PT1806136E

PT1806136E - Composição medicamentosa para a prevenção da transição para o tratamento operatório da hipertrofia prostática

Info

Publication number: PT1806136E
Application number: PT05790245T
Authority: PT
Inventors: Yoshio Okubo; Tomoji Shimizu; Nobuhiko Arai; Yasuhiro Omori
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2004-10-06
Filing date: 2005-10-04
Publication date: 2012-03-08
Also published as: SI1806136T1; EP1806136B1; EP1806136A1; WO2006038619A1; PL1806136T3; US20080090893A1; ATE535242T1; KR20070059152A; ES2378240T3; CA2582045A1; TWI377058B; EP1806136A4; JPWO2006038619A1; CA2582045C; TW200626143A

Description

ΕΡ 1 806 136/PT

DESCRIÇÃO "Composição medicamentosa para a prevenção da transição para o tratamento operatório da hipertrofia prostática"

Dominio técnico A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para evitar a transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata.

Em especial, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para evitar a transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata, que compreende um derivado de indolina, ou seja, silodosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Antecedentes da arte A hiperplasia benigna da próstata é uma doença com uma elevada frequência geracional em homens de idade e tem-se referido que afeta 70% dos homens por volta dos sessenta anos de idade na sociedade envelhecida dos últimos anos, tendo o número de doentes com hiperplasia benigna da próstata aumentado e gerado grande atenção.

Os principais métodos terapêuticos da hiperplasia benigna da próstata são a terapia medicamentosa e a terapia cirúrgica. As terapias cirúrgicas conhecidas são a prostatectomia aberta, a ressecção transuretral da próstata (RTU-P), termoterapia, terapia a laser, colocação de stents prostáticos e métodos afins. A prostatectomia aberta é recomendada no caso de um tamanho grande da próstata, de retenção urinária repetida e estados similares, mas é o método mais invasivo. No método da RTU-P, um endoscópio é inserido através da uretra e a próstata é cortada no interior com uma faca cirúrgica elétrica enquanto é visualizada por meio de um espelho. Atualmente, este é o método comum mais popular para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata, sendo realizado em cerca de cinquenta mil casos por ano no Japão e aproximadamente trezentos mil casos por ano nos Estados Unidos. Em comparação com a prostatectomia 2

ΕΡ 1 806 136/PT aberta, há pouco sangramento e a recuperação após a operação é rápida. Além disso, a termoterapia é um método em que a abertura da uretra é melhorada através da destruição de tecido da glândula prostática interior, por aquecimento com irradiação de micro-ondas da uretra. Este é um método terapêutico que pode ser realizado em doentes externos, causa pouca dor e é eficaz na hiperplasia benigna da próstata de severidade ligeira ou moderada. A terapia a laser é um método em que o tecido do adenoma da hipertrofia prostática é submetido a necrose ou é destruído por irradiação laser. Uma vez que este método tem muitas vantagens em comparação com a RTU-P, tais como pouco sangramento, períodos de tratamento curtos, pouca dor, etc., está a ser alvo de atenção como um método terapêutico altamente avançado, equiparado à termoterapia. A colocação de stents é um método em que um tubo (stent) é colocado numa parte uretral que tenha sido estreitada pela pressão da próstata expandida (por exemplo, consulte a referência não de patente 1).

Como terapia medicamentosa da hiperplasia prostática benigna, recorre-se a antagonistas dos adrenorrecetores al, fármacos anti-andrógenos, medicamentos herbais e afins. Foi revelado que o efeito do antagonista dos adrenorrecetores al, cloridrato de tansulosina, para reduzir doenças de depósitos é semelhante ao da RTU-P a curto prazo (consulte, por exemplo, a referência não de patente 2).

Ao decidir o método terapêutico, em geral recorre-se à severidade global com base na pontuação total I-PSS (Escala Internacional dos Sintomas da Próstata), na pontuação QOL, no caudal máximo, no volume de urina residual e no volume da próstata. A título de exemplo, quando a severidade global é ligeira ou moderada, recomenda-se terapia cirúrgica tal como a RTU-P ou similar (por exemplo, as referências não de patentes 3 e 4) . No entanto, uma vez que existem muitos doentes que rejeitam a terapêutica cirúrgica por ser um tratamento invasivo, tem havido necessidade de um fármaco que possa impedir a transição para uma terapia cirúrgica em doentes graves em risco de terapia cirúrgica. A silodosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável são extremamente úteis como agentes para o tratamento da 3

ΕΡ 1 806 136/PT disúria associada à hiperplasia benigna da próstata e similar, uma vez que possui uma atividade seletiva inibitória da contração do músculo liso uretral e pode diminuir a pressão uretral sem exercer grande influência na pressão arterial (ver referências de patentes 1 a 3). No entanto, não há descrições ou sugestões de que a silodosina da fórmula (II) adiante, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem impedir a transição para a terapia cirúrgica de um doente com hiperplasia benigna da próstata em risco de terapia cirúrgica.

Referência de patente 1: JP-A-H06-220015;

Referência de patente 2: Fascículo da Publicação do Pedido Internacional N.° 99-15202"

Referência de patente 3: Fascículo da Publicação do Pedido Internacional n.° 2004-22538;

Referência não de patente 1: Satoru Takahashi, "Yoku Wakaru Zenritsusen No Byoki (Good Understanding on Prostatic Diseases)", publicado por Iwanami Shoten, 4 de Março de 2004, pp. 58-94;

Referência não de patente 2: Djavan, Shinyaku To Chiryo (New Drugs and Treatments), N.° 442, vol. 53, n.° 3, 2003, pp. 11-12;

Referência não de patente 3: Hainyo Shogai Rinsho Shiken Gaidolain Sakusei Iinkai Hen (Editado por Urinary Disturbance Clinicai Test Guideline Preparation Committee), "Hainyo, Shogai Rinsho Shiken Gaidolain Daiichibu Zenritsusen HidaiSho (Urinary Disturbance Clinicai Test Guideline Part 1, Benign Prostatic Hyperplasia", publicado por Igaku Tosho Shuppan, 1997;

Referência não de patente 4: Hinyokika Ryoiki No Chiryo Hyojunka Ni Kansuru Kenkyu Han Hen (Editado por um Research 4

ΕΡ 1 806 136/PT

Group on the Treatment Standardization in the Field of Urology), "Zenritsusen Hidaisho Shinryo Gaidolain (Guideline on the Medicai Examination and Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia)", publicado por Jiho Shuppan, 2001, pp. 11-24.

Divulgação da invenção

Problema a ser resolvido pela invenção O objeto da presente invenção é proporcionar um agente que possa impedir a transição da hiperplasia benigna da próstata para a terapia cirúrgica.

Meios de resolução dos problemas

Tendo em conta os problemas atrás referidos, os inventores presentes conduziram estudos intensivos e constataram inesperadamente que, através da administração de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, podia ser evitada a transição para a terapia cirúrgica em doentes com hiperplasia benigna da próstata em risco de terapia cirúrgica, constituindo deste modo a base da presente invenção.

Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para administração oral, para uso na prevenção da transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata num doente com hiperplasia benigna da próstata de severidade global grave, que compreende como dose diária por adulto 4 a 8 mg de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica de administração oral para o tratamento de um doente com hiperplasia benigna da próstata de severidade global grave, que compreende uma dose diária por adulto de 4 a 8 mg de silodosina ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona a utilização de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de uma composição farmacêutica para administração 5

ΕΡ 1 806 136/PT oral, que compreende uma dose diária de 4 a 8 mg por adulto de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, a fim de impedir a transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata num doente com hiperplasia benigna da próstata de severidade global grave, ou para o tratamento de um doente com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global é grave. A terapia cirúrgica pode consistir em ressecção transuretral da próstata. A composição farmacêutica para a prevenção da transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata pode ser administrada a um doente com hiperplasia benigna da próstata, cuja severidade global é grave. A dose diária de silodosina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável é de 4 a 8 mg.

Efeito da invenção A composição farmacêutica que compreende a silodosina ou um seu sal f armaceuticamente aceitável é útil como agente para a prevenção da transição para a terapia cirúrgica de um doente com hiperplasia benigna da próstata que está em risco de terapia cirúrgica.

Melhor modo para a prática da invenção A silodosina, ou seja (-)-1-(3-hidroxipropil)-5-((2R)-2-{ [2 —({2 —[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]fenil}oxi)etil]amino}-propil)-2,3-di-hidro-lH-indole-7-carboxamida, pode ser preparada pelo método descrito na referência de patente 2.

Solvatos da silodosina com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água ou etanol, também estão incluídos.

Como sais farmaceuticamente aceitáveis da silodosina, um grupo carboxi, por exemplo, pode ser transformado num seu sal com uma base inorgânica, tal como sódio, potássio ou cálcio ou com uma amina orgânica, tal como morfolina ou piperidina. 6

ΕΡ 1 806 136/PT A composição farmacêutica para a prevenção da transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata pode ser preparada pela mistura da silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com veículos comumente utilizados na preparação de fármacos.

Os veículos de preparação de fármacos podem ser opcionalmente combinados consoante as formas de administração destes e entre os seus exemplos constam excipientes, como a lactose; lubrificantes, como o estearato de magnésio; agentes desagregantes como a carboximetilcelulose; ligantes, como a hidroxipropilmetilcelulose; tensioactivos como o macrogol; agentes espumantes, como o bicarbonato de sódio; auxiliares de dissolução, como a ciclodextrina; agentes de acidez, como o ácido cítrico; agentes de estabilização, como o edetato de sódio; e agentes de ajuste do pH como o fosfato.

Como exemplos das formas de administração da composição farmacêutica para a prevenção da transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata, constam preparações de administração oral, como pós, grânulos, microgrânulos {subtilaes), xaropes secos, comprimidos ou cápsulas.

As preparações anteriores são preparadas por forma a que a silodosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável sejam administrados na faixa de 4 a 8 mg, por dia, por adulto, como preparações para administração oral.

Os doentes com hiperplasia benigna da próstata que se tornam objeto de indicação da presente invenção são doentes com uma severidade adequada a terapia cirúrgica, nomeadamente severidade grave, excluindo os doentes com retenção urinária ou complicações causadas pela hiperplasia benigna da próstata e, por exemplo, doentes com severidade grave com base nos critérios para avaliar a severidade global das orientações anteriores relativas ao exame médico e tratamento, ou doentes com hiperplasia prostática benigna podem ser dados como exemplo.

Na presente invenção, a terapia cirúrgica para a hiperplasia benigna da próstata significa um tratamento 7

ΕΡ 1 806 136/PT invasivo que é realizado com o objetivo de tratar a hiperplasia benigna da próstata e também inclui um tratamento pouco invasivo. Por exemplo, a prostatectomia aberta, a ressecção transuretral da próstata (RTU-P), termoterapia, terapia a laser, colocação de stents e métodos similares podem ser dados como exemplos, em que a RTU-P é especialmente preferível.

Na presente invenção, a prevenção da transição para a terapia cirúrgica significa uma terapia que é realizada com o objetivo de evitar a terapia cirúrgica ou de prolongar o período até à terapia cirúrgica nos doentes anteriores em risco de terapia cirúrgica.

Exemplos A presente invenção é ainda ilustrada em mais pormenor através dos exemplos a seguir. No entanto, a presente invenção não lhes está limitada.

Exemplo 1

Efeitos clínicos em doentes em risco de terapêutica cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata.

Com base nos resultados de um ensaio realizado em doentes com hiperplasia benigna da próstata, em ocultação dupla e grupos paralelos, controlado por placebo, foram avaliados os efeitos clínicos do cloridrato de silodosina e de tansulosina em doentes em risco de terapia cirúrgica. Como doentes em risco de terapia cirúrgica foram selecionados os doentes cuja severidade global antes da administração era considerada "grave" com base nos critérios de avaliação da severidade global (referência de não patente 3).

Objetos: 147 doentes em risco de terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata. Método de administração: administração por via oral durante 12 semanas.

Grupos administrados: Grupo da silodosina (4 mg de silodosina/ uma vez, duas vezes por dia, 63 doentes), o grupo da tansulosina (0,2 mg de cloridrato de tansulosina uma vez por dia, 55 doentes) e o grupo do placebo (placebo, 29 doentes). 8

ΕΡ 1 806 136/PT

Parâmetros de avaliação principais: Pontuação total I-PSS, pontuação QOL.

Critérios para avaliar a severidade global: em relação aos itens de avaliação apresentados na Tabela 1, a severidade global é considerada "grave" quando "grave" está presente em 2 itens ou mais. Neste contexto, o Qmax na tabela é o caudal máximo (mL/segundo), RU é o volume de urina residual (mL) e PV é o volume da próstata (mL) estimado por tomografia ultrassónica.

Tabela 1. Critérios de avaliação da severidade global

Respetivos itens de avaliação Moderada Grave 1. Pontuação total I-PSS 8-19 20-35 2. Pontuação QOL 2, 3, 4 5, 6 3. Qmax; Volume de urina residual Qmax:5 mL/s ou superior RU: inferior a 100 mL Qmax: inferior a 5 mL/s RU: 100 mL ou mais 4. Volume estimado da próstata (PV) Igual ou superior a 20 mL e inferior a 50 mL Igual ou superior a 50 mL

Pontos I-PSS questionados (1) Sensação de urina residual "Tem a sensação de não esvaziar completamente a bexiga após urinar?" (2) Urinar de 2 em 2 horas "Tem de urinar novamente menos de duas horas de intervalo entre micções?" (3) Intermitência do fluxo urinário "Pára e recomeça a urinar durante a micção?" (4) Urgência "Tem dificuldade em adiar a micção?" 9

ΕΡ 1 806 136/PT (5) Força do jato urinário "Tem um jato urinário fraco?" (6) Esforço durante a micção "Tem de fazer força para começar a urinar?"

As pontuações de 1 a 6 são as seguintes:

Nunca: 0 pontos; menos de 1 vez em 5:1 ponto; menos de 1 vez em 2:2 pontos; aproximadamente 1 vez em 2:3 pontos; mais de 1 vez em 2:4 pontos; quase sempre: 5 pontos. (7) Noctúria "Quantas vezes se levanta para urinar desde que se deita à noite e se levanta de manhã?"

As pontuações são as seguintes.

Nenhuma: 0 pontos; 1 vez: 1 ponto; 2 vezes: 2 pontos; 3 vezes: 3 pontos; 4 vezes: 4 pontos; 5 vezes ou mais: 5 pontos.

Pontuação QOL "Como se sente se a condição atual de micção continuar?"

Muito satisfeito: 0 pontos; satisfeito: 1 ponto; satisfeito de um modo geral: 2 pontos; nem satisfeito nem insatisfeito: 3 pontos; um pouco insatisfeito: 4 pontos; insatisfeito: 5 pontos; muito insatisfeito: 6 pontos.

Resultados

Relativamente ao caso de doentes cuja severidade global antes de administração era grave com base nos critérios de avaliação da severidade global (Referência 3 de não patente), na avaliação final compararam-se as alterações na pontuação total I-PSS e na pontuação QOL. Os resultados estão 10

ΕΡ 1 806 136/PT apresentados nas Tabelas 2 e 3, respetivamente. A comparação entre os grupos de administração foi levada a cabo por testes t de duas amostras e nas tabelas, e "**" mostram que foram encontradas diferenças significativas nos niveis de significância inferiores a 5% e a 1%, respetivamente, e "N.S." significa que não foi encontrada qualquer significância.

Tabela 2. Alteração na pontuação total I-PSS

Grupos de administração Casos I-PSS antes da administração Alteração no I-PSS final Média + desvio-padrão Silodosina 63 22,8 -12, 0 ± 7, 1 11 * 2) Tansulosina 55 21, 9 -8,6 ± 6,2 31 N's' Placebo 29 23,5 1 co K) 1+ co K) 1) Grupo da silodosina vs grupo do placebo. 2) Grupo da silodosina vs grupo da tansulosina. 3) Grupo da tansulosina vs grupo do placebo. *: P < 0,05; **: P < 0,01; N.S.: nenhuma significância

Tabela 3. Alteração na pontuação QOL

Grupos de administração Casos QOL antes da administração Alteração na QOL final Significa ± SD Silodosina 63 5,5 -2,3 + 1,6, 11 ** 21 Tansulosina 55 5,3 -1,5 ± 1,3 31 N's' Placebo 29 5,3 -1, 4 + 1,3 1) Grupo da silodosina vs grupo do placebo. 2) Grupo da silodosina vs grupo da tansulosina. 3) Grupo da tansulosina vs grupo do placebo. P < 0:01; N.S.: nenhum significado

Como se pode ver na Tabela 2, o grupo da silodosina melhorou significativamente a pontuação total I-PSS nos doentes com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global antes da administração era grave. O efeito do grupo da silodosina foi estatisticamente significativo em comparação com o grupo do placebo e o grupo da tansulosina. Além disso, 11

ΕΡ 1 806 136/PT conforme se mostra na Tabela 3, o grupo da silodosina também melhorou a pontuação QOL de forma estatisticamente significativa em comparação com o grupo do placebo e o grupo da tansulosina. Com base nestes resultados, ficou demonstrado que a silodosina melhora significativamente a pontuação total I-PSS em doentes com hiperplasia benigna da próstata em risco de terapia cirúrgica e tem o efeito de evitar a transição para a terapia cirúrgica.

Em seguida, o efeito de cada grupo de administração na melhoria da gravidade em termos de pontuação total I-PSS foi avaliado em doentes com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global antes de administração era grave. Os resultados apresentam-se na Tabela 4. Neste contexto, a comparação entre os grupos de administração foi levada a cabo pelo teste de Wilcoxon de duas amostras e na tabela e "**" mostram que foram encontradas diferenças significativas nos níveis de significância inferiores a 5% e a 1%, respetivamente, e "N.S." significa que não foi encontrada qualquer significância.

Tabela 4. Efeito de melhoria na gravidade da pontuação total I-PSS

Grupos de administração Casos Severidade dos sintomas subjetivos e número de doentes (%) Comparação entre grupos Ligeira (0-7) Moderada (8-19) Grave (20-35) Silodosina 63 24 (38,1%) 33 (52,4%) 6 (9,5%) 1) ** 2) * Tansulosina 55 12 (21,8%) 34 (61,8%) (16,4%) 3) N.S. Placebo 29 6 (20,7%) 11 (37,9%) 12 (41,4%) 1) Grupo da silodosina vs grupo do placebo. 2) Grupo da silodosina vs grupo da tansulosina. 3) Grupo da tansulosina vs grupo do placebo. *: P < 0,05; **: P < 0.01; N.S.: nenhuma significância

Como se mostra na Tabela 4, o grupo da silodosina melhorou significativamente a severidade da pontuação total I-PSS em doentes com hiperplasia benigna da próstata cuja 12 ΕΡ 1 806 136/ΡΤ severidade global antes da administração era grave. Ou seja, pode-se ver que a severidade da pontuação total I-PSS em cerca de 38% dos doentes em risco de terapia cirúrgica melhorou ligeiramente. 0 efeito de melhoria do grupo da silodosina apresentava uma diferença estatisticamente significativa em comparação com o grupo do placebo e o grupo da tansulosina.

Conforme se pode ver, no ensaio clinico comparativo em dupla ocultação e controlado por placebo, a silodosina melhorou significativamente a pontuação total I-PSS e a pontuação QOL dos doentes com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global antes da administração era grave e melhorou os sintomas dos doentes em risco de terapia cirúrgica para um nivel em que deixaram de estar em risco de terapia cirúrgica, evitando deste modo a transição para a terapia cirúrgica.

Exemplo 2

Efeitos sobre os sintomas objetivos dos doentes em risco de terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata.

Com base nos resultados de um teste de administração a longo prazo a doentes com hiperplasia benigna da próstata, examinou-se os efeitos da silodosina nos sintomas objetivos de doentes em risco de terapia cirúrgica. Como doentes em risco de terapia cirúrgica foram selecionados os doentes cuja severidade global antes da administração era considerada "moderada" e "grave" com base nos critérios de avaliação da severidade global descritos na Tabela 1 anterior.

Objetos: 229 doentes em risco de terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata. Método de administração: 4 mg silodosina/uma vez (opcionalmente reduzida para 2 mg/uma vez); duas vezes por dia, administração oral durante 52 semanas.

Grupos testados: 101 doentes graves (dose reduzida a 2 mg/uma vez em 9 casos entre eles), 128 doentes moderados (dose reduzida a 2 mg/uma vez em 17 casos entre eles).

Como sintoma objetivo apresenta-se na Tabela 5 os resultados do caudal máximo (Qmax) em ml/s. 13

ΕΡ 1 806 136/PT

Tabela 5. Efeito de melhoria no caudal máximo (Qmax)

Grupos Grupo de administração Casos Antes de administ. (média ± DP) Alteração após 52 semanas (média ± DP) Grave Silodosina 101 8,9 ± 3,0 3,2 ± 4,9 Moderado Silodosina 128 10,3+3,0 2,3 ± 5,3

Como se pode ver na Tabela 5, as alterações após 52 semanas de administração de silodosina foram de 3,2 ml/s para o grupo grave e de 2,3 ml/s para o grupo moderado, e a melhoria no sintoma objetivo foi comparada em cada grupo com o caso anterior à administração. O efeito foi especialmente significativo no grupo grave.

Aplicação comercial A composição farmacêutica é muito útil como agente de prevenção da transição para a terapia cirúrgica, porque pode melhorar significativamente os sintomas subjetivos e objetivos dos doentes em risco de terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata.

Lisboa, 2012-02-28

Claims

ΕΡ 1 806 136/PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica de administração oral, para utilização na prevenção da transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata, num doente com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global é grave, gue compreende como dose diária por adulto 4 a 8 mg de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a terapia cirúrgica é a ressecção transuretral da próstata.
3. Composição farmacêutica para utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a prevenção compreende a administração de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável sal a um doente com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global é grave.
4. Composição farmacêutica de administração oral, para utilização no tratamento de um doente com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global é grave, que compreende como dose diária por adulto 4 a 8 mg de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Utilização de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de uma composição farmacêutica de administração oral, que compreende como dose diária 4 a 8 mg por adulto de silodosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para evitar a transição para a terapia cirúrgica da hiperplasia benigna da próstata num doente com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global é grave, ou para tratar um doente com hiperplasia benigna da próstata cuja severidade global é grave.
6. Utilização como reivindicado na reivindicação 5, em que a terapia cirúrgica é a ressecção transuretral da próstata. Lisboa, 2012-02-28