KR20180015126A - 자폐증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자폐증을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
<관련 출원의 상호 참조>
본 출원은 2016 년 3 월 3 일자로 출원된 미국 특허 출원 15/059,602호의 이익을 주장하는데, 이것은 2015 년 4 월 14 일자로 출원된 미국 출원 14/686,545호의 일부 계속 출원이며, 이것은 2014 년 10 월 21 일자로 출원된 미국 특허 출원 14/520,116 호의 계속 출원이며, 이것은 2013 년 10 월 24 일자로 출원된 미국 특허 출원 14/062,165 호의 일부 계속 출원이며, 이것은 2013 년 10 월 22 일자로 출원된 미국 특허 가출원 61/894,261 호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용이 본 명세서에 참조로 인용된다.
<기술 분야>
본 발명은 일반적으로 장 과투과성을 치료하기 위한 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다.
장 상피는 간극으로부터 내강 내용물을 분리한다. 이 기능은 주로 상피의 완전성과 세포간 공간을 봉인하는 단단한 접합부에 의해서 결정된다. 이 장의 단단한 접합부는 선택적으로 투과성이다. 이 투과성은 내강 영양소의 존재에 따라 생리적으로 증가될 수 있다. 투과성은 또한 점막 면역 세포 및 시토카인, 장의 신경계 및 병원체에 의해 병리학적으로 증가될 수 있다. 장 점막이, 그곳에 사는 미생물을 포함하여 잠재적으로 위험한 장 내강의 내용물이 내면 및 전신순환으로 들어가는 것을 막는 것이 중요하다고 믿어지고 있다. 장 장벽 기능의 손상과 관련된, 장 및 전신 모두의 여러가지 임상적 상태가 있다.
장 과투과성 및 질환 사이의 가능한 연결이 제안되었다. 이로 인해 "누수 창자 증후군(leaky gut syndrome)"으로 또한 알려진 장 과투과성의 진단이 급격히 증가했다. 장 과투과성과 관련되어 있는 질환은 당뇨병, 자폐증, 섬유근육통, 염증성 장 질환(IBD), 이식편대 숙주 질환(GVHD), HIV/AIDS, 다발성 장기 기능 장애 증후군, 과민성 대장 증후군(IBS), 복강 질환, 습진, 건선, 급성 췌장염, 파킨슨 질환, 우울증, 만성 피로 증후군, 천식, 다발경화증, 관절염, 강직척추염, 비알콜성 지방간 질환, 알콜성 간경화, 환경성 장병 및 단백열량부족증을 포함한다. 장 장벽을 복구하면 기저 질환을 개선하거나 치유할 수 있다고 믿어진다. 잠재적으로 장벽 복원을 촉진할 수 있는 몇 가지 약물 표적이 제안되었지만 어떤 것도 안전하고 효과적인 것으로 증명되지 않았다.
따라서, 장 과투과성 및 다수의 기저 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료 또는 치유법의 개발이 여전히 필요하다.
본 발명은 기저 질환, 예를 들어 당뇨병, 자폐증, 섬유근육통, 염증성 장 질환(IBD), 이식편대 숙주 질환(GVHD), HIV/AIDS, 다발성 장기 기능 장애 증후군, 과민성 대장 증후군(IBS), 복강 질환, 습진, 건선, 급성 췌장염, 파킨슨 질환, 우울증, 만성 피로 증후군, 천식, 다발경화증, 관절염, 강직척추염, 비알콜성 지방간 질환, 알콜성 간경화, 환경성 장병 또는 단백열량부족증을 포함하고, 고혈당증을 포함하는 기저 상태를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 장 과투과성을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 이를 위한 패키징과 함께 포함하는 키트가 제공된다.
도 1은 코너즈 부모 평가 척도 데이터(Conners Parent Rating Scale Data) 결과를 도시한다.
본 주제는 본 개시내용의 일부를 형성하는 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기술되고/거나 나타난 특정 제품, 방법, 조건 또는 파라미터에 한정되지 않으며, 본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태를 단지 예시로서 설명하기 위한 것이며, 청구된 발명을 제한하고자 의도하는 것은 아니다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수의 용어는 복수를 포함하고 복수의 용어는 단수를 포함할 것이다.
상기 및 전체 개시내용에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 용어 및 약어는 다음의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용에서 단수 형태 "한", "하나" 및 "그"는 복수의 언급을 포함하며, 특정 숫자에 대한 언급은, 문맥에 달리 명시되지 않는 한, 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 그러한 화합물 및 당업자 등에게 공지된 그것의 등가물에 대한 언급이다. 본원에서 사용되는 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현될 때, 다른 실시양태는 하나의 특정으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 비슷하게, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 값이 근사값으로 표현될 때, 특정 값이 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이며 결합가능하다.
본원에 사용된 용어, "성분", "조성물", "화합물의 조성물", "화합물", "약물", "약학적 활성제", "활성제", "치유" "치료법" "치료" 또는 "약제"는 대상체(인간 또는 동물)에 투여될 때 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물(들) 또는 물질의 조성물을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료법"(뿐만 아니라 그의 상이한 형태)는 예방적 (예: 예방적 치료), 치유적 또는 경감성 치료를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 유해 또는 부정적 효과 또는 증상을 경감시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이 상태, 질환 또는 장애는 장 과투과성일 수 있다.
자폐증과 관련한, 예를 들어, 유해 또는 부정적 효과 또는 증상은 그의 내용이 본원에 참조로 인용되는, 미국 정신 의학회 진단 및 통계 매뉴얼 (American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual) 5 판 (DSM-5, DSM-V)에서 자폐증 스펙트럼 장애에 대해 특정된 진단 기준의 대상인 임의의 것, 예를 들어, 사회적 정서적 상호성의 결핍(예: 비정상적인 사회적 접근과 정상적으로 주고받는 대화의 실패에서; 관심사, 감정, 또는 영향의 공유 감소에 이르는; 사회적 상호작용을 시작하거나 대응하는 것에 실패하는 것에 이르는); 사회적 상호작용에 사용되는 비언어적인 의사소통의 거동의 결핍(예: 서투르게 완성된 언어적 및 비언어적 의사소통에서; 시선 마주침 및 신체 언어의 비정상 또는 제스쳐의 이해 및 사용에 대한 결핍에 이르는; 얼굴 표정 및 비언어적 의사소통의 총체적 부족에 이르는); 관계를 발전시키고, 유지하고, 이해하는 것의 결핍(예: 다양한 사회적 맥락에 맞게 거동을 조정하는 어려움에서; 상상력이 풍부한 놀이의 공유 또는 친구들을 사귈 때의 어려움에 이르는; 또래들에 대한 관심이 없는 것에 이르는); 상동된 또는 반복적인 운동(motor) 이동, 물체의 사용, 또는 언어(예: 단순 운동 상동, 장난감 줄세우기 또는 물체 뒤집기, 반향어(echolalia), 기이한(idiosyncratic) 어구); 동일한 것에 대한 고집, 일상생활에 대한 유연하지 못한 집착, 또는 언어적 또는 비언어적 거동의 의례적 패턴(예: 작은 변화에서의 극심한 고통, 전환의 어려움, 굳은 사고 패턴, 인사 의례, 매일 동일한 경로를 취하거나 같은 음식을 먹어야 하는 것); 강도나 집중면에서 비정상적인, 매우 제한되고, 고정된 관심사(예: 특이한 물건에 대한 강한 애착 또는 선입관, 과도하게 제한된 또는 고집스런 관심사); 및 감각 입력(sensory input)에 대한 과잉- 또는 저반응성 또는 환경의 감각적 양상에 대한 특이한 관심사(예: 통증/온도에 대한 명백한 무관심, 특정 소리 또는 질감에 대한 유해한 반응, 물건에 대한 과도한 냄새맡기 또는 만지기, 조명 또는 이동으로 인한 시각적 매혹성)를 포함할 수 있다.
아스퍼거 장애 (즉, 아스퍼거 증후군) 또는 사회적 의사소통 장애로 진단된 환자를 포함하는, 자폐증 스펙트럼 환자의 일부 아집단(subpopulation)은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) (예: 부주의, 과잉행동 및 충동) 및/또는 틱(운동성 틱 또는 보컬 틱)의 증상을 나타낸다. DSM-5를 참조하라.
자폐증 증상 또는 본 개시내용의 임의의 증상의 평가는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 자폐증 증상을 평가하는 한 가지 방법은 다양한 정신측정 검사에서 기준선의 변화를 기반으로 한 전반적 임상 인상(Clinical Global Impressions, CGI) 척도이다. 검사에는 일탈 거동 체크리스트-커뮤니티 (Aberrant Behavior Checklist-Community, ABC-C), 코너즈 부모 평가 척도 및 자폐증 진단 관찰 계획 (Autism Diagnostic Observation Schedule, ADOS)이 포함된다. 자폐증 증상은 임상의의 개인적, 임상적 관찰로부터, 정기적으로 계획된 클리닉 방문에서 취해진 비디오그래픽 정보로부터 및 시간 경과에 따른 대상체의 보호자가 제공한 정보로부터도 평가할 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법은 코너즈 부모 평가 척도 평가 점수의 적어도 한 수치에서 적어도 1 포인트의 감소를 초래한다.
상기 및 전체 개시내용에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 관련 장애, 상태 또는 부작용의 치료와 관련하여 바람직한 결과를 달성하기에 필요한 투여량 및 필요한 기간 동안 유효한 양을 의미한다. 본 발명의 성분의 유효량은, 특정 선택된 화합물, 성분 또는 조성물, 투여 경로 및 개별적으로 원하는 결과를 도출하기 위한 성분의 능력에 관해서 뿐만 아니라 요인, 예를 들어 질환 상태, 경감해야될 상태의 심각도, 개별적인 호르몬 수준, 연령, 성별, 체중, 환자의 현재 상태 및 치료되고 있는 병리학적 상태의 심각도, 동시(concurrent)의 약제 또는 특정 환자가 따르는 특수 식이 요법 및 당업자가 인식할 수 있는 다른 요인에 관해서 환자마다 다양할 것이며, 적절한 투여량은 주치의의 재량에 달려있음을 이해할 것이다. 투여량 요법은 개선된 치유 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 치유적으로 유익한 효과가 성분의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 큰 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
"고혈당 수준"은 본원에서의 "고혈당증"과 상호교환적으로 사용되며, 두 번의 별도의 경우에 공복 혈장 혈당 수준이 126 mg/dl 이상인 것으로 정의된다.
본 발명에서, 개시된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 부모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예시는 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 예컨대 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들어 카르복실산; 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 부모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4 차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상적인 비독성 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이러한 생리학적으로 허용가능한 염은 당 업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 유리 아민 염기를 과량의 산으로 수성 알콜에 용해시키거나 유리 카르복실산을 히드록사이드과 같은 알칼리 금속 염기로 또는 아민으로 중화시킴으로써 제조된다.
본원에 기재된 화합물은 다른 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유 화합물이 산 부가 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 종종 그러한 염은 화합물의 단리 및 취급 특성을 향상시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 조건 등에 따라, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 그의 염산염 또는 토실레이트 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 동형 결정성 형태, 모든 키랄 및 라세미체 형태, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 산 염 수화물 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 양쪽성이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 양쪽성이온을 포함하는 모든 형태의 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다. 아미노 및 카르복시기 모두를 함유하는 화합물은 그들의 양쪽성이온 형태와 평형 상태로 존재하는 것이 당 업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 예를 들어, 아미노 및 카르복시기 모두를 함유하는 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 그의 상응하는 양쪽성이온에 대한 언급을 포함한다.
용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서의 원자 또는 기들의 배열에 관해 상이한 화합물을 의미한다. 용어 "거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체 이성질체를 의미한다.
"투여하는"이란 용어는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나, 체내에서 동등한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 전구 약물, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 예방적 치료를 포함하는 본 발명에 따른 약학 조성물로의 치료가 제공되는 동물, 예를 들어, 인간을 말한다. 본원에 사용되는 "대상체"라는 용어는 인간 및 비인간 동물을 의미한다. 용어 "비인간 동물" 및 "비인간 포유 동물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 모든 척추동물, 예를 들어 포유류, 예컨대 비인간 영장류 (특히 더 높은 영장류), 양, 개, 설치류 (예: 쥐 또는 래트), 기니 피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말 및 비포유류, 예를 들어 파충류, 양서류, 닭 및 칠면조를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "억제제"는 단백질, 폴리펩타이드 또는 효소의 발현 또는 활성을 억제하는 화합물을 포함하며 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 억제를 의미하지는 않는다. 오히려, 억제는 단백질, 폴리펩타이드 또는 효소의 발현 및/또는 활성이 원하는 효과를 발생시키기에 충분한 정도로 및 시간 동안 억제되는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로모터"는 단백질, 폴리펩타이드 또는 효소의 발현 또는 활성을 촉진하는 화합물을 포함하며 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 촉진을 의미하지는 않는다. 오히려, 촉진은 단백질, 폴리펩타이드 또는 효소의 발현 및/또는 활성이 원하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로 및 시간 동안 촉진되는 것을 포함한다.
임의의 특정 작동 메카니즘에 구속되는 것을 의도하지는 않지만, 본 발명에 따른 티로신 히드록실라제 억제제는 혈류로 분비되는 아드레날린의 양을 감소시킴으로써 기능하는 것으로 믿어진다.
대상체에서 장 과투과성을 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 그러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 투여하는 것을 포함한다. 이 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터는 동시에 투여될 수 있다.
티로신 히드록실라제 억제제 또는 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터의 투여는 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥 내로, 근육 내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 다양한 경로를 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여는 예를 들어 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 실행될 수 있다.
본 발명의 다른 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터는 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 투여하는 5 일 내지 7 일 및 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 투여하지 않은 1 일 내지 2 일로 이루어진 사이클 동안 투여된다. 본 발명의 일부 적합한 실시양태에서, 상기 투여 사이클 중 적어도 6 회가 수행된다. 본 발명의 일부 적합한 실시양태에서, 25 mg의 티로신 히드록실라제 억제제가 투여된다.
특정 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 유도체이다. 티로신 유도체는 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 비롯한 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 티로신 유도체는 예를 들어 L-형태 또는 D-형태 모두로 존재할 수 있다. 티로신 유도체는 또한 예를 들어, 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 대표적인 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐)프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 염산염, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6- 디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-티로신(tBu)-알릴 에스테르 염산염, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시]페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-티로신 메틸 에스테르 염산염, H-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 염산염, H-D-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 염산염, H-D-티로신 메틸 에스테르 염산염, D-티로신 메틸 에스테르 염산염, D-티로신-메틸 에스테르 염산염, 메틸 D-티로시네이트 염산염, H-D-티로신 메틸 에스테르ㆍ염산염, D-티로신 메틸 에스테르 염산염, H-D-티로신 메틸 에스테르-염산염, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 염산염, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 염산염, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 염산염, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 염산염, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신 (3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신 및 α-메틸-DL-티로신 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-L-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-D-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 라세미체 형태의 α-메틸-DL-티로신이다.
본 발명의 방법에서, 티로신 유도체 60 mg을 경구 투여하고, 티로신 유도체의 2 mg/ml 현탁액 0.25 ml를 피하 투여한다.
대표적인 p450 3A4 프로모터는 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 및 카르바마제핀을 포함한다. 본 발명의 적합한 실시양태에서, 조성물은 5 mg 내지 25 mg의 5,5-디페닐히단토인을 포함한다. 대표적인 대상체는 포유동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 대상체에서 장 과투과성의 진행을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법이 제공된다. 이 평가 단계는 상기 투여 단계 전에 또는 상기 투여 단계 후에 수행될 수 있다.
본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 대표적인 상태는 고혈당증을 포함한다. 고혈당증 상태의 증상으로는: 다식증, 다음증, 다뇨증, 시야 흐림, 피로(졸음), 체중 감소, 불충분한 상처 치유 (벤 상처, 찰과상 등), 구강 건조, 건조하거나 가려운 피부, 발이나 발뒤꿈치의 따끔거림, 발기 부전, 재발성 감염, 외이 감염 (수영선수의 귀), 심장 부정맥, 혼미, 혼수상태 및 발작을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 대표적인 질환은 당뇨병, 자폐증, 섬유근육통, 염증성 장 질환(IBD), 이식편대 숙주 질환(GVHD), HIV/AIDS, 다발성 장기 기능 장애 증후군, 과민성 대장 증후군(IBS), 복강 질환, 습진, 건선, 급성 췌장염, 파킨슨 질환, 우울증, 만성 피로 증후군, 천식, 다발경화증, 관절염, 강직척추염, 비알콜성 지방간 질환, 알콜성 간경화, 환경성 장병 또는 단백열량부족증을 포함한다.
억제제 및/또는 프로모터와 같은 약학적 활성인 분자의 투여는 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥 내로, 근육 내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 다양한 경로를 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여는 예를 들어 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 수행될 수 있다.
티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 히드록실라제 억제제를 투여하는 5 내지 7 일 및 티로신 히드록실라제 억제제를 투여하지 않는 1 일 내지 2 일로 이루어진 사이클 동안 투여될 수 있다. 티로신 히드록실라제 억제제는 상기 사이클의 적어도 6 회의 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 본 발명의 하나의 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 매일 투여된다. 본 발명의 또 다른 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 하루에 여러번 투여된다.
본 발명에 따른 대표적인 치료 방법은 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제 또는 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
적합한 실시양태는 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터를 포함하는 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다.
본 개시내용의 바람직한 양상은 유효량의 α-메틸-DL-티로신을 환자에게 투여함으로써 환자에게서 자폐증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 DSM-5에서 정의된, 자폐증 진단 마커 중 적어도 하나를 감소시키는 것에 이른다. 이 방법은 또한 일탈 거동 체크리스트-커뮤니티(ABC-C), 자폐증 진단 관찰 계획(ADOS) 및/또는 코너즈 부모 평가 척도 (CPRS)를 사용하여 평가된 수치 중 적어도 하나를 감소시키는 것에 이른다. 이러한 양상에 따르면, α-메틸-DL-티로신 약 10 내지 2000 mg을 매일 투여하게 되고, 바람직하게는 α-메틸-DL-티로신 150 내지 300 mg을 매일 투여하게 된다. α-메틸-DL-티로신은 바람직하게는 경구 투여된다. 매일 투여량은 단일 용량으로 또는 하루에 걸쳐 실질적으로 동일한 용량으로 투여될 수 있다. α-메틸-DL-티로신의, 3 번의 실질적으로 동일한 매일 투여가 특히 바람직하다.
이들 양상 중 일부에서, α-메틸-DL-티로신과 함께 γ-아미노부티르산 (GABA)이 투여될 수 있다. GABA는 α-메틸-DL-티로신과 동시에 투여될 수 있다. 다른 양상에서, GABA는 α-메틸-DL-티로신과 별도로, 즉 하루 중 다른 시간에 투여될 수 있다. 일부 양상에서, GABA는 취침 시간에 투여된다. 전형적으로, GABA의 투여량은 약 5 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어 GABA 5, 10, 15, 20, 25 또는 약 30 mg이며, 특히 15 mg의 GABA가 바람직하다.
이들 양상 중 다른 것에서, p450 3A4 프로모터가 α-메틸-DL-티로신 및 임의의 GABA에 더하여 투여된다. 바람직한 p450 3A4 프로모터는 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 및 카르바마제핀을 포함한다.
아스퍼거 장애(아스퍼거 증후군) 또는 사회적 의사소통 장애로 진단되면서 또한 ADHD 및/또는 틱의 증상을 가진 자들을 포함하는 자폐증 스펙트럼의 대상체는 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있다. 이러한 양상에서, 대상체는 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제 및 유효량의 베타 아드레날린 작용제(베타 작용제라고도 함)를 투여할 수 있다. 티로신 히드록실라제 억제제는 본원에 기재된 임의의 티로신 히드록실라제 억제제일 수 있으며, α-메틸-DL-티로신이 특히 바람직하다. 베타 아드레날린 작용제는 당 업계에 공지되어 있고 예를 들어 알부테롤, 레발부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 살메테롤, 테르부탈린, 클렌부테롤, 이소에타린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 에피네프린 및 이들의 조합을 포함한다. 알부테롤은 특히 바람직한 베타 아드레날린 작용제이다.
이러한 특정 양상에서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 베타 아드레날린 억제제는 동시에 투여된다. 다른 양상에서, 베타-아드레날린 억제제는 α-메틸-DL-티로신과 별도로, 즉 하루 중 다른 시간에 투여된다. 이 양상에 따르면, 티로신 히드록실라제 억제제 (예: α-메틸-DL-티로신) 약 10 내지 2000 mg을 매일 투여하게 되고, 바람직하게는 티로신 히드록실라제 억제제 (예: α-메틸-DL-티로신) 150 내지 300 mg을 매일 투여하게 된다. 티로신 히드록실라제 억제제 (예: α-메틸-DL-티로신)는 바람직하게는 경구 투여된다. 매일 투여량은 단일 용량으로 또는 실질적으로 하루에 걸쳐 동일한 용량으로 투여될 수 있다. 티로신 히드록실라제 억제제 (예: α-메틸-DL-티로신)의, 3 번의 실질적으로 동일한 매일 투여가 특히 바람직하다.
본 개시내용에 따르면, 질환 또는 장애를 치료하기 위해 기술된 방법은 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적일 것으로 또한 알려진 치료 방법과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 자폐증의 거동과 증상은 자율 신경전달(예: 암페타민, 메틸페니데이트 등), 정신병 약물(예: 리스페리돈), 신경전달물질 재흡수 억제제(예: 플루옥세틴)에 영향을 미치는 화합물, 글루타민산 전달을 자극하는 화합물 (예: LY2140023) 및/또는 콜린성 신경전달에 영향을 미치는 화합물(예: 갈란타민)로 치료될 수 있다. 이와 같이, 본 개시내용은 또한 유효량의 α-메틸-DL-티로신 및 자율 신경전달에 영향을 미치는 유효량의 화합물, 정신병 약물, 신경전달물질 재흡수 억제제, 글루타민산 전달을 자극하는 화합물, 및/또는 콜린성 신경전달에 영향을 미치는 화합물을 투여하여 환자의 자폐증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 프로모터와 함께 그 패키징을 포함하는 키트가 본원에서 제공된다. 티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 이성질체 형태로 존재할 수 있는 티로신 유도체를 포함할 수 있다. 티로신 유도체는 티로신 유도체를 L-형태 또는 D-형태로 포함할 수 있다. 티로신 유도체는 또한 예를 들어, 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 대표적인 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4 히드록시페닐)프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 염산염, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6- 디클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트 H-D-티로신(tBu)-알릴 에스테르 염산염, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐) 메톡시]페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시] 벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐) 프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐) 프로파노에이트, H-DL-티로신 메틸 에스테르 염산염, H-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 염산염, H-D-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 염산염, H-D-티로신 메틸 에스테르 염산염, D-티로신 메틸 에스테르 염산염, D-티로신-메틸 에스테르 염산염, 메틸 D-티로시네이트 염산염, H-D-티로신 메틸 에스테르ㆍ염산염, D-티로신 메틸 에스테르 염산염, H-D-티로신 메틸 에스테르-염산염, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 메틸 에스테르 염산염, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 염산염, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 염산염, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 염산염, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신 (3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신 및 α-메틸-DL-티로신 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-L-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-D-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 라세미체 형태의 α-메틸-DL-티로신이다.
이하의 실시예는 이전의 개시내용을 보완하고 본원에 기술된 대상 물질의 더 나은 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이러한 예는 기술된 대상 물질을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 그를 고려한 다양한 수정 또는 변경은 당업자에게는 명백할 것이고, 본 발명의 진정한 범위 내에 포함될 수 있고 이에 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 이해한다.
실시예
1
200 명의 환자를 먼저 선별하였다. 연구 기준을 충족시키는 30 명의 대상체가 동의했다. 연구에 동의하기 전에 9 명 (9)의 대상체가 고혈당 수준(고혈당증)을 가졌다.
고혈당 수준(고혈당증)은 두 번의 별도의 경우에 공복 혈장 혈당 수준이 126 mg/dl 이상으로 정의된다. 환자의 평균 연령은 62 세이고, 환자의 중간 연령은 60 세였다. 환자 중 6 명은 여성이었고 환자 중 3 명은 남성이었다. 환자 중 5 명은 50 세 내지 60 세이며 환자 중 4 명은 60 세 초과였다.
연구에서 환자는 티로신 히드록실라제 억제제 (즉, α-메틸-DL 티로신), 멜라닌 프로모터 (즉, 멜라노탄 II), p450 3A4 프로모터 (즉, 5,5-디페닐히단토인) 및 류신 아미노펩티다제 억제제 (즉, N-[(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-L-류신)을 포함하는 치료 요법이 투여된다. 이들 화합물은 매주의 사이클 사이에 1 일 또는 2 일의 오프(off)를 두면서, 주 당 매 5 일마다 6 주의 기간 동안 투여되었다. 혈당 수준은 모든 대상체에게서 격주로 모니터링되었다. 혈당 수준은 매 2주마다 실험실 혈당 검사가 추가되는, 매일의 혈당 검사에 의해 결정되었다.
대략 2 내지 4 주 후에, 9 명의 대상체 모두, 두 번의 별도의 경우에 공복 혈장 혈당 수준이 125 mg/dl 이하로 정의되는, 정상적인 혈당 수준을 가졌다.
전반적으로, 상기 언급된 치료는 대상체가 잘 견디고, 치료와 관련된 유해 사례는 없었으며, 반응은 치료 100 %에 대해 문서화되었다.
실시예
2
환자를 선별하고, 자폐증 스펙트럼 장애에 대한 DSM-V 기준을 충족시키는 정도를 평가한다. 기준을 만족하는 것의 하위그룹에게는 매일 3 회 50 내지 100 mg의 용량으로 티로신 히드록실라제 억제제 (즉, α-메틸-DL 티로신)를 포함하는 치료 요법이 투여된다. 다른 하위그룹에는 매일 30 mg의 용량으로 p450 3A4 프로모터 (즉, 5,5-디페닐히단토인)를 더 포함하는 치료 요법이 투여된다. 감마-아미노 부티르산은 수면을 돕고 틱 및 치아 갈이와 같은 반복적인 행동을 멈추게 하기 위해 취침시 15 mg의 용량으로 두 하위그룹 모두에 임의로 투여된다. 바소프레신은 뇌의 통제를 돕기 위해 필요에 따라 투여된다. 치료 요법의 각 투여 후, 대상체가 DSM-5 기준을 만족시키는 정도의 변화가 다시 평가된다.
실시예 3: 자폐증 치료에서 AMPT 사용에 대한 블라인드의, 무작위의, 위약 대조군 상 2 연구
연구 설계 : 블라인드의, 무작위의, 두 가지 부문(arm), 총 26 주간의 연구 참여동안, 8 주 치료 기간에 이은 다음 18 주간의 추가 후속 방문 치료. 치료 부문은 L1-79 단독 또는 위약으로 구성된다.
샘플 크기 : L1-79 N = 30, 위약 N = 10
연구 집단: 12 세 초과의 자폐증 환자로서 진입 기준을 충족시키고 조사자의 의견으로 높은 수행력을 가진 자.
주요 포함 기준 : 통지한 것의 서명 동의, 정상적인 임상 실험 값, 자폐증의 DSM-5 순응 진단, ADOS 점수에 대한 적격, 프로토콜을 완료하기에 충분히 높은 능력, 적어도 2 주 동안 향정신성 약물 복용 없음, ABC-C 점수> 12.
주요 제외 기준 : 취약-X 증후군, 뇌전증, 보조 대체 약물의 사용, 임의의 동반질환(co-morbidities), 다른 정신병적 장애, 범위 밖의 실험 값.
실험적 치료 : L1-79는 약물 뎀세르(Demser)의 라세미체 형태이다. 이것은 매일 8 주동안 주어지고, 10, 13, 26 주에 이어진다.
비-실험적 치료: 위약.
투여량 및 투여: L1-79 또는 위약은 무작위로, 90 mg TID의 용량으로 경구 투여될 것이다.
평가 일정: 환자는 1 내지 8 주 동안 주간 치료 평가의 8 주 일정을 받을 것이고, 이어서, 10, 13 & 26 주에서 방문으로 후-치료(post-treatment)가 이어진다.
안전 조치 : 전체 히스토리 및 신체 검사, 생체 신호, CBC, 분화, 혈소판 수, 소변 분석, 총 단백질, 알부민, 글루코스, 번(BUN), 크레아티닌, 직접 및 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 인, 칼슘, AST, ALT, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, T4, TSH를 포함한 혈청 효소 및 유해 사례 평가가 정기적으로 예정됨. 독립적인 DMC는 환자 안전을 보장하기 위해 이 임상 시험의 실시를 감독할 것이다.
연구 기간: 최대 50 주 (등록 12 주, 치료 38 주 치료 및 후속).
연구 종점: 1차 종점은, 일탈 거동 체크리스트-커뮤니티(ABC-C), 코너즈 부모 평가 척도 및 자폐증 진단 관찰 계획(ADOS) 뿐만 아니라 임상적 개인 관찰로부터 및 정기적으로 계획된 임상 방문에서 취해진 비디오그래픽 정보(이 프로토콜에 대하여)로부터 및 이 연구의 진행에 걸쳐 보호자가 제공한 정보를 포함하는 다양한 정신측정 검사에서, 기준선의 변화를 기반으로 한 전반적 임상 인상(CGI) 척도로 반영된 주치의의 평가일 것이다.
실시예
4
α-메틸-DL 티로신(AMPT)을 3 명의 환자에게 투여하였다. 이 그룹의 환자는 자폐증의 DSM-5 정의에 따라 자격을 얻었고 치료받았다. 표 1 참조하라.
<표 1>
질환을 평가하기 위해 일탈 거동 체크리스트-커뮤니티 (ABC-C), 자폐증 진단 관찰 계획(ADOS), 코너즈 부모 평가 척도(CPRS) 및 전반적 임상 인상 척도가 사용되었다. 각 방문 때마다 비디오를 찍었다.
이 관찰의 처음 3 주 동안 이들 환자 중 2 명에 대한 데이터가 하기 표에 제시되어 있다. 코너즈 부모 평가 척도 데이터는 도 1에 나타나 있다. 이러한 임상적 개선은 빠르게 시작한 듯했고 오랫동안 지속된다. 수 주 및 수 달 동안 계속적인 개선이 관찰되었다. 2 명의 환자에서 투약 첫 날에 경미한 피로감 이외의 유해 사례는 보고되지 않았다.
<표 2>
<표 3>
<표 4>
Claims (28)
- 유효량의 α-메틸-DL-티로신 및 유효량의 γ-아미노부티르산(GABA)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐증의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 α-메틸-DL-티로신 및 GABA가 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 α-메틸-DL-티로신 및 GABA가 별도로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-메틸-DL-티로신은 경구 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, α-메틸-DL-티로신 150 내지 300 mg이 매일 투여되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 α-메틸-DL-티로신은 3 번의 실질적으로 동일한 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, GABA 약 5 내지 약 30 mg가 매일 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, GABA 약 15 mg가 매일 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 p450 3A4 프로모터를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 p450 3A4 프로모터가 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 또는 카르바마제핀인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
- 사회적-정서적 상호성의 결핍;
- 사회적 상호작용에 사용되는 비언어적 의사소통의 거동의 결핍;
- 관계를 발전시키고, 유지하고, 이해하는 것의 결핍, 상동된 또는 반복적인 운동 이동, 물체의 사용, 또는 언어;
- 동일한 것에 대한 고집, 일상생활에 대한 유연하지 못한 집착, 또는 언어적 또는 비언어적 거동의 의례적 패턴;
- 강도 또는 집중면에서 비정상적인, 매우 제한되고 고정된 관심사; 및
- 감각 입력(sensory input)에 대한 과잉- 또는 저반응성 또는 환경의 감각적 양상에 대한 특이한 관심사
중 적어도 하나를 감소시키는 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 코너즈 부모 평가 척도(Conners Parent Rating Scale) 평가 점수의 적어도 한 수치의 감소를 초래하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 방법은 상기 코너즈 부모 평가 척도 평가 점수의 적어도 한 수치에서 적어도 1 포인트의 감소를 초래하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 과민성, 기면, 상동증, 과잉행동 및/또는 언어 일탈 거동 체크리스트-커뮤니티(Aberrant Behavior Checklist - Community, ABC-C) 평가 점수의 감소를 초래하는 것인 방법.
- 제14항에있어서, 상기 방법은 과민성, 기면, 상동증, 과잉행동 및/또는 언어 ABC-C 점수에서 적어도 1 포인트의 감소를 초래하는 것인 방법.
- 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 아스퍼거 증후군 또는 사회적 의사소통 장애로 진단된 대상체에게 유효량의 α-메틸-DL-티로신 및 유효량의 베타-아드레날린 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 틱증 또는 주의력 결핍 장애의 증상의 치료 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 베타 작용제는 알부테롤, 레발부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 살메테롤, 테르부탈린, 클렌부테롤, 이소에타린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 에피네프린 또는 이들의 조합인 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 베타-아드레날린 작용제는 알부테롤인 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, α-메틸-DL-티로신 및 베타-아드레날린 작용제가 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, α-메틸-DL-티로신 및 베타-아드레날린 작용제가 별도로 투여되는 것인 방법.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-메틸-DL-티로신은 경구 투여되는 것인 방법.
- 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, α-메틸-DL-티로신 150 내지 300 mg이 매일 투여되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 α-메틸-DL-티로신은 3 번의 실질적으로 동일한 용 량으로 투여되는 것인 방법.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 틱은 운동성 틱증인 방법.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 주의력 결핍 장애 증상의 치료용인 방법.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 자폐증 스펙트럼 장애로 진단된 것인 방법.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 아스퍼거 증후군으로 진단된 것인 방법.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 사회적 의사소통 장애로 진단된 것인 방법.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200095669A (ko) | 2019-02-01 | 2020-08-11 | 스핑고브레인 주식회사 | 자폐증의 예측방법 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US10905698B1 (en) | 2020-05-14 | 2021-02-02 | Tyme, Inc. | Methods of treating SARS-COV-2 infections |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4165382A (en) * | 1977-10-17 | 1979-08-21 | Jose Pozuelo | Method of pharmacologically treating schizophrenia with alpha-methyl-para-tyrosine |
| WO2001078704A2 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Evans William T | Gaba substrate and the use thereof for treating cognitive and emotional disorders |
| US20060088607A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-27 | Stefano George B | Nutritional supplement compositions |
| WO2012123819A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Optinose As Et Al | Nasal delivery |
| PL220308B1 (pl) * | 2011-06-03 | 2015-10-30 | Kobel Buys Krystyna | Zastosowanie klenbuterolu do leczenia objawów autyzmu dziecięcego oraz klenbuterol do zastosowania w leczeniu objawów autyzmu dziecięcego |
| EP2800581B1 (en) * | 2012-01-03 | 2024-05-22 | Curemark, LLC | Methods of treating behavioral symptoms of neurological and mental disorders |
| US20130183263A1 (en) * | 2012-01-17 | 2013-07-18 | Steven Hoffman | Pharmaceutical compositions and methods |
| US20150111878A1 (en) * | 2013-10-22 | 2015-04-23 | Steven Hoffman | Compositions and methods for treating intestinal hyperpermeability |
| US9326962B2 (en) * | 2013-10-22 | 2016-05-03 | Steven Hoffman | Compositions and methods for treating intestinal hyperpermeability |
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Cited By (1)
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