KR102399254B1

KR102399254B1 - 비-알코올성 지방간염의 치료를 위한 방법 및 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR102399254B1
Application number: KR1020197011062A
Authority: KR
Inventors: 샤오펭 시옹; 데이비드 에이. 코리
Original assignee: 아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2016-09-28
Filing date: 2017-09-28
Publication date: 2022-05-17
Also published as: US11571403B2; US20200237696A1; JP7022136B2; WO2018064373A1; CN109862888A; US10588880B2; JP2019529566A; KR20190058532A; US20190307714A1; CN109862888B; EP3518918A1; EP3518918A4

Abstract

일 양태에서, 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하거나 비-알코올성 지방간 질병(NAFLD)에서 NASH로의 진행을 예방하거나 지연시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 치료 유효량의 우베니멕스를 투여하는 단계를 포함한다.

Description

비-알코올성 지방간염의 치료를 위한 방법 및 약제학적 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 각각의 전문이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함되는 것으로, 2016년 9월 28일자로 출원된 미국 가출원 제 62/400,963호; 2017년 2월 17일자로 출원된 미국 가출원 제 62/460,606호; 및 2017년 3월 10일자로 출원된 미국 가출원 제 62/469,722호에 대한 우선권을 주장한다.

본 개시내용은 비-알코올성 지방간염(NASH)의 치료 및 간의 섬유증 및 간경변 및 그에 따른 간세포 암종(HCC)으로의 진행의 예방을 위한 방법 및 조성물을 제공하며, 따라서 의학, 의료 화학, 약리학, 화학 및 생물학 분야에 관련된다.

지방간 질병(FLD) 또는 간 지방증으로도 알려진 지방간은 지방증의 과정(즉, 세포 내의 지질의 비정상적 보유)을 통해 간세포 내에 트리글리세리드 지방의 커다란 공포가 축적되는 가역성 질환이다. 다수의 원인에도 불구하고, 지방간은 가장 통상적으로는 과음 및 비만과 관련된다. 지방 대사에 영향을 미치는 다른 질병과 관련된 FLD는 "비-알코올성" FLD 또는 "NAFLD"로 지칭된다.

지방 변화는 트리글리세리드(중성 지방)의 세포질내 축적으로 나타난다. FLD의 발병시, 간세포는 핵 주위에 작은 지방 공포(리포좀)가 나타난다(소수포성 지방 변화). FLD의 후기 단계에서는 공포의 크기가 증가하고, 공포가 합쳐져서 비가역적인 지방 낭종 또는 병소를 생성한다. 광범위한 염증 및 높은 정도의 지방증을 동반한 간 질병은 종종 더욱 중증 형태의 질병으로 진행된다.

비-알코올성 지방간염(NASH)은 알코올 섭취와 무관하고, 염증(간염)을 추가로 동반하는 종국적인 진행된 형태의 NAFLD이다. NASH는 아폽토시스의 한 형태로 여겨지는 과정 동안의 세포 크기의 증가(즉, 팽창)를 나타내는 간세포의 팽창 변질(또한 본 명세서에서 "간세포 팽창"으로 지칭됨)을 동반한다. 팽창된 세포는 통상적으로 인접한 간세포의 2배 내지 3배 크기이며, H&E 염색 절편에서 밀도가 낮은 투명한 세포질을 특징으로 한다. 간 세포 사멸 및 염증 반응은 간 섬유증에 중추적인 역할을 하는 성상 세포의 활성화를 유도한다. 추가적인 질병 진행이 간경변 및 간세포 암종(HCC)으로 이어지면서 간 기능 부전 및 궁극적으로 사망을 야기한다.

초기 단계의 NASH를 앓고 있는 환자의 경우, 유의한 체중 감소와 같은 생활 방식에의 개입은 지방증의 과정을 지연시키거나 심지어 역전시킬 수 있다. 그러나 NASH가 진행된 환자의 경우, 현재 적용 가능한 요법이 없다. 예를 들어, 진행된 NASH의 치료를 위한 세니크리비록(cenicriviroc)에 대한 최근의 임상 연구는 1년간의 치료 후에 염증 및 간 손상의 개선이라는 주요 목표를 달성하지 못했다. FLD 및 NASH의 중증도 및 아직 충족되지 않은 임상적 필요성을 감안할 때, 효과적인 치료법이 시급히 필요하다.

미국 특허출원공개공보 US2013/0303548호(2013.11.14) 미국 특허공보 US6245813호(2001.06.12) 미국 특허출원공개공보 US2015/0209314호(2015.07.30)

일 양태에서, 본 개시내용은 FLD 및 NASH의 진행의 치료 및 예방을 위한 방법, 재료 및 약제학적 조성물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 NAFLD 환자가 NASH로 진행되는 것을 지연시키거나 이를 예방할 수 있으며, NASH 환자에서 NASH 질병 진행을 지연시키거나 중지시키거나 역전시키는 유리한 효과로 이들 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 전망된다.

일 양태에서, 본 개시내용은 FLD 및 NASH 환자를 치료하고, 섬유증, 간경변, HCC 및 사망으로의 이러한 질병의 진행을 예방하고/예방하거나 지연시키기 위한 우베니멕스(ubenimex)((2S)-2-[[(2S,3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일]아미노]-4-메틸펜탄산; 또한 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부티릴-L-류신, 또는 일본 소재의 Nippon Kayaku에 의해 시판되는 Bestatin™으로 일컬어짐)의 경구 전달을 위한 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 많은 구현예에서, 경구 투여를 위한 이들 조성물은 즉시 방출 제조물, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 알약으로 제형화되고, 환자 또는 그들의 치료 제공자가 치료 유효량으로 투여하기 위해, 예를 들어 약병 또는 투명한 플라스틱 포장 용기 내에 패키징된 형태로 간편하게 패키징된다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 NASH의 치료시, 5 mg/일 내지 최대 500 mg/일의 범위의 투여량을 1회/일(QD 투여), 2회/일(BID 투여) 또는 3회/일(TID 투여)의 투여 빈도로 경구 투여함으로써 본 개시내용에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 더 낮은 투여량이 일부 환자에서 효과적일 수 있으나, 1일 1회 내지 1일 3회 투여되는 약 30 mg 내지 약 150 mg의 투여량의 투여가 대다수의 FLD 및 NASH 환자의 치료에 효과적이다.

일부 구현예에서, 환자에 연장된 기간 동안 적어도 1일 1회 치료적으로 유효한 투여량을 제공함으로써, 환자에 우베니멕스의 1일 투여를 지속적으로 제공한다. 수 주 이상의 치료 후까지 측정 가능한 증상의 개선 또는 질병 진행의 검출 가능한 지연이 발생하지 않을 수 있다. 효능을 입증하기 위한 임상 시험은 적어도 약 12주 내지 약 48주의 치료 동안 진행될 것이다. 따라서, 환자는 환자의 남은 일생 동안을 포함하여, 다수의 연속 일, 수 주(예를 들어, 적어도 12주, 24주, 36주, 또는 48주), 수 개월(예를 들어, 적어도 4개월 또는 6개월), 또는 수 년 동안 치료될 수 있다.

일부 구현예에서, 환자는 이들에 우베니멕스 요법이 제공되는 시기 중 적어도 일부 시기 동안 조합 요법으로 하나 이상의 추가적 약제를 투여 받는다. 이러한 추가적 약제는 제한 없이, 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor)(FXR) 작용제(오베티콜산을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 페록시좀 증식인자-활성인자 수용체(peroxisome proliferator-activator receptor)(PPAR) 작용제, 예를 들어, PPAR-알파 작용제, PPAR-베타/델타 작용제, 또는 PPAR-감마 작용제(엘라피브라노(elafibranor)를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 아람콜(aramchol); 카스파제 억제제(엠리카산(emricasan)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 갈렉틴 3 억제제(갈렉틴 테라퓨틱스(Galectin Therapeutics)의 GR-MD-02를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); MAPK5 억제제(길레아드 사이언스(Gilead Sciences)의 GS-4997를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); FGF21 작용제(브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)의 BMS-986036을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); LTD4 수용체 길항제(티펠루카스트(tipelukast)를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 니아신 유사체(아리사프 파마슈티칼스(Arisaph Pharmaceuticals)의 ARI 3037MO를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); ASBT 억제제(볼릭시바트(volixibat)를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제; 엔지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme)(ACE) 억제제; 엔지오텐신 수용체 차단제(ARB, 텔미사르탄(telmisartan)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 케모카인 수용체 억제제(예를 들어, CCR2 및/또는 CCR5 억제제, 세니크리비록을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 티오졸리딘디온(thiozolidinedione)(로시글리타존(rosiglitazone) 및 피오글리타존을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); GLP-1 유사체(세마글루티드(semaglutide), 리라글루티드(liraglutide)를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 및 비구아니드(biguanide)(메트포르민(metformin)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 이러한 치료는 지방질 조직에서 PPAR의 활성화에 의해 인슐린 감응성을 개선시킬 수 있으며, NASH의 생화학적 조직학적 개선을 유발시킨다.

일부 구현예에서, NASH를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 우베니멕스가 필요한 환자에 이를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 1000 mg 이하의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 투여량은 약 5 mg 내지 대략 450 mg이다. 일부 구현예에서, 1일 투여량은 5 mg 내지 450 mg의 범위이고, QD, BID, 또는 TID로 투여되며, 1일 투여량은 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg 또는 150 mg의 양의 우베니멕스를 포함하는 단위 투여 형태를 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 투여량은 BID로 투여되며, 각각의 투여량은 250 mg, 240 mg, 225 mg, 210 mg, 200 mg, 180 mg, 150 mg, 125 mg, 120 mg, 100 mg, 90 mg, 75 mg, 60 mg, 50 mg, 30 mg, 15 mg, 10 mg, 또는 5 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 투여량은 TID로 투여되며, 각각의 투여량은 150 mg, 125 mg, 120 mg, 100 mg, 90 mg, 75 mg, 60 mg, 50 mg, 30 mg, 15 mg, 10 mg, 또는 5 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 4주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 환자의 섬유증을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 환자의 간세포 팽창을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료는 환자의 염증을 감소시킨다.

일부 구현예에서, NAFLD 또는 NASH 환자에서 간세포 팽창을 감소시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 5 mg 내지 450 mg의 1일 투여량의 적어도 4주 동안 지속적인 매일 투여를 사용하여, 우베니멕스를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 12주 동안 투여된다.

일부 구현예에서, NASH 환자에서 염증 및/또는 섬유증을 저하시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 5 mg 내지 450 mg의 1일 투여량의 적어도 24주 동안 지속적인 매일 투여를 사용하여, 우베니멕스를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 48주 동안 투여된다.

일부 구현예에서, 비-알코올성 지방간염 또는 그의 진행의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 우베니멕스 및 선택적으로 제2의 약제학적 제제가 필요한 환자에 이를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2의 약제학적 제제는 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 페록시좀 증식인자-활성인자 수용체(PPAR) 작용제, 아람콜, 카스파제 억제제, 갈렉틴 3 억제제, FGF19 작용제, FGF21 작용제, LTD4 수용체 길항제, 니아신 유사체, ASBT 억제제, 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제, 엔지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 엔지오텐신 수용체 차단제(ARB), 케모카인 수용체 억제제, 티오졸리딘디온, GLP-1 유사체, 비구아니드, 또는 NSAID이다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 1000 mg 이하의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스 및 제2의 약제학적 제제는 적어도 4주 동안 투여된다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 NASH의 치료 및/또는 NASH로의 NAFLD로의 진행의 예방을 위한 약제의 제조를 제공하며, 이러한 약제의 활성 구성요소는 우베니멕스이다. 일부 구현예에서, 이러한 약제는 우베니멕스 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 다양한 구현예에서, 이러한 약제는 즉시 방출 및 지속 방출 약제학적 제형을 포함하는 경구 투여용으로 제형화된다. 본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재되는 바와 같은 환자의 치료에 유용한 약제의 단위 투여 형태 및 우베니멕스의 고체 또는 액체 제형을 갖는 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 및 키트의 제조를 제공한다.

일부 구현예에서, 비-알코올성 지방간염의 치료를 위한 우베니멕스를 포함하는 약제학적 제조물이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 약제학적 제조물은 경구 투여에 적합한 정제, 캡슐, 또는 알약의 형태이다. 일부 구현예에서, 이러한 약제학적 제조물은 약 5 mg 내지 약 450 mg의 범위의 양의 우베니멕스를 포함한다.

또 다른 양태에서, 치료가 필요한 대상체에 치료 유효량의 우베니멕스를 투여하는 단계를 포함하는 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체는 초기 또는 중기 NASH를 가지고 있다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 5 mg 내지 1000 mg의 범위의 총 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 5 mg 내지 약 450 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 20 mg 내지 약 450 mg QD의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 200 mg BID의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 150 mg BID의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 4주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 12주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에서 혈장 CK-18 수준의 감소를 야기한다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에서 간세포 팽창의 감소를 야기한다.

일부 구현예에서, NASH를 치료하는 방법은 우베니멕스를 제2 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 페록시좀 증식인자-활성인자 수용체(PPAR) 작용제, 아람콜, 카스파제 억제제, 갈렉틴 3 억제제, 미토겐 활성화된 단백질 키나제 5(mitogen-activated protein kinase 5)(MAPK5) 억제제, 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19) 작용제, FGF21 작용제, 류코트리엔 D4(leukotriene D4)(LTD4) 수용체 길항제, 니아신 유사체, 표면 나트륨 담즙산 공동 수송체(ASBT) 억제제, 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제, 엔지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 엔지오텐신 수용체 차단제, 케모카인 수용체 억제제, 티오졸리딘디온, GLP-1 유사체, 비구아니드, 또는 비스테로이드성 항 염증성 약물(NSAID)이다.

또 다른 양태에서, 비-알코올성 지방간 질병(NAFLD)을 가진 대상체에서 NAFLD에서 NASH로의 진행을 지연시키거나 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 대상체에 치료 유효량의 우베니멕스를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에서 간세포 팽창의 감소를 야기한다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 5 mg 내지 1000 mg의 범위의 총 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 5 mg 내지 약 450 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 20 mg 내지 약 450 mg QD의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 200 mg BID의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 150 mg BID의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 4주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 12주 동안 투여된다.

일부 구현예에서, NAFLD에서 NASH로의 진행을 지연시키거나 예방하는 방법은 우베니멕스를 제2 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 페록시좀 증식인자-활성인자 수용체(PPAR) 작용제, 아람콜, 카스파제 억제제, 갈렉틴 3 억제제, 미토겐 활성화된 단백질 키나제 5(MAPK5) 억제제, 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19) 작용제, FGF21 작용제, 류코트리엔 D4(LTD4) 수용체 길항제, 니아신 유사체, 표면 나트륨 담즙산 공동 수송체(ASBT) 억제제, 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제, 엔지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 엔지오텐신 수용체 차단제, 케모카인 수용체 억제제, 티오졸리딘디온, GLP-1 유사체, 비구아니드, 또는 비스테로이드성 항 염증성 약물(NSAID)이다.

또 다른 양태에서, NAFLD 및/또는 NASH를 가진 대상체에서 간세포 팽창을 저하시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 대상체에 치료 유효량의 우베니멕스를 적어도 4주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 대상체에 치료 유효량의 우베니멕스를 적어도 12주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 NAFLD를 가지고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 NASH를 가지고 있다.

또 다른 양태에서, NAFLD 및/또는 NASH를 가진 대상체에서 염증을 저하시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 대상체에 치료 유효량의 우베니멕스를 적어도 24주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 대상체에 치료 유효량의 우베니멕스를 적어도 48주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 NAFLD를 가지고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 NASH를 가지고 있다.

또 다른 양태에서, NASH를 가진 대상체에서 섬유증을 저하시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 대상체에 치료 유효량의 우베니멕스를 적어도 24주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 대상체에 치료 유효량의 우베니멕스를 적어도 48주 동안 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 우베니멕스의 단위 투여 형태를 포함하고, 제2 치료제의 단위 투여 형태를 추가로 포함하는 약제학적 패키지가 제공된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 FXR 작용제, PPAR 작용제, 아람콜, 카스파제 억제제, 갈렉틴 3 억제제, MAPK5 억제제, FGF19 작용제, FGF21 작용제, LTD4 수용체 길항제, 니아신 유사체, ASBT 억제제, ASK1 억제제, ACE 억제제, 엔지오텐신 수용체 차단제, 케모카인 수용체 억제제, 티오졸리딘디온, GLP-1 유사체, 비구아니드, 또는 NSAID이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 화학요법제가 아니다. 일부 구현예에서, 우베니멕스의 각각의 단위 투여 형태는 5 mg 내지 1000 mg의 양의 우베니멕스를 포함한다. 일부 구현예에서, 우베니멕스의 각각의 단위 투여 형태는 약 5 mg 내지 약 450 mg의 양의 우베니멕스를 포함한다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 즉시 방출을 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 제어 방출을 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 정제, 캡슐 또는 알약의 형태이다.

도 1a 내지 도 1d. 비히클, 5주 동안 우베니멕스 QD, 5주 동안 우베니멕스 BID, 2주 동안 우베니멕스 BID, 또는 5주 동안 텔미사르탄으로 치료된 마우스의 NAFLD 활성 점수 및 성분 점수. (A) 5개의 그룹의 NAFLD 활성 점수. (B) 5개의 그룹의 지방증 성분 점수. (C) 5개의 그룹의 염증 성분 점수. (D) 5개의 그룹의 간세포 팽창 성분 점수.

I. 도입

비-알코올성 지방간 질병(NAFLD)은 단순 지방증 내지 비-알코올성 지방간염(NASH), 섬유증 및 간경변의 범위의 간 질병의 범주이다. NASH의 주요 조직학적 특성은 지방증, 간세포 팽창 및 소엽 염증을 포함하며, 섬유증이 또한 통상적으로 관찰된다. 문헌[Takahashi et al., World J Gastroenterol, 2014, 20:15539-15548].

하기 실시예 섹션에 기재된 바와 같이, NASH의 동물 모델에서, 우베니멕스는 단지 3주의 투여 후, 간세포 팽창의 지연 및 예방에 효능이 입증되었으며, 지방증 및 소엽 염증을 감소시킨 것으로 나타났다. 따라서, 일 양태에서, NAFLD 및/또는 NASH의 하나 이상의 증상, 예컨대 간세포 팽창, 지방증 및 소엽 염증의 치료 방법이 제공된다. 추가로, 실시예 1은 혈장 CK-18 수준이 대조군 동물에서 측정된 것과 비교하여, 유의하게 하락하였음을 기재한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재되는 바와 같은 우베니멕스의 투여는 치료 개시 후 3주 내지 12주 내에 팽창을 저하시키고, 혈장 및/또는 간 CK-18 수준을 측정 가능한 정도로 하락시킨다. 일부 구현예에서, 우베니멕스의 지속적인 매일 투여는 치료 개시 후 24주 내지 48주 이내에 NASH의 염증 및 섬유증의 저하에 효과적이다. 일부 구현예에서, 우베니멕스에 의한 치료는 하나 이상의 매개변수의 개선, 예컨대, 개선된 ALT 효소 수준, 저하된 염증, 저하된 지방증, 감소된 NASH 증상의 중증도, 감소된 NASH 바이오마커, 예컨대, CK-18의 수준, 또는 간 섬유증의 지연, 중지 또는 역전을 야기한다.

II. 정의

본 명세서에 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 명세서 및 이하의 청구범위에서, 다수의 용어가 참조될 것이며, 이는 하기에 제시된 정의를 갖는 것으로 정의될 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 단수 형태는 또한 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한, 복수형을 포함한다. 따라서, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한, 복수 대상을 포함한다.

범위를 포함하여, 모든 수치 표기, 예를 들어 pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 적절하게 0.1 또는 1.0의 증분만큼, (+) 또는 (-) 변화되는 근사치이다. 항상 명시적으로 언급되지는 않으나, 모든 수치 표기에 "약"이라는 용어가 선행하는 것으로 이해되어야 한다.

약자. 다음의 약자는 명세서 전체에서 사용되며, 다음과 같이 정의된다: NASH: 비-알코올성 지방간염; NAFLD: 비-알코올성 지방간 질병; QD: 1일 1회; BID: 1일 2회; TID: 1일 3회.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "활성제"는 질병 또는 질환에 대해 예방 또는 치료 효과를 나타내는 화합물 또는 약물을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "활성제"는 단일 활성제 또는 2개 이상의 상이한 활성제의 조합을 지칭할 수 있다.

용어 "투여하다" 및 "투여"는 화합물, 조성물, 또는 제제를 원하는 생물학적 작용 부위에 전달하는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 경구 전달, 정맥내 전달, 비경구 전달, 근육내 전달, 복강내 전달, 또는 피하 전달을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "캡슐"은 활성제-함유 조성물이 액체 또는 고체(과립, 비드, 분말 또는 펠릿과 같은 미립자를 포함함)의 형태로 캡슐화될 수 있는 단위 투여 형태(예를 들어, 경구 투여용)이다. 적합한 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있으며, 통상적으로는 젤라틴, 전분 또는 셀룰로스 재료로 제조된다. 일부 구현예에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐이다.

용어 "화합물"은 분자를 지칭하고, 명시된 분자 물질뿐만 아니라 화합물이 활성제 또는 약물인 경우, 또한 그의 약제학적으로 허용 가능하고, 약리학적으로 활성인 유사체, 예컨대 비제한적으로, 활성 대사산물, 아미드화물, 접합체, 에스테르, 수화물, 다형체, 전구약물, 염, 용매화물 및 다른 이러한 유도체 및 중수소화된 유사체 및 방사성 원자 또는 다른 표지화 모이어티를 함유하는 유사체 및 관련 화합물을 포괄한다.

용어 "~를 포함하는"은 화합물, 조성물 및 방법이 열거된 요소를 포함하나 다른 것들을 배제하지 않는 것을 의미하고자 한다. 화합물, 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용되는 경우, "~로 필수적으로 이루어진"은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치는 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 구성요소를 배제하는 것을 의미한다. 이들 연결 구 각각에 의해 정의되는 구현예는 본 발명의 범위 내에 있다.

용어 "CK-18"은, 조직학에 의해 결정되는 바와 같이, NASH 환자에서 현저히 증가하고, 단편의 혈액의 높은 혈장 농도가 간 생검에서 섬유증을 가질 가능성과 상관관계가 있다는 점에서, NASH의 비침습적 바이오마커로 확인된 사이토케라틴-18 단편을 지칭한다. 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌 [Feldstein et al., Hepatology, 2009, 50:1072-8]을 참조한다.

용어 "투여 형태"는 대상체(예를 들어, 치료될 질병 또는 질환을 가진 인간 또는 비인간 동물)에게 투여하기 위한 약제학적 조성물의 형태를 지칭한다. "투여량"은 활성제의 양을 지칭한다. "단위 투여 형태"는 일정량의 활성제를 함유하는 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 단일 정제 또는 캡슐은 단위 투여 형태이다. 일부 구현예에서, 다수의 단위 투여 형태가 치료 유효량을 제공하도록 투여된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "경구 단위 투여 형태"는 경구 투여를 위한 단위 투여 형태를 지칭한다.

용어 "유효량" 및 "치료 유효량"은 질병, 장애 또는 질환이 일정 정도 치료되는 것, 예를 들어 치료되는 질병(예를 들어, NASH)의 증상 중 하나 이상이 경감되도록 투여되는 활성제의 양 및/또는 치료 중의 대상체가 앓고 있거나 발병 위험이 있는 질병의 증상 중 하나 이상이 일정 정도 예방되는 양을 지칭한다. 예를 들어, 지정된 매개 변수와 관련한 치료 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%의 치료 효과의 증가 또는 저하를 나타낼 것이다. 치료 효능은 또한 증가 또는 저하 "배수"로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량은 대조군보다 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 이상의 효과를 가질 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제" 또는 "담체"는 제형의 활성제(들)와 조합하여 사용되는 생물학적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 부형제는, 예를 들어 가용화제, 안정화제, 희석제, 불활성 담체, 보존제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 향미료, 또는 착색제로서 사용될 수 있다. 매우 다양한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 비히클, 애쥬번트(adjuvant), 담체 또는 희석제 및 보조 물질, 예컨대 pH 조절 및 완충제, 등장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등이 당 업계에 공지되어 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어 문헌[A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc]을 포함하여, 다양한 간행물에 자세하게 기재되어 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비경구 투여"는 비경구 투여 수단을 지칭하며, 피하, 정맥내 및 근육내 투여 경로를 포함한다.

용어 "약제학적 조성물"은 대상체에 투여하기에 적합한 조성물을 지칭한다. 일반적으로, "약제학적 조성물"은 멸균 상태이며, 바람직하게는 대상체 내에서 바람직하지 않은 반응을 유도할 수 있는 오염물이 부재한다(예를 들어, 약제학적 조성물 중의 화합물(들)은 약제학적 등급임). 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 기관내, 근육내, 피하, 흡입 등을 포함하는 다수의 상이한 투여 경로를 통해 필요한 대상체 또는 환자에 투여하기 위해 설계될 수 있다.

화합물 또는 성분과 관련하여 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 화합물 또는 성분이 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 바람직하지 않은 것이 아님을 의미한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한"이 약제학적 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되는 경우, 담체 또는 부형제는 독성학 및 제조 시험의 요구 기준을 충족시켰거나 이것이 미국 식품의약국에 의해 제작된 불활성 구성요소 가이드에 포함되어 있음을 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 생성된 활성제의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염, 예컨대 카르복실산과 같은 산성 잔기의 아민, 알칼리 또는 유기 염등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우 형성된 것, 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 배위체를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 정의된 바와 같은 동일한 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다.

용어 "예방", "예방하는" 및 "예방하다"는 임상적으로 명백한 질병 진행의 개시를 완전히 회피시키거나 위험이 있는 개인에서 전임상적으로 명백한 질병 단계의 개시를 지연시키는 것을 의미한다. 예방은 질병의 발병 위험이 있는 자들의 예방적 치료를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "징후"는 질병의 적응증을 의미하며, 의사, 간호사 또는 다른 건강 관리 전문가가 관찰할 수 있는 질환을 포함한다.

용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 혼용되며, 활성제에 의한 치료에 적합한 인간 또는 비인간 동물(예를 들어, 포유류)을 지칭한다. 치료가 필요한 대상체는 질병(예를 들어, NASH)을 가질 수 있거나 일반 집단과 비교하여, 질병(예를 들어, NASH)의 증가된 발병 위험이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 질병(예를 들어, NASH)으로 진단되었다.

용어 "증상"은 질병, 병 또는 손상의 징후 또는 다른 적응증을 의미한다. 증상은 증상을 경험한 개인이나 건강 관리 전문가가 아닌 자들을 포함하는 다른 이들이 의식하거나 인식할 수 있다.

용어 "치료", "치료하는" 및 "치료하다"는 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하여, 손상, 질병 또는 질환의 치료 또는 개선의 임의의 성공 지표, 예컨대 관해, 완화, 환자 생존의 개선, 생존 시간 또는 생존율의 증가, 증상의 감소 또는 환자로 하여금, 손상, 질병 또는 질환에 대해 더욱 내성이 되도록 하는 경우, 환자의 신체적 또는 정신적 안녕의 변질 또는 하락율의 지연 또는 개선을 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적 매개변수를 기반으로 할 수 있다. 치료 효과는 치료를 받지 않은 개인 또는 개인의 풀 또는 동일한 환자와 치료 전 또는 치료 중 상이한 시간에 비교할 수 있다.

"우베니멕스"는 (2S)-2-[[(2S,3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노일]아미노]-4-메틸펜탄산을 지칭하고, 이는 또한 N-[(2S,3R)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부티릴-L-류신으로 일컬어지며, 그 구조는 하기에 제시된 바와 같다:

우베니멕스는 물 용해도가 1.27 mg/mL이고, 용융점이 대략 251℃인 쌍성 이온성 분자이다. 우베니멕스는 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제 4,029,547호 및 제 4,052,449호에 기재되어 있다. 본 명세서에서 우베니멕스에 대한 언급은 또한, 문맥상 달리 지정되거나 명시되지 않는 한, 우베니멕스의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급을 포함한다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 우베니멕스 염산염의 형태이다. 우베니멕스 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 시중에서 구입 가능하다(예를 들어, Tocris Bioscience). 우베니멕스는 또한 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제 4,029,547호를 참조한다.

모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한, w/w%이다. 달리 지정되지 않는 한, "중량%"은 단위 투여(예를 들어, 정제 또는 캡슐)의 총 중량과 비교하여, 명시된 성분의 중량%이다. 정량 측정에 대한 대략적인 또는 실질적인 한계로 인해, 투여 형태의 API 또는 부형제의 양에 대한 언급은 ± 0.10% 또는 ± 0.5%와 같은 약간의 편차를 포함할 수 있음이 이해될 것이다.

III. NAFLD 및 NASH의 치료 방법

일 양태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 환자에 치료적으로 유효한 투여량의 우베니멕스를 투여하는 단계를 포함하는 NASH의 치료를 위한 요법을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료가 필요한 환자는 NASH로 진단된 환자이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재되는 바와 같은 우베니멕스에 의한 치료는 NASH 질병 진행을 지연시키거나 중지시키거나 역전시킨다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 환자에 치료적으로 유효한 투여량의 우베니멕스를 투여함으로써, NASH를 예방하거나 NAFLD에서 NASH로의 진행을 지연시키기 위한 요법을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료가 필요한 환자는 NAFLD로 진단된 환자이다.

환자 집단

본 개시내용의 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 환자는 본 명세서에 논의되거나 당업자에게 공지된 다양한 수단에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 추가로, 환자가 이 요법에 반응하는지를 결정하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 초음파 검사, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및/또는 자기 공명 영상(MRI)을 포함하는 복부 영상 시험을 사용하여 환자를 질병이 있는 것으로 진단할 수 있으며, 예를 들어 질병의 존재 여부 및 그의 중증도를 평가할 수 있다. 원하는 경우, 이러한 비침습적 진단은 간 생검에 의해 더욱 명확하게 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 바이오마커가 NAFLD 또는 NASH를 진단하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용에 따라 치료될 환자는 NASH 또는 NAFLD의 1차 진단을 받았으며, 임상 진행 중이거나 현재 지정된 임의의 다른 질환(예를 들어, 특정 암 환자, PAH 적응증 또는 림프부종)에 대해, 우베니멕스에 의해 치료 중에 있지 않다.

NAFLD는 간세포에서의 유의한 지질 침착을 특징으로 하며, 이는 통상적으로, 간에서 과도한 지방 축적(5% 초과의 간세포가 뚜렷한 세포내 트리글리세리드를 함유함) 또는 지방증이 간 용적 또는 중량의 적어도 5%에 발병한 경우로 정의된다. 문헌[El-Kader et al., World J Hepatol, 2015, 7:846-858]. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 NAFLD를 갖는다. 일부 환자는 또한, 예를 들어 상승된 혈청 아스파르트산염 아미노기 전달효소(ALT), 감마 글루타밀 펩타이드 전달 효소 또는 알칼리 포스파타제 수준의 존재에 의해 결정되는 바와 같은 간 기능 이상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 NAFLD를 가지며, 추가로, 상승된 ALT 수준, 상승된 감마글루 타밀 펩타이드 전달 효소 또는 상승된 알칼리 포스파타제 수준(예를 들어, 정상인 경우의 상한치의 약 1.5배 내지 4배 초과의 수준)을 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 NAFLD를 가지며, ALT 수준, 감마 글루타밀 펩타이드 전달 효소 수준 또는 알칼리 포스파타제 수준이 정상인 경우의 상한치 내에 존재한다.

일부 구현예에서, NAFLD는 영상 시험을 사용하여 진단한다. 일부 구현예에서, NAFLD는 지방간 지수(60 초과의 점수는 NAFLD의 고위험을 나타냄), NAFLD 간 지방 점수, NAFLD 활성 점수, 또는 간 지방증 지수와 같은 점수화 시스템(이에 제한되지는 않음)을 사용하여 진단한다. 일부 구현예에서, NAFLD는 NAFLD 활성 점수(NAS)를 사용하여 진단되며, 이는 지방증(0 내지 3), 소엽 염증(0 내지 3) 및 간세포 팽창(0 내지 2)의 정도를 기반으로 한 복합 점수를 제공한다. 문헌[Kleiner et al., Hepatology, 2005, 41:1313-1321; Bugianesi et al., J Hepatology, 2016, 65:643-644]을 참조한다.

NASH는 병리학적으로 1형 및 2형 형태로 분류되며, 그 중 1형 형태는 성인 환자에서 더욱 흔히 발견되고, 2형 형태는 소아에서 더욱 흔히 발견된다. 1형 NASH는 통상적으로 지방증, 간세포 팽창 및 간별세포 섬유증을 특징으로 한다. 2형 NASH는 통상적으로 지방증, 문맥 염증 및 문맥 섬유증을 특징으로 한다. 예를 들어, 문헌[Schwimmer et al., Hepatology, 2005, 42:641-649]을 참조한다. NASH의 추가적 진행은 중증의 섬유증, 간경변 및 말기 간 질병으로 이어질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 1형 NASH를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 2형 NASH를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 초기 NASH를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 중기 NASH를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 후기 NASH를 갖는다(예를 들어, 간의 중증의 섬유증 및/또는 간경변을 가짐).

일부 구현예에서, NASH는 영상 시험을 사용하여 진단한다. 일부 구현예에서, NASH는 NAFLD 활성 점수(예를 들어, 5 이상의 점수) 또는 지방증, 활성 및 섬유증(SAF) 점수, 또는 NAFLD 섬유증 점수; 혈청 바이오마커(예를 들어, 사이토케라틴-18); 또는 이들의 조합과 같은(이에 제한되지는 않음) 점수화 시스템을 사용하여 진단한다. 문헌[Bedossa et al., Hepatology, 2012, 56:1751-1759; Arab et al., Gastroenterol Hepatol, 2017, 40:388-394]을 참조한다. 일부 구현예에서, 섬유증은 탄성도(예를 들어, Fibroscan®)를 사용하여 검출하고/검출하거나 측정한다.

일부 구현예에서, 치료될 환자는 하나 이상의 바이오마커, 예컨대, CK-18을 사용하여 확인한다. 면역조직화학, 간 생검으로부터의 조직학에 의해 측정되는지 환자 또는 질병 위험이 의심되는 개인의 혈장 수준의 측정을 통해 측정되는지 여부와 상관없이, CK-18 수준은 통상적으로, 치료가 필요한 대상체에서 건강한 개인에서 측정되는 수준에 비해 상승될 것이다. 본 발명은 특정의 또는 임의의 제안된 작용 메커니즘에 제한되는 것은 아니나 NASH 환자에서의 저하된 CK-18 수준은 저하된 간 세포 아폽토시스와 상관관계가 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 개시내용에 따른 우베니멕스에 의해 치료되는 NAFLD 또는 NASH 환자는 치료를 받지 않거나 표준 치료를 받은 경우에 비해, 저하된 간 세포 아폽토시스로부터 이익을 얻을 것이다.

일부 구현예에서, 치료될 환자는 인간 성인이다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 18세 미만(예를 들어, 2세 내지 17세)의 인간 소아이다.

일부 구현예에서, 치료될 환자는 암을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 급성 비림프성 백혈병을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 림프부종을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 치료될 환자는 폐동맥 고혈압을 갖지 않는다.

투여 용법

일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 1000 mg 이하(예를 들어, 900 mg 미만, 800 mg 미만, 750 mg 미만, 700 mg 미만, 600 mg 미만, 또는 500 mg 미만)의 총 1일 투여량으로 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 투여량은 투여당 투여되는 활성 구성요소의 양을 지칭하며, 약제학적 제형의 양이 아니다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 5 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 450 mg, 약 20 mg 내지 약 450 mg, 약 30 mg 내지 약 450 mg, 약 10 mg 내지 약 350 mg, 약 20 mg 내지 약 350 mg, 약 30 mg 내지 약 350 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 20 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 250 mg의 범위의 총 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서 1일 1회 투여(QD 투여)가 적어도 30 mg 이상일 것이나 이러한 1일 투여량은 한번에 전부: 1일 1회 투여될 수 있다. BID 투여의 경우, 일부 구현예에서 투여량은 적어도 15 mg 이상의 BID 투여를 위한 것이나, 일부 구현예에서 이러한 1일 투여량은 10 mg 내지 450 mg, 예를 들어, 5 mg 내지 225 mg로 1일 2회 이루어질 것이다. TID 투여의 경우, 일부 구현예에서 투여량은 적어도 10 mg 이상의 TID 투여를 위한 것이나 일부 구현예에서 이러한 1일 투여량은 15 mg 내지 450 mg, 예를 들어 5 mg 내지 150 mg로 1일 3회 이루어질 것이다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 20 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 또는 적어도 50 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 또는 450 mg의 1일 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 450 mg QD, 예를 들어, 약 15 mg 내지 400 mg QD, 약 20 mg 내지 약 350 mg QD, 약 20 mg 내지 약 300 mg QD, 약 25 mg 내지 약 250 mg QD, 또는 약 25 mg 내지 약 200 mg QD의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 또는 450 mg QD의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 200 mg BID, 예를 들어, 약 20 mg 내지 약 150 mg BID, 약 20 mg 내지 약 100 mg BID, 또는 약 25 mg 내지 약 150 mg BID의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 또는 200 mg BID의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 150 mg TID, 예를 들어, 약 20 mg 내지 약 150 mg TID, 약 20 mg 내지 약 100 mg TID, 또는 약 25 mg 내지 약 150 mg TID의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 또는 150 mg TID의 투여량으로 투여된다.

제형 및 우베니멕스의 단위 투여 형태는 하기의 IV 섹션에서 추가로 개시된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 적어도 1주 및 통상적으로 더 장기간 동안 연속 일에 치료적으로 유효한 투여량으로 적어도 1일 1회 및 1일 3회 이하로 경구 투여된다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 일부 또는 전체 치료 기간 동안 단독(즉, 또 다른 약제와 조합하지 않음)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(오베티콜산을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 페록시좀 증식인자-활성인자 수용체(PPAR) 작용제, 예를 들어 PPAR-알파 작용제, PPAR-베타/델타 작용제, 또는 PPAR-감마 작용제(엘라피브라노를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 아람콜; 카스파제 억제제(엠리카산을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 갈렉틴 3 억제제(갈렉틴 테라퓨틱스의 GR-MD-02를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); MAPK5 억제제(길레아드 사이언스의 GS-4997를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); FGF21 작용제(브리스톨-마이어스 스큅의 BMS-986036을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); LTD4 수용체 길항제(티펠루카스트를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 니아신 유사체(아리사프 파마슈티칼스의 ARI 3037MO를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); ASBT 억제제(볼릭시바트를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제; ACE 억제제 또는 ARB(텔미사르탄을 포함함); CCR2 및/또는 CCR5 억제제(세니크리비록을 포함함); 티아졸리딘디온(thiazolidinedione)(로시글리타존 및 피오글리타존을 포함함); GLP-1 유사체(세마글루티드, 리라글루티드를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 또는 비구아니드, 예컨대, 메트포르민과 같은(이에 제한되지는 않음) 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여된다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 개시내용에 따른 이러한 치료는 PPAR의 활성화에 의해 지방질 조직의 인슐린 감응성을 개선할 수 있으며, NASH에서 생화학적 조직학적 개선을 유발하는 것으로 여겨진다. 우베니멕스 및 제2 치료제의 조합 요법은 또한 하기의 V 섹션에 개시된다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 경구, 비강내, 직장, 국소, 복강내, 정맥내, 근육내, 피하, 진피하, 경피 또는 척추강내 투여에 적합한 약제학적 제형으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 약제학적 제형은 QD, BID, 또는 TID 투여에 적합한 즉시 방출 형태로 경구 투여용으로 제조되며, 투여 용법은 환자의 유형, 종, 연령, 중량, 성별 및 의학적 질환; 치료될 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 제형을 포함하는 다양한 인자에 따라, 본 명세서에 제공되는 범위 내에서 선택된다. 통상적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 본 명세서의 교시의 관점에서, 질환의 진행을 예방하거나 반전시키거나 저지하기 위해 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고, 처방할 수 있다.

치료의 지속기간, 치료 종료점 및 모니터링 효능

일부 구현예에서, 우베니멕스(및 선택적으로 제2 치료제)에 의한 치료는 소정의 시간 동안, 무기한으로, 또는 종료점에 도달할 때까지 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 30일 또는 1개월, 적어도 60일 또는 2개월, 적어도 90일 또는 3개월, 적어도 120일 또는 4개월, 적어도 150일 또는 5개월, 또는 적어도 180일 또는 6개월 동안 이루어진다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 6개월 내지 1년 동안 지속된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 (예를 들어, 본 명세서에 기재되는 바와 같은 우베니멕스의 연속적인 매일 투여에 의해) 적어도 1개월, 적어도 3개월, 또는 적어도 6개월 내지 적어도 1년 동안 투여된다. 다른 구현예에서, 치료는 환자의 남은 일생 동안 또는 투여가 유의한 치료 이점을 제공하는 데 더이상 효과적이지 않을 때까지 지속된다. 일부 구현예에서, 치료는 매일 계속해서 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 거의 매일 계속해서 투여된다(예를 들어, 우베니멕스 치료는 환자에 매일 투여되나 환자는 경우에 따라 1일의 치료를 누락할 수 있음).

일부 구현예에서, 일반적으로 지속적인(또는 거의 지속적인) 매일 투여는 치료가 더이상 유리한 효과를 갖지 않는 것으로 나타날 때까지 또는 허용 불가능한 부작용이 나타날 때까지 계속된다. 많은 환자는 적어도 1주, 적어도 1개월 및 적어도 1년 이상 동안 약제를 투여 받을 것이다. 일부 경우, 환자는 대략 6개월 내지 대략 1년 동안 약제를 투여 받을 것이다. 일부 경우, 환자는 1년 초과 동안 약제를 투여 받을 것이다. 많은 환자는 그들의 남은 일생 동안 약제를 투여 받을 것이다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료는 NAS(팽창 및 염증) 및/또는 섬유증의 개선; SAF(지방증, 활성 및 섬유증) 점수의 개선; 지방간염의 완전한 소산; 섬유증의 악화의 부재; 지방간염의 악화의 부재하의 섬유증의 개선; 또는 간경변, 사망, 간 이식, 간세포 암종 및 대상부전 이벤트, 예컨대, 간성 뇌증, 입원을 요하는 정맥류 출혈, 개입이 필요한 복수 및 자발적인 세균성 복막염으로의 진행의 조직병리학적 평가에 의해 측정되는 바와 같은 질병 진행까지의 시간 증가와 같은(이에 제한되지는 않음) 하나 이상의 매개변수의 개선을 야기한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료는 간세포 팽창의 개선(즉, 감소)을 야기한다. 일부 구현예에서, 간세포 팽창은 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색을 사용하여 시각화한다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료는 아폽토시스(예를 들어, 사이토케라틴 18(CK-18) 단편), 아디포카인(adipokine)(예를 들어, 아디포넥틴(adiponectin), 렙틴(leptin), 레시스틴(resistin), 또는 비스파틴(visfatin)), 염증 마커(예를 들어, TNF-α, IL-6, 화학적 유인 단백질-1, 또는 고 감응성 C-반응성 단백질)의 마커와 같은(이에 제한되지는 않음) NAFLD 또는 NASH의 하나 이상의 바이오마커에서의 개선을 야기할 수 있다. 예를 들어 문헌[Neuman et al., Can J Gastroenterol Hepatol, 2014, 28:607-618; Castera et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol., 2013, 10:666-675]을 참조한다. 일부 구현예에서, 바이오마커 값은 유체, 예를 들어 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 또는 뇌척수액을 포함하는 샘플을 사용하여 측정한다. 일부 구현예에서, 바이오마커 값은 세포 및/또는 조직, 예를 들어 간세포 또는 간 조직을 포함하는 샘플을 사용하여 측정한다. 일부 구현예에서, 치료는 바이오마커 CK-18의 개선을 야기한다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에서 혈장 CK-18 수준의 감소를 야기한다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재되는 바와 같은 진단용 시험을 사용하여(예를 들어, 복부 영상 시험을 사용하여), 우베니멕스 요법의 과정 동안 환자를 모니터링한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 요법 과정(예를 들어, 본 명세서에 기재되는 바와 같은 우베니멕스의 투여)을 계속하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 진단이 확증되는 경우, 예를 들어 치료가 효과를 본 경우, 더 낮은 투여량이 더 높은 투여량보다 더 안전하거나 동일하게 효과적인 것으로 나타난 경우, 또는 지속적인 치료 효과가 예상되지 않는 경우, 우베니멕스의 투여량을 점점 줄이거나 감소시키거나 중단하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 효과적이지 않다고 결정되는 경우, 우베니멕스의 투여량을 증가시키는 단계뿐만 아니라, 투여량 상승이 결정된 경우 또는 임의의 투여량에서의 지속적 투여가 효과적이지 않을 것으로 판단되는 경우, 요법을 중단하는 단계를 포함할 수 있다.

환자가 본 개시내용에 따른 치료를 받는 중인 일부 구현예에서, 복부 영상, 초음파 검사, 자기 공명 영상, CT 검사 및/또는 생검에 의한 NASH의 적응증은 치료 전에 환자에서 측정된 것보다 낮을 수 있으며, 이는 환자가 요법에 대해 긍정적인 반응을 나타냄을 시사한다. 환자가 본 개시내용의 요법에 대해 긍정적인 반응을 나타낸 경우, 질환의 존재가 정상 대조군 수준과 근사한 수준으로 감소될 때까지 이 요법을 지속한다. 선택적으로, NASH 증상의 완화를 유지하기 위해, 이 요법을 지속한다. 대안적으로, 원하는 수준의 지방증이 환자에서 달성될 때(지방증의 부재를 포함함)까지 이 요법을 지속한다. 복부 영상, 초음파 검사, 자기 공명 영상, CT 검사 및/또는 생검에 의한 평가를 사용하여, 효과적인 것으로 결정되는 한, 치료를 지속할 수 있다. 치료는 지방증, 팽창 및 괴사성 염증 중 하나 이상의 개선의 측정을 통해 효과적인 것으로 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 팽창 감소의 유도에 의해 나타나는 개선의 측정을 통해 효과적인 것으로 결정된다. 일 구현예에서, 치료는 염증의 감소에 의해 나타나는 개선의 측정을 통해 효과적인 것으로 결정된다. 일 구현예에서, 치료는 감소된 혈청 ALT 수준, 개선된 인슐린 감응성, 감소된 지방증, 감소된 염증, 감소된 섬유증 및 증가된 PPAR(예를 들어, PPAR-알파, PPAR-베타/델타, 또는 PPAR-감마) 활성화 중 적어도 하나에 의해 나타나는 개선의 측정을 통해 효과적인 것으로 결정된다. 일 구현예에서, 치료는 섬유증 및/또는 간경변의 퇴행 또는 역전의 유도에 의해 나타나는 개선의 측정을 통해 효과적인 것으로 결정된다.

일부 구현예에서, 치료는 대조군 값에 비교하여, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 하나 이상의 매개변수의 개선(예를 들어, NAS 또는 SAF 점수의 감소, 간세포 팽창의 감소, 섬유증의 감소, 또는 CK-18 수준의 감소)를 야기한다. 일부 구현예에서, 치료는 대조군 값과 비교하여, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 또는 적어도 10배의 하나 이상의 매개변수의 개선을 야기한다. 일부 구현예에서, 대조군 값은 치료 개시 전에 결정된 대상체의 기준선 값이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 NASH 치료가 필요한 대상체에서 그 효능을 결정하는 방법으로서, (a) 치료가 필요한 대상체에서 복부 영상, 초음파 검사, 자기 공명 영상, CT 검사 및/또는 간 생검을 통해, NASH의 수준 및 중증도를 측정하는 단계로, NASH의 수준 및 중증도는 치료 개시 후 측정되는 단계, (b) 단계 (a)에서 측정된 바와 같은 NASH의 수준 및 중증도를 NASH의 기준선 수준 및 중증도와 비교하는 단계로, 기준선 수준 및 중증도는 치료 개시 전에 동일한 대상체에서 측정되는 단계, 및 (c) 비교 단계를 기반으로 하여, NASH 치료의 효능을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

추가로, 일부 구현예에서 본 개시내용은 NASH 치료가 필요한 대상체에서 그 효능을 결정하는 방법으로서, (a) 치료가 필요한 대상체에서 NASH의 수준 및 중증도를 치료 개시 후에 측정하는 단계, (b) NASH의 수준 및 중증도를 기준 값에 비교하는 단계로, 기준 값은 NASH를 앓고 있는 환자의 집단으로부터 결정된 평균 값을 나타내는 단계, 및 (c) 비교 단계를 기반으로 하여, NASH 치료의 효능을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 요법의 효능은 NAFLD 활성 점수(NAS) 및 섬유증을 평가하기 위한 분석 및 간 생검에 의해 결정되며; 경경정맥 간 생검 방법이 이를 위해 사용될 수 있다. 적합한 환자는 생검에 의해 NASH로 입증된 환자, NASH 고 위험 환자, NAS가 4 이상인 환자, 간 섬유증을 가진 NASH 환자 및 단계 2 이상의 간 섬유증을 가진 NASH 환자를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 요법에 반응하는 환자는 요법이 지속됨에 따라, 적어도 CK-18 수준의 임의의 증가의 지연을 나타낼 것으로 예상된다. 일부 구현예에서, 요법에 대해 가장 유리하게 반응하는 환자는 전체 치료 이점이 실현됨에 따라, 시간 경과에 따라, CK-18 수준이 안정화되고 하락할 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 NASH 치료가 필요한 대상체에서 그 효능을 결정하는 방법으로서, (a) 대상체의 샘플(예를 들어, 혈액, 혈장, 또는 조직 샘플)로부터의 샘플 중 바이오마커 CK-18의 수준의 측정을 통해, NASH의 수준 및 중증도를 측정하는 단계로, NASH의 수준 및 중증도는 치료 개시 후에 측정되는 단계, (b) (a)에서 측정된 NASH의 수준 및 중증도를 치료 개시 전에 동일한 대상체에서 측정된 대상체의 NASH의 기준선 수준 및 중증도와 비교하는 단계, 및 (c) 비교 단계를 기반으로 하여, NASH 치료의 효능을 결정하는 단계로, CK-18 수준의 안정 또는 저하가 NASH 치료의 효능의 지표인 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

IV. 우베니멕스를 포함하는 조성물, 단위 투여 형태 및 키트

또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기 위한 우베니멕스를 포함하는 조성물, 단위 투여 형태, 약제학적 패키지 및 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 제형, 단위 투여 형태, 약제학적 패키지 및/또는 키트는 NASH의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 제형, 단위 투여 형태, 약제학적 패키지 및/또는 키트는 NAFLD를 가진 대상체에서 NAFLD에서 NASH로의 진행의 지연 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.

일부 구현예에서, 조성물, 단위 투여 형태, 약제학적 패키지 및/또는 키트는 우베니멕스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물, 단위 투여 형태, 약제학적 패키지 또는 키트는 우베니멕스 또는 우베니멕스 염산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 단위 투여 형태는 총 조성물 중 약 10중량% 내지 50중량%, 또는 약 20중량% 내지 약 40중량%, 또는 약 30중량% 내지 약 35중량%, 또는 약 15중량% 내지 약 25중량%의 양의 우베니멕스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 비정질 고체 분산물로서 제공된다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다. 일부 구현예에서, 부형제는 가용화제, 안정화제, 희석제, 불활성 담체, 보존제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 향미료, 또는 착색제를 포함한다. 적합한 약제학적 조성물, 제형 및 단위 투여 형태는 약제학적 제형 분야의 당업자에게 공지되고, 적절한 문서 및 문헌, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)]에 기재된 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 통상적으로, 본 개시내용의 약제학적 제형은 우베니멕스 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한(주 또는 연방 규제 기관에 의해 인체용으로 승인되었거나 미국 약전, 유럽 약전에 등재된) 부형제 또는 담체를 포함한다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 부형제는 활성제(들)의 증가된 안정성 및/또는 가용성과 같이, 하나 이상의 유리한 물리적 특성을 제형에 제공하는 것으로 선택된다. 적합한 부형제의 예는 특정 불활성 단백질, 예컨대, 알부민; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대, 아스파르트산(대안적으로 아스파르트산염으로 지칭될 수 있음), 글루탐산(대안적으로 글루탐산염으로 지칭될 수 있음), 리신, 아르기닌, 글리신 및 히스티딘; 지방산 및 인지질, 예컨대, 알킬 술포네이트 및 카프릴레이트; 계면활성제, 예컨대 소듐 도데실 술페이트 및 폴리소르베이트; 비이온성 계면활성제, 예컨대, TWEEN®, PLURONIC®, 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스, 만노스, 말토스, 트레할로스 및 사이클로덱스트린을 포함하는 덱스트린; 폴리올, 예컨대, 만니톨 및 소르비톨; 킬레이트화제, 예컨대, EDTA; 및 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨을 포함한다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 유제 중 우베니멕스를 포함하는 조성물과 같은 액체 약제학적 조성물로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 하나 이상의 제형화제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 제형 중 약물의 전달에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS) 또는 다른 합성 용매; 항세균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기에 의해 조절될 수 있다. 이들 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다회 투여 바이알에 밀봉될 수 있다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 즉시 방출을 위해 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "즉시 방출"은 투여 후 비교적 단기간 내(예를 들어, 약 1시간 내)에 적어도 대부분의 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 의미한다. 일부 구현예에서, 즉시 방출 제형은 투여 후 약 30분 내지 60분 내에 적어도 약 80%의 약물의 방출을 제공한다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 지속 방출 또는 연장 방출용으로 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "지속 방출" 및 "연장 방출"은, 연장된 기간 동안 약물의 점진적 방출을 제공하고, 반드시 그러한 것은 아니나 통상적으로 연장된 기간 동안 실질적으로 일정한 혈중 약물 수준을 야기하는 약물 제형을 의미한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 약 4시간 내지 약 12시간의 범위, 통상적으로 약 6시간 내지 약 10시간의 범위의 기간 동안 실질적으로 일정한 혈중 제제 수준을 제공한다. 예를 들어, 지속 방출 제형은 투여 후 혈중 약물 수준의 매우 점진적인 증가를 제공함으로써, 혈중 약물 수준을 대략적으로 선형적으로 증가시키는 속도에 의해 적어도 4시간 내지 6시간이 경과할 때까지, 최고 혈중 수준에 도달하지 않고, 그런 다음 최고 혈중 수준의 기간이 지속된 후, 지속 방출 기간의 종료시 혈중 수준이 동일하게 점진적으로 저하되도록 할 수 있다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 지연 방출용으로 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "지연 방출"은 환자에 투여 후, 제형으로부터 약물이 환자의 체내로 방출되기 전에, 측정 가능한 시간의 지연을 제공하는 약물 제형을 지칭한다.

일부 구현예에서, 경구 우베니멕스 제형은 즉시 방출 제조물로서 제형화되고, 예를 들어 알약, 캡슐, 또는 정제의 형태의 단위 투여 형태로 간편하게 패키징된 후, 결과적으로는 액체 적합성 용기 중 약물의 액체 제형용으로 또는 약병 또는 투명한 플라스틱 포장 용기내에 패키징될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 투여량 및 원하는 약물 농도는 예상되는 특정 용도에 따라 상이할 수 있다. 적절한 투여량 또는 투여 경로의 결정은 전적으로 당업자의 기술범위 내에 있다. 적합한 투여량은 또한 상기 III 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 5 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 800 mg, 20 mg 내지 750 mg, 30 mg 내지 600 mg, 40 mg 내지 500 mg, 50 mg 내지 450 mg, 60 mg 내지 375 mg, 75 mg 내지 300 mg, 90 mg 내지 250 mg, 또는 100 mg 내지 150 mg의 범위의 우베니멕스의 양을 함유하는 알약, 정제, 또는 캡슐의 단위 투여 형태내의 일정한 투여량의 경구 형태로 제공된다. 특정 단위 투여 형태는 투여될 투여량에 따라 상이할 것이며, 환자가 성인인지 또는 소아인지 또는 질병의 중증도에 따라 상이할 수 있다.

일부 구현예에서, 대부분의 성인 환자(60 kg 내지 100 kg 이상)는 5 mg/일 내지 1000 mg/일의 범위의 단일 투여량으로부터 치료적 이익을 얻을 것이며, 일부의 경우, 적어도 1일 1회의 5 mg 내지 450 mg, 1일 2회의 10 mg 내지 225 mg, 또는 1일 3회의 5 mg 내지 150 mg에 의해 전체 치료 효과가 달성될 것이다. 그러나, 이들 일정(QD, BID 및 TID)으로 투여되는 10 mg, 30 mg 및 150 mg의 최소 투여량이 임상용으로 승인될 수 있다. 일부 환자는 각각의 식사와 함께 처방된 투여량을 투여할 것이다. 일부 환자는 식사 전에 이 투여량을 투여할 것이다. 일부 환자는 만성 약제로서 이 투여량을 투여할 것이며; 일부 환자는 6개월 이상의 기간 동안 매일 약물을 투여 받을 것으로 예상된다.

본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 치료 방법에 사용하기에 적합한 다양한 특정 단위 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 우베니멕스는 5 mg, 25 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 또는 150 mg의 우베니멕스를 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며, 이는 본 개시내용에 따라, 의사에 의해 처방된 1일 투여량을 제공하는 1일 1회, 2회 또는 3회의 전달에 적합하다. 더욱이, 이전의 제형 및 우베니멕스의 단위 투여 형태가 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 우베니멕스는 급성 비림프성 백혈병의 치료 후, 생존 연장 및 관해의 유지를 위한 화학요법제 보조제로서 암 치료를 위해 일본에서 상표 Bestatin™으로 시판되었으며, PAH(각각이 본 명세서에 참조로 포함되는 제 WO 2013/142369호 및 제 US 9,233,089호 참조) 및 림프부종(본 명세서에 참조로 포함되는 제 WO 2016/149126호 참조)의 치료에 대해 병원에서 연구 중에 있다. 본 개시내용의 다양한 구현예에서, PAH 및 림프부종 임상 시험에 사용 중인 형태이거나 시중에서 구입 가능한 Bestatin™의 우베니멕스 10 mg 또는 30 mg 단위 투여 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 우베니멕스를 NASH 환자에 투여한다.

일부 구현예에서, 우베니멕스 및 제2 치료제를 포함하는 약제학적 패키지 및 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 약제학적 패키지는 우베니멕스(예를 들어, 즉시 방출, 지연 방출, 또는 지속 방출 형태) 및 제2 치료제를 포함하며, 제2 치료제는 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(오베티콜산을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 페록시좀 증식인자-활성인자 수용체(PPAR) 작용제, 예를 들어 PPAR-알파 작용제, PPAR-베타/델타 작용제, 또는 PPAR-감마 작용제(엘라피브라노를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 아람콜; 카스파제 억제제(엠리카산을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 갈렉틴 3 억제제(갈렉틴 테라퓨틱스의 GR-MD-02를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); MAPK5 억제제(길레아드 사이언스의 GS-4997을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); FGF21 작용제(브리스톨-마이어스 스큅의 BMS-986036을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); LTD4 수용체 길항제(티펠루카스트를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 니아신 유사체(아리사프 파마슈티칼스의 ARI 3037MO를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); ASBT 억제제(볼릭시바트를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제; 엔지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 엔지오텐신 수용체 차단제(ARB, 텔미사르탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 케모카인 수용체 억제제(예를 들어, CCR2 및/또는 CCR5 억제제, 세니크리비록을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 티오졸리딘디온(로시글리타존 및 피오글리타존을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); GLP-1 유사체(세마글루티드, 리라글루티드를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 비구아니드(예를 들어, 메트포르민); 또는 NSAID이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 화학요법제가 아니다.

일부 구현예에서, 이러한 약제학적 패키지 또는 키트는 우베니멕스의 단위 투여 형태를 포함하고, 제2 치료제의 단위 투여 형태를 추가로 포함하며, 제2 치료제는 FXR 작용제, PPAR 작용제, 아람콜, 카스파제 억제제, 갈렉틴 3 억제제, MAPK5 억제제, FGF21 작용제, LTD4 수용체 길항제, 니아신 유사체, ASBT 억제제, ASK1 억제제, ACE 억제제, 엔지오텐신 수용체 차단제, 케모카인 수용체 억제제, 티오졸리딘디온, GLP-1 유사체, 비구아니드, 또는 NSAID이다.

일부 구현예에서, 이러한 약제학적 패키지 또는 키트는 NASH의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 약제학적 패키지 또는 키트는 NAFLD를 가진 대상체에서 NAFLD에서 NASH로의 진행의 지연 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 약제학적 패키지 또는 키트는 본 명세서에 개시된 방법에 따른, 사용 설명 자료를 추가로 포함한다. 이러한 설명 자료는 통상적으로 서면 자료 또는 인쇄 자료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 설명을 저장하고, 최종 사용자에게 이를 전달할 수 있는 임의의 매체가 본 발명에 의해 고려된다. 이러한 매체는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체(예를 들어, CD-ROM) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 매체에는 이러한 설명 자료를 제공하는 인터넷 사이트 주소가 포함될 수 있다.

V. NASH의 치료를 위한 조합 요법

또 다른 양태에서, 우베니멕스는 하나 이상의 추가적 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, NASH(및/또는 NAFLD)의 치료 방법은 본 개시내용에 따라 조합 요법을 추가로 포함할 수 있고, 치료가 필요한 환자에 NASH 및/또는 NASH의 관련 질환, 또는 이들의 조합의 치료를 위해 승인된 하나 이상의 약물(현재에는 그러하지 않으나 이러한 약물은 존재하는 경우, 현재에는 차후에 승인된 임상 시험 중인 약물을 포함함)과 조합하여 우베니멕스를 투여한다. NASH의 치료를 위한 조합 요법은 체중 감소를 위한 운동 및/또는 신체 및/또는 정신 건강의 개선을 위한 활동과 같은 하나 이상의 생활 방식의 변화와 조합하여, 우베니멕스를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(오베티콜산; 에난타 파마슈티칼스(Enanta Pharmaceuticals)의 EDP-305; 및 길레아드 사이언스(Gilead Sciences)의 GS-9674를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 페록시좀 증식인자-활성인자 수용체(PPAR) 작용제, 예를 들어 PPAR-알파 작용제, PPAR-베타/델타 작용제 및/또는 PPAR-감마 작용제(엘라피브라노를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 아람콜; 카스파제 억제제(엠리카산을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 갈렉틴 3 억제제(갈렉틴 테라퓨틱스의 GR-MD-02를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); MAPK5 억제제(길레아드 사이언스의 GS-4997을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); FGF19 작용제(NGM282, NGM Bio를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); FGF21 작용제(브리스톨-마이어스 스큅의 BMS-986036을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); LTD4 수용체 길항제(티펠루카스트를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 니아신 유사체(아리사프 파마슈티칼스의 ARI 3037MO를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); ASBT 억제제(볼릭시바트를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제; 케모카인 수용체 억제제(예를 들어, CCR2 및/또는 CCR5 억제제, 세니크리비록을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 티오졸리딘디온(로시글리타존 및 피오글리타존을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); GLP-1 유사체(세마글루티드, 리라글루티드를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 비구아니드(예를 들어, 메트포르민); 비스테로이드성 항 염증성 약물("NSAID")(예를 들어, 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 아스피린(aspirin), 셀레콕십(celecoxib), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 에토리콕십(etoricoxib), 페노프로펜(fenoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indometacin), 케토프로펜(ketoprofen), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 술린닥(sulindac), 테녹시캄(tenoxicam) 및 티아프로펜산(tiaprofenic acid)); 당뇨병치료제(예를 들어, 비구아니드, 술포닐요소, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 및 a-글루코시다제 억제제); 지질 강하제(예를 들어, 아토바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 니아신, 페노피브레이트(fenofibrate), 페노피브르산(fenofibric acid), 겜피브로질(gemfibrozil) 및 오메가-3 고도 불포화 지방산), 엔지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예를 들어, 카프토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 베나제프릴(benazepril), 포시노프릴(fosinopril), 퀴나프릴(quinapril) 및 라미프릴(ramipril)); 엔지오텐신 II 수용체 차단제("ARB")(예를 들어, 이르베사탄(irbesartan), 로자탄(losartan), 올메사탄(olmesartan), 발사탄(valsartan) 및 텔미사르탄), 항신생혈관제(예를 들어, 소라페닙(sorafenib)); 비타민 E; 항 혈소판제(예를 들어, 아스피린); 항 비만증 또는 식욕 억제제(예를 들어, 펜테민(phentermine), 오르리스타트(orlistat), 로카세린(lorcaserin), 펜디메트라진(phendimetrazine), 메탐페타민(methamphetamine), 벤즈파타민(benzphatamine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 시부트라민(sibutramine), 토피라메이트(topiramate) 및 부프로피온(bupropion)); 심신증 제제(예를 들어, 항우울제 및 항정신병약), 아세틸-CoA 카복실라제 억제제(길레아드의 GS-0976을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); PDE-5 억제제; 또는 탈아세틸화제 시르투인 자극제 (deacetylase sirtuin stimulator) 중 하나 이상과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 화학요법제와 조합하여 투여되지 않는다.

일 구현예에서, 본 개시내용은 조합 요법을 포함하며, 우베니멕스는 ACE 억제제와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 우베니멕스는 텔미사르탄과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 우베니멕스는 하나 이상의 CCR2/CCR5 억제제와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 우베니멕스는 세니크리비록과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 우베니멕스는 티아졸리딘디온, 예를 들어 로시글리타존 또는 피오글리타존과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 우베니멕스는 메트포르민과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 우베니멕스는 담즙성 담관염용으로 승인된 오칼리바(Ocaliva)(오베티콜산)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 FXR 작용제와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 우베니멕스는 현재 임상 시험 중인 엘라피브라노를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 PPAR 알파/델타 작용제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 문헌[Musso et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15:249-274]에 개시된 화합물과 조합하여 투여된다.

일부 구현예에서, 우베니멕스는 텔미사르탄 또는 로자탄과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 450 mg의 투여량으로 투여되고, 텔미사르탄은 약 20 mg 내지 80 mg의 투여량으로 투여된다(예를 들어, QD 또는 BID).

일부 구현예에서, 우베니멕스는 오베티콜산(OCA)과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 450 mg의 투여량으로 투여되고, OCA는 10 mg, 25 mg, 또는 40 mg의 투여량으로 투여된다(예를 들어, QD 또는 BID).

일부 구현예에서, 우베니멕스는 볼릭시바트와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 450 mg의 투여량으로 투여되고, 볼릭시바트는 약 5 mg 내지 20 mg의 투여량으로 투여된다(예를 들어, QD 또는 BID).

일부 구현예에서, 우베니멕스는 아람콜과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 450 mg의 투여량으로 투여되고, 아람콜은 약 100 mg 내지 300 mg의 투여량으로 투여된다(예를 들어, QD 또는 BID).

일부 구현예에서, 우베니멕스는 엘라피브라노와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스는 약 10 mg 내지 약 450 mg의 투여량으로 투여되고, 엘라피브라노는 약 120 mg의 투여량으로 투여된다(예를 들어, QD 또는 BID).

조합 또는 우베니멕스 및 제2 치료제의 유리한 효과는 치료제의 조합으로부터 유발되는 약동학적 또는 약역학적 공동 작용을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 조합 요법은 개선된 NASH 점수(예를 들어, NAFLD 활성 점수에 의해 측정되는 바와 같음), 저하된 섬유증 점수 및 저하된 혈청 알라닌 아미노기 전달효소(ALT) 수준; 지방질 조직의 개선된 인슐린 감응성(PPAR 감마의 활성화를 포함하지만, 이에 제한되지 않음); NASH의 생화학적 조직학적 개선; 개선된(저하된) 인슐린 내성; 및 지방증, 염증 및 섬유증의 개선과 같은(이에 제한되지는 않음) 개선된 매개변수를 야기할 수 있다.

조합된 치료제의 투여는 통상적으로 정의된 기간 동안(예를 들어, 선택된 조합에 따라, 수 일, 수 주 또는 수 개월의 기간 동안) 수행된다. 조합 요법은 적어도 2개의 상이한 치료제의 순차적 방식의 투여를 포함하며, 각각의 치료제가 상이한 시점에 투여될뿐만 아니라, 적어도 2개의 상이한 치료제가 실질적으로 동시에 ㅌ투여된다. 실질적인 동시 투여는, 예를 들어 각 치료제의 개별 캡슐 또는 각 치료제의 비율이 일정한 단일 캡슐을 대상체에 투여함으로써 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 우베니멕스 및 제2 치료제는 개별적으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 우베니멕스 및 제2 치료제는 단일 조성물로 제형화된다.

각각의 치료제의 순차적 또는 실질적인 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 2개의 상이한 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 한편, 조합의 제2 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 명세서에 개시된 조합 요법의 경우, 각각의 제제는 "즉시 방출" 방식 또는 "제어 방출" 또는 "지연 방출" 방식으로 투여될 수 있는 것으로 생각된다. 추가적 활성제가 항 염증제인 경우, 예를 들어, 활성제 둘 모두, 즉, 우베니멕스 및 항 염증제 둘 모두를 함유하는 임의의 투여 형태는 항 염증제의 즉시 방출 또는 제어 방출 및 우베니멕스의 즉시 방출 또는 제어 방출을 제공할 수 있다.

비제한 예로서, 1일 1회 투여용의 조합 투여 형태는 제어 방출(예를 들어, 지속 또는 연장 방출) 또는 즉시 방출 형태의 약 5 mg 내지 약 450 mg의 범위의 우베니멕스 및 즉시 방출 형태, 또는 제어 방출 형태의 제2의 제제를 함유할 수 있으며, 추가적 활성제는 우베니멕스 대 제2의 제제의 중량비를 제공하는 양으로 존재한다. 다른 제형에서, 동일한 종류의 약물(예를 들어, 항 염증제)일 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 2개 이상의 제2의 제제는 우베니멕스와 함께 조합하여 존재할 수 있다. 이러한 경우, 존재하는 제2의 개별 제제 중 어느 하나 또는 각각의 유효량은 일반적으로, 단지 단일 제제가 첨가되어 사용되는 경우에 필요할 수 있는 양에 비해 감소된다.

조합 요법은 또한 상기에 기재된 바와 같은 상이한 치료제를 다른 생물학적으로 활성인 구성요소 및 비약물 요법(예를 들어, 수술 또는 물리 치료)과 추가로 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 조합 요법이 비약물 치료를 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제 및 비약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터 유리한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 비약물 치료가 치료제의 투여로부터 추산하여 수 일 또는 심지어 수 주까지 일시적으로 제외되는 경우에도, 유리한 효과가 여전히 달성된다.

실시예

하기의 실시예는 청구 발명을 예시하기 위해, 제공되나, 이에 제한되지 않는다.

실시예 1: 동물 모델에서 우베니멕스의 항-NASH 효능

STAM™ 마우스는 약 8주째에 NASH를 나타내고, 약 12주째에 섬유증으로 진행된 후, 약 16주째에 HCC로 진행된 C57BL/6 마우스에서 화학적 및 식이요법적 개입의 조합에 의해 생성된 NASH의 모델이다. 문헌[Saito et al., Sci. Rep. 2015, 5:12466]을 참조한다. NASH 치료에서 우베니멕스의 효능을 입증하기 위한 본 명세서에 기재된 연구에 이 모델을 사용하였다.

이 연구에서, 대조군은 다음과 같았다: (i) 비처리된 질병 대조군 - 2일령에 스트렙토조토신(streptozotocin)(STZ, Sigma-Aldrich, 미국 소재)을 주사하고, 고지방식(HFD, 57 kcal% 지방, Cat# HFD32, CLEA Japan, 일본 소재)의 공급을 4주령에 개시한 STAM 마우스 그룹; (ii) 양성 대조군 - 텔미사르탄(10 mg/kg QD, 7주 내지 9주)으로 치료된 STAM 마우스 그룹. 이들 대조군에 추가하여, 저 투여량의 우베니멕스(5 mg/kg 우베니멕스 BID, 7주 내지 9주) 또는 고 투여량의 우베니멕스(25 mg/kg BID, 7주 내지 9주)로 치료된 STAM 마우스의 시험 그룹을 이 연구에 포함시켰다. 저 투여량은 30 mg BID의 인간 투여량과 동일하다. 고 투여량은 150 mg BID의 인간 투여량과 동일하다. 체중, 독성 징후, 빈사율 및 치사율을 포함하여 생존율, 임상 징후 및 거동을 매일 모니터링했다. 마우스를 온도(23 ± 2℃), 습도(45 ± 10%), 조명(12시간 인공 광 및 암 주기, 8:00에서 20:00까지 광) 및 공기 교체의 제어 조건하에 SPF 사육실에 유지시켰다. 사육실의 오염을 예방하기 위해, 실험실에서 고압을 유지시켰다. 케이스당 최대 4마리의 마우스를 TPX 우리(CLEA 일본 소재)에 수용하였다.

전 그룹의 마우스를 9주째에 희생시켰다. 희생시, 각각의 마우스의 체중을 기록하였다. 각각의 마우스의 간을 제거하고, 중량을 측정하였다. 각각의 마우스에 대해, 간 대 체중 비를 결정하였다. CK-18, ALT 및 간 트리글리세리드의 혈액 혈청 수준을 각각의 마우스에 대해 결정하였다. 그 후, 간을 절편화하고, 간 지방증(팽창) 및 섬유증을 결정하기 위해, 각각 헤마톡실린 및 에오신("HE") 염색뿐만 아니라, 시리우스 레드(Sirius red) 염색으로 염색하였다.

하기의 표 1은 체중 및 간 중량 시험의 결과를 제시하며, 이는 일반적으로 우베니멕스 치료가 안전함을 시사하였다. 일반적으로, 텔미사르탄 그룹은 대조군과 비교하여, 희생된 당일날 평균 체중의 유의한 저하가 나타났다. 저 투여량 및 고 투여량 그룹은 대조군과 비교하여, 희생 당일날 평균 체중의 저하 경향이 나타났다. 고 투여량, 저 투여량 및 텔미사르탄 그룹은 대조군과 비교하여, 평균 간 중량의 유의한 저하가 나타났다. 고 투여량, 및 텔미사르탄 그룹은 대조군과 비교하여, 평균 간 대 체중 비의 저하 경향이 나타났다. 대조군과 저 투여량 그룹 사이에 평균 간 대 체중 비에는 유의한 차이가 없었다.

표 2는 고 투여량 및 저 투여량의 우베니멕스 그룹 및 양성 대조군 텔미사르탄 그룹 모두가 대조군과 비교하여, NAFLD 활성 점수(NAS)의 유의한 저하를 나타내었음을 보여준다.

표 2에 제시된 바와 같이, 우베니멕스 요법은 음성 대조군과 비교하여, NAS에서의 유의한 감소를 나타내었다. NAS는 NASH의 활성을 평가하기 위한 임상 종료점 중 하나이고(문헌[Sanyal et al., Hepatology, 2011, 54:344]), 따라서 임상 이전에 중요한 전임상 종료점이다. 이 시점에, 우베니멕스에 의한 NAS의 개선은 간세포 팽창의 변화로 인한 것이며, 이는 대조군과 비교하여 유의하게 저하되었다. 랑왈라(Rangwala)는 간세포 팽창 및 NASH-관련 섬유증의 밀접성을 보고하였으며(문헌[Rangwala et al., J. Pathol, 2011, 224:401]), 이는 지속적인 치료가 섬유증에 긍정적인 영향을 줄 것임을 시사한다. 이와 일치하게, 우베니멕스에 의한 치료가 저 투여량(예를 들어, 5 mg/kg BID) 그룹에서 간에서의 콜라겐의 병리적 침착을 감소시키는 경향이 관찰되었으며, 이는 시리우스 레드 염색에 의해 나타난 바와 같다. 따라서, 고 및 저 투여량의 우베니멕스 그룹에서의 간세포 팽창의 감소는 긍정적인 치료 영향뿐만 아니라, 지속적인 요법이 이러한 치료의 항-섬유증 효과를 증가시킨다는 강력한 근거를 나타낸다.

하기 표 3에 제시된 바와 같이, 혈장 ALT 또는 간 트리글리세리드 수준에 대한 유의한 효과가 시험 그룹에서는 나타나지 않았으나 텔미사르탄 양성 대조군은 질병(음성) 대조군에 비해, 둘 모두의 수준의 저하 경향을 나타내었다. 우베니멕스의 지속적 투여가 이들 수준을 감소시킬 것으로 여겨진다.

표 4에 제시된 바와 같이, 질병 대조군으로부터의 간 절편은 간 소엽의 중심 주위 영역에 증가된 콜라겐 침착이 나타났다. 텔미사르탄 그룹은 대조군과 비교하여, 섬유증 영역(시리우스 레드-양성 영역)의 유의한 감소를 나타내었다. 저 투여량 그룹은 질병 대조군에 비교하여, 섬유증 영역의 감소 경향을 나타내었으나 이는 고 투여량 그룹에서는 나타나지 않았다(대조군과 고 투여량 그룹 사이에 섬유증 영역의 유의한 차이가 없음). 단지 NASH에 대한 우베니멕스의 효능을 평가하기 위해 설계된 이러한 개념 증명 연구에서, 동물을 9주령에 희생시킨 반면, 이 동물 모델에서 전반적인 간 섬유증의 발생은 통상적으로 12주령에 이루어진다. 전반적인 섬유증의 발생이 이루어진 동물에서, 더 긴 치료 지속기간이 두 치료 투여량 그룹 모두에서 더욱 현저한 치료 효과를 야기할 것으로 사료된다.

혈장 CK-18(mIU/mL 단위)을 측정하였으며, 이는 저 투여량 및 고 투여량 우베니멕스 그룹에서 유의하게 더 낮고(각각 238.5 ± 7.7 및 230.8 ± 28.6), 대조군과 텔미사르탄 그룹 사이에 비교적 변화가 없는 것으로 나타났다(각각 292.3 ± 28.5 및 284.5 ± 38.4). 이들 결과는 우베니멕스가 텔미사르탄보다 잠재적으로 더욱 강력한 상이한 치료 이점을 가짐을 확실하게 입증한다.

혈장 LTB4 수준을 측정하였으나 우베니멕스 저 투여량 및 텔미사르탄 그룹이 대조군에 비해, 혈장 LTB4의 일부 증가 경향을 나타내었으나 측정된 대조군 및 우베니멕스 고 투여량 수준은 통계적으로 상이하지 않았으며, 대조군을 제외한 전체에서 유의한 가변성이 존재하였다는 점에서, 이는 유의한 것으로 고려하지 않았다.

이들 결과는 NASH 동물 모델 및 인간 임상 시험에서 우베니멕스의 지속적인 연구를 뒷받침한다.

실시예 2: 우베니멕스 인간 임상 시험

NASH가 발병한 인간 대상체의 2개 이상의 그룹에 30 mg을 포함하는 우베니멕스의 약제학적으로 유효한 투여량을 각각 투여하고, 하나의 그룹에 QD 투여하고(즉, 30 mg의 총 1일 투여량) 다른 그룹에는 BID 투여한다(즉, 60 mg의 총 1일 투여량). NASH가 발병한 인간 대조군에 위약을 투여한다. 이 연구는 대략 6개월 동안 수행하고, 이 기간 동안 참여자는 NAFLD 활성 점수, 지방증 점수, 염증 점수 및 팽창 점수 중 적어도 하나의 개선에 대해 모니터링된다. 치료에 의해, 상기 점수 중 하나 이상이 개선될 것으로 예상된다.

실시예 3: 섬유증이 동반한 NASH의 STAM 모델에서 우베니멕스의 생체내 효능 연구

이 연구에서 다회의 투여 용법에서 NASH 섬유증의 STAM 모델에서 우베니멕스의 효과를 조사하였다.

재료 및 방법

40마리의 수컷 마우스에서 출생 후 2일째에 200 μg 스트렙토조토신(STZ, Sigma-Aldrich, 미국 소재) 용액의 단일 피하 주사에 의해 NASH를 유도하고, 4주령 후, 고지방식(HFD, 57 kcal% 지방, Cat# HFD32, CLEA Japan Inc., 일본 소재)을 공급하였다.

우베니멕스 또는 텔미사르탄을 10 mL/kg의 용적으로 경구 투여하였다. 우베니멕스를 5 mg/kg의 투여량에서 1일 1회 또는 1일 2회 투여하였다. 텔미사르탄을 5 mg/kg의 투여량에서 1일 1회 투여하였다.

C57Bl/6 마우스(14일의 수태 기간의 암컷)를 Japan SLC, Inc.(일본 소재)로부터 입수하였다. 이 연구에 사용된 모든 동물을 동물 사용에 대한 일본 약리 학회 지침에 따라 수용하고, 관리하였다. 동물을 온도(23 ± 2℃), 습도(45 ± 10%), 조명(12시간 인공 광 및 암 주기, 8:00에서 20:00까지 광) 및 공기 교체의 제어 조건하에 SPF 사육실에 유지시켰다. 사육실의 오염을 예방하기 위해, 실험실에서 고압을 유지시켰다. 케이스당 최대 4마리의 마우스를 TPX 우리(CLEA Japan)에 수용하였다. 멸균된 고체 HFD 및 순수한 물을 자유롭게 제공하였다.

혈장 생화학의 측정: 혈장 생화학을 위해, 항응고제(Novo-Heparin, Mochida Pharmaceutical Co. Ltd., 일본 소재)가 충전된 폴리프로필렌 튜브에 혈액을 수집하고, 4℃에서 15분 동안 1,000 x g에서 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 사용시까지 -80℃에서 저장하였다. 혈장 ALT 수준을 FUJI DRI-CHEM 7000(Fujifilm, 일본 소재)에 의해 측정하였다.

간 트리글리세리드 함량의 측정: 간의 총 지질 추출물을 폴츠(Folch)의 방법에 의해 획득하였다(문헌[Folch et al., J. Biol Chem, 1957, 226:497]). 간 샘플을 클로로포름-메탄올(2:1 v/v)에서 균질화하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 클로로포름-메탄올-물(8:4:3 v/v/v)로 세척한 후, 추출물을 증발 건조시키고, 이소프로판올 중에 용해시켰다. 간 트리글리세리드 함량을 트리글리세리드 E-시험(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 일본 소재)에 의해 측정하였다.

조직학적 분석: HE 염색을 위해, 부앙 용액(Bouin's solution)에 사전에 고정된 간 조직의 파라핀 블록으로부터 절편을 절단하고, Lillie-Mayer 헤마톡실린(Muto Pure Chemicals Co., Ltd., 일본 소재) 및 에오신 용액(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 일본 소재)으로 염색하였다. NAFLD 활성 점수(NAS)를 클레이너(Kleiner)의 기준(문헌[Kleiner et al., Hepatology, 2005, 41:1313])에 따라 계산하였다. 콜라겐 침착을 시각화하기 위해, 부앙 용액에 고정된 간 절편을 피크로-시리우스 레드 용액(picro-Sirius red solution)(Waldeck, 독일 소재)을 사용하여 염색하였다. 섬유증 영역의 정량적 분석을 위해, 시리우스 레드-염색 절편의 브라이트 필드(bright field) 이미지를 200배 배율의 디지털 카메라(DFC295; Leica, 독일 소재)를 사용하여, 중심 정맥 주위에서 캡쳐하고, 5 필드/절편의 양성 영역을 ImageJ 소프트웨어(미국 국립보건원)를 사용하여 측정하였다.

통계 시험: GraphPad Prism 6(GraphPad Software Inc., 미국 소재)에서 본페로니 다중 비교 시험(Bonferroni Multiple Comparison test)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. P 값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 상정하였다. 편측 t 시험에서 P 값이 0.1 미만으로 복귀되는 경우, 추세 또는 경향성을 가정하였다. 결과는 평균 ± SD로 표시하였다.

실험 설계 및 치료

연구 그룹: 다음의 연구 그룹을 사용하였다. 그룹 1(비히클): 8마리의 NASH 마우스에 6주령 내지 11주령에 10 mL/kg의 용적의 비히클(RO 수)을 1일 2회 경구 투여하였다. 그룹 2(우베니멕스 QD, 5주): 8마리의 NASH 마우스에 6주령 내지 11주령에 5 mg/kg의 투여량의 우베니멕스가 보충된 비히클을 1일 1회 경구 투여하였다. 그룹 3(우베니멕스 BID, 5주): 8마리의 NASH 마우스에 6주령 내지 11주령에 5 mg/kg의 투여량의 우베니멕스가 보충된 비히클을 1일 2회 경구 투여하였다. 그룹 4(우베니멕스 BID, 2주): 8 NASH 마우스에 9주령 내지 11주령에 5 mg/kg의 투여량의 우베니멕스가 보충된 비히클을 1일 2회 경구 투여하였다. 그룹 5(텔미사르탄, 5주): 8마리의 NASH 마우스에 6주령 내지 11주령에 5 mg/kg의 투여량의 텔미사르탄이 보충된 순수한 물을 1일 1회 경구 투여하였다.

동물 모니터링 및 희생: 생존력, 임상 징후 및 거동을 매일 모니터링하였다. 치료 전에 체중을 기록하였다. 마우스를 각 투여로부터 대략 60분 후 독성, 빈사율 및 치사율의 유의한 임상 징후에 대해 관찰하였다. 동물을 이소플루란 마취하에 직접 심장 천자를 통해 방혈하여 희생시켰다.

결과

희생 당일의 평균 체중, 평균 간 중량 및 평균 간 대 체중 비가 5개의 전 그룹에 대해 하기 표 5에 제시되어 있다. 우베니멕스 BID 5주 그룹 및 텔미사르탄 양성 대조군에서 비히클 그룹과 비교하여, 희생 당일의 평균 체중이 유의하게 저하하였다. 우베니멕스 QD 그룹에서 비히클 그룹과 비교하여, 희생 당일의 평균 체중의 저하 경향이 나타났다. 비히클 그룹과 우베니멕스 BID 2주 그룹 사이에 희생 당일의 평균 체중에 유의한 차이가 없었다. 간 중량의 경우, 텔미사르탄 그룹은 비히클 그룹과 비교하여, 평균 간 중량의 유의한 저하가 나타났다. 우베니멕스 QD 및 우베니멕스 BID 5주 그룹에서 비히클 그룹과 비교하여, 평균 간 중량의 저하 경향이 나타났다. 비히클 그룹과 우베니멕스 BID 2주 그룹 사이에 평균 간 중량에 유의한 차이가 없었다. 텔미사르탄 그룹은 비히클 그룹과 비교하여, 평균 간 대 체중 비의 유의한 저하가 나타났다. 비히클 그룹과 우베니멕스 치료 그룹 사이에 평균 간 대 체중 비에 유의한 차이가 없었다.

하기 표 6에 제시된 바와 같이, 텔미사르탄 그룹에서 비히클 그룹과 비교하여, 혈장 ALT 수준의 저하 경향이 나타났으나 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 비히클 그룹과 우베니멕스 치료 그룹 사이에 혈장 ALT 수준에 유의한 차이가 없었다.

텔미사르탄 그룹에서 비히클 그룹과 비교하여, 간 트리글리세리드 함량의 저하 경향이 나타났으나(표 6), 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 비히클 그룹과 우베니멕스 치료 그룹 사이에 간 트리글리세리드 함량에 유의한 차이가 없었다.

도 1a 및 표 7은 우베니멕스 치료 그룹 및 양성 대조군 텔미사르탄 그룹에서 대조군과 비교하여, NAFLD 활성 점수(NAS)의 저하 경향이 나타났음을 보여주었다. NAFLD 활성 점수를 지방증 점수, 염증 점수 및 간세포 팽창 점수의 조합으로부터 결정한다. 도 1b 내지 도 1d 및 표 7에 제시된 바와 같이, 지방증 점수 또는 염증 점수와 관련하여, 비히클 그룹과 우베니멕스 요법 또는 텔미사르탄 그룹 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았으나 우베니멕스 치료 그룹 및 양성 대조군 텔미사르탄 그룹에서 비히클 그룹에 비교하여, 간세포 팽창의 저하 경향이 나타났다. 스튜던트 t-시험을 사용하여, 우베니멕스 BID 5주 치료 그룹과 대조군 사이에 간세포 팽창 점수의 유의한 저하를 관찰하였다(p=0.0493). 상기 실시예 1에서 논의된 바와 같이, 랑왈라는 간세포 팽창 및 NASH-관련 섬유증의 밀접성을 보고하였으며, 이는 지속적인 치료가 섬유증에 긍정적인 영향을 줄 것임을 시사한다. 이러한 가정과 일치하게, 우베니멕스에 의한 5주 치료가 섬유증 영역을 감소시키는 경향이 관찰되었으며, 이는 시리우스 레드 염색에 의해 나타난 바와 같다(하기 표 8 참조). 우베니멕스 치료 그룹에서의 간세포 팽창의 감소는 NASH 치료시 우베니멕스에 의한 긍정적인 치료 효과를 나타낸다.

비히클 대조군으로부터의 간 절편은 간 소엽의 중심 주위 영역에서 증가된 콜라겐 침착을 나타내었다. 하기 표 8에 제시된 바와 같이, 텔미사르탄 양성 그룹은 비히클 그룹과 비교하여, 섬유증 영역에서 유의한 감소(시리우스 레드-양성 영역)를 나타내었다. 우베니멕스 QD 그룹에서 비히클 그룹과 비교하여, 섬유증 영역이 감소하는 경향이 나타났다.

요약하면, 더 긴 기간(5주) 동안의 우베니멕스의 1일 1회에 의한 치료는 NAS 점수 및 섬유증의 감소 경향을 나타내었으며, 이는 도 1a 및 표 7 및 8의 데이터에 의해 제시되는 바와 같다. 더 짧은 기간(2주) 동안의 우베니멕스의 1일 2회에 의한 치료는 NAS 점수의 저하 경향을 나타내었으며, 이는 도 1a 및 표 7의 데이터에 의해 제시되는 바와 같다. 도 1d 및 표 7에 제시된 바와 같이, NAS 점수의 개선은 간세포 팽창 점수의 감소를 특징으로 하였다.

본 개시내용이 그 바람직한 구현예를 참조하여 구체적으로 제시되고 기재되었지만 당업자라면 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고, 형태 및 세부 사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 개별적으로 모든 목적을 위해 참조로 포함되는 것으로 명시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims

치료 유효량의 우베니멕스를 포함하는, 대상체에서 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 대상체는 초기 또는 중기 NASH를 갖는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 우베니멕스는 5 mg 내지 1000 mg의 범위의 총 1일 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 우베니멕스는 5 mg 내지 450 mg의 1일 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 우베니멕스는 1일 1회의 투여 빈도로 20 mg 내지 450 mg의 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 우베니멕스는 1일 2회의 투여 빈도로 10 mg 내지 200 mg의 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 우베니멕스는 1일 3회의 투여 빈도로 10 mg 내지 150 mg의 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 우베니멕스는 적어도 4주 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 우베니멕스는 적어도 12주 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료는 대상체에서 혈장 CK-18 수준의 감소를 야기하는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료는 대상체에서 간세포 팽창의 감소를 야기하는, 약제학적 조성물.
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치료 유효량의 우베니멕스를 포함하는, 비-알코올성 지방간 질병(NAFLD)를 가진 대상체에서 NAFLD에서 NASH로의 진행을 지연시키거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 치료는 대상체에서 간세포 팽창의 감소를 야기하는, 약제학적 조성물.
제14항 또는 제15항에 있어서, 우베니멕스는 5 mg 내지 1000 mg의 범위의 1일 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제14항 또는 제15항에 있어서, 우베니멕스는 5 mg 내지 450 mg의 1일 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 우베니멕스는 1일 1회의 투여 빈도로 20 mg 내지 450 mg의 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 우베니멕스는 1일 2회의 투여 빈도로 10 mg 내지 200 mg의 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 우베니멕스는 1일 3회의 투여 빈도로 10 mg 내지 150 mg의 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
제14항 또는 제15항에 있어서, 우베니멕스는 적어도 4주 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
제21항에 있어서, 우베니멕스는 적어도 12주 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
치료 유효량의 우베니멕스를 포함하는, NASH를 가진 대상체에서 간세포 팽창을 저하시키기 위한 약제학적 조성물로서, 우베니멕스는 적어도 4주 동안 투여되는 약제학적 조성물.
제23항에 있어서, 우베니멕스는 적어도 12주 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
치료 유효량의 우베니멕스를 포함하는, NASH를 가진 대상체에서 염증 및/또는 섬유증을 저하시키기 위한 약제학적 조성물로서, 우베니멕스는 적어도 24주 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
제25항에 있어서, 우베니멕스는 적어도 48주 동안 투여되는, 약제학적 조성물.
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