TR2022013356A2 - Oral terapöti̇k formülasyonlar - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; erişkin hastalarda glisemik kontrolu artırmak için, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak, monoterapide metformin kullanımının intolerans nedeniyle uygun olmadığı veya renal bozukluk nedeni ile kontrendike olduğu, kombine tedavide var olan ilaçlarla yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı durumlarda, insülin dahil diyabetin tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla birlikte semptomatik ve/veya terapötik tedavide kullanılmak üzere; dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek başına kullanıldığı ve/veya bu etken maddenin diğer uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanıldığı farmasötik bileşim/ler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME ORAL TERAPÖTIK FORMÜLASYONLAR Mevcut bulus; eriskin hastalarda glisemik kontrolu artirmak için, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak, monoterapide metformin kullaniminin intolerans nedeniyle uygun olmadigi veya renal bozukluk nedeni ile kontrendike oldugu, kombine tedavide var olan ilaçlarla yeterli glisemik kontrolün saglanamadigi durumlarda, insülin dahil diyabetin tedavisinde kullanilan diger ilaçlarla birlikte semptomatik ve/veya terapötik tedavide kullanilmak üzere; dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi ve/veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ler ile Mevcut bulus; dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken maddenin Linagliptin, 8-[(3R)-3-Aminopiperidin-l-il]-7-(but-2-in- l-il)-3-metil- l -[(4-metilkinazolin-2-il)metil]-3,7-dihidro- l H-purin-2,6-dion (Formül 1) ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi uygun farmasötik formlardaki farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir. Formül 1: GH3 GH3 NH2 Ayrica bulus, Linagliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesimlerin oral uygulama için uygun olan formülasyonlarini ve semptomatik ve/veya terapötik kullanimlarini da kapsamaktadir. ÖNCEKI TEKNIK (TEKNIGIN BILINEN DURUMU) Kandaki glukoz (seker) düzeyi yükseldiginde normal kosullarda pankreasin beta hücreleri tarafindan insülin hormonu salgilanmasi, hücrelerin gereksinme duyduklari enerjiyi saglayabilmeleri için glukozun hücre içine girmesi ve kullanilmasi gerekmektedir; bunu ise insülin uyarmaktadir. Diabetes mellitus; insan vücudunda insülin yoklugu, yetersizligi veya periferik etkisizligi sonucu ortaya çikan, karbonhidrat, yag ve protein metabolizmalari bozukluguyla birlikte olan, kronik hiperglisemi ile seyreden etyolojisinde birçok etkenin rol aldigi kronik bir metabolik hastalik olarak tanimlanir. Diyabetli bireylerde, pankreas tarafindan üretilen insülin ya yetersizdir ya da insülin, hedef dokularda etkisini yeterince gösterememektedir. Bunun sonucunda; kanda ve idrarda glukoz düzeyi artar, kandaki asiri glukoz düzeyleri dokulara ve hücrelere hasar vererek disfonksiyonuna ve yetmezligine neden olur. Diabetes mellitusun uzun vadedeki etkileri progresif gelisen spesifik komplikasyonlarla ortaya çikabilir. Bu komplikasyonlar mikrovasküler komplikasyonlar (potansiyel körlüge gidebilen retinopati ile böbrek yetmezligiyle sonuçlanabilecek nefropati ve/veya ayak ülseri, ampütasyon riski tasiyan nöropati gibi) ve makrovasküler komplikasyonlar (miyokard enfarktüsü, inme ve periferik arter hastaligi gibi) olarak iki grupta incelenebilir. Dolayisiyla diyabetli hastalar kardiyovasküler, periferal vasküler ve serebrovasküler hastaliklar için risk tasimaktadir. Diabetes mellitus,un üç ana tipi vardir: Tip 1 diabetes mellitus, Tip 2 diabetes mellitus ve diger spesifik defektlerden kaynaklanan diyabet seklinde siniflandirilir (WHO/NCD/NCS/99.2). Genelde çocuklarda ve genç yaslarda ortaya çikan (< 30 yas) Tip 1 Diyabette (Insüline Bagimli Diyabet); pankreas insülini ya hiç salgilayamaz veya çok az salgilar. Tip 1 diyabet hastalari hastaligin her asamasinda insüline mutlak ihtiyaç duyarlar. Eriskin yasta baslayan ve tüm diyabet vakalarinin yaklasik %90,1 tip 2 diyabettir (Insüline Bagimli Olmayan Diyabet). Insülin üretimindeki yetersizlikle birlikte çevre dokularda da insüline karsi direnç vardir. Kandaki glukoz miktarini etkili sekilde kontrol edebilmek için pankreastan daha fazla insülin salgilanmasi gerekir. Diabetes mellitus ve özellikle insüline bagimli olmayan diyabetin (Tip 2 diyabet) terapötik tedavisinde kullanilan bazi ilaçlar: o Biguanid o Sülfonilüre o Ot- glukosidaz inhibitör o Prandial glukoz düzenleyici o Tiazolidinedionlar (Glitazonlar) o Inkretin mimetikler/ GLP- l analoglari o DPP- 4 inhibitörler (Gliptinler) Dipeptidilpeptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri; GLP-l molekülünün postprandial dönemde hizli yikilmasini saglayan DPP-4 enziminin inhibe edilmesi endojen ve dogal inkretinler olan GLP-l ve GIP düzeylerinin artirilmasi diger yeni bir antidiyabetik ilaç grubudur. DPP-4 inhibisyonu inkretinlerin hizli yikimini önleyen ve Diabetes mellitus (DM) tedavisinde umut veren terapötik bir hedef olarak görünmektedir. DPP-4 inhibitörleri anti- hiperglisemik etkilerini inkretinlerin konsantrasyonlarini ve etkilerini uzatarak gösterirler. DPP-4 inhibitörleri oral olarak aktif, düsük moleküler agirligi olan ve plazma DPP-4 aktivitesinin %90adan fazlasini 24 saatten fazla inhibe edebilen moleküllerdir. Bu ajanlar aktif inkretin seviyelerini hizli degradasyonu önleyerek arttirir. Böylece endojen inkretinde artisa bagli olarak pankreatik insülin rezervinin tamamen tükenmedigi erken evre DM tedavisinde etkili olurlar. Dipeptidilpeptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda sitagliptin alogliptin, saksagliptin, vildagliptin, evogliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, trelagliptin, gemigliptin, dutogliptin, omarigliptin yer almaktadir. Sülfonilüre tedavisinde görülen hipoglisemi riski DPP-4 inhibitörlerinde daha düsük görünmektedir. Tiazolinedionlarda görülen kemik kirigi, konjestif kalp yetmezligi, kilo alimi gibi risklere yapilan çalismalarda rastlanmamistir. Bu güncel veriler isiginda yan etki açisindan daha güvenli görünmektedirler. (DPP-4 Inhibitörleri ve Diabetes Mellitus Tedavisi- Yrd.Doç.Dr. Ugur Bilge Osman Gazi Üniversitesi Tip Fakültesi dagilabilir kompozisyonlardan, hazirlanma islemlerinden ve diabet tedavisinde kullanimindan bahsedilmistir. farmasötik bilesimlerden bahsedilmistir. Bir bilesigin farkli polimorIlari, erime noktasi, çözünürlük, dansite, optik ve elektriksel özellikler, buhar basinci ve kati hal stabiliteleri açisindan farkli özelliklere sahiptir. Polimorfizm; farkli hiz ve sicakliklarda farkli çözücülerden kristalizasyon, çöktürme, uçurma, erimis kütleden kristalizasyon, ögütme, liyofilizasyon, püskürterek kurutma gibi islemlerin sonucunda olusabilir. Kati ilaç sekli içindeki etkin madde ve yardimci maddeler farkli kristal sekillerde ve amorf formda bulunurlar. Farkli polimorIlarin yapilarinda gözlenen farkli kristal yapilar, çözünürlük ve çözünme profillerinde farkliliga yol açabilir. PolimorIlarin raf ömrü süresince dayanikli olmalari gerekir. BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulus; eriskin hastalarda glisemik kontrolu artirmak için, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak, monoterapide metformin kullaniminin intolerans nedeniyle uygun olmadigi veya renal bozukluk nedeni ile kontrendike oldugu, kombine tedavide var olan ilaçlarla yeterli glisemik kontrolün saglanamadigi durumlarda, insülin dahil diyabetin tedavisinde kullanilan diger ilaçlarla birlikte semptomatik ve/veya terapötik tedavide kullanilmak üzere; dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi ve/veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ler ile Mevcut bulusun bir diger yönü oral kullanilmak üzere dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi ve/veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farmasötik bilesim/lerin hazirlanmasiyla ilgilidir. Bulusta, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, vildagliptin, evogliptin, saksagliptin, sitagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, gemigliptin, dutogliptin, omarigliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri arasindan tercihen linagliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri olarak tercihen linagliptin olarak seçilir. Bulusta "farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri" terimi ile farmasötik olarak kabul edilebilir uygun tuzlar, esterler, solvatlar, hidratlar, kompleksler, polimorIlar, enantiyomerler, önilaçlar, asit adisyon tuzlari, analoglar, izomerler, rasematlar, amidler, enantiyomer tuzlari, bazik tuzlar, konjugeler, tautomerler, anhidratlar, anhidritler, bazlar, asitler, eterler, kristal ve amorf formlar veya serbest formlarindan bir veya daha fazlasi fazlasi ile formüle edilebilir. Oral uygulama için hazirlanan farmasötik bilesim kati ya da siVi dozaj formlarinda olabilir. Bu dozaj formlari; tablet (kaplama içermeyen, çignenebilir, agizda çözünen, dagilabilen, suda dagilabilen, film kapli, tek tabakali, çift tabakali, barsakta açilan kaplamali, mini tablet, kontrollü salimli, sürekli salimli, hemen salimli, uzatilmis salimli, geciktirilmis salimli, degistirilmis salimli, bukkal), kapsül (sert, yumusak, enterik kapli, film kapli, kontrollü salimli, sürekli salimli, hemen salimli, uzatilmis salimli, geciktirilmis salimli, degistirilmis salimli), toz, kuru toz, granül, kaplet, disk, agizda çözünen film, yigin toz (çok dozlu), pellet, sase, suda dagilabilen toz, suda dagilabilen granül, efervesan tablet, efervesan granül, efervesan toz, mikrokapsül, dental tabletler, pilül, surup, solüsyon, süspansiyon, eliksir, damla, posyon, emülsiyon veya sprey gibi bir dozaj sekli halinde formüle edilebilir. Dogrudan dogruya ilaç olarak veya tabletlerin hazirlanmasinda ön basamak olarak kullanilan birbirine kenetlenmis asimetrik agregatlara granüle denir. Granüle çekirdegi az veya çok poröz, küreVi ve silindir seklinde olabilir. Birden fazla küçük çekirdekten olusur. Toz maddelerle çesitli sekil ve görünüste hazirlanan farkli parça büyüklügünde agregatlardir. Tablet hazirlanmasinda toz veya granüle kullanmanin bazi üstünlükleri su sekildedir: o Toz karisimi serbest akabilen bir sekle sokmak, 0 Farkli toz maddelerden olusan karisima ortak ve tek bir dansite kazandirmak, o Ayrismayan homojen bir karisim olusturmak, o Etkin maddenin ve basim kütlesinin basilabilme özelligini gelistirmek, o Etkin madde salim hizini kontrol edebilmek, o Homojen dagilim ve birim doz dogrulugunu temin etmek, Tozlanmanin ve kontaminasyon riskinin önlenmesi ve tozlanma ile doz kaybinin önüne Bulustaki farmasötik formülasyon bir veya daha fazla tabaka içerebilir. Yeterli terapötik etkiyi saglamak ve yan etkileri minimuma indirmek amaciyla ilacin saliminin kontrolünü saglamak için tabakalar degistirilmis, kontrollü, uzatilmis, sürekli, hemen veya geciktirilmis salimli bir farmasötik dozaj formlarinin bir veya daha fazlasi ile formüle edilebilir. Oral kullanilmak üzere hazirlanan tablet/ ler bir veya daha fazla kaplama içerebilir. Kaplanmis tabletler; etken maddeyi genellikle çekirdek kisminda, kismen çekirdekte ve kismende kaplamada veya yalniz kaplamada ihtiva eden formüller seklinde hazirlanir. Kaplama maddeleri fizyolojik bakimdan zararsiz olmali ve etken madde ile geçimsiz olmamalidir Kaplama tipleri ; seker kaplama, film kaplama ve bagirsakta çözünen (enterik) kaplama olarak sayilabilir. Seker kaplamali tabletler, sekerden meydana gelen bir kaplamaya sahip olan sikistirilmis tabletlerdir. Söz konusu kaplama renklendirilmis olabilir ve rahatsiz edici bir tada veya kokuya sahip olan etkin maddelerin kaplanmasi ve oksidasyona karsi hassasiyet gösteren malzemelerin korunmasi bakimindan son derece faydalidir. Film kaplamali tabletler, suda çözünebilen bir malzeme kullanilarak uygulanan ince bir katman veya filmle kaplanmis, sikistirilmis tabletlerdir. Bu dogrultuda, film olusturucu özelliklere sahip olan bir dizi polimerik malzeme kullanilabilir. Film kaplamalar, seker kaplamalar ile ayni genel özelliklere sahip olmakla beraber kaplama islemi için gerekli süreyi önemli ölçüde azaltmak gibi önemli ek bir avantaji beraberinde getirir. Kaplamanin Amaçlari ; ° Etken maddenin isik, oksijen ve neme karsi korunmasi ° Etken maddenin istenmeyen kokusunun ve tadinin maskelenmesi ° Tabletin estetik görüntüsünün düzeltilmesi ° Çok az boyar madde ile renkli tabletlerin elde edilmesi ° Tabletin hasta tarafindan kolay yutulabilirliginin arttirilmasi ° Üretim, ambalajlama ve tasima sirasinda mekanik dayanikliligin artmasi ° Etken maddenin sindirim salgilarina karsi korunmasi ° Yan etkilerden, örnegin mide iritasyonundan kaçinilmasi ° Ilacin taninmasinin kolaylastirilmasi, dolayisiyla ilaç kullaniminda güvenligin artmasi ° Etken maddenin kararliliginin arttirilmasi ° Kontrollü salim karakteristiklerinin düzenlenebilmesi olarak sayilabilir. Farmakokinetik özellikleri, kullanim beklentilerine uygun olmayan, örnegin yarilanma ömrü kisa olan, istenmeyen etkileri ortaya çikaracak biçimde hizli/yüksek doruk konsantrasyona ulasan, çesitli nedenlerden biyoyararlanimi iyi olmayan V.b. ilaçlar için farmasötik biçimleri degistirilerek, mide barsak kanalinda serbestlenme paternleri amaca daha uygun hale getirilmis preparatlar gelistirilmektedir. Bunlar çoklukla degistirilmis, kontrollü, yavaslatilmis ve uzatilmis salinimli formülasyonlar olarak anilmaktadir. Degistirilmis salinimli formülasyonlarin bilesimleri isleVleri açisindan önem tasir. Degistirilmis salinimli ilaç formülasyonlari, daha pahali olabilmelerine ragmen, hastanin tedaViye uyumunun tedaVi basarisinda önemli oldugu kisa yarilanma ömürlü, doruk konsantrasyona hizli ulasan, farmakokinetigi degiskenlik gösteren ilaçlar için daha kullanislidir ve son tahlilde tedaVi maliyetini azaltirlar. Degistirilmis salim sistemleri transdermal sistemler ve oral sistemler olarak siniIlandirilir. Geciktirilmis salim sistemlerinde etkin maddenin sistemden salimi belli bir bölgede olmaktadir. Genellikle enterik kapli tabletler için kullanilir. Enterik kaplama formülasyonun stabilitesini arttirmak, asit kaynakli bozunmalari önlemek için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilir. Bu enterik kaplamalar ayrismaya baslamadan önce mide asidine direnç göstermekte ve ayni zamanda midenin alt kisminda veya ince bagirsagin üst kisminda yavas bir ilaç salinimini saglamaktadir. Bulusta tablet/lerin hazirlanmasinda direk kompresyon, yas veya kuru granülasyon uygulanabilir. Direkt kompresyon maddenin fiziksel yapisini bozmadan toz haline getirilmis materyalin sikistirilmasi ile elde edilmesinden olusmaktadir. Direk sikistirma araci olarak yaygin sekilde çalisilmis olan yardimci madde mikrokristalin selulozdur (Avicel, FMC Dozaj formlarinin hazirlanmasinda birçok teknikten yararlanilmaktadir. Bunlardan biri de granülasyon yöntemidir. Granülasyon; ince toz paitiküllerin büyümesi seklinde tanimlanmaktadir. Farmasötik amaçli granülasyon; tabletleme için bir ön hazirlik asamasidir, ayni zamanda, sert j elatin kapsüle doldurma veya granülün bir final ürün olarak bir pakete yerlestirilerek kullanimi amaciyla da uygulanmaktadir. Granülasyonun amaci, karisima istirak eden toz maddenin partiküllerinin birim ilacinin % miktarlarina esdeger olacak agirlikta bir ünite olusturmaktir. Farmasötik toz karisimlarin (etken madde veya yardimci maddeler) ayrismalarini engelleyerek bir ünite içerisinde homojen bir sekilde kalmalarini saglamak gerekmektedir bu da granülasyon ile mümkündür. Granülasyonda seçilecek yöntemler 3 ana kategoride siniIlandirilabilir: yas granülasyon, kuru granülasyon ve diger granülasyon yöntemleri. Yas Granülasyon: Yas granülasyon yönteminde, yüksek hizli akiskan yatak granülasyon, püskürterek kurutma ve ekstrüsyon pelletleme yöntemleri kullanilmaktadir. Yas granülasyonda, etken madde ve baglayici madde (solüsyon) belirli sürede karistirilir, yas olarak elenir ve akiskan yatakli kurutucuda kurutulur. Kurutulan bu karisim diger dolgu maddeleri ile birlikte belirli bir homojenlige gelinceye kadar karistirilir. Karisimin son 3-5 dakikasinda kaydirici eklenir. Elde edilen final karisimdan örnekler alinir ve laboratuvara gönderilir. Laboratuvar sonucuna göre tablet basimina yada istenilen farmasötik form için asamalara geçilebilir. Yas granülasyon yöntemleri: 1. Yas granülasyon yöntemi (Klasik yöntem) 2. Akiskan yatak yöntemiyle granülasyon 3. Spray-Drying (püskürterek kurutma) yöntemi ile granülasyon 4. Mikrogranülasyon yöntemi . Ekstrüsyon-Spheronizasyon yöntemi 6. Yüksek hiza sahip karistiricilarla granüle hazirlama yöntemi Yas granülasyon islemi su sirayi izlemektedir: ° Etken maddenin (gerekli görülür ise) ögütülmesi, ° Toz maddelerle karistirilmasi, ° Baglayici ilavesiyle toz karisimin partiküllerinin kümelesmesinin saglanmasi, (Bu isleme granülasyon denir.) ° Kümelesmis paitiküllerin yas olarak elenmesi, ° Elenmis toz karisiminin kurutulmasi kurutma islemde yaygin alarak akiskan yatakli kurutucular kullanilmasi, ° Kurutma isleminden sonra kuru ögütme yapilmasi, ° Çift konik ya da V tipi karistiricilarda homojenize edilmesi ° Olusan bu karisima kaydirici ilave edilerek 5 dakika daha karistirilmasi, (Bu karisima final ürün denir.) ° Tablet basimina yada istenilen farmasötik form için asamalara geçilmesidir. Kuru Granülasyon: Kuru granülasyon yönteminde, ön kompresyon ve silindirler arasi sikistirma yöntemleri kullanilmaktadir. Kuru granülasyonda genellikle formüldeki kaydiricinin 1/3,ü diger toz karisimlarina karistirilir. Bunun nedeni tozlarin silindirlere yapismasini engeller. Kaydiricinin geri kalani kuru granülasyondan sonra karisima eklenir ve 3-5 dakika karistirilir. Karisim sonrasinda olusan final karisimdan örnekler alinir ve çesitli testler için laboratuvara gönderilir. Laboratuvar sonucuna göre tablet basimina yada istenilen farmasötik form için uygun asamalara geçilebilir. Kapsüller; tek dozda ilaç konmaya mahsus jelatin, selüloz esterleri, polivinil alkol vb. maddelerden biriyle yapilmis kaplardir. Kapsüllere dozlar, kati ve yarikati maddeler, kapsülü eritmeyen sivi ilaçlar konabilir. Kapsüller genel olarak ikiye ayrilir; sert/iki parçali kapsüller ve yumusak kapsüller. Sert kapsüller: kab ve kapak kismi olmak üzere iki parçadan ibarettir. Tadi aci, yutulmasi zor, havadan çabuk bozulan tozlar ile absorbsiyonu hizli olmasi istenen ilaçlarin kapsül içinde verilmesi öngörülür. Sert jelatin kapsüllerin esas maddesi makromoleküler bir protein olan yüksek degerli jelatinden ibarettir. Sert jelatin kapsüller jelatin, Arap zamki, boya ve su karisimindan özel teknikler ve özel makinelerle hazirlanir. Sert kapsüller daldirma (dipping) yöntemi ile hazirlanir. Bu yöntemin prensibi paslanmaz çelikten yapilmis çubuklarin eritilmis kapsül duvari çözeltisine batirilarak bu çubuklarin yüzeyinde kapsül duvari filminin olusturulmasidir. Jelatin, boyalar, koruyucu maddeler ve su, sert jelatin kapsül duvarini olusturan maddelerdir. Sert kapsüllere toz, granül, pellet, tablet, sivi, ve yari kati sekiller doldurulabilir. Kapsüllere doldurulan her türlü formülasyon için iki temel gereklilik söz konudur. Kapsüle, formülasyon dogru dozda doldurulmalidir ve etkin madde hastanin tedavisi için kapsülden yeterli miktarda salinmalidir. Sert j elatin kapsül formülasyonlarinin hazirlanmasi amaciyla etkin madde, dolgu maddeleri, akis özelliklerini düzelten maddeler, glidantlar, sürtünmeyi önleyiciler, lubrikantlar, dagiticilar, yüzey etkin maddeleri kullanilir. Yumusak kapsüller: j elatin gliserin, sorbitol, arap zamki ve su karisimlari ile hazirlanan tek parçadan ibaret yuvarlak, elips ve tüp biçiminde kapsüllerdir. Gerekli olan maddeler konulduktan sonra açilmamak üzere kapatilirlar. Yumusak kapsüller, sivi bir içerigin jelatin kapsül duvari ile çevrelenmesi ile hazirlanir. Sert kapsüllere göre daha esnektirler. Yumusak kapsüller yuvarlak, oval, oblong (dikdörtgen çubuk) veya tüp seklinde olabilirler. Tek parçadan olusurlar. Yumusak jelatin kapsüllere genelde çözelti veya süspansiyon seklindeki sivi ilaç sekilleri doldurulur. Ancak yari kati ve tozlar da doldurulabilir. Yumusak kapsüllerin imalati, çözünmeyen maddeler, dozu düsük etkin maddeler, yüksek aktivite gösteren bilesikler, oksijene duyarli maddeler, tadi kötü maddeler için uygundur. Yumusak jelatin kapsüllerin üretiminde, kapsül duvarinin hazirlanmasi, materyalin doldurulmasi ve kapsülün kapatilmasi birbirini takip eden bir dizi islemden olusur. Mevcut bulustaki oral kullanim için hazirlanan farmasötik formülasyonu; farmasötik olarak kabul edilebilir uygun etken maddeler yaninda en az bir seyreltici, en az bir dagitici, en az bir baglayici madde, en az bir lubrikant, en az bir çözücü, en az bir kaplama ajani, en az bir film yapici ajan, en az bir opaklastirici, en az bir plastiklestirici ve en az bir renklendirici madde içerebilen bilesimi tanimlar. Bulusta "seyreltici/dolgu maddesi" terimi; tablet ya da kapsüllerin üretim için pratik, hasta kullanimina uygun büyüklükte olmasi için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilmektedir. Seyreltici madde olarak; laktoz, maltoz, sukroz, dekstrin, mannitol, laktilol, ksilitol, sorbitol, izomalt, mikrokristalin selüloz, dekstroz, dekstrat, prejelatinize nisasta, modifiye nisasta, misir nisastasi, laktoz anhidröz, laktoz monohidrat, dibazik kalsiyum fosfat, hidroksi propil metilselüloz, tribazik kalsiyum fosfat, polihidrik alkoller veya selüloz eterleri, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, kalsiyum sülfat trihidrat, kalsiyum sülfat dihidrat, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, kaolin, sodyum hidroksit veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta seyreltici madde olarak tercihen mannitol, yaklasik olarak %20-90 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "baglayici madde" terimi; içerikteki maddeleri bir arada tutmak, tablet, pellet veya granüllerin gerekli olan mekanik güçte formüle edilmesini saglamak ve düsük aktif dozaj birimlerine hacim vermek için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilmektedir. Baglayici madde olarak; prejelatinize misir nisastasi, prejelatinize nisasta, hidroksi propil nisasta, jelatin, mikrokristalin selüloz, selüloz, zamklar, polivinil pirolidon, polimetakrilatlar, sodyum karboksi metil selüloz, nisasta, parafinler, stearik asit, zamklar, metil selüloz, etil selüloz, polietilenglikol, magnezyum alüminyum silikat, karboksi metilselüloz, hidroksi propilselüloz, hidroksi etilselüloz, propilen glikol, polioksietilen- polipropilen kopolimeri, polietilen ester, polietilen sorbitan ester, polietilen oksit, polisakkaritler, polaksamerler, aljinik asitler, kolajen, albumin, krospovidon, povidon, kopovidon, laktoz monohidrat, maltodekstrin, hipromelloz veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta baglayici madde/ler olarak tercihen hidroksipropil metil selüloz veya kopovidon, yaklasik olarak %0.01-15 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "dagitici madde" terimi, dozaj formunun su içinde kolay ve hizli bir sekilde dagilmasini saglayan maddeler olarak ifade edilmektedir. Dagitici madde olarak; agar agar, kalsiyum karbonat, sodyum karbonat, aljinik asit, patates nisastasi, misir nisastasi, bugday nisastasi, prejelatinize nisasta, sodyum nisasta glikolat gibi nisastalar, mikrokristalin selüloz, çapraz-bagli polivinil pirolidon, sodyum aljinat, hidroksipropil selüloz, çapraz bagli hidroksipropil selüloz, kroskarmelloz sodyum, kil, iyon degistirici reçine, krospovidon, ksilitol, D-sorbitol, D-mannitol, laktoz, sükroz, üre, yüksek molekül agirlikli polimerler, povidon, aljinik asit, ksantan zamki, kolloidal silikon dioksit veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta dagitici madde/ler olarak tercihen prejelatinize nisasta selüloz veya misir nisastasi, yaklasik olarak %0.l-55 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "lubrikant" sürtünmeyi azaltan veya engelleyen bir toz karisiminin akis özelliklerini iyilestiren ajan veya ajan karisimlari olarak ifade edilmektedir. Lubrikant olarak; talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, alüminyum stearat, polietilen glikol, tristearin, stearik asit, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, kolloidal silikon dioksit, stearik asit, sodyum stearil fumarat, polioksietilen glikol, oleik asit, tripalmitil, potasyum oleat, hidrojene bitkisel yaglar, lösin, alanin, glisin, kaprilik asit, gliseril behenat, gliseril palmitostearat, sodyum benzoat, sodyum asetat, fumarik asit, çinko stearat, çinko oleat, çinko palmitat, parafinler, yag alkolleri veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta lubrikant olarak tercihen magnezyum stearat ve/veya talk, yaklasik olarak Çözücü olarak saIlastirilmis su, etanol, metil alkol, isopropil alkol, butil alkol gibi alkoller, aseton, diaseton, polioller, polieterler, esterler, alkil ketonlar, metilen klorür, metil asetat, etil asetat, izopropil asetat, kastor yagi, etilen glikol monoetil eter, dietilen glikol monobutil eter, dietilen glikol monoetil eter, dimetil sülfoksit, dimetil formamid, tetrahidrofuran veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta çözücü olarak tercihen saIlastirilmis su ve/veya etanol kullanilmaktadir. Bulusta "renklendirici madde" terimi hos bir görünüs veren ve iki formülasyon arasinda optik olarak ayirt edilme saglayan maddeler olarak ifade edilmektedir. Renklendirici madde olarak, bunlarla sinirli kalmamakla birlikte, sari demir oksit, kirmizi demir oksit gibi demir oksit pigmentleri, ß-karoten, kirmizi pancar tozu, klorofil, tartrazin, sari portakal, kinolin sarisi, eritrosin, titanyum dioksit pigmentleri, karamel veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta renklendirici madde olarak tercihen kirmizi demir oksit, yaklasik olarak %0. 1-15 agirlik/ agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "kaplama ajani" terimi formülasyon içerigini havadaki nem tarafindan bozunmaya karsi korumak ve tadi hos olmayan formlari yutma kolayligi saglamak için kullanilan madde veya madde karisimlari olarak ifade edilmektedir. Kaplama ajani olarak; metil selüloz, hidroksietilselüloz, hidroksibutilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, etil selüloz, hidroksimetil selüloz, hidroksipropilselüloz, karboksimetiletilselüloz, sodyum karboksimetil amilopektin, polivinil asetat ftalat, polioksietilen glikol, makrogol, polivinil alkol(opadry çesitleri), polivinil asetal dietil aminoasetat, aminoalkil metakrilat kopolimer, metakrilik asit kopolimeri, hidroksipropil metil selüloz asetat, dioksi metil selüloz süksinat, karboksi metil etil selüloz, poliakrilik asitler, metakrilik asit kopolimerleri, metil akrilat, etilakrilat, metilmetakrilat, etilmetakrilat, akrilik ve metakrilik asit esterleri, hipromelloz, hipromelloz ftalat, hipromelloz asetat süksinat, hidroksimetil selüloz süksinat asetat, selüloz butirat ftalat, selüloz hidrojen ftalat, selüloz propiyanat ftalat, selüloz asetat ftalat, hidroksipropilmetilselüloz ftalat, selüloz asetat trimelitat, jelatin, selak, hint yagi, kitosan, aljinik asit, Irlanda yosunlari, titanyum dioksit, galaktomanonlar, tragakant, Hint tutkali, arap zamki, guar zamki, ksantan zamki, talk, kirmizi demir oksit veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta "plastiklestirici" terimi, kaplamanin esnekligini arttirmak, filmin kirilma riskini azaltmak ve filmin çekirdege adhezyonunu arttirmak için kullanilan maddeler olarak ifade edilmektedir. Polimerle geçimli olmalari ve uçucu özellikte olmamalari gerekmektedir. Plastiklestirici olarak; polietilen glikoller (makrogol), gliserin, propilen glikol, asetil sitrat, arnil oleat, miristil asetat, butil oleat, butil stearat, triasetin, dietilftalat, asetillenmis monogliseridler veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta plastiklestirici madde olarak tercihen polietilen glikoller (makrogol), yaklasik olarak %0.l-20 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "film yapici ajan" terimi, bir baglayicinin bir film, örnegin ince tabaka veya örtü olusturmak için gerekli komponentler olarak ifade edilmektedir. Film yapici ajan olarak; polivinil alkol-kismen hidrolize, metil selüloz, etil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, polietilen glikol, polietilen oksit, hipromelloz, makrogol, jelatin veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta film yapici ajan olarak tercihen hidroksipropil metil selüloz, yaklasik olarak %0.l-20 agirlik/agirlik oraninda kullanilmaktadir. Bulusta "opaklastirici" terimi, istenilen sistemi opak hale getirmek için ilave edilen maddeler olarak ifade edilmektedir. Opaklastirici olarak; titanyum dioksit, kalsiyum karbonat, çinko asetat, alüminyum stearat, çinko stearat veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Mevcut bulusta opaklastirici olarak tercihen titanyum dioksit, yaklasik olarak %0.l-25 agirlik/ agirlik oraninda kullanilmaktadir. Tozlarin akis özelligi, partiküllerin boyutlari, sekilleri ve yüzey morfolojisi önformülasyon asamasinda çok önemli olup, formülasyonun içerik tekdüzeligini (content uniformity), homojenitesini ve çözünme hizini etkileyebilir. Partikül büyüklügü ve dagilimi formülasyon karakteristigini, bitmis ürün spesifikasyonunu ve ürünün biyoyararlanimini etkileyebilir. Örnegin süspansiyonlarin sedimentasyon ve Ilokülasyon hizi partikül büyüklügüne baglidir. Ayrica süspansiyonlarda, kristal büyümesi daha çok partikül büyüklügü dagilim araligi genis olan etkin maddelerde görülür. Partikül büyüklügü ve dagilimi özellikle tablet ve kapsül teknolojisinde çok önemlidir. Emilimi çözünme hizi ile sinirli etkin maddelerin partikül büyüklügü emilime etki eder. Tozlarin partikül büyüklügü degisince spesifik yüzey alanlari da degisir. Bunun sonucunda ilacin vücut sivilarinda çözünme hizi degisir. Ilacin tadi da partikül büyüklügü ile ilgilidir. Aci tada sahip bir ilacin oral yolla verilmek üzere çözelti formülasyonunun hazirlanmasinda partikül büyüklügünün fazla küçültülmesi istenmez. Çünkü paitiküllerin küçültülmesi ile çözünen molekül sayisi fazla olur. Partikül büyüklügü ve dagiliminin tayini bir ürünün önformülasyon ve formülasyon asamalarinda çok önemlidir. Bulusta farmasötik formülasyonuna ait etken madde olarak kullanilan Linagliptin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri için partikül boyutu dagilimi, d(0.1) için 0.1- Bulus esas oral kullanilmak üzere dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi farmasötik bilesimlerin hazirlanmasiyla ilgilidir. Bulusun farmasötik bilesimlerinin film kapli tablet formunda olmasi temeldir. Böylece elde edilen tabletler sasirtici bir sekilde fiziksel ve kimyasal kararlilik açisindan oldukça stabil bir davranis sergilemistir. Ayrica yeterli terapötik etkiyi saglamak ve yan etkileri minimuma indirmek için sasirtici bir sekilde etkili olduklari belirlenmistir. Mevcut bulustaki uygun etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesimlerdeki linagliptin miktarinin 1-25 mg araliginda, tercihen 5 mg hastanin bireysel ihtiyaçlarina ve uzmanin degerlendirilmesine göre ayarlanmaktadir. Mevcut bulustaki uygun etken madde polimorf A ve B karisimidir. Polimorf A ve B karisimina ait temsili bir X-isini toz kirinim (XRPD) deseni Sekil 1'de verilmistir. Bu kirinim desenine sahiptir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1: Linagliptin,in X-isini toz kirinim (XRPD) desenini gösterir. Asagidaki formülasyon örnekleri bulusu açiklamaktadir, fakat hiçbir suretle kisitlamamaktadirlar. Oral yolla uygulamaya yönelik, tablet formülasyonu içerisinde 1-25 mg Linagliptin içeren bilesim asagidakileri içermektedir: - yaklasik %0.1-5 agirlik/ agirlik oraninda Linagliptin -yaklasik %20-90 agirlik/agirlik oraninda mannitol -yaklasik %0.01-l5 agirlik/ agirlik oraninda kopovidon -yaklasik %0. 1-55 agirlik/agirlik oraninda misir nisastasi -yaklasik %0. 1-15 agirlik/agirlik oraninda magnezyum stearat -yaklasik %0.5-10 agirlik/agirlik oraninda bir veya daha fazla kaplama madde(leri) (bu kaplama, hipromelloz, titanyum dioksit, talk, makrogol ve kirmizi demir oksit içermektedir.) -kafi miktarda etanol ve/Veya saf su. Oral yolla uygulamaya yönelik, tablet formülasyonu içerisinde 1-25 mg Linagliptin içeren bilesim asagidakileri içermektedir: -yaklasik 1-190 mg mannitol -yaklasik l-50 mg kopovidon -yaklasik 05-20 mg misir nisastasi -yaklasik 0.1-10 mg magnezyum stearat -yaklasik 1-30 mg bir veya daha fazla kaplama madde(leri) (bu kaplama, hipromelloz, titanyum dioksit, talk, makrogol ve kirmizi demir oksit içermektedir.) -kafi miktarda etanol ve/Veya saf su. Üretim prosesi: Hammaddeler üretim formülüne uygun tartilir. Linagliptin ve Mannitol elekten elenerek karistirilir. Elde edilen kuru karisim granülatör içerisine yüklenir ve karistirilir. Kopovidon belli bir oranda hazirlanan Etanol:saf su karisiminda mekanik karistiriciyla karistirilarak granülasyon çözeltisi hazirlanir. Granülasyon çözeltisi toz karisimina ilave edilerek granülasyon islemi yapilir. Granülasyon karisimina etüVde kurutma islemi gerçeklestirilir. Kurutulmus granüller elekten elenir. Mannitol ve Misir nisastasi elekten elenir ve elenmis kuru granüllerle karistirilir. Magnezyum stearat, elekten elenerek karistiriciya alinir ve karistirilir. Elde edilen final karisim uygun zimba ile uygun fiziksel özelliklerde basilir. Kaplama maddeleri, yeterli miktar Saf Su içerisinde homojen olana kadar karistirilir, film kaplama çözeltisi elde edilir. Çekirdek tabletler uygun oranda hazirlanan kaplama çözeltisi ile kaplanir. TR

Claims (1)

1.STEMLER . Oral kullanilmak üzere dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken madde ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi. . Istem 1,de belirtilen farmasötik bilesim/ler olup özelligi; dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken maddenin Vildagliptin, evogliptin, saksagliptin, sitagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, gemigliptin, dutogliptin, omarigliptin ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri arasindan seçilmesidir. . Istem 2,de belirtilen farmasötik bilesim/ler olup özelligi; dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri grubunda yer alan antidiyabetik özellikteki uygun etken maddenin tercihen linagliptin olmasidir. . Istem 1-3,den herhangi birine göre farmasötik bir bilesim/ler olup, özelligi film kapli tablet formulasyonunda olmasidir. . Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim/ler olup, özelligi uygun etken madde/ ler ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesimdeki linagliptin ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin miktarinin 1-25 mg, tercihen 5 mg olmasidir. . Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim/ler olup, özelligi söz konusu bilesimin farmasötik olarak kabul edilebilir uygun etken maddeler yaninda en az bir seyreltici, en az bir dagitici, en az bir baglayici madde, en az bir lubrikant, en az bir çözücü, en az bir kaplama ajani, en az bir film yapici ajan, en az bir opaklastirici, en az bir plastiklestirici ve en az bir renklendirici madde ihtiva etmesidir. . Oral yolla uygulamaya yönelik, tablet formülasyonu olup özelligi 1-25 mg Linagliptin içeren bilesimin asagidakileri içermesidir; - yaklasik %0.1-5 agirlik/ agirlik oraninda Linagliptin -yaklasik %20-90 agirlik/agirlik oraninda mannitol -yaklasik %0.01-15 agirlik/ agirlik oraninda kopovidon -yaklasik %0.1-55 agirlik/agirlik oraninda misir nisastasi -yaklasik %0.1-15 agirlik/agirlik oraninda magnezyum stearat -yaklasik %0.5-10 agirlik/agirlik oraninda bir veya daha fazla kaplama madde(leri) (bu kaplama, hipromelloz, titanyum dioksit, talk, makrogol ve kirmizi demir oksit içermektedir.) -kafi miktarda etanol ve/Veya saf su. . Oral yolla uygulamaya yönelik, tablet formülasyonu olup özelligi 1-25 mg Linagliptin içeren bilesimin asagidakileri içermesidir; -yaklasik 1-190 mg mannitol -yaklasik 1-50 mg kopovidon -yaklasik 05-20 mg misir nisastasi -yaklasik 0.1-10 mg magnezyum stearat -yaklasik 1-30 mg bir veya daha fazla kaplama madde(leri) (bu kaplama, hipromelloz, titanyum dioksit, talk, makrogol ve kirmizi demir oksit içermektedir.) -kafi miktarda etanol ve/Veya saf su. . Tip 2 diabetes mellitus tedavisinde, diyet ve egzersize ek olarak, glisemik kontrol saglamak için tedavisinde kullanilmak üzere Istem 1,e uygun kompozisyon. TR