WO2006038619A1 - 前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物 - Google Patents

前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物 Download PDF

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prostatic hyperplasia
substituent
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Yoshio Okubo
Tomoji Shimizu
Nobuhiko Arai
Yasuhiro Omori
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful for preventing transition to surgical therapy for benign prostatic hyperplasia.
  • the present invention relates to a general formula
  • R may have one or more halogen atoms, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, carboxy groups, lower alkoxy carbo ol groups, cycloalkyl groups or aryl groups as substituents! / Aliphatic acyl group, hydroxyalkyl group, aliphatic acyloxyalkyl group, which may have an unsaturated bond, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbol group, aryl-substituted lower alkoxycarbo group as substituents Group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl substituent, a lower alkyl group having a rubamoyl group or a cyano group, an aromatic acyl group, a furoyl group having one or more halogen atoms as a substituent.
  • R 1 is Shiano group or Karubamo I Le group
  • R 2 represents one or more halogen as a substituent Child, have a Shiano group or ⁇ Li Ichiru group represents a lower alkyl group.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing transition to surgical therapy for benign prostatic hyperplasia or the like, comprising an indoline derivative represented by formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Prostatic hypertrophy is a common disease in older men, 70% of men in their 60s Is said to be affected. In the recent elderly society, the number of patients with benign prostatic hyperplasia has been increasing rapidly and is attracting great interest.
  • the main treatment methods for benign prostatic hyperplasia are pharmacotherapy and surgical treatment.
  • Known surgical treatments include laparotomy, transurethral prostatectomy (TUR-P), hyperthermia, laser therapy, and stent placement.
  • Laparectomy is most invasive, although it is indicated when prostate enlargement is large or when urinary retention is repeated.
  • TUR-P is a method in which an endoscope is inserted through the urethra, and the prostate is medially removed with an electric knife while looking at the prostate through the mirror.
  • TUR-P is a method in which an endoscope is inserted through the urethra, and the prostate is medially removed with an electric knife while looking at the prostate through the mirror.
  • it is the most popular surgical procedure for benign prostatic hyperplasia, which is about 50,000 cases per year in Japan and about 300,000 cases per year in the United States.
  • the high temperature treatment method is a method of destroying the tissue of the gland in the prostate by irradiating microwaves from the urethra and heating to improve the opening of the urethra. It is a treatment that can be done in the outpatient setting and is effective for benign prostatic hypertrophy with less pain.
  • Laser therapy is a method in which a laser is irradiated to necrotize or destroy the adenoma tissue of the enlarged prostate. Compared to TUR-P, it is attracting attention as a highly advanced therapy, along with high-temperature therapy that has many advantages such as shorter treatment time with less bleeding and less pain for patients.
  • the stent placement method is a method in which a conduit (stent) is placed in a narrowed urethra portion by compression of an enlarged prostate (for example, see Non-Patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 As a pharmacotherapy for benign prostatic hyperplasia, a 1 adrenergic receptor blocker, antiandrogen, Chinese herbal medicine and the like are used. It has been reported that the effect of reducing urinary storage disorder by tams mouth hydrochloride, a 1 adrenergic receptor blocker, is equivalent to TUR-P in the short term (Non-patent Document 2).
  • Treatment decisions generally include generalized severity based on I-PSS (International Prostate Symptom Score) total score, QOL score, maximum urinary flow rate, residual urine volume, and prostate volume. Degrees are used. For example, if the general severity is more than moderate, surgical treatment such as TUR-P is indicated (Non-patent Documents 3 and 4). However, there is a strong demand for the development of drugs that can prevent the transition to surgical therapy for severe patients who are not suitable for surgical therapy, which is an invasive therapy, and for which many patients are treated.
  • the indoline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action, and does not significantly affect blood pressure.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-220015
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 99-15202
  • Patent Document 3 International Publication 2004—Pamphlet No. 22538
  • Non-Patent Document 1 Satoru Takahashi, “Disease of Prostate Prostate”, published by Iwanami Shoten, March 4, 2004, pp. 58-94
  • Non-Patent Document 2 B. Djavan, New drugs and treatment, No. 442, 53rd, No. 3, 2003, p. 11-12
  • Non-patent document 3 Committee for the preparation of clinical trial guidelines for dysuria, “Guideline for clinical trials of dysuria, Part 1 Prostatic hypertrophy”, medical book publication, 1997,
  • Non-Patent Document 4 Study Group on Standardization of Treatment in Urology, “Guidelines for Prostatic Hypertrophy Treatment,” Jiho Publishing, 2001, p. 11-24
  • An object of the present invention is to provide a drug that can prevent the transition of prostatic hypertrophy to surgical therapy.
  • the present inventors have conducted extensive research. Surprisingly, the inventors of the present invention are represented by the general formula (I) for patients to whom surgical treatment for prostatic hypertrophy is applied. The present invention has been completed by discovering that the transition to surgical therapy can be prevented by administering an indoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides:
  • R may have one or more halogen atoms, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, carboxy groups, lower alkoxy carbo ol groups, cycloalkyl groups or aryl groups as substituents! / Aliphatic acyl group, hydroxyalkyl group, aliphatic acyloxyalkyl group, which may have an unsaturated bond, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbol group, aryl-substituted lower alkoxycarbo group as substituents Group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl substituent, a lower alkyl group having a rubamoyl group or a cyano group, an aromatic acyl group, a furoyl group having one or more halogen atoms as a substituent.
  • R 1 is Shiano group or Karubamo I Le group
  • R 2 represents one or more halogen as a substituent Child, have a Shiano group or ⁇ Li Ichiru group represents a lower alkyl group.
  • a pharmaceutical composition for preventing transition to surgical therapy for benign prostatic hyperplasia comprising an indoline derivative represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • composition for preventing transition to surgical therapy for benign prostatic hyperplasia according to any one of the above;
  • a pharmaceutical composition for treating patients with benign prostatic hyperplasia of general severity or higher characterized by containing an indoline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. object;
  • a method for preventing transition to surgical therapy for benign prostatic hyperplasia comprising administering an effective amount of an indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • a pharmaceutical composition comprising the indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a surgical transition preventive agent for a patient who is indicated for surgical therapy in benign prostatic hyperplasia. Useful.
  • the lower alkyl is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • the hydroxyalkyl has a hydroxyl group, provided that the hydroxyl group is other than the ⁇ -position.
  • Each member of cyclic alkyl is a member.
  • aryl may be an aromatic hydrocarbon such as phenyl or naphthyl
  • aromatic acyl may be a carboxylic acid having an aryl having the same meaning as described above.
  • Family isil is a straight chain composed of 2 to 7 carbon atoms
  • an aliphatic acyloxy is a hydroxyl group substituted by the aliphatic acyl group.
  • the aliphatic acyloxy group is an alkylcarboxoxyalkyl having 4 to 13 carbon atoms, which is present at a position other than the ⁇ -position.
  • fluoryl means 2 furoyl, 3 furoyl
  • pyridylcarbonyl means 2 pyridyl carbonyl, 3-pyridyl carbo yl and 4 pyridyl carbo yl
  • halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, Each bromine atom.
  • the indoline derivative of the general formula (I) can be produced by the method described in Patent Document 2, and as the indoline derivative, the aforementioned silodosin, that is, (1) 1 1- (3 hydroxypropyl) 5— ((2R) — 2— ⁇ [2— ( ⁇ 2— [(2, 2, 2-trifluoroethyl) oxy] phenyl ⁇ oxy) ethyl] amino ⁇ propyl) — 2, 3 dihydro 1H-indole 7 Carboxamide is preferred!
  • the indoline derivative represented by the general formula (I) includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the indoline derivative include, for example, a compound having a carboxy group, a salt with an inorganic base such as sodium, potassium, calcium and the like, an organic amine such as morpholine and piperidine. It can also be converted into a salt.
  • the substituent R is a substituted or unsubstituted acyl group or furoyl group, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ toluenesulfone Acid, acetic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, 2, 4 dimethylbenzenesulfonic acid, 2, 4, 6 trimethylbenzenesulfonic acid, (+) -camphorsulfonic acid, (1) one camphor sulphonic acid, 4 It can be converted into a monoacid addition salt with benzene sulphonic acid, 2-naphthalene sulphonic acid, 1-butanesulfonic acid, fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid and the like.
  • compounds in which the substituent R is a substituted alkyl group or a pyridylcarbonyl group include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, 2,4 dimethylbenzenesulfonic acid.
  • the pharmaceutical composition for preventing transition to surgical therapy for prostatic hypertrophy according to the present invention is conventionally used with the indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It can be manufactured by mixing with a pharmaceutical carrier.
  • the pharmaceutical carrier may be used in appropriate combination depending on the dosage form.
  • excipients such as lactose; lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as carboxymethylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose and the like
  • Binders such as macrogol; foaming agents such as sodium hydrogen carbonate; solubilizing agents such as cyclodextrin; sour agents such as citrate; stabilizers such as sodium edetate; pH such as phosphates
  • excipients such as lactose
  • lubricants such as magnesium stearate
  • disintegrants such as carboxymethylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose and the like
  • Binders such as macrogol
  • foaming agents such as sodium hydrogen carbonate
  • solubilizing agents such as cyclodextrin
  • sour agents such as citrate
  • stabilizers such as sodium edetate
  • pH such as phosphates
  • regulators include regulators
  • Examples of the administration form of the pharmaceutical composition for preventing transition to surgical treatment of prostatic hypertrophy according to the present invention include oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets and capsules. ; Parenteral preparations such as injections, patches, suppositories and the like, and oral preparations are preferred.
  • the above-mentioned preparation is administered as an indoline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt strength thereof. As preferred.
  • patients with benign prostatic hyperplasia who are the target of indication, except for patients with complications caused by prostatic hypertrophy, are those with the severity of surgical treatment, ie, moderate or higher.
  • patients who are moderately ill or above based on the criteria for general severity in the above-mentioned clinical guidelines for benign prostatic hyperplasia are preferred, and severe patients are preferred.
  • the surgical treatment for prostatic hypertrophy refers to an invasive treatment method for the purpose of treating prostatic hypertrophy, and includes a minimally invasive treatment method.
  • invasive treatment method for the purpose of treating prostatic hypertrophy
  • minimally invasive treatment method examples include laparotomy, transurethral prostatectomy (TUR-P), hyperthermia, laser therapy, stent placement, and TUR-P is particularly preferred.
  • the purpose of preventing the transition to surgical therapy is to avoid surgical therapy or postpone the timing of surgical therapy in patients to whom the aforementioned surgical therapy is applied. Treatment.
  • Non-patent Document 3 Based on the results of a placebo-controlled, double-blind, parallel-group comparison study in patients with benign prostatic hyperplasia, the clinical effects of silodosin and tamsulosin hydrochloride in patients eligible for surgical therapy were examined. Patients with general severity power prior to administration according to the criteria for general severity (Non-patent Document 3) were selected as patients eligible for surgery.
  • Subjects 147 patients eligible for surgical therapy for benign prostatic hyperplasia
  • Administration method Oral administration for 12 weeks' Administration group: Silodosin group (silodosin 4 mg / dose, 2 times a day, 63 patients); Tams mouth sine group (tamsguchicin hydrochloride 0.2 mg, once a day, 55 persons) ; Placebo group (mock drug, 29 people)
  • Judgment criteria for general severity If the severity of each judgment item by area shown in Table 1 is more than “severe” item, the general severity is “severe”.
  • Qmax is the maximum urine flow rate (mLZ seconds)
  • RU is the residual volume (mL)
  • PV is the estimated prostate volume (mL) by ultrasonic tomography.
  • the score is as follows.
  • Non-patent Document 3 In patients with severe general severity before administration according to the criteria for general severity (Non-patent Document 3), the amount of change in the IPSS total score and QOL score at the final evaluation was compared. The results are shown in Table 2 and Table 3, respectively. In addition, comparison between treatment groups was performed by 2-sample t-test. Indicates that it was not recognized. [0031] [Table 2]
  • the silodosin group significantly improved the I-PSS total score in patients with benign prostatic hyperplasia who had severe general severity prior to administration.
  • the effect of the silodosin group was a statistically significant difference compared to the placebo group and the Tamus mouth syn group.
  • the silodosin group also showed a statistically significant improvement in QOL scores compared to the placebo group and the tams mouth syn group.
  • the silodosin group significantly improved the severity of I-PSS total score in patients with benign prostatic hyperplasia who had severe general severity prior to administration.
  • the severity of the I PSS total score of about 38% of patients eligible for surgical therapy improved to mildness.
  • the improvement effect of the silodosin group was a statistically significant difference compared to the placebo group and the tamsulosin group.
  • silodosin significantly improved the I PSS total score and QOL score in patients with benign prostatic hyperplasia with severe overall severity before administration in a placebo-controlled double-blind clinical trial. It was possible to improve the symptoms of patients for whom therapy was applied, and to avoid the transition to surgery.
  • Example 2 Effect of surgical treatment on patients with benign prostatic hyperplasia on objective symptoms of the patient Based on the results of a long-term administration study on patients with benign prostatic hyperplasia, silodosin The effect of was examined. As patients eligible for surgical therapy, patients with overall severity of “moderate” and “severe” according to the criteria for determination of overall severity shown in Table 1 were extracted.
  • Subjects 229 patients eligible for surgical therapy for benign prostatic hyperplasia
  • Table 5 shows the results of maximum urinary flow rate (Qmax) (mL / sec) as objective symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can remarkably improve the state of subjective symptoms in patients to whom surgical treatment for prostatic hypertrophy is applied, and is thus extremely useful as an agent for preventing transition to surgical treatment.

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Description

前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物 技術分野
[0001] 本発明は、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防に有用な医薬組成物に 関するものである。
[0002] 更に詳しく述べれば、本発明は、一般式
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。 )
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物等に関するもの である。
背景技術
[0003] 前立腺肥大症は、高齢男性で発生頻度の高い疾患であり、 60歳代の男性の 70% が罹患していると言われている。近年の高齢ィ匕社会ににおいて、前立腺肥大症の患 者数は急増しており、大きな関心がもたれている。
[0004] 前立腺肥大症に対する主な治療方法は、薬物療法及び手術療法である。手術療 法としては、開腹摘出術、経尿道的前立腺切除術 (TUR—P)、高温度治療法、レー ザ一療法、ステント留置法等が知られている。開腹摘出術は、前立腺肥大が大きい 場合、尿閉を繰り返す場合などに適応となるが、最も侵襲的である。 TUR— Pは、尿 道から内視鏡を入れ、鏡で前立腺を見ながら電気メスで前立腺を内側力 切除する 方法である。現在、最も普及しており、日本では、年間約 5万件、米国では、年間 30 万件程度行われている、前立腺肥大症の手術療法として標準的な方法である。開腹 摘出術に比べ、出血が少なく術後の回復が早い。また、高温度治療法は、尿道から マイクロ波を照射して加温することにより前立腺内腺の組織を破壊し、尿道の開きを よくする方法である。外来ででき、苦痛が少なぐ中等症以下の前立腺肥大症に効果 がある治療法である。レーザー療法は、レーザーを照射して前立腺肥大の腺腫の組 織を壊死させ、又は破壊する方法である。 TUR—Pに比べて更に出血が少なぐ治 療時間が短いこと、患者の苦痛も少ないこと等の利点も多ぐ高温度治療法と並んで 、高度先端治療法として注目されている。ステント留置法は、肥大した前立腺の圧迫 で細くなつた尿道部分に、導管 (ステント)を留置する方法である (例えば、非特許文 献 1参照)。
[0005] 前立腺肥大症に対する薬物療法としては、 a 1アドレナリン受容体遮断薬、抗アン ドロゲン薬、漢方薬等が使用される。 a 1アドレナリン受容体遮断薬である塩酸タムス 口シンによる蓄尿障害の軽減効果は、短期的には TUR— Pと同等と示唆されることが 報告されて ヽる (非特許文献 2)。
[0006] 治療方法の決定には、一般に、 I-PSS (国際前立腺症状スコア、 International Pro state Symptom Score)トータルスコア、 QOLスコア、最大尿流量率、残尿量及び前立 腺体積に基づく全般重症度が用いられる。例えば、全般重症度が中等症以上である 場合、 TUR— P等の手術療法が適応となる（非特許文献 3および 4)。しかしながら、 侵襲的療法である手術療法を希望しない患者も多ぐ手術療法が適応となる重症の 患者に対して、手術療法への移行を予防しうる薬物の開発が切望されている。 [0007] 前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩 は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響することなく尿道 内圧を低下させるため、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療剤としてきわめて有 用である (特許文献 1〜3参照)。しかしながら、上記インドリン誘導体 (I)又はそれら の薬理学的に許容される塩、特に、下記式 (Π)で表される化合物（一般名：シロドシ ン)が、手術療法の対象である前立腺肥大症患者の手術療法への移行を予防し得る ことは、全く記載も示唆もない。
[0008] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0009] 特許文献 1 :特開平 6— 220015号公報
特許文献 2 :国際公開 99— 15202号パンフレット
特許文献 3 :国際公開 2004— 22538号パンフレット
非特許文献 1 :高橋悟、「よくわ力る前立腺の病気」 岩波書店発行、 2004年 3月 4日 、 58— 94頁
非特許文献 2 : B. Djavan,新薬と治療、 No. 442、第 53卷、第 3号、 2003年、 p. 11 - 12
非特許文献 3：排尿障害臨床試験ガイドライン作成委員会編、「排尿障害臨床試験ガ イドライン 第一部 前立腺肥大症」、医学図書出版、 1997年、
非特許文献 4 :泌尿器科領域の治療標準化に関する研究班編、「前立腺肥大症診療 ガイドライン」、じほう出版、 2001年、 p. 11— 24
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、前立腺肥大症の手術療法への移行を予防し得る薬剤を提供することを 課題とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を行ったところ、驚くべきことに、前立腺 肥大症の手術療法の適応対象患者にぉ 、て、前記一般式 (I)で表されるインドリン 誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を投与することにより、手術療法への移 行を予防できることを見出し、本発明を完成させた。
[0012] すなわち、本発明は、
〔1〕一般式
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。 )
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物；
〔2〕インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔1〕記載の前立腺肥 大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物；
〔3〕手術療法が、経尿道的前立腺切除術であることを特徴とする前記〔1〕又は〔2〕記 載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物；
〔4〕手術療法の適応対象患者に投与するものであることを特徴とする前記〔1〕乃至〔
3〕のいずれかに記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成 物；
[5]前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の 1日投与量が、 2〜16mgであることを特徴とする前記〔1〕乃至〔4〕のいずれかに記 載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物
〔6〕前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を 含有することを特徴とする全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用 医薬組成物；
〔7〕インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔6〕記載の全般重症 度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物；
〔8〕前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の
1日投与量が、 2〜16mgであることを特徴とする前記〔6〕又は〔7〕記載の全般重症 度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物；
〔9〕前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の 有効量を投与することを特徴とする、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防 方法；
〔10〕インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔9〕記載の前立腺肥 大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔11〕手術療法が、経尿道的前立腺切除術であることを特徴とする前記〔9〕又は〔10
〕記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔12〕手術療法の適応対象患者に投与するものであることを特徴とする前記〔9〕又は
〔10〕記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔13〕前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩 の 1日投与量が、 2〜16mgであることを特徴とする前記〔9〕又は〔10〕記載の前立腺 肥大症に対する手術療法への移行予防方法；
〔14〕前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩 の有効量を投与することを特徴とする、全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症 患者の治療方法；
〔15〕インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする前記〔14〕記載の全般重 症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法；
〔16〕前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩 の 1日投与量力 2〜16mgであることを特徴とする前記〔14〕又は〔15〕記載の全般 重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法；
〔17〕前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用又は全般重症度が中等症以 上の前立腺肥大症患者の治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式 (I) で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用；
〔18〕使用するインドリン誘導体力 シロドシンであることを特徴とする前記〔17〕記載 の使用；
〔19〕使用するインドリン誘導体の 1日投与量が、 2〜16mgであることを特徴とする前 記〔17〕又は〔18〕記載の使用；等に関するものである。
発明の効果
[0013] 前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含 有する医薬組成物は、前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者に対する、 手術移行予防剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 前記一般式 (I)において、低級アルキルとは炭素数 1〜6の直鎖状及び分枝状のァ ルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基を有し、但し、該水酸基は α位以外の位置 に存する、炭素数 2〜6の直鎖状及び分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭素 数 1〜6の直鎖状及び分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは 5〜7員環の環状 アルキルをそれぞれいう。また、ァリールとはフエ-ル、ナフチル等の芳香族炭化水 素を、芳香族ァシルとは上述と同じ意味を有するァリールを有するカルボン酸のァシ ルを、不飽和結合を有することもある脂肪族ァシルとは炭素数 2〜7からなる直鎖状 及び分枝状のアルキルカルボン酸又は炭素数 3〜7からなる直鎖状及び分枝状のァ ルケ二ルカルボン酸のァシルを、脂肪族ァシルォキシとは上記脂肪族ァシル基で置 換された水酸基を有し、但し、該脂肪族ァシルォキシ基は α位以外の位置に存する 、炭素数 4〜 13のアルキルカルボ-ルォキシアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイ ルとは、 2 フロイル、 3 フロイルを、ピリジルカルボニルとは、 2 ピリジルカルボ二 ル、 3-ピリジルカルボ-ル及び 4 ピリジルカルボ-ルを、ハロゲン原子とは、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子をそれぞれいう。なお、前記一般式 (I)のインドリン誘導体 は、特許文献 2に記載の方法により製造することができ、該インドリン誘導体としては、 前述したシロドシン、すなわち、（一）一 1— (3 ヒドロキシプロピル)一 5— ((2R)— 2— {[ 2— ({2— [(2, 2, 2—トリフロロェチル)ォキシ]フエ-ル}ォキシ)ェチル]アミノ}プロピル） — 2, 3 ジヒドロ 1H—インドール 7 カルボキシアミドが好まし!/、。
[0015] 前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体には、水やエタノール等の医薬品として 許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
[0016] 前記インドリン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば、カルボキシ基を有 する化合物はナトリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリン 、ピぺリジンなどの有機ァミンとの塩に変換することもできる。また、インドリン誘導体の うち、置換基 Rが置換又は無置換のァシル基又はフロイル基である化合物である場 合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ トルェ ンスルホン酸、酢酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、 2, 4 ジメチルベンゼンスルホン 酸、 2, 4, 6 トリメチルベンゼンスルホン酸、（ + )—カンファースルホン酸、（一）一 カンファースノレホン酸、 4 クロ口ベンゼンスノレホン酸、 2 ナフタレンスノレホン酸、 1 —ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に 変換することができる。さらに、インドリン誘導体のうち、置換基 Rが置換アルキル基又 はピリジルカルボニル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン 酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 2, 4 ジメチルベンゼンスルホン酸、 2, 5 ジメチルべ ンゼンスルホン酸、 2, 4, 6 トリメチルベンゼンスルホン酸、（ + )—カンファースルホ ン酸、 （一）一カンファースルホン酸、 4 クロ口ベンゼンスルホン酸、 2 ナフタレンス ルホン酸、 1—ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等とのモノ 酸付加塩に変換することができる。
[0017] 本発明に係る前立腺肥大症の手術療法への移行予防用医薬組成物は、前記一般 式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、慣用されてい る製剤担体とを混合することにより製造することができる。
[0018] 製剤担体は、投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよぐ例えば、乳糖 等の賦形剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の 崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性 剤;炭酸水素ナトリウム等の発泡剤;シクロデキストリン等の溶解補助剤;クェン酸等の 酸味剤;ェデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等の pH調整剤などが挙げられる
[0019] 本発明に係る前立腺肥大の手術療法への移行予防用医薬組成物の投与形態とし ては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口 投与剤;注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好 ましい。
[0020] 上記製剤は、前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容 される塩力 成人 1日当たり、経口投与剤で 2〜16mg、特に 4〜8mgの範囲で投与 されるように、調製するのが好ましい。
[0021] 本発明において、適応対象となる前立腺肥大症患者は、尿閉ゃ前立腺肥大症に 起因する合併症のある患者を除き、手術療法の適応対象となる重症度、すなわち中 等症以上の患者であり、例えば、前述の前立腺肥大症の診療ガイドラインの全般重 症度判定基準に基づく中等症以上の患者が挙げられ、重症の患者が好ま 、。
[0022] 本発明において、前立腺肥大症に対する手術療法とは、前立腺肥大症の治療を 目的として行う侵襲的治療方法をいい、低侵襲的治療方法も含む。例えば、開腹摘 出術、経尿道的前立腺切除術 (TUR— P)、高温度治療法、レーザー療法、ステント 留置法等が挙げられ、特に、 TUR— Pが好ましい。
[0023] 本発明にお ヽて、手術療法への移行予防とは、前述の手術療法の適応対象患者 において、手術療法を回避すること、又は手術療法の実施の時期を先送りすることを 目的とした治療をいう。 実施例
[0024] 以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に 限定されるものではない。
[0025] [実施例 1]
前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者に対する臨床効果
前立腺肥大症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験の結果 に基づいて、手術療法の適応対象患者における、シロドシン及び塩酸タムスロシンの 臨床効果を検討しだ。手術療法の適応対象患者として、全般重症度の判定基準 (非 特許文献 3)による投与前の全般重症度力 ^重症」である患者を抽出した。
[0026] 対象：前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者 147名
投与方法： 12週間経口投与 ' 投与群：シロドシン群 (シロドシン 4mg/回、 1日 2回、 63名）；タムス口シン群 (塩酸タ ムス口シン 0. 2mg、 1日 1回、 55名）；プラセボ群 (擬似薬、 29名）
主要な評価項目：1— PSSのトータルスコア、 QOLスコア
全般重症度の判定基準:表 1に示す領域別判定項目ごとの重症度において、「重症 」カ¾項目以上である場合、全般重症度を「重症」とする。なお、表中、 Qmaxは最大 尿流量率 (mLZ秒）、 RUは残屎量 (mL)、 PVは超音波断層法による前立腺推定体 積 (mL)を指す。
[0027] [表 1]
全般重 の判定基準
Figure imgf000011_0001
I一 PSS質問項目
(1)残尿感
差替え用紙（規則 26) 「排尿後に尿がまだ残って 、る感じがありました力。」
(2) 2時間以内の 尿
「排尿後 2時間以内にもう一度行かねばならないことがありました力。」
(3)尿線の途絶
「排尿途中に尿が途切れることがありました力。」
(4)尿意切迫感
「排尿をがまんするのがつら 、ことがありました力。」
(5)尿線の勢い
「尿の勢いが弱いことがありました力。」
(6)排尿時のいきみ
「排尿開始時にいきむ必要がありましたか。」
(1)〜（6)のスコアは次のとおりである。
まったくなし: 0点、 5回に 1回の割合未満： 1点、 2回に 1回の割合未満： 2点、 2回に 1回の割合： 3点、 2回に 1回の割合以上: 4点、ほとんど常に： 5点
(7)夜間排尿
「床に就 、て力も朝起きるまで何回排尿に起きました力。」
スコアは次のとおりである。
0回： 0点、 1回： 1点、 2回： 2点、 3回： 3点、 4回： 4点、 5回以上： 5点
[0029] QOLスコア
「現在の排尿の状態がこれから先ずつと続くとしたら、どう感じますか。」
大変満足: 0点、満足：1点、大体満足： 2点、満足'不満のどちらでもない： 3点、不満 気味: 4点、不満： 5点、大変不満： 6点
[0030] 結果
全般重症度の判定基準 (非特許文献 3)による投与前の全般重症度が重症の患者 において、最終評価時の I PSSトータルスコア及び QOLスコアの変化量を比較し た。結果を表 2及び表 3にそれぞれ示す。なお、投与群間の比較は 2標本 t検定で行 い、表中、 *及び * *はそれぞれ有意水準 5%、 1%未満で有意差が認められたこと を示し、 N. S.は、有意差が認められなかったことを示す。 [0031] [表 2]
表 2 I— P S Sトータルスコア変化】
Figure imgf000013_0001
0 シロドシン プラセボ群
2) シロドシン 夕ムス口シン群
3) 夕ムス口シン群対プラセボ群
*： Pく 0.05 ： Pく 0.01 N. S.：有意差なし
[0032] [表 3]
表 3 QO Lスコア変化量
Figure imgf000013_0002
1) シロドシン群対プラセボ群
2) シロドシン«夕ムス口シン群
3) 夕ムス口シン群対プラセボ群
**： P< 0.01 N. S.：有意差なし
[0033] 表 2のように、シロドシン群は、投与前の全般重症度が重症であった前立腺肥大症 患者において、 I—PSSトータルスコアを顕著に改善した。シロドシン群の効果は、プ ラセボ群及ぴタムス口シン群に比して、統計的に有意な差であった。更に、表 3のよう に、シロドシン群は、 QOLスコアにおいても、プラセボ群及ぴタムス口シン群に比して 、統計的に有意に改善した。このこと力ら、シロドシンは、手術療法の適応対象である 前立腺肥大症患者の I一 PSSトータルスコアを顕著に改善し、手術療法への移行を 回避する効果を有することが示された。
[0034] 次に、投与前の全般重症度が重症であった前立腺肥大症患者にぉレ、て、各投与
差替え用紙 （規則 26) 群の I PSSトータルスコアの重症度に対する改善効果を検討した。結果を表 4に示 す。なお、投与群間の比較は 2標本 Wilcoxon検定で行い、表中、 *及び * *はそれ ぞれ有意水準 5% 1%未満で有意差が認められたことを示し、 N. S.は、有意差が 認められなかったことを示す。
[0035] [表 4] 表 4 I - P S Sトータルスコア重症度の改善効果
Figure imgf000014_0001
1) シロドシン群対プラセボ群
2) シロドシン群対タ厶ス口シン群
3) タ厶ス口シン！ ^プラセボ群
* : P< 0.05 ** : P< 0. 01 N. S.：有餘なし
[0036] 表 4のように、シロドシン群は、投与前の全般重症度が重症であった前立腺肥大症 患者において、 I— PSSトータルスコア重症度を顕著に改善した。すなわち、シロドシ ン群において、手術療法の適応対象患者の約 38%の患者の I PSSトータルスコア 重症度が、軽症まで改善したことがわかる。シロドシン群の改善効果は、プラセボ群 及びタムスロシン群に比して、統計的に有意な差であった。
[0037] 以上のように、シロドシンは、プラセボ対照二重盲検比較臨床試験において、投与 前の全般重症度が重症の前立腺肥大症患者の I PSSトータルスコア及び QOLス コアを顕著に改善し、手術療法の適応対象患者の症状を、手術療法の適応対象外 まで改善し、手術療法への移行を回避することができた。
[0038] [実施例 2] 前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者の他覚症状に対する効果 前立腺肥大症患者を対象とした長期投与試験の結果に基づレ、て、手術療法の適 応対象患者の他覚症状に対する、シロドシンの効果を検討した。手術療法の適応対 象患者として、前記表 1記載の全般重症度の判定基準による投与前の全般重症度 が「中等症」及び「重症」である患者をそれぞれ抽出した。
[0039] 対象：前立腺肥大症における手術療法の適応対象患者 229名
投与方法:シロドシン 4mgZ回 (適宜 2mg/回へ減量可能）、 1日 2回、 52週間経口 投与
解析群：重症 101名（うち 2mg/回へ減量例 9例）、中等症 128名（うち 2mgZ回へ の減量例 17例）
他覚症状として、最大尿流量率 (Qmax) (mL/秒)の結果を表 5に示す。
[0040] [表 5]
表 5 最大尿流量率 （Qm a x ) の改善効果
Figure imgf000015_0001
[0041] 表 5から、シロドシン投与 52週後の変ィ匕量は、重症群で 3. 2mLZ秒、中等症群で 2. 3mL,秒であり、いずれの群においても、投与前に比して他覚症状の改善が認 められた。特に、重症群で効果が顕著であった。
産業上の利用可能性
[0042] 本発明の医薬組成物は、前立腺肥大症の手術療法の適応対象患者の自他覚症 状を顕著に改善できるので、手術療法への移行予防剤として極めて有用である。
差替え用紙 （規則 26)

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000016_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。 )
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴 とする前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
[2] インドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項 1記載の前立腺肥大症 に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
[3] 手術療法が、経尿道的前立腺切除術であることを特徴とする請求項 1又は 2記載の 前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
[4] 手術療法の適応対象患者に投与するものであることを特徴とする請求項 1乃至 3の 、 ずれかに記載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
[5] 一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の 1日投与 量力 2〜16mgであることを特徴とする請求項 1乃至 4のいずれかに記載の前立腺 肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物。
Figure imgf000017_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。 )
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴 とする全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物。
[7] インドリン誘導体力 シロドシンであることを特徴とする請求項 6記載の全般重症度が 中等症以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物。
[8] 一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の 1日投与 量力 2〜16mgであることを特徴とする請求項 6又は 7記載の全般重症度が中等症 以上の前立腺肥大症患者の治療用医薬組成物。
[9] 一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000017_0002
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。 )
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与するこ とを特徴とする、前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法。
[10] インドリン誘導体力 シロドシンであることを特徴とする請求項 9記載の前立腺肥大症 に対する手術療法への移行予防方法。
[11] 手術療法が、経尿道的前立腺切除術であることを特徴とする請求項 9又は 10記載の 前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法。
[12] 手術療法の適応対象患者に投与するものであることを特徴とする請求項 9又は 10記 載の前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防方法。
[13] 一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の 1日投与 量力 2〜16mgであることを特徴とする請求項 9又は 10記載の前立腺肥大症に対 する手術療法への移行予防方法。
[14] 一般式 (I)
[化 4]
Figure imgf000018_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。 )
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与するこ とを特徴とする、全般重症度が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法。
[15] インドリン誘導体力 シロドシンであることを特徴とする請求項 14記載の全般重症度 が中等症以上の前立腺肥大症患者の治療方法。
[16] 一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の 1日投与 量力 2〜16mgであることを特徴とする請求項 14又は 15記載の全般重症度が中等 症以上の前立腺肥大症患者の治療方法。
[17] 前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用又は全般重症度が中等症以上の 前立腺肥大症患者の治療用の医薬組成物を製造するための、一般式 (I)
[化 5]
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有していてもよい低級アルキル基を表す。 )
で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[18] 使用するインドリン誘導体が、シロドシンであることを特徴とする請求項 17記載の使 用。
[19] 使用するインドリン誘導体の 1日投与量が、 2〜16mgであることを特徴とする請求項 17又は 18記載の使用。
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