WO2006038611A1 - 下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤 Download PDF

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tract obstruction
urinary
preventive
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Yasuhiro Omori
Nobuhiko Arai
Tomoji Shimizu
Yoshio Okubo
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for urinary storage disorder associated with lower urinary tract obstruction disease. More specifically, the present invention relates to a preventive and Z or therapeutic agent for urinary storage disorder associated with lower urinary tract obstruction disease containing an indoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Lower urinary tract obstruction disease is a disease in which the lower urinary tract is obstructed due to prostate disease, urethral disease, etc., and symptoms associated with this urination disorder include obstruction symptoms (excretion disorders) and irritation symptoms (urine accumulation) Obstacle).
  • Obstructive symptoms include delayed urination start, extended urination time, end-drip, urinary fineness, difficulty in urinating such as two-stage and intermittent urination, and urinary retention.
  • examples of irritating symptoms include frequent urination, nocturia, urgency, and incontinence (see Non-Patent Document 1).
  • a single adrenergic receptor (hereinafter sometimes referred to as “AR”) blocker is a cholinergic agonist for drainage disorders and excessive detrusor muscles for urinary storage disorders.
  • Anticholinergic drugs, tricyclic antidepressants, and anti-AR stimulants that have the effect of suppressing contraction and increasing bladder capacity have been used (see Non-Patent Document 2).
  • ⁇ is predominantly expressed in the prostate, whereas the bladder and spinal cord related to urinary storage disorders
  • An indoline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action, and does not significantly affect blood pressure.
  • R may have one or more halogen atoms, hydroxyl group, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, cycloalkyl group or aryl group as a substituent, and is unsaturated.
  • R 1 is Shiano group or force Rubamoi Le group
  • R 2 is one or more as a substituent Halogen atoms, which may have a Shiano group or ⁇ Li Ichiru group represents a lower alkyl group.
  • KMD-3213 (generic name: silodosin) selectively acts on the a_AR subtype, and mostly on the a and _AR subtypes.
  • Patent Document 3 Since it does not act and does not exhibit inverse agonist activity, resistance does not arise. Therefore, it is extremely excellent as a therapeutic agent for dysuria associated with prostatic hypertrophy (Patent Document 3 and Non-Patent Document 5). reference).
  • Patent Document 5 does not describe that indoline derivatives such as silodosin or pharmacologically acceptable salts thereof are effective for urinary storage disorders such as frequent urination and urgency.
  • indoline derivatives such as silodosin or pharmacologically acceptable salts thereof are effective for urinary storage disorders such as frequent urination and urgency.
  • stimulating symptoms urine accumulation
  • ⁇ -AR blocking drugs related to obstructive symptoms
  • Drugs related to ⁇ — AR blocking are considered to be effective.
  • indoline derivative such as silodosin or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an selective blocker, to the prevention and Z or treatment of urinary storage disorders cannot be easily conceived by those skilled in the art.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 99Z57131
  • Patent Document 2 JP-A-6-220015
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-247998
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-288115
  • Patent Document 5 International Publication No. 03Z103659 Pamphlet
  • Non-patent literature 1 Kosaku Yasuda et al., “Pharmacotherapy for dysuria”, Miwa Shoten, 2000, 36 -4 3
  • Non-Patent Document 2 Satoru Takahashi, Kidney and Dialysis, 2002, Special Issue, pages 99-101
  • Non-Patent Document 4 Keiichi Shishido et al., Clinical Urology, 2003 Special Edition, No. 57, No. 4, 104 — 108 pages
  • Non-Patent Document 6 Donna J. Sellers Power ⁇ World J Urol, 2001, Vol. 19, p. 308 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a preventive and / or therapeutic agent for urinary storage disorder associated with lower urinary tract obstruction disease.
  • the indoline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof which was considered to be inapplicable to disorders, is surprisingly urinary storage disorder associated with lower urinary tract obstruction disease.
  • the present invention has been completed.
  • the gist of the present invention is an urinary storage disorder associated with a lower urinary tract obstruction disease characterized by containing an indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a preventive and / or therapeutic agent is an urinary storage disorder associated with a lower urinary tract obstruction disease characterized by containing an indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a preventive and / or therapeutic agent for urinary storage disorder associated with lower urinary tract obstruction disease containing an indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has urinary storage disorder. It shows a remarkable therapeutic effect on some patients.
  • the lower alkyl is a straight-chain or branched alkyl having from 6 to 6 carbon atoms
  • the hydroxyalkyl has a hydroxyl group, provided that the hydroxyl group is other than a steric position.
  • the straight-chain and branched alkyl having 2 to 6 carbon atoms at the position of -6 linear and branched alkoxy, and cycloalkyl refers to a 5- to 7-membered cyclic alkyl.
  • aryl is an aromatic hydrocarbon such as phenyl or naphthyl
  • aromatic is is a carboxylic acid having an aryl having the same meaning as described above
  • an aliphatic isyl having an unsaturated bond is carbon.
  • a straight or branched alkyl carboxylic acid having 2 to 7 or a straight or branched alkenyl carboxylic acid having 3 to 7 carbon atoms is referred to as an aliphatic acyl group.
  • the aliphatic acyloxy group is an alkylcarbonyloxyalkyl having 4 to 13 carbon atoms, which is present at a position other than the primary position.
  • furoyl means 2 fluorenole and 3 furoyl
  • pyridylcarbonyl means 2 pyridylcarbonyl, 3-pyridylcarbonyl and 4 pyridylcarbonyl
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, respectively.
  • the indoline derivative of the general formula (I) can be produced by the method described in Patent Document 2.
  • the indoline derivative the aforementioned silodosin, ie, (1) 1- (3 hydroxypropyl) is used.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the indoline derivative include, for example, a compound having a carboxy group, a salt with an inorganic base such as sodium, potassium, calcium and the like, and a salt with an organic amine such as morpholine and piperidine. Can also be converted. Further, among the indoline derivatives, when the substituent R is a substituted or unsubstituted acyl group or furoyl group, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene.
  • compounds in which the substituent R is a substituted alkyl group or a pyridylcarbonyl group include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, 2,4-dimethylbenzenesulfone.
  • the indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits extremely high selectivity for _AR associated with contraction of the human prostatic gland, so Urine
  • the tract obstruction disease is benign prostatic hyperplasia.
  • the preventive and Z or therapeutic agent for urinary storage disorder associated with lower urinary tract obstruction disease includes the indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, It can be produced by mixing with a conventional pharmaceutical carrier.
  • the pharmaceutical carrier may be used in appropriate combination depending on the dosage form.
  • excipients such as lactose; lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as carboxymethylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose and the like
  • Binders such as macrogol; foaming agents such as sodium bicarbonate; solubilizing agents such as cyclodextrin; sour agents such as citrate; stabilizers such as sodium edetate; pH such as phosphates
  • excipients such as lactose
  • lubricants such as magnesium stearate
  • disintegrants such as carboxymethylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose and the like
  • Binders such as macrogol
  • foaming agents such as sodium bicarbonate
  • solubilizing agents such as cyclodextrin
  • sour agents such as citrate
  • stabilizers such as sodium edetate
  • pH such as phosphates
  • regulators include regulators
  • Examples of the administration form of the preventive and / or therapeutic agent for urinary storage disorder associated with lower urinary tract obstruction disease according to the present invention include powders, granules, fine granules, dry syrup homologs, tablets, capsules and the like. Oral administration agents; parenteral administration agents such as injections, patches, suppositories and the like can be mentioned, and oral administration agents are preferred.
  • the indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is in the range of 2 to 16 mg, particularly 4 to 8 mg orally administered daily for an adult. It is preferably prepared so that it can be administered.
  • the preventive and Z or therapeutic agent for urinary storage disorder associated with lower urinary tract obstruction disease further contains another drug for urinary storage disorder, preferably a drug for urinary storage disorder having a different mechanism of action. You may do it.
  • Drugs for urinary storage disorders with different mechanisms of action include oxiputinine, tolterodine, darifenacin, nubenzepine, samifenacin, thiotropium, albamelin, trospium, fesoterodine, temeverin, quinukilidine _3-inole 1 _pheninore_ 1, 2, 3, 4 —Tetrahydroisoquinoline 1 2 carboxylate, 4— (2-methyl 1H—imi Dazolyl-1-yl) _ 2, 2-diphenylbutyramide and N_ [l _ (6-aminobilidine _2 _ylmethyl) piperidine 1 _yl] _ 2 (R) _ [3, 3 _ And
  • I PSS International Prostate Symptom Score
  • Target patients 455 patients with dysuria due to benign prostatic hyperplasia
  • Administration method Oral administration for 12 weeks
  • I PSS “Urine urination within 2 hours” and “Urgent urgency” total score of less than 6 and more than 6 patients, and I PSS total score before and after administration, The average value for each group of changes in the I PSS stimulation symptom score and the I PSS obstruction symptom score was calculated.
  • Silodosin group pre-dose score less than 6 116, 6 or more 58
  • tamsulosin hydrochloride group Pre-dose score less than 6 135, 6 or more 57
  • placebo group pre-dose score less than 6 61, 6 or more 28
  • the score is as follows.
  • silodosin is an I-PSS for patients with urinary storage disorders, especially for patients with a total score of “urinary urgency within 2 hours” and “urinary urgency” prior to I-PSS of 6 or more. It can be seen that it is effective as an agent for preventing and / or treating urinary storage disorders.

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Abstract

　下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤として用いることができる下記一般式（Ｉ）の化合物 【化１】 （式中、Ｒは置換基を有してもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルボニル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、ハロゲン原子を有してもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有してもよい低級アルキル基を表す。） で表されるインドリン誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の治療及び／又は予防剤。

Description

明 細 書
下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び Z又は治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤に関する ものである。さらに詳しく述べれば、インドリン誘導体又はその薬理学的に許容される 塩を含有する下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び Z又は治療剤に関する ものである。
背景技術
[0002] 下部尿路閉塞疾患は、前立腺疾患や尿道疾患等によって下部尿路が閉塞する疾 患であり、これに伴う排尿障害で呈する症状には閉塞症状 (排出障害)及び刺激症 状 (蓄尿障害)がある。閉塞症状としては、排尿開始遅延、排尿時間延長、終末時滴 下、尿線細小、二段排尿及び間欠排尿等の排尿困難、並びに尿閉などが挙げられ る。また、刺激症状としては、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感及び尿失禁などが挙げら れる (非特許文献 1参照)。
[0003] 通常、排出障害には尿道平滑筋弛緩作用を有するひ 一アドレナリン受容体 (以下 「AR」ということがある。）遮断薬ゃコリン作動薬が使用され、蓄尿障害には排尿筋の 過剰収縮を抑制して膀胱容量を増加させる作用を有する抗コリン薬、三環系抗うつ 薬や ， ひ—AR刺激薬等が使用されている (非特許文献 2参照)。
[0004] a _ARサブタイプのうち、蓄尿障害をもたらす排尿筋収縮にはひ _ARサブタ
1 1D イブ遮断薬が有効であることが知られている（特許文献 1、非特許文献 3参照）。この ことは、 mRNA分布を測定した α — ARサブタイプの研究から、排出障害に関係す
1
る前立腺では α が優位に発現しているのに対し、蓄尿障害に関係する膀胱や脊髄
1A
では α が優位に発現していることからも裏付けられている（非特許文献 4参照）。
1D
[0005] 下記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩 は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響することなく尿道 内圧を低下させ、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療剤としてきわめて有用な化 合物である (特許文献 2参照)。 [0006] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0007] (式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボニル基、ァリール置換低級アルコキシカルボニル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換カルボニル基又はシァノ基を有する低級アル キル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有してレ、てもよレ、芳香族ァ シル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、 R1はシァノ基又は力ルバモイ ル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
[0008] 上記インドリン誘導体のうち、 KMD— 3213 (—般名：シロドシン）と称する化合物は 、 a _ARサブタイプに選択的に作用し、 a 及びひ _ARサブタイプにはほとん
1A IB 1D
ど作用せず、し力 インバースァゴニスト活性を示さなレ、ことから耐性が生じることがな いため、前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤として、極めて優れている (特許文献 3 、非特許文献 5参照)。
[0009] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0010] 最近、下部尿路の機能的閉塞に伴う排尿障害症状であって、下部尿路を支配する 神経の障害によるものと下部尿路の器質的障害によるものを含まない症状を下部尿 路症なる疾患として新たに分類しようとの提案があり、シロドシンがこれに有効である ことが報告されている（特許文献 4参照）。しかしながら、特許文献 4には、シロドシン が下部尿路の閉塞という器質的障害を伴う蓄尿障害に対して有効であることは記載 されておらず、またそれを示唆する記載もない。
[0011] 一方、切迫性尿失禁の有無を問わずに頻尿と尿意切迫を引き起こす医学的状態 であり、かつ、こうした症状の原因となりうるような局所の病的状態や代謝因子がない もの、と定義される過活動膀胱という病態が注目されている。この過活動膀胱に対し ては、 α — AR遮断作用と α — AR遮断作用とを有するタムスロシンが有効である
1A 1D
ことが報告されている (特許文献 5参照)。し力しながら、特許文献 5にはシロドシン等 のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が頻尿や尿意切迫等の蓄尿 障害に有効であることは記載されていない。さらに、過活動膀胱に対しては、閉塞症 状 (排出障害)に関連する α — AR遮断作用を示す薬物ではなぐ刺激症状 (蓄尿
1A
障害)に関連する α — AR遮断作用を示す薬物が有効であると考えられている（非
1D
特許文献 6参照）。したがって、 α — AR遮断作用をほとんど示さない α — AR選
ID 1A
択的遮断薬であるシロドシン等のインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩 を蓄尿障害の予防及び Z又は治療に適用することは、当業者が容易に想到すること ができないものである。
特許文献 1：国際公開第 99Z57131号パンフレット
特許文献 2：特開平 6 - 220015号公報
特許文献 3：特開 2000— 247998号公報
特許文献 4 :特開 2001— 288115号公報
特許文献 5：国際公開第 03Z103659号パンフレット
非特許文献 1 :安田耕作ほか、「排尿障害の薬物治療」、三輪書店、 2000年、 36 -4 3頁
非特許文献 2 :高橋悟、腎と透析、 2002年、臨時増刊号、 99— 101頁
特 3午文献 3： Baojun Lruま力、、 The Journal of Urology^ American Urological Associa tion、 2004年、第 172卷、 p. 758— 762
非特許文献 4 :宍戸啓一ほか、臨床泌尿器科、 2003年増刊、第 57卷、第 4号、 104 — 108頁
特霄午文献 5： Yamagishiiま力、、 European Journal of Pharmacology^ 1996年、 ¾315 号、 73— 79頁
非特許文献 6 : Donna J. Sellersほ力 \ World J Urol, 2001年、第 19卷、 308頁 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は、下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤を提供す ることを課題とする。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を行ったところ、ほとんど α — AR遮
1D 断作用を示さない α — AR選択的遮断薬であるため、排尿筋収縮が関与する蓄尿
1A
障害へ適用できないと考えられていた前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体若 しくはその薬理学的に許容される塩が、驚くべきことに、下部尿路閉塞疾患に伴う蓄 尿障害に対して極めて有効であることを知り、本発明を完成させた。
[0014] すなわち、本発明の要旨は、一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理 学的に許容される塩を含有することを特徴とする下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害 の予防及び/又は治療剤、に存する。
発明の効果
[0015] 一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有す る下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤は、蓄尿障害を有す る患者に対して顕著な治療効果を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 一般式 (I)において、低級アルキルとは炭素数:!〜 6の直鎖状及び分枝状のアルキ ルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基を有し、但し、該水酸基はひ位以外の位置に存 する、炭素数 2〜6の直鎖状及び分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭素数 1 〜6の直鎖状及び分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは 5〜7員環の環状アル キルをそれぞれいう。また、ァリールとはフエニル、ナフチル等の芳香族炭化水素を、 芳香族ァシルとは上述と同じ意味を有するァリールを有するカルボン酸のァシルを、 不飽和結合を有することもある脂肪族ァシルとは炭素数 2〜7からなる直鎖状及び分 枝状のアルキルカルボン酸又は炭素数 3〜7からなる直鎖状及び分枝状のアルケニ ルカルボン酸のァシルを、脂肪族ァシルォキシとは上記脂肪族ァシル基で置換され た水酸基を有し、但し、該脂肪族ァシルォキシ基はひ位以外の位置に存する、炭素 数 4〜 13のアルキルカルボニルォキシアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイルとは 、 2 フロイノレ、 3 フロイルを、ピリジルカルボニルとは、 2 ピリジルカルボニル、 3- ピリジルカルボニル及び 4 ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とは、フッ素原子、 塩素原子、臭素原子をそれぞれいう。なお、一般式 (I)のインドリン誘導体は、特許文 献 2に記載の方法により製造することができ、該インドリン誘導体としては、前述したシ ロドシン、すなわち、（一）一 1— (3 ヒドロキシプロピル)一 5— ((2R)— 2— {[2— ({2— [( 2, 2, 2 トリフロロェチル)ォキシ]フエ二ル}ォキシ)ェチノレ]アミノ}プロピル)一 2, 3 - ジヒドロー 1H—インドールー 7—カルボキシアミドが好ましい。
前記インドリン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば、カルボキシ基を有 する化合物はナトリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリン 、ピぺリジンなどの有機ァミンとの塩に変換することもできる。また、インドリン誘導体の うち、置換基 Rが置換又は無置換のァシル基又はフロイル基である化合物である場 合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルェ ンスルホン酸、酢酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、 2, 4—ジメチルベンゼンスルホン 酸、 2， 4, 6 _トリメチルベンゼンスルホン酸、（+ )—カンファースルホン酸、（一）一 カンファースルホン酸、 4_クロ口ベンゼンスルホン酸、 2_ナフタレンスルホン酸、 1 —ブタンスルホン酸、フマル酸、グノレタミン酸、ァスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に 変換することができる。さらに、インドリン誘導体のうち、置換基 Rが置換アルキル基又 はピリジルカルボニル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン 酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 2， 4—ジメチルベンゼンスルホン酸、 2, 5—ジメチルべ ンゼンスルホン酸、 2, 4, 6 トリメチルベンゼンスルホン酸、（+ ) カンファースルホ ン酸、 （一）一カンファースルホン酸、 4—クロ口ベンゼンスルホン酸、 2—ナフタレンス ルホン酸、 1—ブタンスルホン酸、フマル酸、グノレタミン酸、ァスパラギン酸等とのモノ 酸付加塩に変換することができる。
[0018] 一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩はヒト前立 腺の収縮に関連しているひ _ARに対して極めて高い選択性を示すので、下部尿
1A
路閉塞疾患が前立腺肥大症であるのが好ましい。
[0019] 本発明に係る下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び Z又は治療剤は、前 記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、慣用 されている製剤担体とを混合することにより製造することができる。
[0020] 製剤担体は、投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよぐ例えば、乳糖 等の賦形剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の 崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性 剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クェン酸等の 酸味剤；ェデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等の pH調整剤などが挙げられる
[0021] 本発明に係る下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤の投与 形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ斉 lj、錠剤、カプセル剤 等の経口投与剤;注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投 与剤が好ましい。
[0022] 上記製剤は、一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容され る塩が、成人 1日当たり、経口投与剤で 2〜： 16mg、特に 4〜8mgの範囲で投与され るように、調製するのが好ましい。
[0023] 本発明に係る下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び Z又は治療剤は、さ らに蓄尿障害用の他の薬剤、好ましくは作用機序の異なる蓄尿障害用の薬剤を含有 していてもよい。作用機序の異なる蓄尿障害用の薬剤としては、ォキシプチニン、トル テロジン、ダリフエナシン、ヌベンゼピン、ザミフェナシン、チォトロピウム、アルバメリン 、トロスピウム、フエソテロジン、テメベリン、キヌキリジン _ 3—ィノレ 1 _フェニノレ_ 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 2 カルボキシレート、 4— (2—メチル 1H—イミ ダゾリル— 1—ィル） _ 2, 2—ジフヱニルブチルアミド及び N_ [l _ (6—アミノビリジ ン _ 2 _ィルメチル）ピペリジン一 4 _ィル] _ 2 (R) _ [ 3， 3 _ジフルォロ _ 1 (R) _シ クロペンチル]— 2—ヒドロキシ _ 2—フエニルァセトアミド等のムスカリン受容体拮抗 剤が挙げられる。
実施例
[0024] 以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に 限定されるものではない。
[0025] [実施例 1]前立腺肥大に伴う排尿障害の蓄尿障害に対する臨床効果
前立腺肥大症を伴う排尿障害患者を対象として、シロドシン及び塩酸タムスロシン の臨床効果を、 I PSS (国際前立腺症状スコア、 International Prostate Symptom Sc ore)トータルスコアの投与前後における変化量を主要評価項目としてプラセボ対照 二重盲検並行群間比較試験により検討した。 I一 PSSは、蓄尿時症状を表す刺激症 状 3項目（夜間排尿、尿意切迫感及び 2時間以内の排尿）と排出時症状を表す閉塞 症状 4項目（残尿感、尿線の途絶、尿線の勢い及び排尿時のいきみ）からなり、前立 腺肥大症に伴う排尿障害の各種の治療効果判定用として作られたものであるが、前 立腺肥大に特有というわけではなぐ女性の排尿障害などの治療効果判定にも用い ることができる（非特許文献 1)。
[0026] 以下の方法でシロドシン（1回 4mg、 1日 2回）及び塩酸タムスロシン（1回 0. 2mg、
1日 1回）の蓄尿障害に対する効果を検討した。
対象患者:前立腺肥大症に伴う排尿障害患者 455名
投与方法： 12週間経口投与
主要な評価項目：1 PSSのトータルスコア、 I PSS刺激症状スコア及び I PSS閉 塞症状スコア
集計方法：全最終評価対象例を I PSSの「2時間以内の排尿」及び「尿意切迫感」 の合計スコア 6未満及び 6以上の患者に層別し、投与前後の I PSSのトータルスコ ァ、 I PSS刺激症状スコア及び I PSS閉塞症状スコアの各変化量の各群平均値 を算出した。
投与群：シロドシン群（投与前スコア 6未満 116名、 6以上 58名）、塩酸タムスロシン群 (投与前スコア 6未満 135名、 6以上 57名）、プラセボ群（投与前スコア 6未満 61名、 6 以上 28名）
[0027] I— PSS質問項目
(1)残尿感
「排尿後に尿がまだ残っている感じがありましたか。」
(2) 2時間以内の排尿
「排尿後 2時間以内にもう一度行かねばならないことがありましたか。」
(3)尿線の途絶
「排尿途中に尿が途切れることがありましたか。」
(4)尿意切迫感
「排尿をがまんするのがつらレ、ことがありました力。」
(5)尿線の勢い
「尿の勢いが弱いことがありました力。」
(6)排尿時のいきみ
「排尿開始時にいきむ必要がありましたか。」
(1)〜（6)のスコアは次のとおりである。
まったくなし: 0点、 5回に 1回の割合未満： 1点、 2回に 1回の割合未満： 2点、 2回に 1回の割合： 3点、 2回に 1回の割合以上: 4点、ほとんど常に： 5点
(7)夜間排尿
「床に就いてから朝起きるまで何回排尿に起きましたか。」
スコアは次のとおりである。
0回： 0点、 1回： 1点、 2回： 2点、 3回： 3点、 4回： 4点、 5回以上： 5点
[0028] 集計結果を表 1に示した。
[0029] [表 1] 表 l 投与前の「 2時聞以内 排尿 j ήχ r¾¾¾Kiigj ø
合計スコ:ァ: 6の It [後で分類した I-P8S 各症 t»®Jのスコァ
Figure imgf000010_0001
表 1から、シロドシンが、蓄尿障害を示す患者、特に I— PSSで投与前の「2時間以 内の排尿」及び「尿意切迫感」の合計スコアが 6以上の患者に対して、 I一 PSSの刺 激症状スコアを改善させる効果を有し、蓄尿障害の予防及び/又は治療剤として有 効であることがわかる。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000011_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボニル基、ァリール置換低級アルコキシカルボニル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換カルボニル基又はシァノ基を有する低級アル キル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有してレ、てもよレ、芳香族ァ シル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、 R1はシァノ基又は力ルバモイ ル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴 とする下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤。
[2] インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項 1記載の下部尿路閉塞 疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤。
[3] 下部尿路閉塞疾患が、前立腺肥大症であることを特徴とする請求項 1又は 2記載の 下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤。
[4] 国際前立腺症状スコアで投与前における「2時間以内の排尿」及び「尿意切迫感」の 合計スコアが 6以上の患者に投与するものであることを特徴とする請求項 1乃至 3のい ずれかに記載の下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤。
[5] 一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の 1日投与 量力 2〜： 16mgであることを特徴とする請求項 1乃至 4のいずれかに記載の下部尿 路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び/又は治療剤。
[6] さらに蓄尿障害に用いることができる他の薬剤を含有することを特徴とする請求項 1 乃至 5のいずれかに記載の下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び Z又は治 療剤。
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