TWI325318B - Capsule and method of manufacturing the same - Google Patents

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TWI325318B
TWI325318B TW092135358A TW92135358A TWI325318B TW I325318 B TWI325318 B TW I325318B TW 092135358 A TW092135358 A TW 092135358A TW 92135358 A TW92135358 A TW 92135358A TW I325318 B TWI325318 B TW I325318B
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Tsuyoshi Naganuma
Mitsuo Muramatsu
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Kissei Pharmaceutical
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Description

1325318 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種排尿障礙治療用之口服用固型藥 劑。詳言之，係為含有以下式表示之具有α !-腎上腺素接 受體（以下稱為α ‘ - A R )阻斷作用之叫丨哚啉化合物（以下稱 為KMD - 3213)、其前驅藥、或此等之藥理學上容許之鹽、 或此等之藥理學上容許之溶劑合物之排尿障礙治療用藥 劑，且依日本藥典溶離試驗法第2法（漿式攪拌法，P a d d 1 e 法），在以水為試驗液、旋轉數為每分鐘5 0轉之溶離試驗 中，其8 5 %溶離時間為6 0分鐘以下之口服用固型藥劑。
又，本發明亦有關一種除含有K M D - 3 2 1 3、其前驅藥、 或此等之藥理學上容許之鹽、或此等之藥理學上容許之溶 劑合物為活性成分外，並含有選自K M D - 3 2 1 3以外之α，-腎上腺素接受體阻斷劑、抗膽鹼劑、抗發炎劑及抗菌劑所 構成群組中之至少1種之排尿障礙治療用藥劑，且依曰本 藥典溶離試驗法第2法（漿式攪拌法，P a d d 1 e法），在以水 為試驗液、旋轉數為每分鐘5 0轉之溶離試驗中，其8 5 %溶 離時間為60分鐘以下之口服用固型藥劑。 此外，本發明亦有關一種含有K M D - 3 2 1 3、其前驅藥、 或此等之藥理學上容許之鹽、或此等之藥理學上容許之溶 6 312/發明說明書(補件)/93-03/92丨35358 1325318 劑合物為活性成分之排尿障礙治療用藥劑，依日本藥 離試驗法第2法（漿式攪拌法，Paddle法），在以水為 液、旋轉數為每分鐘50轉之溶離試驗中，其85%溶離 為60分鐘以下，且能夠與含有選自KMD - 3213以外之 腎上腺素接受體阻斷劑、抗膽鹼劑、抗發炎劑及抗菌 構成群組中之至少1種作為活性成分之藥劑組合使用 服用固型藥劑及由該組合形成之套組（k i t )藥劑。 本發明之排尿障礙治療用口服用固型藥劑，係依曰 典溶離試驗法第2法（漿式攪拌法，Paddle法），在以 試驗液、旋轉數為每分鐘50轉之溶離試驗中之85%溶 間（以下稱為T 8 5 % )為6 0分鐘以下即可，但試驗液使 本藥典崩解試驗法之試驗液第1液（以下稱為第1液） 轉數為每分鐘50轉之溶離試驗中之T85%亦在60分鐘 較好，而試驗液使用水或第1液、旋轉數為每分鐘50 溶離試驗中，兩者之T85 %均為30分鐘以下更好，且 為1 5分鐘以下最好。 於本發明之溶離試驗所使用之試驗液第1液係指日 典崩解試驗法之試驗液第1液，即溶解氯化鈉2. 0g於 7_0ml再力口水成1000ml之試驗液° 【先前技術】 本發明之排尿障礙治療用之口服用固型藥劑中，當 性成分所含有之KMD - 3 2 1 3係具有選擇性尿道平滑肌 抑制作用，已知當作不引起強力血壓降低作用或直立 血壓之排尿困難治療劑為極有用之化合物。 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 典溶 試驗 時間 a 1 -劑所 之口 本藥 水為 離時 用日 、旋 以下 轉之 T85% 本藥 鹽酸 作活 收縮 性低 7 1325318 迄今為止，關於含有包含KMD - 3213或其藥理學上容許 之鹽或此等之藥理學上容許之溶劑合物的化合物為有效成 分之醫藥品組成物，於有關包括KMD - 3213之一般式表示 之叫丨哚啉化合物之專利申請案說明書中，在°5丨哚啉化合物 全體為對象之一般性記述下，例示有口服用固型製劑之劑 型，並記述可以通常之製劑學方法調製（例如，參照專利文 獻1 )。 但，於該專利文獻1中，全無有關含有KMD - 3213當作 有效成分之製劑之具體記述。 又，關於以包含KMD-3213之αι-AR阻斷劑當作有效 成分之下部尿道症治療劑之專利申請案說明書中，在其有 關醫藥品組成物之一般性記述中，例示有口服用固型製劑 之劑型，並例示醫藥品添加物，同時記載可以習知方法製 造（例如，參照專利文獻2 )。 但，於專利文獻2中，亦全無有關含有KMD-3213當作 活性成分之醫藥品組成物之具體記述。 KMD - 3213對光線較不穩定，且具有因醫藥品添加物之 種類不同而引起配合變化，容易生成分解物，再者，與當 作最一般性的賦形劑之乳糖之相容性差，使用乳糖時較難 獲得良好之溶離特性，使錠劑硬度減低等問題。又，因 KMD - 3213之附著性強，一方面在製造錠劑或膠囊劑時潤 滑劑為不可或缺，但另一方面因添加潤滑劑而容易發生延 遲溶離時間之問題。因此，含有KMD - 3213、或其藥理學 上容許之鹽、或此等之藥理學上容許之溶劑合物之口服用 8 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 固型藥劑，甚難以一般製造方法製成可供實用之製劑。 在專利文獻1及專利文獻2中，對此等問題點及其解決 方法全無報告或教示。又，於專利文獻2中，雖記述含有 鹽酸他慕斯樂幸（Tamsulosin)或亞咳°坐新（Alfuzosin)鹽 酸鹽作為有效成分之膠囊劑之製法，但其組成與本發明之 醫藥組成物完全不同，以該製造方法不能製得本發明之藥 劑，再者，熟習此項技術之業者亦無法依據該發明完成本 發明。 專利文獻1 :日本專利特開平6 - 2 2 0 0 1 5號公報（第1 2 頁，第21欄） 專利文獻2 :日本專利特開2 0 0 1 - 2 8 8 1 1 5號公報（第3 頁，第3〜4欄） 【發明内容】 本發明之目的在於提供活性成分含有量之精確度良 好、性質安定、溶離特性優異的具實用性之一種口服用固 型藥劑，該藥劑含有對血壓影響小、當作排尿障礙治療劑 極為有用之KMD - 3213、其前驅藥或此等之藥理學上容許 之鹽，或此等之藥理學上容許之溶劑合物為有效成分。 在口服藥劑中，如何以良好效率使體内吸收活性成分為 重要問題，但另一方面，恆常地發揮一定之效果亦重要。 因此須要確保各製造批（1 〇 t)間之均勻性，亦即，須要確保 各製劑間之生物學同等性。關於一定水準品質及生物學同 等性之管理基準，在藥典中規定固型製劑之崩解性及溶離 性之試驗方法，而醫藥品需要適合根據此等試驗所設定之 9 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 規格。 最近，在預測有效性及安全性之方法方面，溶離試驗倍 受重視，尤其在難溶性藥劑方面，認為其溶離性較崩解性 更具有品質特性之意義。 在進行溶離試驗時，由確保生物學同等性之觀點而言， 希望儘量在較多之試驗條件下進行，但以現實而言甚難在 眾多條件下設定規格，因此，在最容易捕捉生物學同等性 之試驗條件下進行試驗。溶離試驗之試驗液通常使用生理 學變化範圍内之ρ Η試液（ρ Η 1〜7 )或水，但以溶離速度較慢 者，亦即溶離性較差之試驗液較容易檢出製劑間之差異。 又，水具有pH容易改變之缺點，但在另一方面為對配方、 製法間之差異容易敏銳反應之試驗液，因此能夠以水進行 試驗時儘可能使用水，在試驗效率、經濟性、環保面而言 較佳。 K M D - 3 2 1 3對酸性液之溶解性較高，但難溶於中性之水 中，因此在水中之溶離試驗可說是最容易捕捉生物學同等 性之條件。於是，含有KMD - 3213當作有效成分之口服用 固型製劑，必需為在水中之溶離特性良好之製劑。於本發 明之藥劑中，依日本藥典溶離試驗法第2法（漿式攪拌法， Paddle法），在以水為試驗液、旋轉數為每分鐘50轉之溶 離試驗申，其T85%為60分鐘以下較佳，T85%為30分鐘以 下更佳，T85%為15分鐘以下最佳。 又，於口服用固型製劑，除因對酸不安定等原因而要求 作成腸溶性製劑等特殊情形外，在胃内之溶離性良好較 10 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 佳：由於KMD - 3213對酸安定，因此就含有KMD - 3213當 作有效成分之口服用固型製劑而言，在相當於胃液之第1 液中之溶離試驗結果亦以良好為佳。具體而言，第1液中 之溶離試驗結果，亦如同水中之溶離試驗結果，其T85%至 少為6 0分鐘以下較佳，T 8 5 %為3 0分鐘以下更佳，T 8 5 %為 1 5分鐘以下最佳。 醫藥品所含有之活性成分，一般而言係微量發揮強大之 作用效果，並恆常發揮一定之效果，故活性成分含有量當 然需要一定，而貯存時能將活性成分含有量之減低抑制在 最小限度亦為重要條件，因此要求各製劑批（1 〇 t)間之含有 量無偏差，且貯存時之安定性高。 於本發明之口服用固型藥劑當作活性成分而含有之 K M D - 3 2 1 3，附著性強且容易帶靜電，因此特別在以乾式法 製造時，易受製劑製造時之粉碎、攪拌混合、造粒等操作 之物理刺激而帶電，容易使粉碎物、混合物或造粒物之流 動性減低，而有操作性變差且充填量偏差而使活性成分含 有量之精確度減低等問題發生。 又，於膠囊劑及錠劑之情況，由操作性及充填精確度之 觀點而言，在充填步驟或壓錠步驟中添加潤滑劑。尤其因 本發明之口服用固型藥劑中當作活性成分所含有之K M D -3 2 1 3之附著性強，故必須添加潤滑劑，但因潤滑劑之添加 而發生溶離時間之延遲。 再者，於本發明之口服用固型藥劑中當作活性成分所含 有之KMD - 3213對光線較不安定，故使用上須要注意，其 11 312/發明說明書(補件)/93-03/92!35358 1325318 當作活性成分所含有之化合物通常較不安定，有時因使 用於製造固型製劑之各種醫藥品添加物種類而發生相互作 用，有發生變色或分解等之可能性，因此可使用之醫藥品 添加物有其限¢(1 ，但預估其是否合適則有困難。 因此，首先針對當作本發明之藥劑之活性成分而含有之 K M D - 3 2 1 3，就其與使用於製造固型製劑之各種醫藥品添加 劑之相互作用進行確認試驗，選出不發生變色或分解等之 醫藥品添加劑，再就其組合及製造上是否合適進行探討。 首先探討賦形劑，結果發現，一般最常使用之乳糖雖不 引起配合變化，但有減低溶離特性之傾向，且有減低錠劑 硬度等甚多問題，難以獲得適合之製劑。此種因乳糖之溶 離延遲可藉由添加結晶纖維素予以改善，但錠劑硬度則未 能改善，且有結晶纖維素易與K M D - 3 2 1 3發生相互作用而 產生分解物等問題，不適合於本發明之口服用固型藥劑。 本發明者等再進行探討，就賦形劑而言，發現D -甘露糖 醇之相互作用少，製造上無問題，且能確保極良好之溶離 特性，最為適合。 又，於崩解劑方面，羧甲基纖維素鈣與羧曱基纖維素之 配合變化大，故不適合，而澱粉、低取代度羥丙基纖維素、 部分α化澱粉等皆適合。澱粉可舉例如玉米澱粉等，部分 α化殿粉可舉例如「S t a r c h 1 5 0 0 (註冊商標）」（日本卡拉 孔股份有限公司製）、「P C S (註冊商標）」（旭化成股份有限 公司製）等。 於黏合劑方面，羥丙基甲基纖維素與羥丙基纖維素均會 13 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 發生某種程度之配合變化，故不適合。 於潤滑劑方面，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石等均不特別 發生配合變化，故可使用。 於界面活性劑方面，macrogol(聚乙二醇）、聚氧乙稀 [105]聚氧丙烯[5]二醇及檸檬酸三乙酯等之配合變化大故 不適合。 依據以上所得認知來選定認為良好之添加劑，對以一般 方法製造製劑進行探討。首先，用操作簡便、步驟較少之 乾式法製造時，得知於粉碎、混合或造粒步驟中，粉碎物、 混合物或造粒物帶靜電而使其流動性減低，尤其於膠囊劑 之充填步驟之操作性極差，且充填量之差異甚大，充填精 確度亦降低。 如此，為提升膠囊劑充填步驟或錠劑壓錠步驟之操作性 及充填精確度，使用潤滑劑。K M D - 3 2 1 3附著性原本就強， 而於乾式法之情況再加上如上述之帶靜電，使混合物或造 粒物之流動性更減低，因此需要更多之潤滑劑，但此類潤 滑劑通常具撥水性而引起溶離時間之延遲。 本發明者等在如上述之認知下，就添加劑種類、組合、 使用比例、製造方法等專心探究結果，獲得製造步驟之操 作性良好、含有量精確度高、溶離特性優異、能夠有效發 揮KMD - 3213之作用、且實用性極大之製劑。 首先發現，因潤滑劑引起之溶離時間延遲，可由抑制潤 滑劑使用量及縮短混合時間而進行某種程度之改善；具體 而言，將濶滑劑使用量抑制至約1 %以下（較佳為約0 . 6〜約 14 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 Ο . 8 %以下），並以短時間（較佳為約3分鐘〜約5分鐘）混 合，即能夠保持良好之溶離特性。因此，以濕式法取代乾 式法造粒，定潤滑劑使用量為約1 %以下、混合時間為約3 分鐘時，能夠製造混合物之流動性良好、操作性佳、充填 精確度高之製劑。 然而，由於當作本發明之藥劑之活性成分而含有之 K M D - 3 2 1 3之附著性強，尤其於膠囊劑之情況，將潤滑劑 使用量抑制至約1%以下時，引起黏結（sticking)等充填障 礙之可能性高，故潤滑劑使用量抑制至約1 %以下時危險性 隨之產生。因此，為找出將潤滑劑使用量添加至約1 %以上 時亦能改善溶離時間延遲之方法而專心檢討結果，發現添 加親水性或表現界面活性作用之固體添加劑時，顯著抑制 溶離時間之延遲，並能夠製造具有良好溶離特性之製劑。 該添加劑之溶離時間延遲改善效果因與潤滑劑之組合 而異，例如使用硬脂酸鎂為潤滑劑時，以硫酸月桂酯鈉最 佳，而蔗糖脂肪酸酯類、輕質矽酸酐、聚氧乙烯[1 0 5 ]聚氧 丙烯[5]二醇等之效果較差。硫酸月桂酯鈉對硬脂酸鎂1 份添加約2〜約0. 1份、較佳為約0. 5份，即可發揮充分 之改善效果，能夠維持良好之溶離特性。 又，添加硫酸月桂酯鈉之溶離時間延遲改善效果因添加 方法而異，於顆粒製造步驟時將硫酸月桂酯鈉溶解於水， 與結合水合併添加時（以下稱為顆粒内添加），在溶離試驗 一開始後（5分值）之溶離率有減低之趨勢。為解決該起始 之延遲而檢討，結果發現將硫酸月桂酯鈉與顆粒製造後潤 15 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 制神經失調而產生之排尿障礙，男女均可發生，總稱為神 經性膀胱。 又，無尿道之器官性障礙及排尿控制神經異常而伴隨尿 道之功能性閉塞之排尿障礙，係指除上述膀胱頸部硬化 症、慢性攝護腺炎、膀胱不安定等以外，尚有排尿困難症、 膀胱頸部閉塞症、尿道症候群、排尿肌-括約肌協調不完 全、慢性膀胱炎、攝護腺疼痛、辛曼（H i nman )症候群、福 勒（F o w 1 e r )症候群、心因性排尿障礙、藥劑性排尿障礙、 因增齡之排尿障礙等，總稱為下部尿道症。 本發明之藥劑如前所述，其活性成分含有量之精確度 高，且溶離特性優異，能夠有效發揮KMD - 3 2 1 3之作用。 因此，本發明之藥劑當做伴隨尿道之器官性閉塞之排尿障 礙之攝護腺肥大症等、伴隨排尿控制神經異常之排尿障礙 之神經性膀胱、或伴隨尿道之功能性閉塞之排尿障礙之下 部尿道症之治療劑極為有用。 使用本發明之上述藥劑於實際治療時，其活性成分投與 量係依患者之性別、年齡、體重、疾病程度等而適當決定， 大約以成人每曰1〜50mg、最好4〜20mg之範圍内投與。 本發明之藥劑之活性成分，除KMD - 3213、或其藥理學 上容許之鹽、或此等之藥理學上容許之溶劑合物以外，亦 可含有KMD-3213以外之*ai-AR阻斷劑、抗膽鹼劑、 抗發炎劑及抗菌劑所構成群組中選取之至少1種。 再者，本發明之藥劑可與含有除KMD - 3213以外之由α ，-AR阻斷劑、抗膽鹼劑、抗發炎劑及抗菌劑所構成群組 20 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 中選取之至少1種作為活性成分之藥劑組合使用。 此情形下，當做活性成分而含有之K M D - 3 2 1 3、或其藥 理學上容許之鹽、或此等之藥理學上容許之溶劑合物及 K M D - 3 2 1 3以外之a i - A R阻斷劑、抗膽鹼劑、抗發炎劑及 抗菌劑之使用量可適當減少。 【實施方式】 茲以下述試驗例及實施例，更詳細地說明本發明之内 容。 (試驗例1 ) 配合變化確認試驗 將KMD - 3213與使用於製造口月民用固型藥劑之各種醫藥 品添加物混合，其中使用量多之賦形劑、崩解劑及黏合劑 以1 : 1比例混合，使用量少之其他添加劑則以1 0 : 1比例 混合，在下列貯藏條件①及②貯藏後，確認其配合變化情 形。又，分解物用下述HPLC分析方法定量，而變色則以肉 眼觀察。 貯藏條件 ① 溫度6 0 °C、相對濕度8 0 %、3週 ② 溫度4 0 °C 、相對濕度7 5 %、4個月 HPLC分析方法 取相當於KMD - 3 2 1 3 5mg之混合粉末溶解於甲醇1 OmL 中，用振盪器振盪10分鐘。取此溶液4niL，加入甲醇使溶 液成為5mL，以孔徑0.45/zm過濾膜（membranefilter)過 濾，此過濾液即為供試樣品溶液。 21 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 取各供試樣品溶液5 # L，以下述條件進行HPIX測定， 求得各類緣物質峰值面積對減除溶劑峰值後之總峰值面積 之百分率。 HPLC測定條件 測定波長：2 2 5 n m 管柱：Capcell PackC18 UG120(資生堂股份有限公司）
管柱溫度：約25°C 移動相：磷酸二氫鉀6. 8g與磷酸氫二鈉· 12水合物 1 7. 9 g，加水使全量成為1 0 0 0 m L溶液；將此溶液與乙腈以 7 : 3比例混合之溶液。 流量：1 . 0 m L /分鐘 測定時間：40分鐘 貯藏條件①之結果如表1所示，貯藏條件②之結果如表 2所示。 如表1、表2所示，賦形劑以D -甘露糖醇最好，而結 晶纖維素引起配合變化，故不適合。崩解劑以澱粉（玉米澱 粉）最好，羧甲基纖維素鈣與羧曱基纖維素之配合變化大， 故不適合。黏合劑之羥丙基曱基纖維素與羥丙基纖維素均 引起某程度之配合變化，故結果不理想。界面活性劑之 macrogol(聚乙二醇）、聚氧乙稀[105]聚氧丙稀[5]二醇及 檸檬酸三乙酯等之配合變化大，故不適合。 22 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 〔表1〕 溫度6 (TC 、相對濕度8 Ο %、貯藏3週後之配合變化 醫 藥 品 添 加 物 分 類 變色（褪色） 分解物U) D -甘露糖醇 賦 形 劑 — + 0. 44 乳 糖 賦 形 劑 — + 0.54 結 晶 織 維 素 賦 形 劑 — + 1 . 0 1 玉 米 澱 粉 崩 解 劑 — + 0.23 低 取 代 度 羥 丙 基 纖維素 崩 解 劑 — + 0.55 羧 曱 基 纖 維 素 鈣 崩 解 劑 + + + + 3 · 5 7 羧 曱 基 纖 維 素 朋 解 劑 + + + + 8. 24 經 丙 基 曱 基 纖 維 素 黏 合 劑 — + 0.83 經 丙 基 纖 維 素 黏 合 劑 + + 0. 76 硬 脂 酸 鎂 潤 滑 劑 — + 0 · 92 硬 脂 酸 鈣 潤 滑 劑 — + 0.61 滑 石 潤 滑 劑 — + 0.38 m a c r 〇g 〇 1 (聚乙二醇） 界 面 活 性 劑 + + 1 · 55 聚 氧 L烯[105]聚 氧 丙稀[5 ] 界 面 活 性 劑 + + 0 . 73 二 醇 檸 檬 酸 三 乙 酯 增 塑 劑 + + + 2. 37 23 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 〔表2〕 溫度4 0 °C 、相對濕度7 5 %、貯藏4個月後之配合變化 醫藥品添加物 分類 變色（褪色） 分解物（％) D -甘露糖醇 賦形劑 — + 0. 25 乳糖 賦形劑 — + 0· 47 結晶纖維素 賦形劑 — + 0. 55 玉米澱粉 崩解劑 — + 0.18 低取代度經丙基纖維素 崩解劑 — + 0.50 羧曱基纖維素鈣 崩解劑 + + + 2. 31 羧曱基纖維素 崩解劑 + + + + 3. 31 羥丙基甲基纖維素 黏合劑 — + 0.79 羥丙基纖維素 黏合劑 — + 0. 44 硬脂酸鎂 潤滑劑 — + 0. 32 硬脂酸鈣 潤滑劑 — + 0. 36 滑石 潤滑劑 — + 0. 27 macrogol (聚乙二醇） 界面活性劑 — + 0.51 聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5] 界面活性劑 — + 0. 32 二酉享 檸檬酸三乙酯 增塑劑 — + 0.79 24 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 (試驗例2 ) 硬脂酸鎂之混合時間與溶離時間延遲作用之確認試 分別選擇D -甘露糖醇為賦形劑，部分α化澱粉「 1 5 0 0 (註冊商標）」（日本卡拉孔股份有限公司製）為 劑，確認於添加約1 °/◎之硬脂酸鎂為潤滑劑時，其混 與溶離時間延遲之相關性。 依表3所示配方製造膠囊劑，以下述之溶離試驗 定溶離時間。 溶離試驗方法 取1個受檢製劑置入下沉網籃（s i n k e r )中，將網 至容器底部中央，試驗液使用精製水5 Ο 0 m L，依日 溶離試驗法第2法（漿式攪拌法，P a d d 1 e法），以旋 轉/分鐘進行試驗，於試驗開始後5分鐘、1 0分鐘 鐘、2 0分鐘及3 0分鐘後，取出溶離液5 m L，並即時 同體積之試驗液。取出之溶離液以0 . 4 5 # m之過濾 濾，將棄除最初4 m L所剩下之過濾液1 m L當作供試 液。 另夕卜，精確量取K M D - 3 2 1 3標準品Ο · Ο 1 g，溶解 水中，使其精確成為.lOOmL。精確量取此溶液8mL， 製水使之精確成為1 0 0 m L，即為標準溶液。 取供試樣品溶液及標準溶液1 0 0 μ L，於下述條件 液相層析測定，由供試樣品溶液及標準溶液之K M D 之峰值面積求得溶離率。又，溶離率係就各製劑任 6個進行試驗，並取其平均值。 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 驗 Starch 崩解 合時間 方法測 籃下沉 本藥典 轉數5 0 、1 5分 補充相 膜過 樣品溶 於精製 加入精 下進行 -3213 意抽取 25 1325318 HPLC測定條件 測定波長：2 7 0 nm 管柱：Inertsil 0DS-3(GL科技股份有限公司）
管柱溫度：約25°C 移動相：磷酸二氫鈉.2水合物3. 9 g與稀磷酸水溶液（1 —·20)2.5πιί，加水使全量成為lOOOmL溶液；將此溶液與乙 腈以5 : 2比例混合之溶液。 流量：1 . 0 m L /分鐘 又，添加硬脂酸鎂之配方（配方B )，於混合時間1分鐘（配 方B.1分鐘）、3分鐘（配方B. 3分鐘）及7分鐘（配方B. 7分鐘）時分別取出混合物，充填於膠囊中。又，充填膠囊 以手充填。 試驗結果如圖1所示。如圖1所示，配方B · 1分鐘呈 現少許溶離時間之延遲，而配方B· 3分鐘則呈現甚多溶離 時間之延遲。 〔表3〕 配方 配方A 配方B KMD - 3213 4. 0 4.0 D -甘露糖醇 169.2 169.2 部分α化激粉「Starch 1500」 10.0 10.0 硬脂酸鎂 一 1.8 全量 183.2 185.0 (試驗例3 ) 各種添加劑對硬脂酸鎂之溶離時間延遲作用之確認試驗 26 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 針對各種添加劑，在膠囊中對因添加約1 %之硬脂酸鎂當 作潤滑劑時所引起之溶離時間延遲之改善作用進行確認試 驗。依照與加入試驗例2配方B中之硬脂酸鎂同量之各種 添加劑配方（表4)製造膠囊劑，並以與試驗例2相同之溶 離試驗方法測定溶離時間。 又，各添加劑之添加方法係採用製造顆粒後與硬脂酸鎂 合併添加之造粒後添加法。又，混合時間均為5分鐘。 試驗結果如圖2所示，只有硫酸月桂酯鈉（配方C)幾乎 可以完全解除因添加硬脂酸鎂而引起之溶離時間之延遲， 表現與未添加硬脂酸鎂（配方A )大致相等之溶離特性。 〔表4〕 配方 配方 A 配方 B 配方 C 配方 D 配方 E 配方 F 配方 G KMD- 3213 4. 0 4.0 4. 0 4. 0 4. 0 4. 0 4. 0 D -甘露糖醇 169. 2 169. 2 169. 2 169. 2 169. 2 169. 2 169. 2 部分α化溯:粉「Starchl 500」 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 硬脂酸鎂 1.8 1. 8 1.8 1.8 1.8 1.8 硫酸月桂酯鈉 1. 8 蔗糖脂肪酸酯/硬脂酸 1.8 蔗糖脂肪酸酯/棕櫚酸 1.8 輕質矽酸酐 1.8 聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇 1.8 全量 183. 2 185. 0 186. 8 186. 8 186. 8 186. 8 186. 8 (試驗例4 ) 硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉之配合比例與溶離特性關係之確 認試驗 針對於因添加硬脂酸鎂引起之溶離時間之延遲表現良 好改善效果之硫酸月桂酯鈉，確認其配合比例與溶離特性 27 312/發明說明書(補件)/93-〇3/92135358 1325318 改善效果之相關性。依表5所示配方製造膠囊劑，依曰本 藥典溶離試驗法第2法（漿式攪拌法，Paddle法），測定在 水中之溶離時間。依下述溶離試驗方法測定溶離時間。又， HPLC測定條件與試驗例2相同。 溶離試驗方法 取1個受檢製劑置入下沉網籃（sinker)中，將網籃下沉 至容器底部中央，試驗液使用精製水900 mL，依日本藥典 溶離試驗法第2法（漿式攪拌法，Paddle法），以旋轉數50 轉/分鐘進行試驗，於試驗開始後5分鐘、1 0分鐘、1 5分 鐘、2 0分鐘及3 0分鐘後，取出溶離液5 mL，並即時補充相 同體積之試驗液。取出之溶離液經離心分離後（3 0 0 0轉/分 鐘、5分鐘以上），取其上清液加濃鹽酸1 0 /z L，當作供試 樣品溶液。 另外，精確量取KMD-3213標準品O.Olg溶解於0.1N 鹽酸，使之精確成為lOOmL。精確量取此溶液2mL，加入 0 . 1 N鹽酸使之精確成為1 0 0 mL，即為標準溶液。 又，各添加劑之添加方法係採用製造顆粒後與硬脂酸鎂 合併添加之造粒後添加法，混合時間為5分鐘。 又，溶離率係對各製劑任意抽取6個進行試驗，並取其 平均值。 試驗結果如圖3所示，添加對硬脂酸鎂約為1 0 %之硫酸 月桂酯鈉（配方I )可發揮良好之溶離特性改善效果，幾乎 可以完全解除溶離時間之延遲。 〔表5〕 28 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 配方 配方Η 配方I 配方J 配方Κ 配方L 硬脂酸鎂：硫酸月桂酯鈉比例 10:0 10:1 10:3 10:5 10:10 KMD- 3213 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 D -甘露糖醇 134. 4 134. 4 134. 4 134. 4 134. 4 部分α化澱粉「PCS」 26. 0 26. 0 26. 0 26. 0 26. 0 部分α化激粉「Starch 1 500」 9. 0 9. 0 9. 0 9. 0 9. 0 硬脂酸鎂 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 硫酸月桂酯鈉 0. 18 0. 54 0. 9 1.8 全量 173. 2 173.38 173.74 174. 1 175. 0 (實施例1 ) 含有KMD - 3213 2.0mg之膠囊劑 均勻混合K M D - 3 2 1 3 2. 0份、D -甘露糖醇1 3 4. 4份、 部分α化澱粉「PCS (註冊商標）」（旭化成股份有限公司製） 2 6 · 0份及部分α化澱粉「S t a r c h 1 5 Ο Ο (註冊商標）」（日 本卡拉孔股份有限公司製）9. 0份之混合物後，加入適量 之水進行捏合、造粒。造粒物用流體化床造粒乾燥機以送 氣6 0 °C乾燥至排氣4 0 °C後，分篩製成顆粒。對此添加硬脂 酸鎂1 . 8份與硫酸月桂酯鈉1 . 8份之混合物，混合5分鐘 後充填入膠囊中，製成每1膠囊中含有2.0 mg KMD - 3213 之膠囊劑。 (實施例2 ) 含有KMD - 3213 4.0mg之膠囊劑 均勻混合KMD - 3213 4.0份、D -甘露糖醇132.4份、 部分α化澱粉「P C S (註冊商標）」（旭化成股份有限公司製） 29 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 2 6 . 0份及部分α化澱粉「S t a r c h 1 5 Ο Ο (註冊商標）」（日本 卡拉孔股份有限公司製）9. 0份之混合物後，加入適量之 水進行捏合、造粒。造粒物用流體化床造粒乾燥機以送氣 6 0 °C乾燥至排氣4 0 °C後，分篩製成顆粒。對此添加硬脂酸 鎂1 . 8份與硫酸月桂酯鈉1 . 8份之混合物，混合5分鐘後 充填入膠囊中，製成每1膠囊中含有4. Omg KMD - 3213 之膠囊劑。 (實施例3 ) 含有KMD - 3213 4.0mg之錠劑 均勻混合KMD - 3213 4.0份、D -甘露糖醇117.0份、 玉米澱粉7. 0份及低取代度羥丙基纖維素（「L - Η P C (註冊 商標）」信越化學股份有限公司製）7. 0份之混合物後，加 入約1 2 %之羥丙基纖維素水溶液（羥丙基纖維素4. 0份、水 約3 0份）進行捏合、造粒。造粒物用流體化床造粒乾燥機 以送氣6 0 °C乾燥至排氣4 0 °C，乾燥後粉碎、整粒，分篩製 成顆粒。對此添加硬脂酸鎂1 . 0份，混合3分鐘後，壓錠 製成裸錠，用著衣劑塗覆，製成每1錠中含有4. Omg KMD - 3 2 1 3之錠劑。 (試驗例5) 溶離時間確認試驗 對實施例1〜3之製劑，依下述溶離試驗方法測定溶離 時間。又，HPLC測定條件與試驗例2相同。 溶離試驗方法 取受檢製劑1個，若為錠劑直接下沉至容器底部中央， 30 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 膠囊劑則置入下沉網籃（s i n k e r )中後使網籃下沉至容器底 部中央，試驗液使用精製水9 Ο 0 m L，依日本藥典溶離試驗 法第2法（漿式攪拌法，Paddle法），以旋轉數50轉/分鐘 進行試驗，於試驗開始後5分鐘、10分鐘、1 5分鐘、2 0 分鐘及3 0分鐘時分別取出溶離液5 m L，並即時補充相同體 積之試驗液。取出之溶離液經離心分離後（3 0 0 0轉/分鐘、 5分鐘以上），取其上清液加入濃鹽酸1 0 # L，當作供試樣 品溶液。 另外，精確量取KMD-3213標準品O.Olg，溶解於0.1N 鹽酸中，使之精確成為100mL。精確量取此溶液2mL，加 0 . 1 N鹽酸使精確成為1 0 0mL。對實施例1之製劑（2mg製劑） 精確量取此溶液2 m L，對實施例2及3之製劑（4 m g製劑） 則各精確量取此溶液4 m L，分別加0. 1 N鹽酸使之精確成為 1 0 0 m L，作為標準溶液。 取供試樣品溶液及標準溶液各1 0 0 μ L，以下述條件進行 Η P L C測定，並由供試樣品溶液及標準溶液之K M D - 3 2 1 3之 峰值面積求得溶離率。又，溶離率係就各製劑任意抽取6 個進行試驗，並取其平均值。 HPLC測定條件 測定波長：2 7 0 n m 管柱：Inertsil ODS-3(GL科技股份有限公司）
管柱溫度：約25°C 移動相：磷酸二氫鈉· 2水合物3. 9 g與稀磷酸水溶液（1 —20)2.5mL，加水使全量成為1000mL溶液；此溶液與乙骑 31 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358 1325318 〔表6〕 受檢 製劑 曝光量 (Lux/hr) 類緣与 勿質量（％) 外觀 a b c d e f 其他 總量 膠 囊 A 0 0. 13 0. 04 0. 04 0. 07 0. 28 白色粉 末 67. 2 萬 2. 28 0. 31 0. 31 0. 50 0. 99 0. 04 0. 42 4. 85 帶黃白 色粉末 124·8 萬 3. 52 0. 49 0. 52 0. 68 1.61 0. 04 0. 68 7. 54 淡黃色 粉末 膠 囊 B 0 0. 15 0. 02 0. 04 0. 07 0. 28 白色粉 末 67. 2 萬 1. 55 0. 19 0. 21 0. 40 0. 69 0. 04 0. 30 3. 38 白色粉 末 124.8 萬 2. 38 0. 33 0. 35 0. 54 1. 10 0. 04 0. 40 5. 14 帶黃白 色粉末 膠 囊 C 0 0. 15 0. 02 0. 04 0. 07 0. 28 白色粉 末 67. 2 萬 1. 29 0. 16 0. 16 0. 35 0. 54 0. 04 0. 23 2. 77 白色粉 末 124. 8 萬 1. 93 0. 26 0. 27 0. 47 0. 87 0. 04 0. 31 4. 15 白色粉 末 對照 組 0 0. 13 0. 04 0. 04 0. 07 0. 28 白色粉 末 67_ 2 萬 0. 21 0. 02 0. 04 0. 04 0. 31 白色粉 末 124.8 萬 0. 16 0. 02 0. 04 0. 04 0. 26 白色粉 末 (產業上利用之可能性） 本發明之口服用固型藥劑，係在製造步驟中無操作性或 含有量差異等製造上之問題，且溶離特性優異、實用性大 之排尿障礙治療用口服用固型製劑。本發明之口服用固型 藥劑，在膠囊劑或錠劑之充填步驟或壓錠步驟時操作性良 好、充填精確度高、活性成分含有量一定，且安定性良好， 活性成分含有量之變化亦少，再者，在最難溶解且最容易 捕捉生物學非同等性之水中之溶離試驗，表現穩定且良好 之溶離特性，為極優異之排尿障礙治療用口服用固型製劑。 34 312/發明說明書(補件)/93-03/92135358

Claims (1)

1325318 __ JAN 2 7 2010 替换本 啊年丨月y日修(更)正本 拾、」申請專利範圍： 1. 一種膠曩，係為含有（1)含有a)作為活性成分之以下 式
表示之化合物、b ) D -甘露糖醇及c )部分α化澱粉之混合物 進行濕式造粒所得的造粒物、與（2 ) d )選自硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣及滑石之潤滑劑及e )硫酸月桂酯鈉而成者，其特徵為 依曰本藥典溶離試驗法第2法（漿式攪拌法，Paddle法）， 在以水為試驗液、旋轉數為每分鐘50轉之溶離試驗中，其 8 5 %溶離時間為6 0分鐘以下。 2. 如申請專利範圍第1項之膠囊，其中，依日本藥典溶 離試驗法第2法（漿式攪拌法，Paddle法），在以日本藥典 崩解試驗法試驗液第1液為試驗液、旋轉數為每分鐘50 轉之溶離試驗中，其85 %溶離時間為60分鐘以下。 3. 如申請專利範圍第1項之膠囊，其中，其85%溶離時 間為3 0分鐘以下。 4.如申請專利範圍第3項之膠囊，其中，其85 %溶離時 間為1 5分鐘以下。 5 ·如申請專利範圍第1項之膠囊，其中，上述潤滑劑為 硬脂酸鎂。 37
92135358 1325318 6 ·如申請專利範圍第5項之谬囊，其中，相對於硬脂酸 鎂1份，含有硫酸月桂酯鈉0. 1〜2份。 7. 如申請專利範圍第5項之膠囊，其中，相對於硬脂酸 鎮1份，含有硫酸月桂醋鈉0. 5〜1份。 8. 如申請專利範圍第1項之膠囊，其中，係充填於阻光 性膠囊中者。 9. 如申請專利範圍第8項之膠囊，其中，上述阻光性膠 囊為配合有二氧化鈦。 1 0 .如申請專利範圍第1項之膠囊，其中，係使用於改 善排尿障礙。 1 1.如申請專利範圍第1 0項之膠囊，其中，上述排尿障 礙係起因於伴隨尿道器官性閉塞之排尿障礙、伴隨排尿控 制神經異常之排尿障礙、或伴隨尿道功能性閉塞之排尿障 礙。 1 2.如申請專利範圍第1 0項之膠囊，其中，上述排尿障 礙係起因於攝護腺肥大症等、神經性膀胱或下部尿道症。 13. —種膠囊之製造方法，係包含下述步驟： (1 )將a )作為活性成分之以下式：
表示之化合物及b ) D -甘露糖醇及c )部分α化澱粉的混合 物進行濕式造粒之步驟；以及 38 92135358 1325318 (2 )將 鈣及滑石 「驟（1 )所得之造粒物與d )選自硬脂酸 之潤滑劑及e)硫酸月桂酯鈉進行混合 鎂、硬脂酸 的步驟。 92135358 39
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