KR20210139326A - 제약학적 조성물 - Google Patents

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KR20210139326A
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cellulose
cholestasis
pharmaceutically acceptable
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KR1020217032442A
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게오프라이 고크니아트
사란 쿠마르
울리히 마이어
마리오 렌치
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 약학 분야, 특히 (a) 비활성 기질 및 (b) 비-담즙산 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는, 경구 투여용 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 경구 투여용의 상기 제약학적 조성물의 제조 방법; 및 의약의 제조에서의 상기 제약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

제약학적 조성물
본 발명은 약학 분야, 특히, 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물에 관한 것이되, 상기 입자는 비활성 기질, 비-담즙산 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor: FXR) 작용제, 예컨대, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함한다. 본 발명은 또한 비-담즙산 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 활성 제약 성분을 포함하는, 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 경구 투여용의 상기 제약학적 조성물의 제조 방법; 및 의약의 제조에서의 상기 제약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
핵 수용체는 구조적 및 기능적 특성을 공유하고, 수용체, 예를 들어, 스테로이드, 레티노이드, 비타민 D, 및 갑상선 호르몬으로서 작용하는 전사 조절 단백질의 슈퍼패밀리를 구성한다(문헌[Evans et al. Science 1988, 240, 889]). 파네소이드 X 수용체(FXR)는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이며, 간, 신장 및 장에서 주로 발현된다(문헌[Seol et al. Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72-85]; 문헌[Forman et al. Cell 1995, 81, 687-693]). 이는 레티노이드 X 수용체(RXR)와의 이형이량체로서 작용하고, 표적 유전자의 프로모터에서 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 이형이량체는 역위 반복부-1(IR-1) 반응 요소에 대해 가장 높은 친화도로 결합하고, 이때 공통 수용체-결합 헥사머는 1개의 뉴클레오티드에 의해 분리된다. FXR은 상호 관련된 과정의 부분이며, 즉, FXR은 콜레스테롤 이화작용을 저해하는 작용을 하는(문헌[Urizar et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 39313-39317]) 담즙산(콜레스테롤 대사의 최종 생성물)(문헌[Makishima et al. Science 1999, 284, 1362-1365]; 문헌[Parks et al. Science 1999, 284, 1365-1368]; 문헌[Wang et al. MoI. Cell. 1999, 3, 543-553])에 의해 활성화된다. FXR 작용제는 비-알코올성 지방간염(NASH)에 대한 치료제로서 연구되어왔다.
특이적 비-담즙산 FXR 작용제 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에서 화합물 A로서 지칭된다. 본 발명은 또한 하기에 관한 것이다:
[화합물 A]
Figure pct00001
.
화합물은 WO 2012/087519(실시예 1, 125페이지, 표의 화합물 1-IB)에서 최초로 개시되었으며 또한 명칭 LJN452 및 국제일반명(INN) "트로피펙소르(Tropifexor)"로 알려져 있다. 상기 화합물은 FXR 매개 질환 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 상업적으로 실행 가능한 제약학적 조성물을 제공할 필요가 있다.
또한, 다음의 부류의 화합물 또는 치료제는 대사성 장애를 매개하는 것으로 연구되었다: 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제(GLP-1RA) 및 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 저해제, 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR) 작용제, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 저해제, 갑상선 호르몬 수용체 β(TRβ) 작용제, 케토헥소인산화효소(KHK) 저해제, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 저해제 및 나트륨-글루코스 연결 수송체(SGLT) 저해제.
다른 관련된 표적 및 제제는 항-염증제(예컨대, 케모카인 수용체 2/5(CCR2/5) 길항제), 및 항-섬유증제(예컨대, Galectin-3 저해제 및 리실 옥시다제-유사 2(LOXL 2) 저해제)를 포함한다.
NAFLD 및 NASH의 병리생리학은 복잡하고 다수의 불필요한 경로가 관련될 수 있기 때문에, 이들 복잡한 병태의 상이한 양상을 처리하는 한편, 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 입증할 수 있는, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), NASH 및 섬유증/간경변에 대한 치료를 제공할 필요가 있다.
비-담즙산 FXR 작용제, 예컨대, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염(본 명세서에서 화합물 A)에 대한 제약학적 조성물, 제약학적 투약 형태뿐만 아니라 제약학적 조성물을 제조하기 위한 상업적으로 실행 가능한 방법의 설계는 특히 어렵다. 이런 비-담즙산 FXR 작용제는 클래스 IV 화합물, 예를 들어, 불량하게 가용성이며, 불량하게 침투성인 화합물로서 생물 제약학적 분류 시스템에 의해 분류되는 고도로 강한 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient: API)이다. 게다가, 이 비-담즙산 FXR 작용제는 물리화학적 특성 및 이의 높은 효능으로 인해 제형화가 어렵다. 신뢰할 수 있고 강력한 방법으로 적합한 제약학적 조성물을 찾는 것은 어려운 것으로 입증되었다. 예를 들어, 이의 매우 높은 효능으로 인해 낮은 투약량(서브-밀리그램 또는 마이크로그램)이 필요하며, 특히, 보다 큰 제조 규모로 실행될 때, 함량 균일성과 같은 원치않는 제형화 문제 및 추가적인 제조 어려움이 생긴다. 더 나아가, 이 비-담즙산 FXR 작용제는 낮은 수용해도를 갖고, 효과적인 조성물을 제공하기 위해 화합물을 통상적인 부형제와 혼합하는 것은 (제형화의 불안정성, 예측할 수 없는 용해 속도 및 가변적 생체 이용률로 인해) 어려운 것으로 입증되었다. 따라서, 상기 문제를 극복하는 적합하고 강력한 고체 제약학적 조성물이 개발될 필요가 있다.
상기 언급된 어려움, 및 고려사항의 측면에서, 소량의 활성 화합물을 포함하는 제약학적 조성물의 제조를 가능하게 하여 임의의 함량 균일성 또는 제조 문제를 방지하는 안정한 제약학적 조성물을 제조하는 방법을 발견한 것은 놀라운 일이었다.
일 양상에서, 본 발명은 (a) 비활성 기질, 및 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는, 경구 투여용 제약학적 조성물에 관한 것이다.
일 양상에서, 본 발명은 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물에 관한 것이되, 상기 입자는 (a) 비활성 기질, 및 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함한다.
본 발명의 양상, 유리한 특징 및 바람직한 실시형태를 하기 항목에 요약하였고, 각각 단독으로 또는 조합으로, 본 발명의 목적을 달성하는 데 기여한다.
항목 A1. 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물로서, 상기 입자는 (a) 비활성 기질, 및 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는, 제약학적 조성물.
항목 A2. 항목 A1에 있어서, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 비결정질 형태, 결정질 형태, 또는 이들의 혼합물인, 제약학적 조성물.
항목 A3. 항목 A1 내지 A2에 있어서, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산은 유리 형태인, 제약학적 조성물.
항목 A4. 항목 A1 내지 A3에 있어서, (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제는 (a) 비활성 기질 상에 분산되는, 제약학적 조성물.
항목 A5. 항목 A1 내지 A3에 있어서, 상기 (a) 비활성 기질은 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제로 코팅되는, 제약학적 조성물.
항목 A6. 항목 A1 내지 A5 중 어느 하나에 있어서, 상기 (a) 비활성 기질은 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 전분, 과립화된 친수성 흄드 실리카, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하는, 제약학적 조성물.
항목 A7. 항목 A1 내지 A6 중 어느 하나에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 셸락, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 제약학적 조성물.
항목 A8. 항목 A1 내지 A7 중 어느 하나에 있어서, 상기 입자는 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 더 포함하는, 제약학적 조성물.
항목 A9. 항목 A1 내지 A8 중 어느 하나에 있어서, 상기 외부의 (c) 밀봉 코팅층은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 제약학적 조성물.
항목 A10. 항목 A1 내지 A9 중 어느 하나에 있어서, 상기 입자는, 선택적으로 적어도 1종의 제약학적으로 허용 가능한 부형제의 존재 하에 최종 투약 형태로 추가로 제형화되고, 상기 최종 투약 형태는 캡슐, 정제, 미니-정제, 사쉐 또는 스틱팩(stickpack)인, 제약학적 조성물.
항목 A11. 항목 A10에 있어서, 상기 최종 투약 형태는 캡슐 또는 정제인, 제약학적 조성물.
항목 A12. 항목 A1 내지 A11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 활성 제약 성분을 포함하는, 제약학적 조성물.
항목 A13. 항목 A1 내지 A12 중 어느 하나에 있어서, 상기 최종 투약 형태는 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.01 ㎎ 내지 약 2 ㎎의 양으로 포함하는, 제약학적 조성물.
항목 A14. 항목 A1 내지 A13에서 정의된 바와 같은 경구 투여용 제약학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
(i) (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와, 선택적으로 적어도 1종의 극성 양성자성 용매와 혼합하는 단계, 및
(ii) 상기 혼합물 (i)을 상기 입자의 상기 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계
를 포함하는, 방법.
항목 A15. 항목 A14에 있어서, 상기 적어도 1종의 양성자성 극성 용매는 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
항목 A16. 항목 A15에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
항목 A17. 항목 A16에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올인, 방법.
항목 A18. 항목 A14 내지 A17에 있어서, 상기 용매는 20℃ 내지 130℃의 온도에서 제거되는, 방법.
항목 A19. 항목 A14 내지 A18에 있어서, 단계 (i)의 혼합물은 상기 (a) 비활성 기질 상에 분산되는, 방법.
항목 A20. 항목 A14 내지 A18 중 어느 하나에 있어서, 상기 (a) 비활성 기질은 단계 (i)의 혼합물로 코팅되는, 방법.
항목 A21. 항목 A14 내지 A20 중 어느 하나에 있어서, 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 상기 입자 상에 첨가하는 단계를 더 포함하는, 방법.
항목 A22. 항목 A14 내지 A21 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 활성 제약 성분을 더 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
항목 A23. 항목 A14 내지 A22 중 어느 하나에 있어서, 선택적으로 상기 입자를 적어도 1종의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합함으로써 상기 최종 투약 형태를 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
항목 A24. 항목 A14 내지 A23 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 1종의 제약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
항목 A25. 항목 A14 내지 A24 중 어느 하나에 있어서, 상기 최종 투약 형태는 캡슐화 또는 정제된, 방법.
항목 A26. (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일} 메톡시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 물과 혼합하는 단계를 포함하는, 현탁액의 제조 방법.
항목 A27. (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 유기 용매와 혼합하는 단계를 포함하는, 분산성 용액의 제조 방법.
항목 A28. 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는, 고체 분산물.
항목 A29. 유기 용매 중에 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는, 분산성 용액.
항목 A30. 항목 A1 내지 A13 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약학적 조성물.
항목 A31. 항목 A1 내지 A13 중 어느 하나에 있어서, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발성 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서 사용하기 위한 제약학적 조성물.
항목 A32. 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발성 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)용의 의약의 제조를 위한, 항목 A1 내지 A13에 정의된 바와 같은, 경구 투여용 제약학적 조성물의 용도.
항목 A33. (a) 비활성 기질, 및 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는, 경구 투여용 제약학적 조성물.
항목 A34. 항목 A1 내지 A13, 및 A33 중 어느 하나에 있어서, 상기 비활성 기질은 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 양을 기준으로 약 16배 w/w 내지 약 6400배 w/w, 약 100배 w/w 내지 약 3200배 w/w, 약 400배 w/w 내지 약 1600배 w/w, 약 800배 w/w 내지 약 1200배 w/w, 또는 약 900배 w/w 내지 약 1000배 w/w의 양으로 존재하는, 제약학적 조성물.
항목 A35. 항목 A1 내지 A13, A33 및 A34 중 어느 하나에 있어서, 상기 비활성 기질은 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 양을 기준으로 약 100배 w/w, 약 300배 w/w, 약 500배 w/w, 약 600배 w/w, 약 700배 w/w, 약 800배 w/w, 약 900배 w/w, 약 1000배 w/w, 약 1200배 w/w, 또는 약 1500배 w/w의 양으로 존재하는, 제약학적 조성물.
항목 A36. 항목 A1 내지 A13, A33 내지 A35 중 어느 하나에 있어서, (b) 혼합물 중의 적어도 1종의 결합제는 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 양을 기준으로 약 0.5배 w/w 내지 약 300배 w/w, 약 1배 내지 약 150배 w/w, 약 10배 w/w 내지 100배 w/w, 25배 w/w 내지 약 75배 w/w, 또는 약 40배 w/w 내지 약 60배 w/w의 양으로 존재하는, 제약학적 조성물.
항목 A37. 항목 A1 내지 A13, A33 내지 A36 중 어느 하나에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐 피롤리돈인, 제약학적 조성물.
항목 A38. 항목 A1 내지 A13, A33 내지 A37 중 어느 하나에 있어서, 상기 결합제는 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 양을 기준으로 약 10배 w/w 내지 약 100배 w/w, 또는 약 50배 w/w의 양으로 존재하는, 제약학적 조성물.
항목 A39. 항목 A1 내지 A13, A33 내지 A38 중 어느 하나에 있어서, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 제약학적 조성물의 중량에 대해 약 0.05% w/w 내지 약 2.5% w/w, 약 0.07% w/w 내지 약 2% w/w, 약 0.08% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.09% w/w 내지 약 0.5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 0.25% w/w의 양으로 존재하는, 제약학적 조성물.
도 1은 본 명세서에 개시된 바와 같은 0.03 ㎎의 화합물 A를 포함하는 캡슐(C1)에 대한 용해 프로파일을 나타낸다(500 ㎖ 및 900 ㎖ 혈관 용적).
도 2는 0.16 ㎎의 화합물 A를 포함하는 캡슐(C2)에 대한 용해 프로파일을 나타낸다(900 ㎖ 혈관 용적).
도 3은 건조 배합물 캡슐 제형(0.1 ㎎ 방출 프로파일)에 대해 가장 낮은 압축력 및 가장 높은 압축력으로 압축된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 0.03 ㎎의 화합물 A와 함께 제형 5(F5) 및 제형 6(F6)을 포함하는 정제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 건조 배합물 캡슐 제형(0.1 ㎎ 방출 프로파일)에 대해 가장 낮은 압축력 및 가장 높은 압축력으로 압축된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 0.03 ㎎의 화합물 A와 함께 제형 5(F5) 및 제형 6(F6)을 포함하는 정제에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 5는 락토스, 제형 6(F6) 및 밀봉 코팅된 제형 2(F2s)의 공통 배합물의 XRPD 회절도를 나타낸다.
도 6은 밀봉 코팅된 제형 2(F2s)에 대해 얻은 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 7은 밀봉 코팅된 제형 2(F2s)의 입자 크기 분포(PSP)를 나타낸다.
도 8은 화합물 A를 포함하는 밀봉 코팅된 정제 제형의 제형 6(F6)의 정제 배합물의 입자 크기 분포(PSP)를 나타낸다.
도 9는 5 ㎛에서의 락토스(화합물 A가 없는 비활성 기질)의 SEM 분석을 나타낸다.
도 10은 5 ㎛에서의 제형 2(F2)의 SEM 분석을 나타낸다.
도 11은 100 ㎛에서의 제형 2(F2)의 SEM 분석을 나타낸다.
도 12는 100 ㎛에서의 밀봉 코팅된 제형 2(F2s)의 SEM 분석을 나타낸다.
도 13은 20 ㎛에서의 제형 2(F2s)의 SEM 분석을 나타낸다.
도 14는 20 ㎛에서의 밀봉 코팅된 제형 2(F2s)의 SEM 분석을 나타낸다.
도 15는 10 ㎛ 해상도에서의 밀봉 코팅된 제형 2(F2s)의 표면 라만 맵핑을 나타낸다.
도 16은 20 ㎛ 해상도에서의 밀봉 코팅된 제형 2(F2s)의 표면 라만 맵핑을 나타낸다.
도 17은 결정질 및 비결정질 화합물 A를 제형 2(F2)에서의 화합물 A와 비교하는 라만 스펙트럼을 나타낸다(0 내지 1777 ㎝-1 범위).
도 18은 개에서 상이한 제형에서의 화합물 A에 대해 시간에 따른 평균 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명은 소량으로 화합물 A를 함유하는 화합물 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 A를 포함하는 조성물은 최종 투약 형태로 직접 가공된다.
다른 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 활성 제약 성분 화합물 B가 투약 형태에서 화합물 A와 조합된다. 화합물 B는 화합물 B를 포함하는 조성물을 통해 도입된다. 화합물 B는 고체 또는 액체일 수 있다. 따라서, 화합물 B를 포함하는 조성물은 입자, 과립, 분산물(고체 또는 액체), 정제, 미니-정제, 비드, 펠릿, 용액 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 화합물 B를 포함하는 조성물은 화합물 A를 포함하는 조성물과 조합되어, 화합물 A 및 B를 포함하는 조성물을 형성할 수 있고, 이는, 이어서, 최종 투약 형태로 가공된다.
화합물 A를 포함하는 조성물
저용량의 비-담즙산 FXR 작용제, 예컨대, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염(본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 A)의 효과적인 제형화는 어려운 것으로 입증되었다. 예를 들어, 소량의 비-담즙산 FXR 작용제의 칭량에서의 어려움, 그리고 또한 함량 균일성, 제형화, 용해 속도 및 생체이용률 문제가 관찰되었다. 궁극적으로, 이들 문제는 제약학적 조성물의 제조 공정 및 생체내 성능에 영향을 미쳤다.
놀랍게도, 이러한 어려움은, (a) 비활성 기질, 및 (b) 비-담즙산 FXR 작용제를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는, 경구 투여용 제약학적 조성물을 제조함으로써 극복될 수 있다는 것이 발견되었다. 본 개시내용에 따르면, 비-담즙산 FXR 작용제는 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염(화합물 A)이다.
일 양상에서, 본 발명의 경구 투여용 제약학적 조성물은 입자이다.
다른 양상에서, 본 발명은 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물을 제공하되, 상기 입자는 (a) 비활성 기질, 및 (b) 화합물 A(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 화합물 A는 또한 이의 유리 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A는 또한 결정질 형태로, 비결정질 형태로, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 또한 (a) 비활성 기질, 및 (b) 비-담즙산 FXR 작용제를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용에 따르면, 비-담즙산 FXR 작용제는 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염(화합물 A)이다.
본 발명에 따르면, 제약학적 조성물은 (b) 화합물 A를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제가 첨가되는 (a) 비활성 기질을 포함한다. (a) 비활성 기질은 (b) 화합물 A를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제와 화학적으로 반응하지 않는 물질을 포함한다. (a) 비활성 기질은, 예를 들어, 활성 물질과 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하지 않는 당업계에 공지된 제약학적으로 허용 가능한 부형제이다. 선택적으로, (a) 비활성 기질은 또한 제형화 공정 동안 일어날 수 있는 임의의 원치않는 화학적 또는 물리적 상호작용으로부터 (a) 비활성 기질을 보호하기 위해 층으로 코팅될 수 있다. 선택적으로, (a) 비활성 기질은 또한 특정 바람직한 공정 품질, 예컨대, 입자 크기 및 유동성을 비활성 기질에 제공하기 위해 허용 가능한 부형제(예를 들어, 결합제)로 처리될 수 있다. (a) 비활성 기질은 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 전분, 과립화된 친수성 흄드 실리카, 타르타르산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 물질은 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 전분, 과립화된 친수성 흄드 실리카, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함할 수 있다. 더 바람직하게는, 물질은 락토스 또는 만니톨이다. 비활성 기질은 화합물 A의 양을 기준으로 약 16배 w/w 내지 약 6400배 w/w, 약 100배 w/w 내지 약 3200배 w/w, 약 400배 w/w 내지 약 1600배 w/w, 약 800배 w/w 내지 약 1200배 w/w, 약 900배 w/w 내지 약 1000배 w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 비활성 기질은 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 양을 기준으로 약 100배 w/w, 약 300배 w/w, 약 500배 w/w, 약 600배 w/w, 약 700배 w/w, 약 800배 w/w, 약 900배 w/w, 약 1000배 w/w, 약 1200배 w/w, 약 1500배 w/w의 양으로 존재한다.
(a) 비활성 기질 또는 (b) 혼합물에 대한 적합한 결합제는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 지방산 에스테르, 셀룰로스 나이트레이트(예를 들어, 나이트로셀룰로스, 나이트로울(nitrowool), 콜로디온), 셀룰로스 에터, 에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스(예를 들어, 셀룰로스나트륨 검, 셀룰로스검), 메틸 셀룰로스(예를 들어, 셀룰로스 메틸 에터, 타일로스), 메틸에틸 셀룰로스, 메틸하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 셸락, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 셸락, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이다.
(b) 혼합물에 존재하는 적어도 1종의 결합제는 화합물 A, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 양을 기준으로 약 0.5배 w/w 내지 약 300배 w/w, 약 1배 w/w 내지 약 150배 w/w, 약 10배 w/w 내지 100배 w/w, 25배 w/w 내지 약 75배 w/w, 또는 약 40배 w/w 내지 약 60배 w/w의 양으로 존재할 수 있다. 상기 언급한 범위는 상기 열거한 바와 같은 모든 결합제에 적용된다. 바람직하게는, 결합제는 폴리비닐 피롤리돈이다. 바람직하게는, 결합제는 화합물 A의 양을 기준으로 약 10배 w/w 내지 약 100배 w/w, 약 25배 w/w 내지 약 75배 w/w, 또는 약 40배 w/w 내지 약 60배 w/w의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 결합제는 화합물 A, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 양을 기준으로 약 50배 w/w의 양으로 존재한다.
본 발명에 따르면, (b) 화합물 A를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제는 당업계에 공지된 상이한 기법을 이용하여 (a) 비활성 코어 상에 첨가될 수 있다. 예를 들어, (a) 비활성 코어는, 예를 들어, 분무건조, 분무 층상화, 분무 분산, 분무 코팅, 유동층 건조, 유동층 코팅, 분무 노즐을 갖는 과립기, 또는 이들 분무 기법의 조합을 이용하여, (b) 혼합물로 분무 또는 코팅될 수 있다. 바람직하게는, (b) 화합물 A를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제는 (a) 비활성 기질 상에 분산된다. 다른 바람직한 양상에서, (a) 비활성 기질은 (b) 화합물 A를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제로 코팅된다. (b) 화합물 A를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제는 바람직하게는 별개의 입자로서 (a) 비활성 코어 상에 분산 또는 코팅되고, 이에 의해, 약물의 불량한 용해도에도 불구하고 즉각적인 용해를 위한 거대 표면적을 제공한다. 그 결과, 화합물 A의 빠른 용해 속도가 달성될 수 있다.
본 발명의 양상에 따르면, 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자는 선택적으로 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 추가로 포함한다. 외부의 (c) 밀봉 코팅층은 (b) 화합물 A를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제와 화학적으로 반응하지 않고, 본 명세서에 정의된 바와 같은 (b) 혼합물을 제형화 공정 동안 일어날 수 있는, 예를 들어, 첨가제, 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 또는 임의의 추가적인 활성 제약 성분과의 임의의 원치않는 화학적 또는 물리적 상호작용으로부터 보호하는 물질을 포함한다. 외부의 (c) 밀봉 코팅층은 또한 맛 차폐(taste masking)를 위해 추가적인 장벽을 제공한다. 외부의 (c) 밀봉 코팅층은 또한 위 또는 위장 방출을 위한 장벽을 제공하는 한편, 장 또는 창자 방출을 가능하게 할 수 있다. 외부의 (c) 밀봉 코팅층은, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 지방산, 왁스, 셸락, 알긴산나트륨, 제인(zein), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 외부의 (c) 밀봉 코팅층은, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 외부의 (c) 밀봉 코팅층은 스테아르산마그네슘, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 더 바람직하게는, 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 위해 사용되는 물질은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)이다.
외부의 (c) 밀봉 코팅층에 대해 사용되는 물질은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w 내지 약 6% w/w의 양으로, 바람직하게는, 입자의 총 중량을 기준으로 1% w/w 내지 약 5% w/w의 양으로, 더 바람직하게는, 입자의 총 중량을 기준으로 약 3% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 상기 언급된 범위는 상기 열거한 바와 같은 모든 외부의 (c) 밀봉 코팅층 물질에 적용된다.
본 발명에 따르면, 입자의 크기는 코팅과 함께 본 명세서에 개시된 바와 같은 (a) 비활성 기질의 크기에 대응한다. 예를 들어, 입자는 약 20 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 크기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 입자는 약 50 ㎛ 내지 400 ㎛의 크기를 가질 수 있다. 더 바람직하게는, 입자는 약 100 ㎛ 내지 약 300 ㎛의 크기를 가질 수 있다. 입자 크기는, 예를 들어, 레이저 회절 방법(예를 들어, 입자 크기 분포(particle size distribution: PSD))에 의해 측정된다. 예를 들어, 입자 크기는 본 명세서에 개시된 기기 및 방법을 이용하여 측정된다.
본 발명의 추가적인 양상은 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
(i) (b) 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 A(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와, 선택적으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 극성 양성자성 용매를 혼합하는 단계; 및
(ii) 상기 혼합물 (i)을 본 명세서에 정의된 바와 같은 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양상은 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,
(i) (b) 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 A(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와, 선택적으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 극성 양성자성 용매를 혼합하는 단계; 및
(ii) 상기 혼합물 (i)을 본 명세서에 정의된 바와 같은 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계
를 포함하되, 상기 극성 양성자성 용매는, 존재한다면, 약 20℃ 내지 약 130℃의 온도에서 제거된다. 바람직하게는, 극성 양성자성 용매는 약 50℃ 내지 약 110℃의 온도에서, 더 바람직하게는, 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 제거된다.
본 발명의 추가 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은:
(i) (b) 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 A(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와, 선택적으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 극성 양성자성 용매와 혼합하는 단계; 및
(ii) 상기 혼합물 (i)을 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자의 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계를 포함한다.
제약학적 조성물은 화합물 A를 포함할 수 있되, 화합물 A는 제약학적 조성물의 총 건조 중량에 대해 화합물 A의 약 0.05% w/w 내지 약 2.5% w/w, 약 0.07% w/w 내지 약 2% w/w, 약 0.08% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.09% w/w 내지 약 0.5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 0.25% w/w로, 예를 들어, 조성물의 총 건조 중량에 대해 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.16%, 약 0.17%, 약 0.18%, 약 0.19%, 약 0.20%, 약 0.3%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 또는 약 2.5% w/w로 존재한다. 바람직하게는, 화합물 A는 제약학적 조성물의 총 건조 중량에 대해 약 0.05% 내지 약 0.25%, 또는 약 0.08% 내지 약 0.15% w/w로 존재한다.
상기 적어도 1종의 양성자성 극성 용매는 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한, 양성자성 극성 유기 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소-부탄올, tert-부탄올, 헥산올, 나이트로메탄, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 양성자성 극성 용매는 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물이다. 특히, 유기 용매는 에탄올이다. 선택적으로, 적어도 1종의 극성 양성자성 용매는 약 20℃ 내지 약 130℃의 온도에서 증발된다. 바람직하게는, 적어도 1종의 극성 양성자성 용매는 약 50℃ 내지 약 110℃의 온도에서, 더 바람직하게는, 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 제거된다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은:
(i) (b) 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 A(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와, 선택적으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 극성 양성자성 용매와 혼합하는 단계; 및
(ii) 상기 혼합물 (i)을 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자의 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계
를 포함하되, 상기 극성 양성자성 용매는, 존재한다면, 약 20℃ 내지 약 130℃의 온도에서 제거된다. 바람직하게는, 극성 양성자성 용매는 약 50℃ 내지 약 110℃의 온도에서, 더 바람직하게는, 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 제거된다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은:
(i) (b) 본 명세서에 정의된 바와 같은 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 A(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와 혼합하는 단계; 및
(ii) 상기 혼합물 (i)을 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자의 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 경구 투여용 제약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이되, 단계 (i)의 혼합물은 (a) 비활성 기질 상에 분산된다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이되, (a) 비활성 기질은 단계 (i)의 혼합물로 코팅된다.
본 발명의 추가 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 입자 상에 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 (c) 밀봉 코팅층은 최종 투약 형태의 제조에서 사용될 수 있는 입자와 임의의 다른 활성 또는 비활성 기질 간의 화학-물리적 상호작용을 방지한다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 예를 들어,
(i) (b) 에탄올의 존재 하에 화합물 A를 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와 혼합하여 용액을 얻는 단계로서, 바람직하게는 결합제가 폴리비닐 피롤리돈인 단계;
(ii) 단계 (i)로부터의 용액을 입자의 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계로서, 바람직하게는, (a) 비활성 기질은 락토스 또는 만니톨인, 단계; 및
(iii) 선택적으로 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 상기 입자에 첨가하는 단계로서, 바람직하게는, (c) 밀봉 코팅층은 하이프로멜로스(HPMC)인, 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 본 명세서에 정의된 바와 같은 유기 용매와 혼합하는 단계를 포함하는, 분산성 용액의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 유기 용매는 에탄올이다.
본 발명의 다른 양상은 유기 용매 중 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는 분산 가능한 용액에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 입자를 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 예를 들어,
(i) (b) 물의 존재 하에 화합물 A를 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와 혼합하여 현탁액을 얻는 단계로서, 바람직하게는 결합제가 폴리비닐 피롤리돈인, 단계;
(ii) 단계 (i)로부터의 현탁액을 입자의 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계로서, 바람직하게는, (a) 비활성 기질은 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 전분, 과립화된 친수성 흄드 실리카, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하는, 단계; 및
(iii) 선택적으로 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 상기 입자에 첨가하는 단계로서, 바람직하게는, (c) 밀봉 코팅층은 하이프로멜로스(HPMC)인, 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같이 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 물과 혼합하는 단계를 포함하는, 현탁액의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같이 수 중 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는 고체 분산물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 또한 적어도 1종의 추가적인 활성 제약 성분을 추가로 첨가하는 단계를 포함하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 입자를 적어도 1종의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합함으로써 최종 투약 형태를 제조하는 단계를 더 포함하는 방법을 제공한다. 적어도 1종의 제약학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어, 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 부형제는 만니톨, 크로스카멜로스나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
결합제, 비활성 기질, 또는 다른 부형제와 함께 또는 이들 없이 화합물 A를 포함하는 제약학적 조성물은 본 명세서에서 이후에 화합물 A를 포함하는 조성물로서 지칭된다. 일 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A를 포함하는 조성물의 총 중량에 대해 약 0.05% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1%, 약 0.09% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w, 예를 들어, 화합물 A를 포함하는 조성물의 총 중량에 대해 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.16%, 약 0.17%, 약 0.18%, 약 0.19%, 약 0.20%, 약 0.3%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 또는 약 2.5% w/w로 존재한다. 바람직하게는, 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A를 포함하는 조성물의 총 중량에 대해 약 0.05% 내지 약 0.25%, 또는 약 0.08% 내지 약 0.15% w/w로 존재한다.
화합물 B를 포함하는 조성물
본 개시내용은 화합물 B를 포함하는 조성물, 예컨대, 고체 조성물을 제공한다. 화합물 B의 정체는 특별히 제한되지 않는다. 일부 예에서, 화합물 B 자체는 둘 이상의 활성 제약 성분의 조합물이다. 화합물 B는 고체 또는 액체일 수 있다. 따라서, 화합물 B를 포함하는 조성물은 입자, 과립, 분산물(고체 또는 액체), 정제, 미니-정제, 비드, 펠릿, 용액 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
화합물 B는 활성 제약 성분의 다음의 부류로부터 선택될 수 있다: 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제(GLP-1RA), 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4) 저해제, 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR) 작용제, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 저해제, 갑상선 호르몬 수용체 β(TRβ) 작용제, 케토헥소인산화효소(KHK) 저해제, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 저해제, 나트륨-글루코스 연결 수송체(SGLT) 저해제, 항염증제(예컨대, 케모카인 수용체 2/5(CCR2/5) 길항제) 및 항-섬유증제(예컨대, Galectin-3 저해제 및 리실 옥시다제-유사 2(LOXL 2) 저해제).
화합물 B에 추가로, 조성물은 1종 이상의 추가적인 성분, 예를 들어, 1종 이상의 결합제, 1종 이상의 충전제, 1종 이상의 붕해제, 또는 1종 이상의 윤활제를 가질 수 있다. 또한 특정 추가 성분이 필요하지 않다는 것이 이해되어야 함에도 불구하고, 추가적인 성분이 또한 존재할 수 있다.
화합물 A를 포함하는 조성물과 관련하여 1종 이상의 결합제가 상기 논의된다.
1종 이상의 충전제는, 사용되는 경우, 락토스, 미정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘 무수물, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 삼염기성 인산칼슘, 셀룰로스 분말, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 전분, 활석, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 프럭토스, 자일리톨, 솔비톨 및 이들의 조합물 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
1종 이상의 붕해제는, 사용되는 경우, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 및 전분 글리콜산나트륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 붕해제는 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨일 수 있다. 1종 이상의 붕해제, 예컨대, 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 대 화합물 B의 중량비는 특히 제한되지 않는다. 예를 들어, 1종 이상의 붕해제는 조성물의 중량으로 약 2% 내지 약 10%, 예컨대, 약 4% 내지 약 8%, 또는 약 6%의 양으로 존재할 수 있다.
1종 이상의 윤활제는, 사용되는 경우, 활석, 실리카, 스테아린, 스테아르산마그네슘, 또는 스테아르산 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 윤활제는 스테아르산마그네슘일 수 있다. 1종 이상의 윤활제는 조성물의 중량으로 약 0.25% 내지 약 5%, 예컨대, 약 0.75% 내지 약 3%, 또는 약 1.25%의 양으로 존재할 수 있다.
사용될 수 있는 추가적인 성분은 본 명세서에 모든 목적을 위해 전문이 참조에 의해 원용되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 열거되어 있다.
화합물 B를 함유하는 상기 논의한 조성물은 본 명세서에서 이후에 화합물 B를 포함하는(다른 부형제와 함께 또는 다른 부형제 없이 화합물 B를 함유하는) 조성물로서 지칭된다.
화합물 A 및 B를 포함하는 조성물
본 발명은 또한 화합물 A 및 B를 함유하는 고정된 용량의 조합물을 제공한다. 상기 논의한 바와 같이, 저용량의 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 효과적인 제형화는 어려운 것으로 입증되었다. 본 발명은 화합물 A를 포함하는 조성물 및 화합물 B를 포함하는 조성물 각각을 중간체로서 이용함으로써 화합물 A와 B를 둘 다 함유하는 고정된 용량의 조합 조성물을 제형화함에 있어서 어려움을 극복한다. 최종 투약 형태로의 전환 전에 고정된 용량의 조합 조성물은 본 명세서에서 이후에 화합물 A 및 B를 포함하는 조성물로서 지칭된다.
본 발명은 화합물 A를 포함하는 적합한(compatible) 조성물 및 화합물 B를 포함하는 적합한 조성물을 제공한다. 둘의 유리 조합물은 화합물 A 및 화합물 B를 목적하는 제약학적 및/또는 치료적 효과에 따라 목적하는 비율로 허용한다. 적합성은 화합물 A 및 B를 포함하는 조성물로부터 단위 투약 형태 또는 다회 투약 형태의 준비된 제조를 가능하게 한다.
예로서, 화합물 A를 포함하는 조성물 및 화합물 B를 포함하는 조성물은 목적하는 치료적 효과를 위한 비율로 조합된다(예를 들어, 혼합 또는 배합됨). 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제 및 상기 논의한 다른 추가적인 성분 중 하나 이상은 또한 조합 공정에서 혼합될 수 있다. 조합하는 방법은 특히 제한되지 않는다.
투약 형태
화합물 A를 포함하는 조성물을 포함하는 제약학적 조성물은 최종 투약 형태로 직접 전환될 수 있다. 대안적으로, 상기 상세하게 논의한 바와 같이, 화합물 A를 포함하는 조성물은 또한 화합물 B를 포함하는 조성물과 조합되어 화합물 A 및 B를 포함하는 조성물을 형성할 수 있고, 이는, 이어서, 최종 투약 형태로 가공된다.
본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같은 공정을 제공하되, 최종 투약 형태는 캡슐화 또는 정제된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 제약학적 조성물은 단위 투약 형태 또는 다회 투약 형태로, 예를 들어, 캡슐, 캐플릿, 분말, 펠릿, 과립, 정제, 미니-정제, 사쉐, 파우치 또는 스틱팩으로 인간 및 동물에게 경구로 투여하려는 것이다. 제약학적 조성물은 상기 기재한 바와 같은 화합물 A 또는 또한 화합물 B를 함께 함유할 수 있다. 바람직하게는, 단위 투약 형태, 또는 다회 투약 형태는, 예를 들어, 캡슐, 정제, 미니-정제, 사쉐, 파우치, 또는 스틱팩이다. 더 바람직하게는, 제약학적 조성물은 캡슐, 또는 정제의 형태이다. 이는 본 명세서에 정의된 바와 같은 제약학적 조성물을 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 혼합함으로써 달성될 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 입자 또는 조성물을 포함하는 캡슐은 당업계에 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐, 경질 쉘(shell) 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 식물계 쉘 캡슐, 하이프로멜로스(HPMC)계 캡슐, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 제약학적 조성물은 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 쉘 캡슐, 또는 경질 식물 쉘 캡슐, 하이프로멜로스(HPMC) 캡슐로 제시될 수 있되, 제약학적 조성물은 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 인산칼슘 또는 셀룰로스계 부형제와 추가로 혼합된다. 경질 젤라틴캡슐은 바디 및 캡으로서 지칭되는 2조각의 외부 젤라틴 쉘로 이루어진다. 쉘은 식물 또는 동물 젤라틴(예컨대 돼지고기, 소고기, 또는 어육 기반 젤라틴), 물, 하나 이상의 가소제, 및 가능하게는 일부 보존제를 포함할 수 있다. 캡슐은 비-담즙산 FXR 작용제, 예컨대, 화합물 A, 및 적어도 1종의 결합제, 및 선택적으로 부형제를 포함하는 분말, 매우 작은 펠릿, 또는 입자의 형태로 건조 혼합물을 보유할 수 있다. 쉘은 투명이거나, 불투명이거나, 착색되거나 또는 향미가 더해질 수 있다. 입자를 함유하는 캡슐은, 예를 들어, 위장관에서 더 큰 안정성을 달성하기 위해, 또는 요망되는 방출 속도를 달성하기 위해, 장-내성 및/또는 위-내성 또는 지연-방출 코팅제로 당업계에 잘 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 임의의 크기(예를 들어, 크기 000 내지 5)의 경질 젤라틴 캡슐이 제조될 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 입자를 포함하는 정제는 당업계에 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제와의 혼합물로 입자를 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스(예를 들어, 락토스 SD), 만니톨(예를 들어, 만니톨 DC), 탄산마그네슘, 카올린, 셀룰로스(예를 들어, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스), 인산칼슘, 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 활택제, 예를 들어, 흄드 실리카(예를 들어, Aerosil®, Aeroperl®); 결합제(예를 들어, 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 젤라틴, 또는 아카시아); 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산 또는 활석이다. 비독성의 약제와 혼합되는 입자의 혼합물은 수많은 공지된 방법, 예를 들어, 프리-볼(free-ball)에서의 혼합, 또는 텀블(tumble) 배합을 이용하여 혼합될 수 있다. 비독성의 약제와 혼합된 입자의 혼합물은 당업계에 공지된 정제 기법, 예를 들어, 단일 펀치 프레스, 이중 펀치 프레스, 회전 정제 프레스, 또는 롤러 압축 기계 상의 압축을 이용하여 정제로 압축될 수 있다. 정제를 형성하기 위해 적용되는 압축력은 정제를 얻는 것을 가능하게 하는 임의의 적합한 압축력일 수 있고, 예를 들어, 적용된 압축력은 0.5 내지 50 kN, 바람직하게는 1 내지 30 kN일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 공지된 기술로 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제는, 예를 들어, 위장관에서 보다 큰 안정성을 달성하기 위해, 또는 목적하는 방출 속도를 달성하기 위해 적합한 중합체 또는 통상적인 코팅 물질로 코팅될 수 있고, 예를 들어, 정제는 하이프로멜로스(HPMC), 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알코올(PVA), Opadry®, Opadry II®, 또는 이들의 혼합물로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 임의의 형상 또는 크기의 정제가 제조될 수 있고, 이들은 불투명하거나, 착색되거나, 향미가 더해질 수 있다.
화합물 A를 포함하는 제약학적 조성물의 제조 공정을 도시하는 흐름도를 이하의 반응식 1에 나타낸다.
Figure pct00002
예를 들어, 입자 크기가 허용 가능한 범위에 있도록 과립을 제공하기 위해, 비활성 기질, 예컨대, 락토스 또는 만니톨은 전처리될 수 있다. 전처리는 적합한 결합제, 예를 들어, HPMC 및 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다. 전처리 과립화는 건식 또는 습식 공정일 수 있다. 이어서, API, 예컨대, 화합물 A는 상기 기재한 바와 같이 전처리된 비활성 기질 상에 층상화된다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 비-담즙산 FXR 작용제, 예컨대, 화합물 A는 단독으로 또는 제2 활성 제약 성분과 조합하여, 치료받는 환자에서 원치않는 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 제약학적 조성물에 존재한다. 화합물 A의 높은 효력으로 인해, 저용량이 바람직하다. 각각의 단위 용량은 목적하는 치료적 효과를 생성하기에 충분한 사전 결정된 양의 화합물 A를 함유한다. 본 명세서에서 개시된 바와 같은 각각의 단위 용량은 인간 및 동물 대상체에 적합하며, 개별적으로 패키징되고, 분획으로 또는 여러 개가 투여될 수 있다. 다회-용량 형태는 구분되는 단위-용량 형태로 투여될 하나의 용기 내에 패키징된 복수의 동일한 단위-투약 형태이다. 다회-용량 형태의 예에는 바이알, 블리스터 또는 보틀이 포함된다.
본 발명에 따르면, 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 소량으로 경구 투여용 제약학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 양상에서, 본 발명은 경구 투여용 제약학적 조성물에 관한 것이되, 최종 투약 형태는 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.01 ㎎ 내지 약 2 ㎎, 약 0.03 ㎎ 내지 약 1.5 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 또는 약 0.07 ㎎ 내지 약 0.09 ㎎의 양으로 포함한다. 바람직하게는, 소량의 비-담즙산 FXR 작용제, 예컨대, 화합물 A는 약 0.01 ㎎, 또는 약 0.02 ㎎, 또는 약 0.03 ㎎, 또는 약 0.04 ㎎, 또는 약 0.05 ㎎, 또는 약 0.06 ㎎, 또는 약 0.07 ㎎, 또는 약 0.08 ㎎, 또는 약 0.09 ㎎, 또는 약 0.1 ㎎, 또는 약 0.12 ㎎, 또는 약 0.14 ㎎, 또는 약 0.15 ㎎, 또는 약 0.2 ㎎, 또는 약 0.25 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎, 또는 약 0.8 ㎎, 또는 약 1 ㎎, 또는 약 1.2 ㎎, 또는 약 1.4 ㎎, 또는 약 1.5 ㎎, 또는 약 1.8 ㎎, 또는 약 2 ㎎이다. 더 구체적으로는, 양은 약 0.01 ㎎이거나, 약 0.03 ㎎이거나, 약 0.09 ㎎이거나, 약 0.1 ㎎이거나, 약 0.12 ㎎이거나, 약 0.14 ㎎이거나, 약 0.25 ㎎이거나, 약 0.5 ㎎이거나, 약 1 ㎎이거나, 약 1.5 ㎎이거나, 또는 양은 약 2 ㎎이다. 더 바람직하게는, 양은 약 0.01 ㎎이거나, 약 0.03 ㎎이거나, 약 0.09 ㎎이거나, 약 0.1 ㎎이거나, 약 0.5 ㎎이거나, 또는 양은 약 2 ㎎이다.
본 발명의 추가 양상은 치료적 유효량으로 적어도 1종의 추가 활성 제약 성분 화합물 B를 포함하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 경구 투여용 제약학적 조성물에 관한 것이다.
용도
본 명세서에 개시된 바와 같은, 경구 투여용 제약학적 조성물은, 예를 들어, FXR 매개 질환 또는 장애, 예컨대, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증의 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 구체적으로, 본 개시내용은 원발성 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서 상기 제약학적 조성물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명의 제약학적 조성물로부터 제조된 경구 투여용 최종 투약 형태는, 예를 들어, FXR 매개 질환 또는 장애, 예컨대, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증의 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 구체적으로, 본 개시내용은 원발성 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서 상기 제약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 또한 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)용의 의약의 제조를 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 제약학적 조성물의 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 개시내용은 원발성 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서의 상기 제약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 또한 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 질환 또는 장애는 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증이다. 상기 방법은 유효량의 제약학적 조성물 또는 최종 투약 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
정의
용어 "파네소이드 X 수용체" 또는 "FXR"은, 예를 들어, 대안의 스플라이스 아이소폼(isoform) 및 천연 유래 아이소폼을 포함하는, 이러한 수용체의 모든 포유류 형태를 지칭한다(문헌[Huber et al. Gene, 2002, 290, 35]). 대표적인 파네소이드 X 수용체 종은, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 수용체의 랫트(GenBank 수탁번호 NM_021745), 마우스(GenBank 수탁번호 NM_009108), 및 인간(GenBank 수탁번호 NM_005123) 형태를 포함한다.
용어 "비-담즙산 FXR 작용제"는 비-담즙산 FXR에 직접 결합하고 이의 활성을 상향조절하는 제제를 지칭한다. 특히, 용어 "작용제"는 비내인성 리간드를 수용체에 결합함으로써 적어도 하나의 반응을 촉발시키는 제제를 지칭한다. 작용제는 직접적으로 작용하거나, 자체가 수용체의 활성을 조절하는 제2 제제와 함께 간접적으로 작용할 수 있다. 작용제는 또한 환자의 특정 세포에서 FXR mRNA 또는 FXR 단백질의 양을 조절하는 1종 이상의 제제(들)의 활성을 조절함으로써 간접적으로 작용할 수 있다.
용어 "제약학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염으로서 형성될 수 있는 염을 나타낸다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료적 용도를 위해, 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 유리 화합물만 이용되며(제약학적 제제의 형태로 적용 가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다. 용어 "제약학적으로 허용 가능한"은 합리적인 유해/유익 비에 상응하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
임의의 질병 또는 장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질병 또는 장애의 완화(예컨대, 질병 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 정지시키거나 감소시킴), 질병 또는 장애의 개시, 또는 발생, 또는 진행의 예방 또는 지연을 나타낸다. 또한 이들 용어는 환자가 식별하지 못할 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 신체적 파라미터의 경감 또는 완화 그리고 또한 신체적으로(예컨대 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다에 의한 질병 또는 장애의 조절을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 수치 범위 종점에 대한 유연성을 제공하고자 하되, 단 주어진 값은 종점의 "약간 위" 또는 "약간 아래"일 수 있으며, 이는 상이한 기기, 샘플, 및 샘플 제제 간에 취해지는 측정치에서 확인할 수 있는 변동을 설명한다. 이 용어는 보통 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 보다 바람직하게는 1% 이내를 의미한다.
용어 "제약학적 조성물" 또는 "제형"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 포유류에 영향을 미치는 특정 질병 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나, 제어하기 위해 포유류, 예컨대 인간에 투여될 치료 화합물을 함유하는 물리적 혼합물에 관한 것이다. 이 용어는 또한, 예를 들어, 고온 및 고압에서 형성되는 밀접한 물리적 혼합물을 포괄한다.
용어 "경구 투여"는 치료 화합물이 경구 투약 형태의 연하, 씹음, 또는 흡입에 의해 경구 경로를 통해 투여될 수 있는 임의의 투여 방법을 나타낸다. 이러한 경구 투약 형태는 전통적으로 입 및/또는 구강을 넘어서 위장관에 활성 제제를 실질적으로 방출하고/하거나 전달하기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는, 예를 들어 증상을 완화하거나, 질환을 경감시키거나, 질병 진행을 늦추거나 지연하는 등 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 양을 나타낸다. 용어 "치료적 유효량"은 또한 대상체에 투여되는 경우, 질환, 또는 장애, 또는 질병을 적어도 부분적으로 경감시키고/시키거나 완화하는 데 효과적인 화합물의 양을 나타낸다. 용어 "유효량"은 연구자, 의사 또는 다른 임상학자가 추구하는 세포, 조직, 기관, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 발생시킬 주제 화합물의 양을 의미한다.
용어 "포함하는"은 달리 언급되지 않는 한, 그의 개방형의 비제한적 의미로 본 명세서에서 사용된다. 보다 제한된 실시형태에서, "포함하는"은 더 이상 개방형이 아닌 "구성되는"으로 대체될 수 있다. 보다 제한된 버전에서, 이는 각각의 실시형태에 기재된 바와 같은 특징 단계, 또는 값만 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저용량", "낮은 투약량 강도", 또는 "소량"은 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 약 0.001 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 범위의, 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 2 ㎎ 범위의 양의, 소량의 활성 제약 성분을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "입자(들)"는 (a) 비활성 기질, 및 (b) 화합물 A를 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는 입자 또는 입자들을 지칭한다. 코팅과 함께 본 명세서에 개시된 바와 같은 비활성 기질은 입자 크기를 정한다. 예를 들어, 입자는 약 20 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 크기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 입자는 약 50 ㎛ 내지 400 ㎛의 크기를 가질 수 있다. 더 바람직하게는, 입자는 약 100 ㎛ 내지 약 300 ㎛의 크기를 가질 수 있다. 입자 크기는 본 명세서에 기재된 장비를 이용하여, 예를 들어, 레이저 회절 방법(예를 들어, 입자 크기 분포 (PSD))에 의해 측정된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "비활성 기질"은 화학적으로 또는 생물학적으로 반응성인 물질과 반응하지 않고, 분해되지 않는 물질 또는 재료를 지칭한다.
용어 "결합제"는 본 명세서에서 약제 분야에서의 이의 확립된 의미로 사용된다. 이는 활성 제약 성분(본 명세서에서 화합물 A로서 지칭됨)과 함께 첨가되는 비활성 기질, 예를 들어, 과립을 형성할 수 있게 하고 과립이 필요한 기계적 강도로 형성될 수 있도록 보장하는 응집 성형체(cohesive compact)의 프로모터로서 화합물 A 침착의 경우에 또는 정제화의 경우에 비활성 기질 입자에 대한 접착을 지칭한다. 본 명세서에서 나타내는 모든 결합제는 제약학적 용도에 적합한 품질로 사용되며 하기 예에 나타낸 바와 같이 다양한 상표명으로 상업적으로 입수 가능하다:
- 폴리비닐 피롤리돈(INN Ph. Eur.)은 상표명 Povidone K30 또는 PVP K30(대략의 분자량 50 000) 하에 상업적으로 입수 가능하다.
- 셸락(Shellac)(INN Ph. Eur.)은 다양한 나무 상에서 곤충 개각충(Laccifer lacca Kerr), 연지충(Kerria Lacca Kerr), 락벌레(Tachardia lacca), 원료충(Coccus lacca) 및 카르테리아 라카(Carteria lacca)의 암컷에 의해 배설된 상업적으로 입수 가능한 수지이다. 셸락 조성은 다음과 같다: 46% 알류리트산 (HOCH2(CH2)5CHOHCHOH(CH2)7COOH), 27% 쉘롤산(환식 디하이드록시 디카복실산 및 이의 상동체), 5% 케롤산(Kerrolic acid)(CH3(CH2)10(CHOH)4COOH), 1% 부톨산(C14H28(OH)(COOH)), 왁스 알코올과 산의 2% 에스테르, 7% 미확인 중성 물질(예를 들어, 착색 물질 등), 및 12% 미확인 다염기성 에스테르.
- 폴리비닐 알코올(INN Ph. Eur.)은 상표명 폴리비올 또는 PVA(대략의 분자량 28 000 내지 40 000) 하에 상업적으로 입수 가능하다.
- 폴리에틸렌 글리콜(Ph. Eur.)은 상표명 PEG-n 하에 상업적으로 입수 가능하며, 여기서, "n"은 에틸렌 옥사이드 단위(EO-단위)의 수이다(대략의 분자량은 최대 20 000).
- 폴리비닐 알코올-PEG 공중합체로도 알려진 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체.
약어
w/w% 중량/중량 백분율
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
API 활성 제약 성분
AV 수용값
BMI 체질량 지수
C4 7-하이드록시-4-콜레스텐-3-온
CAP 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트
CAT 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트
CU 함량 균일성
DAD 다이오드 어레이 검출기
DSC 시차 주사 열량계
FGF 섬유아세포 성장인자
FXR 파네소이드 X 수용체
g/분 분당 그램
GGT 감마-글루타밀 트랜스퍼라제
HCl 염산
HDL-C 고밀도 지질단백질 콜레스테롤
HPMC 하이프로멜로스/ 하이드록시프로필메틸 셀룰로스
HPMCAS 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트
INCI 미용 성분의 국제 명명
INN 국제일반명칭
㎏/g/㎎/ng/㎍ 킬로그램/그램/밀리그램/나노그램/마이크로그램
kN 킬로뉴턴
LC(%) 라벨에 써 있는 함량%
LDL-C 저밀도 지질단백질 콜레스테롤
LFC 간 지방 함량
LOS 건조 감량
㎥/h 시간당 입방미터
mbar 밀리바
㎖ /ℓ 밀리리터/리터
MRI-PDFF 자기 공명 영상화 - 양성자 밀도 지방 분획법
N 노르말
NAFLD 비-알코올성 지방간 질환
NASH 비알코올성 지방간염
℃ 섭씨도
PBC 원발성 담즙성 경화증
PEG 폴리에틸렌 글리콜
pH 약전 유럽 약전(9판)
PSD 입자 크기 분포
PVA 폴리비닐 알코올
PVAP 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트
Q(%) 방출된 활성의 양
Q.S 충분량
RH 상대 습도
RSD 상대 표준 편차
Sec/msec 초/밀리초
SEM 주사 전자 현미경
TFA 트리플루오로아세트산
TG 트리글리세라이드
USP 미국 약전
UV 자외선
w/v 중량/용적
w/w 중량/중량
XRPD X선 분말 회절
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명의 개시내용에 대한 뒷받침을 제공한다.
분석에 대한 세부 사항
Figure pct00003
용해 조건: 37.0±0.5℃의 온도에서 0.1N HCl 중 0.5% w/v 라우릴황산나트륨을 포함하는 매질에서 USP II(패들) 장치를 이용하여 용해 분석을 수행하였다. 900 ㎖ 용기에서 또는 500 ㎖ 용기에서 분석을 수행하였다.
Figure pct00004
분석 및 분해: 다음을 이용하여 분석을 수행하였다
칼럼 Agilent pursuit XRs 3 ㎛ C18 150 × 3 ㎜, 칼럼 온도 30℃
검출: UV 또는 DAD
구배: 용리액 A: 수 중 0.05% TFA/용리액 B: 0.05% 아세토나이트릴
Figure pct00005
Figure pct00006
함량 균일성: 다음을 이용하여 함량 균일성 분석을 수행하였다:
칼럼: Kinetex XB-C18 % 5㎛ 150 × 4.6, 칼럼 온도 30℃.
검출: UV 또는 DAD
용리액 A: 수 중 0.05% TFA/용리액 B: 0.05% 아세토나이트릴(구배 없음).
Figure pct00007
XRPD: 단색성 Cu(Kα)-방사선을 이용하는 Cu X-선 관 및 Pixcel 검출기 시스템을 구비한 Panalytical Xpert Pro 회절계를 이용하여 X-선 분말 회절(XRPD) 분석을 수행하였다. 저밀도 폴리에틸렌 필름 사이에 보유된 전송 방식으로 주위 온도에서 약 20 ㎎의 각 물질을 분석하였다. 기기 파라미터는 다음과 같다:
샘플 분취 전송 포일
범위: 3 내지 40°2θ°
단계 크기: 0.013°
계수 시간: (단계 시간) 대략 90초
실행 시간: 20분
입사 광학 Soller 슬릿: 0.02rad
거울: 빔 Cu W/Si 포커싱 MPD
발산 슬릿: 1/2 °
산란방지 슬릿: 1/2 °
빔 감쇠기, 마스크 또는 필터 없음
회절 광학 검출기: PIXcel
Soller 슬릿: 거대 0.02rad
산란방지 슬릿: AS 슬릿 7.5mm 픽셀
Figure pct00008
DSC: Perkin Elmer Jade DSC 시스템을 이용하여 시차주사 열량 측정법(DSC) 분석을 수행하였다. 샘플을 알루미늄 팬에 칭량하고, 뚜껑을 제 위치에 크림핑하였다. 샘플을 10℃/분의 가열 속도를 이용하여 약 30℃에서 300℃까지의 질소 환경 하에서 가열하였다.
Figure pct00009
PSD: Aero S 건조 분산물 단위 및 마이크로 트레이를 구비한 Malvern Mastersizer 3000 (MS3000)을 이용하여 입자 크기 분포를 결정하였다. 기기 파라미터는 다음과 같다:
렌즈/측정 범위: 0.01㎛ 내지 3500㎛
분석 감도: 정상
계산 모델: Mie (물질의 굴절률: 1.540, 흡수: 0.01)
입자 유형: 비구체 방식
은폐 필터링: 있음 _ 은폐 제한: 0.10 내지 6.00%
공급량: 45%
살포 압력: 2.2bar
자동 시작 측정: 있음 _ 배경 측정: 20초
샘플 측정 10초
Figure pct00010
라만 분광측정: 633 ㎚ 및 레이저 헬륨-네온(HeNe) 35 ㎽를 이용하여 Witec Alpha 300 공초점 라만 영상화 시스템 상에서 라만 분광 측정을 기록하였다. 기기 파라미터는 다음과 같다:
레이저 파장: 532
레이저 강도(㎃): 22
통합 시간(s): 0.6
대물렌즈: 40x/0.6 Korr
격자 값: 600
광학 해상도(㎛): 1
실시예 1: 외부의 밀봉 코팅층 없이 화합물 A를 포함하는 조성물의 제조:
본 명세서에 정의된 바와 같은 극성 양성자성 용매 중에 본 명세서에 정의된 바와 같은 결합제 폴리비닐 피롤리돈(포비돈 K30), 화합물 A를 처음 용해시켜, API 용액을 제공함으로써 조성물을 제조한다. 이어서, 탑 스프레이에 의해 유동층 건조기에서 상기 제조한 API 용액을 비활성 기질, 예컨대, 락토스 또는 Aeroperl® 상에 분무한다. 이어서, 혼합물을 건조시켜 용매를 제거하여, 화합물 A를 포함하는 조성물을 이 경우에 입자로 제공한다. 이하의 표 1, 표 1A, 및 표 2는 입자의 조성을 예시한다.
Figure pct00011
[표 1A]
Figure pct00012
Figure pct00013
대안적으로, 비활성 기질, 예컨대, 락토스 또는 Aeroperl®을 수성 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 용액으로 전처리하여 과립 크기 균일성을 달성하였다. 표 2A는 분무 건조된 락토스를 HPMC의 5% 수용액으로 처리하는 예를 나타낸다. 이어서, 이러한 표면 처리된 비활성 기질의 과립을 화합물 A의 용액으로 적절한 농도에서 층상화시키고, 건조시켜, 조성물의 총 건조 중량에 대해 0.1% 내지 0.15% w/w의 화합물 A의 부하 수준을 달성하였다.
[표 2A]
Figure pct00014
이어서, 전처리한 (과립) 락토스를 이하의 표 2B에 따른 API로 코팅하여, 0.1% w/w(건조 기준)로 화합물 A를 포함하는 조성물을 제공하였다.
[표 2B]
Figure pct00015
실시예 2: 밀봉 코팅층을 갖는 화합물 A를 포함하는 조성물의 제조:
이어서, 실시예 1에 개시된 임의의 제형 실시예(F1, F2, F3 및 F4)에 따라 제조한 화합물 A를 포함하는 조성물을 밀봉 코팅하였다.
예를 들어, 3%의 이론적 중량 증가를 달성하기 위해 제형 2(F2) 후에 제조한 입자 상에 HPMC의 5% w/w 수용액을 분무함으로써 밀봉 코팅을 수행하였다(표 1 참조). 외부의 밀봉 코팅을 포함하는 제형 2(F2)를 본 명세서에서 제형 F2로서 지칭한다.
분무 동안 30분마다 외관 검사를 수행하여 공정 동안 응집이 생기지 않는 것을 보장하였다.
실시예 3: 캡슐 제형
각 배치의 함량 균일성을 평가하기 위해, 화합물 A를 포함하는 밀봉 코팅된 입자(예를 들어, 실시예 2에 개시된 바와 같음)를 크기 1 캡슐로 캡슐화하였다. 용어 "캡슐"은 달리 구체화되지 않는 한 경질 젤라틴 캡슐을 지칭한다.
Figure pct00016
30 ㎍의 화합물 A를 포함하는 캡슐(C1): 30 ㎍의 화합물 A를 함유하는 최종 투약 형태, 예컨대, 캡슐을 제조하기 위해, 실시예 1로부터의 51.7 ㎎의 입자(제형 1(F1))를 1% 스테아르산마그네슘과 배합하고, 캡슐 크기 1에 채웠다. 화합물 A의 총 중량(약물 부하)은 0.058%의 캡슐이었다. 충전 중량을 그에 따라 조절하였다.
Figure pct00017
160 ㎍의 화합물 A를 포함하는 캡슐(C2): 동일한 방식에서, 160 ㎍ 용량의 화합물 A를 함유하는 최종 투약 형태, 예컨대, 캡슐을 1% 스테아르산마그네슘과 배합하고 캡슐 크기 1에 채운 실시예 1로부터의 166.7 ㎎의 입자(제형 2(F2))를 이용하여 제조하였다. 화합물 A의 총 중량(약물 부하)은 0.096%의 캡슐이었다. 충전 중량을 그에 따라 조절하였다.
상기 약술한 실시예로부터 확립된 최종 조성 및 공정 파라미터에 기반하여, 안정성 평가를 위해 동일한 조건을 이용하여 확증적 캡슐 배치를 제조하였다. 다음에 대해 분석 검사를 별개로 수행하였다:
- 밀봉 코팅층 없이 화합물 A를 포함하는 입자(F1 및 F2)
- 화합물 A 및 밀봉 코트를 포함하는 입자(F1s 및 F2s)
MG2 Labby 캡슐화 기계를 이용하여 캡슐화를 수행하였다. 안정성 연구를 위해 30 카운트 보틀에서 캡슐을 패키징하였다. 함량 균일성(CU) 결과를 포함하는 확증적 배치로부터의 결과를 이하의 표 3 및 표 4에 나타낸다:
Figure pct00018
Figure pct00019
표 3 및 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 함량 균일성 결과는 충전된 캡슐의 30 ㎍과 160 ㎍ 용량 강도 둘 다에 대해 허용 가능한 범위에서 양호하다. 이는 측정 가능한 것으로 입증되며, 상업적으로 실행 가능한 공정을 개발하였다. 또한, 캡슐 강도 둘 다(C1 및 C2) 최대 12주까지 안정성에 대해 시험하였고, 물리적(용해) 완전성과 화학적 완전성 둘 다에 대해 40℃/75% RH에서 분명한 변화 경향 없이 안정한 것을 발견하였다.
캡슐 내 건조 배합물 제형(화합물 A, 락토스, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘)의 용해 프로파일과 매칭되는 용해 프로파일을 보장하기 위해 용해 성능을 평가하였다. 통상적인 방법에 의해 용해 속도를 측정하였다. 도 1 및 도 2에서, C1, C2 및 0.1 ㎎의 화합물 A를 포함하는 건조 배합물을 함유하는 캡슐의 용해 속도(%)를 120분의 과정에 걸쳐 플롯팅한다. 도 1 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 용량 강도는 둘 다 15분 시점에 건조 배합물 제형의 용해보다 2배 더 큰 용해를 수득하였다. 따라서, 제약학적 조성물의 캡슐 제형은 20분 이내에 약 80% 이상인 빠른 용해 속도로 제형을 제공하는 이점을 가진다. 이 용해 속도는 용해 속도를 "Q+5% 임시(Provisional)"로 나타내는 즉시 방출 제형에 대한 세부항목을 충족시킨다.
실시예 4: 정제 제형 및 안정성 데이터
상기 실시예 2 및 실시예 3에서 개시한 바와 같이 밀봉 코팅층(F2s)을 갖는 제형 2를 이용하여 정제 투약 형태를 개발하였다. 측정 가능하고 상업적으로 실행 가능한 정제 제형을 확인하기 위한 예비 연구는 직접 압축 공정이 실현 가능하다는 것을 나타내었다. 공통 배합 조건을 이용하고 본 명세서에 언급된 넓은 용량 범위를 아우르기 위해 두 제형을 평가하였다. 조성물 둘 다에 대한 압축 프로파일은 이하의 실시예에 약술하는 것과 거의 동일하였다.
Figure pct00020
용량 강도 둘 다에서 제형 6을 대규모로 제조하고, 표준 Opadry® 갈색 필름 코트를 이용하여 필름 코팅하였다. Opadry®은 Colorcon에 의해 제조된 완전한 필름 코팅 시스템이며, 이는 건조 농축물에서 중합체, 가소제 및 색소를 합한 Colorcon의 맞춤 1단계 시스템이다. 이들 배치로부터의 분석 결과를 표 6(이하)에 개시하고, 도 3, 및 도 4에 도시한다.
Figure pct00021
건조 배합물 제형(캡슐에 캡슐화한 화합물 A, 실시예 3과 동일함)의 용해 프로파일과 매칭되는 용해 프로파일을 보장하기 위해 용해 성능을 평가하였다. 통상적인 방법에 의해 용해 속도를 측정하였다. 도 3 및 도 4는 상이한 압축력(2 KN 및 11 KN)으로 압축한 상기 제형(제형 5 및 제형 6)을 포함하는 정제의 용해 프로파일을 요약한다. 캡슐 제형에 대해 관찰된 빠른 용해(도 1 및 도 2 참조)는 배합물의 정제로의 압축에 의해 영향받지 않았다. 놀랍게도, 정제 제형에 의해 관찰된 용해 속도는 캡슐 제형의 용해 속도보다 훨씬 더 빠르다. 도 3 및 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 정제 제형은 20분 이내에 약 85% 이상의 용해 속도로 제형을 제공하는 이점을 가진다.
제형 6을 이용하여 생성된 강도를 둘 다(30 ㎍ 및 160 ㎍) 필름 코팅하고, 대응하는 필름-코팅 정제(표 6에서 알 수 있는 바와 같은 정제 1(T1) 및 정제 2(T2))에 대해 안정성 분석을 수행하였다. 결과를 이하의 표 7 및 표 8에 도시한다.
Figure pct00022
Figure pct00023
24주 후, 표 7 및 표 8에 나타낸 바와 같은 안정성 결과는 약물 산물의 안정성을 확인시켜주며 분해는 관찰되지 않는다. 표 7 및 표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 필름 코팅된 정제의 용해 성능은 이들 조건 하에서조차 손상되지 않는다.
실시예 5: DSC, PSD, XRPD, SEM 분석 및 라만 분광측정
제형 5 및 제형 6에 도시한 바와 같이 화합물 A를 포함하는 정제 제형의 개발을 위해 사용한 물질에 대해 시차주사 열량 측정법(DSC), 입자 크기 분포(PSD) 및 X-선 분말 회절(XRPD), 주사 전자 현미경(SEM) 분석, 및 라만 분광측정을 수행하였다. 이들 실험은 화합물 A의 물리적 특성을 특성규명하고 결정하게 하였다.
도 5는 비활성 기질로서 락토스(상업적으로 입수 가능 - 분무 건조된 등급), 밀봉 코팅된 제형 2(본 명세서에서 F2s로서 지칭됨), 및 표 5, 제형 6에 따라 제조한 공통 배합물에 대한 XRPD 회절도를 나타낸다. 모든 피크를 함께 비교하여, 최종 배합물의 회절도에 존재하는 추가적인 피크는 만니톨 DC(대략 11.5, 14.6, 16.8, 18.8, 20.5, 21.1, 21.7, 23.4, 25.9, 26.1, 29.5, 30.6, 33.6, 33.7, 33.9 및 36.1°(2θ°)에 기인할 수 있다.
도 6은 약 30℃에서 300℃까지 10℃/분에서 밀봉 코팅된 제형 2(F2s)의 열적 프로파일을 결정하는 데 사용한 DSC 서모그램을 나타낸다. 서모그램은 2개의 별개의 흡열성을 나타내며, 이는 다중 성분의 용융으로 인한 것일 수 있다. 제1 흡열성(개시 온도 약 134℃)은 넓으며, 피크 프론팅(fronting)과 테일링(tailing)을 둘 다 나타내는데, 이는 적어도 3가지 성분이 존재한다는 것을 시사한다. 약 240℃에서 제2 흡열성의 말단에 대해 분해는 분명하다. 샘플에 대해 생성된 열 데이터를 이하의 표 9에 보고한다.
Figure pct00024
도 7 및 도 8은 건조 분산물을 이용하여 레이저 회절에 의해 결정한 밀봉 코팅된 제형 2(F2s) 및 제형 6(F6)의 입자 크기 분포를 나타낸다. 각 샘플에 대한 입자 크기 분석을 3회 중복해서 수행하였다. Dv10, Dv50 및 Dv90에 대해 결정한 평균 입자 크기 데이터를 이하의 표 10에 보고한다:
Figure pct00025
XRPD 및 DSC 결과 단독은 0.1%의 극도로 낮은 약물 농도 및 특히 정제 투약 형태에 대해 사용한 배합물 중 다른 부형제의 존재로 인해 화합물 A의 물리적 특성을 구별할 수 없게 하였다. 이를 고려하여, 추가적인 연구, 예컨대, SEM 분석을 수행하였다.
다음의 샘플에 대해 SEM 분석을 수행하였다:
Figure pct00026
락토스(상업적으로 입수 가능 - 분무 건조 등급)
Figure pct00027
본 명세서에 개시된 바와 같은 제형 2
Figure pct00028
밀봉 코팅된 제형 2(F2s)
상기 각각의 배치의 SEM 영상을 도 9 내지 도 14에 나타낸다. 도 10에서, 화합물 A의 결정은 도 9, 화합물 A가 없는 락토스에 비해 눈에 띄며, 도 11 내지 도 14는 본 명세서에 개시된 바와 같이 두 상이한 해상도에서 제형 2(F2) 및 밀봉 코팅된 제형 F2(F2s)의 외관을 나타낸다. 제형 2(F2s)의 밀봉 코팅된 입자는 밀봉 코팅층이 없는 제형 2(F2)의 입자에 비해 매끄러운 표면을 가진다. 이는 밀봉 코팅이 효과적이었다는 것을 입증한다.
약물의 결정질 특성을 확인하기 위해, 라만 현미경검사 및 분석을 연구하여 (a) 비활성 기질, 이 경우에는 락토스에 대한 공간 분포를 결정하였다. 본 연구는 일단 비활성 기질(결합제로서 PVPK30 및 0.1%의 약물 부하) 상에 분산되면, 제형 2(F2)에서 화합물 A의 공간 분포를 결정하는 것을 목적으로 하였다. 적합한 양의 입자를 현미경 슬라이드 상에 침착시키고, 단일 표면 라만 맵핑(150×150 ㎛2 - 1 ㎛ 해상도/0.6 s 초 적분 시간)을 수행하였다.
샘플 표면의 주사 및 주사 면적에 걸친 라만 스펙트럼의 맵핑은 분명하게 정해진(마이크로입자-유사) 면적을 나타내며, 여기서, 스펙트럼은 결정질 화합물 A와 관련될 수 있는 반면, 해당 면적 사이에서, 라만 스펙트럼은 부형제(결합제, 담체) 단독과 관련되었다(도 15 및 도 16에서 보이는 바와 같음).
결정질 화합물 A 및 비결정질 화합물 A의 샘플을 순수한 화합물 A로부터 제조하고, 비교 기준으로서 사용하였다.
- 결정질 화합물 A를 결정화 기법에서 잘 공지된 기술에 따라 제조하였다.
- 비결정질 화합물 A를 다음과 같이 제조하였다: 2개의 별개의 바이알에서 30 ㎎의 화합물 A를 1.5 ㎖의 다이옥산에 용해시켰다. 바이알을 드라이아이스에서 순간 냉동시켰다. 비결정질 화합물 A가 얻어질 때까지 당업계에 잘 공지된 기법을 이용하여 동결건조를 밤새 수행하였다. XRPD/DSC를 이용하여 비결정질 샘플을 분석하였다.
라만 분광측정에 의해 해당 샘플을 분석하였다(도 17 참조, 소위 "화합물 A 결정질 기준" 및 "화합물 A 비결정질 기준"). 기준 결정질 화합물 A 및 비결정질 화합물 A의 라만 스펙트럼을 제형 2(F2)로부터 추출한 화합물 A의 라만 스펙트럼과 비교하였다. 도 17에서 보이는 바와 같이, 제형 2(F2)에 따라 비활성 기질(예를 들어, 락토스) 상에 층상화된 화합물 A는 특징적 라만 피크 위치에 관해 "화합물 A 결정질 기준"의 라만 핑거 프린트와의 분명한 상관관계를 나타낸다. 따라서, 화합물 A가 또한 제약학적 조성물에서 결정질 형태로 존재할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 6: 비알코올성 지방간염의 치료를 위한 화합물 A - 2b상 연구 FLIGHT-FXR로부터의 기준 체질량 지수에 기반한 임시 결과.
FLIGHT-FXR(NCT02855164)은 NASH(비알코올성 지방간염)을 갖는 환자에서 화합물 A의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 적응성 설계를 갖는 2상, 무작위, 이중맹검, 다기관, 위약 통제 시험이다. 화합물 A 60 ㎍, 화합물 A 90 ㎍ 및 위약 아암(arm)으로부터의 데이터를 본 명세서에서 이하에 제공한다.
환자를 2개의 하위 그룹으로 나눈다: 보다 낮은 BMI 하위그룹(BMI <30 ㎏/㎡(아시아인) 또는 <35 ㎏/㎡(비아시아인)) 및 보다 높은 BMI 하위그룹(BMI ≥30 ㎏/㎡(아시아인) 또는 ≥35 ㎏/㎡(비아시아인))
연구 목적은 다음과 같다:
- 시간에 따라 BMI 하위그룹에 의한 장에서의 FXR 표적 관여(target engagement)의 마커(FGF19) 상에서 화합물 A의 용량-반응 관계를 결정하는 것.
- 간 염증 마커(알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT]), 표적 관여 및 산화적 스트레스의 마커(감마-글루타밀 트랜스퍼라제[GGT])에 대한, 그리고 BMI 하위그룹에 의해 제12주에 자기 공명 영상화 양성자 밀도 지방 분획법(MRI-PDFF)에 의해 측정한 간 지방 함량(LFC)의 변화에 대한 화합물 A의 용량-반응 관계를 결정하는 것.
- BMI 하위그룹에 의해 지질 프로파일을 결정하는 것.
Figure pct00029
60 ㎍의 화합물 A, 90 ㎍의 화합물 A 및 위약의 결과 및 효능
표 12(이하)는 각 처리 아암에서 관찰된 결과를 나타낸다.
Figure pct00030
Figure pct00031
표적 관여의 마커에 대한 화합물 A의 효과: FGF19: FGF19의 평가를 제6주에 행하였다. BMI 하위그룹 둘 다에서 투약 전에 비해 투약 4시간 후에 FGF19 수준의 용량-반응 증가를 관찰하였다. 제6주에, 보다 낮은 BMI 하위그룹(60 ㎍의 화합물 A= 360.2, 및 90 ㎍의 화합물 A= 585.8)에서 투약 전으로부터의 FGF19의 기하평균 백분율 변화는 보다 높은 BMI 하위그룹(60 ㎍의 화합물 A= 276.9, 및 90 ㎍의 화합물 A= 446.9)에서의 평균 백분율 변화보다 더 높았다.
Figure pct00032
간 염증 마커에 대한 화합물 A의 효과: ALT: BMI 하위그룹 둘 다로부터의 환자에서 90 ㎍의 화합물 A 용량에 의해 기준으로부터의 ALT 수준의 빠르고 지속된 감소가 관찰되었고, 보다 낮은 BMI를 갖는 그룹에서 더 현저하였다.
Figure pct00033
산화적 스트레스 마커인 GGT에 대한 화합물 A의 효과: BMI 하위그룹 둘 다에서 화합물 A에 의해 GGT 수준의 용량 반응 감소가 관찰되었고, 보다 낮은 BMI를 갖는 그룹에서 더 현저하였다. 제12주에, GGT에서의 기하평균 백분율 변화는 보다 높은 BMI 하위그룹에서의 60 ㎍의 화합물 A(-38.4) 및 90 ㎍의 화합물 A(-48.7)에 비해 보다 낮은 BMI에서의 60 ㎍의 화합물 A(-47.0) 및 90 ㎍의 화합물 A(-61.3)에 의해 더 높았다.
Figure pct00034
간 지방 함량에 대한 화합물 A의 효과: 제12주에, 평균 백분율 변화는 보다 높은 BMI 하위그룹(위약= -5.5; 화합물 A 60 ㎍= -12.9, 및 화합물 A 90 ㎍= -11.4)과 비교할 때 보다 낮은 BMI 하위그룹(위약= -13.1; 화합물 A 60 ㎍= -19.9, 및 화합물 A 90 ㎍= -18.8)의 모든 아암에서 더 컸다. 5% 초과까지 간 지방 함량 (LFC)의 절대 감소를 갖는 환자의 비율은 보다 높은 BMI 하위그룹에 비해 보다 낮은 BMI 하위그룹에서 더 높았다.
Figure pct00035
C4에 대한 화합물 A의 효과: 제12주에, 모든 화합물 A 처리군에서 7-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(C4)의 감소가 관찰되었다. 이 감소는 보다 높은 BMI 하위그룹에서 더 분명하였다. 그러나, C4는 일내 변동(diurnal variation)의 대상이며, 따라서, C4에 대한 BMI의 영향은 추가적인 연구를 요청한다.
화합물 A를 포함하는 제형의 안전성에 관한 한, 가려움을 포함하는 이상반응의 발생률은 아암 간에 비슷하였다. 지질 프로파일은 BMI 하위그룹 둘 다에서 비슷하였다. 이런 2b상 연구의 처음 두 부분으로부터의 잠정적 결과는 BMI 하위그룹 둘 다에서 화합물 A의 표적 관여, 항-염증, 및 항지방증 효과에 대한 증거를 제공한다. 그러나, ALT, GGT 및 LFC에 대한 화합물 A의 효과는 보다 낮은 BMI 하위그룹에서 더 확연하였다. 연구는 또한 지질 프로파일이 하위그룹 둘 다에서 비슷하고, 가려움을 포함하는 연구에서의 사건의 비율이 처리 아암에 걸쳐 비슷하다는 것을 나타내었다. 체중에 따라 더 낮은 투약을 받는 보다 높은 BMI 하위그룹에서의 일관된 보다 낮은 반응 경향은, 보다 높은 화합물 A 용량(예를 들어, 140 및 200 ㎍/일) 시험을 뒷받침한다.
실시예 7: 건강한 인간 대상체에서 [ 14 C]화합물 A의 단일 1 ㎎ 경구 용량 후 화합물 A의 흡수, 분포, 대사 및 배설
4명의 건강한 인간 대상체에서 [14C]화합물 A의 단일 1 ㎎ 경구 용량 후 화합물 A의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 연구하였다. [14C]화합물 A 관련 방사성의 배출 속도 및 경로뿐만 아니라 혈장 내 화합물 A 및 총 방사성의 약물동태학적 프로파일을 결정하였다. 인간에서의 [14C]화합물 A의 중요한 생물변형 경로 및 클리어런스 대사를 설명하였다. 312 시간 수집 기간 내내 배설물에서 회수된 투여 용량의 대략 94%로 물질균형이 달성되었다. 화합물 A 관련 방사성의 대변 배설은 주된 역할을 하지만(총 용량의 대략 65%), 소변 배설은 약간 부수적인 역할을 하였다(총 용량의 대략 29%). 인간 대상체에 대한 1 ㎎의 [14C]화합물 A 경구 투여 후에, 모 화합물 A는 33.5 ng/㎖의 최대 농도(Cmax)에 도달되었고, 중위 Tmax(최대 농도에 도달되는 시간)는 4시간이며, 혈장에서 13.5시간의 반감기(t1/2)로 제거된다. 비변화 화합물 A는 혈장에서 발견되는 주된 약물-관련 성분이었다(총 방사성의 대략 92%). 각각 대략 2% 및 대략 5%의 총 약물 방사성 노출 시, 순환에서 2가지의 부수적 산화적 대사물질이 관찰되었다. 화합물 A는 대부분 대사를 통해 제거되며, 용량의 68% 초과는 배설물 중 대사물질로서 회수되었다. 인간 배설물에서 관찰되는 대다수의 방사성은 산화적 대사물질로 이루어지기 때문에, 산화적 대사는 화합물 A의 주요 클리어런스 경로인 것으로 나타났다. 1차 1상 산화적 경로는 하기를 포함하였다: 1) 산화적 O-탈알킬화; 2) 페닐 사이클로프로필 이옥사졸 모이어티에서의 산화; 3) 벤조티아졸 및 축합 고리 구조에서의 산화. 인간 배설물에서 산화적 생성물에 대한 다회의 산화적 변형 및/또는 글루쿠론산화를 함유하는 대사물질이 또한 관찰되었다.
실시예 8: 생체내 PK
다음의 방법에 따라 수컷 비글견에서 화합물 A 약물 제품의 PK 프로파일을 평가하였다:
Figure pct00036
종, 균주, 성별: 비글견, 수컷(n=4), 크로스오버;
투여 경로: 경구(펜타가스트린 전처리(6 ㎍/kg i.m.) 투약 30분 전);
섭식 상태: 용량 투여 전 밤새 금식. 4시간 샘플 수집 후 동물에 사료를 돌려주었다;
용량: 30 ㎍/동물/용량;
수집한 샘플: K2-EDTA 혈액(분석한 혈장);
샘플링 시점: 투약 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 5, 8, 24, 28 및 32시간 후;
샘플 분석: 양성 전기분무 이온화와 함께 LC-MS/MS.
PK 결과를 이하의 표 13에 요약한다.
Figure pct00037
3가지 실시예의 평균 혈장 농도 프로파일을 도 18에서 그래프화한다. 실시예 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 건조 배합물 조성물에 비해 화합물 A의 우수한 시험관내 용해 프로파일을 갖는 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 입증한 바와 같이 개에서 생체내에서 우수한 용해가 나타났다.

Claims (27)

  1. (a) 비활성 기질, 및 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제를 포함하는, 경구 투여용 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제약학적 조성물은 입자인, 제약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 비결정질, 결정질 형태, 또는 이들의 혼합물인, 제약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산은 유리 형태인, 제약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제는 (a) 비활성 기질 상에 분산되는, 제약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 비활성 기질은 (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물, 및 적어도 1종의 결합제로 코팅된, 제약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 비활성 기질은 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 전분, 과립화된 친수성 흄드 실리카, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하는, 제약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 셸락, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 제약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약학적 조성물은 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 더 포함하는 입자인, 제약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 외부의 (c) 밀봉 코팅층은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 제약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient)을 포함하는, 제약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는, 선택적으로 적어도 1종의 추가적인 제약학적으로 허용 가능한 부형제의 존재 하에 최종 투약 형태로 추가로 제형화되고, 상기 최종 투약 형태는 캡슐, 정제, 미니-정제, 사쉐 또는 스틱팩(stickpack)인, 제약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 최종 투약 형태는 캡슐 또는 정제인, 제약학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.01 ㎎ 내지 약 2 ㎎의 양으로 포함하는, 제약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 경구 투여용 제약학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
    (i) (b) 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물을 적어도 1종의 결합제와, 선택적으로 적어도 1종의 극성 양성자성 용매와 혼합하는 단계; 및
    (ii) 상기 혼합물 (i)을 (a) 비활성 기질에 첨가하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 적어도 1종의 양성자성 극성 용매는 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올인, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (i)의 혼합물은 상기 (a) 비활성 기질 상에 분산되는, 방법.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 비활성 기질은 상기 단계 (i)의 혼합물로 코팅된, 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약학적 조성물은 입자이고, 추가로 상기 방법은 외부의 (c) 밀봉 코팅층을 상기 입자 상에 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 추가적인 활성 제약 성분을 더 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 상기 입자를 적어도 1종의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합함으로써 최종 투약 형태를 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 적어도 1종의 제약학적으로 허용 가능한 부형제는 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  25. 제23항 내지 제24항에 있어서, 상기 최종 투약 형태는 캡슐화되거나 정제된, 방법.
  26. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발성 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서 사용하기 위한, 제약학적 조성물.
  27. 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유도 담즙정체, 약물-유도 담즙정체, 임신중의 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담관 경화(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 경화, 알코올-유도 경화, 낭성 섬유증 또는 간 섬유증, 바람직하게는 원발성 담관 경화(PBS) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)용의 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 경구 투여용 제약학적 조성물의 용도.
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