TR202012601A2 - Si̇tagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren tablet formülasyonu - Google Patents
Si̇tagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren tablet formülasyonuInfo
- Publication number
- TR202012601A2 TR202012601A2 TR2020/12601A TR202012601A TR202012601A2 TR 202012601 A2 TR202012601 A2 TR 202012601A2 TR 2020/12601 A TR2020/12601 A TR 2020/12601A TR 202012601 A TR202012601 A TR 202012601A TR 202012601 A2 TR202012601 A2 TR 202012601A2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- sitagliptin
- feature
- tablet formulation
- sodium
- formulation according
- Prior art date
Links
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title description 27
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 22
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 claims description 3
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 claims description 2
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PNXSHNOORJKXDW-SBSPUUFOSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F PNXSHNOORJKXDW-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229940035748 metformin and sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103445 janumet Drugs 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Mevcut buluş; sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve metformin hidroklorür içeren bir tablet formülasyonu ile ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca, basit, hızlı, uygun maliyetli, zaman tasarrufu sağlayan ve endüstriyel olarak uygun bir prosesle de ilgilidir.
Description
TARIFNAME
SITAGLIPTIN VE METFORMIN IÇEREN TABLET FORMÜLASYONU
Teknik Alan
Mevcut bulus; sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve
metformin hidroklorür içeren bir tablet formülasyonu ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, basit,
hizli, uygun maliyetli, zaman tasarrufu saglayan ve endüstriyel olarak uygun bir prosesle de
Teknigin Bilinen Durumu
Diabetes mellitus, sekresyon degisimi sonucunda insülin etkisinin azaldigi veya yok oldugu
ve/veya insülin aktivitesinin azaldigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Tip 1
ve Tip 2 olmak üzere iki ana diyabet tipi bulunmaktadir:
Tip 1 diyabet, pankreasin insülin üreten hücrelerinin (beta hücreleri) hasar görmesi nedeniyle
olusur. Tip 1 diyabette ise pankreas az insülin üretimi yapar veya hiç yapmaz, böylece seker,
enerji olarak kullanilmak üzere vücut hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli kisiler, kan sekerini
kontrol etmek için insülin enjeksiyonlari kullanmalidir.
Tip 2 diyabette pankreas insülin üretir, ancak üretilen insülin ya yetersiz kalir ya da düzgün
etki göstermez. Bu diyabet tipi en çok 40 yasin üzerindeki ve asiri kilolu kisilerde görülür. Tip
2 diyabet bazen diyet, kilo kontrolü ve egzersiz kombinasyonu ile kontrol altina alinabilir.
Bununla birlikte, oral glikoz düsürücü ilaçlar veya insülin enjeksiyonlarindan olusan bir tedavi
uygulanabilir.
Metformin, oral yoldan uygulanan bir biguanid yapisina sahip bir antidiyabetiktir. Metformin
hidroklorür beyaz ila beyazimsi kristalin bir bilesiktir ve suda kolaylikla çözünür ve aseton,
eter ve kloroformda hemen hemen çözünmez. Metforminin oral dozlarinin genellikle günde
degisebilir. Tek basina veya sülfonilüre, alfa-glukosidaz inhibitörleri veya insülin ile
kombinasyon halinde kullanilir.
Metformin hidroklorürün kimyasal adi, 1,1-dimetilbiguanid hidroklorürdür ve kimyasal yapisi
asagida Formül I'de gösterilmektedir.
Formül I
Metformin kan glukoz düzeylerini düsürmede etkili olmasina ragmen, kullanimi, özellikle
diyare ve bulanti olmak üzere gastrointestinal (GI) advers etkilerle iliskilendirilmektedir. Bu
advers etkiler, metforminin tolere edilen dozunu sinirlayabilir ve hastalarin tedaviyi
birakmasina neden olabilir.
Sitagliptin, tip 2 diabetes mellituslu eriskinlerde diyet ve egzersize ek olarak glisemik kontrolü
iyilestirmede endikedir. Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitör sinifinin oral bir
antihiperglisemik ajanidir. DPP-4 inhibitörleri, inkretin hormonunu yikima ugratan bir enzim
olan DPP-4'ün etkisini bloke ederek etki gösterir. Vücutta glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1)
ve glikoz bagimli insulinotropik peptit (GIP) olarak adlandirilan iki tür inkretin hormonu
bulunmaktadir. Bu hormonlar, gida alimina yanit olarak vücut tarafindan dogal olarak üretilir.
Görevi, vücudun yalnizca ihtiyaci oldugunda daha fazla insülin üretmesine yardimci olmak ve
gerekmediginde karaciger tarafindan üretilen glikoz miktarini azaltmaktir. Sitagliptin, DPP-4'e
baglanarak onun GLP-1 ve GIP'ye ayrilmasini önleyerek etki gösterir. Böylece vücuttaki bu
hormon düzeyleri artar ve böylelikle kan sekerini kontrol etme üzerindeki etkileri de yükselir.
kimyasal yapisi Formül Il'de gösterilmektedir.
Formül II
Sitagliptin, U86699871 numarali patent basvurusunda açiklanmaktadir. Sitagliptinin kristal
Sitagliptin, plazma GLP-1 konsantrasyonunu arttirip, pankreas beta hücrelerinde hücresel
cAMP düzeylerini yükselterek insülin sekresyonunu güçlendirirken metformin, bazal ve
yemek sonrasi plazma glukozunu düsürerek Tip 2 diyabet hastalarda glukoz toleransini
iyilestirir. Farmakolojik etki mekanizmasi, metforminin periferik glukoz alimi ve kullanimini
arttirmak suretiyle hepatik glukoz üretimini düsürmesi, glukozun bagirsak absorpsiyonunu
azaltmasi ve insülin duyarliligini iyilestirmesiyle diger oral antihiperglisemik ajan siniflarindan
farklidir. Bu nedenle bu ajanlar, tip 2 diyabetli hastalarda farkli yollarla kan glukoz düzeylerini
düsürmeye yardimci olurlar.
Özellikle sitagliptin olmak üzere DPP-4 inhibitörleri, yeni bir etki mekanizmasina sahiptir ve
monoterapi veya kombinasyon tedavisi olarak etkililiklerini ve güvenliliklerini gösteren birçok
çalisma mevcuttur. Tek basina sitagliptin yeterli glisemik kontrol saglamaz.
Metformin ve sitagliptin içeren bir tablet formülasyonu, Janumet® ticari adi altinda
Çabuk salinimli sitagliptin ve metforminin sabit doz kombinasyonlarini içeren farmasötik
basvurusunda açiklanmaktadir.
Hem metformin HCI hem de sitagliptin bazi yapisal problemlere sahiptir. Ortam ve fiziksel
kosullarin etkisi altinda sitagliptin dahil birçok etkin maddede stabiliteyle ilgili sorunlar ortaya
çikmaktadir. Sitagliptin, hava ve nem kosullarina karsi oldukça duyarli bir etkin maddedir.
Sitagliptin hava ve neme maruz kaldiginda, yapisal olarak bozunur ve kimyasal davranisi
degisir. Gelistirilen ürünlerin stabilitesi istenilen düzeyde degildir ve bu da söz konusu
ürünlerin raf ömrünü kisaltmaktadir. Ek olarak, sitagliptin, ayni içerik maddelerini içeren
formülasyonlarin gelistirilmesinde kullanilan eksipiyanlara karsi reaktiftir. Bu durum,
formülasyonda safsizliklarin olusmasina neden olmakta ve istenmeyen bilesenlerin
formülasyona girmesine yol açmaktadir. Ayrica, bilindigi gibi, metformin, çok yetersiz
sikistirilma özelligine sahip bir etkin maddedir.
kompozisyon açiklanmakta olup, burada bir bölme metformin veya metforminin farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kompozisyon içerirken, diger bölme sitagliptin
içeren bir kompozisyon içermektedir.
U sayili patent basvurusunda metformin ve sitagliptin veya bunlarin
tuzlarinin kombinasyonunu içeren kati bir oral farmasötik kompozisyon açiklanmaktadir.
Özellikle, patent basvurusu, çabuk ve uzatilmis salinim sergileyen, metformin veya
metforminin tuzlarini içeren en az iki bölmesi ve çabuk salinim sergileyen, sitagliptin ve
metformin veya bunlarin tuzlarinin içeren en az bir bölmesi bulunan çok katmanli kapli bir
farmasötik kompozisyon ile ilgilidir.
W sayili patent basvurusunda esas olarak sitagliptin, metformin ve
bununla birlikte gliseril behenat, gliseril palmitostearat, stearil alkol, setostearil alkol veya
bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen bir lubrikan içeren farmasötik kompozisyonlar
açiklanmakta olup, burada farmasötik kompozisyon bir yüzey aktif madde içermez.
Yukaridaki patent basvurularinda görüldügü gibi, önceki teknikte sitagliptin ve metforminin
dezavantajlari için bir çözüm yoktu veya sunulan çözümler uzun ve maliyetli islemlerdir.
Bu nedenle, sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve
metformin hidroklorür içeren, istenen stabiliteye, dissolüsyon profiline, sertlige ve
sikistirilabilirlige sahip, baska bir deyisle etkin maddelerde görülen dezavantajlarin
üstesinden gelen bir tablet formülasyonuna ihtiyaç vardir. Formülasyonun gelistirilmesinde
basit ve uygun maliyetli olan standart teknikler kullanilmistir.
Bulusun Ayrintili Açiklamasi
Mevcut bulusun ana amaci, sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzlarini ve metformin hidroklorür içeren, istenen stabilite, dissolüsyon profili, sertlik ve
sikistirilabilirlige sahip bir tablet formülasyonu saglamaktir.
Mevcut bulusun bir baska amaci, önceki teknikte etkin maddelerin neden oldugu problemleri
ortadan kaldirmak ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getirmektir.
Mevcut bulusun ana amaci, stabil bir kombinasyon prosesi sunulmasidir. Söz konusu proses
basit, hizli, uygun maliyetli, zaman tasarrufu saglayan ve endüstriyel olarak uygun bir
yöntemdir.
Sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu stabilite sorunlarina
sahiptir ve ayrica formülasyonda düsük bir oranda kullanilmaktadir ve bu bazi stabilite ve
içerik tekdüzeligi problemlerine yol açmaktadir.
Bulusun bir uygulamasina göre, bir tablet formülasyonu sitagliptin veya sitagliptinin
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve metformin hidroklorür içermekte olup, burada
sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve en az bir baglayici bir
çözücü içinde çözdürülmektedir.
Bulusta, sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu ve en az bir
baglayici bir çözücü içerisinde çözündürüldügünde, daha yüksek oranda sitagliptin veya
sitagliptinin farmasötik açidan kabul gören bir tuzunu içeren bir çözelti elde edilmekte, bu da,
granülasyon sirasinda etkin madde kayiplarini en aza indirmekte ve daha homojen (içerik
tekdüzeligi) ve etkin bir tablet formülasyonu saglamaktadir. Ayrica çözücüler, daha sonra
ortamdan çikarilir (tercihen akiskan yatakli kurutucu ile), yöntemin bu adimlari istenen
tekdüzeligin ve granül yapisinin saglanmasina yardimci olmakta, böylece tabletin istenen
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzlari, toplam formülasyonda agirlikça %1.0 ila %20.0 miktarinda bulunmaktadir.
arasindadir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre metformin hidroklorür miktari, toplam formülasyonun
agirliginca %60.0 ile %90.0 arasindadir. Tercihen, toplam formülasyonda agirlikça %65.0 ile
Ayrica, bilindigi gibi metformin, çok az sikistirilabilen bir etkin maddedir ve mevcut bulusta
metformin, tablette yüksek miktarlarda bulunmaktadir. Sasirtici bir sekilde, sitagliptin veya
sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve en az bir baglayici ile tablet
formülasyonu hazirlandiginda, istenen tablet sertliginin ve metformin HCI sikistirilabilirliginin
saglandigi gözlemlenmistir. Böylece, her iki etkin maddenin dezavantajlarini ortadan
kaldirmak için kolay bir yöntem olusturulmustur.
Uygun baglayicilar; polivinilpirolidon, hidroksipropil metil selüloz, sodyum karboksimetil
selüloz, polietilen glikol, polivinil alkol, polivinil asetat, prejelatinize nisasta, dogal zamklar,
sukroz, sodyum aljinat, karboksi metil selüloz, metil selüloz, jelatin, karagenan, guar zamki,
karbomer, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, jelatin, agar, aljinat, ksantan zamki, pektin,
polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, laponit, bentonit,
polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren
gruptan seçilmektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre baglayicilarin miktari, toplam formülasyonun
agirliginca %1.0 ile %15.0 arasindadir. Tercihen, toplam formülasyonda agirlikça %2.0 ile
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre baglayici, polivinilpirolidondur.
Bulusun bir uygulamasina göre çözücü, saf sudur.
Bulusun bir uygulamasina göre sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzlari ve en az bir baglayici, bir çözücü içerisinde çözündürülmekte ve bir çözelti elde
edilmektedir. Ayrica en az bir baglayici bir çözücü içinde çözüldükten sonra, baska bir çözelti
elde edilmektedir. Sasirtici bir sekilde, baglayicinin bu sekilde iki asamada formulasyona
eklenmesinin, tek adimda (tek granülasyon) bir baglayici kullanmaktan daha avantajli oldugu
bulunmustur. Granül kütle yogunlugunun arttirilmasini ve ayrica istenen tablet sertligi ve
sikistirilabilirliginin önemli ölçüde iyilestirilmesini saglamaktadir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, baglayici formülasyona iki adimda eklenmektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, granülasyon nihai nemi (çözücüler ortamdan
çikarildiktan sonra) %2 ile %3.5 arasindadir. Nem bu araligin disinda oldugunda istenen
sikistirilabilirlik ve sertlik olusmaz. Tabletin istenen sertlik ve sikistirilabilirlikte olmasi
önemlidir. Çünkü tabletin istenen dissolüsyon profilinin elde edilmesine yardimci olur.
Genel olarak, formülasyonda yer alan eksipiyanlar, etkin maddenin çözünürlügü, emilimi,
biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve fizikokinetik özellikleri pozitif veya negatif yönde
etkileyebilir. Bu nedenle, bir etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar, formülasyon gelistirilirken
dikkatle ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin maddeler ile eksipiyanlar
arasinda fizikokimyasal geçimsizlik göstermemelidir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, tablet, bundan baska, dolgu maddeleri, dagiticilar,
lubrikanlar, glidantlar, yüzey aktif maddeleri, kaplama maddeleri veya bunlarin karisimlarini
içeren gruptan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermektedir.
Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz, talk, dibazik kalsiyum fosfat, manitol, spreyle
kurutulmus manitol, laktoz, laktoz monohidrat, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, sodyum
karbonat, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari,
polisakkaritler, sodyum klorür, dekstratlar, laktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin
karisimi, trehaloz, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren
gruptan seçilmektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre dolgu maddelerinin miktari, toplam formülasyonun
agirliginca %1.0 ile %15.0 arasindadir. Tercihen, toplam formülasyonda agirlikça %2.0 ile
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya talk veya
bunlarin karisimlaridir.
Uygun dagiticilar; kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, prejelatinize nisasta,
düsük substitüye hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil
selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilin potasyum, sodyum
aljinat, misir nisastasi, alginatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika,
sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren
bir gruptan seçilmektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre dagiticilarin miktari, toplam formülasyonun
agirliginca %1.0 ile %15.0 arasindadir. Tercihen, toplam formülasyonda agirlikça %2.0 ile
Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre dagitici, kroskarmelloz sodyumdur.
Uygun lubrikanlar; sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko
stearat, mumlar, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum lauril sülfat, sodyum
oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, gliseril palmito sülfat veya bunlarin karisimlarini
içeren gruptan seçilmektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre lubrikanlarin miktari, toplam formülasyonun
agirliginca %0.5 ile %5.0 arasindadir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, lubrikan, sodyum stearil fumarattir.
Uygun glidantlar, kolloidal silikon dioksit, misir nisastasi veya bunlarin karisimlarini içeren
gruptan seçilmektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre glidantlarin miktari, toplam formülasyonun agirliginca
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre glidant, kolloidal silikon dioksittir.
Uygun yüzey aktif maddeler; sodyum lauril sülfat, sodyum dokusat, gliseril monooleat,
polietilen alkil eter, polyoksietilen stearatlar, polietilen glikol, sodyum benzoat, dokusat
sodyum, alfa tokoferol, askorbil palmitat, polioksietilen hidrojene kastor yagiveya bunlarin
karisimlari içeren gruptan seçilmektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre yüzey aktif maddelerin miktari, toplam formülasyonun
agirliginca %0.05 ile %3.0 arasindadir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre yüzey aktif madde, sodyum lauril sülfattir.
Uygun kaplama maddeleri; kopovidon, polimetakrilatlar, polidekstroz, polialkilakrilat
kopolimerleri, triasetin, hidroksi propil metil selüloz, kolloidal silikon dioksit, laktoz
monohidrat, orta zincirli trigliseritler, hidroksipropil selüloz, beyaz mum, polivinil alkol,
polietilen glikol, talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR) etilselüloz
dispersiyonlari (Surelease®), polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-
VA), tüm Opadry® çesitleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, kirmizi demir oksit, siyah
demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre kaplama maddeleri içeren kaplama miktari, toplam
formülasyonun agirliginca %0.5 ile %5.0 arasindadir.
Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, kaplama ajanlari; polivinil alkol, polietilen glikol, talk,
titanyum dioksit, kirmizi demir oksit, siyah demir oksit veya bunlarin karisimidir.
Bu tarifnamede kullanildigi sekliyle, "partikül boyutu dagilimi", lazer difraksiyon yöntemi (yani
malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilmis herhangi bir yöntemle test edilen
kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. d (0.5) terimi, partikül hacmince %50”un
daha ince oldugu boyut ve d (0.9) terimi ise partikül hacmince %90'in daha ince oldugu boyut
anlamina gelmektedir.
Bulusun bir uygulamasina göre sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik açidan kabul gören bir
tuzlari, 50 um'den küçük veya 40 um'den küçük veya 30 um'den küçük d (0.5) partikül
boyutuna sahiptir. Bu özellik, gelismis akis özellikleri saglamakta, ayrica istenen dissolüsyon
profilinin saglanmasina yardimci olmaktadir.
Bulusun bir uygulamasina göre sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik açidan kabul gören bir
tuzlari, 30 um ve 15 um arasinda d (0.5) partikül boyutuna sahiptir.
Bulusun bir uygulamasina göre sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik açidan kabul gören bir
tuzlari, 70 um'den küçük veya 60 um'den küçük veya 50 um'den küçük d (0.9) partikül
boyutuna sahiptir. Bu özellik, gelismis akis özellikleri saglamakta, ayrica istenen dissolüsyon
profilinin saglanmasina yardimci olmaktadir.
Bulusun bir uygulamasina göre sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik açidan kabul gören bir
tuzlari, 50 um ve 20 um arasinda d (0.9) partikül boyutuna sahiptir.
Mevcut bulusun tableti, direkt baski, yas veya kuru granülasyon, isiyla eritmeli granülasyon,
isiyla eritmeli ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/küre haline getirme, çift
baski (slugging), spreyle kurutma ve çözücü buharlastirma gibi teknikte iyi bilinen standart
teknikler ve üretim prosesleri kullanilarak hazirlanabilir.
Örnek 1: Metformin HCI ve sitagliptin HCI içeren tablet formülasyonu
Içerik maddeleri Agirlikça
Metformin HCI 60.0 - 85.0
Sitagliptin HCI 1.0 - 15.0
Mikrokristalin selüloz 1.0 - 15.0
g Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 15.0
Kolloidal silikon dioksit 0.05 - 3.0
â` Sodyum stearil fumarat 0.5 - 5.0
TOPLAM 100
Örnek 1 için proses;
- Metformin elenmesi,
- Mikrokristalin selüloz ve kroskarmeloz sodyum eklenmesi ve ardindan karistirilarak
toz karisim elde edilmesi,
- Çözelti 1 hazirlanmasi,
o Sitagliptin ve polivinilpirrolidonun bir çözücü içinde, tercihen saf suda
çözülmesi,
- Çözelti 2 hazirlanmasi,
o Polivinilpirrolidonun bir çözücü içinde, tercihen saf suda çözülmesi,
- Daha sonra toz karisimin ve çözelti 1'in akiskan yatakli kurutucuda granüle edilmesi
ve kurutulmasi,
- Karisimin ve elde edilen granüllerin elenmesi,
- Akiskan yatakli kurutucuda çözelti 2 ile granüllerin granül haline getirilmesi ve
kurutulmasi,
- Karisimin ve elde edilen granüllerin elenmesi.
- Granüller, kolloidal silikon dioksit ve sodyum lauril sülfatin karistirilmasi,
- Sodyum stearil fumarat eklenmesi ve karistirilmasi,
- Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi,
- Tabletlerin kaplama maddeleri içeren bir kaplama ile kaplanmasi.
Örnek 2: Metformin HCI ve sitagliptin HCI içeren tablet formülasyonu
Içerik maddeleri Agirlikça
Metformin HCI 60.0 - 85.0
Sitagliptin HCI 1.0 - 15.0
g Kroskarmelloz sodyum 1.0 - 7.0
Kolloidal silikon dioksit 0.05 - 3.0
Sodyum stearil fumarat 0.5 - 5.0
TOPLAM 100
Örnek 2 için proses;
- Metformin elenmesi,
- Talk ve kroskarmeloz sodyum eklenmesi ve ardindan karistirilarak toz karisim elde
edilmesi,
- Çözelti 1 hazirlanmasi,
o Sitagliptin ve polivinilpirrolidonun bir çözücü içinde, tercihen saf suda
çözülmesi,
- Çözelti 2 hazirlanmasi,
o Polivinilpirrolidonun bir çözücü içinde, tercihen saf suda çözülmesi,
Daha sonra toz karisimin ve çözelti 1'in akiskan yatakli kurutucuda granüle edilmesi
ve kurutulmasi,
Karisimin ve elde edilen granüllerin elenmesi,
Akiskan yatakli kurutucuda çözelti 2 ile granüllerin granül haline getirilmesi ve
kurutulmasi,
Karisimin ve elde edilen granüllerin elenmesi.
Granüller, kolloidal silikon dioksit, kroskarmelloz sodyum ve sodyum lauril sülfatin
karistirilmasi,
Sodyum stearil fumarat eklenmesi ve karistirilmasi,
Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi,
Tabletlerin kaplama maddeleri içeren bir kaplama ile kaplanmasi.
Claims (1)
- ISTEMLER Sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve metformin hidroklorür içeren bir tablet formülasyonu olup, özelligi; sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve en az bir baglayicinin bir çözücü içinde çözdürülmesidir. Istem 1”e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, toplam formülasyonda agirlikça %1.0 ila Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; metformin hidroklorür miktari, toplam formülasyonun agirliginca %60.0 ile %90.0 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; baglayicilarin polivinilpirolidon, hidroksipropil metil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, polietilen glikol, polivinil alkol, polivinil asetat, prejelatinize nisasta, dogal zamklar, sukroz, sodyum aljinat, karboksi metil selüloz, metil selüloz, jelatin, karagenan, guar zamki, karbomer, polimetakrilatlar, metakrilat polimerleri, jelatin, agar, aljinat, ksantan zamki, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, laponit, bentonit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 4'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; baglayicilarin miktari, toplam formülasyonun agirliginca %1.0 ile %15.0 arasinda olmasidir. Istem 5'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; baglayicinin polivinilpirolidon olmasidir. Istem 6'ya göre tablet formülasyonu olup, özelligi; baglayicinin formülasyona iki adimda eklenmesidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; bundan baska, dolgu maddeleri, dagiticilar, lubrikanlar, glidantlar, yüzey aktif maddeleri, kaplama maddeleri veya bunlarin karisimlari arasindan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermesidir. Istem 8'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz, talk, dibazik kalsiyum fosfat, manitol, spreyle kurutulmus manitol, laktoz, laktoz monohidrat, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, sodyum karbonat, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 9'a göre tablet formülasyonu olup, özelligi; dolgu maddelerinin miktarinin toplam formülasyonun agirliginca %1.0 ile %150 arasinda olmasidir. Istem 9'a göre tablet formülasyonu olup, özelligi; dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz veya talk veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 8'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; dagiticilarin kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, prejelatinize nisasta, düsük substitüye hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, alginatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Istem 12'ye göre tablet formülasyonu olup, özelligi; dagiticilarin miktarinin toplam formülasyonun agirliginca %1.0 ile %150 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik açidan kabul gören bir tuzlarinin 50 um'den küçük veya 40 um'den küçük veya 30 um'den küçük d (0.5) partikül boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre tablet formülasyonu olup, özelligi; sitagliptin veya sitagliptinin farmasötik açidan kabul gören bir tuzlarinin 70 um'den küçük veya 60 um'den küçük veya 50 um'den küçük d (0.9) partikül boyutuna sahip olmasidir.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2020/12601A TR202012601A2 (tr) | 2020-08-11 | 2020-08-11 | Si̇tagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren tablet formülasyonu |
| PCT/TR2021/050760 WO2022035400A1 (en) | 2020-08-11 | 2021-08-02 | A tablet formulation comprising sitagliptin and metformi̇n |
| EP21856361.7A EP4196107A1 (en) | 2020-08-11 | 2021-08-02 | A tablet formulation comprising sitagliptin and metformín |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2020/12601A TR202012601A2 (tr) | 2020-08-11 | 2020-08-11 | Si̇tagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren tablet formülasyonu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR202012601A2 true TR202012601A2 (tr) | 2022-02-21 |
Family
ID=80247246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2020/12601A TR202012601A2 (tr) | 2020-08-11 | 2020-08-11 | Si̇tagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren tablet formülasyonu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4196107A1 (tr) |
| TR (1) | TR202012601A2 (tr) |
| WO (1) | WO2022035400A1 (tr) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014170770A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-23 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and sitagliptin or salts thereof |
| WO2014174469A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions comprising a combination of sitagliptin and metformin |
| CN106074553B (zh) * | 2016-06-13 | 2019-02-22 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 含有西格列汀和二甲双胍的药物组合物 |
-
2020
- 2020-08-11 TR TR2020/12601A patent/TR202012601A2/tr unknown
-
2021
- 2021-08-02 EP EP21856361.7A patent/EP4196107A1/en active Pending
- 2021-08-02 WO PCT/TR2021/050760 patent/WO2022035400A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4196107A1 (en) | 2023-06-21 |
| WO2022035400A1 (en) | 2022-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110548026B (zh) | 含有葡萄糖激酶激活剂和k-atp通道阻断剂的药物组合及其制备方法和用途 | |
| ES2609791T3 (es) | Fórmula para tratamientos de co-terapia de diabetes | |
| KR20140007247A (ko) | 음식물 영향이 감소된 제어 방출 조성물 | |
| WO2013169007A1 (ko) | 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법 | |
| US20150283248A1 (en) | Pharmaceutical compositions of Linagliptin and process for preparation thereof | |
| EP3212185A1 (en) | Pharmaceutical combinations of vildagliptin and ppar agonists | |
| TR202012601A2 (tr) | Si̇tagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren tablet formülasyonu | |
| TR202009949A1 (tr) | Vi̇ldagli̇pti̇n ve metformi̇n hci i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet | |
| TR202008542A2 (tr) | Li̇nagli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren fi̇lm kapli tablet hazirlama prosesi̇ | |
| TR202009946A2 (tr) | Vi̇ldagli̇pti̇n ve metformi̇n hci i̇çeren bi̇r stabi̇l kombi̇nasyon | |
| WO2022119543A1 (en) | A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride | |
| TR2022013356A2 (tr) | Oral terapöti̇k formülasyonlar | |
| TR202019592A2 (tr) | Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları | |
| WO2022119541A1 (en) | A film coated tablet formulation comprising dapagliflozin and metformin hydrochloride | |
| EP4212150A1 (en) | A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin | |
| TR2022000397A2 (tr) | Amorf dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n i̇çeren i̇ki̇ katmanli bi̇r tablet kompozi̇syonu | |
| WO2022225489A1 (en) | A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin | |
| TR201605929A1 (tr) | Di̇yabeti̇n tedavi̇si̇ i̇çi̇n terapöti̇k formülasyonlar | |
| TR2022009903A2 (tr) | Bi̇r empagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonu | |
| US20180250304A1 (en) | Pharmaceutical compositions of Linagliptin and process for preparation thereof |