JP2022524820A - 医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、薬学の分野に関し、とくに、（ａ）イナート基材と、（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸やその薬学的に許容可能な塩などの非胆汁酸ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）アゴニストと少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む経口投与用医薬組成物に関する。本発明はまた、前記経口投与用医薬組成物の調製プロセス及び医薬の製造における前記医薬組成物の使用に関する。

Description

本発明は、薬学の分野に関し、とくに、粒子を含む経口投与用医薬組成物であって、前記粒子が、イナート基材と、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸やその薬学的に許容可能な塩などの非胆汁酸ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）アゴニストと少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む、経口投与用医薬組成物に関する。本発明はまた、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸やその薬学的に許容可能な塩などの非胆汁酸ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）アゴニストと他の一活性医薬成分とを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、前記経口投与用医薬組成物の調製プロセス及び医薬の製造における前記医薬組成物の使用に関する。
核レセプターは、構造性及び機能性を共有するとともにステロイド、レチノイド、ビタミンＤ、甲状腺ホルモンなどのレセプターとして機能する転写レギュラトリータンパク質のスーパーファミリーを構成する（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８，２４０，８８９）。ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、主に肝臓、腎臓、及び腸で発現される（Ｓｅｏｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５，９，７２－８５、Ｆｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９５，８１，６８７－６９３）。それは、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとして機能し、標的遺伝子のプロモーターの反応エレメントに結合して遺伝子転写をレギュレートする。ＦＸＲ－ＲＸＲヘテロダイマーは、コンセンサスレセプター結合ヘキサマーが１ヌクレオチド分離された逆方向リピート－１（ＩＲ－１）反応エレメントに最高の親和性で結合する。ＦＸＲは、相互に関連付けられたプロセスの一部であり、その際、ＦＸＲは、胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）により活性化され（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８４，１３６２－１３６５、Ｐａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８４，１３６５－１３６８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．１９９９，３，５４３－５５３）、胆汁酸は、コレステロール異化を阻害する働きをする（Ｕｒｉｚａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，３９３１３－３９３１７）。ＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に対する治療剤として探究されてきた。
特異的非胆汁酸ＦＸＲアゴニストの２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書では化合物（Ａ）という。本発明はまた、
Figure 2022524820000002
に関する。本化合物は、国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレット（実施例１、１２５頁の表の化合物１－ＩＢ）で初めて開示され、ＬＪＮ４５２という名称で及び「Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ」という国際一般名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ）（ＩＮＮ）で知られる。前記化合物は、ＦＸＲ媒介疾患又は障害の治療に使用されうる。２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む商業的に実現可能な医薬組成物を提供する必要性が存在する。
そのほか、次のクラスの化合物又は療法剤：グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）レセプターアゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤、ペルオキシソームプロリフェレーター活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、甲状腺ホルモンレセプターβ（ＴＲβ）アゴニスト、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、及びナトリウム－グルコース連結トランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤は、代謝機能不全に介在するように探究されてきた。
他の関連標的及び作用剤としては、抗炎症剤（たとえばケモカインレセプター２／５（ＣＣＲ２／５）アンタゴニスト）及び抗線維化剤（たとえばガレクチン－３阻害剤及びリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤）が挙げられる。
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの病態生理学は複数の複合冗長経路が関係しうるので、許容可能な安全性及び／又は耐容性プロファイルを実証しつつ、こうした複合病態のさまざまな態様に対処可能な、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、ＮＡＳＨ、及び線維化／硬変の治療を提供する必要性が存在する。
本明細書に開示される０．０３ｍｇ化合物（Ａ）を含むカプセル剤（Ｃ１）の溶解プロファイルを示す（５００ｍＬ及び９００ｍＬベッセル容積）。 ０．１６ｍｇ化合物（Ａ）を含むカプセル剤（Ｃ２）の溶解プロファイルを示す（９００ｍＬベッセル容積）。 ドライブレンドカプセル製剤（０．１ｍｇ放出プロファイル）と比べて、最低及び最高の圧縮力で圧縮された本明細書に開示される０．０３ｍｇ化合物（Ａ）を有する製剤５（Ｆ５）及び製剤６（Ｆ６）を含む錠剤の溶解プロファイルを示す。 ドライブレンドカプセル製剤（０．１ｍｇ放出プロファイル）と比べて、最低及び最高の圧縮力で圧縮された本明細書に開示される０．０３ｍｇ化合物（Ａ）を有する製剤５（Ｆ５）及び製剤６（Ｆ６）を含む錠剤の溶解プロファイルを示す。 ラクトース、製剤６（Ｆ６）の共通ブレンド、及びシールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 シールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）で得られたＤＳＣサーモグラムを示す。 シールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）の粒子サイズ分布（ＰＳＰ）を示す。 化合物（Ａ）を含むシールコーティング錠剤製剤の製剤６（Ｆ６）の錠剤ブレンドの粒子サイズ分布（ＰＳＰ）を示す。 ５μｍでのラクトース（化合物（Ａ）を有していないイナート基材）のＳＥＭ分析を示す。 ５μｍでの製剤２（Ｆ２）のＳＥＭ分析を示す。 １００μｍでの製剤２（Ｆ２）のＳＥＭ分析を示す １００μｍでのシールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）のＳＥＭ分析を示す。 ２０μｍでの製剤２（Ｆ２ｓ）のＳＥＭ分析を示す。 ２０μｍでのシールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）のＳＥＭ分析を示す。 １０μｍ分解能でのシールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）の表面ラマンマッピングを示す。 ２０μｍ分解能でのシールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）の表面ラマンマッピングを示す。 結晶性及びアモルファス化合物（Ａ）と製剤２（Ｆ２）中の化合物（Ａ）とを比較するラマンスペクトルを示す（０～１７７７ｃｍ－１範囲）。 イヌにおいてさまざまな製剤で化合物（Ａ）の平均血漿中濃度を経時的に示す。
２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸やその薬学的に許容可能な塩（本明細書では化合物（Ａ））などの非胆汁酸ＦＸＲアゴニストに対する医薬組成物、医薬剤形、さらには医薬組成物の商業的に実現可能な調製プロセスの設計は、とりわけ取り組み困難である。この非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは、クラスＩＶ化合物たとえば貧溶性及び貧透過性化合物としてバイオ医薬分類システムにより分類されるきわめて強力な活性医薬成分（ＡＰＩ）である。さらに、この非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは、その物理化学的性質及びその高い効力に起因して製剤化が困難である。信頼できるロバストな方法で好適な医薬組成物を見いだすことは、取り組み困難であることが判明した。たとえば、その非常に高い効力に起因して、低投与量（サブミリグラム又はマイクログラム）が必要とされるので、含量均一性などの望ましくない製剤課題が発生するとともに、とくにより大きな製造スケールで実用化するときに追加の製造困難が発生する。さらに、この非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは水への溶解度が低く、本化合物と従来の賦形剤とを混合して有効な組成物を提供することは困難であることが判明した（製剤の不安定性、予測不能な溶解速度、及び変動しやすい生物学的利用能に起因して）。それゆえ、以上の問題を克服する好適でロバストな固形医薬組成物を開発する必要がある。
上述した困難及び考慮を踏まえると、いかなる含量均一性又は製造の課題も回避して、少量の活性化合物を含む医薬組成物の調製を可能にする安定な医薬組成物の調製の道を切り開くことは、驚くべきことであった。
一態様では、本発明は、（ａ）イナート基材と、（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む経口投与用医薬組成物に関する。
一態様では、本発明は、粒子を含む経口投与用医薬組成物であって、前記粒子が、（ａ）イナート基材と、（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む、経口投与用医薬組成物に関する。
下記項目にまとめられた本発明の態様、有利な特徴、及び好ましい実施形態は、それぞれ単独又は組み合わせで、本発明の目的の解決に寄与する。
項目Ａ１． 粒子を含む経口投与用医薬組成物であって、前記粒子が、（ａ）イナート基材と、（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む、経口投与用医薬組成物。
項目Ａ２． ２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩がアモルファス形、結晶形、又はそれらの混合物である、項目Ａ１に記載の医薬組成物。
項目Ａ３． ２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸が遊離形である、項目Ａ１～Ａ２に記載の医薬組成物。
項目Ａ４． （ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物が（ａ）イナート基材上に分散される、項目Ａ１～Ａ３に記載の医薬組成物。
項目Ａ５． （ａ）イナート基材が、（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物でコーティングされる、項目Ａ１～Ａ３に記載の医薬組成物。
項目Ａ６． （ａ）イナート基材が、ラクトース、マイクロ結晶性セルロース、マンニトール、スクロース、デンプン、グラニュレート化親水性ヒュームドシリカ、又はそれらの混合物からなる群から選択される材料を含む、項目Ａ１～Ａ５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ７． 結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、シェラック、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールコポリマー、又はそれらの混合物からなる群から選択される、項目Ａ１～Ａ６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ８． 粒子が外側（ｃ）シールコーティング層をさらに含む、項目Ａ１～Ａ７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ９． 外側（ｃ）シールコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、又はそれらの混合物からなる群から選択される、項目Ａ１～Ａ８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ１０． 粒子が、任意選択的に少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で、最終剤形にさらに製剤化され、前記最終剤形が、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、サシェ剤、又はスティックパック剤である、項目Ａ１～Ａ９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ１１． 最終剤形がカプセル剤又は錠剤である、項目Ａ１０に記載の医薬組成物。
項目Ａ１２． 少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含む、項目Ａ１～Ａ１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目Ａ１３． 最終剤形が、約０．０１ｍｇ～約２ｍｇの量の２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、項目Ａ１～Ａ１２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ１４． 項目Ａ１～Ａ１３に定義される経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの結合剤と、任意選択的に少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、を含む混合物を混合する工程と、
（ｉｉ）前記混合物（ｉ）を粒子の（ａ）イナート基材に添加する工程と、
を含むプロセス。
項目Ａ１５． 少なくとも１つのプロトン性極性溶媒が、有機溶媒、水、又はそれらの混合物からなる群から選択される、項目Ａ１４に記載のプロセス。
項目Ａ１６． 有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、又はそれらの混合物からなる群から選択される、項目Ａ１５に記載のプロセス。
項目Ａ１７． 有機溶媒がエタノールである、項目Ａ１６に記載のプロセス。
項目Ａ１８． 溶媒が２０℃～１３０℃の温度で除去される、項目Ａ１４～Ａ１７に記載のプロセス。
項目Ａ１９． 工程（ｉ）の混合物が（ａ）イナート基材上に分散される、項目Ａ１４～Ａ１８に記載のプロセス。
項目Ａ２０． （ａ）イナート基材が工程（ｉ）の混合物でコーティングされる、項目Ａ１４～Ａ１８のいずれか一つに記載のプロセス。
項目Ａ２１． 外側（ｃ）シールコーティング層を前記粒子上に添加する工程をさらに含む、項目Ａ１４～Ａ２０のいずれか一つに記載のプロセス。
項目Ａ２２． 少なくとも１つの追加の活性医薬成分をさらに添加する工程を含む、項目Ａ１４～Ａ２１のいずれか一つに記載のプロセス。
項目Ａ２３． 任意選択的に粒子と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することにより、最終剤形を調製することをさらに含む、項目Ａ１４～Ａ２２のいずれか一つに記載のプロセス。
項目Ａ２４． 少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤が、ラクトース、マンニトール、マイクロ結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コロイド二酸化ケイ素、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、又はそれらの混合物からなる群から選択される、項目Ａ１４～Ａ２３のいずれか一つに記載のプロセス。
項目Ａ２５． 最終剤形がカプセル化又は錠剤化される、項目Ａ１４～Ａ２４のいずれか一つに記載のプロセス。
項目Ａ２６． （ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と水とを混合することを含む、サスペンジョン剤の調製プロセス。
項目Ａ２７． （ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と有機溶媒とを混合することを含む、分散性溶液剤の調製プロセス。
項目Ａ２８． ２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む固形ディスパージョン剤。
項目Ａ２９． 有機溶媒中に２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む分散性溶液剤。
項目Ａ３０． 医薬として使用するための、項目Ａ１～Ａ１３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ３１． 胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発肝硬変、嚢胞性線維化、又は肝線維化、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用するための、項目Ａ１～Ａ１３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ３２． 胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発肝硬変、嚢胞性線維化、又は肝線維化、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に対する医薬の製造のための、項目Ａ１～Ａ１３に定義された経口投与用医薬組成物の使用。
項目Ａ３３． （ａ）イナート基材と、（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む経口投与用医薬組成物。
項目Ａ３４． イナート基材が、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩の量を基準にして約１６倍ｗ／ｗ～約６４００倍ｗ／ｗ、約１００倍ｗ／ｗ～約３２００倍ｗ／ｗ、約４００倍ｗ／ｗ～約１６００倍ｗ／ｗ、約８００倍ｗ／ｗ～約１２００倍ｗ／ｗ、又は約９００倍ｗ／ｗ～約１０００倍ｗ／ｗの量で存在する、項目Ａ１～Ａ１３及びＡ３３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ３５． イナート基材が、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩の量を基準にして約１００倍ｗ／ｗ、約３００倍ｗ／ｗ、約５００倍ｗ／ｗ、約６００倍ｗ／ｗ、約７００倍ｗ／ｗ、約８００倍ｗ／ｗ、約９００倍ｗ／ｗ、約、１０００倍に、約１２００倍ｗ／ｗ、又は約１５００倍ｗ／ｗの量で存在する、項目Ａ１～Ａ１３、Ａ３３、及びＡ３４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ３６． （ｂ）混合物中の少なくとも１つの結合剤が、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩の量を基準にして約０．５倍ｗ／ｗ～約３００倍ｗ／ｗ、約１倍～約１５０倍ｗ／ｗ、約１０倍ｗ／ｗ～１００倍ｗ／ｗ、２５倍ｗ／ｗ～約７５倍ｗ／ｗ、又は約４０倍ｗ／ｗ～約６０倍ｗ／ｗの量で存在する、項目Ａ１～Ａ１３、Ａ３３～Ａ３５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ３７． 結合剤がポリビニルピロリドンである、項目Ａ１～Ａ１３、Ａ３３～Ａ３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ３８． 結合剤が、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩の量を基準にして約１０倍ｗ／ｗ～約１００倍ｗ／ｗ、又は約５０倍ｗ／ｗの量で存在する、項目Ａ１～Ａ１３、Ａ３３～Ａ３７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
項目Ａ３９． ２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩が、医薬組成物の重量を基準にして約０．０５％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗ、約０．０７％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．０９％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．１％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗの量で存在する、項目Ａ１～Ａ１３、Ａ３３～Ａ３８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
発明の詳細な説明
本発明は、少量の化合物Ａを含有する化合物Ａを含む組成物を提供する。一実施形態では、化合物Ａを含む組成物は最終剤形に直接処理される。
他の一実施形態では、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分化合物（Ｂ）は、剤形で化合物Ａと組み合わされる。化合物（Ｂ）は、化合物Ｂを含む組成物を介して導入される。化合物Ｂは、固体又は液体でありうる。そのため、化合物Ｂを含む組成物は、粒子、顆粒、ディスパージョン（固形若しくは液状）、タブレット、ミニタブレット、ビーズ、ペレット、溶液、又はそれらの混合物でありうる。化合物Ｂを含む組成物は、化合物Ａを含む組成物と組み合わされ化合物Ａ及びＢを含む組成物を形成可能であり、次いで、これは最終剤形に処理される。
化合物Ａを含む組成物
２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸やその薬学的に許容可能な塩（本明細書に開示される化合物（Ａ））などの低用量の非胆汁酸ＦＸＲアゴニストの有効製剤は、困難であることが判明した。たとえば、少量の非胆汁酸ＦＸＲアゴニストの秤量、含量均一性、製剤、溶解速度、及び生物学的利用能の課題に困難が観測された。最終的には、これらの課題は、医薬組成物の製造プロセス及びｉｎ ｖｉｖｏ性能に影響を及ぼした。
驚くべきことに、こうした困難な取り組みは、（ａ）イナート基材と、（ｂ）非胆汁酸ＦＸＲアゴニストと少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む経口投与用医薬組成物を調製することにより克服可能であることが見いだされた。本開示によれば、非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩（化合物（Ａ））である。
一態様では、本発明の経口投与用医薬組成物は粒子である。
他の一態様では、本発明は、粒子を含む経口投与用医薬組成物であって、前記粒子が、（ａ）イナート基材と、（ｂ）化合物（Ａ）（２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む、経口投与用医薬組成物を提供する。
本発明によれば、化合物（Ａ）はその遊離形でも存在可能である。本明細書に記載の化合物（Ａ）は、結晶形でも、アモルファス形でも、又はそれらの混合物でも存在しうる。
他の一態様では、本発明はまた、（ａ）イナート基材と、（ｂ）非胆汁酸ＦＸＲアゴニストと少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む経口投与用医薬組成物を提供する。本開示によれば、非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩（化合物（Ａ））である。
本発明によれば、医薬組成物は（ａ）イナート基材を含み、その上に（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物が添加される。（ａ）イナート基材は、（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物に化学反応しない材料を含む。（ａ）イナート物質は、たとえば、活性物質と化学的にも物理的にも相互作用しない当技術分野で公知の薬学的に許容可能な賦形剤である。任意選択的に、（ａ）イナート基材はまた、製剤化プロセス時に起こりうるいかなる望ましくない化学的又は物理的相互作用からも（ａ）イナート基材を保護するために層でコーティング可能である。任意選択的に、（ａ）イナート基材はまた、粒子サイズや流動性などのある特定の望ましいプロセス品質をイナート物質に付与するために許容可能な賦形剤（たとえば結合剤）で処理可能である。（ａ）イナート基材は、ラクトース、マイクロ結晶性セルロース、マンニトール、スクロース、デンプン、グラニュレート化親水性ヒュームドシリカ、酒石酸、又はそれらの混合物からなる群から選択される材料を含みうる。好ましくは、材料は、ラクトース、マイクロ結晶性セルロース、マンニトール、スクロース、デンプン、グラニュレート化親水性ヒュームドシリカ、又はそれらの混合物からなる群から選択される材料を含みうる。より好ましくは、材料は、ラクトース又はマンニトールである。イナート基材は、化合物（Ａ）の量を基準にして約１６倍ｗ／ｗ～約６４００倍ｗ／ｗ、約１００倍ｗ／ｗ～約３２００倍ｗ／ｗ、約４００倍ｗ／ｗ～約１６００倍ｗ／ｗ、約８００倍ｗ／ｗ～約１２００倍ｗ／ｗ、約９００倍ｗ／ｗ～約１０００倍ｗ／ｗの量で存在可能である。一実施形態では、イナート基材は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩の量を基準にして約１００倍ｗ／ｗ、約３００倍ｗ／ｗ、約５００倍ｗ／ｗ、約６００倍ｗ／ｗ、約７００倍ｗ／ｗ、約８００倍ｗ／ｗ、約９００倍ｗ／ｗ、約１０００倍、約１２００倍ｗ／ｗ、約１５００倍ｗ／ｗの量で存在する。
（ａ）イナート物質又は（ｂ）混合物に好適な結合剤は、たとえば、限定されるものではないがセルロースアセテート、セルロース脂肪酸エステル、セルロースナイトレート（たとえば、ニトロセルロース、ニトロウール、コロジオン）、セルロースエーテル、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（たとえば、ナトリウムセルロースガム、セルロースガム）、メチルセルロース（たとえば、セルロースメチルエーテル、Ｔｙｌｏｓｅ）、メチルエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、シェラック、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールコポリマー、又はそれらの混合物からなる群から選択可能である。好ましくは、結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、シェラック、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、又はそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
（ｂ）混合物中に存在する少なくとも１つの結合剤は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩の量を基準にして約０．５倍ｗ／ｗ～約３００倍ｗ／ｗ、約１倍～約１５０倍、約１０倍ｗ／ｗ～１００倍ｗ／ｗ、２５倍ｗ／ｗ～約７５倍ｗ／ｗ、又は約４０倍ｗ／ｗ～約６０倍ｗ／ｗの量で存在可能である。上述した範囲は、以上に列挙されたすべての結合剤に適用される。好ましくは、結合剤はポリビニルピロリドンである。好ましくは、結合剤は、化合物（Ａ）の量を基準にして約１０倍ｗ／ｗ～約１００倍ｗ／ｗ、約２５倍ｗ／ｗ～約７５倍ｗ／ｗ、又は約４０倍ｗ／ｗ～約６０倍ｗ／ｗの量で存在する。より好ましくは、結合剤は、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩の量を基準にして約５０倍ｗ／ｗの量で存在する。
本発明によれば、（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物は、当技術分野で公知のさまざまな技術を用いて（ａ）イナートコア上に添加可能である。たとえば、（ａ）イナートコアは、たとえば、スプレードライイング、スプレーレイヤリング、スプレーディスパージング、スプレーコーティング、流動床ドライイング、流動床コーティング、スプレーノズル付きグラニュレーター、又はそれらのスプレーイング技術の組み合わせを用いて、（ｂ）混合物でスプレー又はコーティング可能である。好ましくは、（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物は、（ａ）イナート基材上に分散される。好ましい他の一態様では、（ａ）イナート基材は、（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物でコーティングされる。（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物は、好ましくは、離散粒子としての（ａ）イナートコア上に分散又はコーティングされるので、貧溶解性の薬剤にもかかわらず瞬間溶解のための大表面積を提供する。結果として、化合物（Ａ）の速い溶解速度を達成可能である。
本発明の態様によれば、本明細書に定義される粒子は、任意選択的に外側（ｃ）シールコーティング層をさらに含む。外側（ｃ）シールコーティング層は、（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と化学反応しない材料を含み、製剤化プロセス時に起こりうるいかなる望ましくない化学的又は物理的相互作用からも、たとえば、添加剤、薬学的に許容可能な賦形剤、又はいずれかのさらなる活性医薬成分との相互作用からも、本明細書に定義される（ｂ）混合物を保護する。外側（ｃ）シールコーティング層はまた、味マスキングのための追加のバリアを提供する。外側（ｃ）シールコーティング層はまた、腸放出を可能にしつつ胃放出に対するバリアを提供可能である。外側（ｃ）シールコーティング層は、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート－メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、脂肪酸、ワックス、シェラック、ナトリウムアルギネート、ゼイン又はそれらの混合物を含む。外側（ｃ）シールコーティング層は、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、又はそれらの混合物を含む。好ましくは、外側（ｃ）シールコーティング層は、マグネシウムステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの混合物を含む。より好ましくは、外側（ｃ）シールコーティング層に使用される材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
外側（ｃ）シールコーティング層に使用される材料は、粒子の全重量を基準にして約０．５％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの量で存在可能である。好ましくは、粒子の全重量を基準にして１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量である。より好ましくは、粒子の全重量を基準にして約３％ｗ／ｗの量である。上述した範囲は、以上に列挙されたすべての外側（ｃ）シールコーティング層材料に適用される。
本発明によれば、粒子のサイズは、コーティングと一緒になった本明細書に開示される（ａ）イナート基材のサイズに対応する。たとえば、粒子は約２０μｍ～約５００μｍのサイズを有しうる。好ましくは、粒子は約５０μｍ～４００μｍのサイズを有しうる。より好ましくは、粒子は約１００μｍ～約３００μｍのサイズを有しうる。粒子サイズは、たとえば、レーザー回折法（たとえば粒子サイズ分布（ＰＳＤ））により測定される。たとえば、粒子サイズは本明細書に開示される機器及び方法を用いて測定される。
本発明のさらなる態様は、経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）本明細書に定義される（ｂ）化合物（Ａ）（２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、任意選択的に本明細書に定義される少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、を混合する工程と、
（ｉｉ）前記混合物（ｉ）を本明細書に定義される（ａ）イナート基材に添加する工程と、
を含む調製プロセスを提供する。
本発明のさらなる態様は、経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）本明細書に定義される（ｂ）化合物（Ａ）（２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、任意選択的に本明細書に定義される少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、を混合する工程と、
（ｉｉ）前記混合物（ｉ）を本明細書に定義される（ａ）イナート基材に添加する工程であって、前記極性プロトン性溶媒が存在するとき約２０℃～約１３０℃の温度で除去される、工程と、
を含む調製プロセスを提供する。好ましくは、極性プロトン性溶媒は約５０℃～約１１０℃の温度で除去される。より好ましくは、約７０℃～約１００℃の温度である。
本発明のさらなる態様は、本明細書に定義される粒子を含む経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）本明細書に定義される（ｂ）化合物（Ａ）（２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、任意選択的に本明細書に定義される少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、を混合する工程と、
（ｉｉ）前記混合物（ｉ）を本明細書に定義される粒子の（ａ）イナート基材に添加する工程と、
を含む調製プロセスを提供する。
医薬組成物は、化合物（Ａ）を含みうるとともに、化合物（Ａ）は、医薬組成物の合計乾燥重量を基準にして約０．０５％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗ、約０．０７％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、約０．０８％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ、約０．０９％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．１％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗの化合物（Ａ）で存在する。たとえば、組成物の合計乾燥重量を基準にして約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％、約０．２０％、約０．３％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、又は約２．５％ｗ／ｗである。好ましくは、化合物（Ａ）は、医薬組成物の合計乾燥重量を基準にして約０．０５％～約０．２５％又は約０．０８％～約０．１５％ｗ／ｗで存在する。
少なくとも１つのプロトン性極性溶媒は、有機溶媒、水、又はそれらの混合物を含む。好適なプロトン性極性有機溶媒は、たとえば、限定されるものではないがメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｉｓｏ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ヘキサノール、ニトロメタン、又はそれらの混合物から選択可能である。好ましくは、有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、又はそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、プロトン性極性溶媒は、水、エタノール、又はそれらの混合物である。とくに、有機溶媒はエタノールである。任意選択的に、少なくとも１つの極性プロトン性溶媒は、約２０℃～約１３０℃の温度で蒸発される。好ましくは、少なくとも１つの極性プロトン性溶媒は、約５０℃～約１１０℃の温度で除去される。より好ましくは約７０℃～約１００℃の温度である。
本発明の他の一態様は、本明細書に定義される粒子を含む経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）本明細書に定義される（ｂ）化合物（Ａ）（２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、任意選択的に本明細書に定義される少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、を混合する工程と、
（ｉｉ）前記混合物（ｉ）を本明細書に定義される粒子の（ａ）イナート基材に添加する工程であって、前記極性プロトン性溶媒が存在するとき約２０℃～約１３０℃の温度で除去される、工程と、
を含む調製プロセスに関する。好ましくは、極性プロトン性溶媒は約５０℃～約１１０℃の温度で除去される。より好ましくは、約７０℃～約１００℃の温度である。
本発明の他の一態様は、本明細書に定義される粒子を含む経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）本明細書に定義される有機溶媒、水、又はそれらの混合物の存在下で、本明細書に定義される（ｂ）化合物（Ａ）（２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物を混合する工程と、
（ｉｉ）前記混合物（ｉ）を本明細書に定義される粒子の（ａ）イナート基材に添加する工程と、
を含む調製プロセスに関する。
本発明の他の一態様は、本明細書に定義される経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、工程（ｉ）の混合物が（ａ）イナート基材上に分散される、調製プロセスに関する。
本発明のさらに他の一態様は、本明細書に定義される経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、（ａ）イナート基材が工程（ｉ）の混合物でコーティングされる、調製プロセスに関する。
本発明のさらなる一態様は、本明細書に定義される経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、前記粒子上に外側（ｃ）シールコーティング層を添加する工程をさらに含む、調製プロセスに関する。
本明細書に定義される（ｃ）シールコーティング層は、粒子と、最終剤形の調製に使用されうるいかなる他の活性又は非活性物質と、の間の化学的物理的相互作用をも予防する。
本発明の他の一態様は、本明細書に定義される粒子を含む経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、たとえば、
（ｉ）エタノールの存在下で（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物を混合して溶液を得る工程であって、好ましくは結合剤がポリビニルピロリドンである、工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）の溶液を粒子の（ａ）イナート基材に添加する工程であって、好ましくは（ａ）イナート基材がラクトース又はマンニトールである、工程と、
（ｉｉｉ）任意選択的に前記粒子上に外側（ｃ）シールコーティング層を添加する工程であって、好ましくは（ｃ）シールコーティング層がヒプロメロース（ＨＰＭＣ）である、工程と、
を含む調製プロセスに関する。
本発明の他の一態様は、（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、本明細書に定義される有機溶媒と、を混合することを含む、分散性溶液剤の調製プロセスを提供する。好ましくは、有機溶媒はエタノールである。
本発明の他の一態様は、有機溶媒中に２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む分散性溶液剤に関する。
本発明の他の一態様は、本明細書に定義される粒子を含む経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、たとえば、
（ｉ）水の存在下で（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物を混合してサスペンジョンを得る工程であって、好ましくは結合剤がポリビニルピロリドンである、工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）のサスペンジョンを粒子の（ａ）イナート基材に添加する工程であって、好ましくは（ａ）イナート基材がラクトース、マイクロ結晶性セルロース、マンニトール、スクロース、デンプン、グラニュレート化親水性ヒュームドシリカ、又はそれらの混合物からなる群から選択される材料を含む、工程と、
（ｉｉｉ）任意選択的に前記粒子上に外側（ｃ）シールコーティング層を添加する工程であって、好ましくは（ｃ）シールコーティング層がヒプロメロース（ＨＰＭＣ）である、工程と、
を含む調製プロセスに関する。
本発明の他の一態様は、本明細書に定義されるように（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と水とを混合することを含む、サスペンジョン剤の調製プロセスを提供する。
本発明の他の一態様は、本明細書に定義されるように水中に２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む固形ディスパージョン剤に関する。
本発明の他の一態様はまた、少なくとも１つの追加の活性医薬成分をさらに添加する工程を含む、本明細書に定義されるプロセスを提供する。
本発明の他の一態様は、粒子と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することにより最終剤形を調製することをさらに含むプロセスを提供する。少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、たとえば、ラクトース、マンニトール、マイクロ結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コロイド二酸化ケイ素、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、又はそれらの混合物からなる群から選択可能である。好ましくは、賦形剤は、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド二酸化ケイ素、マグネシウムステアレート、又はそれらの混合物からなる群から選択可能である。
結合剤、イナート基材、又は他の賦形剤を含むか又は含まないかのどちらかの化合物Ａを含む医薬組成物は、これ以降では化合物Ａを含む組成物という。一実施形態では、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩は、化合物Ａを含む組成物の合計重量を基準にして約０．０５％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１％、約０．０９％～約０．５％、又は約０．１％～約０．２５％ｗ／ｗで存在する。たとえば、化合物Ａを含む組成物の合計重量を基準にして約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％、約０．２０％、約０．３％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、又は約２．５％ｗ／ｗである。好ましくは、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩は、化合物Ａを含む組成物の合計重量を基準にして約０．０５％～約０．２５％又は約０．０８％～約０．１５％ｗ／ｗで存在する。
化合物Ｂを含む組成物
本開示は、化合物Ｂを含む組成物たとえば固形組成物を提供する。化合物Ｂのアイデンティティーはとくに限定されない。いくつかの場合には、化合物Ｂそれ自体は２つ以上の活性医薬成分の組み合わせである。化合物Ｂは固体又は液体でありうる。そのため、化合物Ｂを含む組成物は、粒子、顆粒、ディスパージョン（固形若しくは液状）、タブレット、ミニタブレット、ビーズ、ペレット、溶液、又はそれらの混合物でありうる。
化合物Ｂは、次のクラスの活性医薬成分：グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）レセプターアゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤、ペルオキシソームプロリフェレーター活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、甲状腺ホルモンレセプターβ（ＴＲβ）アゴニスト、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ナトリウム－グルコース連結トランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤、抗炎症剤（たとえばケモカインレセプター２／５（ＣＣＲ２／５）アンタゴニスト）、及び抗線維化剤（たとえばガレクチン－３阻害剤及びリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤）から選択されうる。
化合物Ｂのほか、組成物は、１つ以上の追加の成分、たとえば、１つ以上の結合剤、１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、又は１つ以上の滑沢剤を有しうる。さらなる追加の成分も存在可能であるが、特定の追加の成分は必要とされないことが理解されるべきである。
１つ以上の結合剤は、以上の化合物Ａを含む組成物との関連では考察される。
１つ以上の充填剤は、使用されるとき、ラクトース、マイクロ結晶性セルロース、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、セルロース粉末、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、タルク、スクロース、デキストロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、及びそれらの組み合わせの少なくとも１つを含みうる。
１つ以上の崩壊剤は、使用されるとき、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びナトリウムデンプングリコレートの少なくとも１つを含みうる。たとえば、１つ以上の崩壊剤は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースでありうる。化合物Ｂに対する架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの１つ以上の崩壊剤の重量比はとくに限定されない。たとえば、１つ以上の崩壊剤は、組成物重量基準で約２％～約１０％たとえば約４％～約８％又は約６％の量で存在可能である。
１つ以上の滑沢剤は、使用されるとき、タルク、シリカ、ステアリン、マグネシウムステアレート、又はステアリン酸の少なくとも１つを含みうる。たとえば、１つ以上の滑沢剤はマグネシウムステアレートでありうる。１つ以上の滑沢剤は、組成物重量基準で約０．２５％～約５％たとえば約０．７５％～約３％又は約１．２５％の量で存在可能である。
使用可能なさらなる追加の成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（その全体が本願をもって参照によりあらゆる目的で組み込まれる）に列挙されている。
化合物Ｂを含有する以上で考察される組成物は、これ以降では化合物Ｂを含む組成物（他の賦形剤を含む又は含まない化合物Ｂを含有する）という。
化合物Ａ及びＢを含む組成物
本発明はまた、化合物Ａ及びＢを含有する固定用量の組み合わせを提供する。以上で考察されるように、低用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩の有効製剤は、困難であることが判明した。本発明は、化合物Ａを含む組成物及び化合物Ｂを含む組成物の各々を中間体として利用することにより、化合物Ａ及びＢの両方を含有する固定用量の組み合わせ組成物を製剤化する際の困難を克服する。最終剤形への転換前の固定用量の組み合わせ組成物は、これ以降では化合物Ａ及びＢを含む組成物という。
本発明は、相溶可能な化合物Ａを含む組成物及び化合物Ｂを含む組成物を提供する。両者の自由な組み合わせは、所望の医薬及び／又は治療効果に見合った所望の割合の化合物Ａ及び化合物Ｂを可能にする。相溶性は、化合物Ａ及びＢを含む組成物からのユニット剤形又はマルチプル剤形の即時調製を可能にする。
例として、化合物Ａを含む組成物及び化合物Ｂを含む組成物は、所望の治療効果に見合った割合で組み合わされる（たとえば混合又はブレンドされる）。以上で考察される結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及び他の追加の成分の１つ以上は、組み合わせプロセスで混ぜることも可能である。組み合わせ方法はとくに限定されない。
剤形
化合物（Ａ）を含む組成物を含む医薬組成物は、最終剤形に直接変換されうる。代替的に、以上で詳細に考察されるように、化合物（Ａ）を含む組成物はまた、化合物Ｂを含む組成物と組み合わされて化合物Ａ及びＢを含む組成物を形成しうるとともに、次いで、これは最終剤形に変換処理される。
本発明の他の一態様は、最終剤形がカプセル化又は錠剤化される本明細書に定義されるプロセスを提供する。
本明細書に開示される医薬組成物は、たとえば、カプセル剤、カプレット剤、粉末剤、ペレット剤、顆粒剤、錠剤、ミニ錠剤、サシェ剤、パウチ剤、スティックパック剤などのユニット剤形又はマルチプル剤形で、ヒト及び動物に経口投与されることが意図される。医薬組成物はまた、以上に記載の化合物（Ａ）又は化合物（Ｂ）を含有しうる。好ましくは、ユニット剤形又はマルチ剤形は、たとえば、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、サシェ剤、パウチ剤、又はスティックパック剤である。より好ましくは、医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態である。これは、本明細書に定義される医薬組成物と、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、及び／又は吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味剤と、を混合することにより達成可能である。
本明細書に定義される本発明の粒子又は組成物を含むカプセル剤は、当技術分野で公知の技術を用いて調製可能である。好適なカプセル剤は、ソフトゼラチンカプセル剤、ハードシェルカプセル剤、ハードゼラチンカプセル剤、植物ベースシェルカプセル剤、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）ベースカプセル剤、又はそれらの混合物から選択可能である。本明細書に記載される医薬組成物は、ハードゼラチンカプセル剤、ソフトゼラチンカプセル剤、ハードシェルカプセル剤、又はハード植物シェルカプセル剤、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤で提示可能であるとともに、医薬組成物は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロースベース賦形剤などのイナート固形希釈剤とさらに混合される。ハードゼラチンカプセル剤は、ボディー及びキャップといわれるツーピースの外側ゼラチンシェルで作製される。シェルは、植物又は動物ゼラチン（たとえば、ポーク、ビーフ、又はフィッシュベースゼラチン）、水、１つ以上の可塑剤、及びおそらくいくつかの保存剤を含みうる。カプセル剤は、化合物（Ａ）などの非胆汁酸ＦＸＲアゴニストと少なくとも１つの結合剤と任意選択的に賦形剤とを含む乾燥混合物を粉末、非常に小さなペレット、又は粒子の形態で保持しうる。シェルは、透明、不透明、着色、又は風味付きでありうる。粒子を含有するカプセル剤は、たとえば、胃腸管内でより大きな安定性を達成するために又は所望の放出速度を達成するために、当技術分野で周知の技術により腸及び／若しくは胃耐性又は遅延放出性コーティング材料でコーティング可能である。いずれのサイズ（たとえばサイズ０００～５）のハードゼラチンカプセル剤でも調製可能である。
本明細書に定義される本発明の粒子を含む錠剤は、当技術分野で公知の技術を用いて調製可能である。好適な錠剤は、錠剤の製造に好適な粒子を非毒性医薬と混ぜて含有しうる。これらの賦形剤は、たとえば、イナート希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース（たとえばラクトースＳＤ）、マンニトール（たとえばマンニトールＤＣ）、炭酸マグネシウム、カオリン、セルロース（たとえば、マイクロ結晶性セルロース、粉末セルロース）、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム、グラニュレート化剤及び崩壊剤、たとえば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸、流動化剤、たとえば、ヒュームドシリカ（たとえば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、Ａｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標））、結合剤（たとえば、たとえば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、又はアカシア）、及び滑沢剤、たとえば、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、又はタルクである。非毒性医薬と混ぜた粒子の混合物は、たとえばフリーボール混合やタンブルブレンディングなどの数多くの公知の方法を用いて混合可能である。非毒性医薬と混ぜた粒子の混合物は、たとえばシングルパンチプレス、ダブルパンチプレス、ロータリータブレットプレス、ローラーコンパクション装置によるコンパクションなどの当技術分野で公知の錠剤化技術を用いて錠剤に圧縮される。錠剤を形成するために加えられる圧縮力は、錠剤を得ることができるいずれかの好適な圧縮力でありうる。たとえば、加えられる圧縮は、０．５～５０ｋＮ、好ましくは１～３０ｋＮでありうる。錠剤は、コーティングしないことが可能であるか、又は胃腸管内で崩壊及び吸収を遅らせてより長期間にわたり持続作用を提供するように公知の技術によりコーティング可能である。たとえば、錠剤は、たとえば胃腸管内でより大きな安定性を達成するために又は所望の放出速度を達成するために、好適なポリマー又は従来のコーティング材料でコーティング可能である。たとえば、錠剤は、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、マグネシウムステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、ＯｐａｄｒｙＩＩ（登録商標）、又はそれらの混合物でコーティング可能である。たとえば、グリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を利用可能である。いずれの形状又はサイズの錠剤でも調製可能であり、それらは不透明、着色、又は風味付きでありうる。
化合物（Ａ）を含む医薬組成物の製造プロセスを描くフローチャートは、以下のスキーム１に示される。
Figure 2022524820000003
ラクトースやマンニトールなどのイナート基材は、たとえば、粒子サイズが許容範囲内にある顆粒を提供するように前処理されうる。前処理では、ＨＰＭＣやポリビニルピロリドンなどの適正な結合剤を利用しうる。前処理グラニュレーションは乾式又は湿式プロセスでありうる。次いで、化合物ＡなどのＡＰＩは、以上に記載の前処理イナート基材上に層状化される。
化合物（Ａ）などの非胆汁酸ＦＸＲアゴニストは、単独で又は本明細書に開示される第２の活性医薬成分との組み合わせで、治療される患者に対して望ましくない副作用の不在下で治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で医薬組成物中に存在する。化合物（Ａ）の高い効力に起因して低用量が好ましい。各ユニット用量は、所望の治療効果を生じるのに十分なあらかじめ決められた量の化合物（Ａ）を含有する。本明細書に開示される各ユニット用量は、ヒト及び動物被験者に好適であり、個別にパッケージ化され、且つその何分のいくつか又は何倍かで投与されうる。マルチプル剤形は、分離ユニット剤形で投与されるように単一容器中にパッケージ化された複数の同等ユニット剤形である。マルチプル剤形の例としては、バイアル剤、ブリスター剤、又はボトル剤が挙げられる。
本発明によれば、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩は、経口投与用医薬組成物中に少量で存在しうる。本発明の一態様は、最終剤形が約０．０１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．０３ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１ｍｇ、又は約０．０７ｍｇ～約０．０９ｍｇの量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容可能な塩を含む、経口投与用医薬組成物に関する。好ましくは、化合物（Ａ）などの非胆汁酸ＦＸＲアゴニストの少量は、約０．０１ｍｇ、又は約０．０２ｍｇ、又は約０．０３ｍｇ、又は約０．０４ｍｇ、又は約０．０５ｍｇ、又は約０．０６ｍｇ、又は約０．０７ｍｇ、又は約０．０８ｍｇ、又は約０．０９ｍｇ、又は約０．１ｍｇ、又は約０．１２ｍｇ、又は約０．１４ｍｇ、又は約０．１５ｍｇ、又は約０．２ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、又は約０．８ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約１．２ｍｇ、又は約１．４ｍｇ、又は約１．５ｍｇ、又は約１．８ｍｇ、又は約２ｍｇである。より特定的には、量は、約０．０１ｍｇであるか、又は約０．０３ｍｇであるか、又は約０．０９ｍｇであるか、又は約０．１ｍｇであるか、又は約０．１２ｍｇであるか、又は約０．１４ｍｇであるか、又は約０．２５ｍｇであるか、又は約０．５ｍｇであるか、又は約１ｍｇであるか、又は約１．５ｍｇであるか、又は量は約２ｍｇである。より好ましくは、量は、約０．０１ｍｇであるか、又は約０．０３ｍｇであるか、又は約０．０９ｍｇであるか、約０．１ｍｇであるか、又は約０．５ｍｇであるか、又は量は約２ｍｇである。
本発明のさらなる一態様は、治療有効量の少なくとも１つのさらなる活性医薬成分化合物（Ｂ）を含む本明細書に定義される経口投与用医薬組成物に関する。
使用
本明細書に開示される経口投与用医薬組成物は、たとえば、ＦＸＲ媒介病態又は障害、たとえば、胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発肝硬変、嚢胞性線維化、肝線維化などの治療用医薬として有用である。具体的には、本開示は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における前記医薬組成物の使用を提供する。
それゆえ、本発明の医薬組成物から調製される経口投与用最終剤形は、たとえば、ＦＸＲ媒介病態又は障害、たとえば、胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発肝硬変、嚢胞性線維化、肝線維化などの治療用医薬として有用である。具体的には、本開示は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の他の一態様はまた、胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発肝硬変、嚢胞性線維化、又は肝線維化に対する、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に対する医薬の製造のための、本明細書に開示される医薬組成物の使用を提供する。具体的には、本開示は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の治療における前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の他の一態様はまた、必要とする患者における疾患又は障害の治療方法であって、疾患又は障害が胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発肝硬変、嚢胞性線維化、又は肝線維化である、治療方法を提供する。本方法は、有効量の医薬組成物又は最終剤形を患者に投与する工程を含む。
定義
「ファルネソイドＸレセプター」又は「ＦＸＲ」という用語は、たとえば代替スプライスアイソフォーム及び天然に存在するアイソフォームを含めて、かかるレセプターのすべての哺乳動物形態を意味する（Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ，２００２，２９０，３５）。代表的ファルネソイドＸレセプター種としては、限定されるものではないが本レセプターのラット（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２１７４５）形態、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００９１０８）形態、及びヒト（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５１２３）形態が挙げられる。
「非胆汁酸ＦＸＲアゴニスト」という用語は、非胆汁酸ＦＸＲに直接結合してその活性をアップレギュレートする作用剤を意味する。とくに、「アゴニスト」という用語は、非内因性リガンドをレセプターに結合することにより少なくとも１つの反応をトリガーする作用剤を意味する。アゴニストは、レセプターの活性をそれ自体がモジュレートする第２の作用剤と直接的又は間接的に作用しうる。アゴニストはまた、患者のある特定の細胞内のＦＸＲ ｍＲＮＡ又はＦＸＲタンパク質の量をモジュレートする１つ以上の作用剤の活性をモジュレートすることにより間接的に作用しうる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、たとえば、好ましくは有機酸又は無機酸との酸付加塩として形成可能な塩を意味する。単離又は精製の目的では、ピクリン酸塩や過塩素酸塩などの薬学的に許容不能な塩を使用することも可能である。治療的使用では、薬学的に許容可能な塩又は遊離化合物のみが利用されるので（医薬品形態で適用可能な場合）、これらは好ましい。「薬学的に許容可能」という用語は、合理的な便益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、他の問題、又は合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。
いずれかの疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又はその「治療」という用語は、疾患又は障害を寛解させること（たとえば、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐化、停止、又は低減すること）、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防又は遅延することを意味する。そのほか、それらの用語は、患者により識別できないおそれのあるものを含めて少なくとも１つの物理的パラメーターを軽減又は改善すること、さらには物理的（たとえば識別可能な症状の安定化）か生理学的（たとえば物理的パラメーターの安定化）かのどちらか又はその両方で疾患又は障害を調節することも意味する。
本明細書で用いられる「約」という用語は、数値範囲の端点に柔軟性を提供することが意図され、異なる機器、サンプル、及びサンプル調製で行われる測定に見られうる変動を考慮して、所与の値が端点「よりも少し上」又は「よりも少し下」でありうることを規定する。この用語は、通常は所与の値又は範囲の１０％以内、好ましくは５％以内、より好ましくは１％以内を意味する。
「医薬組成物」又は「製剤」という用語は、本明細書では同義的に用いることが可能であり、哺乳動物が罹患している特定の疾患又は病態を予防、治療、又は制御するために哺乳動物たとえばヒトに投与される治療化合物を含有する物理的混合物を意味する。これらの用語は、たとえば、高温高圧で形成される緊密物理的混合物も包含する。
「経口投与」という用語は、経口剤形を嚥下、咀嚼、又は吸引することにより経口経路を介して治療化合物を投与可能ないずれかの投与方法を意味する。かかる経口剤形は、伝統的には、口腔及び／又は頬腔を超えて胃腸管内に活性剤を実質的に放出及び／又は送達することが意図される。
本明細書で用いられる化合物の「治療有効量」という用語は、被験者の生物学的又は医学的反応の誘発、たとえば、症状の改善、病態の軽減、疾患進行の緩徐化又は遅延などを行う量を意味する。「治療有効量」という用語はまた、被験者に投与したときに病態、障害、又は疾患を少なくとも部分的に軽減及び／又は寛解するのに有効な化合物の量を意味する。「有効量」という用語は、研究者、医師、又は他の臨床医が目指している細胞、組織、器官、系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を引き起こす主題化合物の量を意味する。
「～を含む」という用語は、とくに断りのない限り、本明細書ではそのオープンエンドの非限定的意味で用いられる。より限定された実施形態では、「～を含む」は「～からなる」で置き換えることが可能であり、これはもはやオープンエンドではない。最も限定された形態では、それぞれの実施形態に列挙される特徴工程又は値のみを含みうる。
本明細書で用いられる「低用量」、「低投与強度」、又は「少量」という用語は、同義的に用いることが可能であり、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲内の活性医薬成分の少量、好ましくは約０．１ｍｇ～約２ｍｇの範囲内の量を意味する。
本明細書で用いられる「粒子」という用語は、（ａ）イナート基材と、（ｂ）化合物（Ａ）と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む１つ又は複数の粒子を意味する。本明細書に開示されるイナート基材は、コーティングと一緒になって粒子のサイズを定義する。たとえば、粒子は約２０μｍ～約５００μｍのサイズを有しうる。好ましくは、粒子は約５０μｍ～４００μｍのサイズを有しうる。より好ましくは、粒子は約１００μｍ～約３００μｍのサイズを有しうる。粒子サイズは、たとえば、本明細書に記載の装置を用いてレーザー回折法（たとえば粒子サイズ分布（ＰＳＤ））により測定される。
本明細書で用いられる「イナート基材」という用語は、化学的又は生物学的反応性物質のいずれとも反応しない且つ分解しない物質又は材料を意味する。
「結合剤」という用語は、本明細書では医薬の分野でのその確定された意味で用いられる。それは、活性医薬成分（本明細書では化合物（Ａ）という）と共に添加される非活性物質を意味し、たとえば、化合物（Ａ）堆積の場合、又は顆粒の形成を可能にするとともに所要の機械的強度で顆粒を形成可能であることを保証する凝集性コンパクトの促進剤として錠剤化する場合、イナート基材粒子への接着剤を意味する。本明細書で参照される結合剤はすべて、医薬使用に好適な品質で使用され、且つ下記の例に示される各種ブランド名で入手可能である。
－ ポリビニルピロリドン（ＩＮＮ Ｐｈ．Ｅｕｒ．）は、商品名Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０又はＰＶＰ Ｋ３０（おおよその分子量５００００）で入手可能である。
－ シェラック（ＩＮＮ Ｐｈ．Ｅｕｒ．）は、各種樹木に寄生する昆虫ラッシフェル・ラッカ・ケル（Ｌａｃｃｉｆｅｒ ｌａｃｃａ Ｋｅｒｒ）、ケリア・ラッカ・ケル（Ｋｅｒｒｉａ Ｌａｃｃａ Ｋｅｒｒ）、タカルディア・ラッカ（Ｔａｃｈａｒｄｉａ ｌａｃｃａ）コッカス・ラッカ（Ｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｃａ）、及びカルテリア・ラッカ（Ｃａｒｔｅｒｉａ ｌａｃｃａ）の雌により排泄される市販の樹脂である。シェラック組成物は、次の通り：４６％アロイリチン酸（ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨＯＨＣＨＯＨ（ＣＨ２）７ＣＯＯＨ）、２７％シェロリン酸（環状ジヒドロキシジカルボン酸及びその同族体）、５％ケロリン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１０（ＣＨＯＨ）４ＣＯＯＨ）、１％ブトール酸（Ｃ１４Ｈ２８（ＯＨ）（ＣＯＯＨ））、２％ワックスアルコールと酸とのエステル、７％非同定中性物質（たとえば着色物質など）、及び１２％非同定多塩基エステルである。
－ ポリビニルアルコール（ＩＮＮ Ｐｈ．Ｅｕｒ．）は、商品名Ｐｏｌｙｖｉｏｌ又はＰＶＡ（おおよその分子量２８０００～４００００）で入手可能である。
－ ポリエチレングリコール（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）は、商品名ＰＥＧ－ｎで入手可能である。ただし、「ｎ」は、エチレンオキサイド単位（ＥＯ単位）の数である（おおよその分子量２００００まで）。
－ ポリビニルアルコール－ＰＥＧコポリマーとしても知られるポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー。
略号
％ｗ／ｗ パーセント重量／重量
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＰＩ 活性医薬成分
ＡＶ 合格判定値
ＢＭＩ 体重指数
Ｃ４ ７－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン
ＣＡＰ セルロースアセテートフタレート
ＣＡＴ セルロースアセテートトリメリテート
ＣＵ 含量均一性
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＦＧＦ 線維芽細胞成長因子
ＦＸＲ ファルネソイドＸレセプター
ｇ／ｍｉｎ グラム／分
ＧＧＴ ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ
ＨＣｌ 塩酸
ＨＤＬ－Ｃ 高密度リポタンパク質コレステロール
ＨＰＭＣ ヒプロメロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰＭＣＡＳ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
ＩＮＣＩ 国際化粧品成分命名法
ＩＮＮ 国際一般名
Ｋｇ／ｇ／ｍｇ／ｎｇ／μｇ キログラム／グラム／ミリグラム／ナノグラム／マイクログラム
ｋＮ キロニュートン
ＬＣ（％） ラベルクレームのパーセント
ＬＤＬ－Ｃ 低密度リポタンパク質コレステロール
ＬＦＣ 肝脂肪含有率
ＬＯＳ 乾燥減量
ｍ３／ｈ 立方メートル／時
ｍｂａｒ ミリバール
ｍＬ／Ｌ ミリリットル／リットル
ＭＲＩ－ＰＤＦＦ 磁気共鳴イメージング－プロトン密度脂肪分率
Ｎ ノーマル
ＮＡＦＬＤ 非アルコール性脂肪肝疾患
ＮＡＳＨ 非アルコール性脂肪肝炎
℃ 摂氏度
ＰＢＣ 原発性胆汁性肝硬変
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｈ．Ｅｕｒ． 欧州薬局方（第９版）
ＰＳＤ 粒子サイズ分布
ＰＶＡ ポリビニルアルコール
ＰＶＡＰ ポリビニルアセテートフタレート
Ｑ（％） 放出活性剤量
Ｑ．Ｓ 十分量
ＲＨ 相対湿度
ＲＳＤ 相対標準偏差
Ｓｅｃ／ｍｓｅｃ 秒／ミリ秒
ＳＥＭ 走査電子顕微鏡法
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＧ トリグリセリド
ＵＳＰ 米国薬局方
ＵＶ 紫外
ｗ／ｖ 重量／体積
ｗ／ｗ 重量／重量
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
下記実施例は、本発明を例示するとともに、本発明の範囲を限定することなく本発明の本開示の支持を提供する。
分析の詳細
・ 溶解条件： 溶解分析は、３７．０±０．５℃の温度の０．１Ｎ ＨＣｌ中に０．５％ｗ／ｖナトリウムラウリルスルフェートを含む媒体でＵＳＰＩＩ（パドル）装置を用いて実施された。分析は、９００ｍｌベッセル又は５００ｍｌベッセルで実施された。
・ アッセイ及び分解： 分析は下記を用いて実施された。
カラム： Ａｇｉｌｅｎｔ ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ ３μｍ Ｃ１８ １５０×３ｍｍ、カラム温度３０℃
検出： ＵＶ又はＤＡＤ
グラジエント： 溶出液Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ／溶出液Ｂ：０．０５％アセトニトリル
Figure 2022524820000004
・ 含量均一性： 含量均一性分析は下記を用いて実施された。
カラム： Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８ ％ ５μｍ １５０×４．６、カラム温度３０℃。
検出： ＵＶ又はＤＡＤ
溶出液Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ／溶出液Ｂ：０．０５％アセトニトリル（グラジエントなし）。
・ ＸＲＰＤ： Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、単色Ｃｕ（Ｋα）線を用いて、Ｃｕ Ｘ線管及びＰｉｘｃｅｌ検出器システムを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計により実施された。約２０ｍｇの各材料は、低密度ポリエチレンフィルム間に保持して透過モードで周囲温度で分析された。機器パラメーターは以下の通りある。
サンプル調製 透過フォイル
範囲： ３～４０°２θ度
ステップサイズ： ０．０１３°
カウンティング時間： （ステップ時間）約９０ｓ
ランタイム： ２０ｍｉｎ
入射光学素子 ソーラースリット： ０．０２ｒａｄ
ミラー： ビームＣｕ Ｗ／ＳｉフォーカシングＭＰＤ
発散スリット： １／２°
散乱線除去スリット： １／２°
ビーム減衰器、マスク、フィルターなし
回折光学素子 検出器： ＰＩＸｃｅｌ
ソーラースリット： 大０．０２ｒａｄ
散乱線除去スリット： ＡＳスリット ７．５ｍｍ Ｐｉｘｃｅｌ
・ ＤＳＣ： 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｊａｄｅ ＤＳＣシステムを用いて行われた。サンプルは、アルミニウムパン内に秤取され、蓋は、所定の位置にクリンプされた。サンプルは、１０℃／分の加熱速度を用いて窒素環境下で約３０℃から３００℃まで加熱された。
・ ＰＳＤ： 粒子サイズ分布は、Ａｅｒｏ Ｓ乾燥ディスパージョンユニット及びマイクロトレイを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００（ＭＳ３０００）を用いて決定された。機器パラメーターは以下の通りある。
レンズ／測定範囲： ０．０１μｍ～３５００μｍ
分析感度： ノーマル
計算モデル： Ｍｉｅ（材料屈折率：１．５４０、吸収：０．０１）
粒子タイプ： 非球状モード
遮蔽フィルタリング： あり ＿ 遮蔽限界： ０．１０～６．００％
フィード速度： ４５％
ディスパーザー圧力： ２．２ｂａｒ
オートスタート測定： あり ＿ バックグラウンド測定： ２０秒間
サンプル測定： １０秒間
・ ラマン分光測定： ラマン分光測定は、６３３ｎｍ及びレーザーヘリウム－ネオン（ＨｅＮｅ）３５ｍＷを用いてＷｉｔｅｃ Ａｌｐｈａ ３００共焦点ラマンイメージングシステムで記録された。機器パラメーターは以下の通りある。
レーザー波長： ５３２
レーザー強度（ｍＡ）： ２２
積算時間（ｓ）： ０．６
対物レンズ： ４０×／０．６Ｋｏｒｒ
グレーティング値： ６００
光学分解能（μｍ）： １
実施例１： 外側シールコーティング層を有していない化合物（Ａ）を含む組成物の調製：
組成物は、本明細書に定義される極性プロトン性溶媒に結合剤ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０）、本明細書に定義される化合物（Ａ）を最初に溶解してＡＰＩ溶液を提供することにより調製される。次いで、前記調製されたＡＰＩ溶液は、流動床乾燥機中でトップスプレーによりラクトースやＡｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）などのイナート基材上にスプレーされる。次いで、混合物は、溶媒を除去するために乾燥され、化合物（Ａ）を含む組成物（この場合は粒子）を提供する。以下の表１、１Ａ及び２は粒子の組成物を示す。
Figure 2022524820000005
Figure 2022524820000006
Figure 2022524820000007
代替的に、顆粒サイズ均一性を達成するために、ラクトースやＡｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）などのイナート基材を水性ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液で前処理した。表２Ａは、ＨＰＭＣの５％水性溶液でスプレードライラクトースを処理する例を示す。次いで、かかる表面処理イナート基材の顆粒に適切な濃度の化合物（Ａ）の溶液を層状化して乾燥させ、組成物の合計乾燥重量を基準にして０．１％～０．１５％の化合物（Ａ）ｗ／ｗのローディングレベルを達成した。
Figure 2022524820000008
次いで、前処理（グラニュレート化）ラクトースを以下の表２ＢのＡＰＩでコーティングして、０．１％ｗ／ｗ（乾量基準）の化合物（Ａ）を含む組成物を提供した。
Figure 2022524820000009
実施例２： シールコーティングを有する化合物（Ａ）を含む組成物の調製：
次いで、実施例１に開示される製剤例（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、及びＦ４）のいずれかに従って調製された化合物（Ａ）を含む組成物にシールコーティングした。
たとえば、製剤２（Ｆ２）（表１参照）に従って調製された粒子上にＨＰＭＣの５％ｗ／ｗ水性溶液をスプレーすることによりシールコーティングを実施して、３％の理論重量増加を達成した。外側シールコーティングを含む製剤２（Ｆ２）は、本明細書では製剤Ｆ２ｓという。
スプレーイング時、３０分ごとに目視検査を実施して、プロセス中にアグロメレーションが起こっていないことを保証した。
実施例３： カプセル製剤
各バッチの含量均一性を評価するために、化合物（Ａ）を含むシールコーティング粒子（たとえば、実施例２に開示されるもの）をサイズ１のカプセル中にカプセル化した。「カプセル」という用語は、とくに明記されていない限り、ハードゼラチンカプセルを意味する。
・ ３０μｇの化合物（Ａ）を含むカプセル剤（Ｃ１）： ３０μｇの化合物（Ａ）を含有するカプセル剤などの最終剤形を製造するために、実施例１（製剤１（Ｆ１））の５１．７ｍｇの粒子と１％マグネシウムステアレートとをブレンドしてカプセルサイズ１に充填した。化合物（Ａ）（薬剤ロード）の合計重量は、カプセル剤の０．０５８％であった。充填重量はそれに応じて調整された。
・ １６０μｇの化合物（Ａ）を含むカプセル剤（Ｃ２）： 同様に、１％マグネシウムステアレートとブレンドされてカプセルサイズ１に充填された実施例１（製剤２（Ｆ２））の１６６．７ｍｇの粒子を用いて、１６０μｇ用量の化合物（Ａ）を含有するカプセル剤などの最終剤形を製造した。化合物（Ａ）（薬剤ロード）の合計重量は、カプセル剤の０．０９６％であった。充填重量はそれに応じて調整された。
以上に概説された実施例から確立された最終組成物及びプロセスパラメーターに基づいて、安定性評価のために同一条件を用いて確認カプセル剤バッチを作製した。アッセイ試験は、
－ シールコーティング層を有していない化合物（Ａ）を含む粒子（Ｆ１及びＦ２）
－ 化合物（Ａ）とシールコートとを含む粒子（Ｆ１ｓ及びＦ２ｓ）
に基づいて個別に実施された。カプセル化は、ＭＧ２ Ｌａｂｂｙカプセル化機を用いて実施された。カプセル剤は、安定性試験のために３０カウントボトルにパッケージ化された。確認バッチの結果は、含量均一性（ＣＵ）結果を含めて以下の表３及び表４に示される。
Figure 2022524820000010
Figure 2022524820000011
表３及び表４に見られるように、含量均一性結果は、十分に３０μｇ及び１６０μｇの両方の用量強度の充填カプセル剤の許容範囲内に入る。これは、スケーラブル且つ商業的に実現可能なプロセスが開発されたことを証明する。そのほか、両方のカプセル強度（Ｃ１及びＣ２）で１２週間までの安定性を試験したところ、物理的（溶解）及び化学的インテグリティーの両方に関して４０℃／７５％ＲＨで見掛けの変化トレンドを伴うことなく安定であることが判明した。
溶解プロファイルがカプセル中のドライブレンド製剤（化合物（Ａ）、ラクトース、クロスポビドン、マグネシウムステアレート）のものにマッチすることを保証するために、溶解性能を評価した。溶解速度は従来法により測定される。図１及び２には、Ｃ１、Ｃ２、及び０．１ｍｇの化合物（Ａ）を含むドライブレンドを含有するカプセル剤の溶解速度（％）が１２０ｍｉｎにわたりプロットされている。図１及び図２から分かるように、両方の用量強度は、１５分間の時間点でドライブレンド製剤の２倍の溶解を生じた。そのため、医薬組成物のカプセル製剤は、２０分間以下で約８０％以上の速い溶解速度の製剤を提供するという利点を有する。この溶解速度は、溶解速度が「Ｑ＋５％暫定的」により表される即時放出製剤の仕様を満たすであろう。
実施例４： 錠剤製剤及び安定性データ
以上の実施例２及び実施例３に開示されるシールコーティング層を有する製剤２（Ｆ２ｓ）を用いて錠剤剤形を開発した。スケーラブル且つ商業的に実現可能な錠剤製剤を同定する予備調査から、直接圧縮プロセスが実現可能であることが示唆された。共通ブレンドアプローチを用いて本明細書に挙げられる広い用量範囲をカバーするように２つの製剤を評価した。両方の組成物の圧縮プロファイルは、以下の実施例に概説されるようにほとんど同等であった。
Figure 2022524820000012
より大きなスケールで両方の用量強度の製剤６を作製し、標準的Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）褐色フィルムコートを用いてフィルムコーティングした。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製の完全フィルムコーティングシステムであり、それは、乾燥濃縮物でポリマーと可塑剤と顔料とを組み合わせるＣｏｌｏｒｃｏｎのカスタマイズワンステップシステムである。これらのバッチの分析結果は、表６（以下）に開示され、図３及び図４に描かれる。
Figure 2022524820000013
溶解プロファイルがドライブレンド製剤（カプセル中にカプセル化した化合物（Ａ）、実施例３と同様）のものにマッチすることを保証するために、溶解性能を評価した。図３及び図４は、異なる圧縮力（２ＫＮ及び１１ＫＮ）で圧縮された以上の製剤（製剤５及び製剤６）を含む錠剤の溶解プロファイルをまとめる。カプセル製剤（図１及び図２参照）で観測される速い溶解は、錠剤へのブレンドの圧縮により影響を受けなかった。驚くべきことに、錠剤製剤で観測される溶解速度は、カプセル製剤の溶解速度よりもさらに速い。図３及び図４に見られるように、錠剤製剤は、２０分間以下で約８５％の溶解速度を有する製剤を提供するという利点を有する。製剤６を用いて作製された両方の強度のもの（３０μｇ及び１６０μｇ）にフィルムコーティングして、対応するフィルムコーティング錠剤（表６に見られる錠剤１（Ｔ１）及び錠剤２（Ｔ２））で安定性アッセイを実施した。結果は、以下の表７及び表８に描かれる。
Figure 2022524820000014
Figure 2022524820000015
２４週間後、表７及び表８に示される安定性結果から、薬剤品が安定であり分解が観測されないことが確認される。表７及び表８に見られるように、フィルムコーティング錠剤の溶解性能は、これらの条件下でさえも損なわれない。
実施例５： ＤＳＣ、ＰＳＤ、ＸＲＰＤ、ＳＥＭ分析及びラマン分光法
製剤５及び製剤６に示される化合物（Ａ）を含む錠剤製剤の開発に用いられる材料で、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粒子サイズ分布（ＰＳＤ）及びＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）分析、及びラマン分光測定を行った。これらの実験は、化合物（Ａ）の物理的性質の特徴付け及び決定に役立だった。
図５は、イナート基材としてのラクトース（市販のスプレードライグレード）、シールコーティング製剤２（本明細書中ではＦ２ｓという）、及び表５に従って調製された共通ブレンド製剤６のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。すべてのピークを一緒に比較して、最終ブレンドのディフラクトグラム中に存在する追加のピークは、マンニトールＤＣ（約１１．５、１４．６、１６．８、１８．８、２０．５、２１．１、２１．７、２３．４、２５．９、２６．１、２９．５、３０．６、３３．６、３３．７、３３．９、及び３６．１°（２θ度））に帰属可能である。
図６は、１０℃／分で約３０℃から３００℃までのシールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）の熱プロファイルを決定するために使用されたＤＳＣサーモグラムを示す。サーモグラムは、多数の成分の融解に帰属可能でありうる２つの識別可能な吸熱を示す。第１の吸熱（約１３４℃の開始温度）はブロードであり、ピークのフロンティング及びテーリングの両方を呈することから、少なくとも３成分の存在が示唆される。分解は、約２４０℃の第２の吸熱の終わりに向かって明らかである。サンプルで生成された熱的データは、以下の表９に報告される。
Figure 2022524820000016
図７及び図８は、ドライディスパージョンを用いてレーザー回折により決定されたシールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）及び製剤６（Ｆ６）の粒子サイズ分布を示す。各サンプルの粒子サイズ分析は、トリプリケートで実施された。Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、及びＤｖ９０で決定された平均粒子サイズデータは、以下の表１０に報告される。
Figure 2022524820000017
ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、単独では、とりわけ錠剤剤形に使用されるブレンドでは、０．１％のきわめて低い薬剤濃度及び他の賦形剤の存在に起因して化合物（Ａ）の物理的性質を区別可能でなかった。このことを考慮して、ＳＥＭ分析などの追加の調査を行った。ＳＥＭ分析は下記サンプルで実施された。
・ ラクトース（市販のスプレードライグレード）
・ 本明細書に開示される製剤２
・ シールコーティング製剤２（Ｆ２ｓ）
以上のバッチの各々のＳＥＭ画像は図９～１４に示される。図１０では、化合物（Ａ）の結晶は、図９（化合物（Ａ）を有していないラクトース）と比べて目に見え、図１１～１４は、本明細書に開示される製剤２（Ｆ２）及びシールコーティング製剤Ｆ２（Ｆ２ｓ）の外観を２つの異なる分解能で示す。製剤２のシールコーティング粒子（Ｆ２ｓ）は、シールコーティング層を有していない製剤２（Ｆ２）の粒子と比較して平滑表面を有する。このことからシールコーティングが有効であることが実証される。
薬剤の結晶性を確認するために、ラマン顕微鏡法及び分析を検討して（ａ）イナート基材（この場合はラクトース）上の空間分布を決定した。この試験は、イナート基材上に分散された後の製剤２（Ｆ２）中の化合物（Ａ）の空間分布を決定することを目指した（０．１％の薬剤ロード及び結合剤としてＰＶＰＫ３０）。好適量の粒子を顕微鏡法スライド上に堆積し、単一表面ラマンマッピング（１５０Ｘ１５０μｍ２－１μｍ分解能／０．６ｓ秒積算時間）を実施した。
サンプル表面のスキャニング及びスキャン領域にわたるラマンスペクトルのマッピングは、明確に規定された（マイクロ粒子様）領域を示し、スペクトルは、結晶性化合物（Ａ）に関連付け可能であり、一方、それらの領域間のラマンスペクトルは、賦形剤（結合剤、担体）のみに関連付けられた（図１５及び図１６に見られる通り）。
結晶性化合物（Ａ）及びアモルファス化合物（Ａ）のサンプルは、純粋化合物（Ａ）から調製され、比較参照として使用された。
－ 結晶性化合物（Ａ）は、当技術分野で周知の結晶化技術に従って調製された。
－ 次のようにアモルファス化合物（Ａ）を調製した。３０ｍｇの化合物（Ａ）を２つの個別バイアルで１．５ｍＬのジオキサンに溶解させた。バイアルをドライアイス中でショックフリーズさせた。アモルファス化合物（Ａ）が得られるまで、当技術分野で周知の技術を用いて凍結乾燥を一晩実施した。ＸＲＰＤ／ＤＳＣを用いてアモルファスサンプルを分析した。
それらのサンプルをラマン分光法により分析した（図１７参照、いわゆる「化合物（Ａ）結晶性参照」及び「化合物（Ａ）アモルファス参照」）。参照の結晶性化合物（Ａ）及びアモルファス化合物（Ａ）のラマンスペクトルと、製剤２（Ｆ２）から抽出された化合物（Ａ）のものと、を比較した。図１７に見られるように、製剤２（Ｆ２）に従ってイナート基材（たとえばラクトース）上に層状化された化合物（Ａ）は、特性ラマンピーク位置に関して「化合物（Ａ）結晶性参照」のラマンフィンガープリントとの明確な相関関係を呈する。そのため、化合物（Ａ）はまた、医薬組成物中でも結晶形で存在可能であるが示される。
実施例６： 非アルコール性脂肪肝炎治療用の化合物（Ａ）－第２ｂ相試験ＦＬＩＧＨＴ－ＦＸＲのベースライン体重指数に基づく中間結果。
ＦＬＩＧＨＴ－ＦＸＲ（ＮＣＴ０２８５５１６４）は、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）を有する患者において化合物（Ａ）の安全性、耐容性、及び効能を評価するように適応設計された第２相ランダム化二重盲検多施設プラセボ対照試験である。化合物（Ａ）６０μｇ、化合物（Ａ）９０μｇ、及びプラセボアームからのデータは、これ以降に提供される。
患者を２つのサブ群に分割した： より低いＢＭＩサブ群（ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２（アジア人）又は＜３５ｋｇ／ｍ２（非アジア人））及びより高いＢＭＩサブ群（ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２（アジア人）又は≧３５ｋｇ／ｍ２（非アジア人））
試験の目的は以下の通りであった。
－ 経時的にＢＭＩサブ群ごとに消化管中のＦＸＲ標的エンゲージメントのマーカー（ＦＧＦ１９）に対して化合物（Ａ）の用量－反応関係を決定すること。
－ ＢＭＩサブ群ごとに１２週目に肝炎症のマーカー（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］）、酸化ストレスの標的エンゲージメント及びマーカー（ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ［ＧＧＴ］）、及び磁気共鳴イメージングプロトン密度脂肪分率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）により測定される肝脂肪含有率（ＬＦＣ）の変化上に対して化合物（Ａ）の用量－反応関係を決定すること。
－ ＢＭＩサブ群ごとに脂質プロファイルを決定すること。
Figure 2022524820000018
６０μｇ化合物（Ａ）、９０μｇ化合物（Ａ）、及びプラセボの結果及び効能
表１２（以下）は、各治療アームで観測された結果を示す。
Figure 2022524820000019
・ 標的エンゲージメントマーカー：ＦＧＦ１９に及ぼす化合物（Ａ）の影響： ６週目にＦＧＦ１９のアセスメントを行った。ＦＧＦ１９レベルの用量－反応増加は、両方のＢＭＩサブ群で投与前と比較して投与後４時間で観測された。６週目で、より低いＢＭＩサブ群での投与前からのＦＧＦ１９の幾何平均パーセント変化（６０μｇの化合物（Ａ）＝３６０．２及び９０μｇの化合物（Ａ）＝５８５．８）は、より高いＢＭＩサブ群での平均パーセント変化（６０μｇの化合物（Ａ）＝２７６．９及び９０μｇの化合物（Ａ）＝４４６．９）よりも大きかった。
・ 肝炎症マーカー：ＡＬＴに及ぼす化合物（Ａ）の影響： ベースラインからのＡＬＴレベルの迅速持続低下は、両方のＢＭＩサブ群の患者において９０μｇの化合物（Ａ）用量で観測され、より低いＢＭＩ群でより顕著であった。
・ 酸化ストレスマーカーであるＧＧＴに及ぼす化合物（Ａ）の影響： ＧＧＴレベルの用量－反応減少は、化合物（Ａ）を用いて両方のＢＭＩサブ群で観測され、より低いＢＭＩ群でより顕著であった。１２週目、ＧＧＴの幾何平均パーセント変化は、より高いＢＭＩサブ群で６０μｇの化合物（Ａ）（－３８．４）及び９０μｇの化合物（Ａ）（－４８．７）を用いたときよりも、より低いＢＭＩサブ群で６０μｇの化合物（Ａ）（－４７．０）及び９０μｇの化合物（Ａ）（－６１．３）を用いたときのほうが大きかった。
・ 肝脂肪含有率に及ぼす化合物（Ａ）の影響： １２週目、平均パーセント変化は、より高いＢＭＩサブ群（プラセボ＝－５．５、化合物（Ａ）６０μｇ＝－１２．９、及び化合物（Ａ）９０μｇ＝－１１．４）と比較して、より低いＢＭＩサブ群（プラセボ＝－１３．１、化合物（Ａ）６０μｇ＝－１９．９、及び化合物（Ａ）９０μｇ＝－１８．８）のすべてのアームでより大きかった。肝脂肪含有率（ＬＦＣ）の絶対減少＞５％を有する患者の割合は、より低いＢＭＩサブ群に対してより高いＢＭＩサブ群でより大きかった。
・ Ｃ４に及ぼす化合物（Ａ）の影響： １２週目、すべての化合物（Ａ）治療群で７－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（Ｃ４）の減少が観測された。この減少は、より高いＢＭＩサブ群でより明らかである。しかしながら、Ｃ４は日内変動を受けやすいので、Ｃ４に及ぼすＢＭＩの影響は、さらなる調査が求められる。
化合物（Ａ）を含む製剤の安全性に関する限り、掻痒をはじめとする有害イベントの発生は、アーム間で同程度であった。脂質プロファイルは、両方のＢＭＩサブ群で同程度であった。この第２ｂ相試験の最初の２つの部分の中間結果は、両方のＢＭＩサブ群で化合物（Ａ）の標的エンゲージメント、抗炎症作用、及び抗脂肪作用の証拠を提供する。しかしながら、ＡＬＴ、ＧＧＴ、及びＬＦＣに対する化合物（Ａ）の影響は、より低いＢＭＩサブ群でより顕在化された。試験はまた、脂質プロファイルが両方のサブ群で同程度であり且つ試験でのイベント率が掻痒を含めて治療アーム間で同程度であることも示した。体重当たりより低い投与量を摂取するより高いＢＭＩサブ群では一貫してより低い反応トレンドであるので、より高い化合物（Ａ）用量（たとえば、１４０及び２００μｇ／日）の試験が支持される。
実施例７： 健常ヒト被験者における［１４Ｃ］化合物（Ａ）の単回１ｍｇ経口投与後の化合物（Ａ）の吸収、分布、代謝、及び排泄
４名の健常ヒト被験者への［１４Ｃ］化合物（Ａ）の単回１ｍｇ経口投与後、化合物（Ａ）の吸収、分布、代謝、及び排泄を試験した。［１４Ｃ］化合物（Ａ）関連放射能の排泄の速度及び経路さらには血漿中の化合物（Ａ）及び合計放射能の薬動学プロファイルを決定した。ヒトにおける［１４Ｃ］化合物（Ａ）の主要なバイオ変換経路及びクリアランス機序を解明した。３１２時間の採取期間を介して投与用量のおおよそ９４％が排泄物中に回収されてマスバランスが達成された。化合物（Ａ）関連放射能の糞便中排泄はメジャーな役割を果たし（合計用量の近似的に６５％）、一方、尿中排泄は、わずかにマイナーな役割を果たした（合計用量の近似的に２９％）。ヒト被験者への１ｍｇ［１４Ｃ］化合物（Ａ）の経口投与後、親化合物（Ａ）は、４時間のメジアンＴｍａｘ（最大濃度に達する時間）で３３．５ｎｇ／ｍＬの最大濃度（Ｃｍａｘ）に達し、且つ１３．５時間の半減時間（ｔ１／２）で血漿中に排出された。未変化化合物（Ａ）は、血漿中に見いだされた主な薬剤関連成分であった（合計放射能の近似的に９２％）。２つのマイナーな酸化代謝物が、それぞれ、合計薬剤放射能暴露の近似的に２％及び近似的に５％で循環系で観測された。化合物（Ａ）は、主に代謝を介して排出され、用量の６８％超は、排泄物中に代謝物として回収された。放射能の大部分は酸化代謝物からなるヒト排泄物で観測されたので、酸化的代謝が化合物（Ａ）のメジャーなクリアランス経路であると思われた。主要相１酸化経路は、１）酸化的Ｏ－脱アルキル化、２）フェニルシクロプロピルイソオキサゾール部分での酸化、３）ベンゾチアゾール及び縮合環構造での酸化を含んでいた。酸化物への複数の酸化的修飾及び／又はグルクロン酸抱合を含有する代謝物もまた、ヒト排泄物中で観測された。
実施例８： ｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫ
下記方法に従って化合物（Ａ）薬剤品のＰＫプロファイルを雄ビーグル犬で評価した。
薬剤物質： 化合物（Ａ）、
薬剤品： Ｓ１－ハードゼラチンカプセル剤、：Ｓ２－ソフトゼラチンカプセル剤、及びＳ３－フィルムコーティング錠剤（以下の組成に準拠）。
Figure 2022524820000020
種、系統、性別： ビーグル犬、雄（ｎ＝４）、雑種。
投与経路： 経口（投与３０ｍｉｎ前にペンタガストリン前処置（６μｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．））。
給餌ステータス： 用量投与前に一晩絶食させた。４ｈサンプル採取後に食料を動物に戻した。
用量： ３０μｇ／動物／回。
採取サンプル： Ｋ２－ＥＤＴＡ血液（血漿分析）。
サンプリング時間点： 投与後０．２５、０．５、１、２、３、５、８、２４、２８、及び３２ｈ。
サンプル分析： ポジティブエレクトロスプレーイオン化によるＬＣ－ＭＳ／ＭＳ。
ＰＫ結果は以下の表１３にまとめられる。
Figure 2022524820000021
３つの例の平均血漿中濃度プロファイルは図１８にグラフ化される。実施例３及び４に示されるように、本発明は、ドライブレンド組成物と比べて化合物（Ａ）の優れたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを有する組成物を提供する。優れた溶解は、ここで実証されるようにイヌにおいてｉｎ ｖｉｖｏでより高い生物学的利用能として現れる。

Claims (27)

  1. （ａ）イナート基材と、（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、を含む経口投与用医薬組成物。
  2. 前記医薬組成物が粒子である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩がアモルファス、結晶形、又はそれらの混合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. ２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸が遊離形である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物が前記（ａ）イナート基材上に分散される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記（ａ）イナート基材が、前記（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物でコーティングされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記（ａ）イナート基材が、ラクトース、マイクロ結晶性セルロース、マンニトール、スクロース、デンプン、グラニュレート化親水性ヒュームドシリカ、又はそれらの混合物からなる群から選択される材料を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、シェラック、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物が、外側（ｃ）シールコーティング層をさらに含む粒子である、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 前記外側（ｃ）シールコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記粒子が、任意選択的に少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で、最終剤形にさらに製剤化され、且つ前記最終剤形が、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、サシェ剤、又はスティックパック剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記最終剤形がカプセル剤又は錠剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 約０．０１ｍｇ～約２ｍｇの量の２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１～１１のいずれか一項に定義される経口投与用医薬組成物の調製プロセスであって、
    （ｉ）前記（ｂ）２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの結合剤とを含む混合物と、任意選択的に少なくとも１つの極性プロトン性溶媒と、を混合する工程と、
    （ｉｉ）前記混合物（ｉ）を前記（ａ）イナート基材に添加する工程と、
    を含むプロセス。
  16. 前記少なくとも１つのプロトン性極性溶媒が、有機溶媒、水、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載のプロセス。
  18. 前記有機溶媒がエタノールである、請求項１６に記載のプロセス。
  19. 前記工程（ｉ）の混合物が前記（ａ）イナート基材上に分散される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のプロセス。
  20. 前記（ａ）イナート基材が前記工程（ｉ）の混合物でコーティングされる、請求項１５～１８のいずれか一項に記載のプロセス。
  21. 前記医薬組成物が粒子であり、且つさらに前記プロセスが、前記粒子上に外側（ｃ）シールコーティング層を添加する工程を含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載のプロセス。
  22. 少なくとも１つの追加の活性医薬成分をさらに添加する工程を含む、請求項１５～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
  23. 任意選択的に前記粒子と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することにより、前記最終剤形を調製することをさらに含む、請求項１５～２３のいずれか一項に記載のプロセス。
  24. 前記少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤が、ラクトース、マンニトール、マイクロ結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コロイド二酸化ケイ素、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２３に記載のプロセス。
  25. 前記最終剤形がカプセル化又は錠剤化される、請求項２３又は２４に記載のプロセス。
  26. 胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発肝硬変、嚢胞性線維化、又は肝線維化、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発胆汁鬱滞、妊娠性胆汁鬱滞、非経口栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発肝硬変、嚢胞性線維化、又は肝線維化、好ましくは原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に対する医薬の製造のための、請求項１～１４に定義される経口投与用医薬組成物の使用。
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