CN107835695B - 用于治疗自闭症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗自闭症的方法。

Description

用于治疗自闭症的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年3月3日提交的美国专利申请No.15/059,602的权益，其是2015年4月14日提交的美国申请No.14/686,545的部分继续申请，美国申请No.14/686,545是2014年10月21日提交的美国专利申请No.14/520,116的继续申请，美国专利申请No.14/520,116是2013年10月24日提交的美国专利申请No.14/062,165的部分继续申请，美国专利申请No.14/062,165要求2013年10月22日提交的美国临时专利申请No.61/894,261的权益，它们的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般地涉及用于治疗肠渗透性过高(intestinal hyperpermeability)的组合物、药盒(kit)和方法。
背景技术
肠上皮将腔内容物与间质(interstitium)隔开。该功能主要由上皮的完整性和密封细胞旁空间的紧密连接(tight junction)决定。这些肠紧密连接是选择性渗透的。这种渗透性可响应于腔营养物的存在而生理性提高。渗透性还可以通过黏膜免疫细胞和细胞因子、肠神经系统以及通过病原体而病理性提高。认为肠黏膜防止肠腔的潜在的危险内容物(包括驻留在那里的微生物)进入内部区域和全身循环是至关重要的。肠道和全身的数种临床病症均与受损的肠屏障功能相关。
已经提出肠渗透性过高与疾病之间可能的联系。这已经导致肠渗透性过高(也称为“肠漏综合征”)的诊断急剧增多。与肠渗透性过高相关的疾病包括糖尿病、自闭症(autism)、纤维肌痛、炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)、HIV/AIDS、多器官功能障碍综合征、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、乳糜泻、湿疹、银屑病、急性胰腺炎、帕金森病、抑郁、慢性疲劳综合征、哮喘、多发性硬化、关节炎、强直性脊柱炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝硬化、环境性肠病和夸希奥科病(kwashiorkor)。认为肠屏障的恢复将改善或治愈基础疾病(underlying disease)。已经提出了可潜在地促进屏障恢复的数种药物靶标，但没有一个被证明是安全且有效的。
因此，对于肠超敏性(hypersensitivity)和多种潜在的疾病，仍然需要开发安全且有效的治疗或治愈。
发明内容
本发明提供了用于在有此需要的对象中治疗肠渗透性过高的方法、组合物和试剂盒，所述肠渗透性过高包括基础病症(包括高血糖症)，并且包括基础疾病，例如糖尿病、自闭症、纤维肌痛、炎性肠病(IBD)、移植物抗宿主病(GVHD)、HIV/AIDS、多器官功能障碍综合征、肠易激综合征(IBS)、乳糜泻、湿疹、银屑病、急性胰腺炎、帕金森病、抑郁症、慢性疲劳综合征、哮喘、多发性硬化、关节炎、强直性脊柱炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝硬化、环境性肠病或夸希奥科病。在某些实施方案中，本发明提供了包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂的方法。在某些实施方案中，本发明提供了包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂的方法。
在另一些实施方案中，本发明提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂的药物组合物。还提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂及其包装的药盒。
附图说明
图1描绘了康纳斯父母评定量表(Conners Parent Rating Scale)数据结果。
具体实施方式
通过参考构成本公开内容一部分的以下详细描述，可更容易地理解本主题。应理解，本发明不限于本文中所描述和/或示出的具体产品、方法、病症或参数，并且本文中使用的术语仅出于通过举例的方式描述特定实施方案的目的，而不是旨在限制所要求保护的发明。
除非本文中另有定义，否则关于本申请使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
除非另有说明，否则如上文和整个公开内容所使用的以下术语和缩写应理解为具有以下含义。
在本公开内容中，没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且提及具体数值至少包括该具体值，除非上下文另有明确指明。因此，例如，提及“化合物”是指本领域技术人员已知的一种或更多种这样的化合物及其等同物等。本文中使用的术语“多个”是指超过一个。当表示一系列值时，另一个实施方案包括一个具体值和/或到另一个具体值。类似地，当值通过使用在前的“约”表示为近似值时，应理解，该具体值形成另一个实施方案。所有范围都包括端值并且是可组合的。
本文中使用的术语“组分”、“组合物”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”、“药理学活性剂”、“活性剂”、“治疗剂”、“疗法”、“治疗”或“药物”在本文中可互换使用，指的是当向对象(人或动物)施用时，通过局部和/或全身作用诱导所期望的药理学和/或生理学作用的化合物或物质的组合物。
本文使用的术语“治疗”或“疗法”(以及其不同形式)包括预防性(例如，预防的)、治愈性或姑息性治疗。本文中使用的术语“治疗”包括减轻或降低病症、疾病或障碍的至少一种不利或负面的影响或症状。这种病症、疾病或障碍可以是肠渗透性过高。
关于自闭症，例如，不利或负面的影响或症状可包括在美国精神病学协会的诊断和统计手册(American Psychiatric Association′s Diagnostic and StatisticalManual)，第五版(DSM-5，DSM-V)(其内容通过引用并入本文)中对于自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)规定的诊断标准的主题的那些中的任一种，例如，社会-情绪互动(social-emotional reciprocity)方面的缺陷(例如，从异常的社交方式和无法进行正常的来回交谈；到降低的分享兴趣、情绪或情感；到无法发起或回应社会互动)，用于社会互动的非言语沟通行为(nonverbal communicative behavior)方面的缺陷(例如，从言语和非言语沟通整合不良；到眼神接触和肢体语言的异常或对手势的理解和使用方面的缺陷；到完全缺乏面部表情和非言语沟通)；在发展、维持和理解人际关系方面的缺陷(例如，从调整行为以适应多种社会环境方面的困难；到分享有想象力的游戏或交友方面的困难，到对同伴缺乏兴趣等)；刻板或重复的运动活动(motor movement)、物品使用或言语(例如，简单运动刻板、将玩具排成列或翻转物品，模仿言语(echolalia)，怪异的用语)；坚持相同性(sameness)，死板地坚持例行程序，或仪式化模式的言语或非言语行为(例如，对细微改变的极度痛苦、转变困难，僵化的思考模式、问候仪式，需要每天走相同的路线或吃相同的食物)；强度和专注程度(focus)异常的高度地局限、固定的兴趣(例如，强烈依恋或专注于不寻常的物品，过度局限的或持续的兴趣)；以及对感官输入的高反应性或低反应性或者对环境的感官方面的不寻常兴趣(例如对疼痛/温度的明显不关心，对特定声音或材质的不良响应，过度嗅或触摸物品，对光或运动的视觉迷恋)。
自闭症谱系患者的一些亚群，包括诊断患有阿斯波哥尔症(Asperger’sDisorder)(即，阿斯波哥尔综合征(Asperger Syndrome))或社交障碍(SocialCommunication Disorder)的患者表现出注意缺陷多动障碍(Attention DeficitHyperactivity Disorder，ADHD)的症状(例如，注意力不集中(inattention)、多动和冲动(impulsivity))和/或抽搐(运动性抽搐(motor tic)或发声性抽搐(vocal tic))。参见例如DSM-5。
可以使用本领域已知的方法进行自闭症症状或本公开内容的任何症状的评估。例如，评估自闭症症状的一种方法是基于多种心理测试中相对于基线变化的临床总体印象(Clinical Global Impressions，CGI)量表。这些测试可包括异常行为检查表-社区版(Aberrant Behavior Checklist-Community，ABC-C)、康纳斯父母评定量表和自闭症诊断观察时间表(Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS)。自闭症症状还可以由临床医生的个人、临床观察、由定期安排的诊所访视采集的视频信息、以及由对象照顾者随时间提供的信息进行评估。本公开内容的组合物和方法导致康纳斯父母评定量表评估得分的至少一个维度(demension)至少降低1分(point)。
上文和整个公开内容中采用的术语“有效量”是指对于一定剂量和一定的时期内对于相关障碍、病症或副作用的治疗有效地获得所期望的结果所必需的量。应理解，本发明的组分的有效量不仅将因为所选择的特定化合物、组分或组合物，施用途径以及所述组分在个体中引起所期望结果的能力在患者之间不同，而且还与例如以下因素相关：待缓解的病症的疾病状态或严重程度，激素水平，个体的年龄、性别、体重，患者所处的状态，以及待治疗的病理状况的严重程度，当时由特定患者采用的同时用药情况或特殊饮食，以及本领域技术人员将认识到的其他因素，其中适当的剂量由主治医师酌情决定。可以调整剂量方案以提供改善的治疗响应。有效量还是其中组分在治疗上的有益作用胜过任何毒性作用或有害作用的量。
“可药用”是指在合理的医学判断范围内的适合与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变应性应答或其他问题并发症，同时具有相称的合理效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“高血糖水平”与本文中的“高血糖”互换使用，并且在两个分开的时间下被确定为126mg/dl或更大的空腹血浆血糖水平。
在本发明内，所公开的化合物可以以可药用盐的形式制备。“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其与酸或碱的盐来进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于：碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属或有机盐；等。可药用盐包括常规的无毒盐或由(例如无毒无机酸或有机酸)形成的母体化合物的季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括来自于无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些盐；由有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等)制备的盐。这些生理上可接受的盐通过本领域中已知的方法制备，例如通过将游离的胺碱与过量的酸溶解在含水醇中，或用碱金属碱(例如氢氧化物)或用胺中和游离的羧酸。
本文中描述的化合物可以以替代形式制备。例如，可将许多含氨基化合物用作或制备为酸加成盐。通常这样的盐改善化合物的分离和处理性质。例如，根据试剂、反应条件等，本文中描述的化合物可用作或制备为例如其盐酸盐或甲苯磺酸盐。同形体晶体形式(isomorphic crystalline form)、所有手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物和酸盐水合物也被考虑在本发明的范围内。
本发明的某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在。所有形式的化合物(包括游离酸、游离碱和两性离子)都被考虑在本发明的范围之内。本领域中公知，含有氨基和羧基二者的化合物通常以其两性离子的形式平衡地存在。因此，本文中描述的任何含有例如氨基和羧基二者的化合物也包括提及其相应的两性离子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。术语“对映体”是指不可重叠的彼此互为镜像的立体异构体。
术语“施用”意指直接施用本发明的化合物或组合物，或施用将在体内形成等量的活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指提供根据本发明的药物组合物进行治疗(包括预防性治疗)的动物(例如人)。本文中使用的术语“对象”是指人和非人类动物。术语“非人动物”和“非人哺乳动物”在本文中可互换使用，并且包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，例如非人灵长类(特别是高等灵长类)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、马和非哺乳动物(例如爬行动物、两栖动物、鸡和火鸡)。
本文中使用的术语“抑制剂”包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达或活性但并不一定意味着完全抑制表达和/或活性的化合物。然而，所述抑制包括在一定程度上抑制蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性，并且持续足以产生所期望效果的时间。
本文中使用的术语“促进剂”包括促进蛋白质、多肽或酶的表达或活性但并不一定意味着完全促进表达和/或活性的化合物。然而，所述促进包括在一定程度上促进蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性，并且持续足以产生所期望效果的时间。
虽然不意在受任何特定的操作机制的束缚，但是认为根据本发明的酪氨酸羟化酶抑制剂通过降低分泌到血流中的肾上腺素的量来发挥作用。
提供了在对象中治疗肠渗透性过高的方法。这样的方法可包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂。另一些这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂。该酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂可同时施用。
可通过多种途径施用酪氨酸羟化酶抑制剂或酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂，包括经口、经鼻、皮下、静脉内、肌内、经皮、经阴道、经直肠或其任意组合。可使用例如油酸、1-甲基-2-吡咯烷酮、十二烷基壬氧基乙二醇单醚来实现经皮施用。
在本发明的另一些合适的实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂在由5至7天施用酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂以及一至两天不施用酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂组成的周期内施用。在本发明的一些合适的实施方案中，进行至少六个所述施用周期。在本发明的一些合适的实施方案中，施用25mg的酪氨酸羟化酶抑制剂。
在某些实施方案中，所述酪氨酸羟化酶抑制剂是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可以能够以不同的异构体形式存在，包括立体异构体和对映体。酪氨酸衍生物可例如以L-型或D-型两者存在。例如，酪氨酸衍生物还可以以外消旋形式存在。代表性的酪氨酸衍生物包括一种或更多种的(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、H-D-酪氨酸(tBu)-烯丙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-3，5-二碘-酪氨酸甲酯盐酸盐、HD-3，5-二碘-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-甲酯盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-酪氨酸甲酯·盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-酪氨酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-m-酪氨酸、DL-o-酪氨酸、Boc-酪氨酸(3，5-I2)-OSu、Fmoc-酪氨酸(3-NO2)-OH、α-甲基-L-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸和α-甲基-DL-酪氨酸。在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-L-酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-D-酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是外消旋形式的α-甲基-DL-酪氨酸。
在本发明的方法中，经口施用60mg的酪氨酸衍生物，以及皮下施用0.25mL的2mg/mL酪氨酸衍生物的混悬剂。
代表性的p450 3A4促进剂包括5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸和卡马西平。在本发明的一个合适的实施方案中，所述组合物包含5mg至25mg的5，5-二苯基乙内酰脲。代表性对象包括哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。
在本发明的一些实施方案中，提供了还包括评估所述对象中所述肠渗透性过高之进展的方法。该评估步骤可在所述施用步骤之前或所述施用步骤之后进行。
可用本发明的方法治疗的代表性病症包括高血糖。所述病症高血糖症的症状可包括：多食(polyphagia)、多饮(polydipisa)、多尿、视力模糊、疲劳(嗜睡)、体重减轻、伤口愈合不良(切口、刮伤等)、口干、皮肤干燥或皮肤瘙痒、脚或脚跟麻刺感(tingling)、勃起功能障碍、复发性感染、外耳感染(游泳性耳病(swimmer’s ear))、心律失常、木僵(stupor)、昏迷和癫痫发作。可用本发明的方法治疗的代表性疾病包括糖尿病、自闭症、纤维肌痛、炎性肠病(IBD)、移植物抗宿主病(GVHD)、HIV/AIDS、多器官功能障碍综合征、肠易激综合征(IBS)、乳糜泻、湿疹、银屑病、急性胰腺炎、帕金森病、抑郁、慢性疲劳综合征、哮喘、多发性硬化、关节炎、强直性脊柱炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝硬化、环境性肠病和夸希奥科病。
可通过多种途径施用药物活性分子(例如抑制剂和/或促进剂)，包括经口、鼻内、皮下、静脉内、肌内、经皮、经阴道、经直肠或其任意组合。可使用例如油酸、1-甲基-2-吡咯烷酮、十二烷基壬氧基乙二醇单醚来实现经皮施用。
酪氨酸羟化酶抑制剂可以在由5至7天施用酪氨酸羟化酶抑制剂以及1至2天不施用酪氨酸羟化酶抑制剂组成的周期中施用。酪氨酸羟化酶抑制剂可在至少六个所述周期的过程中施用。在本发明的一个合适的实施方案中，每天施用酪氨酸羟化酶抑制剂。在本发明的另一个合适的实施方案中，每天多次施用酪氨酸羟化酶抑制剂。
提供了根据本发明的代表性治疗方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂或酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂。
一些合适的实施方案可包括包含酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂的药物组合物。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。
本公开内容的一些优选方面涉及通过向患者施用有效量的α-甲基-DL-酪氨酸在患者中治疗自闭症的方法。这些方法导致如在DSM-5中定义的至少一种自闭症诊断标志物的降低。这些方法还导致使用异常行为检查表-社区版(ABC-C)、自闭症诊断观察时间表(ADOS)和/或康纳斯父母评定量表(CPRS)评估的至少一个维度的降低。根据这些方面，每天施用约10至2000mg的α-甲基-DL-酪氨酸，优选地，每天施用150至300mg的α-甲基-DL-酪氨酸。α-甲基-DL-酪氨酸优选经口施用。每日剂量可以在整个一天内以单剂量或基本相等的剂量施用。特别优选三个基本相同的每日剂量的α-甲基-DL-酪氨酸。
在这些方面的一些方面中，γ-氨基丁酸(GABA)可与α-甲基-DL-酪氨酸一起施用。GABA可与α-甲基-DL-酪氨酸同时施用。在另一些方面，GABA可与α-甲基-DL-酪氨酸分开施用，即在当天的其他时间施用。在一些方面，GABA在睡前(bedtime)施用。典型的GABA剂量为约5mg至约30mg，例如5、10、15、20、25或约30mg的GABA，其中特别优选15mg的GABA。
在这些方面的另一些方面，除了α-甲基-DL-酪氨酸和任选的GABA之外还施用p4503A4促进剂。优选的p450 3A4促进剂包括5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸和卡马西平。
还可使用本公开内容的方法来治疗自闭症谱系的那些对象，包括诊断患有阿斯波哥尔症(阿斯波哥尔综合征)或社交障碍的那些，其还具有ADHD和/或抽搐的症状。在这些方面，所述对象可被施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂和有效量的β肾上腺素能激动剂(也称为β激动剂)。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是本文中描述的任何酪氨酸羟化酶抑制剂，其中特别优选α-甲基-DL-酪氨酸。β肾上腺素能激动剂是本领域中已知的，并且包括例如沙丁胺醇、左沙丁胺醇(levalbuterol)、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、沙美特罗、特布他林、克伦特罗、异他林(isoetarine)、吡布特罗、丙卡特罗、利托君(ritodrine)、肾上腺素，及其组合。沙丁胺醇是特别优选的β肾上腺素能激动剂。
在这些方面的某些方面，酪氨酸羟化酶抑制剂和β肾上腺素能抑制剂同时施用。在另一些方面，β-肾上腺素能抑制剂与甲基-DL-酪氨酸分开施用，即在当天的其他时间施用。根据这些方面，每天施用约10至2000mg的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α-甲基-DL-酪氨酸)，优选地，每天施用150至300mg的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α-甲基-DL-酪氨酸)。酪氨酸羟化酶抑制剂(例如，α-甲基-DL-酪氨酸)优选经口施用。每日剂量可以在一天内以单一剂量或基本相等的剂量施用。特别优选三个基本相等的每日剂量的酪氨酸羟化酶抑制剂(例如α-甲基-DL-酪氨酸)。
根据本公开内容，所描述的用于治疗疾病或病症的方法可以与还已知的在治疗相同疾病或病症中有效的治疗方法组合使用。例如，自闭症行为和症状可以用影响自主神经传递的化合物(例如，安非他明、哌甲酯等)，精神药物(例如，利培酮)、神经递质再摄取抑制剂(例如，氟西汀)、刺激谷氨酸能传递的化合物(例如，LY2140023)和/或影响胆碱能神经传递的化合物(例如，加兰他敏)进行治疗。因此，本公开内容还涉及通过施用有效量的α-甲基-DL-酪氨酸和有效量的影响自主神经传递的化合物、精神药物、神经递质再摄取抑制剂、刺激谷氨酸能传递的化合物和/或影响胆碱能神经传递的化合物在患者中治疗自闭症的方法。
本文中还提供了包含酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂及其包装的药盒。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可包括能够以异构体形式存在的酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可包括其L-型或其D-型的酪氨酸衍生物。例如，酪氨酸衍生物还可以以外消旋形式存在。代表性的酪氨酸衍生物包括一种或更多种的(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、H-D-酪氨酸(tBu)-烯丙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-3，5-二碘-酪氨酸-甲酯盐酸盐、HD-3，5-二碘-酪氨酸-甲酯盐酸盐、HD-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-酪氨酸-甲酯·盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-酪氨酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氮烷基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-m-酪氨酸、DL-o-酪氨酸、Boc-酪氨酸(3，5-I2)-OSu、Fmoc-酪氨酸(3-NO2)-OH、α-甲基-L-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸和α-甲基-DL-酪氨酸。在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-L-酪氨酸。在本发明的另一些具体实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-D-酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是外消旋形式的α-甲基-DL-酪氨酸。
提供以下实施例以补充现有公开内容并提供对本文中所描述主题的更好理解。这些实施例不应被视为限制所描述的主题。应理解，本文中所描述的实施例和实施方案仅用于举例说明目的，并且对于本领域技术人员而言其多种修改或变化将是明显的，并且将包括在本发明的真实范围内并且可在不脱离在本发明的真实范围的情况下做出。
实施例1
最初筛选了两百名患者。符合研究标准的30个对象同意。九(9)名对象在同意研究之前具有高血糖水平(高血糖)。
高血糖水平(高血糖)被确定为在两个分开的时间下，空腹血浆血糖水平为126mg/dl或更高。患者平均年龄为六十二岁，且患者中位年龄为六十岁。6名患者为女性，且3名患者为男性。五名患者为五十至六十岁，且四名患者超过六十岁。
向研究中的患者施用包括以下的治疗方案：酪氨酸羟化酶抑制剂(即，α-甲基-DL酪氨酸)、黑色素促进剂(即，美拉诺坦II(melanotan II))、p450 3A4促进剂(即，5，5-二苯基乙内酰脲)和亮氨酸氨基肽酶抑制剂(即，N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸)。这些化合物每周五天的每天施用持续六周的时间，在每周周期之间中断一天或两天。每两周监测所有对象的血糖水平。通过每日血糖测试以及随后每两周进行实验室血糖测试来确定血糖水平。
在约2至4周后，所有9名对象具有在两个分开的时间下确定为125mg/dl或更低的空腹血浆血糖水平的正常的血糖水平。
总的来说，对象对于上述治疗耐受性良好，没有与治疗相关的不良事件，并且已经证实对治疗的响应为100％。
实施例2
对患者进行筛选，并评估其符合自闭症谱系障碍的DSM-V标准的程度。向符合标准的亚组每天三次施用包含剂量为50至100mg的酪氨酸羟化酶抑制剂(即，α-甲基-DL酪氨酸)的治疗方案。向另一个亚组施用还包含每日剂量为30mg的p450 3A4促进剂(即，5，5-二苯基乙内酰脲)的治疗方案。任选地，在睡前时间向两个亚组施用15mg剂量的γ-氨基丁酸以减轻抽搐和重复性行为(例如磨牙)。根据需要施用血管升压素以协助大脑治理。在每次施用治疗方案后，再次评估对象满足DSM-5标准的程度的变化。
实施例3：对于在自闭症的治疗中使用AMPT的盲法、随机、安慰剂对照的2期研究
研究设计：盲法，随机的，2组，8周治疗期，随后在接下来的18周内进行另外的随访，总共26周的研究参与。治疗组由单独的L1-79或安慰剂组成。
样品大小：L1-79N＝30，安慰剂N＝10
研究群体：符合入选标准并且调查者认为高表现性的超过12岁的自闭症患者。
主要入选标准：签署知情同意书、正常临床实验室值、符合自闭症诊断的DSM-5、合格的ADOS得分、完成方案的足够高的功能、不服用精神药物至少2周、ABC-C得分＞12。
主要排除标准：脆性X综合征(fragile X syndrome)、癫痫、使用免费赠送的替代药物、有任何合并症(co-morbidity)、其他精神障碍、超出实验室值范围。
实验处理：L1-79是药物Demser的外消旋形式。每日给药×8周，然后在第10、13和26周给药。
非实验治疗：安慰剂。
剂量和施用：将经口施用90mg TID剂量的随机化的L1-79或安慰剂。
评价时间表：患者将接受8周的上述时间表，每周治疗评价，持续1至8周，然后在第10、13和26周进行治疗后随访。
安全措施：定期安排的完整病史和身体检查，生命体征，CBC，差异(differential)，血小板计数，尿分析，血清酶，包括：总蛋白、白蛋白、葡萄糖、BUN、肌酐、直接胆红素和总胆红素、碱性磷酸酶、磷、钙、AST、ALT、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、T4、TSH和不良事件评估。独立的DMC将监督该试验的进行以确保患者的安全。
研究持续时间：最多50周(12周的入组，38周的治疗和随访)。
研究终点：主要的终点将是基于多种心理测试中现对于基线变化之临床总体印象(CGI)量表中反映出的主治医师的评估，包括异常行为检查表-社区版(ABC-C)、康纳斯父母评定量表和自闭症诊断观察表(ADOS)，以及他们在诊所中的个人观察结果以及定期安排的诊所访视所采集的视频信息(根据该方案)以及由照顾者在该研究的过程中提供的信息。
实施例4
向3名患者施用α-甲基-DL酪氨酸(AMPT)。这组患者符合自闭症的DSM-5定义并进行治疗。参见表1。
表1
Figure BDA0001442692810000131
使用异常行为检查表-社区版(ABC-C)、自闭症诊断观察时间表(ADOS)，康纳斯父母评定量表(CPRS)和总体临床印象量表来评估疾病。每次访视拍摄视频。
在下表中给出了在该观察的前3周中这些患者中两位患者的数据。康纳斯父母评定量表数据在图1中示出。这些临床改善看来很快开始且持久。观察到在数周和数月内持续的改善。除了在两名患者中给药后的第一天有轻度疲劳之外，还没有报道不良事件。
表2
Figure BDA0001442692810000141
表3
Figure BDA0001442692810000142
表4
Figure BDA0001442692810000151

Claims (7)

1.α-甲基-DL-酪氨酸用于制备用于治疗自闭症的药物的用途，其中所述治疗缓解或降低一种或多种症状，其为DSM-5中对于自闭症谱系障碍规定的诊断标准的主题。
2.权利要求1所述的用途，其中所述α-甲基-DL-酪氨酸配制成用于经口施用。
3.权利要求1或2所述的用途，其中150至300mg的所述α-甲基-DL-酪氨酸配制成用于每天施用。
4.权利要求3所述的用途，其中所述α-甲基-DL-酪氨酸配制成用于以三个基本相等的剂量施用。
5.权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成还用于施用有效量的p450 3A4促进剂。
6.权利要求5所述的用途，其中所述p450 3A4促进剂是5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平。
7.权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成用于降低以下至少一种：
-社会-情绪互动方面的缺陷；
-用于社会互动的非言语沟通行为方面的缺陷；
-发展、维持和理解人际关系方面的缺陷，刻板或重复的运动活动、物品使用或言语；
-坚持相同性，死板地坚持例行程序，或者仪式化模式的言语或非言语行为；
-强度或专注程度异常的高度地局限、固定的兴趣；以及
-对感官输入的高反应性或低反应性或者对环境的感官方面的不寻常兴趣。
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