HRP20050544B1 - Čvrsti oblik za oralnu upotrebu - Google Patents
Čvrsti oblik za oralnu upotrebu Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050544B1 HRP20050544B1 HRP20050544AA HRP20050544A HRP20050544B1 HR P20050544 B1 HRP20050544 B1 HR P20050544B1 HR P20050544A A HRP20050544A A HR P20050544AA HR P20050544 A HRP20050544 A HR P20050544A HR P20050544 B1 HRP20050544 B1 HR P20050544B1
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- capsule
- kmd
- magnesium stearate
- disintegration
- test
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims abstract description 30
- -1 indoline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 75
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 60
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 27
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 18
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 7
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 102000015009 alpha1-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 7
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 73
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 6
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 206010046459 urethral obstruction Diseases 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000015824 Fowler syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026602 Hinman syndrome Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036968 Prostatic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037195 Psychogenic dysuria Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046477 Urethral syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N alfuzosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003103 alfuzosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Abstract
Ovaj izum daje oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik za liječenje disurije, koji sadrži, kao aktivnu tvar, indolinski spoj koji ima blokirajuću aktivnost α<SUB>1</SUB>-adrenoreceptora i predstavljen je s formulom:<BR/><IMAGE NAME="20050544_01" TYPE="jpg" CENTER=TRUE/><BR/>njegov prolijek, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat, gdje je navedeni lijek pripravljen tako da ima 85% vrijeme raspada ne više od 60 minuta u ispitivanju raspadljivosti prema postupku 2<BR/> (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima u kojima se koristi voda.
Description
Tehnički opseg
Ovaj izum se odnosi na čvrsti farmaceutski dozirni oblik namijenjen oralnom uzimanju za liječenje disurije (bolno mokrenje). Točnije, ovaj izum se odnosi na oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik namijenjen liječenju disurije, koji sadrži, aktivnu tvar, indolinski spoj koji ima blokirajuću aktivnost α1-adrenoreceptora (kroz tekst dan kao "α1-AR"), predstavljen s formulom (I) (kroz tekst dan kao "KMD-3213"):
[image]
njegov prolijek, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat, gdje 85% vrijeme raspada nije više od 60 minuta u ispitivanju raspadljivosti prema postupku 2 (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima u kojima se koristi voda kao medij za ispitivanje i brzina miješalice je 50 rpm.
Ovaj izum se također odnosi na na oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik za liječenje disurije, navedeni lijek sadrži, kao aktivanu tvar, 1) KMD-3213, njegov prolijek, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat, i 2) najmanje jednu tvar izabranu iz skupine koja sadrži blokirajuće sredstvo α1-adrenoreceptora, antikolinergično sredstvo, protuupalno sredstvo i antibakterijsko sredstvo koje nije KMD-3213, gdje 85% vrijeme raspada nije više od 60 minuta u ispitivanju raspadljivosti prema postupku 2 (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima u kojima se koristi voda kao medij za ispitivanje i brzina miješalice je 50 rpm.
Ovaj izum se također odnosi na na oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik i na dodatak koji sadrži:
lijek za liječenje disurije koji sadrži, aktivnu tvar, KMD-3213, njegov prolijek, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat, gdje 85% vrijeme raspada nije više od 60 minuta u ispitivanju raspadljivosti prema postupku 2 (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima u kojima se koristi voda kao medij za ispitivanje i brzina miješalice je 50 rpm, u kombinaciji sa
lijek koji sadrži, kao aktivnu tvar, najmanje jednu tvar izabranu iz skupine koja sadrži blokirajuće sredstvo α1-adrenoreceptora, antikolinergično sredstvo, protuupalno sredstvo i antibakterijsko sredstvo koje nije KMD-3213.
Kada se oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik za liječenje disurije, ovog izuma, ispituje s obzirom na svoje karakteristike raspadljivosti prema testu raspadljivosti, postupak 2 (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima gdje se voda koristi kao ispitni medij i brzina mješalice je 50 rpm, 85% vrijeme raspada (kroz tekst dano kao "T85%") navedenog lijeka preferirano nije više od 60 minuta. Više preferirano, T85% navedenih lijekova, nije više od 60 minuta kada se ispituje prema postupku 2 (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima gdje se koristi prvi protok reguliran u ispitivanju raspadljivosti prema Japanskoj farmakopeji (kroz tekst dan kao "prvi protok") kao ispitni medij i brzina mješalice od 50 rpm. Još više preferirano, T85% od navedenih lijekova nije više od 30 minuta, i najviše preferirano nije više od 15 minuta kada se vrši ispitivanje prema postupku 2 (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima gdje se koristi voda ili prvi protok.
Prvi protok koji je uključen u ispitivanje raspadljivosti ovog izuma odnosi se na prvi protok reguliran u ispitivanju raspadljivosti prema Japanskoj farmakopeji, gdje se prvi protok pripravlja dodatkom 2.0 g natrij klorida u 7.0 ml klorovodične kiseline i vode, kako bi se dobilo 1000 ml ispitivanog medija.
Prethodan rad
Poznato je da KMD-3213, koji se nalazi kao aktivna tvar u oralnom, čvrstom farmaceutskom dozirnom obliku namijenjenom liječenju disurije, ovog izuma, ima selektivnu supresirajuću aktivnost na kontrakciju glatkih mišića uretre, i jako je koristan spoj kao lijek za liječenje disurije bez jakih hipotenzivnih učinaka ili ortostatske hipotenzije.
Sljedeća literatura je do sada poznata, u kojoj je taj spoj sadržan u farmaceutskom sastavu, kao aktivna tvar, KMD-3213, farmaceutski prikladna sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat.
U patentnoj literaturi 1, koji obuhvaća spojeve indolina uključujući KMD-3213, nekolicina dozirnih oblika je navedena kao oralna čvrsta formulacija. Također je tamo prijavljeno kao općeniti opis da takvi dozirni oblici se mogu pripraviti s formuliranjem spojeva indolina prema konvencionalnim formulacijskim postupcima. Pa ipak, patentna literatura 1 ne obuhvaća specifičnu formulaciju, koja sadrži kao aktivnu tvar, KMD-3213.
U patentnoj literaturi 2, koja obuhvaća lijek koji sadrži, kao aktivnu tvar, α1-AR blokirajuće sredstvo uključujući KMD-3213 za liječenje poremećaja nižih dijelova urinarnog trakta, nekolicina dozirnih oblika je navedena kao oralna čvrsta formulacija. Također je prijavljeno da se takvi dozirni oblici mogu pripraviti korištenjem uobičajenih farmaceutskih aditiva prema konvencionalnim formulacijskim postupcima. Pa ipak, patentna literatura 2 ne obuhvaća specifični farmaceutski sastav koji sadrži kao aktivnu tvar, KMD-3213.
KMD-3213 je relativno nestabilan s obzirom na izlaganje svjetlosti. Miješanje nekih od farmaceutskih aditiva s KMD-3213 rezultira inkopatibilnošću i uzrokuje razgradne produkte. Na primjer, kompatibilnost između KMD-3213 i laktoze, koja se najviše koristi kao punilo, nije dobra, i korištenje laktoze kao punila daje neželjene karakteristike raspadanja i nezadovoljavajuću tvrdoću tableta. Još i više, KMD-3213 ima potentnu adhezivnu karakteristiku, i u slučaju priprave tablete ili kapsule, upotreba lubrikanta je neizbježna. Nasuprot tome, dodatak takvih lubrikanta dovodi do problema u odgodi vremena raspadanja. S obzirom na to, jako je teško pripraviti praktično koristan oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik, koji sadrži kao aktivnu tvar, KMD-3213, njegov prolijek, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat, s konvencionalnim formulacijskim postupcima.
S obzirom na takve probleme, patentne literature 1 i 2 ne obuvaćaju ili predlažu bilo koji postupak za rješavanje problema. Patentna literatura 2 obuhvaća proces za pripravu kapsula koje sadrže, kao aktivnu tvar, tamuslozin hidroklorid ili alfuzosin hidroklorid. Pa ipak, farmaceutski sastavi takvih kapsula su dosta različiti od ovih danih u ovom izumu. Čak štoviše, farmaceutski sastavi ovog izuma ne mogu se pripraviti s postupcima danim u patentnoj literaturi 2. Prema tome, patentna literatura 2 ne uči niti ne sugerira na ovaj izum uopće.
Patentna literatura 1: japansko neprovjereno izdanje H06-220015 (stranica 12, kolona 21)
Patentna literatura 2: japansko neprovjereno japansko neprovjereno izdanje 2001-288115 (stranica 3, kolona 3-4)
Opseg izuma
Ovaj izum daje praktično koristan oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik koji se koristi u liječenju disurije bez utjecaja na krvni tlak, koji sadrži, kao aktivnu tvar, KMD-3213, njegov prolijek, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat, gdje navedeni lijek ima visoku preciznost u uniformnosti sadržaja, dobru stabilnost i izvrsne karakteristike raspadanja. U slučajevima gdje se lijekovi daju oralno, bioraspoloživost aktivne tvari koju sadrže, je jako važna, i iskazivanje konstantne učinkovitosti je također poželjno. Za tu namjenu, da se osigura uniformnost, tj. bioekvivalencija kroz formulacijske serije se zahtijeva. U farmakopejama, postupci za ispitivanje razgradnje ili raspadljivosti čvrstih formulacija su definirani kako bi se osigurala konstantna kvaliteta i bioekvivalencija formulacija. Prema tome, za lijekovi se zahtjeva da budu u skladu s specifikacijama kako je definirano, a koji se baziraju na takvim ispitivanjima.
U posljednje vrijeme, ispitivanje raspadljivosti se razmatra kao važan parametar za procjenu učinkovitosti ili sigurnosnog profila lijeka. Posebno u slučaju teško topljivih ljekovitih tvari, karakteristike raspadljivosti više od razgradnih karakteristika su bitne za procjenu kvalitete lijekova koji sadrže takve tvari.
U smislu bioekvivalencije, poželjno je izvoditi ispitivanja raspadljivosti pri raznolikim ispitnim uvjetima. Pa ipak, teško je definirati specifikaciju ispitivanja raspadljivosti baziranog na raznolikim uvjetima, i uobičajeno ispitivanje raspadljivosti se izvodi pri uvjetima u kojima lijekovi su najčešće ne-bioekvivalentni. Kao medij za ispitivanje u ispitivanju raspadljivosti, medij za ispitivanje u fiziološkom rasponu pH, tj. pH 1 do 7, ili vode se općenito koristi, dok se razlike u formulacijama lako otkrivaju korištenjem medija za ispitivanje u kojem se aktivne tvari polako oslobađaju iz formulacije. Voda je osjetljiva na promjene pH. Nasuprot, voda je medij za ispitivanje koji može procijeniti male promjene u formulacijama ili proizvodnim postupcima. Prema tome, u slučajevima gdje se voda može koristiti kao medij za ispitivanje u ispitivanju raspadljivosti, poželjno je koristiti vodu u smislu ispitivanja učinkovitosti, ekonomske učinkovitosti i utjecaja na okoliš.
KMD-3213 ima relativno visoku topljivost u kiselom mediju i slabu topljivost u neutralnom mediju poput vode. Posljedično, voda je najpogodniji medij za ispitivanje za procjenu ne-bioekvivalentnosti kod izvođenja ispitivanja raspadljivosti. U razvoju oralnog, čvrstog farmaceutskog dozirnog oblika koji sadrži KMD-3213 kao aktivnu tvar, poželjno je pronaći formulaciju koja ima dobre karakteristike raspadljivosti u vodi.
U lijekovima ovog izuma, T85% je preferirano ne više od 60 minuta kod ispitivanja raspadljivosti prema postupku 2 (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima u kojima se koristi voda kao medij za ispitivanje i mješalica brzine od 50 rpm, više preferirano T85% nije više od 30 minuta, i najviše preferirano T85% nije više od 15 minuta.
Za čvrste oralne farmaceutske dozirne oblike je poželjno da pokazuju dobre karakteristike raspadljivosti u želucu, osim u slučajevima gdje se radi o obloženim formulacijama s obzirom na njihove nestabilne karakteristike u kiselim uvjetima. Budući da je KMD-3213 stabilan u aktivnim uvjetima, poželjno je da formulacije čvrstog oralnog farmaceutskog dozirnog oblika sadrže KMD-3213 kao aktivnu tvar, te da pokazuju dobre karakteristike raspadljivosti prilikom prvog protoka, koji odgovara želučanom soku, u ispitivanju raspadljivosti. Prema tome, u formulacijama oralnog, čvrstog farmaceutskog dozirnog oblika ovog izuma, T85% je preferirano manje od 60 minuta u ispitivanju raspadljivosti uz korištenje prvog protoka kao što je u slučajevima gdje se ispitivanje raspadljivosti izvodi uz korištenje vode, više preferirano T85% nije više od 30 minuta, i najviše preferirano T85% nije više od 15 minuta.
Aktivne tvari sadržane u lijekovima pokazuju općenito svoju biološku aktivnost u neznatnoj količini doziranja. Stoga, kako bi se omogućila konstantna učinkovitost, potrebno je omogućiti sadržaj aktivnih tvari konstantnim i minimizirati smanjenje u sadržaju aktivnih tvari tijekom skladištenja. Za tu namjenu, poželjan je visok sadržaj uniformnosti tijekom formulacije serije i visoki stabiliteti tijekom skladištenja.
KMD-3213 kao aktivna tvar, sadržana u oralnom, čvrstom farmaceutskom dozirnom obliku ovog izuma, ima sposobnost adhezije i elektrostatske karakteristike. Posebno, u slučajevima gdje su formulacije pripremljene suhim postupkom, elektrostatsko punjenje je izazvano fizikalnom iritacijom uzrokovano kroz postupke poput pulverizacije, agitacije, mješanja, granulacije i sličnog, što dovodi do smanjenja protočnosti pulveriziranog, miješanog ili granuliranog materijala, lošije karakteristike rukovanja, i smanjenje preciznosti u uniformnosti sadržaja aktivne tvari.
U slučaju tableta ili kapsula, lubrikanti se dodaju u koraku punjenja ili tabletiranja u smislu karakteristika rukovanja, preciznosti za punjenje i slično. KMD-3213 kao aktivna tvar, sadržana u oralnom, čvrstom farmaceutskom dozirnom obliku ovog izuma, ima sposobnost adhezije, i upotreba lubrikanta je neizbježna. Nasuprot, upotreba lubrikanta uzrokuje odgodu u vremenu raspadanja.
Nadalje, KMD-3213 kao aktivna tvar, sadržana u oralnom, čvrstom farmaceutskom dozirnom obliku ovog izuma, je relativno nestabilan kada se izlaže svjetlosti, i zahtjeva pažljivo rukovanje. U takvim slučajevima, formulacije se općenito čuvaju u pakiranjima otpornim na svjetlo. Pa ipak, u mutnom pakiranju otpornom na svjetlo se teško otkriva zagađenje uzrokovano stranim materijalima. Čak štoviše, kada pacijent uzima formulaciju omotanu s pakiranjem otpornim na svjetlo, formulacija se uobičajeno pohranjuje bez te zaštitne ambalaže. Stoga, formulacije koje mogu biti pohranjene bez zaštitne ambalaže i koje su visoko fotostabilne, su poželjne.
Osobe zadužene za ovaj patent objeručke su prihvatile zadatak da razviju oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik koji sadrži, kao aktivnu tvar KMD-3213, njegov prolijek, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat i jako je koristan u liječenju disurije, gdje naznačeni lijek ima visoku preciznost za uniformnost sadržaja, izvrsne karakteristike raspadljivosti u vodi, ili vodi i prvom protoku i dobru stabilnost.
Kao rezultat, izumitelji su pronašli da upotreba laktoze, koja se najčešće koristi kao punilo, uzrokuje probleme u odgađanju vremena raspada, smanjenje u čvrstoći tablete i slično. Posljedično, preferirane formulacije ne mogu se prirediti korištenjem laktoze kao punila. Daljnjim istraživanjem punila, izumitelji su pronašli da upotreba D-manitola kao punila daje izrazito preferirane karakteristike raspadanja.
Čak štoviše, izumitelji su proučavali raznolikost postupaka za pripravu formulacija, i pronašli su da formulacije, koje imaju zadovoljavajući sadržaj uniformnosti bez utjecaja na elektrostatsko punjenje i imaju dobru stabilnost i izvrsne karakteristike raspadanja, su priređene granulacijom s vlažnim postupkom i regulacijom količine lubrikanta i vremena miješanja. Izumitelji su također pronašli da u slučaju kapsula, formulacije s izvrsnim profilom raspadljivosti su pripravljeni s umiješavanjem lubrikanta u određenom udjelu s nekim aditivom koji je krutina s hidrofilnim ili površinsko-aktivnim karakteristikama. Nadalje, izumitelji su proučavali fotostabilnu formulaciju kako bi pronašli da se foto degradacija KMD-3213 može dobro prevenirati s titan oksidom, i fotostabilne formulacije se mogu prirediti korištenjem kapsule koja sadrži titan oksid ili da sredstvo koje se koristi za oblaganje sadrži titan oksid. Ovaj izum je postignut na toj osnovi.
U mnogim slučajevia, spojevi koji sadrže kao aktivnu tvar, su relativno nestabilni, i miješanje takvih spojeva s farmaceutskim aditivima koji se koriste za pripravu čvrstih farmaceutskih dozirnih oblika, često uzrokuju inkopatibilnost poput obezbojenja, raspadanja i slično. Pa ipak, teško je procijeniti kompatibilnost između farmaceutskog aditiva i aktivne tvari prije miješanja.
Izumitelji su prvo istražili kompatibilnost između KMD-3213 sadržanog kao aktivnu tvar navedenog lijeka i različite farmaceutske aditive korištene u pripravi čvrstog farmaceutskog dozirnog oblika, i potom su odabrali farmaceutske aditive koji ne uzrokoju gubitak boje i raspadanje. Potom, izumitelji su proučavali da li će ili neće zajedno u interakciji uzrokovati inkompatibilnost i jesu li prikladni za proizvodnju.
Kao rezultat proučavanja punila, laktoza kao najčešće korišteno punilo, nije uzrokovala inkompatibilnost, ali u smanjenju karakteristika raspadljivosti i u čvrstoći tablete je. Iz tog razloga, teško je prirediti preferiranu formulaciju korištenjem laktoze kao punila. Odgoda u vremenu raspadanja uzrokovana laktozom je smanjena dodatkom kristalinične celuloze dok time čvrstoća tablete nije poboljšana. Čak štoviše, kristalinična celuloza uzrokuje inkompatibilnost pri miješanju s KMD-3213 i dovodi do razgradnih produkata. Posljedično, kristalinična celuloza nije prikladna za pripravu čvrstog farmaceutskog dozirnog oblika ovog izuma. Daljnim istraživanjem punila, izumitelji su pronašli da je D-manitol prikladan za kompatibilnost i proizvodnu iskoristivost i da daje jako dobre karakteristike raspadanja, i kao takav je najpogodnije punilo.
Kod razgradnje, kalcij karboksimetilceluloza i karbokismetilceluloza nisu prikladne jer uzrokuju velik stupanj inkompatibilnosti, dok škrob, niže-supstituirana hidroksipropilceluloza, djelomično preželatiniziran škrob ili slično, se preferiraju. Primjeri škroba uključuju kukuruzni škrob i slično. Primjeri djelomično preželatiniziranog škroba uključuju škrob 1500 (registrirana marka, Japan Colorcon Co., Ltd), PCS (registrirana marka, Asahi Chemical Industry Co., Ltd) i slični.
Za nosač, hidroksipolimetilceluloza i hidroksipropilceluloza nisu prikladne jer uzrokuju mali stupanj inkompatibilnosti.
Kao lubrikant, magnezij stearat, kalcij stearat i talk ne uzrokuju inkompatibilnost i preferirani su.
Kao smanjivač površinske napetosti, makrogol (polietilenglikol), polioksietilen(105)polioksipropilen(5) glikol i trietil citrat nisu prikladni jer uzrokuju visok stupanj inkompatibilnosti.
Na osnovu ovih, prije opisanih saznanja, preferirani aditivi su izabrani. Potom, postupci za pripravu formulacija s obzirom na konvencionalne procedure su istraženi. Najprije, u slučajevima gdje su formulacije pripremljene suhim postupcima, pulveriziranjem, miješanjem ili granuliranjem materijala, koji su pripremljeni postupcima pulverizacije, miješanja ili granulacije, iskazuju elektrostatsko punjenje i smanjenje u protočnosti materijala. Kao rezultat, posebno u slučaju priprave kapsula, karakteristike rukovanja su pogoršane tijekom postupka punjenja, i uniformnost volumena punjenja i preciznost punjena je smanjena.
Kako bi se omogućilo lakše rukovanje ili bolja preciznost kod punjenja, lubrikanti se općenito koriste u postupku punjenja u kapsule ili u postupku tabletiranja u tablete. KMD-3213 ima sam po sebi dobre adhezivne karakteristike, i posebno u slučaju suhih postupaka, elektrostatsko punjenje se postiže i protočnost miješanih ili granuliranih materijala se pogoršava kao što je ranije opisano, što rezultira upotrebom puno veće količine lubrikanata. Pa ipak, lubrikanti imaju općenito karakteristiku odbijanja vode i upotreba lubrikanata dovodi do odgode vremena raspada.
Izumitelji su intenzivno istraživali slično, kombinaciju ili udio aditiva, proizvodne procese i slično, i pronašli su visoko praktično iskoristive formulacije koje imaju dobre karakteristike rukovanja kod proizvodnih postupaka, visoku preciznost za uniformnost sadržaja i izvrsne karakteristike raspadanja i korisne su za ispoljavanje biološke aktivnosti KMD-3213.
Najprije, izumitelji su pronašli da se odgađanje u vremenu raspada može prevenirati do neke točke sa smanjenjem količine lubrikanta ili smanjenjem vremena miješanja. Više specifično, dobre karakteristike raspadanja su postignute smanjenjem količine lubrikanta na ne više od 1%, više preferirano u rasponu od oko 0.6% do oko 0.8%, i kratkim miješanjem kroz period od oko 3 do oko 5 minuta. Potom, formulacije s dobrom protočnošću miješanih materijala, zadovoljavaju karakteristike rukovanja i visoka preciznost kod punjenja može se prirediti granuliranjem tijekom vlažnog postupka, umjesto suhog postupka, korištenjem lubrikanta u količini ne višoj od 1% i miješanjem kroz period od oko 3 minute.
Pa ipak, KMD-3213 sadržan kao aktivna tvar u lijeku ovog izuma ima izražene adhezivne karkateristike, i u slučaju gdje se kapsule pripremaju korištenjem lubrikanta u količini ne višoj od oko 1%, postoji visoki rizik da se pojavi problem kod punjenja, poput ljepljenja. S obzirom na takve probleme, izumitelji su istražili postupak za poboljšanje odgode vremena raspada čak i u slučaju korištenja lubrikanta u količini ne manjoj od 1%, i ustanovili su da se odgoda vremena raspada može smanjiti miješanjem krutog aditiva koji ima hidrofilne ili površinsko aktivne karakteristike, i formulacije s dobrim karakterisitkama raspadljivosti se mogu napraviti.
Učinak poboljšanja odgode u vremenu raspada s gore spomenutim aditivima ovisi o kombinaciji aditiva i lubrikanta.
Na primjer, gdje se koristi magnezij stearat kao lubrikant, natrij lauril sulfat je najviše preferiran za poboljšanje učinka, i ester saharoze masne kiseline, silicijeva kiselina bezvodna i polioksietilen(105)polioksi-propilen(5)glikol se nepogodni za učinak. Za postizanje zadovoljavajućeg poboljšanog učinka, preferirano se koristi u količina od oko 0.1 do oko 2 dijela, više preferirano oko 0.5 dijelova natrij lauril sulfata bazirano na 1 dijelu magnezij stearata, čime se karakteristike raspada mogu održavati na željenom nivou.
Učinak poboljšanja u odgodi vremena raspada sa natrij lauril sulfatom jako varira od metoda dodavanja. Na primjer, kada se natrij lauril sulfat otopi u vodi i doda zajedno s vezanom vodom u granulacijskom procesu (kroz tekst dano kao "dodatak tijekom granulacije"), udijeli raspadanja se smanjuju odmah nakon započinjanja ispitivanja raspadanja (5 minutne vrijednosti). Daljnjim istraživanjem, izumitelji su pronašli da odgađanje u inicijalnom porastu se može prevenirati dodatkom natrij lauril sulfata zajedno s lubrikantom nakon postupka granulacije (kroz tekst dano kao "dodatak nakon granulacije").
KMD-3213, sadržan kao aktivna tvar u oralnom, čvrstom farmaceutskom dozirnom obliku ovog izuma, je relativno nestabilan prilikom izlaganja svjetlosti i količina aktivne tvari se smanjuje s vremenom ovisno o uvjetima čuvanja. S obzirom na to, zahtjeva se za KMD-3213 pažljivo skladištenje i rukovanje. U takvim slučajevima, formulacije se općenito pohranjuju u ambalaži otpornoj na svjetlo, dok u mutnom pakiranju otpornom na svjetlo se teško otkriva zagađenje uzrokovano stranim materijalima i postoji visoki rizik za previđanjem problematičnog produkta. Čak štoviše, kada pacijenti odmotaju fomulaciju od ambalaže otporne na svjetlo, formulacije se uobičajeno skladište bez te ambalaže. S obzirom na to, formulacije, koje se mogu skladištiti bez zaštitne ambalaže i da su visoko fotostabilne, su poželjne.
Izumitelji su istražili preferirane materijale koji štite od svjetla za miješanje u kapsulama ili oblagajuća sredstva, i pronašli su da titan oksid je najviše preferiran kao materijal koji štiti od svjetla. Visoko fotostabilne kapsule ili tablete mogu se proizvest korištenjem titan oksida za oblaganje kapsula ili sredstva za oblaganje koji sadrži titan oksid.
Fotostabilnosti su procjenjivane kako slijedi. Najprije, pod kriterijima prihvaćanja za količine (%) svakog fotorazgradnog materijala (kroz tekst dano kao "srodna supstanca") i ukupne količine (%) svih srodnih supstanca su definirane. Potom, fotostabilnosti su procijenjene s izvještavanjem da li su ili nisu količine srodnih supstanca potvrđene prema kriterijima prihvaćanja u prisutnosti standardnom izlaganju svjetlosti. Izvješteno je u JIS-u (Japanski Industrijski Standardi) da standardni nivoi iluminacije su 300-750 lux/sat u bolničkim ljekarnama, gdje prosječan broj sati svjetlosti je oko 8 sati/dan i maksimalan vijek trajanja lijekova je 6 mjeseci. S obzirom na to, standardno izlaganje svjetlosti je procijenjeno na oko 1.2 miliona luxa/sat, što je izračunato s obzirom na uvjet od 750 lux/sat kao maksimalan nivo iluminacije, oko 8 sati kao dnevno izlaganje svjetlu i 180 dana kao period izlaganja svjetlosti što odgovara oko 1.08 miliona luxa/sat izlaganju svjetlosti, i to je devijacija mjerenja. U vodiču o etičkim lijekovima, ispitivanje fotostabilnosti se preporuča da se izvodi pri cjelokupnoj iluminaciji ne manjoj od oko 1.2 miliona lux/sat. Posljedično, traženo je da su etički lijekovi stabilni pri izlaganju svjetlosti od oko 1.2 miliona lux/sat u ispitivanju fotostabilnosti.
Utvrđeno je da postoji najmanje 6 srodnih supstanci u KMD-3213, sadržanom kao aktivna tvar u oralnom, čvrstom farmaceutskom dozirnom obliku, ovog izuma. Privremena specifikacija je definirana kao ne više od 4% za najveću količinu srodne supstance a, ne više od 1% za svaku srodnu supstancu b do f i ne više od 5% za ukupnu količinu svih srodnih supstanci, uključujući i male količine ostalih srodnih supstanci. Izumitelji su istraživali kapsule sa zaštitnim slojem na svjetlost ili sredstvom za oblaganje, kako bi se potvrdili prilikom izlaganja svjetlosti od oko 1.2 miliona lux/sat.
Kao rezultat, titan dioksid se najviše preferira kao materijal koji štiti od svjetlosti, visoko fotostabilni čvrst farmaceutski dozirni oblici lijekova se pripravljaju korištenjem kapsula koje sadrže titan oksid ili sredstva za oblaganje koje sadrži titan oksid.
Učinak obrane od svjetlosti raste s umiješanom količinom titan oksida dok jačina kapsula opada s umiješanom količinom titan oksida. Preferirana količina titan oksida za umješavanje je prikladno određena s obzirom na veličinu lijeka. Za postizanje preferiranog učinka zaštite od svjetlosti u kapsulama, umiješana količina titan oksida je ne manje od 3%, više preferirano oko 3.4-3.6%. za tablete, količina titan oksida koja se treba umiješati se određuje s obzirom na površinu tablete, količinu sredstva za oblaganje i slično. Za postizanje preferiranog učinka zaštite od svjetlosti, količina titan oksida za oblaganje je općenito ne manja od 0.5 mg/kvadratnom centimetru, više preferirano 1.1 mg/kvadratnom centimetru, određeno s obzirom na površinu tableta.
S obzirom na farmaceutski sastav koji sadrži kao aktivnu tvar KMD-3213, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat, postoji samo opći opis u patentnoj literaturi 1 i 2, koji ne uči ili ne predlaže niti jedan specifičan sastav.
Kao što je ranije opisano, postoje mnogi problemi koji se trebaju riješiti za dobivanje praktički upotrebljivog oralnog, čvrstog farmaceutskog dozirnog oblika, koji sadrži, kao aktivnu tvar, KMD-3213, njegov prolijek, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat s obzirom na konvencionalne formulacijske postupke. Patentna literatura 1 i 2 ne obuhvaća ili ne predlaže probleme niti bilo koje postupke za njihovo rješavanje.
KMD-3213 sadržan kao aktivna tvar u oralnom, čvrstom farmaceutskom dozirnom obliku ovog izuma, je poznat spoj i može se pripravit s obzirom na postupke opisane u patentnoj literaturi 1.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli od KMD-3213, sadržanih kao aktivna tvar u oralnom, čvrstom farmaceutskom dozirnog obliku ovog izuma uključuju soli formirane kiselom adicijom s mineralnim kiselinama, poput klorovodične kiseline, bromovodične kiseline, jodovodične kiseline, sumporne kiseline, nitratne kiseline, fosforne kiseline i sličnih; soli formirane kiselom adicijom s organskim kiselinama poput octene kiseline, propionske kiseline, maslačne kiseline, oksalne kiseline, limunske kiseline, sukcinatne kiseline, tartarne kiseline, fumaratne kiseline, jabučne kiseline, mliječne kiseline, adipinske kiseline, benzojeve kiseline, salicilne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, glutaminske kiseline, aspartatne kiseline i sličnih. Primjeri solvata uključuju solvate s vodom, etil alkoholom i slične.
Čvrsti oralni farmaceutski dozirni oblici ovog izuma poput kapsula mogu se pripravit kako slijedi. KMD-3213, farmaceutski prikladna sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat se miješa sa punilom, preferirano s D-manitolom, ako je preporučeno, prikladnim nosačem i dezintegratorom. Potom, smjesa se izgnječi s dodatkom vodene otopine nosača u odgovarajućoj koncentraciji, i ako je propisano, prosije se kako bi se pripremile granule. Potom lubrikant, preferirano magnezij stearat i kruti aditiv s hidrofilnim ili površinsko aktivnim karakteristikama, preferirano natrij lauril sulfat se dodaju granulama, u tom slučaju lubrikant se dodaje u količini od 0.5-2.0%, kruti aditivi u omjeru od 1:10 do 20:10, više preferirano 5:10 do 10:10, još više preferirano od 5:10 relativno u odnosu na magnezij stearat. Potom, miješanje i punjenje u prikladne kapsule, preferirano kapsule koje sadrže titan oksid u umiješanoj količini ne manjoj od oko 3%, više preferirano 3.4 do 3.6% danih kapsula.
Tablete se mogu pripravit kako slijedi. Granule se priprave postupcima analognima onima opisanim za kapsule. Potom, lubrikant, preferirano magnezij stearat u količini ne višoj od 1%, preferirano oko 0.6 do oko 0.8%, više preferirano 0.7% se doda u granule. Potom, miješanje i tabletiranje s konvencionalnim postupcima da se dobiju ne obložene tablete. Nakon toga, na ne obložene tablete se, ako je propisano, sprejanjem nanosi zaštitna otopina koja se pripremi otapanjem ili suspendiranjem sredstva za oblaganje, materijala koji štite od svjetlosti, preferirano titan oksida, plastifikatora, ako je propisano, prikladnog lubrikanta, materijala koji sprečava aglomeriranje i sredstva za bojanje u prikladnom otapalu. Dostatno je da količina titan dioksida nije manja od 0.5 mg/kvadratnom cm bazirano na površini tablete.
KMD-3213 ispoljava α1-AR blokirajuću aktivnost s manjim učinkom na krvni tlak i jako je koristan spoj za liječenje disurije vezane uz hipertrofiju prostate i sličnih stanja. Zabilježeno je da prazosin hidroklorid i tamuslozin hidroklorid imaju α1-AR blokirajuću aktivnost također korisnu za liječenje disurije poput skleroze celviksa mjehura, kroničnog prostatitisa, neurogeneze mjehura i slično.
Za očekivati je da je KMD-3213 koristan za liječenje disurije povezane s organiziranom opstrukcijom uretre poput hipertrofije prostate, strukture uretre, kamencem, tumorima i slično (kroz tekst dano kao "hipertrofija prostate, i td.") i disurije povezane s poremećajem živca kontrole mokrenja kao i disurije povezane s funkcijskom opstrukcijom uretre, koja nije uključena u bilo koju disuriju prije opisanu, poput skleroze celviksa mjehura, kroničnog prostatitisa, nestabilnog kamenca i slično.
Disurija povezana s poremećajem kontrole živca za mokrenje podrazumijeva disuriju uzrokovanu s poremećajem kontrole živca u uretri ili u mjehuru, na primjer, encefalopatija poput cerebrovaskularnog poremećaja, tumori mozga i slično, poremećaj kralježnice poput ozljeda kralježnice, poremećaji perifernih živaca poput diabetes mellitus, stenoza spinalnih kanala lumbalnog dijela i slično. Ti poremećaji se mogu pojaviti i kod muškaraca i kod žena, i općenito se nazivaju neurogenski mjehur.
Disurija povezana s opstrukcijom funkcionalnosti jetre ne povezane s organiziranim poremećajem uretre i poremećajem živca za kontrolu mokrenja, podrazumijeva sklerozu celviksa mjehura, kronični prostatitis, nestabilne kamence, kao i disuriju uzrokovanu problemima mokrenja, blokiranjem cerviksa mjehura, sindroma uretre, insuficijencija suradnje detruzora mišićnog sfinktera, kroničnog cistitisa, prostatodinija, Hinmanovog sindroma, Fowlerovog sindroma, psihogene disurije, disurije uzrokovane lijekovima, starenja i slično. Ti poremećaji se općenito nazivaju poremećajima nižih dijelova urinarnog trakta.
Lijekovi ovog izuma imaju visoku preciznost za uniformnost sadržaja i izvrsne karakteristike raspadanja, i s obzirom na to mogu iskazati učinkovito aktivnosti KMD-3213.
Lijekovi ovog izuma su izuzetno korisni za liječenje disurije povezane s organiziranom opstrukcijom uretre poput hipertrofije prostate i td; disurije povezane s poremećajima živca za kontrolu mokrenja poput neurogenskog mjehura; i disurije povezane s opstrukcijom funkcionalnosti uretre poput poremećaja nižeg dijela trakta.
U slučaju davanja lijeka ovog izuma doza aktivne tvari se prikladno odredi ovisno o spolu, dobi ili tjelesnoj težini pojedinog pacijenta, stanju koje se treba liječiti i sličnom, što je otprilike u rasponu od 1 do 50 mg, preferirano 4 do 20 mg po danu odraslog čovjeka.
Lijek ovog izuma može nadalje sadržavati, kao aktivnu tvar, barem jednu izabranu iz skupine koja sadrži blokirajuće sredstvo α1-adrenoreceptora, antikolinergično sredstvo, neko protuupalno sredstvo i antibakterijsko sredstvo koje nije KMD-3213, u dodatku s KMD-3213, farmaceutski prikladnu sol ili farmaceutski prikladan njegov solvat.
Lijekovi ovog izuma mogu se koristiti u kombinaciji s lijekom koji sadrži, kao aktivnu tvar, barem jednu izabranu iz skupine koja sadrži blokirajuće sredstvo α1-adrenoreceptora, antikolinergično sredstvo, neko protuupalno sredstvo i antibakterijsko sredstvo koje nije KMD-3213.
U takvim slučajevima, doza farmaceutski prikladne soli ili farmaceutski prikladnog njegovog solvata i doza blokirajućeg sredstva α1-adrenoreceptora, antikolinergičnog sredstva, nekog protuupalnog sredstva i antibakterijskog sredstva koje nije KMD-3213, može se prikladno reducirat.
Kratak opis crteža
Crtež 1 je crtež koji pokazuje odnos između vremena miješanja magnezij stearata i odgađanja akcije s magnezij stearatom na vrijeme raspada, gdje -●- je formulacija A, -○- je formulacija B s vremenom miješanja od 1 minute (formulacija B/1 min.), -□- je formulacija B s vremenom miješanja od 3 minute (formulacija B/3 min.) i -◊- je formulacija B s vremenom miješanja od 7 minuta (formulacija B/7 min.). Ordinate pokazuju udio raspada (%) i apscisa pokazuje vrijeme u minutama.
Crtež 2 je crtež koji pokazuje učinke različitih aditiva na odgađanje vremena raspadanja uzrokovanog s magnezij stearatom, gdje -●- je formulacija A, -□- je formulacija B, -○- je formulacija C, -■- je formulacija D, -♦- je formulacija E, -∆- je formulacija F i -◊- je formulacija G. Ordinate pokazuju udio raspada (%) i apscisa pokazuje vrijeme u minutama
Crtež 3 je crtež koji pokazuje odnos između udjela miješanja magnezij stearata u natrij lauril sulfat i karakteristike raspada, gdje -●- je formulacija H, -□- je formulacija I, -▲- je formulacija J, -○-je formulacija K i -♦- je formulacija L. Ordinate pokazuju udio raspada (%) i apscisa pokazuje vrijeme u minutama.
Crtež 4 je crtež koji pokazuje karakteristike raspadanja formulacija iz primjera 1 do 3, gdje -○- je formulacija iz primjera 1, -●- je formulacija iz primjera 2 i -∆- je formulacija iz primjera 3. Ordinate pokazuju udio raspada (%) i apscisa pokazuje vrijeme u minutama.
Crtež 5 je crtež koji pokazuje odnos između umiješanih količina titan oksida i fotostabilnosti u kapsulama koje sadrže titan oksid, gdje -●- je kontrola (skladišteno u kotlu koje štiti od svjetlosti), -∆- je kapsula A (sadrži 1.2% titan oksida), -■- je kapsula B (sadrži 2.4% titan oksida) i -○- je kapsula C (sadrži 3.6% titan oksida). Ordinata pokazuje ukupnu količinu svih srodnih supstanci (%) i apscisa pokazuje količinu intenziteta svjetla (1000 lux/sat).
Najbolji način za izvođenje patenta
Sljedeći primjeri i primjeri ispitivanja nadalje detaljno ilustriraju izum.
Ispitivani primjer 1
Test kompatibilnosti
KMD-3213 i raznoliki farmaceutski aditivi koji se koriste u formuliranju oralnih čvrstih dozirnih oblika, se miješaju i procjenjuju na kompatibilnost s KMD-3213. Aditivi, koji se koriste u velikim količinama, poput punila, sredstava za razgradnju i nosača, se miješaju s KMD-3213 u omjeru 1:1, i drugi aditivi, koji se koriste u malim količinama, se miješaju u omjeru 10:1. Smjesa se pohranjuje pri sljedećim uvjetima 1 i 2, i promjene pri umješavanju, npr. inkompatibilnost, se bilježi. Degradacijski produkti se određuju HPLC analizama prema sljedećim HPLC uvjetima, i pojava se bilježi vizualnim ispitivanjem.
Uvjeti čuvanja
Uvjet 1: 40ºC, 80% relativne vlage i 3 tjedna
Uvjet 2: 40ºC, 75% relativne vlage i 4 mjeseca
Analitički postupak
Smjesa od KMD-3213 i farmaceutskog aditiva, koji je ekvivalentan oko 5 mg KMD-3213, se točno izmjeri, i smjesa se otopi u metanolu kako bi se dobilo točno 10 ml otopine nakon 10 minutne sonikacije. 4 ml otopine se pipetira, i metanol se doda do točno 5 ml otopine. Rezultirajuća otopina se filtrira kroz membranski filter s veličinom pore ne većim od 0.45 μm. Ova otopina se koristi kao testna otopina.
5 μl svake testne otopine se analizira prema sljedećim HPLC uvjetima. Udio površine pika od svake relativne supstance u odnosu na površinu pika otopine izuzev površine pika otapala se odredi s metodom area posto.
HPLC uvjeti:
Valna duljina: 225 nm
Kolona: Capcell Pack C18 UG120 (Shiseido Co., Ltd.)
Temperatura kolone: oko 25ºC
Mobilna faza: 6.8 g kalij dihidrogen fosfata i 17.9 g dinatrij hidrogen fosfat 12 hidrata se otopi u vodi da se dobije 1000 ml otopine, potom se otopina miješa s acetonitrilom u omjeru 7:3 kako bi se dobila mobilna faza.
Protok: 1.0 ml/min.
Vremenski raspon mjerenja: 40 minuta
Tablice 1 i 2 pokazuju dobivene rezultate pri uvjetima 1, odnosno 2.
Kako je prikazano u tablicama 1 i 2, D-manitol je najprikladniji kao punilo, ali mikrokristalinična celuloza je inkompatibilna. Za dezintegrirajuće sredstvo najprikladniji je kukuruzni škrob, i kalcij karboksimetilceluloza i karboksimetilceluloza su izrazito inkompatibilni. Što se tiče nosača, hidroksipropil metilceluloza i hidroksipropilceluloza su prilično inkompatibilni. Za surfaktante, makrogol, polioksietilen (105)polioksipropilen(5)glikol i trietil citrat su izrazito inkompatibilni.
Tablica 1
Uvjet 1: 40ºC / 80% RV, 3 tjedna
[image]
Tablica 2
Uvjet 2: 40ºC / 75% RV, 4 mjeseca
[image]
Ispitivani Primjer 2
Ispitivanje veze između vremena miješanja magnezij stearata i odgode vremena raspada
Korelacija između vremena miješanja i odgode u vremenu raspada se istražuje korištenjem kapsula koje sadrže D-manitol kao punilo, djelomično preželatinizirani škrob (Starch 1500 (registrirana marka), Japan Colorcon Co., Ltd.) kao dezintegrator i oko 1.0% magnezij stearata kao lubrikant.
Svaka kapsula se pripravi prema formulacijama kao što je prikazano u tablici 3, i procijeni su njihovo vrijeme raspada.
Postupak za ispitivanje raspadljivosti
Ispitivanje rapadljivosti se izvodi korištenjem 1 kapsule pri brzini mješalice 50 okretaja po minuti (rpm) s obzirom na Postupak 2 za Ispitivanje Raspadljivosti (Japanska farmakopeja), korištenjem sinkera i 500 ml vode kao medija za ispitivanje. 5 ml otopljene otopine se uzme nakon 5, 10, 15, 20 i 30 minuta nakon početka ispitivanja, i isti volumen ispitivanog medija se odmah napuni. Otopine uzete u svakoj vremenskoj točki se filtriraju kroz membranski filter veličine pore ne veće od 0.45 μm. Prvih 4 ml filtrata se odbaci, i preostali filtrat se koristi kao testna otopina.
Posebno se točno izvaže 0.01 g KMD-3213 i otopi u vodi da se dobije 100 ml otopine. 8 ml otopine se odpipetira, i doda se u to voda da se dobije točno 100 ml otopine koja se koristi kao testna otopina.
Ispitivanje se izvodi korištenjem 100 μl svake testne otopine i standardne otopine prema sljedećim uvjetima tekućinske kromatografije. Udjeli raspadanja se izračunaju iz pika površine od KMD-3213 u testnoj otopini i standardnoj otopini. U dodatku, udjeli raspadanja se izračunaju kao srednja vrijednost od 6 uzoraka iz svake kapsule.
HPLC uvjeti:
Valna duljina: 270 nm
Kolona: Inertsil ODS-3 (GL Sciencis Co., Ltd.)
Temperatura kolone: oko 25ºC
Mobilna faza: 3.9 g natrij dihidrogen fosfat dihidrata i 2.5 ml vodene otopine fosforne kiseline (1 u 20) se otopi u vodi da se dobije 1000 ml otopine, potom se otopina miješa s acetonitrilom u omjeru 5:2 kako bi se dobila mobilna faza.
Protok: 1.0 ml/min.
U slučaju pripreme kapsula formulacije B koje sadrže magnezij stearat, kapsule se priprave izvlačenjem smjese u vremenima 1, 3, 5, i 7 minuta nakon početka miješanja, i punjenja svake smjese u kapsulu ručno.
Kao što je prikazano Crtežom 1, odgoda vremena raspadanja formulacije B (vrijeme miješanja: 1 minuta) je slabo uočljivo. Za formulaciju B (vrijeme miješanja: 3 minute), vrijeme raspadanja je značajno odgođeno.
Tablica 3
[image]
Ispitivani Primjer 3
Ispitivanje poboljšanja učinaka farmaceutskih aditiva na odgodu vremena raspada uzrokovanog magnezij stearatom
Poboljšanje učinkovitosti raznovrsnih aditiva na odgađanje vremena raspada uzrokovanog dodatkom 1% magnezij stearata se ispituje za kapsule. Kapsule se priprave dodatkom iste količine ispitivanog aditiva kao magnezij stearata za formulaciju B u ispitivanom primjeru 2. Vrijeme raspada kapsula se mjeri prema istim ispitnim postupcima kao što je opisano u ispitivanom primjeru 2.
Za pripravu kapsula, najprije se priprave granule, a potom se aditivi zajedno s magnezij stearatom dodaju u granule i miješa se kroz 5 minuta.
Kao što je prikazano u Crtežu 2, samo natrij lauril sulfat (Formulacija C) je poboljšao odgodu u vremenu raspada, i Formulacija C pokazuje trenutnu raspadljivost kao u slučaju Formulacije A u kojoj nije upotrebljen magnezij stearat.
Tablica 4
[image]
Ispitivani Primjer 4
Ispitivanje utjecaja udjela magnezij stearata i natrij lauril sulfata na vrijeme raspada kapsula
Korelacija između udjela magnezij stearata i natrij lauril sulfata, koji pokazuje dobar učinak na odgađanje u vremenu raspada uzrokovan dodatkom magnezij stearata, i karakteristikama raspadanja kapsula se ispituje. Kapsule se priprave prema formulacijama prikazanima u Tablici 5, i njihova vremena raspadanja se procjenjuju prema postupku 2 (postupak s miješalicom) iz Japanske farmakopeje u uvjetima gdje se koristi voda kao medij za ispitivanje, koja je opisana sljedećim ispitnim postupkom. HPLC uvjeti su isti kao oni u Ispitivanom Primjeru 2.
Postupak za ispitivanje raspadljivosti
Ispitivanje rapadljivosti se izvodi korištenjem 1 kapsule pri brzini mješalice 50 okretaja po minuti (rpm) s obzirom na Postupak 2 za Ispitivanje Raspadljivosti (Japanska farmakopeja), korištenjem sinkera i 500 ml vode kao medija za ispitivanje. 5 ml otopljene otopine se uzme nakon 5, 10, 15, 20 i 30 minuta nakon početka ispitivanja, i isti volumen ispitivanog medija se odmah napuni. Otopine uzete u svakoj vremenskoj točki se centrifugiraju na 3000 okretaja po minuti kroz više od 5 minuta, 10 μl koncentrirane klorovodične kiseline se doda u supernatant centrifugiranih otopina, i rezultirajuća otopina se koristi kao testna otopina.
Posebno se točno izvaže 0.01 g KMD-3213 i otopi u 0.1 N klorovodičnoj kiselini da se dobije 100 ml otopine. 2 ml otopine se odpipetira, i doda se u to 0.1 N klorovodična kiselina da se dobije točno 100 ml otopine koja se koristi kao standardna otopina.
Za pripravu kapsula, prvo se priprave granule, potom se dodaju aditivi zajedno s magnezij stearatom u granule i miješa kroz 5 minuta.
Udjeli raspada se izračunaju kao srednja vrijednost od 6 uzoraka za svaku kapsulu.
Kao što je prikazanao u crtežu 3, formulacija 1 sadrži 10% natrij lauril sulfata baziranog na magnezij stearatu pokazuje dobro poboljšanje u karakteristikama raspadanja, i gotovo poboljšanje u odgodi vremena raspadanja.
Tablica 5
[image]
Primjer 1
Kapsule koje sadrže 2.0 mg KMD-3213
2.0 dijelova KMD-3213, 134.4 dijelova D-manitola, 26.0 dijelova djelomično preželatiniziranog škroba (PCS (registrirana marka), Asahi Chemical Industry Co., Ltd) i 9.0 dijelova djelomično preželatiniziranog škroba (Starch 1500 (registrirana marka), Japan Colorcon Co., Ltd.) se miješa. Prikladna količina vode se doda u tu smjesu i potom se granulira. Granule se osuše korištenjem fluid suhog uparivača upuhivanjem zraka temperature od 60ºC, dok zrak koji izlazi ne dostigne temperaturu od 40ºC, i potom se prosiju. Smjesa od 1.8 dijelova magnezij stearata i 1.8 dijelova natrij lauril sulfata se doda u prosijane granule i miješa kroz 5 minuta, smjesa se puni u prazne kapsule kako bi se dobile kapsule koje sadrže 2.0 mg KMD-3213.
Primjer 2
Kapsule koje sadrže 4.0 mg KMD-3213
4.0 dijelova KMD-3213, 117.0 dijelova D-manitola, 7.0 dijelova niže supstituirane hidroksipropilceluloze (L-HPC (registrirana marka), Shin-Etsu chemical Co., Ltd.) se miješa. 12% vodena otopina hidroksipropilceluloze (4 dijela hidroksipropilceluloze i oko 30 dijelova vode) se doda u tu smjesu i potom granulira. Granule se osuše korištenjem fluid suhog uparivača upuhivanjem zraka temperature od 60ºC, dok zrak koji izlazi ne dostigne temperaturu od 40ºC, i potom se prosiju. 1.0 dijelova magnezij stearata se doda u granule i miješa kroz 3 minute. Smjesa se tabletira i dodaje se sredstvo za oblaganje kako bi se dobile tablete koje sadrže 4.0 mg KMD-3213.
Ispitivani Primjer 5
Ispitivanje vremena raspadljivosti
Za kapsule ili tablete opisane u Primjerima 1 do 3, ispitivanje raspadljivosti provodi se prema sljedećim postupcima ispitivanja raspadljivosti. HPLC uvjeti su isti kao oni navedeni u ispitivanom promjeru 2.
Postupak za ispitivanje raspadljivosti
Ispitivanje rapadljivosti se izvodi korištenjem 1 tablete ili 1 kapsule koja se stavi u sinker pri brzini mješalice 50 okretaja po minuti s obzirom na Postupak 2 za Ispitivanje Raspadljivosti (Japanska farmakopeja), korištenjem 500 ml vode kao medija za ispitivanje. 5 ml otopljene otopine se uzme nakon 5, 10, 15, 20 i 30 minuta nakon početka ispitivanja, i isti volumen ispitivanog medija se odmah napuni. Otopine uzete u svakoj vremenskoj točki se centrifugiraju na 3000 okretaja po minuti kroz više od 5 minuta, 10 μl koncentrirane klorovodične kiseline se doda u supernatant centrifugiranih otopina, i rezultirajuća otopina se koristi kao testna otopina.
Posebno se točno izvaže 0.01 g KMD-3213 i otopi u 0.1 N klorovodičnoj kiselini da se dobije 100 ml otopine. U slučaju kada dozirni oblik sadrži 2 mg KMD-3213, u primjeru 1, 2 ml otopine se odpipetira, i doda se u to 0.1 N klorovodične kiselina da se dobije točno 100 ml otopine koja se koristi kao standardna otopina. U slučaju kada dozirni oblik sadrži 4.0 mg KMD-3213, u primjerima 2 i 3, 4 ml otopine se odpipetira, i doda se u to 0.1 N klorovodične kiselina da se dobije točno 100 ml otopine koja se koristi kao standardna otopina.
Ispitivanje se izvodi korištenjem 100 μl svake testne otopine i standardne otopine prema sljedećim uvjetima tekućinske kromatografije. Udjeli raspada se izračunaju iz pika površine od KMD-3213 u testnoj otopini i standardnoj otopini. U dodatku, udjeli raspada se izračunaju kao srednja vrijednost od 6 uzoraka iz svake kapsule.
HPLC uvjeti:
Valna duljina: 270 nm
Kolona: Inertsil ODS-3 (GL Sciencis Co., Ltd.)
Temperatura kolone: oko 25ºC
Mobilna faza: 3.9 g natrij dihidrogen fosfat dihidrata i 2.5 ml vodene otopine fosforne kiseline (1 u 20) se otopi u vodi da se dobije 1000 ml otopine, potom se otopina miješa s acetonitrilom u omjeru 5:2 kako bi se dobila mobilna faza.
Protok: 1.0 ml/min.
Kao što je prikazano u Crtežu 4, svi dozirni oblici Primjera 1-3 pokazuju ne manje od 90% udio raspada nakon početka izvođenja ispitivanja, i njihova 85% vremena raspada nisu veća od minute.
Ispitivani Primjer 6
Ispitivanje fotostabilnosti kapsule koja sadrži titan oksid
Ispitivanje fotostabilnosti se izvodi sa kapsulama koje su pripravljene prema postupcima opisanim u primjeru 1 korištenjem ljuski kapsula koje sadrže 1.2% (Kapsula A), 2.4% (Kapsula B) i 3.6% (Kapsula C) titan dioksida. Dodatno, kapsula, pripravljena korištenjem ljuske kapsule sadrži 1.2% titan oksida, je pakirana u blister pakiranje i aluminijsku vrećicu koja radi sjenu, i kapsula se također testira kao slijepa proba.
Sadržaj kojim su napunjene kapsule se na početku ispitivanja izvadi van i nakon izlaganja svjetlu od 0.672 i 1.2 miliona lux/sat, procjenjuje se količina formiranih foto degradacijskih produkata (srodnih supstanci). Količina foro degradacijskih produkata se odredi pomoću sljedećih HPLC uvjeta i bilježe se promjene u boji vizualnim ispitivanjem.
Ispitivanje foto degradacijskih produkata
Sadržaj 5 ispitivanih kapsula se izvadi van i prenese u odmjernu tikvicu od 50 ml. Prazne kapsule se dva puta isperu s mobilnom fazom, i isprane otopine se stave u tikvicu. Oko 30 ml mobilne faze se doda u tikvicu i smjesa se miješa kroz 150 minuta. Potom, mobilna faza se doda u to kako bi se dobilo točno 50 ml otopine, i otopina se filtrira kroz membranski filter s veličinom pora ne većom od 0.45 μm. Prvih 2 do 3 ml filtrata se odbaci i preostali filtrat se koristi kao testna otopina. 25 μl svake testne otopine se korisiti za sljedeće HPLC analize. Površina pika otopina se odredi s metodom automatske integracije, i udio površine pika svake srodne supstance u odnosu na površinu pika od KMD-3213 se računa kao metoda area posto.
HPLC uvjeti:
Valna duljina: 225 nm
Kolona: Inertsil ODS-3 (GL Sciencis Co., Ltd.)
Temperatura kolone: oko 25ºC
Mobilna faza: 3.9 g natrij dihidrogen fosfat dihidrata i 2.5 ml vodene otopine fosforne kiseline (1 u 20) se otopi u vodi da se dobije 1000 ml otopine, potom se otopina miješa s acetonitrilom u omjeru 5:2 kako bi se dobila mobilna faza.
Brzina protoka: Prilagodi se vrijeme retencije KMD-3213 na 7 minuta
Vremenski raspon mjerenja: 30 min
Kao što prikazuju Crtež 5 i Tablica 6, kapsula A koja sadrži 1.2% titan oksida nije u skladu s specifikacijom s obzirom na izgled i ukupnu količinu svih srodnih supstanci, nakon izlaganja svjetlosti od oko 0.672 miliona lux/sat. Kapsula B koja sadrži 2.4% titan oksida također nije u skladu sa specifikacijom nakon izlaganja svjetlu od 1.2 miliona lux/sat. Nasuprot tome, kapsula C koja sadrži 3.6% titan dioksida je najstabilnija i u skladu je sa specifikacijom s obzirom na izgled i ukupnu količinu svih srodnih supstanci.
Tablica 6
[image]
Industrijska primjenjivost
Oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik ovog izuma ima prikladne karakteristike za rukovanje u proizvodnom postupku, dobru uniformnost sadržaja i izvrsne karakteristike raspadanja, kao i visoko praktičnu upotrebu kao oralnog, čvrstog farmaceutskog dozirnog oblika za liječenje disurije. Oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik ovog izuma ima dobre karakteristike rukovanja za postupak punjenja za kapsule ili u postupku tabletiranja za tablete, visoku preciznost za sadržaj aktivne tvari i stabilnost. Čak štoviše, oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik ovog izuma ima konstantne i izvrsne karakteristike raspadanja u ispitivanju raspadljivosti koristeći vodu u kojoj se aktivna tvar najslabije otapa i najizglednije je da je lijek u tom mediju ne-bioekvivalentan. Prema tome, oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik ovog izuma je izuzetno iskoristiv kao oralni, čvrsti farmaceutski dozirni oblik za liječenje disurije.
Claims (7)
1. Kapsula za liječenje disurije, naznačena time, da obuhvaća sljedeće:
(1) granule pripremljene vlažnom granulacijom mješavine od
a) indolinskog spoja koji ima aktivnost blokiranja α1-adrenoceptora, kao djelatnog sastojka, koji je predstavljen sljedećom formulom:
[image]
b) D-manitola kao sredstva za punjenje; i c) djelomično predželatiniziranog škroba kao dezintegratora; i
(2) kao sastojak dodan nakon navedene granulacije,
d) magnezijev stearat od 0,5 do 2,0 %, i e) natrijev lauril-sulfat, pri čemu je omjer natrijevog lauril-sulfata prema magnezijevom stearatu, od 1:10 do 20:10;
te pritom 85% od vremenskog trajanja otapanja, nije dulje od 15 minuta u testu otapanja prema postupku 2 (postupak s lopatastom miješalicom) iz Japanske farmakopeje, u uvjetima u kojima se koristi voda kao ispitni medij i brzina miješalice je 50 rpm.
2. Kapsula prema zahtjevu 1, naznačena time, da obuhvaća od 0,1 do 2 dijela natrijevog lauril-sulfata, na osnovi jednog dijela magnezijevog stearata.
3. Kapsula prema zahtjevu 1, naznačena time, da je kapsula obložena tako da pruža zaštitu od svjetlosti.
4. Kapsula prema zahtjevu 3, naznačena time, da obložena kapsula za zaštitu od svjetlosti, obuhvaća ovojnicu kapsule koja sadrži titanijev oksid.
5. Kapsula prema zahtjevu 1, naznačena time, da je disurija povezana s organiziranom blokadom uretre, poremećajima živca koji kontrolira mokrenje ili s funkcionalnom blokadom uretre.
6. Kapsula prema zahtjevu 1, naznačena time, da je disurija povezana s hipertrofijom prostate, neurogenim poremećajem mjehura ili s poremećajem donjeg urinarnog trakta.
7. Postupak za pripravljanje kapsule, naznačen time, da obuhvaća sljedeće korake:
(1) granuliranje a) spoja koji je predstavljen sljedećom formulom:
[image]
b) D-manitola, i c) djelomično predželatiniziranog škroba, putem postupka vlažne granulacije; i
(2) miješanje granula dobivenih u koraku (1), sa d) od 0,5 do 2,0 % magnezijevog stearata, i e) natrijevim lauril-sulfatom, pri čemu je omjer natrijevog lauril-sulfata prema magnezijevom stearatu, od 1:10 do 20:10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002364238 | 2002-12-16 | ||
| PCT/JP2003/015837 WO2004054574A1 (ja) | 2002-12-16 | 2003-12-11 | 経口固形医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050544A2 HRP20050544A2 (en) | 2006-09-30 |
| HRP20050544B1 true HRP20050544B1 (hr) | 2017-12-01 |
Family
ID=32588229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20050544AA HRP20050544B1 (hr) | 2002-12-16 | 2005-06-14 | Čvrsti oblik za oralnu upotrebu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060018959A1 (hr) |
| EP (2) | EP2402010A1 (hr) |
| JP (1) | JP4633469B2 (hr) |
| KR (2) | KR101077061B1 (hr) |
| CN (2) | CN100339078C (hr) |
| AU (1) | AU2003289320C1 (hr) |
| BR (1) | BR0317349A (hr) |
| CA (1) | CA2507002C (hr) |
| EA (1) | EA008196B1 (hr) |
| ES (1) | ES2544560T3 (hr) |
| HK (2) | HK1107768A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20050544B1 (hr) |
| IL (1) | IL169040A (hr) |
| IS (1) | IS7929A (hr) |
| ME (2) | MEP10808A (hr) |
| MX (1) | MXPA05006513A (hr) |
| NO (1) | NO20053467L (hr) |
| NZ (1) | NZ540664A (hr) |
| PL (1) | PL220457B1 (hr) |
| RS (1) | RS58025B1 (hr) |
| TW (2) | TWI325318B (hr) |
| UA (2) | UA84694C2 (hr) |
| WO (1) | WO2004054574A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200504613B (hr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5004215B2 (ja) * | 2004-03-05 | 2012-08-22 | キッセイ薬品工業株式会社 | 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物 |
| WO2006038611A1 (ja) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤 |
| US20080242717A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-10-02 | Fumiyasu Sato | Methods for treating benign prostatic hyperplasia |
| US7994183B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-08-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile |
| JP5965902B2 (ja) | 2010-06-28 | 2016-08-10 | ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 |
| EP2595607A2 (de) | 2010-07-23 | 2013-05-29 | Ratiopharm GmbH | Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer |
| SI2474529T1 (sl) | 2010-12-23 | 2014-12-31 | Sandoz Ag | Kristalne oblike aktivne farmacevtske učinkovine |
| CN102283816B (zh) * | 2011-08-05 | 2013-09-11 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 西洛多辛缓释片剂及其制备方法 |
| US20140243383A1 (en) * | 2011-08-24 | 2014-08-28 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of silodosin |
| JP6031722B2 (ja) * | 2011-08-31 | 2016-11-24 | 国立大学法人 千葉大学 | 女性の排尿障害の治療剤 |
| MX2014009889A (es) * | 2012-02-16 | 2014-11-13 | Teva Pharma | N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinoli ncarboxamida, preparacion y usos de los mismos. |
| EP3470397B1 (en) | 2012-07-16 | 2021-12-29 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| TWI659752B (zh) | 2013-03-26 | 2019-05-21 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑 |
| ES2786924T3 (es) | 2013-06-06 | 2020-10-14 | Fibrogen Inc | Formulaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de hidroxilasa del HIF |
| KR102206104B1 (ko) * | 2014-04-03 | 2021-01-22 | 한미약품 주식회사 | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 |
| CN103933001A (zh) * | 2014-05-09 | 2014-07-23 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法 |
| CN105435233B (zh) * | 2014-08-06 | 2018-05-01 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种英加韦林的药物组合物 |
| JP6366547B2 (ja) * | 2015-08-03 | 2018-08-01 | 大原薬品工業株式会社 | 光安定性が向上した、プラミペキソール製剤包装体 |
| CN108685867A (zh) * | 2017-04-06 | 2018-10-23 | 昆明积大制药股份有限公司 | 一种赛洛多辛薄膜衣片及其制备方法 |
| EP3354283B1 (en) | 2017-06-20 | 2019-08-07 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin |
| CN111437260A (zh) * | 2019-01-17 | 2020-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 用于制备盐酸美金刚固态药物组合物的方法 |
| JP7262005B2 (ja) * | 2019-01-25 | 2023-04-21 | 日本ジェネリック株式会社 | シロドシン含有固形組成物及びその製造法 |
| CN114601826A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-10 | 乐泰药业有限公司 | 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015202A1 (fr) * | 1997-09-22 | 1999-04-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate |
| JP2000247998A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
| WO2001087298A1 (fr) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation liquide a base d'eau |
| EP1541554A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-06-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal for oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1060073A (en) | 1963-03-02 | 1967-02-22 | Benger Lab Ltd | 2,2,2-trichlorethyl hydrogen succinate and salts |
| US4547498A (en) | 1983-01-06 | 1985-10-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical combination composition and associated method |
| US4757090A (en) * | 1986-07-14 | 1988-07-12 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| HU200926B (en) * | 1988-10-28 | 1990-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules |
| DE122010000031I1 (de) | 1992-12-02 | 2010-10-21 | Kissei Pharmaceutical | Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien |
| US5370878A (en) * | 1993-09-30 | 1994-12-06 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition |
| UA41995C2 (uk) | 1994-05-06 | 2001-10-15 | Пфайзер Інк. | Лікарська форма азитроміцину з контрольованим вивільненням ( варіанти ), спосіб її введення, спосіб її виготовлення і спосіб лікування інфекційних захворювань ссавців з її використанням ( варіанти ) |
| ES2125198B1 (es) * | 1997-05-13 | 1999-11-16 | Vita Invest Sa | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| US20020177593A1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
| US20010053780A1 (en) | 1999-04-30 | 2001-12-20 | Whitaker John S. | Daily treatment for erectile dysfunction using a PDE5 inhibitor |
| JP4014068B2 (ja) * | 1999-07-28 | 2007-11-28 | 芦森工業株式会社 | エアバッグ装置 |
| PE20011178A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos heterociclicos y su produccion |
| ATE374641T1 (de) * | 2001-01-26 | 2007-10-15 | Schering Corp | Kombinationen vom ppar-aktivator fenofibrat mit dem hemmer der sterol-absorption ezetimibe zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
| JP2001288115A (ja) | 2001-02-07 | 2001-10-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 下部尿路症治療剤 |
| KR20030076715A (ko) * | 2001-03-01 | 2003-09-26 | 그레랑 파마수티컬 가부시키가이샤 | 페노피브라이트 함유 조성물 |
| US6786714B2 (en) * | 2001-04-12 | 2004-09-07 | James W. Haskew | Delivery system for liquid catalysts |
| GB0113843D0 (en) | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
-
2003
- 2003-12-11 EA EA200500985A patent/EA008196B1/ru unknown
- 2003-12-11 EP EP11007870A patent/EP2402010A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-11 CA CA2507002A patent/CA2507002C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 CN CNB2003801062486A patent/CN100339078C/zh not_active Ceased
- 2003-12-11 ES ES03780719.5T patent/ES2544560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 AU AU2003289320A patent/AU2003289320C1/en active Active
- 2003-12-11 UA UAA200507046A patent/UA84694C2/ru unknown
- 2003-12-11 US US10/538,514 patent/US20060018959A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-11 KR KR1020107026925A patent/KR101077061B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-11 UA UAA200809667A patent/UA85359C2/ru unknown
- 2003-12-11 ME MEP-108/08A patent/MEP10808A/xx unknown
- 2003-12-11 BR BR0317349-6A patent/BR0317349A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-11 ME MEP-2008-108A patent/ME00076B/me unknown
- 2003-12-11 PL PL377495A patent/PL220457B1/pl unknown
- 2003-12-11 JP JP2004560618A patent/JP4633469B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 MX MXPA05006513A patent/MXPA05006513A/es active IP Right Grant
- 2003-12-11 NZ NZ540664A patent/NZ540664A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 EP EP03780719.5A patent/EP1574215B1/en not_active Revoked
- 2003-12-11 WO PCT/JP2003/015837 patent/WO2004054574A1/ja active Application Filing
- 2003-12-11 KR KR1020057010977A patent/KR101072909B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-11 CN CN2007100840362A patent/CN101069685B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 RS YU20050470A patent/RS58025B1/sr unknown
- 2003-12-15 TW TW092135358A patent/TWI325318B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-15 TW TW098121810A patent/TWI382838B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-06 ZA ZA200504613A patent/ZA200504613B/en unknown
- 2005-06-07 IL IL169040A patent/IL169040A/en active IP Right Grant
- 2005-06-14 HR HRP20050544AA patent/HRP20050544B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-07-01 IS IS7929A patent/IS7929A/is unknown
- 2005-07-15 NO NO20053467A patent/NO20053467L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-08 HK HK08101016.0A patent/HK1107768A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-05-08 HK HK06105339A patent/HK1085131A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-03 US US13/288,348 patent/US20120064154A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015202A1 (fr) * | 1997-09-22 | 1999-04-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate |
| JP2000247998A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
| WO2001087298A1 (fr) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation liquide a base d'eau |
| EP1541554A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-06-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal for oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CALDWELL H C ET AL, "Magnesium lauryl sulfate--soluble lubricant.", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES JUN 1972, (197206), vol. 61, no. 6, ISSN 0022-3549, strane 984 – 985 * |
| LI-HUA W ET AL, "Drug-excipient interactions resulting from powder mixing. V. Role of sodium lauryl sulfate", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 60, no. 1, doi:10.1016/0378-5173(90)90190-F, ISSN 0378-5173, (19900420), strane 61 – 78 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050544B1 (hr) | Čvrsti oblik za oralnu upotrebu | |
| JP2011140498A (ja) | フェソテロジンを含む安定した医薬組成物 | |
| JP4805234B2 (ja) | 経口固形医薬 | |
| JP2008506679A (ja) | 抗ヒスタミン組成物 | |
| US20240082275A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine | |
| EP3354283B1 (en) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin | |
| CA2621545A1 (en) | Ramipril formulation | |
| US20130146496A1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| WO2016175230A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| ES2949817T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene tosilato de sorafenib cristalino | |
| EA032671B1 (ru) | Твердая лекарственная форма для перорального применения, содержащая доксиламин и пиридоксин и/или их соли | |
| NZ555003A (en) | Solid drug for oral use comprising indoline compound | |
| CN115804774A (zh) | 一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用 | |
| TW202100152A (zh) | 藥物組成物 | |
| Molke | Development and In-Vitro Evaluation of Gastro-Retentive Floating Drug Delivery System of Verapamil Hydrochloride | |
| HU230983B1 (hu) | Módosított hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| NPPZ | Continued processing | ||
| NPPU | Continued processing adopted | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20181112 Year of fee payment: 16 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20191114 Year of fee payment: 17 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20201210 Year of fee payment: 18 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20211209 Year of fee payment: 19 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20221211 |