺产品

在另一方面，本披露提供了用于本文所述方法中的半胱胺产品。

本披露中的“半胱胺产品”通常是指半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐，包括生物活性代谢物或其衍生物或半胱胺和胱胺的组合，并且包括半胱胺或胱胺盐、酯、酰胺、烷基化合物、前药、类似物、磷酸化化合物、硫酸化合物、亚硝基化和糖基化化合物或其他化学修饰形式(例如，通过用放射性核素或酶标记制备的化学修饰形式和通过聚合物连接制备的化学修饰形式如聚乙二醇)。因此，可以以药理学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或类似物或其组合的形式施用半胱胺或胱胺。在不同的实施例中，半胱胺产品包括半胱胺、胱胺或其衍生物。在本文所述的任何实施例中，半胱胺产品可任选地排除N-乙酰半胱氨酸。

可以使用合成有机化学领域技术人员已知的标准方法和描述于例如J.March的“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure[高等有机化学：反应、机制与结构]”，第4版(纽约：威利国际科学出版公司(Wiley-Interscience)，1992)中的标准方法制备活性剂的盐、酯、酰胺、前药和类似物。例如，使用常规方法由中性药物制备碱加成盐，涉及一种或多种活性剂游离羟基基团与合适碱的反应。通常，将中性形式的药物溶解在极性有机溶剂如甲醇或乙醇中，并向其中加入碱。使所得的盐沉淀或者可以通过加入极性较小的溶剂而使所得的盐从溶液中析出。用于形成碱加成盐的合适碱包括但不限于无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等。酯的制备涉及可能存在于药物分子结构内的羟基基团的官能化。酯通常是游离醇基团的酰基取代的衍生物，即衍生自化学式R-COOH的羧酸的部分，其中R是烷基，通常是低级烷基。如果需要，酯可以通过使用常规的氢解或水解方法再转化为游离酸。酰胺和前药的制备可以按类似的方式进行。活性剂的其他衍生物和类似物可以使用合成有机化学领域技术人员已知的标准技术来制备，或者可以通过参考相关文献来推导。

在不同的实施例中，半胱胺产品不是指包含半胱胺的纳米粒子(包括但不限于金、银、镉和铁纳米粒子)(例如，Wu等人，Nanomedicine：Nanotechnology，Biology andMedicine[纳米医学：纳米技术、生物学和医学]8:860,869，2011；Ghosh等人，Biomaterials[生物材料]34:807-816，2013；Unak等人，Surf.N.Niointerfaces，90:217-226，2012；Petkova等人，m Nanoscale Res.Lett.[纳米研究快报]，7:287，2012；以及美国专利公开号2010/0034735或并入另一种活性剂中的半胱胺(例如，Fridkin等人，J.Comb.Chem.，7:977-986，2005)。

药物制剂

本披露提供了可用于治疗神经退行性疾病(例如亨廷顿病)的半胱胺产品(例如，减缓或改善运动技能，认知功能并促进神经元再生)。为了向患者或测试动物施用半胱胺产品，优选在包含一种或多种药学上可接受的载体的组合物中配制半胱胺产品。药学上或药理学上可接受的载体或运载体是指当使用本领域熟知的途径给药时(如下所述)，不会产生过敏或其他不良反应的分子实体和组合物，或经美国食品和药物管理局或对等国外监督管理机构授权作为口服或肠胃外给药药物的可接受的添加剂。“药学上可接受的载体”包括任何和所有临床有用的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。

药物载体包括药学上可接受的盐，特别是当化合物中存在碱性或酸性基团时。例如，当存在酸性取代基(例如-COOH)时，考虑将铵、钠、钾、钙等盐用于施用。此外，当存在酸性基团时，化合物的药学上可接受的酯(例如甲基、叔丁基、新戊酰氧甲基、琥珀酰基等)被认为是化合物的优选形式，这种酯是本领域已知的用于改变溶解度和/或水解特性用于缓释或前药制剂。

当存在碱性基团(例如氨基或碱性杂芳基如吡啶基)时，则酸性盐如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、马来酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等，被认为是用于给药的形式。

此外，化合物可以与水或常见的有机溶剂形成溶剂化物。也可以考虑这样的溶剂化物。

半胱胺产品可通过口服、肠胃外、经眼地、经鼻地、经皮地、经粘膜地、经吸入喷雾、经阴道地、经直肠地或通过颅内注射给药。本文所用术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、脑池内注射或输注技术。也可以考虑通过静脉内、真皮内、肌肉内、乳房内、腹膜内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位手术植入进行施用。通常，通过任何上述方法施用的组合物基本上不含热原，以及可能对受体有害的其他杂质。另外，肠胃外给药的组合物是无菌的。

取决于给药途径，本披露所述的包含半胱胺产品(例如半胱胺酒石酸氢盐)的药物组合物作为活性成分可以含有药学上可接受的载体或添加剂。这类载体或添加剂的实例包括水、药学上可接受的有机溶剂、胶原、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、明胶、琼脂、双甘油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨醇、乳糖、药学上可接受的表面活性剂等。根据本披露的剂型，所使用的添加剂适当地选自，但不限于上述或其组合。

药物组合物的制剂将根据所选择的给药途径而变化(例如溶液、乳剂)。包含待施用的半胱胺产物合适的组合物可以在生理上可接受的运载体或载体中进行制备。对于溶液或乳剂，合适的载体包括例如水性或醇/水性溶液、乳剂或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外运载体包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或固定油。静脉内的运载体可以包括各种添加剂、防腐剂或体液、营养素或电解质补充剂。

各种水性载体(例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸或水性悬浮液)可以含有与适于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性化合物。此类赋形剂是助悬剂，例如，羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

在一些实施例中，本文披露的半胱胺产物可以在使用前冻干进行储存并在合适的载体中复原。可以使用任何合适的冻干和复原技术。本领域技术人员应当理解，冻干和复原可导致不同程度的活性损失，并且必须调整使用水平以进行补偿。

通过添加水，适合制备水性悬浮液的可分散粉以及颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性化合物。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

在一个实施例中，本披露提供了肠溶包衣的半胱胺产品组合物(例如半胱胺酒石酸氢盐)的用途。肠溶包衣延长释放直到半胱胺产品到达肠道，通常是小肠。由于肠溶包衣，因此运送至小肠的效率提高，从而改善活性成分的摄取，同时减少胃副作用。示例性的肠溶包衣的半胱胺产品描述于国际公开号WO 2007/089670和国际专利申请PCT/US 14/42607和PCT/US 14/42616中。

在一些实施例中，选择包衣材料，使得当剂型到达小肠或pH大于pH 4.5的区域时，治疗活性剂被释放。在不同的实施例中，制剂在pH约为4.5至6.5、4.5至5.5、5.5至6.5或约pH 4.5、5.0、5.5、6.0或6.5时释放。

包衣可以是pH敏感的材料，其在胃的较低pH环境中保持完整，但是通常发现在患者的小肠中的pH下分解或溶解。例如，肠溶包衣材料在pH约4.5至约5.5之间的水溶液中开始溶解。例如，直到剂型从胃排出之前，pH敏感材料才会发生明显的溶解。小肠的pH逐渐从约4.5增加至十二指肠球部的约6.5，再增加至小肠远端部分的约7.2。为了提供对应于约3小时(例如2-3小时)的小肠运输时间的可预测的溶出并且允许其中可再现的释放，包衣应在小肠内的pH范围内开始溶解。因此，肠内聚合物包衣的量应足以使在小肠内(例如近端和中肠)在大约3小时的运输时间内基本溶解。

已经使用肠溶包衣多年以阻止药物从口服吸收剂型中释放。根据组合物和/或肠溶包衣厚度，肠溶包衣在其开始分解并允许药物在胃下部或小肠上部释放之前的一段时间内对胃酸耐受。一些肠溶包衣的实例披露在美国专利号5,225,202中，其全部内容通过引用并入本文。如美国专利号5,225,202中所示，以前使用的包衣的一些实例是蜂蜡和单硬脂酸甘油酯；蜂蜡、虫胶和纤维素；和鲸蜡醇、胶黏剂和虫胶，以及虫胶和硬脂酸(美国专利号2,809,918)；聚乙酸乙烯酯和乙基纤维素(美国专利号3,835,221)；以及聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Eudragit L30D)(F.W.Goodhart等人，Pharm.Tech.[制药科技]，第64-71页，1984年4月)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Eudragit)，或含有硬脂酸金属盐的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Mehta等人，美国专利号4,728,512和4,794,001)。这类包衣包括脂肪和脂肪酸、虫胶和虫胶衍生物以及纤维素酸邻苯二甲酸盐的混合物，例如具有游离羧基成分的那些。针对合适的肠溶包衣组合物的描述，参见Remington's[雷明顿药学大全]的第1590页和Zeitova等人(美国专利号4,432,966)。因此，由于半胱胺产品组合物的肠溶包衣引起的在小肠中的吸附增加可导致改善的疗效。

通常，肠溶包衣包含防止半胱胺产物在胃的低pH环境中释放的聚合物材料，但是在稍高的pH(通常pH为4或5)下电离，从而在小肠中充分溶解以逐渐释放其中的活性剂。因此，pKa在约3至5范围内的多元酸属于最有效的肠溶包衣材料。合适的肠溶包衣材料包括但不限于聚合明胶、虫胶、甲基丙烯酸共聚物类型CNF、邻苯二甲酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素、二氧丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、和通常从丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物形成的丙烯酸聚合物和共聚物(Eudragit NE、Eudragit RL、Eudragit RS)。在一个实施例中，半胱胺产品组合物在口服运送运载体中施用，包括但不限于片剂或胶囊形式。片剂通过首先对半胱胺产品进行肠溶包衣制造。本文形成片剂的方法是通过直接压制含有肠溶包衣的半胱胺产品的粉末，任选地与稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂等组合。作为直接压制的替代方案，可以使用湿法制粒或干法制粒方法制备压制片。片剂也可以模制而不压制，以含有合适的水溶性润滑剂的潮湿材料开始。

具有所需药代动力学特征的药物组合物的缓释、控释或持续释放/延长释放形式的制备是本领域已知的，并且可以通过多种方法完成。例如，口服控制运送系统包括溶解控制释放(例如胶囊化溶解控制或基质溶解控制)、扩散控制释放(储存库装置或基质设备)、离子交换树脂、渗透控制释放或胃滞留系统。可以例如通过减缓药物在胃肠道中的溶解速率，将药物掺入可溶性聚合物中，并用不同厚度的聚合物材料包衣药物粒子或颗粒来获得溶解控制释放。可以例如通过控制经由聚合物膜或聚合物基质的扩散来获得扩散控制释放。可以例如通过控制经由半透膜的溶剂流入来获得渗透控制释放，半透膜也通过激光钻孔将药物携带至外部。膜两侧的渗透和静水压力差异支配了液体输送。可以例如通过改变制剂的密度，胃粘膜的生物黏附或增加胃中的漂浮时间来实现胃滞留的延长。对于进一步细节，参见Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology[药物控制释放技术手册]，Wise编辑，马塞尔德克尔出版公司(Marcel Dekker Inc.)，纽约，NY(2000)，通过引用以其全部内容并入本文，如第22章(“An Overview of Controlled ReleaseSystems[控制释放系统概述]”)。

这些制剂中半胱胺产品的浓度可以广泛变化，例如从小于约0.5％，通常为或至少约1％至高达15％或20％(按重量计)，并且主要基于流体体积、制造特性、粘度等，根据所选择的特定给药模式来选择浓度。用于制备可施用组合物的实际方法对于本领域技术人员是已知的或显而易见的，并且更多详细内容描述于Remington's Pharmaceutical Science[雷明顿药学大全]，第15版，马克出版有限公司(Mack Publishing Co.)，Easton,Pa.(1980)及其另外的版本。

用于给药的组合物可以与摄取或吸收增强剂配制以增加其功效。此类增强剂包括例如水杨酸盐、甘氨胆酸盐/亚油酸盐、羟乙酸盐、抑肽酶、杆菌肽、SDS、癸酸盐等。参见，例如，Fix(J.Pharm.Sci.[制药科学杂志]，85：1282-1285，1996)和Oliyai和Stella(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.[药理学与毒理学年度评论]，32:521-544，1993)。

肠溶包衣的半胱胺产品可以包括各种赋形剂，如制药领域中众所周知的，条件是这些赋形剂对组合物中的任何组分不表现出不稳定的作用。因此，诸如粘合剂、膨胀剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填充剂，载体等赋形剂可以与半胱胺产品组合。预期用于本发明的口服递送载体包括包含该产品的片剂、胶囊。对于固体组合物，通常需要稀释剂以增加片剂或胶囊的体积，使得提供用于压制的实际尺寸。合适的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。粘合剂用于赋予口服递送载体制剂的内聚性，从而确保压片后片剂保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡、以及天然和合成树胶，例如阿拉伯胶、藻酸盐，聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素等)和Veegum(硅酸铝镁)。使用润滑剂有助于口服递送运载体生产；合适的润滑剂的实例包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸，并且相对于片剂重量通常不超过约1重量％。崩解剂用于促进口服递送运载体(例如片剂)崩解或给药后“分解”，通常为淀粉、黏土、纤维素、藻素、树胶或交联聚合物。如果需要，待施用的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如，乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺等。如果需要，也可以加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂的其他任选组分包括但不限于防腐剂、助悬剂、增稠剂等。填充剂包括例如不溶性材料，例如二氧化硅、氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉末状纤维素、微晶纤维素等，以及可溶性材料如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠、山梨醇等。

药物组合物还可以包含稳定剂，例如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，如美国专利号4,301,146中披露的。其他稳定剂包括但不限于：纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠；以及乙烯基聚合物和共聚物如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。稳定剂以可有效提供所需稳定作用的剂量存在；通常，这意味着半胱胺产品与稳定剂的比例为至少约1:500w/w，更通常约1:99w/w。

片剂、胶囊或其他口服递送系统通过肠溶包衣的半胱胺产品制造。本文形成片剂的方法是通过直接压制含有肠溶包衣的半胱胺产品的粉末，任选地与稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂等组合。作为直接压制的替代方案，可以使用湿法制粒或干法制粒方法制备压制片。片剂也可以模制而不压制，以含有合适的水溶性润滑剂的潮湿材料开始。

在不同的实施例中，将肠溶包衣的半胱胺产品制成颗粒，并将形成的粒状物压制成片剂或填充至胶囊中。在某些实施例中，在压制成片剂或胶囊之前将颗粒进行肠溶包衣。胶囊材料可以是硬的或软的，并且通常是密封的，例如用明胶带等。用于口服使用的片剂和胶囊通常包括本文所讨论的一种或多种常用的赋形剂。

在另一个实施例中，将半胱胺产品配制成胶囊。在一个实施例中，胶囊包含半胱胺产品，并且然后将胶囊进行肠溶包衣。使用本领域已知的技术制备胶囊制剂。

合适的pH敏感聚合物是在较高pH水平(pH大于4.5)的肠环境下溶解的聚合物，例如在小肠内溶解，因此允许在小肠区域内，而不在胃肠道的上部(例如胃中)释放药理学活性物质。

在不同的实施例中，本方法考虑使用的示例性半胱胺或胱胺产物制剂描述于国际专利申请PCT/US 14/42607和PCT/US 14/42616中。

为了剂型的施用，即包含肠溶包衣的半胱胺产品的片剂或胶囊，使用总重量在约100mg至1000mg范围内。在不同的实施例中，片剂或胶囊包含25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg或500mg活性成分，并且施用多个片剂或胶囊以达到所需剂量。将剂型口服施用于对其需要的受试者。

此外，各种前药可以通过使用肠溶包衣的半胱胺“活化”。前药在药理学上是惰性的，它们本身不能在体内起效，但一旦被吸收，前药就会分解。前药方法已经成功应用于许多治疗领域，包括抗生素、抗组胺药和溃疡治疗。使用前药的优点在于，活性剂被化学伪装，并且直到药物已经从肠中流出并进入体内的细胞中才有活性剂被释放。例如，一些前药使用S-S键。弱化还原剂(如半胱胺)减少这些键并释放药物。因此，本披露的组合物在与前药结合以达到药物定时释放方面是有用的。在这方面，可以施用前药，随后施用本披露的肠溶包衣的半胱胺组合物(在期望的时间)以活化前药。

前文已经描述了半胱胺的前药。参见，例如Andersen等人，In Vitro Evaluationof Novel Cysteamine Prodrugs Targeted to g-Glutamyl Transpeptidase[靶向g-谷氨酰转肽酶的新型半胱胺前药的体外评价](海报展示)，其描述了S-新戊酰半胱胺衍生物、S-苯甲酰半胱胺衍生物、S-乙酰半胱胺衍生物和S-苯甲酰基半胱胺)谷氨酸乙酯)。Omran等人，Bioorg Med Chem Lett.[生物有机化学与医药化学快报]2011年4月15日；21(8)：2502-4描述了作为治疗肾病型胱氨酸贮积症的半胱胺的叶酸前药。

也考虑了噻唑烷前药，并且可以如前所述制备。参见例如，Wilmore等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志]，44(16)：2661-2666，2001和Cardwell,WA，“Synthesis andEvaluation Of Novel Cysteamine Prodrugs[新颖半胱胺前药的合成与评价]”2006，论文，桑德兰大学。

给药和施用

以治疗有效量施用半胱胺产物；通常，该组合物呈单位剂型。所施用的半胱胺产品的量当然取决于患者的年龄、体重和整体状态、所治疗病症的严重程度以及处方医师的判断。合适的治疗量是本领域技术人员已知的和/或在相关参考文本和文献中描述的。目前的非肠溶包衣剂量为约1.35g/m体表面积，每天施用4-5次(Levtchenko等人，PediatrNephrol.，21:110-113，2006)。在一个方面中，每天一次或每天多次施用该剂量。

半胱胺产品可以每天施用少于四次，例如每天一次、两次或三次。在不同的实施例中，用于治疗本文所述的亨廷顿氏症或其他缺陷的半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的日总剂量在500mg至2000mg、750mg至1750mg、1000mg至1500mg之间，或者可以在任何两个前述数值之间的范围内。在不同的实施例中，半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的日总剂量为500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg/天。考虑任何上述剂量为每天施用两次。进一步考虑，任何上述剂量每天以两个相同的剂量施用。任选地，每日剂量以三个剂量施用。

在一些实施例中，半胱胺产品的有效剂量可以在每天0.01mg至1000mg/kg(mg/kg)体重的范围内。在一些实施例中，以在从约10mg/kg至约250mg/kg，或从约100mg/kg至约250mg/kg，或从约60mg/kg至约100mg/kg，或从约50mg/kg至约90mg/kg，或从约30mg/kg至约80mg/kg，或从约20mg/kg至约60mg/kg，或从约10mg/kg至约50mg/kg，或从约15mg/kg至约25mg/kg，或从约15mg/kg至约20mg/kg或从约10mg/kg至约20mg/kg范围内的每日剂量给予半胱胺、胱胺或其药学上可接受的盐。此外，有效剂量可以是0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg、500mg/kg、525mg/kg、550mg/kg、575mg/kg、600mg/kg、625mg/kg、650mg/kg、675mg/kg、700mg/kg、725mg/kg、750mg/kg、775mg/kg、800mg/kg、825mg/kg、850mg/kg、875mg/kg、900mg/kg、925mg/kg、950mg/kg、975mg/kg或1000mg/kg，或者可以在任何两个前述数值之间的范围内。

在一些实施例中，半胱胺产品以约0.25g/m²至4.0g/m²体表面积的日总剂量施用，例如至少约0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2g/m²，或高达约0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.5、2.7、3.0、3.25、3.5或3.75g/m²，或者可以在任何两个前述数值之间的范围内。在一些实施例中，半胱胺产品可以以日总剂量约0.5-2.0g/m²体表面积、或1-1.5g/m²体表面积、或1-1.95g/m²体表面积、或0.5-1g/m²体表面积、或约0.7-0.8g/m²体表面积、或约1.35g/m²体表面积、或约1.3至约1.95g/m²/天、或约0.5至约1.5g/m²/天、或约0.5至约1.0g/m²/天施用，优选每天少于四次的频率，例如每天三、二或一次。相同活性成分的盐或酯可以根据盐或酯部分的类型和重量在分子量上变化。对于肠溶剂型，例如片剂或胶囊或包含肠溶包衣的半胱胺产品的其他口服剂型的施用，使用总重量在约100mg至1000mg的范围内。在不同的实施例中，片剂或胶囊包含25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg或500mg活性成分，并且施用多个片剂或胶囊以达到所需剂量。

药物施用可能持续至少3个月、6个月、9个月、1年、2年或更长时间。

联合治疗

治疗组合物可以单独以治疗有效剂量施用或与辅助疗法结合施用，如抗精神病药、抗抑郁药、囊泡单胺转运蛋白(VMAT)-抑制剂如丁苯那嗪、多巴胺抑制剂、拉喹莫德、中枢神经系统免疫调节剂、神经保护因子、BDNF和上调BDNF的试剂、安帕金、AMPA型谷氨酸受体的阳性调节剂、BDNF受体TrkB的激活剂和基因疗法。

抗抑郁药包括：SSRI抗抑郁药，如氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀；三环抗抑郁药，如阿米替林；其他类型的抗抑郁药，包括米氮平、度洛西汀和文拉法辛。

抗精神病药物包括利培酮、奥氮平、阿立哌唑、硫必利和喹硫平、苯二氮卓类(如氯硝西泮和地西泮)、以及心境稳定剂(如卡马西平)。

在一些实施例中，本文所述的方法(或用途)还包括给予选自下组的另外的治疗剂，该组由以下各项组成：丁苯那嗪、拉喹莫德、BDNF、安帕金、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、阿米替林、米氮平、度洛西汀、文拉法辛、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、硫必利、喹硫平、氯硝西泮、地西泮和卡马西平。

半胱胺产品和其他药物/疗法可以结合在单一组合物中同时施用或以单独的组合物施用。可替代地，按顺序施用。通过施用包含半胱胺产品和一种或多种其他治疗剂的单一组合物或药理学蛋白质制剂来实现同时施药。可替代地，另外的一种或多种治疗剂与半胱胺产品的药理学制剂(例如片剂，注射剂或液剂)大致同时分别服用。

在各种替代方案中，半胱胺产品的施用可以在其他一种或多种治疗剂的施用之前或之后以数分钟至数小时的间隔进行。例如，在不同的实施例中，还考虑将试剂以单独的制剂施用以及同时施用，同时提及在彼此的30分钟之内内给予的试剂。

在其他一种或多种治疗剂和半胱胺产品分开施用的实施例中，通常将确保半胱胺产品和其他一种或多种治疗剂在彼此的适当时间内施用，使得半胱胺产品和其他一种或多种治疗剂可以发挥作用，协同地或附加地对患者产生有益效果。例如，在不同的实施例中，在施用其他一种或多种治疗剂的约0.5-6小时内(之前或之后)施用半胱胺产品。在不同的实施例中，在施用其他一种或多种治疗剂的约1小时内(之前或之后)施用半胱胺产品。

在另一个方面中，在施用半胱胺组合物之前施用第二药剂。预先给药是指在半胱胺治疗前一周至施用半胱胺前30分钟的范围内施用第二药剂。进一步预期，在施用半胱胺组合物之后施用第二药剂。随后的给药意图描述在半胱胺治疗后30分钟至半胱胺施用后一周的施用。

在不同的实施例中，半胱胺产品对本文所述的亨廷顿病或其他神经疾病症状的影响被测量作为上述疾病症状的改善，或者被测量作为疾病症状发展时间的减缓或减少，例如，总运动评分的进展缓慢可以被认为是疾病症状的改善。

试剂盒

本披露还提供了用于实施本披露方法的试剂盒。在不同的实施例中，试剂盒包含例如包含液体(例如可无菌注射)制剂或固体(例如冻干的)制剂的瓶、小瓶、安瓿瓶、管、药筒和/或注射器。该试剂盒还可以含有药物可接受的运载体或载体(例如溶剂、溶液和/或缓冲液)，用于将固体(例如，冻干的)制剂复原成用于施用(例如通过注射)的溶液或悬浮液，包括但不限复原成用于注射的或用于将浓缩物稀释至较低浓度在注射器中的冻干制剂。此外，临时注射溶液和悬浮液可以由例如无菌粉末、颗粒剂或包含含半胱胺产品的组合物的片剂制备。该试剂盒还可以包括分配装置，例如气雾剂或注射分配装置、笔式注射器、自动注射器、无针注射器、注射器和/或针。在不同的实施例中，该试剂盒还提供了在本方法中使用的半胱胺产品的口服剂型，例如本文所述的片剂或胶囊或其他口服制剂。该试剂盒还提供使用说明书。

虽然本披露已经结合其具体实施例进行了描述，但是前文的描述以及下文的实施例旨在说明而不是限制本披露的范围。其他方面，在本披露的范围内的优点和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。

实例

实例1

临床试验方案

研究机构

在这项双盲、安慰剂对照的多中心试验中，评估了肠溶包衣的半胱胺在调节HD进展中的疗效、安全性和耐受性，其通过统一亨廷顿氏病评定量表(UHCRS)的总运动评分(TMS)的变化测量。患者从法国全境的神经学和遗传学的九个部门招募。方案和知情同意书由机构审查委员会根据法国法律批准。

参与者

招募年龄在18至65岁之间的男性和女性HD患者，他们HTT基因的CAG重复数目>38。入选标准是统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)(18)的两个组成部分的最低评分：总体运动评分(TMS)>5和总功能能力(TFC)>10。UHDRS是一种经过验证的量表，用于评估四个领域的临床表现和能力：运动功能、认知功能、行为异常和功能能力(18)。TMS是多个领域运动障碍的31项之和：动眼功能、发音困难、舞蹈症、肌张力障碍、步态和姿势稳定性。测量运动评分的附加标准包括手部运动、运动迟缓、身体或手臂肌肉僵直以及舌头突出。运动得分的总和范围为0至124，较高的分数表示运动功能较差。TFC评价个人的独立程度，得分范围从0到13，更高的分数表明功能更高。

允许所有患者在整个研究中继续使用其基线药物治疗方案，包括抗抑郁药、丁苯那嗪和其他抗精神病药如奥氮平、阿立哌唑、利培酮和噻哌啶。在开始任何与研究有关的程序之前，所有患者均获得书面知情同意书。

研究程序

根据以前的出版物(19)和以前的4个月的HD患者试验(未发表的数据)，决定使用半胱胺酒石酸氢盐(RP103)的缓释制剂在最大耐受剂量的70％速释制剂(20，21)。符合条件的患者以双盲、1:1比例随机分配，每12小时接受安慰剂或600mg的RP103口服18个月。然后将患者纳入本研究仍在进行的18个月的开放阶段中。

研究的第一终点是UHDRS的TMS从基线到18个月的变化。通过每个患者在入选测试(run-in visit)(M-1)、在基线和在12和18个月评估TMS。

使用针对(i)功能评估(UHDRS总功能能力、独立量表)；(ii)神经心理学评估(UHDRS认知评估、Mattis痴呆评定量表、连线测验A和B、数字划消测验、Hopkins言语学习测验、发音速度测验、分类语言流畅性测验、数字划消测验)；和(iii)精神病学评估(UHDRS行为评估，蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症评定量表)，MADRS；和脑源性神经营养因子(BDNF)浓度)的标准化测试，研究的第二终点从基线变为18个月。

通过临床评估、实验室检查和不良事件报告，评估了整个研究安全性和耐受性。

用于评估半胱胺和脑源性神经营养因子(BDNF)浓度的血液样品是在RP103或安慰剂在基线和6、12和18个月的剂量施用之前采集的。

意向治疗人群和符合方案人群

意向治疗(ITT)人群包括所有随机患者，并对应于用于分析所有疗效终点主要人群。符合方案(PP)人群包括来自没有违反任何主要协议的ITT人群的所有患者。安全人群被定义为所有接受至少一剂研究药物并用于分析安全终点的患者。

所有96名参与患者均被纳入意向治疗(ITT)。如在统计计划中定义的，符合方案人群包括85例无主要方案偏差的患者，其中43例安慰剂组患者，42例RP103组患者。

由于研究的18个月的持续时间，允许患者继续使用其基线药物治疗方案，包括抗抑郁药、丁苯那嗪(唯一被批准用于治疗与HD相关的舞蹈症的药物)和其他抗精神病药如奥氮平、阿立哌唑、利培酮和噻哌啶。由于施用了丁苯那嗪来治疗舞蹈症，其是TMS的子评分测试之一，为了控制丁苯那嗪对TMS结果的可能影响，针对第一和第二终点，还对研究过程中任何时间未接受丁苯那嗪治疗的患者(NoTBZ组)进行了符合方案群体的事后亚组分析。

统计分析

样本量的估计是基于HD法语网络收集的数据，其中年平均TMS进展为±13.0(±14.0)22。假设潜在30％-40％的脱试率，估计96名患者将不得不进行随机化研究以达到95％的应试率，以显示组间显著差异，假设RP103组和安慰剂组之间的平均差异为-13.0，标准偏差为14.022。

使用在锁定数据库之前批准的统计分析计划进行统计分析。用一般重复混合模型进行功效分析，其中包括以下协变量：中心、CAG三重重复数、UHDRS运动评分的年龄和体重指数(BMI)。中心是随机分组的一个因素，包括年龄、CAG计数和BMI，因为预期它们对运动、功能或心理调查问卷有重要影响。对于功能和心理终点，由于其反应的潜在影响，增加性别作为协变量。对非正态分布的端点进行了由中心分层的协方差的非参数分析(van Elteren测试)。使用Hodges-Lehmann方法估计治疗效果。所有统计检验均为双侧的，具有5％的显著性水平。所有型号均调整为基线值。为了在森林图上可视显示第一和第二终点，对标准化值进行了一般混合线性模型；也就是说，每个个体的值用其平均基线进行调整，并且除以每个终点的总组的基线的标准偏差。这种方法在端点正态假设下是有效的，并且为了可以假设正态分布在参数上进行。

实例2

每日两次半胱胺改善HD患者的运动评分

从2010年10月至2012年6月，共有96名受试者随机接受治疗并且构成ITT队列。ITT和NoTBZ人群的基线特征如表1所示。

表1：

对TMS的功效

参加试验的所有96名患者的ITT分析显示，对于接受安慰剂治疗的患者和接受RP103治疗的患者中向TMS进展(研究的第一终点)缓慢的正向趋势。TMS中从基线到18个月的第一终点的变化是安慰剂组为6.68±7.98，RP103组为4.55±8.24。通过初步分析方法，组间差异1.593±1.709无统计学意义(95％CI[-5.000；1.815]；p＝0.3545)。支持性分析显示组间差异为在ITT人群中2.33±1.72(95％CI[-5.750；1.085]；p＝0.1785)和在PP人群中2.20±1.77(95％CI[5.716；1.324]；p＝0.2181)(表2)。虽然不具有统计学意义，但相比接受安慰剂的患者，由于RP103治疗，18个月内TMS进展的减少34％(基线改变4.5分对比6.7分，p＝0.19)(表2和图1A)。在基线平均值±sd。在18个月的平均变化±se和治疗效果(RP103-安慰剂)从重复测量混合效应模型与作为协变量的基线、中心、CAG重复、年龄和BMI。

表2：

在66例NoTBZ患者(安慰剂组为32例，RP103组为34例)中，18个月间接受RP103治疗的患者在TMS中的进展比接受安慰剂的患者慢了57％(基线改变分别为2.8分对比6.5分，p＝0.03)(表2和图1B)。

结果显示，ITT无TBZ亚组的TMS进展缓慢的趋势(N＝73)，组间差异为-3.52±1.78(95％CI[-7.067；0.023]；p＝0.0514)。在PP No TBZ亚组(N＝66)中发现统计学显著性差异，对TMS的治疗效果为-3.69±1.74(95％CI[-7.173；-0.210]；p＝0.0381)，其对应于由于用RP103治疗而在18个月内TMS进程减少57％。还对未接受抗精神病药治疗的患者的亚组进行了另外的分析。在每个亚组患者数量较少(ITT No AP 46例；PP No AP 42例)，并且在任何一组的两种治疗的差异无统计学意义。

在NoTBZ中TMS的较慢的进展由包括UHDRS运动评分的多个领域的改善导致：舞蹈症子评分(RP103组为1.0±0.5，对比安慰剂组为1.6±0.6，p＝0.484)，平衡和步态子评分(RP103组为0.3±0.2，对比安慰剂组为0.5±0.2，p＝0.538)，手部运动子评分(RP103组为0.1±0.5，对比安慰剂组为0.7±0.5，p＝0.329)，以及眼运动子评分(RP103组为0.3±0.5，对比安慰剂组为2.1±0.5，p＝0.016)(图2)。

对第二终点的影响

在ITT或NoTBZ人群的第二终点上没有观察到RP103的显著影响。测量了在ITT人群以及PP No TBZ亚组的UHDRS运动量表的RP103的影响。对于PP No TBZ群体的眼球运动，观察到UHDRS运动量表的统计学显著性差异，组间差异为-1.803±0.726(95％CI[-3.253；-0.353]；p＝0.0156)。

半胱胺和BDNF的安全性和血液浓度

在试验期间，来自安慰剂组的38例患者(86％)和来自RP103组的48例患者(92％)经历至少一次不良事件。最常见的不良事件是胃肠道疾病(RP103组有61.5％患者，而安慰剂组有45.5％患者)。RP103组的9例患者(17.3％)和安慰剂组3例患者(4.5％)抱怨口臭。总体而言，96例入选患者中有9例(10.4％)发生一次或多次严重不良事件(RP103组为6例，而安慰剂组为4例)。由于不良事件，5名患者(5.2％)停止研究(RP103组4例[7.7％])和安慰剂组1例[2.3％])。

如预期的那样，安慰剂的所有患者在定量限度下具有给药前半胱胺浓度。对于来自RP103组的49例患者(3例缺失)，平均Q12h给药前半胱胺浓度为2.26±1.87μmol/L。在RP103组和安慰剂组之间没有观察到BDNF血液浓度的统计学显著变化。

在这项双盲安慰剂对照研究中，包括96例患者的ITT分析显示，与随机分配到安慰剂组相比，随机分配给RP103组的患者的TMS进展缓慢(P＝0.19)。尽管ITT分析缺乏统计学意义，但这一结果是有希望的。最近的一项研究报告显示年变化为3.73±0.26(23)。事实上，安慰剂组的18个月的TMS变化(6.7±1.2)更接近于本研究而不是较早的研究报告的TMS变化，其中涉及较少的患者(22)。

为了评估没有可能的丁苯那嗪混杂效应的RP103的效果，在亚组分别对TMS和第二终点分析不接受丁苯那嗪(NoTBZ)的患者。在本文中发现，与安慰剂相比，RP103在减缓在TMS中的降解是有效的(p＝0.03)。考虑到治疗组(安慰剂组32例，而RP103组34例)和中心之间，不服用丁苯那嗪的患者数量平衡良好，相信该结果具有临床意义。此外，ITT和NoTBZ人群的RP103组和安慰剂组基线TMS值相似，并且安慰剂组的TMS变化在两个人群中相似。还分析了没有接受任何抗精神病药物的患者的RP103效应，这也可能干扰TMS评估(24)，并且观察到与安慰剂相比，RP103导致TMS进展降低50％(分别为2.2和4.4分)。然而，该亚组患者较少(安慰剂组22例，而RP103组20例)，不能进行比较的统计学验证。值得注意的是，RP103的作用在前12个月不太明显，在ITT和NoTBZ人群中治疗18个月后最突出(图2A和2B)。这种延迟表明半胱胺可能具有叠加的神经保护作用。然而，在这项研究中，没有观察到功能和认知量表的改善。这可能是由于与TMS相比，这些量表的敏感性较低，或者半胱胺对纹状体细胞比对皮质细胞的作用更有效。

半胱胺在HD的第一次临床试验是在1986年(25)在2周内在5个病人中进行的。这项试验显示没有功效，也没有随后的补充研究。此后，在HD动物模型中测试主要作为转谷氨酰胺酶2(TG2)(9-13)的抑制剂的胱胺。TG2是一种在中枢神经系统中高度表达的酶，其催化交联并因此催化蛋白质的聚集，包括突变的亨廷顿蛋白的多聚谷氨酰胺段(26，27)。HD患者脑皮层、纹状体、小脑、皮质核提取物中TG2活性升高(28，29)。通过引起含有细胞骨架蛋白肌动蛋白和丝切蛋白的形成，TG2活性的增加也不利于亨廷顿蛋白聚集(30)。在动物模型中，胱胺治疗降低TG2活性，对运动障碍、行为异常和预期寿命显示出有希望的疗效。此外，通过PET成像(12)证实，胱胺治疗降低了纹状体中突变的亨廷顿蛋白聚集体(10)并且增加细胞保护。

尽管所有这些实验都是使用胱胺进行的，但半胱胺实际上更加可能导致体内效应，因为胱胺被还原为半胱胺(15)。此外，半胱胺能穿过血脑屏障，而胱胺不能穿过血脑屏障或比半胱胺效率低下(31)。

超过TG2抑制的多种其他作用可以解释半胱胺在HD中的功效。首先，半胱胺与TG2抑制相独立地抑制胱天蛋白酶3的促凋亡活性(32)，并且增加热休克蛋白的产生(9，33)，从而防止蛋白质错折叠，有助于错折叠蛋白的重折叠。第二，半胱胺可能通过增加抗氧化剂如谷胱甘肽的水平而起到保护作用(14，32，34)。实际上，突变型亨廷顿蛋白导致线粒体功能障碍，主要是通过下调PGC-1α、过氧化物酶体增殖因子活化受体γ共激活因子-1α(线粒体生物发生和抗氧化防御的关键调节剂)(35)导致氧化损伤的增加。第三，半胱胺增加BDNF的释放，BDNF是涉及纹状体神经元存活并在HD耗尽的至关重要的营养因素(14)。半胱胺刺激BDNF分泌的机制涉及含有热休克DnaJ的蛋白质1b(HSJ1b)水平和TG2抑制的增加(14)。最后，通过增加脑中的半胱氨酸水平，半胱胺可以在HD中起效。事实上，最近的一项研究表明，HD中的神经退行性变性是由编码胱硫醚γ-裂解酶的基因的转录下调介导的，导致该酶缺乏，并最终导致脑半胱氨酸缺乏(36)。这项研究还证实，富含半胱氨酸的饮食改善了运动异常，部分逆转了脑萎缩和纹状体萎缩，并提高了HD小鼠模型的生存(36)。已经在HD小鼠模型的细胞模型和脑中观察到半胱胺补充的增加的半胱氨酸水平(11，37)。

总之，这些结果表明，半胱胺的RP103缓释制剂是安全的，并且潜在有效地减缓HD的运动退化。RP103对TMS进展的影响对于未用丁苯那嗪治疗的患者亚组是显著的。研究的开放标签阶段仍在进行中，预计36个月的结果将显示继续使用RP103进行治疗的安慰剂组患者的进展。可以进行涉及更多患者的进一步研究，以及RP103在症状性HTT突变携带者中的试验。

据期本领域技术人员可以想到在上述说明性实施例中阐述的本发明的许多修改和变化。因此，只有在所附权利要求中出现的这种限制才应该列在本发明中。

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Claims (21)

1.一种用于治疗亨廷顿氏病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者以约1000mg至1500mg的日总剂量分两个剂量给予包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中以约1200mg的日总剂量分两个剂量给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的方法，其中以每次约600mg的两个每日剂量进行给予。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐在缓释或延长释放制剂中。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该缓释组合物是肠溶包衣的。

6.如权利要求4或5所述的方法，其中该缓释制剂包含肠溶包衣，当该制剂到达受试者体内pH大于约pH 4.5的小肠或胃肠道区域时，该肠溶包衣释放半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐被配制在肠溶包衣的片剂或胶囊中。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中与未接受半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的受试者相比较，该给予导致总运动评分的进展更缓慢。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该更缓慢的进展导致选自下组的一种或多种运动评分的改善，该组由以下各项组成：舞蹈症子评分、平衡和步态子评分、手部运动子评分、眼部运动子评分和最大肌张力障碍子评分。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予辅助疗法。

11.如权利要求10的方法，其中该辅助疗法选自以下各项：抗精神病药、抗抑郁药、囊泡单胺转运蛋白（VMAT）-抑制剂如丁苯那嗪、多巴胺抑制剂、拉喹莫德、中枢神经系统免疫调节剂、神经保护因子、BDNF、安帕金、上调BDNF的试剂、AMPA型谷氨酸受体的阳性调节剂、BDNF受体TrkB的激活剂和基因疗法。

12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该受试者不同时服用丁苯那嗪。

13.一种用于减缓患有神经退行性疾病的受试者的脑萎缩和纹状体萎缩的进展的方法，该方法包括向对其有需要的受试者以约1000mg至1500mg的日总剂量分两个剂量给予包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物。

14.一种用于治疗患有神经退行性疾病的受试者的肌张力障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者以约1000mg至1500mg的日总剂量分两个剂量给予包含半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐的组合物。

15.如权利要求13-14中任一项所述的方法，其中该受试者患有亨廷顿氏病。

16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中经肠胃外给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。

17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中口服给予半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐。

18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐进一步包含药学上可接受的载体。

19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中半胱胺或其药学上可接受的盐或胱胺或其药学上可接受的盐被配制成无菌药物组合物。

20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法包括给予半胱胺或其药学上可接受的盐。

21.如权利要求20所述的方法，其中该盐是半胱胺酒石酸氢盐。