ES2875058T3 - Uso de compuestos de fenoxipropilamina para tratar la depresión - Google Patents

Uso de compuestos de fenoxipropilamina para tratar la depresión Download PDF

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Argeris Karabelas
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Abstract

Una composición para su uso en el tratamiento o la mejora de al menos un trastorno o parámetro del sueño en un sujeto humano, comprendiendo la composición el compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que cada símbolo presente en la fórmula significa lo siguiente: un enlace representado por una línea continua y una línea de puntos muestra un enlace doble o un enlace sencillo; X es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C8, un grupo aciloxi o un grupo oxo; R1 es un grupo de la fórmula siguiente **(Ver fórmula)** en las que R5 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, Z está ausente o es --CH2--, y R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1-C8; R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18 o un átomo de halógeno; V es --O--; W está ausente; R7 es un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo acilo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-C4 o la fórmula --Q-R9 en la que Q es --C(=O)--, --C(=S)--, --CH2-- o --S(=O)2--, y R9 es un grupo de la fórmula siguiente **(Ver fórmula)** o - NH-NH--R15 en las que R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C18, un grupo alcoxi C1-C8 o un grupo acilo, y R15 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquilo C1-C2 halogenado, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio o un grupo ciano; Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C8, un átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo amino; un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo; estando el compuesto de fórmula (I) presente en la composición en una cantidad de entre 0,01 mg/kg y 0,2 mg/kg de peso del sujeto, y el sujeto padece depresión.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de compuestos de fenoxipropilamina para tratar la depresión
Campo de la invención
La presente invención se refiere en algunas formas de realización a composiciones y procedimientos para tratar la depresión en un paciente.
Antecedentes de la invención
Determinadas enfermedades del sistema nervioso central (por ejemplo, depresión, ansiedad) se considera que están provocadas por trastornos de la noradrenalina (NA) y la 5-hidroxitriptamina (5-HT, también conocida como serotonina), que son neurotransmisores. En consecuencia, se considera que el aumento de la neurotransmisión relacionada con 5-HT influye principalmente en el estado de ánimo depresivo y la ansiedad, mientras que se considera que el aumento de la neurotransmisión noradrenérgica influye en el retraso en pacientes depresivos. Los agentes farmacéuticos tales como imipramina, desipramina y similares, que se utilizan más frecuentemente para el tratamiento de la depresión, se considera que actúan sobre pacientes depresivos mejorando la neurotransmisión de uno de los receptores NA y 5-HT o de ambos.
La actividad de 5-HT se considera que está relacionada con varios tipos de trastornos psiquiátricos. Además, la 5-HT se ha considerado responsable de diversas afecciones (por ejemplo, trastornos alimentarios, lesiones gastrointestinales, control del sistema cardiovascular, cognición y comportamiento sexual). Sin embargo, los antidepresivos convencionales, tales como imipramina, desipramina y similares, son defectuosos porque requieren de 3 a 4 semanas o incluso más tiempo para la expresión de un efecto antidepresivo, lo que plantea problemas clínicos.
Se ha considerado un uso combinado de diversos agentes farmacéuticos en un intento de acelerar la expresión de los efectos de los antidepresivos o aumentar su eficacia (Journal of Clinical Psychiatry, Vol. 57; Suplemento 7; páginas 25-31). En dicho documento se ha notificado un tiempo notablemente más corto para la expresión clínica del efecto por el uso concomitante de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-HT) (ISRS) y un antagonista de 5-HTia, pindolol (Journal of Clinical Psychopharmacology, Vol. 17, N° 6, páginas 446-450). Se sabe que la cantidad de liberación de 5-HT en el cerebro no aumenta mucho con el ISRS solo, pero cuando se combina con un antagonista de 5-HT1A, la cantidad aumenta notablemente (Neurochemical Research, Vol. 21, N° 5, 1996, páginas 557-562). En estas circunstancias, la "hipótesis de la potenciación de 5-HT" se propuso con respecto a la expresión de la acción de los antidepresivos por Blier y de Montigny (Trends in Pharmacological Sciences, 1994, Vol. 15, páginas 220-226). La hipótesis de la potenciación de 5-HT significa que el mecanismo efector del antidepresivo se basa en la potenciación de la liberación de 5-HT en una terminal. Se basa en la comprensión de que los antidepresivos convencionales disminuyen la liberación de 5-HT en caso de una administración única, pero aumentan la liberación de 5-HT y expresan un efecto antidepresivo solo cuando se administran consecutivamente. De los mencionados anteriormente, se espera que un fármaco que promueva la liberación de 5-HT en el cerebro desde el principio pueda ser un antidepresivo de inicio rápido. En otras palabras, un compuesto que tiene simultáneamente una acción inhibidora de la recaptación de serotonina y una acción antagonista de 5-HT1A se considera que es un antidepresivo que muestra una rápida expresión de un efecto antidepresivo, es decir, un antidepresivo de inicio rápido.
Sigue existiendo la necesidad de identificar medicamentos y procedimientos para su uso en el tratamiento de la depresión y, además, composiciones y procedimientos de tratamiento que mejoren la eficacia de los tratamientos existentes.
Sumario de la invención
En la divulgación comprendida en el presente documento se ha demostrado que los compuestos de fórmula I tienen propiedades útiles para tratar la depresión y/o uno o más síntomas de la depresión. Por lo tanto, en el presente documento se divulgan procedimientos y composiciones para tratar diversos aspectos de la depresión. La presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento o la mejora de al menos un trastorno o un parámetro del sueño en un sujeto humano, comprendiendo la composición el compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000002_0001
en la que cada símbolo presente en la fórmula significa lo siguiente: un enlace representado por una línea continua y una línea de puntos muestra un enlace doble o un enlace sencillo;
X es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C8, un grupo aciloxi o un grupo oxo;
R1 es un grupo de la fórmula siguiente
Figure imgf000003_0001
en las que R5 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido,
Z está ausente o es --CH2--, y
R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1-C8 ;
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18 o un átomo de halógeno;
V es --O--;
W está ausente;
R7 es un grupo hidroxialquilo C1-C4 , un grupo acilo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-C4 o la fórmula --Q-R9
en la que
Q es --C(=O)--, --C(=S)--, --CH2-- o --S(=O)2--, y
R9 es un grupo de la fórmula siguiente
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
o - NH— NH--R15
en las que R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C18, un grupo alcoxi C1-C8 o un grupo acilo, y R15 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1-C4 , un grupo alquilo C1-C2 halogenado, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo C2-C4 , un grupo hidroxialquilo C1-C4 , un grupo alcoxialquilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio o un grupo ciano;
Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C8 , un átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo amino;
un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo;
estando el compuesto de fórmula (I) presente en la composición en una cantidad de entre 0,01 mg/kg y 0,2 mg/kg de peso del sujeto, y el sujeto padece depresión.
En una forma de realización, se proporciona una composición para tratar o reducir al menos un síntoma de la depresión en un sujeto humano que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo.
En una forma de realización, se proporciona una composición para tratar o reducir al menos un síntoma de la depresión en un sujeto humano que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo.
También se divulga un procedimiento para tratar la depresión que comprende la etapa de administrar una dosis baja de un compuesto de fórmula I, o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
También se divulga un procedimiento para tratar la depresión que comprende la etapa de administrar una dosis baja de un compuesto de fórmula II, o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
Breve descripción de los dibujos
El resumen anterior, así como la descripción detallada de la invención siguiente, se entenderán mejor cuando se lean conjuntamente con los dibujos adjuntos.
La figura 1 ilustra el efecto de imipramina en el estrés crónico leve. Se muestran los efectos del tratamiento crónico con vehículo (1 ml/kg, IP) e imipramina (10 mg/kg, IP) sobre el consumo de solución de sacarosa al 1 % en controles (símbolos sin relleno) y en animales expuestos a estrés crónico leve (símbolos con relleno). El tratamiento comenzó después de 2 semanas de estrés inicial. Los valores son medias /- SEM.
La figura 2 ilustra el efecto de SON-117 en el estrés crónico leve. Se muestran los efectos del tratamiento crónico con vehículo (1 ml/kg, IP) y SON-117 (0,001,0,01,0,1 y 1 mg/kg, IP) sobre el consumo de solución de sacarosa al 1% en controles (símbolos sin relleno) y en animales expuestos a estrés crónico leve (símbolos con relleno). El tratamiento comenzó después de 2 semanas de estrés. Los valores son medias /- SEM.
La figura 3 ilustra el efecto de imipramina y SON-117 en el ensayo de reconocimiento de objetos novedosos. Se muestran los efectos del tratamiento crónico con vehículo (1 ml/kg, IP), imipramina (10 mg/kg, IP) y SON-117 (0,001, 0,01, 0,1 y 1 mg/kg, IP) sobre el comportamiento de animales de control (símbolos sin relleno) y estresados (símbolos con relleno) en el ensayo de reconocimiento de objetos novedosos. El ensayo se llevó a cabo una semana después de la retirada de los tratamientos. Los valores son medias /- SEM.
La figura 4 ilustra el efecto de citalopram sobre la liberación de norepinefrina en la corteza prefrontal de rata (n = 8). La figura 5 ilustra el efecto de citalopram sobre la liberación de DOPAC en la corteza prefrontal de rata (n = 8). La figura 6 ilustra el efecto del citalopram sobre la liberación de dopamina en la corteza prefrontal de rata (n = 8). La figura 7 ilustra el efecto de citalopram sobre la liberación de 5-HIAA en la corteza prefrontal de rata (n = 8). La figura 8 ilustra el efecto de citalopram sobre la liberación de HVA en la corteza prefrontal de rata (n = 8). La figura 9 ilustra el efecto del citalopram sobre la liberación de 5-HT en la corteza prefrontal de rata (n = 8). La figura 10 ilustra el efecto de SON-117 (0,1 mg/kg) sobre la liberación de NE en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 11 ilustra el efecto de SON-117 (0,1 mg/kg) sobre la liberación de DOPAC en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 12 ilustra el efecto de SON-117 (0,1 mg/kg) sobre la liberación de dopamina en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 13 ilustra el efecto de SON-117 (0,1 mg/kg) sobre la liberación de 5-HIAA en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 14 ilustra el efecto de SON-117 (0,1 mg/kg) sobre la liberación de HVA en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 15 ilustra el efecto de SON-117 (0,1 mg/kg) sobre la liberación de 5-HT en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 16 ilustra el efecto de SON-117 (0,3 mg/kg) sobre la liberación de NE en la corteza prefrontal de la rata (n = 8).
La figura 17 ilustra el efecto de SON-117 (0,3 mg/kg) sobre la liberación de DOPAC en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 18 ilustra el efecto de SON-117 (0,3 mg/kg) sobre la liberación de dopamina en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 19 ilustra el efecto de SON-117 (0,3 mg/kg) sobre la liberación de 5-HIAA en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 20 ilustra el efecto de SON-117 (0,3 mg/kg) sobre la liberación de HVA en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 21 ilustra el efecto de SON-117 (0,3 mg/kg) sobre la liberación de 5-HT en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 22 ilustra el efecto de SON-117 (3 mg/kg) sobre la liberación de NE en la corteza prefrontal de la rata (n = 8).
La figura 23 ilustra el efecto de SON-117 (3 mg/kg) sobre la liberación de DOPAC en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 24 ilustra el efecto de SON-117 (3 mg/kg) sobre la liberación de dopamina en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 25 ilustra el efecto de SON-117 (3 mg/kg) sobre la liberación de 5-HIAA en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 26 ilustra el efecto de SON-117 (3 mg/kg) sobre la liberación de HVA en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 27 ilustra el efecto de SON-117 (3 mg/kg) sobre la liberación de 5-HT en la corteza prefrontal de rata (n = 8).
La figura 28 ilustra el efecto de SON-117 frente a citalopram sobre la liberación de NE en la corteza prefrontal de rata. Valores de los niveles medios de NE (+/- SEM) medidos en cada grupo experimental (n = 8).
La figura 29 ilustra el efecto de SON-117 frente a citalopram sobre la liberación de DOPAC en la corteza prefrontal de rata. Valores de niveles medios de DOPAC (+/- SEM) medidos en cada grupo experimental (n = 8).
La figura 30 ilustra el efecto de SON-117 frente a citalopram sobre la liberación de dopamina en la corteza prefrontal de rata. Valores de niveles medios de dopamina (+/- SEM) medidos en cada grupo experimental (n = 8).
La figura 31 ilustra el efecto de SON-117 frente a citalopram sobre la liberación de 5-HIAA en la corteza prefrontal de rata. Valores de niveles medios de 5-HIAA (+/- SEM) medidos en cada grupo experimental (n = 8).
La figura 32 ilustra el efecto de SON-117 frente a citalopram sobre la liberación de HVA en la corteza prefrontal de rata. Valores de niveles medios de HVA (+/- SEM) medidos en cada grupo experimental (n = 8).
La figura 33 ilustra el efecto de SON-117 frente a citalopram sobre la liberación de 5-HT en la corteza prefrontal de rata. Valores de niveles medios de 5-HT (+/- SEM) medidos en cada grupo experimental (n = 8).
La figura 34 ilustra los datos farmacocinéticos de SON-117 el día 1.
La figura 35 ilustra los datos farmacocinéticos de SON-117 el día 14.
La figura 36 ilustra los datos farmacocinéticos de M1 el día 1.
La figura 37 ilustra los datos farmacocinéticos de M1 el día 14.
Descripción detallada de la invención
En la divulgación comprendida en el presente documento, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I tienen propiedades útiles para tratar la depresión y/o uno o más síntomas de la depresión. Por lo tanto, en el presente documento se incluyen procedimientos y composiciones para tratar diversos aspectos de la depresión.
Un objeto de la presente divulgación es proporcionar procedimientos para tratar o reducir al menos un síntoma de la depresión en un sujeto humano que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. También es un objeto de la presente divulgación proporcionar composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o reducir al menos un síntoma de la depresión en un sujeto humano que comprende la administración de las mismas a un sujeto que lo necesite. Es otro objeto de la presente divulgación proporcionar composiciones y procedimientos para tratar o mejorar al menos un trastorno o parámetro del sueño en un sujeto que comprende un sujeto humano que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La patente de Estados Unidos N° 6.720.320 divulga compuestos y derivados de fenoxipropilamina que tienen afinidad selectiva por el receptor de 5-HT1A y actividad antagonista contra al mismo, así como actividad inhibidora de la recaptación de 5-HT. Determinados compuestos descritos en dicho documento también muestran actividad antidepresiva de acción rápida. Dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse terapéuticamente y/o preventivamente mediante la actividad antagonista contra el receptor de 5-HT1A y/o la inhibición de la recaptación de 5-HT. Sin embargo, determinadas propiedades y características de derivados específicos no se divulgan en la patente de Estados Unidos N° 6.720.320. En particular, la patente de Estados Unidos N° 6.720.320 establece que la dosis diaria general de los compuestos de fenoxipropilamina descritos en caso de administración oral es de 0,5 a 10 mg/kg, preferentemente de 1 a 5 mg/kg. Se ha observado inesperadamente en la presente divulgación que puede producirse un tratamiento eficaz de trastornos seleccionados con una dosificación oral que se aproxime a 0,001 mg/kg.
Para los propósitos de la divulgación comprendida en el presente documento, debe entenderse que el término "trastornos del estado de ánimo" abarca las afecciones definidas como trastornos del estado de ánimo en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición, 2000 ("DSM-IV-TR"). Más específicamente, los trastornos del estado de ánimo que se van a tratar según la divulgación comprendida en el presente documento incluyen aquellos asociados con la aparición de más de un síntoma depresivo, tal como estado de ánimo deprimido, pérdida de interés o placer, pérdida de apetito, alteración del sueño, cambios psicomotores, fatiga, sensación de inutilidad, disminución de la concentración o pensamientos de muerte, manifestándose habitualmente los síntomas durante un periodo prolongado de tiempo. En una forma de realización, los compuestos de fórmula I se utilizan para tratar aquellas afecciones que se definen en el DSM-IV-TR que están asociadas con un episodio depresivo mayor, es decir, un periodo de al menos dos semanas en el que el individuo que se va a tratar muestra un estado de ánimo depresivo, o la pérdida de interés o placer, asociados con al menos cuatro síntomas depresivos adicionales de la lista citada anteriormente. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen el trastorno depresivo mayor, el trastorno bipolar I y el trastorno bipolar II. En otra forma de realización, la afección que se va a tratar se caracteriza por síntomas depresivos que no necesariamente se elevan al nivel de un episodio depresivo mayor, tales como trastorno distímico, trastorno depresivo no especificado de otra forma, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otra forma, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias. En otra forma de realización, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para tratar episodios depresivos mayores aislados que no están caracterizados por el DSM-IV-TR como un trastorno definido, por ejemplo, los asociados con la depresión posparto, así como los síntomas depresivos asociados con afecciones mentales que no están clasificados formalmente como trastornos del estado de ánimo, por ejemplo, trastorno esquizoafectivo o trastorno afectivo estacional. En otra forma de realización más, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para tratar a un individuo que experimenta dos o más síntomas depresivos, afección que no se caracteriza según el DSM-IV-TR como un episodio depresivo mayor. Se entenderá que cada una de las formas de realización indicadas anteriormente se engloba dentro del término "trastornos del estado de ánimo relacionados con la depresión".
Compuestos y procedimientos para tratar la depresión
En una forma de realización, se proporciona una composición para su uso en el tratamiento o la mejora de al menos un trastorno o parámetro del sueño en un sujeto humano que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000007_0001
en la que cada símbolo presente en la fórmula significa lo siguiente: un enlace representado por una línea continua y una línea de puntos muestra un enlace doble o un enlace sencillo;
X es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C8, un grupo aciloxi o un grupo oxo;
R1 es un grupo de la fórmula siguiente
Figure imgf000007_0002
en las que R5 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido,
Z está ausente o es --CH2--, y
R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1-C8 ;
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18 o un átomo de halógeno;
V es --O--;
W está ausente;
R7 es un grupo hidroxialquilo C1-C4 , un grupo acilo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-C4 o la fórmula --Q-R9
en la que
Q es --C(=O)--, --C(=S)--, --CH2-- o --S(=O)2--, y
R9 es un grupo de la fórmula siguiente
Figure imgf000008_0001
o - NH— NH--R15
en las que R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -C18, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C18, un grupo alcoxi C i -Cs o un grupo acilo, y R15 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1-C4 , un grupo alquilo C1-C2 halogenado, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo C2-C4 , un grupo hidroxialquilo C1-C4 , un grupo alcoxialquilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio o un grupo ciano;
Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C8 , un átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo amino;
un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo;
estando el compuesto de fórmula (I) presente en la composición en una cantidad de entre 0,01 mg/kg y 0,2 mg/kg de peso del sujeto, y el sujeto padece depresión.
En una forma de realización, el compuesto de fórmula (I) está presente en la composición en una cantidad de entre 0,1 mg y 10 mg. En algunas formas de realización, al menos un síntoma de la depresión también se mejora o se trata en el sujeto. En algunas formas de realización, el sujeto ha interrumpido el tratamiento con un compuesto antidepresivo.
En otras formas de realización, tal como se indica con mayor detalle en otras partes del presente documento, la dosificación y el régimen de dosificación del compuesto de fórmula I pueden optimizarse basándose en la salud y el estado del sujeto que se va a tratar, así como en el resultado deseado del tratamiento.
El término "receptor", tal como se utiliza en el presente documento, significa una molécula con la que uno o más tipos de moléculas de señalización pueden interactuar específicamente. Por ejemplo, el receptor de 5 -HT1A es un subtipo del receptor de 5-HT, que se une al neurotransmisor serotonina ("5-hidroxitriptamina").
El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, tales como, pero sin limitación, seres humanos, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates.
El término "tratar" (y los términos correspondientes "que trata" y "tratamiento") incluye el tratamiento paliativo, restaurador y preventivo ("profiláctico") de un sujeto. El término "tratamiento paliativo" se refiere al tratamiento que atenúa o reduce el efecto o la intensidad de una afección en un sujeto sin curar la afección. El término "tratamiento preventivo" (y el término correspondiente "tratamiento profiláctico") se refiere al tratamiento que previene la aparición de una afección en un sujeto. El término "tratamiento restaurador" ("curativo") se refiere al tratamiento que detiene la progresión, reduce las manifestaciones patológicas o elimina por completo una afección en un sujeto. El tratamiento se puede realizar con una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto, sal o composición que desencadene la respuesta biológica o medicinal de un tejido, un sistema o un sujeto que se está buscando por un individuo tal como un investigador, un médico, un veterinario o un clínico. También se entenderá que el término "tratamiento" incluye no solo una remisión completa de todos los síntomas experimentados por el individuo tratado, sino también el alivio de uno o más síntomas depresivos existentes, así como la prevención de la aparición de síntomas depresivos mediante la administración preventiva de un compuesto de fórmula I a un individuo propenso a, o con probabilidad de, desarrollar síntomas depresivos, tales como aquellos con depresión crónica o recurrente. Los procedimientos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de cualquier mamífero que presente síntomas de un trastorno del estado de ánimo relacionado con la depresión, por ejemplo, para el tratamiento de mamíferos, tales como gatos, perros, ratas, conejos, caballos y similares; sin embargo, en una forma de realización preferida, el procedimiento se utiliza para tratar seres humanos. Preferentemente, el individuo que se va a tratar es uno al que se ha diagnosticado una afección asociada con un episodio depresivo mayor, de forma más preferida un trastorno depresivo mayor.
En un aspecto de la divulgación comprendida en el presente documento, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I tienen propiedades útiles para tratar la depresión y/o uno o más síntomas de la depresión.
En otro aspecto, los compuestos de fórmula I son útiles para aumentar el tratamiento de la depresión en un sujeto que actualmente recibe uno o más compuestos para el tratamiento de la depresión.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula I incluye el compuesto indicado en la fórmula II:
Figure imgf000010_0001
Clorhidrato de (S)-1 -(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-3-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol.
En un aspecto, un compuesto de fórmula II (también denominado en el presente documento SON-117 o Wf-516) tiene una alta afinidad por la unión al receptor de 5-HTT, 5-HT1A y 5-HT2A. Estudios electrofisiológicos utilizando SON-117 han demostrado que el orden de efectos de SON-117 era presináptico (es decir, 5-HT1A > 5-HTT > 5-HT2A > 5-HT1A postsináptico.
En un aspecto de la invención, un compuesto de fórmula I puede tener un perfil de unión al receptor con un valor K¡ inferior a 0.05 nmol/l, inferior a 0,1 nmol/l, inferior a 0,5 nmol/l, inferior a 1,0 nmol/l, inferior a 1,5 nmol/l, inferior a 2,0 nmol/l, inferior a 2,5 nmol/l o inferior a 5 nmol/l para 5-HTi. En un aspecto de la invención, un compuesto de fórmula I puede tener un perfil de unión al receptor con un valor de Ki inferior a 0,05 nmol/l, inferior a 0,1 nmol/l, inferior a 0,5 nmol/l, inferior a 1,0 nmol/l, inferior a 1,5 nmol/l, inferior a 2,0 nmol/l, inferior a 2,5 nmol/l o inferior a 5 nmol/l para el transportador de dopamina (DAT). Como entenderá el experto en la técnica, puede haber variación en las afinidades de unión por un compuesto de fórmula I cuando se analiza frente al mismo receptor de un organismo o una especie diferente.
Síntomas asociados a la depresión
También se divulga en el presente documento un procedimiento para tratar al menos un síntoma de una afección o un trastorno asociado con la depresión en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se ha establecido anteriormente. El compuesto puede ser el compuesto indicado en la fórmula II.
Tratamiento de trastornos del sueño
En una forma de realización, se proporciona un procedimiento para tratar al menos un aspecto de un trastorno del sueño en un sujeto que padece depresión, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se ha expuesto anteriormente, en el que se trata al menos un aspecto del sueño. En una forma de realización, se trata al menos un aspecto de un trastorno del sueño. En otra forma de realización, se mejora al menos un aspecto o parámetro del sueño en un paciente. En una forma de realización, se mejora el sueño en un paciente deprimido. En una forma de realización, se mejora o se trata al menos un síntoma de la depresión junto con una mejora del sueño en el sujeto tratado de esta forma.
En un aspecto, la interrupción de al menos un trastorno o parámetro del sueño está asociada con la depresión. Sin embargo, se entenderá que la presente divulgación proporciona el tratamiento de al menos un trastorno o parámetro del sueño independientemente de cómo aparezca el trastorno o el parámetro del sueño afectado. En otras palabras, los trastornos del sueño que no están asociados con la depresión también pueden tratarse según la divulgación comprendida en el presente documento.
En una forma de realización de la divulgación, se proporciona una composición para su uso en el tratamiento o la mejora de al menos un trastorno o parámetro del sueño en un sujeto humano que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000011_0001
en la que cada símbolo presente en la fórmula significa lo siguiente: un enlace representado por una línea continua y una línea de puntos muestra un enlace doble o un enlace sencillo;
X es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C8, un grupo aciloxi o un grupo oxo;
R1 es un grupo de la fórmula siguiente
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
en las que R5 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido,
Z está ausente o es --CH2--, y
R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1-C8 ;
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18 o un átomo de halógeno;
V es --O--;
W está ausente;
R7 es un grupo hidroxialquilo C1-C4 , un grupo acilo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-C4 o la fórmula --Q-R9
en la que
Q es --C(=O)--, --C(=S)--, --CH2-- o --S(=O)2--, y
R9 es un grupo de la fórmula siguiente
( 5,1
(ft|
Figure imgf000012_0001
o - NH— NH--R15
en las que R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C18, un grupo alcoxi C1-C8 o un grupo acilo, y R15 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1-C4 , un grupo alquilo C1-C2 halogenado, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo C2-C4 , un grupo hidroxialquilo C1-C4 , un grupo alcoxialquilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio o un grupo ciano;
Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C8 , un átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo amino;
un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo;
estando el compuesto de fórmula (I) presente en la composición en una cantidad de entre 0,01 mg/kg y 0,2 mg/kg de peso del sujeto.
En una forma de realización, el compuesto de fórmula (I) está presente en la composición en una cantidad de entre 0,1 mg y 10 mg.
En una forma de realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto indicado en la fórmula II.
Según la presente invención, el sujeto que se está tratando de un trastorno del sueño con un compuesto de fórmula I también padece depresión.
En una forma de realización de la divulgación, se mejora el sueño en un paciente que no padece depresión. En un aspecto, se trata y/o se mejora al menos un trastorno o parámetro del sueño. En un aspecto, se proporciona un procedimiento para mejorar al menos un aspecto del sueño, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se ha expuesto anteriormente. En una forma de realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto indicado en la fórmula II.
En una forma de realización, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno del sueño en un paciente que padece depresión. En una forma de realización, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno del sueño en un paciente después de la interrupción del tratamiento con otro ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, un compuesto antidepresivo. En una forma de realización, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno del sueño en combinación con un ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, un compuesto antidepresivo).
Se pueden tratar diversos aspectos del sueño, incluidos, pero sin limitación, la latencia del inicio del sueño, la latencia de sueño persistente, la distribución del sueño de ondas lentas a lo largo del periodo de sueño o uno o más segmentos de tiempo del periodo de sueño, la continuidad general del sueño y parámetros de arquitectura del sueño. En un aspecto, el sueño de ondas lentas (SWS) aumenta, incluso a la dosis baja de 1 mg, cuando el compuesto es SON-117. En un aspecto, la actividad REM y la densidad REM aumentan, incluso a las dosis bajas de 3 mg y 7,5 mg, cuando el compuesto es SON-117. Estos efectos son distintos e inesperados en comparación con el efecto de otros antidepresivos mono-aminérgicos, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (ISRS).
El deterioro cognitivo es la disminución de la capacidad para pensar, concentrarse, formular ideas, razonar y recordar. En una forma de realización de la divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar o disminuir el deterioro cognitivo o mejorar la cognición que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, según se establece en el presente documento. En una forma de realización de la divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar la depresión sin provocar deterioro cognitivo. En una forma de realización de la divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar la depresión y restaurar, potenciar y mejorar la cognición, en un paciente después de la interrupción del tratamiento con otro ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, un compuesto antidepresivo. En una forma de realización de la divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar la depresión en combinación con un ingrediente farmacéutico activo que deteriora la cognición (por ejemplo, un compuesto antidepresivo que deteriora la cognición), sin causar o aumentar el deterioro cognitivo, o para mejorar, potenciar o restaurar la cognición en dicho paciente. En una forma de realización de la divulgación, no existe pérdida de cognición en una persona que padece depresión por la administración de SON-117 tal como se establece en el presente documento. En otra forma de realización de la divulgación, el deterioro cognitivo presente en una persona que padece depresión se trata o se reduce mediante la administración de SON-117 tal como se establece en el presente documento. En una forma de realización de la divulgación, el compuesto de fórmula I es el compuesto indicado en la fórmula II. Como se entenderá basándose en la divulgación del presente documento, la modificación de los parámetros del sueño puede mejorar la cognición. A modo de ejemplo no limitante, la mejora y/o el aumento de SWS mejora la cognición. En un aspecto, se mejora la cognición en general. En otro aspecto, se mejoran uno o más aspectos de la cognición, que incluyen, entre otros, la consolidación de la memoria, las funciones ejecutivas, la memoria verbal y la fluidez verbal. En una forma de realización de la divulgación, la cognición se mejora en un sujeto hasta el punto en que se restaura la cognición normal en el sujeto. En otra forma de realización de la divulgación, la cognición se mejora en un sujeto más allá del punto de cognición normal en el sujeto, de tal modo que se mejoran los niveles de cognición en el sujeto.
En una forma de realización de la divulgación se mejora la cognición en un sujeto que padece depresión. En otra forma de realización de la divulgación, se mejora la cognición en un sujeto que no padece depresión.
Tratamiento de otros trastornos
En una forma de realización de la divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar a ancianos utilizando una composición comprendida en el presente documento. En una forma de realización de la divulgación, un sujeto anciano tiene una condición o estado previo a la enfermedad de Alzheimer. En una forma de realización de la divulgación, un sujeto anciano tiene una condición o estado previo a la enfermedad de Parkinson.
En una forma de realización de la divulgación, un procedimiento para tratar a ancianos utilizando una composición comprendida en el presente documento comprende el tratamiento de la depresión y, opcionalmente, puede comprender la coadministración con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe con mayor detalle en otras partes del presente documento. En una forma de realización de la divulgación, un procedimiento para tratar a ancianos utilizando una composición incluida en el presente documento comprende el tratamiento de la depresión y, opcionalmente, puede comprender la coadministración con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como, pero sin limitación, citalopram, escitalopram, sertralina, bupropión, mirtazapina, moclobemida, venlafaxina, desipramina y nortriptilina.
En una forma de realización de la divulgación, los pacientes que sufren un incremento de la disfunción sexual (tal como, por ejemplo, anorgasmia y eyaculación retardada) debido a los efectos del fármaco antidepresivo que están recibiendo o a la depresión en sí, experimentan una disminución de la disfunción o incluso puede tener lugar una mejora en la disfunción cuando posteriormente se les dosifica SON-117 tal como se establece en el presente documento.
En una forma de realización de la divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar la depresión sin causar o aumentar la disfunción sexual. En una forma de realización de la divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar la depresión en combinación con un ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, un compuesto antidepresivo), sin causar o aumentar la disfunción sexual en un paciente.
Formas de dosificación y cantidades
En una forma de realización, tal como se expone en detalle en otras partes del presente documento, se ha descubierto ahora que dosis bajas de un compuesto de fórmula II administradas a un sujeto proporcionan una eficacia sorprendente en el tratamiento de la depresión. En un aspecto, se trata inesperadamente un trastorno del sueño en un sujeto al que se administra una dosis baja del compuesto de fórmula II. En otro aspecto, la cognición mejora inesperadamente en un sujeto al que se administra una dosis baja del compuesto de fórmula II. En una forma de realización, se administra un compuesto de fórmula I a un sujeto a una dosis inferior a 0,01 mg/kg. En una forma de realización, el compuesto se administra por vía parenteral a una dosis inferior a 0,01 mg/kg. En una forma de realización, el compuesto es un compuesto de fórmula II. En una forma de realización, se administra un compuesto de fórmula I a un sujeto a una dosis inferior a 0,5 mg/kg. En una forma de realización, el compuesto se administra por vía oral a una dosis inferior a 0,5 mg/kg. En una forma de realización, el compuesto es un compuesto de fórmula II.
En una forma de realización, también se ha descubierto que el inicio de la actividad de un compuesto de fórmula I (por ejemplo, el compuesto de fórmula II) es rápido y tiene lugar mucho más rápidamente que para los compuestos antidepresivos convencionales conocidos en la técnica.
En una forma de realización, puede administrarse una dosis comprendida en el presente documento como una composición basada en el peso del sujeto. En una forma de realización, puede administrarse una dosis por unidad de peso del sujeto (por ejemplo, mg de compuesto de fórmula I por kg de peso del sujeto). En una forma de realización, una dosis comprendida en el presente documento puede administrarse como una composición basada únicamente en el peso de la dosis, sin tener en cuenta el peso del sujeto (por ejemplo, mg de compuesto de fórmula I por dosis administrada al sujeto). En una forma de realización, la dosis se determina basándose en el peso del compuesto de fórmula I en la forma de dosificación. En otra forma de realización, la dosis se determina basándose en el peso total de todos los componentes de la composición que comprende la forma de dosificación.
En una forma de realización, la administración de un compuesto para cualquiera de los fines descritos en el presente documento, en cualquier forma o combinación descrita en el presente documento, puede incluir la administración del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de entre 1 ng - 100 gg, 5 ng -75 gg, 10 ng - 50 gg, 25 ng - 40 gg, 50 ng - 30 gg, 75 ng - 20 gg, 100 ng - 10 gg, 250 ng - 5 gg, 500 ng - 200 gg, 750 ng - 100 gg, 1 gg - 75 gg, 5 gg - 50 gg o 10 gg - 40 gg. A modo de ejemplo no limitante, y tal como se establece en detalle en otras partes del presente documento, una dosis de 10 gg - 40 gg, por ejemplo, representa un intervalo de dosificación de 10 gg por kg de peso del sujeto a 40 gg por kg de peso del sujeto, y también puede representar un intervalo de dosificación de 10 gg administrados a un sujeto a 40 gg administrados a un sujeto.
En una forma de realización, la administración de un compuesto para cualquiera de los fines descritos en el presente documento, en cualquier forma o combinación descrita en el presente documento, puede incluir la administración del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de entre 1 ng - 1 g, 5 ng - 1 g, 10 ng - 1 g, 25 ng - 1 g, 50 ng - 1 g, 75 ng - 1 g, 100 ng - 750 mg, 500 ng - 500 mg, 10 gg - 200 mg, 15 gg - 190 mg, 25 gg - 180 mg, 50 gg - 170 mg, 75 gg - 160 mg, 100 gg - 150 mg, 250 gg - 140 mg, 400 gg - 130 mg, entre 500 gg -128 mg, 600 gg - 100 mg , 750 gg - 75 mg, 900 gg - 50 mg, o a una dosis de entre 0,1 mg - 64 mg.
En una forma de realización, la administración de un compuesto para cualquiera de los fines descritos en el presente documento, en cualquier forma o combinación descrita en el presente documento, puede incluir la administración del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de entre 0,01 - 1,0 mg, 0,05 -0,75 mg, 0,08 - 0,6 mg, 0,01 - 0,2 mg, 0,05 mg - 0,15 mg, 0,08 - 0,12 mg, 0,4 - 0,6 mg, 0,45 - 0,55 mg, o a una dosis de entre 0,48 - 0,52 mg.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse a un sujeto según las composiciones y los procedimientos comprendidos en el presente documento a una dosis de aproximadamente 1000 mg o inferior, aproximadamente 500 mg o inferior, aproximadamente 200 mg o inferior, , aproximadamente 150 mg o inferior, aproximadamente 100 mg o inferior, aproximadamente 50 mg o inferior, aproximadamente 40 mg o inferior, aproximadamente 30 mg o inferior, aproximadamente 20 mg o inferior, aproximadamente 10 mg o inferior, aproximadamente 9 mg o inferior, aproximadamente 8 mg o inferior, aproximadamente 7 mg o inferior, aproximadamente 6 mg o inferior, aproximadamente 5 mg o inferior, aproximadamente 4 mg o inferior, aproximadamente 3 mg o inferior, aproximadamente 2 mg o inferior, aproximadamente 1 mg o inferior, aproximadamente 0,9 mg o inferior, aproximadamente 0,8 mg o inferior, aproximadamente 0,7 mg o inferior, aproximadamente 0,6 mg o inferior, aproximadamente 0,5 mg o inferior, aproximadamente 0,4 mg o inferior, aproximadamente 0,3 mg o inferior, aproximadamente 0,2 mg o inferior, aproximadamente 0,1 mg o inferior , aproximadamente 0,09 mg o inferior, aproximadamente 0,08 mg o inferior, aproximadamente 0,07 mg o inferior, aproximadamente 0,06 mg o inferior, aproximadamente 0,05 mg o inferior, aproximadamente 0,04 mg o inferior, aproximadamente 0,03 mg o inferior, aproximadamente 0,02 mg o inferior, aproximadamente 0,01 mg o inferior, aproximadamente 0,009 mg o inferior, aproximadamente 0,008 mg o inferior, aproximadamente 0,007 mg o inferior, aproximadamente 0,006 mg o inferior, aproximadamente 0,005 mg o inferior, aproximadamente 0,004 mg o inferior, aproximadamente 0,003 mg o inferior, aproximadamente 0,002 mg o inferior, aproximadamente 0,001 mg o inferior, o aproximadamente 0,0005 mg o inferior.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse a un sujeto según las composiciones y los procedimientos comprendidos en el presente documento a una dosis de aproximadamente 1 g, aproximadamente 500 mg o superior, aproximadamente 200 mg o superior, aproximadamente 150 mg o superior, aproximadamente 100 mg o superior, aproximadamente 50 mg o superior, aproximadamente 40 mg o superior, aproximadamente 30 mg o superior, aproximadamente 20 mg o superior, aproximadamente 10 mg o superior, aproximadamente 9 mg o superior, aproximadamente 8 mg o superior, aproximadamente 7 mg o superior, aproximadamente 6 mg o superior, aproximadamente 5 mg o superior, aproximadamente 4 mg o superior, aproximadamente 3 mg o superior, aproximadamente 2 mg o superior, aproximadamente 1 mg o superior, aproximadamente 0,9 mg o superior, aproximadamente 0,8 mg o superior, aproximadamente 0,7 mg o superior, aproximadamente 0,6 mg o superior, aproximadamente 0,5 mg o superior, aproximadamente 0,4 mg o superior, aproximadamente 0,3 mg o superior, aproximadamente 0,2 mg o superior, aproximadamente 0,1 mg o superior, aproximadamente 0,09 mg o superior, aproximadamente 0,08 mg o superior, aproximadamente 0,07 mg o superior, aproximadamente 0,06 mg o superior, aproximadamente 0,05 mg o superior, aproximadamente 0,04 mg o superior, aproximadamente 0,03 mg o superior, aproximadamente 0,02 mg o superior, aproximadamente 0,01 mg o superior, aproximadamente 0,009 mg o superior, aproximadamente 0,008 mg o superior, aproximadamente 0,007 mg o superior, aproximadamente 0,006 mg o superior, aproximadamente 0,005 mg o superior, aproximadamente 0,004 mg o superior, aproximadamente 0,003 mg o superior, aproximadamente 0,002 mg o superior, aproximadamente 0,001 mg o superior, o aproximadamente 0,0005 mg o superior.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse a un sujeto según las composiciones y los procedimientos comprendidos en el presente documento a una dosis que combina cualquiera de los intervalos de dosis anteriores. Como ejemplo no limitante, en una forma de realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse a un sujeto según las composiciones y los procedimientos comprendidos en el presente documento a una dosis de aproximadamente 0,1 mg o superior y aproximadamente 0,5 mg o inferior.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse a un sujeto según las composiciones y los procedimientos comprendidos en el presente documento a una dosis de aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,09 mg, aproximadamente 0,08 mg, aproximadamente 0,07 mg, aproximadamente 0,06 mg, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,04 mg, aproximadamente 0,03 mg, aproximadamente 0,02 mg, aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,009 mg, aproximadamente 0,008 mg, aproximadamente 0,007 mg, aproximadamente 0,006 mg, aproximadamente 0,005 mg, aproximadamente 0,004 mg, aproximadamente 0,003 mg, aproximadamente 0,002 mg, aproximadamente 0,001 mg o aproximadamente 0,0005 mg.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse a un sujeto según las composiciones y los procedimientos comprendidos en el presente documento a una dosis de 1000 mg, 500 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 50 mg, , 40 mg, 30 mg, 20 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 2 mg, 1,9 mg, 1,8 mg, 1,7 mg, 1,6 mg, 1,5 mg, 1,4 mg, 1,3 mg, 1,2 mg, 1,1 mg, 1 mg, 0,9 mg, 0,8 mg, 0,7 mg, 0,6 mg, 0,5 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg, 0,1 mg, 0,09 mg, 0,08 mg, 0,07 mg, 0,06 mg, 0,05 mg, 0,04 mg, 0,03 mg, 0,02 mg, 0,01 mg, 0,009 mg, 0,008 mg, 0,007 mg, 0,006 mg, 0,005 mg, 0,004 mg, 0,003 mg, 0,002 mg, 0,001 mg o 0,0005 mg.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse a un sujeto según las composiciones y los procedimientos comprendidos en el presente documento a una dosis de aproximadamente 1000 mg/kg, aproximadamente 500 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1,9 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,09 mg/kg, aproximadamente 0,08 mg/kg, aproximadamente 0,07 mg/kg, aproximadamente 0,06 mg, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,04 mg, aproximadamente 0,03 mg/kg, aproximadamente 0,02 mg, aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,009 mg, aproximadamente 0,008 mg, aproximadamente 0,007 mg, aproximadamente 0,006 mg/kg, aproximadamente 0,005 mg/kg, aproximadamente 0,004 mg/kg, aproximadamente 0,003 mg/kg, aproximadamente 0,002 mg/kg, aproximadamente 0,0019 mg/kg, aproximadamente 0,0018 mg/kg, aproximadamente 0,0017 mg/kg, aproximadamente 0,0016 mg/kg, aproximadamente 0,0015 mg/kg, aproximadamente 0,0014 mg/kg, aproximadamente 0,0013 mg/kg, aproximadamente 0,0012 mg/kg, aproximadamente 0,0011 mg/kg, aproximadamente 0,001 mg/kg, aproximadamente 0,0005 mg/kg o cualquier intervalo determinable a partir de las dosis anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 0,0013 mg/kg a aproximadamente 0,0016 mg/kg o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,002 mg/kg).
En un aspecto, un procedimiento de administración de un compuesto de fórmula I puede incluir la valoración del compuesto hasta un nivel predeterminado. En una forma de realización, se utiliza un compuesto a un nivel especificado (por ejemplo, 0,05 mg dos veces al día, 0,1 mg dos veces al día, 0,2 mg dos veces al día, 0,4 mg dos veces al día, 0,6 mg dos veces al día, 0,8 mg dos veces al día, 1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, 8 mg dos veces al día, 16 mg dos veces al día, 32 mg dos veces al día, 64 mg dos veces al día). En una forma de realización, se utiliza un compuesto a un nivel especificado (por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg dos veces al día, aproximadamente 0,1 mg dos veces al día, aproximadamente 0,2 mg dos veces al día, aproximadamente 0,4 mg dos veces al día, aproximadamente 0,6 mg dos veces al día, aproximadamente 0,8 mg dos veces al día, aproximadamente 1 mg dos veces al día, aproximadamente 2 mg dos veces al día, aproximadamente 4 mg dos veces al día, aproximadamente 8 mg dos veces al día, aproximadamente 16 mg dos veces al día, 32 mg dos veces al día, 64 mg dos veces al día). En una forma de realización, el compuesto se valora hasta una dosis predeterminada (por ejemplo, valoración hasta 0,1 mg dos veces al día, 0,2 mg dos veces al día, 0,4 mg dos veces al día, 0,6 mg dos veces al día, 0,8 mg dos veces al día, 1 mg dos veces al día, 2 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día , 8 mg dos veces al día, 16 mg dos veces al día, 32 mg dos veces al día, 64 mg dos veces al día, etc.). En una forma de realización, el compuesto se valora hasta una dosis predeterminada (por ejemplo, valoración hasta aproximadamente 0,1 mg dos veces al día, aproximadamente 0,2 mg dos veces al día, aproximadamente 0,4 mg dos veces al día, aproximadamente 0,6 mg dos veces al día, aproximadamente 0,8 mg dos veces al día, aproximadamente 1 mg dos veces al día, aproximadamente 2 mg dos veces al día, aproximadamente 4 mg dos veces al día, aproximadamente 8 mg dos veces al día, aproximadamente 16 mg dos veces al día, aproximadamente 32 mg dos veces al día, aproximadamente 64 mg dos veces al día, etc.). En una forma de realización, un compuesto se valora hasta una dosis predeterminada tal como se describe en otras partes del presente documento.
En una forma de realización, puede utilizarse y/o administrarse un compuesto de fórmula I a un sujeto basándose en una concentración plasmática deseada del compuesto. En una forma de realización, la dosis de compuesto administrada a un sujeto se determina identificando la dosis requerida para obtener una concentración en plasma de aproximadamente 10 ng/ml del compuesto de fórmula I en un sujeto. En una forma de realización, la dosis de compuesto administrada a un sujeto se determina identificando la dosis necesaria para obtener una concentración plasmática de aproximadamente 1 ng/ml, aproximadamente 2 ng/ml, aproximadamente 3 ng/ml, aproximadamente 4 ng/ml, aproximadamente 5 ng/ml, aproximadamente 6 ng/ml, aproximadamente 7 ng/ml, aproximadamente 8 ng/ml, aproximadamente 9 ng/ml, aproximadamente 10 ng/ml, aproximadamente 12 ng/ml, aproximadamente 14 ng/ml, aproximadamente 16 ng/ml, aproximadamente 18 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml, aproximadamente 25 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 35 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 45 ng/ml o aproximadamente 50 ng/ml del compuesto de fórmula I en un sujeto.
La dosis puede administrarse como una dosis semanal, una dosis diaria única, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día o con mayor frecuencia. En una forma de realización, la frecuencia de administración puede ser de entre 1 y 5 veces al día. En otra forma de realización, la frecuencia de administración puede ser de entre 2 y 4 veces al día. En otra forma de realización, la frecuencia de administración puede ser de al menos 3 veces al día. En otra forma de realización, la frecuencia de administración puede ser de dos veces al día. En otra forma de realización, la frecuencia de administración puede ser de una vez al día. En otra forma de realización, la frecuencia de administración puede ser menos frecuente que una vez al día. En otras formas de realización, la frecuencia de administración puede ser una vez cada 2 días o una vez cada 3 días o una vez cada 4 días o una vez cada 5 días o una vez cada 6 días. En otra forma de realización, la frecuencia de administración puede ser una vez a la semana. En otra forma de realización, la frecuencia de administración puede ser bajo demanda, según se requiera o se desee en un tratamiento terapéutico. Se entenderá, basándose en la divulgación incluida en el presente documento, cómo determinar si un sujeto necesita una dosis adicional y/o continua. También se entenderá que la frecuencia de dosificación seleccionada puede requerir un ajuste de la dosis del ingrediente activo. También se entenderá, basándose en la divulgación incluida en el presente documento, que la dosis seleccionada de ingrediente activo puede requerir un ajuste de la frecuencia de dosificación. La divulgación incluida en el presente documento, en combinación con la experiencia en la técnica, permitirá al experto en la técnica optimizar tanto la dosis de un compuesto de fórmula I como la frecuencia de administración del compuesto de fórmula I para tratar la depresión en un sujeto que lo necesite.
El experto en la técnica entenderá además que, además de las formas de realización anteriores de dosificación y regímenes de dosificación, se considerarán tanto la dosificación como el régimen de dosificación y cada uno se ajustará, según sea necesario, a la luz de la salud física y mental del sujeto que se está tratando de depresión, incluida la gravedad de la depresión del sujeto.
Para la administración terapéutica según la presente invención, se puede emplear un compuesto de fórmula I en forma de su base libre, pero preferentemente se utiliza en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, típicamente la sal clorhidrato.
En una forma de realización, también se pueden utilizar sales alternativas de un compuesto de fórmula I con ácidos farmacéuticamente aceptables en la administración terapéutica, por ejemplo, sales derivadas de la base libre funcional y ácidos que incluyen, pero sin limitación, ácido palmítico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Todos los solvatos y todas las formas físicas alternativas de un compuesto de fórmula I o sus derivados farmacéuticamente aceptables tal como se describen en el presente documento, incluidas, pero sin limitación, formas cristalinas alternativas, formas amorfas y polimorfos, también se encuentran dentro del alcance de la presente invención, y todas las referencias a un compuesto de fórmula I del presente documento incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables y todos los solvatos y formas físicas alternativas de los mismos.
Para la administración terapéutica, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el compuesto de fórmula II, puede administrarse en forma pura, pero preferentemente se formulará en cualquier composición adecuada farmacéuticamente aceptable y eficaz que proporcione niveles eficaces del ingrediente activo en el cuerpo.
El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento con respecto a un compuesto o una composición, se refiere a una forma del compuesto o de la composición que puede aumentar o mejorar la solubilidad o la disponibilidad del compuesto en un sujeto, con el fin de promover o mejorar la biodisponibilidad del compuesto o de la composición. En un aspecto, la divulgación del presente documento también abarca hidratos, solvatos, estereoisómeros o sólidos amorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos y las composiciones representados en el presente documento. Por ejemplo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" sirve para describir una forma de sal de una o más de las composiciones del presente documento que se presentan para aumentar la solubilidad del compuesto, por ejemplo, en los jugos gástricos del aparato gastrointestinal del paciente con el fin de promover la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos y/o las composiciones. En una forma de realización, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, magnesio y amonio, entre muchos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio son particularmente preferidas como sales de neutralización de ácidos carboxílicos y composiciones que contienen fosfato ácido libre abarcadas por la presente divulgación. El término "sal" significará cualquier sal compatible con el uso de los compuestos abarcados por la presente divulgación. En caso de que los compuestos se utilicen en indicaciones farmacéuticas, incluido el tratamiento de la depresión, el término "sal" significará una sal farmacéuticamente aceptable, consistente con el uso de los compuestos como agentes farmacéuticos.
El término "derivado farmacéuticamente aceptable" o "derivado", tal como se utiliza en el presente documento, describe cualquier forma de profármaco farmacéuticamente aceptable (tal como un éster o un éter u otro grupo de profármaco) que, tras la administración a un paciente, proporciona directamente o indirectamente el presente compuesto o un metabolito activo del presente compuesto.
Tal como se ha expuesto anteriormente, las composiciones incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos en la composición. En otras formas de realización, los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)], entre otras.
En una forma de realización, las composiciones comprenden sales de adición de base de los presentes compuestos. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen, pero sin limitación, aquellas derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de amonio o de adición de amina hidrosolubles tales como N-metilglucamina (meglumina), y alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, entre otras.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término sales o complejos farmacéuticamente aceptables se refiere a sales o complejos (por ejemplo, solvatos, polimorfos) que conservan la actividad biológica deseada del compuesto original y muestran efectos toxicológicos no deseados mínimos, si es que los hay. Algunos ejemplos no limitantes de dichas sales son (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares) y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético , ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftalenosulfónicos, ácidos naftalenodisulfónicos y ácido poligalacturónico; (b) sales de adición de base formadas con cationes de metales polivalentes tales como zinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio y similares, o con un catión orgánico formado a partir de N,N-dibenciletilen-diamina, amonio o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b); por ejemplo, una sal de tanato de zinc o similares.
Las modificaciones de un compuesto pueden afectar a la solubilidad, la biodisponibilidad y la velocidad de metabolismo de la especie activa, proporcionando así un control sobre la liberación de la especie activa. Además, las modificaciones pueden afectar a la actividad antidepresiva del compuesto, en algunos casos aumentando la actividad con respecto al compuesto original. Esto puede evaluarse fácilmente preparando el derivado y probando su actividad antidepresiva según los procedimientos abarcados en el presente documento u otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
En una forma de realización, las composiciones se pueden formular de una forma convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y también se pueden administrar en formulaciones de liberación controlada. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de prolamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones incluidas en el presente documento se pueden administrar por vía oral. En otras formas de realización, las composiciones pueden administrarse por vía parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" tal como se utiliza en el presente documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, percutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Como entenderá el experto en la técnica, a la luz de las formas de realización abarcadas en el presente documento, la dosis de ingrediente o ingredientes activos (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) puede ajustarse al alza o a la baja en función de la vía de administración seleccionada. Además, se entenderá que se puede desear optimizar la dosificación de ingrediente activo para cualquier forma de dosificación seleccionada y se puede lograr utilizando los procedimientos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica para evaluar la eficacia de los compuestos antidepresivos.
Las composiciones farmacéuticas comprendidas en el presente documento pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, incluidas, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. En una forma de realización, también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y/o almidón de maíz seco, como dos ejemplos no limitantes. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con emulsionantes y agentes de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas comprendidas por la presente divulgación también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
En una forma de realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra independientemente de cualquier otro medicamento.
Coadministración de compuestos
En otra forma de realización, se administra un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más de otros medicamentos. Dichos otros medicamentos pueden administrarse o coadministrarse en formas y dosis conocidas en la técnica, o como alternativa, tal como se ha descrito anteriormente para la administración de compuestos de fórmula I.
El término "coadministración" o "politerapia" se utiliza para describir un tratamiento en el que se utilizan al menos dos compuestos para tratar la depresión u otra enfermedad o afección tal como se describe en el presente documento al mismo tiempo. En una forma de realización, se utilizan al menos dos compuestos en cantidades eficaces para tratar la depresión u otra enfermedad o afección tal como se describe en el presente documento al mismo tiempo. En otra forma de realización, al menos dos compuestos, cuya combinación comprende una cantidad eficaz, se utilizan para tratar la depresión u otra enfermedad o afección tal como se describe en el presente documento al mismo tiempo. En una forma de realización, el resultado del tratamiento con los, al menos dos, compuestos puede ser aditivo de los resultados del tratamiento obtenidos utilizando cada compuesto por separado, ya sean directamente aditivo o aditivo en un grado inferior al de los resultados obtenidos con los dos compuestos por separado. En una forma de realización, el resultado del tratamiento con los, al menos dos, compuestos puede ser sinérgico, en diversos grados. En una forma de realización, el resultado del tratamiento con los, al menos dos, compuestos puede ser inferior a los resultados del tratamiento obtenidos utilizando cada compuesto por separado. En un aspecto, el resultado del tratamiento con una composición incluida en el presente documento es tal que, para un compuesto, el resultado del tratamiento es inferior que el obtenido con el compuesto por separado, mientras que los resultados del tratamiento con respecto a los otros compuestos presentes en la composición son aproximadamente los mismos que los resultados de tratamiento obtenidos por separado. En un aspecto, el resultado del tratamiento para al menos dos compuestos es inferior que el obtenido con los compuestos por separado, mientras que para los otros compuestos presentes en la composición son aproximadamente los mismos que los resultados de tratamiento obtenidos por separado. En un aspecto, el resultado del tratamiento para todos los compuestos de la composición es inferior que el obtenido con los compuestos por separado.
Aunque el término coadministración abarca la administración de dos compuestos activos al paciente al mismo tiempo, no es necesario que los compuestos se administren al paciente al mismo tiempo, aunque en el paciente estarán presentes al mismo tiempo cantidades eficaces de los compuestos individuales.
Un compuesto de fórmula I, por ejemplo, el compuesto indicado en la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos, puede administrarse ventajosamente en combinación con al menos otro agente terapéutico para proporcionar un tratamiento mejorado de cualquier combinación de cualquier síntoma de la depresión y/o el tratamiento de la depresión en sí. Las combinaciones, los usos y los procedimientos de tratamiento de la invención también pueden proporcionar ventajas en el tratamiento de pacientes que no responden adecuadamente, o que son resistentes, a otros tratamientos conocidos. En una forma de realización, el, al menos otro, agente terapéutico no es un compuesto de fórmula I. En una forma de realización, el, al menos otro, agente terapéutico es un compuesto de fórmula I, y es diferente del otro compuesto de fórmula I incluido en la composición. En una forma de realización, el compuesto de fórmula II se coadministra con al menos otro compuesto de fórmula I, en el que el, al menos otro, compuesto de fórmula I no es de fórmula II. En una forma de realización, el compuesto de fórmula II se coadministra con al menos otro compuesto, en el que el, al menos otro, compuesto no es un compuesto de fórmula I.
En una forma de realización, se puede administrar un compuesto de fórmula I a un paciente ya sometido a tratamiento con al menos un antidepresivo, para proporcionar un tratamiento mejorado de cualquier combinación de síntomas negativos de la depresión o el tratamiento de la depresión en sí.
En una forma de realización, un compuesto expuesto en el presente documento se puede coadministrar con uno o más antipsicóticos atípicos. Los ejemplos de antipsicóticos atípicos incluyen, pero sin limitación, flufenazina, risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, seritindol, zotepina y perospirona. Los ejemplos de antidepresivos útiles en politerapia tal como están abarcados por el presente documento incluyen, pero sin limitación, fluoxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, bupropión.
En una forma de realización, un compuesto expuesto en el presente documento se puede coadministrar con uno o más ansiolíticos. En una forma de realización, un compuesto expuesto en el presente documento se coadministra con propranolol. En un aspecto, un compuesto coadministrado puede potenciar el inicio de la actividad de un compuesto comprendido en el presente documento. En una forma de realización, se coadministra un betabloqueante con un compuesto comprendido en el presente documento para mejorar el inicio de la actividad de un compuesto comprendido en el presente documento.
Los procedimientos y dosis descritos en el presente documento son aplicables a procedimientos de uso y dosis de compuestos de fórmula I y fórmula II del presente documento.
Ejemplos
Las formas de realización comprendidas en el presente documento se describen ahora con referencia a los ejemplos siguientes. Estos ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y la divulgación comprendida en el presente documento no debe interpretarse de ninguna forma limitada a estos ejemplos, sino que debe interpretarse de forma que abarque todas y cada una de las variaciones que se harán evidentes como resultado de las enseñanzas proporcionadas en el presente documento.
Ejemplo 1 : Efecto de SON-117 sobre parámetros del sueño en voluntarios sanos
En este estudio, se controlaron y se midieron determinados parámetros farmacodinámicos del sueño que predicen la actividad antidepresiva. El comparador positivo (escitalopram, Celexa) se comportó tal como se esperaba. Se sometieron a ensayo tres dosis de SON-117 (1 mg, 3 mg, 7,5 mg). Cada dosis mostró un perfil farmacodinámico diferente al escitalopram y al placebo. Además, la dosis más baja de SON-117 (1 mg) mostró un perfil diferente al de las dos dosis más altas de SON-117. En una forma de realización, el SON-117 afectó al sueño. En una forma de realización, el SON-117 afectó al sueño REM.
Sin desear vincularse a ninguna teoría en particular, un posible modo de acción (entre otros posibles modos de acción) puede ser que las dosis más altas de SON-117 entran en contacto y/o afectan a receptores que las dosis bajas de SON-117 no modulan.
Ejemplo 2 : Polisomnografía
Se evaluaron cuarenta y cuatro (44) sujetos en un estudio del sueño, en el que se dosificó a 23 sujetos SON-117 en cantidades de 1 mg hasta 7,5 mg; 12 recibieron un placebo; y a 8 se les administró escitalopram a una dosis de 20 mg. El sueño se registró en habitaciones individuales con atenuación acústica y cómodamente amuebladas. Durante las horas de sueño, los sujetos estuvieron acostados y las luces apagadas. El montaje polisomnográfico consistió en 4 canales de EEG (C3A2, O1A2, C4A1 y O2A1), electrooculogramas bilaterales y 2 electromiogramas submentonianos. Los diferentes parámetros del sueño se derivaron con el software Hypnos a partir de la puntuación visual de los registros en épocas de 30 segundos según las normas de Rechtschaffen y Kales (1968). Los parámetros de continuidad del sueño comprenden tanto variables de iniciación del sueño como de mantenimiento del sueño. Los parámetros de la arquitectura del sueño, que incluyen parámetros del sueño REM, comprenden variables de distribución de etapas que documentan la duración y la proporción de las diferentes etapas del sueño y variables del perfil del sueño que proporcionan un esquema del curso temporal de las diferentes etapas del sueño durante el periodo de registro. El análisis espectral del EEG del sueño durante toda la noche se llevó a cabo sobre la derivación de C3-A2 mediante un algoritmo de transformada rápida de Fourrier. La duración de la época fue de 2 segundos a una frecuencia de muestreo de 256 Hz y el error de truncamiento se redujo aplicando una ventana de Hanning. Las puntuaciones visuales del sueño de cada época de 30 segundos se sincronizaron con los valores de densidad de potencia para permitir el análisis de la densidad de potencia dentro de un periodo de tiempo específico, tal como el sueño REM y el sueño no REM.
El estudio no logró encontrar un efecto sobre los parámetros del EEG del sueño de SON-117 que fueran comparables con los inducidos por escitalopram. Los parámetros de continuidad del sueño y de la arquitectura del sueño no se vieron influenciados significativamente por las tres dosis sometidas a ensayo en el presente estudio. Sin embargo, hubo indicios de que el fármaco podría tener un efecto promotor del sueño REM, así como efectos sobre la densidad/actividad REM, con dosis repetidas y a las dos dosis más altas, en particular (7,5 mg). Además, la dosis más baja (1 mg) pudo aumentar el sueño de ondas lentas (SWS) el día 1 y el día 14 en el segundo tercio de la noche. Estos resultados en el SWS se ven reforzados por el hecho de que el cuestionario de evaluación del sueño de Leeds (LSEQ) para conciliar el sueño se calificó como más fácil con 1 mg de SON-117 y que la calidad LSEQ del sueño mejoró. Estos efectos subjetivos sobre el sueño se observaron después de una única administración de 1 mg de SON-117 y se mantuvieron hasta el último momento de observación, es decir, el día 16 después de la interrupción de la dosificación. No hubo evidencia de la interrupción de la dosificación sobre los parámetros del EEG del sueño, incluido el sueño REM.
Ejemplo 3 : Medición de neurotransmisores en ratas tratadas con SON-117
El objetivo del estudio fue evaluar, mediante microdiálisis, los efectos de una administración intraperitoneal (I.P.) en ratas de tres dosis diferentes de SON-117 sobre la dopamina y sus metabolitos, la serotonina y su metabolito (5-HIAA) y los niveles de norepinefrina en la corteza prefrontal.
Se utilizaron treinta y dos ratas Wistar macho adultas para todo el estudio (4 grupos de ocho animales previstos para el estudio, tabla 1).
Tabla 1: Grupos experimentales de SYN 7849f
Número de Número de animales
aneados en el estudio Dosis Vía de Muestras de
grupo pl Compuesto /kg) tración Dosificación dializado
/ grupo (mg adminis
T-1h30-T-1h
1 8 Citalopram 10 I.P. T-1h-T-30min
T-30min-T0
T0-T30min
T30-T1h
2 8 SON-117 pamina y 0,1 I.P. T1h-T1h30 Do T1h30-T2h metabolitos T2h-T2h30 (HVA y T2h30-T3h DOPAC), 3 8 SON-117 0,3 I.P. T3h-T3h30 5HIAA, T3h30-T4h norepinefrina, T4h-T4h30 serotonina T4h30-T5h
T5h-T5h30
4 8 SON-117 3 I.P. T5h30-T6h
T6h-T6h30
T6h30-T7h
5HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético; DOPAC, ácido 3,4-dihidroxifenilacético; h, hora; HVA, ácido homovanílico; I.P. intraperoteneal; kg, kilogramo; mg, miligramo
Los procedimientos experimentales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices europeas para el cuidado y uso de animales de laboratorio (Directiva del Consejo 86/609/CEE). Se hizo todo lo posible para minimizar el sufrimiento de los animales y reducir el número de animales utilizados en los experimentos. La aclimatación de los animales duró al menos 5 días. En el momento de la recepción, los animales se alojaron colectivamente en jaulas. Se proporcionaron alimentos y agua como dieta de mantenimiento a los animales (RM1, SDS Dietex) y se distribuyeron diariamente en dispensadores de alimentos y agua.
La cirugía se realizó en ratas que pesaban aproximadamente 300 g al comienzo de los experimentos. Las ratas se anestesiaron con ketamina (50 mg/kg) y xilazina (15 mg/kg) mediante administración intramuscular. Los animales se dispusieron en un aparato estereotáctico en la posición de cráneo plano con un ajuste constante de -3,3 mm entre las barras de orejas y la barra de incisivos. Los animales se trataron con un anestésico local (xilocaína al 1%, Astra Zeneca) y un analgésico (Temgesic, de Schering Plough, 0,05 mg/kg, s.c.). Se realizó una incisión de línea media rostrocaudal con una lanceta para exponer la superficie dorsal del cráneo. El "cero estereotáctico" se definió por el Bregma según el atlas de Paxinos y Watson (1986). Se perforó un agujero en el cráneo con un taladro y se perforaron las meninges con una aguja estéril para implantar una cánula guía CMA12 que posteriormente recibió la sonda de diálisis.
Las coordenadas utilizadas para implantar la cánula guía en la corteza prefrontal a partir de Bregma fueron anteroposterior 3,7 mm, mediolateral 0,8 mm y dorsoventral -2 mm (la parte superior de la sonda estaba a -5 mm). La cánula guía se fijó al cráneo con dos tornillos de acero inoxidable (1,88 mm de diámetro exterior) anclados. Se añadió una aplicación de cemento dental. Un collar de plástico permitió atar a cada animal a un equipo giratorio del sistema de animales despiertos CMA 120. Después de la cirugía, las ratas se mantuvieron en jaulas individuales y se les permitió recuperarse durante un mínimo de 3-5 días antes de la experimentación. Las ratas se manipularon y se dispusieron en un recipiente de plástico durante 10 minutos al menos cada día para habituar a los animales a su nuevo entorno para la diálisis. También se realizó todos los días una administración I.P. con solución salina.
Las sondas de diálisis (CMA12/3 mm, membrana, corte de 20 kD, Carnegie Medicine, Estocolmo, Suecia) se lavaron cuidadosamente antes de insertarlas en la cánula guía. El lavado se realizó con el medio de líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) (NaCl 147 mM, KCl 2,7 mM, CaCl21,2 mM, MgCl20,85 mM) a temperatura ambiente. A continuación, el sistema de diálisis se equilibró a 20 °C a una velocidad de perfusión de 1 pl/min con una bomba de Carnegie (CMA100). Todos los catéteres (tubo de FEP, volumen interno de 1,2 pl/10 cm y adaptadores de tubo) que se utilizaron para microdiálisis se trataron en las mismas condiciones.
El flujo a través de la sonda de diálisis con una solución de aCSF se mantuvo a una velocidad constante de 1 pl/min durante toda la experimentación. La sonda de diálisis perfundida con aCSF se dispuso en un vial que contenía la solución del compuesto a 10-4 M para dopamina, DOPAC, 5-HIAA, norepinefrina y serotonina y a 10-3 M para HVA. El dializado se recogió de tres sondas diferentes durante 30 min con el fin de calcular una recuperación in vitro media para todos los neurotransmisores analizados. Las fracciones recogidas (30 pl) se transfirieron inmediatamente a hielo seco y se mantuvieron congeladas (-80 °C) hasta su envío. El porcentaje de recuperación in vitro es la relación entre la concentración del neurotransmisor que se recupera de la sonda y la concentración en la solución madre.
Las sondas debidamente preparadas se insertaron en la cánula guía y el equipo giratorio CMA120 se fijó al animal mediante un collar de plástico. El flujo a través de la sonda de diálisis con aCSF se mantuvo a una velocidad de 1 pl/min durante toda la experimentación. Las primeras cuatro fracciones (correspondientes a 2 horas) se descartaron para evitar los efectos de la alteración parenquimatosa y para asegurar que se alcanzara un nivel aproximado de estado estacionario. A continuación, se recogieron las fracciones durante un periodo de 8,5 h, durante el cual los animales permanecieron tranquilos. Los dializados se recogieron automáticamente con un muestreador automático (recolector de microfracción CMA 140; Carnegie Medicin) y se almacenaron a -80 °C hasta su análisis. En detalle, después de 1,5 horas de condición basal (tres dializados basales T-1h30-T-1h, T-1h-T-30min, T-30min-T0), a los animales se les administró I.P. SON-117 o citalopram. A continuación, se mantuvo la perfusión durante 7 horas con aCSF. Los dializados (30 pl) se recogieron en viales de 300 pl, se transfirieron a hielo seco y después se mantuvieron congelados (-80 °C) hasta su análisis. Las muestras congeladas se enviaron a un asociado para su análisis. Al final del estudio de microdiálisis, se perfundió una PBS con tinta de color a través de la sonda para visualizar la zona dializada.
Los datos generados en el estudio de microdiálisis proporcionan una fuerte evidencia de que SON-117 induce la liberación extracelular de catecolaminas, en particular 5-HT y DA, un hallazgo que es consistente con el mecanismo de acción clásico propuesto para los antidepresivos mono-aminérgicos de uso común. Sin embargo, dicha modulación de neurotransmisores en el estudio de microdiálisis se observa a dosis que son mucho más altas que las dosis que demostraron ser eficaces en el modelo CMS. Por ejemplo, se observó una normalización de inicio rápido de la ingesta de sacarosa en el modelo CMS a dosis tan bajas como 0,001 mg/kg, mientras que el estudio de microdiálisis mostró solo una perturbación menor de la liberación de neurotransmisores a 0,3 mg/kg. Este hallazgo fue inesperado y respalda un MoA para SON-117 para tratar trastornos del estado de ánimo que son distintos de otros antidepresivos mono-aminérgicos, para los que el efecto beneficioso sobre el estado de ánimo se encuentra en el mismo intervalo de dosis que el que induce una liberación extracelular de catecolaminas, en el sentido de que no es impulsado únicamente por la liberación de catecolaminas y la inhibición de la recaptación.
Ensayo de catecolaminas: se determinaron las concentraciones de dopamina, DOPAC, HVA, 5-HIAA, 5-HT y norepinefrina para cada muestra mediante HPLC junto con detección electroquímica. El sistema consiste en una bomba (LC-10 AD; Shimadzu), un inyector automático refrigerado (Famos; Dionex), una columna Hypersil RP 18 de fase inversa (Aquasil, 150 x 1 mm, 3 pm; ThermoHypersil) y un detector electroquímico (Decade, Antec) equipado con una celda amperométrica (VT-03, Antec). Los cromatogramas se recogieron y ses trataron con un integrador (CLAS VP, Shimadzu). La fase móvil consistió en tampón de fosfato de sodio (NaH2 PO450 mM), ácido 1-octanosulfónico (1,7 mM), Na2 EDTA (200 pM) con el 5% de acetonitrilo a pH 3 para metabolitos DA y pH 4 para dopamina y serotonina. La fase móvil se suministró mediante la bomba a un caudal de 60 pl/min-1. El potencial de oxidación de la celda electroquímica fue de 650 mV. Se inyectó un volumen de 6 pl y el tiempo de ejecución para cada determinación fue de 35 min.
También se midieron los niveles de 5-HIAA. Se realizó un análisis estadístico adicional para cada grupo experimental y para cada neurotransmisor o metabolitos analizados con un ANOVA de medida repetida unidireccional.
La presentación de resultados siguiente se compone de tres secciones. La tabla 2 presenta los resultados obtenidos en los ensayos de recuperación. Las tablas y las figuras 4 a 27 detallan, para cada grupo de tratamiento, los niveles individuales y medios de cada neurotransmisor o sus metabolitos medidos en las muestras de dializados antes y después de la administración IP del tratamiento correspondiente. Finalmente, las figuras 28 a 33 son la representación gráfica de los niveles corticales de cada neurotransmisor o metabolitos en los diferentes grupos experimentales de T0 a T7h.
Tabla 2: Recuperación media in vitro de dopamina, HVA, 5HIAA, DOPAC, norepinefrina y 5-HT
calculada a partir de 3 ensayos para cada neurotransmisor
Neurotransmisores Nombre de la muestra Recuperación individual Recuperación media in vitro in vitro en %
CMA 12-Ensayo 1 0,11
NOREPINEFRINA CMA 12-Ensayo 2 0,11 10,54%
CMA 12-Ensayo 3 0,10
CMA 12-Ensayo 1 0,15
DOPAC CMA 12-Ensayo 2 0,15 14,56%
CMA 12-Ensayo 3 0,15
CMA 12-Ensayo 1 0,13
DOPAMINA CMA 12-Ensayo 2 0,13 12,41%
CMA 12-Ensayo 3 0,12
CMA 12-Ensayo 1 0,29
5HIAA CMA 12-Ensayo 2 0,28 29,87%
CMA 12-Ensayo 3 0,33
CMA 12-Ensayo 1 0,15
HVA CMA 12-Ensayo 2 0,16 15,68%
CMA 12-Ensayo 3 0,15
CMA 12-Ensayo 1 0,21
5-HT CMA 12-Ensayo 2 0,23 23,81%
CMA 12-Ensayo 3 0,27
5-H, serotonina; 5HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético; HVA, ácido homovanílico; DOPAC, ácido 3,4-dihidroxifenilacético; Las muestras recogidas durante los ensayos de recuperación in vitro (tabla 1) se analizaron para determinar la concentración de dopamina, HVA, DOPAC, norepinefrina, 5-HIAA y 5-HT (mediciones en soluciones de dosificación y en dializados). En la tabla 2 se muestra que los 3 ensayos independientes para cada neurotransmisor o metabolito son reproducibles y se puede calcular un valor medio de recuperación in vitro para cada neurotransmisor o metabolito.
Los resultados se expresan como media ± SEM de los valores obtenidos para los 8 animales de cada grupo experimental y se expresan como porcentaje del valor basal medio correspondiente para dopamina y metabolitos (DOPAC, HVA), norepinefrina (NE), 5-HIAA y serotonina. Se analizó 5-HIAA, un metabolito de 5-HT, en la misma ejecución de HPLC y se añadió a los resultados.
Las tablas 3, 4, 5, 6, 7 y 8 presentan las concentraciones de norepinefrina, DOPAC, dopamina, 5-HIAA, HVA y 5-HT en dializados (en % del valor basal respectivo) en el grupo tratado I.P con citalopram 10 mg/kg.
Tabla 3: Liberación de norepinefrina (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de citalopram (n = 8)
Grupo NOREPINEFRINA (% del valor inicial respectivo)
experimental iempo R#1 R#4 R#2 R#3 R#33 R#34 R#36 R#37 Media SEM T-1h30-T-1h 91,50 102,97 NA NA 110,56 110,16 56,34 85,71 92,87 7,25 T-1h-T-30min 108,51 96,85 103,73 100,16 96,91 105,50 125,55 139,00 109,53 5,32 T-30min-T0 NA 100,18 96,27 99,84 92,54 84,33 118,10 75,28 95,22 4,77 T0-T30min 74,79 96,79 91,31 76,07 83,3 80,39 120,29 37,71 82,58 8,26 T30-T1h 63,38 110,18 80,74 67,88 82,89 87,03 121,77 15,77 78,71 11,38
76,17 109,19 82,90 61,59 83,93 87,19 123,99 12,53 79,69 11,78 61,03 124,09 72,92 60,40 82,59 82,64 134,98 13,8 79,06 13,46 73,97 105,30 76,17 58,36 86,59 74.01 122,28 14,33 76,38 11,37 Cx g /a m 59,14 93,64 64,43 55,24 91,72 74,05 121,10 13,15 71,56 11,37 10 mg/kg
Figure imgf000023_0001
59,65 96,31 77,47 56,34 86,44 66,43 119,71 12,42 71,85 11,25
T3h30-T4h 60,36 105,62 79,83 62,35 87,18 69,08 122,62 13,22 75,03 11,65
Figure imgf000023_0002
77,6 102,09 77,48 63,90 92,86 82,33 128,7 11,39 79,54 11,96 T4h30-T5h 76,82 116,23 73,73 66,68 84,54 70,81 127,26 19,47 79,44 11,60 T5h-T5h30 NA 88,27 76,54 75,84 77,15 75,13 134,83 15,76 77,65 12,27 T5h30-T6h 48,16 103,46 105,10 86,55 85,91 79.07 122,12 25,1 81,93 11,21 T6h-T6h30 51,36 106,33 79,91 87,03 82,07 79,77 119,62 20,91 78,38 10,86 T6h30-T7h 52,47 107,42 80,22 89,35 83,18 68,60 129,94 27,54 79,84 11,17 min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 4: Liberación de DOPAC (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de citalopram (n = 8)
Grupo
experimental Tiempo DOPAC (% del valor inicial respectivo)
R#1 R#4 R#2 R#3 R#33 R#34 R#36 R#37 Media SEM T-1h30-T-1h 102,94 92,54 NA NA 99,21 111,33 155,92 77,39 106,55 9,45 T-1h-T-30min 97,26 111,85 91,46 91,31 101,18 104,15 76,13 114,03 98,03 4,46 T-30min-T0 99,79 95,64 108,55 108,69 99,61 84,52 67,92 108,60 96,20 4,90 T0-T30min 93,99 83,62 112,02 110,56 84,96 81,33 69,89 107,55 92,52 5,32 T30-T1h 108,24 101,84 110,81 140,94 90,86 86,64 74,29 104,04 101,61 6,56 T1h-T1h30 108,8 86,27 95,17 138,08 88,43 88,97 77,44 143,24 102,71 8,43 T1h30-T2h 97,22 94,96 95,81 121,29 99,84 90,48 98,93 130,18 103,07 4,77 Citalopram T2h-T2h30 100,58 87,15 91,10 94,66 82,72 76,32 84,28 120,05 91,70 4,77 10 mg/kg T2h30-T3h 68,83 76,04 88,98 94,72 88,97 81,12 86,11 108,52 86,26 4,17
T3h-T3h30 108,36 74,94 89,42 83,63 84,95 77,32 85,84 113,17 89,35 4,98 T3h30-T4h 98,62 88,8 84,72 92,54 81,68 80,31 88,84 131,20 92,94 5,82 T4h-T4h30 107,03 83,51 92,76 82,75 83,92 79,63 104,47 127,87 94,89 6,03 T4h30-T5h 118,57 89,81 82,60 77,02 90,64 94,78 95,64 137,22 97,96 7,19 T5h-T5h30 NA 75,53 83,40 85,99 86,97 95,22 104,27 122,75 93,03 5,68 T5h30-T6h 132,77 85,32 85,38 97,98 88,27 108,01 92,66 127,03 101,76 6,67 T6h-T6h30 117,46 79,52 81,29 39,89 77,98 106,17 94,72 131,51 96,87 6,98 T6h30-T7h 119,00 87,46 83,16 92,30 79,40 99,41 102,68 143,96 100,53 7,65 DOPAC: ácido 3,4-dihidroxifenilácético; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 5: Liberación de dopamina (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de citalopram (n = 8)
Grupo DOPAMINA (% del valor inicial respectivo)
experimental iempo
Figure imgf000024_0001
R#2 R#3 R#33 R#34 R#36 R#37 Media SEM T-1h30-T- NA NA NA NA 73,31 66,18 102,55 71,08 77,78 5,90 1h
T-1h-T- 42,17 109,98 143,76 103,07 96,29 144,11 62,54 100,17 98,79 12,53 30min
T-30min-T0 162,70 92,21 56,27 98,12 109,32 89,74 120,02 121,94 107,61 10,85 T0-T30min NA 179,63 83,92 103,86 49,65 68,83 258,63 124,48 125,10 25,65 T30-T1h 140,37 66,54 36,31 85,24 123,31 48,94 154,56 96,98 100,99 16,15 T1h-T1h30 573,74 97,67 64,11 123,43 30,69 110,39 169,03 176,68 170,05 60,28 . T1h30-T2h 866,34 87,95 112,22 92,11 107,27 89,55 53,23 51,41 186,16 97,59 C'Lalopram T2h-T2h30 1031,09 91,06 160,05 100,78 166,56 132,77 334,66 26,69 255,07 115,25 10 mg/kg T2h30-T3h 225,14 50,88 108,16 122,69 62,34 107,84 55,41 165,66 108,77 21,27
T3h-T3h30 NA 49,37 157,89 78,55 231,36 125,19 190,71 225,63 151,97 24,65 T3h30-T4h 243,96 23,86 113,64 73,20 174,87 59,22 97,27 119,98 115,67 24,08 T4h-T4h30 337,02 36,95 127,24 110,17 451,45 94,94 255,00 192,48 197,23 50,30 T4h30-T5h 201,72 24,62 120,99 85,39 56,71 60,52 195,94 92,15 103,71 22,99 T5h-T5h30 NA 209,25 129,26 54,45 141,19 97,47 150,97 246,92 151,58 20,54 T5h30-T6h 63,71 NA 183,35 112,87 229,69 57,13 228,31 145,07 143,61 25,86 T6h-T6h30 138,93 48,75 107,97 57,49 83,90 102,26 83,47 66,13 90,10 9,65 T6h30-T7h 300,59 68,72 128,46 71,16 147,69 77,59 325,54 82,54 152,65 36,31 min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 6: Liberación de 5-HIAA (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de citalopram (n = 8)
Grupo Tiempo 5-HIAA (% del valor inicial respectivo)
experimental R#1 R#4 R#2 R#3 R#33 R#34 R#36 R#37 Media SEM T-1h30-T-1h 90,36 98,60 NA NA 99,47 95,83 117,59 82,96 97,47 4,10 T-1h-T-30min 99,30 102,01 94,71 91,40 96,98 106,69 89,12 111,67 98,99 2,69 T-30min-T0 110,34 99,39 105,29 108,60 103,56 97,47 93,29 105,37 102,91 2,05 T0-T30min 113,55 90,94 128,69 122,21 102,91 100,32 96,43 123,47 109,82 4,97 T30-T1h 108,67 107,01 121,99 141,67 110,50 102,40 95,39 116,20 112,98 4,99 T1h-T1h30 110,18 85,46 131,13 121,97 98,30 88,97 88,75 100,76 101,94 5,80 T1h30-T2h 79,21 80,54 115,42 91,93 89,59 74,91 97,01 83,65 89,03 4,56 Citalopram T2h-T2h30 86,10 66,06 115,98 81,96 87,60 62,15 79,47 79,79 82,39 5,76 10 mg/kg T2h30-T3h 51,39 53,65 94,55 76,96 86,07 61,11 78,96 73,66 72,04 5,45
T3h-T3h30 74,34 48,79 107,40 68,89 77,21 56,57 77,95 73,43 73,07 6,12 T3h30-T4h 73,28 61,52 99,49 73,39 75,64 59,18 77,94 76,45 74,61 4,32 T4h-T4h30 72,77 52,24 97,15 67,66 75,69 64,72 80,07 75,12 73,18 4,58 T4h30-T5h 75,13 59,79 90,52 59,71 66,71 59,77 77,37 79,55 71,07 4,03 T5h-T5h30 NA 50,96 91,09 61,61 64,79 60,00 84,10 73,94 69,50 5,04 T5h30-T6h 55,76 56,62 86,58 66,99 65,74 68,20 71,84 75,45 68,38 3,54 T6h-T6h30 60,01 53,66 90,97 62,02 55,94 67,93 47,86 72,09 63,81 4,74 T6h30-T7h 61,13 52,63 87,81 64,43 57,20 63,13 77,37 75,78 67,44 4,17 5-HIAA: ácido 5-dihidroxiindolácético; min.■ minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 7: Liberación de HVA (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de citalopram (n = 8)
Grupo
experimental Tiempo HVA (% del valor inicial respectivo)
R#1 R#4 R#2 R#3 R#33 R#34 R#36 R#37 Media SEM T-1h30-T-1h 98,60 95,37 NA NA 96,85 107,64 146,16 75,28 103,32 8,32 T-1h-T-30min 97,80 96,30 98,15 89,04 96,35 102,63 82,25 116,32 97,36 3,50 T-30min-T0 103,61 108,35 101,85 110,97 106,77 89,73 71,56 108,4 100,15 4,70 T0-T30min 101,84 91,90 115,91 114,23 112,20 88,14 67,70 129,29 102,65 6,89 T30-T1h 110,26 73,39 105,80 135,08 125,22 95,29 76,23 120,12 105,17 7,90 T1h-T1h30 120,80 108,77 119,99 133,87 130,19 94,21 78,63 116,88 112,92 6,56 T1h30-T2h 106,24 104,10 113,65 118,49 112,13 90,95 85,54 119,96 106,38 4,42 T2h-T2h30 119,22 102,87 120,09 114,29 113,51 80,94 78,69 105,83 104,43 5,77 Citalopram
10 mg/kg T2h30-T3h 86,24 96,34 105,81 109,56 114,62 86,75 85,57 108,98 99,23 4,23
T3h-T3h30 120,94 53,98 122,37 100,07 116,40 87,92 83,63 108,86 99,27 8,25 T3h30-T4h 116,4 101,70 115,15 111,71 116,15 91,42 83,19 112,34 106,01 4,47 T4h-T4h30 114,29 100,59 112,89 101,71 116,86 75,84 89,63 111,78 102,95 5,03 T4h30-T5h 122,34 105,68 105,06 88,58 115,04 93,59 99,55 105,03 104,36 3,85 T5h-T5h30 NA 56,25 103,6 88,87 96,67 94,02 92,05 104,93 90,91 5,79 T5h30-T6h 117,67 97,79 98,75 98,06 103,48 106,54 81,28 106,39 101,24 3,68 T6h-T6h30 123,42 100,15 101,33 91,37 91,61 99,80 86,50 96,35 98,82 3,96 T6h30-T7h 106,45 91,33 101,80 95,80 96,50 91,69 93,72 98,54 96,98 1,83 HVA: ácido homovanílico; min: minuto; NAI: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 8: Liberación de 5-HT (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de citalopram (n = 8)
exp G
er r
i u
m p
e o
ntal Tiempo 5-HT (% del valor inicial respectivo)
R#1 R#4 R#2 R#3 R#33 R#34 R#36 R#37 Media SEM T-1h30-T-1h 111,65 104,59 NA NA 126,75 105,38 71,17 131,14 108,45 7,11 T-1h-T-30min 79,05 111,13 116,00 96,78 103,66 99,99 137,97 102,12 105,84 5,66 T-30min-T0 109,92 84,25 83,73 103,39 69,44 91,49 90,29 68,25 87,59 4,88 T0-T30min 59,09 54,82 123,43 89,05 57,41 137,48 95,22 65,30 85,23 10,60 T30-T1h 203,59 157,98 133,67 139,45 219,64 344,10 285,92 267,00 218,92 25,20 T1h-T1h30 162,56 151,29 167,46 128,56 232,85 235,03 158,66 135,42 171,48 13,58 T1 h30-T2h 103,23 101,96 153,81 83,91 207,6 351,79 164,94 198,14 170,67 28,74 Citalopram T2h-T2h30 97,34 43,80 100,19 83,82 153,02 315,50 215,03 100,89 138,70 29,26 10 mg/kg T2h30-T3h 109,55 38,11 79,68 57,89 152,73 299,86 89,94 104,76 116,57 27,24
T3h-T3h30 88,23 47,91 85,22 48,54 108,35 516,29 70,00 125,89 136,30 51,96 T3h30-T4h 93,89 20,30 84,02 59,96 97,06 476,98 67,07 112,62 126,49 48,14 T4h-T4h30 128,06 25,07 73,75 50,85 85,54 261,90 76,87 80,93 97,87 24,17 T4h30-T5h 89,09 13,90 77,20 44,62 120,70 212,73 55,57 113,09 90,86 20,21 T5h-T5h30 77,74 11,81 73,01 50,89 87,24 227,76 54,20 153,73 92,05 22,67 T5h30-T6h 78,66 7,95 69,20 42,04 72,98 142,95 74,38 118,79 75,87 13,89 T6h-T6h30 70,23 12,51 74,22 42,28 81,01 173,04 63,01 117,68 79,25 16,17 T6h30-T7h 87,93 11,23 60,60 41,05 67,20 193,93 93,41 57,68 76,63 18,00 5-HT: serotonina: min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo: kg: kilogramo
La administración I.P. de citalopram indujo una disminución significativa y estable ligera de la concentración de NE (72%) en la corteza prefrontal de 0,5 a 7 horas después de la administración. Para DOPAC, no se observaron diferencias estadísticamente significativas después de la administración de citalopram (10 mg/kg). La administración I.P. de citalopram (10 mg/kg) tendió a inducir un aumento en los niveles de dopamina de T1,5h y 2,5h (255%). Este aumento no fue significativo. La administración IP de citalopram (10 mg/kg) indujo un aumento significativo ligero de la concentración de 5-HIAA en la corteza prefrontal a 0,5 h y 1 h (113%) tras su administración, seguido de una disminución significativa y estable de 2 h a 7 h tras su administración. Para HVA, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas después de la administración de citalopram (10 mg/kg). La administración IP de citalopram (10 mg/kg) indujo un aumento significativo de las concentraciones de 5-HT (219%) en la corteza prefrontal de 1 h a 2 h seguido de una disminución significativa ligera de los niveles de 5-HT de 6 h a 7 h después de su administración.
Las tablas 9, 10, 11, 12, 13 y 14 presentan las concentraciones de norepinefrina, DOPAC, dopamina, 5-HIAA, HVA y 5-HT en dializados (en % de su valor basal respectivo) en el grupo tratado I.P. con 0,1 mg/kg de SON-117. Para NE, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio antes de la inyección y los niveles posteriores a la inyección de SON-117 (0,1 mg/kg). La administración I.P. de SON-117 (0,1 mg/kg) tendió a inducir un ligero aumento en los niveles de DOPAC de 1,5 h a 2,5 h y de 4,5 h a 7 h. Este aumento no fue estadísticamente significativo. La administración I.P. de SON-117 (0,1 mg/kg) tendió a inducir un aumento en los niveles de dopamina (287%) desde T1,5h y 2,5h y desde 4,5 h a 7 h (353%). Este aumento no fue estadísticamente significativo. Para 5-HIAA, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio antes de la administración y los niveles del dializado después de la administración de I.P. administración de SON-117 (0,1 mg/kg). Para HVA, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio antes de la administración y los niveles del dializado después de la administración I.P. de SON-117 (0,1 mg/kg). La administración IP de SON-117 (0,1 mg/kg) tendió a inducir un aumento de los niveles de serotonina a 2,5 h (368%) y de 4,5 h a 7 h (350%). Este aumento no fue estadísticamente significativo.
Tabla 9: Liberación de norepinefrina (% de niveles iniciales)
medida en dializados de los animales del grupo de SON-1170,1 mg/kg (n = 8)
Grupo Tiempo NOREPINEFRINA (% del valor inicial respectivo)
experimental R#13 R#14 R#20 R#19 R#25 R#26 R#31 R#32 Media SEM T-1h30-T-1h 123,08 109,14 102,00 104,00 103,03 103,03 112,64 118,36 109,41 2,81 T-1h-T-30min 90,04 94,13 98,64 99,40 109,67 104,59 99,26 98,32 99,26 2,11 T-30min-T0 86,88 96,74 99,36 96,59 87,30 92,37 88,10 83,32 91,33 2,04 T0-T30min NA NA 92,79 99,624 74,34 64,40 84,29 81,69 82,85 4,46 T30-T1h 105,21 96,78 87,94 101,10 90,37 88,40 114,24 80,61 95,58 3,86 T1h-T1h30 76,18 103,4 76,89 121,08 91,95 79,30 109,47 76,21 91,81 6,22 T1 h30-T2h 62,36 99,69 70,34 106,16 81,71 48,44 107,26 74,26 81,28 7,60 SON-117 T2h-T2h30 66,69 98,72 65,78 70,31 92,44 49,48 109,29 77,91 78,83 7,02
T2h30-T3h 73,33 70,54 58,97 74,27 104,33 81,47 116,2 57,05 79,52 7,37 T3h-T3h30 152,99 92,11 58,83 77,12 91,45 56,94 113,71 51,43 86,82 12,08 T3h30-T4h 91,02 105,19 59,70 76,69 123,13 96,82 105,05 32,98 86,32 10,21 T4h-T4h30 220,91 88,73 75,17 90,11 112,61 91,91 116,00 94,90 111,29 16,34 T4h30-T5h 204,20 144,74 38,63 124,67 96,8 102,84 104,62 59,86 109,54 18,01 T5h-T5h30 188,91 96,57 69,39 78,76 94,15 68,42 102,42 58,91 94,69 14,52 T5h30-T6h 159,66 111,49 76,32 79,52 94,09 72,17 101,35 52,95 93,44 11,46 T6h-T6h30 196,16 73,01 27,50 79,85 96,77 85,56 98,91 59,68 89,68 17,23 T6h30-T7h 213,29 124,07 158,87 80,73 98,24 109,09 106,66 49,82 117,60 17,64 min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 10: Liberación de DOPAC (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1170,1 mg/kg (n = 8)
Grupo ial respectivo)
experimental Tiempo DOPAC (% del valor inic
R#13 R#14 R#20 R#19 R#25 R#26 R#31 R#32 Media SEM T-1h30-T-1h 129,17 100,00 105,59 107,21 105,12 93,24 117,28 115,83 109,18 3,97 T-1h-T-30min 89,54 102,68 100,36 95,94 102,04 108,38 106,62 98,63 100,52 2,12 T-30min-T0 81,22 101,50 94,05 96,94 92,84 98,39 76,08 85,53 90,82 3,16 T0-T30min NA NA 84,64 90,8 75,40 81,88 76,10 82,04 81,81 2,012 T30-T1h 90,11 105,88 110,45 113,21 95,59 110,39 128,2 82,35 104,52 5,16 T1h-T1h30 79,47 158,61 92,14 126,98 119,92 119,37 135,5 66,42 112,3 10,85 T1 h30-T2h 101,64 109,71 83,87 449,73 128,96 72,88 153,26 56,49 144,57 44,94 SON-117 T2h-T2h30 176,59 43,90 80,18 123,61 132,53 78,83 142,03 39,56 102,15 17,35 0,1 mg/kg T2h30-T3h 60,75 112,82 69,17 79,31 152,5 113,62 142,16 23,28 94,20 15,48
T3h-T3h30 80,45 87,7 65,69 75,20 134,32 93,13 140,15 50,88 90,94 11,12 T3h30-T4h 53,09 116,09 68,59 73,49 180,72 107,13 128,91 40,67 96,09 16,34 T4h-T4h30 345,4 109,04 79,96 110,35 164,47 110,81 148,54 71,60 142,52 30,99 T4h30-T5h 304,57 95,87 47,53 20,13 163,90 118,96 157,11 54,52 120,32 32,03 T5h-T5h30 342,56 121,60 61,68 79,4 139,09 96,46 144,84 50,64 129,53 32,79 T5h30-T6h 316,35 107,67 58,65 83,02 133,93 99,81 135,88 46,79 122,76 29,88 T6h-T6h30 362,18 142,01 23,55 82,92 136,09 101,05 125,76 48,95 127,81 36,6 T6h30-T7h 344,74 120,8 139,44 80,52 140,41 97,01 134,95 45,66 137,94 31,78 DOPAC: ácido 3,4-dihidroxifenilácético; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 11: Liberación de dopamina (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de SON-1170,1 mg/kg (n = 8)
Grupo DOPAMINA (% del valor inicial respectivo)
experimental Tiempo R#13 R#14 R#20 R#19 R#25 R#26 R#31 R#32 Media SEM T-1 h30-T- 50,85 96,94 172,62 109,45 84,95 109,18 77,23 105,99 100,9 12,43 1h
T-1h-T- 104,72 77,56 58,40 93,71 71,40 84,33 151,7 89,85 91,46 9,96 30min
T-30min- 141,04 122,7 58,40 93,07 137,55 113,71 70,16 104,79 105,18 10,59 T0
T0- NA NA 425,25 128,6 10,85 104,55 25,10 105,91 133,37 53,28 T30min
T30-T1h 78,42 144,00 NA 128,77 71,43 151,01 47,86 101,52 103,29 13,91 T1h- 48,68 33,57 218,55 176,05 99,52 198,57 106,01 103,54 123,06 24,05 T1h30
T1h30- 36,00 142,72 334,21 NA 140,61 189,68 109,22 110,24 151,81 32,87 T2h
T2h- 84,44 172,82 179,35 87,73 1288,95 305,56 131,13 45,72 286,96 145,9 T2h30
SON-117 T2h30- 23,71 100,08 315,3 95,2 171,39 293,73 72,19 35,99 138,45 39,61 0,1 mg/kg T3h
T3h- 40,16 117,93 93,88 47,74 225,34 586,07 48,38 40,61 150,01 66,12 T3h30
T3h30- 23,36 145,75 464,25 43,13 194,11 295,73 45,38 34,94 155,83 55,63 T4h
T4h- 91,54 75,24 423,55 28,53 308,40 676,86 63,428 58,94 215,81 82,64 T4h30
T4h30- 196,31 152,43 409,91 45,90 293,48 662,65 73,568 92,51 240,84 74,05 T5h
T5h- 110,75 148,81 228,76 47,98 200,12 601,17 21,81 112,11 183,94 64,49 T5h30
T5h30- 107,62 109,11 218,37 42,54 135,41 709,30 42,94 140,37 188,21 77,07 T6h
T6h- 130,81 238,5 88,84 62,29 146,28 882,60 95,56 166,52 226,43 95,70 T6h30
T6h30- 78,29 188,44 933,712 63,21 1205,29 126,67 74,20 156,19 353,25 159,12 T7h
min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 12: Liberación de 5-HIAA (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1170,1 mg/kg (n = 8)
exp G
er r
i u
m p
e o
ntal Tiempo 5-HIAA (% del valor inicial respectivo)
R#13 R#14 R#20 R#19 R#25 R#26 R#31 R#32 Media SEM T-1 h30-T- 103,54 96,38 103,17 96,06 90,91 81,32 112,18 104,59 98,52 3,37 1h
T-1h-T- 89,16 97,758 96,93 96,24 111,59 110,40 97,74 100,27 100,01 2,65 30min
T-30min-T0 107,30 105,878 99,90 107,70 97,49 108,28 90,07 95,14 101,47 2,42 T0-T30min NA NA 89,00 106,36 92,77 96,09 85,06 99,4 94,78 2,69 T30-T1h 123,49 103,49 107,39 112,69 111,19 139,2 117,52 104,09 114,88 4,21 T1h-T1h30 133,03 136,32 86,58 118,45 137,53 136,04 114,03 94,61 119,57 7,07 T1h30-T2h 92,61 104,00 73,42 136,95 121,36 90,88 109,96 88,3 102,18 7,17 SON-117 T2h-T2h30 100,99 85,23 60,74 101,82 125,47 100,57 111,12 50,78 92,09 8,92 0,1 mg/kg T2h30-T3h 85,72 87,35 46,33 101,63 145,61 142,25 116,28 27,66 94,10 14,84
T3h-T3h30 129,21 80,95 41,77 96,17 133,55 113,01 113,45 29,04 92,14 13,78 T3h30-T4h 85,88 94,27 31,74 96,48 188,3 137,13 101,46 21,73 94,62 18,89 T4h-T4h30 155,28 81,87 29,82 104,10 154,95 128,712 116,56 100,63 108,99 14,52 T4h30-T5h 135,57 84,63 82,26 21,52 127,36 130,30 108,83 86,42 97,11 13,25 T5h-T5h30 141,25 94,73 20,29 84,33 123,82 104,61 111,73 87,84 96,07 12,73 T5h30-T6h 139,17 82,04 19,18 72,04 120,26 106,59 103,65 79,99 90,37 12,88 T6h-T6h30 150,15 87,80 10,87 82,34 124,74 107,55 96,41 77,86 92,22 14,40 T6h30-T7h 142,73 92,55 23,25 79,21 151,69 75,07 104,47 71,87 92,61 14,56 5-HIAA: ácido 5-dihidroxiindolácético; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 13: Liberación de HVA (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de SON-1170,1 mg/kg (n = 8) Grupo
experimental Tiempo HVA (% del valor inicial respectivo)
R#13 R#14 R#20 R#19 R#25 R#26 R#31 R#32 Media SEM T-1h30-T-1h 107,21 96,85 93,64 80,61 99,87 85,05 108,5 111,3 97,88 3,93 T-1h-T-30min 96,32 98,16 103,43 85,28 108,88 110,79 103,16 97,79 100,48 2,85 T-30min-T0 96,50 104,97 102,90 134,09 91,26 104,17 88,35 90,91 101,64 5,17 T0-T30min NA NA 121,40 123,36 91,60 94,33 84,55 93,95 101,53 5,85 T30-T1h 116,26 107,34 108,66 130,85 120,36 141,88 123,41 95,76 118,07 5,12 T1h-T1h30 124,25 162,58 98,567 241,96 130,93 153,68 123,58 80,09 139,45 17,42 T1 h30-T2h 97,75 109,52 89,93 170,371 123,81 97,71 126,7 80,99 112,1 10,02 SON-117 T2h-T2h30 83,46 121,21 80,97 145,084 132,39 106,30 139,18 53,45 107,76 11,52 0,1 mg/kg T2h30-T3h 88,46 123,19 75,76 151,82 149,48 157,13 121,53 21,68 111,13 16,51
T3h-T3h30 135,42 99,88 73,47 137,35 137,07 115,93 133,06 20,75 106,61 14,64 T3h30-T4h 94,31 116,57 55,89 152,08 193,52 154,95 123,32 16,37 113,38 20,19 T4h-T4h30 149,58 107,72 55,17 173,59 155,95 149,97 148,42 76,98 127,17 14,96 T4h30-T5h 128,74 102,18 100,92 40,6 130,76 136,09 114,46 68,31 102,76 11,77 T5h-T5h30 143,02 149,35 36,52 131,08 120,77 117,84 126,17 77,12 112,73 13,32 T5h30-T6h 146,23 127,63 35,72 136,22 116,99 123,45 128,36 65,12 109,97 13,63 T6h-T6h30 149,66 147,03 11,88 133,32 118,76 122,29 121,40 66,42 108,85 16,56 T6h30-T7h 155,64 142,57 54,30 131,80 88,04 149,73 123,65 63,53 113,53 13,98 HVA: ácido homovanílico; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 14: Liberación de 5-HT (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de SON-1170,1 mg/kg (n = 8) Grupo Tiempo 5-HT (% del valor inicial respectivo)
experimental i R#13 R#14 R#20 R#19 R#25 R#26 R#31 R#32 Media SEM T-1 h30-T- 108,25 86,31 94,30 103,54 24,35 38,46 95,89 93,96 80,63 11,07 1h
T-1h-T- 99,35 103,83 106,58 97,86 112,18 115,38 104,67 110,26 106,27 2,16 30min
T-30min-T0 92,16 110,89 99,40 99,09 161,58 143,66 98,90 95,76 112,68 9,08 T0-T30min NA NA 108,02 93,83 119,32 246,92 107,34 97,92 128,89 20,68 T30-T1h 69,00 117,47 153,30 119,68 228,97 127,98 113,81 57,12 123,42 18,69 T1h-T1h30 84,80 173,62 140,43 113,99 98,07 572,83 162,09 62,45 176,03 58,26 T1h30-T2h 92,30 410,73 162,34 123,16 77,29 149,14 262,61 62,56 167,52 41,26 SON-117
0,1 mg/kg T2h-T2h30 82,11 59,17 129,41 112,33 523,12 458,59 127,80 1473,07 370,70 169,59
T2h30-T3h 51,79 182,3 109,29 102,05 101,27 528,93 86,68 564,06 215,80 73,37 T3h-T3h30 72,21 249,58 128,14 138,05 139,82 122,70 103,66 298,06 156,53 27,11 T3h30-T4h 74,33 66,30 153,79 155,51 132,93 131,96 93,88 405,95 151,83 38,27 T4h-T4h30 10,23 242,01 138,36 81,92 75,44 312,84 89,43 1851,01 350,16 217,18 T4h30-T5h 79,25 111,21 188,06 105,16 99,59 221,4 113,08 1455,86 296,70 166,48 T5h-T5h30 106,82 610,15 166,13 112,99 48,55 433,73 103,27 900,33 310,25 109,04 T5h30-T6h 18,22 541,94 112,81 91,86 67,97 390,29 95,06 682,45 250,07 89,30 T6h-T6h30 98,17 780,23 117,32 105,66 44,34 387,64 93,11 410,53 254,62 90,05 T6h30-T7h 76,67 764,86 75,95 109,17 97,91 541,29 114,61 244,32 253,10 91,76 5-HT: serotonina; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Las tablas 15, 16, 17, 18, 19 y 20 presentan las concentraciones de norepinefrina, DOPAC, dopamina, 5-HIAA, HVA y 5-HT en dializados (en % del valor basal respectivo) en el grupo tratado I.P. con 0,3 mg/kg de SON-117. La administración I.P. de SON-117 (0,3 mg/kg) indujo un ligero aumento significativo en las concentraciones de NE en la corteza prefrontal a 3,5 h (117%) y de 4,5 h a 7 h (128%) después de su administración. Para DOPAC, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio antes de la administración y los niveles del dializado después de la administración IP de SON-117 (0,3 mg/kg). La administración I.P. de SON-117 (0,3 mg/kg) tendió a inducir un aumento en los niveles de dopamina de 5,5 h a 7 h (298%). Este aumento no fue estadísticamente significativo. La administración IP de SON-117 (0,3 mg/kg) indujo una ligera disminución significativa y estable de las concentraciones de 5-HIAA en la corteza prefrontal a 3,5 h y de 4,5 h a 7 h después de su administración. Para HVA, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio antes de la administración y los niveles del dializado después de la administración IP de SON-117 (0,3 mg/kg). Para 5-HT, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio antes de la administración y los niveles del dializado después de la administración IP de SON-117 (0,3 mg/kg).
Tabla 15: Liberación de norepinefrina (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de SON-1170,3 mg/kg (n = 8)
Gr.up ' o . T ip .m n o ---------------------------------------------- N---O---R---E--P---I-N---E---F---R--I--N---A--- (1-%----- d--e--l-- v--a---lo---r-- i-n---ic--i-a--l--- r-e--s--p c ecti u vo)
experimental ie p R#11 R#12 R#18 R#23 R#29 R#30 R#17 R#24 Media SEM T-1h30-T-1h 104,69 97,58 106,89 110,24 96,60 109,72 102,28 114,98 105,37 2,26 T-1h-T-30min 104,24 102,69 100,47 96,29 97,62 111,08 92,78 94,02 99,90 2,14 T-30min-T0 91,05 99,72 92,64 93,47 105,78 79,20 104,93 91,00 94,72 3,06 T0-T30min 93,23 109,66 94,50 91,56 103,16 112,80 169,48 88,04 109,06 9,53 T30-T1h 104,42 107,28 98,29 99,12 108,78 113,81 113,33 88,14 104,15 3,06 T1h-T1h30 86,88 98,78 112,17 98,26 98,75 106,99 111,81 90,76 100,55 3,27 T1 h30-T2h 99,20 86,76 108,98 92,71 104,84 66,21 122,80 84,63 95,77 6,11 SON-117 T2h-T2h30 76,65 101,56 126,15 88,09 101,06 105,86 113,08 89,61 100,26 5,49 0,3 mg/kg T2h30-T3h 84,23 104,60 128,99 92,07 101,47 118,46 126,06 98,73 106,82 5,71
T3h-T3h30 NA 120,36 139,04 95,95 93,13 129,61 137,11 99,05 116,32 7,06 T3h30-T4h NA 100,21 138,06 105,65 106,80 135,47 201,02 113,60 128,69 12,43 T4h-T4h30 88,77 125,81 155,70 105,70 109,87 112,18 148,00 108,96 119,37 7,97 T4h30-T5h 91,48 153,66 179,53 95,60 107,83 118,17 146,73 113,45 125,81 10,96 T5h-T5h30 62,74 157,36 184,76 91,16 116,17 125,90 153,13 108,22 124,93 13,88 T5h30-T6h 91,57 160,34 198,08 89,28 123,68 111,49 183,96 124,88 135,41 14,50 T6h-T6h30 107,74 153,11 204,06 115,67 145,69 126,68 155,95 92,51 137,68 12,38 T6h30-T7h 106,88 177,51 198,02 124,61 145,21 117,13 160,58 97,71 140,96 12,58 min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 16: Liberación de DOPAC (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1170,3 mg/kg
(n = 8)
Grupo
experimental Tiempo DOPAC (% del valor inicial respectivo)
R#11 R#12 R#18 R#23 R#29 R#30 R#17 R#24 Media SEM T-1h30-T-1h 100,35 108,62 103,45 113,40 93,25 103,88 96,73 114,26 104,24 2,66 T-1h-T-30min 107,67 99,20 102,47 101,65 106,59 97,67 113,99 94,02 102,91 2,24 T-30min-T0 92,03 92,17 94,06 84,92 100,16 98,43 89,23 91,73 92,84 1,71 T0-T30min 85,09 80,10 92,27 85,69 85,41 88,08 86,57 85,64 86,10 1,20 T30-T1h 85,58 74,71 87,18 93,82 86,64 78,70 84,26 83,69 84,32 2,03 T1h-T1h30 98,25 77,65 100,07 119,82 100,62 81,54 73,52 99,76 93,91 5,41 T1 h30-T2h 87,35 114,57 107,81 96,27 90,51 51,10 190,48 79,29 102,17 14,33 SON-117 T2h-T2h30 66,65 83,61 92,00 86,82 82,67 85,40 85,77 72,98 81,99 2,89 0,3 mg/kg T2h30-T3h 76,55 75,99 85,84 96,38 83,69 85,18 85,42 81,06 83,76 2,27
T3h-T3h30 NA 85,17 87,70 87,86 71,48 91,76 88,62 73,02 83,66 2,84 T3h30-T4h NA 89,58 80,38 137,29 79,66 97,63 77,03 99,67 94,46 7,38 T4h-T4h30 110,76 90,58 82,07 109,53 101,69 85,15 91,12 83,07 94,25 4,10 T4h30-T5h 96,62 146,30 83,52 95,49 71,70 75,77 202,20 86,78 107,30 15,83 T5h-T5h30 43,91 74,34 91,63 88,32 75,80 83,53 101,20 80,44 79,90 6,00 T5h30-T6h 89,75 107,44 79,72 93,76 75,54 76,87 91,42 94,90 88,68 3,82 T6h-T6h30 83,76 110,08 82,62 114,80 86,77 87,31 94,36 118,84 97,32 5,26 T6h30-T7h 78,25 118,73 87,14 129,40 80,10 82,19 104,34 94,82 96,87 6,73 DOPAC: ácido 3,4-dihidroxifenilácético; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 17: Liberación de dopamina (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1170,3 mg/kg (n = 8)
Grupo Ti po DOPAMINA (% del valor inicial respectivo)
experimental iem
R#11 R#12 R#18 R#23 R#29 R#30 R#17 R#24 Media SEM T-1 h30- 116,63 114,28 117,80 100,58 88,62 71,05 133,14 92,02 104,26 7,05 T-1h
T-1h-T- 128,22 86,21 90,69 98,85 82,85 74,43 130,40 97,61 98,66 7,24 30min
T-30min- 58,26 NA 98,44 100,20 137,38 158,31 39,00 109,91 100,22 14,69 T0
T0- 81,30 47,89 173,04 102,11 55,97 313,80 73,51 178,31 128,24 31,77 T30min
T30-T1h 103,18 54,05 146,65 93,66 168,96 281,64 59,20 143,48 131,35 25,97 T1h- 50,19 44,28 51,46 70,10 123,34 256,96 56,09 102,79 94,40 25,25 T1h30
T1h30- 91,90 29,89 33,64 64,84 106,30 119,82 81,21 192,86 90,06 18,53 T2h
T2h- 78,18 201,28 102,58 57,76 140,27 171,47 131,71 14,48 112,22 21,70 T2h30
SON-117 T2h30- 53,62 111,85 131,64 82,81 130,53 91,04 42,56 118,24 95,29 11,99 0,3 mg/kg T3h
T3h- NA 263,92 284,14 32,71 88,53 186,05 14,29 65,93 133,65 39,11 T3h30
T3h30- NA 348,64 164,63 39,78 87,76 122,97 30,76 128,55 131,87 37,86 T4h
T4h- 99,34 210,06 195,26 40,10 119,18 52,10 159,91 135,30 126,41 21,83 T4h30
T4h30- 204,04 138,52 77,42 28,77 97,45 26,06 62,98 161,60 99,61 22,57 T5h
T5h- 611,23 37,39 1036,44 30,12 108,05 81,56 80,36 120,37 263,19 129,23 T5h30
T5h30- 1190,31 66,72 285,31 29,48 247,57 111,91 52,03 128,48 263,98 136,22 T6h
T6h- 879,91 122,45 101,84 10,68 188,10 103,08 135,89 599,24 267,65 107,75 T6h30
T6h30- 331,87 230,42 224,57 11,34 202,06 117,28 221,99 1040,88 297,55 111,23 T7h
min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 18: Liberación de 5-HIAA (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1170,3 mg/kg (n = 8)
Grupo
experimental Tiempo 5-HIAA (% del valor inicial respectivo)
R#11 R#12 R#18 R#23 R#29 R#30 R#17 R#24 Media SEM T-1h30-T-1h 94,29 100,12 90,67 98,49 94,27 96,96 100,87 93,90 96,20 1,24 T-1h-T-30min 105,52 97,92 103,36 99,69 104,96 109,32 101,10 97,88 102,47 1,43 T-30min-T0 100,18 101,96 105,97 101,81 100,77 93,72 98,06 108,22 101,34 1,58 T0-T30min 102,94 90,89 108,76 101,63 86,48 107,66 116,13 113,00 103,44 3,65 T30-T1h 98,98 79,36 110,17 105,67 80,63 95,45 117,90 114,56 100,34 5,16 T1h-T1h30 102,59 87,99 119,49 107,50 64,53 82,55 108,28 114,78 98,46 6,57 T1h30-T2h 107,81 80,74 99,11 100,15 74,98 49,45 122,26 103,65 92,27 8,07 SON-117 T2h-T2h30 82,87 87,22 100,63 93,66 63,67 70,87 109,73 96,64 88,16 5,43 0,3 mg/kg T2h30-T3h 90,73 88,56 94,96 87,45 59,92 79,89 107,14 99,98 88,58 5,03
T3h-T3h30 NA 91,97 87,81 101,16 49,70 76,51 101,56 87,92 85,23 6,32 T3h30-T4h NA 84,27 78,82 113,26 50,70 79,10 97,98 103,77 86,84 7,28 T4h-T4h30 101,39 87,58 68,33 105,89 46,22 58,28 100,16 96,30 83,02 7,94 T4h30-T5h 106,09 92,34 55,38 93,00 34,98 60,78 97,49 96,40 79,56 9,04 T5h-T5h30 36,17 102,81 51,02 68,56 33,58 69,56 91,58 86,71 70,00 9,45 T5h30-T6h 99,18 83,12 47,00 91,59 31,98 58,90 95,96 101,31 76,13 9,39 T6h-T6h30 95,37 79,54 45,32 101,94 31,32 69,73 87,93 93,33 75,56 8,94 T6h30-T7h 93,10 92,17 48,56 102,17 26,99 69,28 94,07 93,86 77,53 9,51 5-HIAA: ácido 5-dihidroxiindolácético; min.■ minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 19: Liberación de HVA (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de SON-1170,3 mg/kg (n = 8)
Grupo
experimental Tiempo HVA (% del valor inicial respectivo)
R#11 R#12 R#18 R#23 R#29 R#30 R#17 R#24 Media SEM T-1h30-T-1h 109,98 103,62 100,80 105,27 100,33 94,99 43,32 103,83 95,27 7,58 T-1h-T-30min 94,68 100,31 102,96 94,93 100,41 113,88 128,33 91,86 103,42 4,29 T-30min-T0 95,34 96,06 96,23 99,79 99,29 91,13 128,40 104,31 101,32 4,10 T0-T30min 90,89 66,19 85,70 97,19 87,89 113,36 220,95 94,13 107,04 16,92 T30-T1h 76,21 55,15 89,64 100,95 83,39 95,38 149,36 104,86 94,37 9,63 T1h-T1h30 90,43 68,90 103,82 116,53 80,54 85,72 305,74 115,15 120,85 27,06 T1 h30-T2h 89,77 59,14 96,89 103,49 82,49 54,42 95,23 103,32 85,59 6,75 SON-117 T2h-T2h30 68,39 70,39 95,76 101,52 72,96 85,03 97,42 91,18 85,33 4,66 0,3 mg/kg T2h30-T3h 72,76 59,51 90,20 316,58 70,98 94,71 54,48 104,42 107,95 30,42
T3h-T3h30 NA 63,81 90,24 111,62 62,71 98,55 74,57 95,05 85,22 6,58 T3h30-T4h NA 64,18 83,25 133,74 64,93 107,52 70,49 109,07 90,45 9,47 T4h-T4h30 92,27 67,44 79,90 118,84 74,80 79,15 73,39 95,82 85,20 5,86 T4h30-T5h 91,96 80,15 68,04 115,19 50,60 77,44 98,06 100,39 85,23 7,22 T5h-T5h30 33,79 37,83 125,18 104,80 54,92 81,46 45,38 93,54 72,11 12,02 T5h30-T6h 88,34 70,37 54,74 111,90 57,33 69,05 120,47 98,25 83,81 8,77 T6h-T6h30 80,55 69,54 51,01 121,49 63,35 86,74 63,13 95,14 78,87 7,90 T6h30-T7h 80,98 79,92 57,44 123,91 59,14 77,28 79,61 100,92 82,40 7,64 HVA: ácido homovanílico; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 20: Liberación de 5-HT (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de SON-1170,3 mg/kg (n = 8)
Grupo
experimental Tiempo 5-HT (% del valor inicial respectivo)
R#11 R#12 R#18 R#23 R#29 R#30 R#17 R#24 Media SEM T-1h30-T-1h 107,47 111,64 94,68 96,44 95,50 88,09 102,83 104,31 100,12 2,74 T-1h-T-30min 118,31 68,82 102,81 100,54 94,29 107,10 92,03 149,23 104,14 8,18 T-30min-T0 73,58 119,76 102,47 102,92 109,00 97,01 104,74 45,92 94,43 8,34 T0-T30min 129,03 89,70 92,85 99,56 102,65 301,33 98,83 43,23 119,65 27,28 T30-T1h 160,62 82,62 90,53 121,61 144,48 187,01 55,67 47,37 111,24 17,83 T1h-T1h30 149,89 128,02 96,66 76,75 140,12 235,56 63,72 263,12 144,23 25,38 T1 h30-T2h 181,24 97,85 76,79 83,68 125,63 123,37 24,18 200,38 114,14 20,19 SON-117 T2h-T2h30 111,34 124,56 108,53 74,72 123,51 215,61 33,60 57,37 106,16 19,50 0,3 mg/kg T2h30-T3h 96,77 104,38 101,02 167,96 125,41 206,04 42,18 167,18 126,37 18,34
T3h-T3h30 NA 118,62 100,39 94,04 122,16 126,07 27,45 195,48 112,03 17,63 T3h30-T4h NA 200,54 84,61 62,15 60,73 115,12 46,42 361,81 133,06 40,13 T4h-T4h30 87,68 67,29 102,65 67,53 83,72 130,39 23,64 78,23 80,14 10,87 T4h30-T5h 144,93 86,55 70,67 69,54 82,71 313,44 18,96 54,73 105,19 32,25 T5h-T5h30 81,27 37,01 187,99 64,78 81,96 177,83 7,58 166,02 100,56 24,12 T5h30-T6h 149,11 44,15 83,73 57,89 95,31 328,43 13,82 76,03 106,06 34,71 T6h-T6h30 73,74 57,84 81,54 59,72 94,43 108,00 20,86 268,32 95,56 26,38 T6h30-T7h 181,36 59,67 70,80 52,79 109,41 187,49 33,37 136,61 103,94 21,01 5-HT: serotonina; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Las tablas 21, 22, 23, 24, 25 y 26 presentan las concentraciones de norepinefrina, DOPAC, dopamina, 5-HIAA, HVA y 5-HT en dializados (en % del valor basal respectivo) en el grupo tratado IP con 3 mg/kg de SON-117. Para NE, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio antes de la administración y los niveles del dializado después de la administración IP de SON-117 (3 mg/kg). Para DOPAC, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio antes de la administración y los niveles del dializado después de la administración IP de SON-117 (3 mg/kg). La administración IP de SON-117 (3 mg/kg) tendió a inducir un ligero aumento de los niveles de dopamina a 1,5 h (169%) y de 6 h a 7 h (máximo: 167%); Este aumento no fue estadísticamente significativo. La administración IP de SON-117 (3 mg/kg) indujo una disminución significativa y estable de la concentración de 5-HIAA en la corteza prefrontal de 2 h a 7 h (máximo 72%) después de su administración. La administración IP de SON-117 (3 mg/kg) indujo un aumento significativo ligero en la concentración de HVA en la corteza prefrontal a 3,5 h (114%) después de su administración. La administración IP de SON-117 (3 mg/kg) indujo un aumento significativo de las concentraciones de 5-HT en la corteza prefrontal de 2 h a 3 h (máximo: 175%) y de 5,5 h a 7 h (272%) tras su administración.
Tabla 21: Liberación de norepinefrina (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1173 mg/kg (n = 8)
Grupo Tiem o NOREPINEFRINA (% del valor inicial respectivo)
experimental i p
R#15 R#16 R#21 R#22 R#27 R#28 R#09 R#10 Media SEM T-1h30-T-1h 101,41 100,13 101,32 97,97 103,83 112,21 103,39 95,91 102,02 1,73 T-1h-T-30min 101,93 93,96 99,48 103,52 105,36 95,58 102,31 102,36 100,56 1,40 T-30min-T0 96,67 105,91 99,20 98,51 90,82 92,21 94,30 101,73 97,42 1,77 T0-T30min 83,80 117,15 86,45 99,99 75,18 99,40 105,73 92,56 95,03 4,72 T30-T1h 88,36 115,03 81,23 99,91 84,13 101,13 112,87 96,25 97,36 4,41 T1h-T1h30 172,07 112,74 81,36 103,59 89,22 99,07 110,12 94,94 107,89 9,88 T1 h30-T2h 82,12 112,19 79,22 97,76 65,77 100,10 89,95 89,72 89,60 5,03 SON-117 T2h-T2h30 76,71 108,71 69,68 89,57 80,18 97,07 98,74 94,71 89,42 4,59 3 mg/kg T2h30-T3h 86,59 101,34 74,62 92,97 76,53 86,90 101,62 97,13 89,71 3,69 T3h-T3h30 105,14 113,23 79,41 94,38 76,17 100,68 93,69 125,93 98,58 5,86 T3h30-T4h 92,25 96,09 81,54 98,50 84,78 103,12 98,12 120,87 96,91 4,27 T4h-T4h30 62,13 91,42 88,64 99,58 82,26 99,52 111,02 129,30 95,48 7,03 T4h30-T5h 58,60 125,43 101,68 87,38 80,27 104,69 112,63 107,59 97,28 7,43 T5h-T5h30 87,73 105,81 60,65 89,96 73,79 96,43 137,91 73,51 90,72 8,73 T5h30-T6h 82,50 100,18 65,95 85,98 75,91 86,97 139,22 134,66 96,42 9,50 T6h-T6h30 78,64 120,89 90,25 94,88 80,09 93,85 131,29 NA 98,56 7,09 T6h30-T7h 66,13 133,14 93,99 95,87 77,85 107,15 158,12 46,32 97,32 12,71 min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 22: Liberación de DOPAC (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1173 mg/kg (n = 8)
exp G
er r
i u
m p
e o
ntal Tiempo DOPAC (% del valor inicial respectivo)
R#15 R#16 R#21 R#22 R#27 R#28 R#09 R#10 Media SEM T-1h30-T-1h 98,28 101,07 105,94 105,34 104,19 108,69 89,56 98,05 101,39 2,15 T-1h-T-30min 102,48 100,03 100,88 103,59 106,64 95,09 114,18 107,12 103,75 2,01 T-30min-T0 99,28 98,98 93,18 91,06 89,17 96,24 96,28 94,84 94,88 1,27 T0-T30min 85,79 105,77 74,34 93,11 75,08 96,85 86,07 86,69 87,96 3,74 T30-T1h 101,17 98,27 70,16 93,38 83,10 96,90 90,68 86,57 90,03 3,55 T1h-T1h30 183,03 117,43 106,09 101,67 88,00 90,78 85,51 89,44 107,74 11,42 T1 h30-T2h 148,73 196,92 78,99 114,35 65,05 98,86 85,04 87,02 109,37 15,43 SON-117 T2h-T2h30 111,98 121,35 63,44 89,04 75,53 92,91 122,88 86,52 95,46 7,61 3 mg/kg T2h30-T3h 122,00 99,60 70,87 93,90 65,07 108,76 94,51 87,10 92,73 6,60 T3h-T3h30 114,26 115,76 98,98 103,32 65,78 96,52 80,53 145,86 102,63 8,53 T3h30-T4h 111,27 111,84 80,10 101,37 69,94 101,03 82,44 95,58 94,20 5,39 T4h-T4h30 114,70 111,85 76,78 121,97 69,65 96,91 88,65 99,52 97,50 6,53 T4h30-T5h 99,05 111,45 86,88 84,18 65,99 114,07 88,90 76,33 90,86 5,86 T5h-T5h30 96,11 118,05 106,17 90,70 68,08 136,44 128,39 101,33 105,66 7,75 T5h30-T6h 100,08 108,82 106,21 79,12 64,79 94,19 96,33 96,49 93,25 5,15 T6h-T6h30 89,69 125,97 108,08 99,61 70,30 104,34 87,50 NA 97,93 6,25 T6h30-T7h 100,91 128,07 103,29 98,33 67,98 99,49 88,80 121,72 101,08 6,57 DOPAC: ácido 3,4-dihidroxifenilácético; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 23: Liberación de dopamina (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1173 mg/kg (n = 8)
Grupo
experimental Tiempo DOPAMINA (% del valor inicial respectivo)
R#15 R#16 R#21 R#22 R#27 R#28 R#09 R#10 Media SEM T-1h30-T-1h 110,19 94,95 106,72 64,60 90,89 104,64 150,73 112,56 104,41 8,56 T-1h-T-30min 112,15 110,05 69,36 116,82 106,45 101,44 90,31 87,76 99,29 5,60 T-30min-T0 72,70 96,12 125,71 118,20 102,57 94,02 62,49 97,39 96,15 7,43 T0-T30min 74,36 99,14 268,40 124,48 110,89 106,79 176,72 74,98 129,47 22,89 T30-T1h 134,73 105,04 142,58 173,21 86,78 108,67 69,20 64,11 110,54 13,37 T1h-T1h30 121,19 129,07 613,75 120,73 65,12 76,88 128,93 98,80 169,31 64,06 T1 h30-T2h 360,72 138,09 162,59 58,59 46,35 84,07 85,41 138,23 134,25 35,48 T2h-T2h30 132,88 103,94 162,53 105,32 43,82 130,53 78,02 92,38 106,18 12,93 SON-117
3 mg/kg T2h30-T3h 186,56 135,32 135,75 91,01 39,85 120,81 98,27 113,76 115,17 14,94 T3h-T3h30 234,25 169,02 100,15 109,01 46,30 91,78 69,37 120,14 117,50 21,01 T3h30-T4h 184,88 118,94 114,14 109,07 50,59 99,12 91,85 135,55 113,02 13,54 T4h-T4h30 360,17 91,98 153,23 58,98 42,22 102,67 77,52 127,38 126,77 35,64 T4h30-T5h 242,69 66,02 127,97 87,34 70,60 NA 62,20 123,12 111,42 22,53 T5h-T5h30 229,44 89,68 183,13 81,81 47,98 113,49 86,39 154,89 123,35 21,48 T5h30-T6h 286,57 92,91 189,03 84,11 52,74 89,24 164,66 225,94 148,15 28,93 T6h-T6h30 329,83 100,06 109,70 83,47 58,10 83,02 157,26 NA 131,63 32,76 T6h30-T7h 342,88 100,85 315,87 147,30 56,17 99,06 154,36 122,94 167,43 37,05 min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 24: Liberación de 5-HIAA (% de niveles iniciales) medida
en dializados de los animales del grupo de SON-1173 mg/kg (n = 8)
exp G
er r
i u
m p
e o
ntal Tiempo 5-HIAA (% del valor inicial respectivo)
R#15 R#16 R#21 R#22 R#27 R#28 R#09 R#10 Media SEM T-1h30-T-1h 93,32 102,17 94,03 87,44 89,69 98,75 100,94 91,52 94,73 1,90 T-1h-T-30min 101,57 103,81 96,95 109,57 105,64 96,50 98,73 106,40 102,37 1,69 T-30min-T0 105,11 94,02 109,01 102,99 104,67 104,95 100,33 102,08 102,90 1,56 T0-T30min 101,21 93,16 90,36 111,88 92,81 106,00 100,80 103,83 100,01 2,62 T30-T1h 107,55 89,33 88,65 110,35 117,87 100,51 111,18 105,33 103,84 3,69 T1h-T1h30 108,67 95,26 83,80 110,78 108,78 87,31 96,27 97,27 98,52 3,58 T1h30-T2h 94,24 92,41 78,82 101,67 75,13 85,33 91,45 91,21 88,78 3,05 SON-117 T2h-T2h30 99,74 84,01 68,40 89,07 81,80 77,11 98,05 88,46 85,83 3,68 3 mg/kg T2h30-T3h 110,25 75,66 71,07 93,25 73,18 83,94 86,24 86,32 84,99 4,49
T3h-T3h30 100,53 78,33 73,76 91,10 69,55 76,15 84,48 95,78 83,71 3,94 T3h30-T4h 103,09 75,36 71,57 91,17 72,73 78,31 82,53 83,23 82,25 3,74 T4h-T4h30 91,08 55,23 70,28 91,20 65,52 74,09 86,17 86,73 77,54 4,70 T4h30-T5h 90,13 63,71 68,51 75,52 72,02 83,31 83,67 66,44 75,41 3,34 T5h-T5h30 84,10 66,07 66,30 74,75 64,08 74,08 79,04 71,85 72,53 2,45 T5h30-T6h 82,54 68,32 64,58 71,77 60,86 67,49 79,74 80,63 71,99 2,86 T6h-T6h30 74,73 64,32 54,46 81,53 68,15 73,95 70,08 NA 69,60 3,05 T6h30-T7h 83,14 67,51 58,65 82,71 65,19 68,84 70,77 90,47 73,41 3,83 5-HIAA: ácido 5-dihidroxiindolácético; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 25: Liberación de HVA (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de SON-1173 mg/kg (n = 8)
Grupo
experimental Tiempo HVA (% del valor inicial respectivo)
R#15 R#16 R#21 R#22 R#27 R#28 R#09 R#10 Media SEM T-1h30-T-1h 100,28 104,53 106,79 95,37 95,07 104,70 98,85 88,50 99,26 2,17 T-1h-T-30min 102,14 114,02 96,62 108,28 102,56 94,16 104,10 102,75 103,08 2,20 T-30min-T0 97,56 81,45 96,59 96,35 102,37 101,14 97,08 108,72 97,66 2,75 T0-T30min 78,86 79,92 77,73 103,05 87,40 98,58 122,04 107,12 94,34 5,66 T30-T1h 87,52 80,65 76,40 105,83 105,61 95,14 127,36 107,87 98,30 5,92 T1h-T1h30 91,12 84,36 104,08 126,08 106,58 89,86 137,31 89,55 103,62 6,76 T1 h30-T2h 84,71 105,56 94,73 137,50 83,65 91,30 115,23 135,51 106,02 7,61 T2h-T2h30 100,40 90,71 80,00 109,73 85,44 89,46 133,10 95,93
SON-117 98,10 5,96
3 mg/kg T2h30-T3h 105,21 84,02 95,14 119,75 76,92 96,18 146,40 93,34 102,12 7,80
T3h-T3h30 99,13 88,16 98,47 148,68 75,12 89,56 118,49 122,51 105,01 8,33 T3h30-T4h 101,22 90,35 83,39 123,68 80,06 94,85 114,56 97,90 98,25 5,26 T4h-T4h30 97,33 77,20 84,63 137,16 71,70 91,93 127,61 105,99 99,19 8,24 T4h30-T5h 94,88 58,87 92,33 106,33 75,16 112,83 123,56 74,10 92,26 7,73 T5h-T5h30 93,67 56,56 102,66 106,92 69,24 112,81 133,42 138,83 101,76 10,08 T5h30-T6h 83,31 31,10 89,25 99,64 66,79 109,12 117,65 101,69 87,32 9,78 T6h-T6h30 71,80 62,19 96,42 114,78 75,15 95,54 102,27 NA 88,31 6,68 T6h30-T7h 84,70 71,14 87,80 117,29 74,11 86,52 109,35 138,98 96,24 8,30 HVA: ácido homovanílico; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Tabla 26: Liberación de 5-HT (% de niveles iniciales) medida en dializados de los animales del grupo de SON-1173 mg/kg (n = 8)
Grupo 5-HT (% del valor inicial respectivo)
experimental Tiempo R#15 R#16 R#21 R#22 R#27 R#28 R#09 R#10 Media SEM T-1 h30-T- 104,98 84,68 89,82 85,69 94,52 121,70 128,21 99,68 101,16 5,75 1h
T-1h-T- 93,84 104,92 108,54 106,54 103,87 105,82 105,71 94,09 102,92 2,01 30min
T-30min-T0 101,51 110,85 101,71 106,95 101,32 73,17 75,35 105,70 97,07 5,11 T0-T30min 117,39 72,52 149,42 116,55 111,21 77,19 74,89 87,15 100,79 9,65 T30-T1h 204,22 162,26 105,16 123,52 121,85 66,82 90,61 103,58 122,25 15,26 T1h-T1h30 205,53 81,50 112,86 110,90 126,82 127,44 170,45 181,06 139,57 14,79 T1h30-T2h 272,64 219,61 141,23 159,07 135,20 206,96 105,40 139,63 172,47 19,62 SON-117
3 mg/kg T2h-T2h30 125,58 163,25 90,55 143,00 145,36 158,14 116,88 NA 134,68 9,01
T2h30-T3h 158,52 136,53 84,73 118,94 141,58 105,71 168,18 160,12 134,29 10,32 T3h-T3h30 178,23 97,99 78,86 198,09 131,52 75,85 160,43 NA 131,57 17,35 T3h30-T4h 112,86 166,51 77,19 149,84 120,64 72,84 159,63 NA 122,79 13,45 T4h-T4h30 40,46 171,66 76,54 186,25 112,71 98,26 145,41 NA 118,76 18,50 T4h30-T5h 119,63 88,15 75,09 174,97 117,70 1179,79 92,36 NA 263,96 143,24 T5h-T5h30 118,62 189,63 161,82 191,70 132,84 100,25 410,45 105,75 176,38 35,71 T5h30-T6h 121,53 NA 146,21 238,25 159,31 72,12 135,51 180,58 150,50 18,20 T6h-T6h30 135,63 218,45 123,22 169,93 132,54 87,76 103,92 252,75 156,40 19,26 T6h30-T7h 146,14 NA 156,41 213,64 136,73 298,30 107,87 145,86 172,13 22,66 5-HT: serotonina; min: minuto; NA: no disponible; T: tiempo; mg: miligramo; kg: kilogramo
Se realizó un análisis general para comparar el efecto de SON-117, administrado I.P. a las tres concentraciones (0,1, 0,3 y 1 mg/kg), sobre la liberación de catecolaminas en la corteza prefrontal de rata frente a citalopram administrado IP a 10 mg/kg.
Para NE, el análisis ANOVA bidireccional general reveló que: (1) existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 0,1 mg/kg en el momento de muestreo 4,5 h y 7 h. A 4,5 h y 7 h después de la administración del compuesto los niveles de NE fueron más elevados en el grupo de SON-117 (0,1 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram; (2) existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 0,3 mg/kg en el momento de muestreo 3,5 h, 4 h, 4,5 h, 5 h, 5,5 h, 6 h y 7 h. En estos momentos de muestreo después de la administración del compuesto los niveles de NE fueron más elevados en el grupo de SON-117 (0,3 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram; y (3) existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 3 mg/kg en el momento de muestreo 1,5 h y 3,5 h. En estos dos momentos de muestreo después de la administración del compuesto los niveles de NE fueron más elevados en el grupo de SON-117 (3 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram.
Para DOPAC, el análisis ANOVA bidireccional general reveló que no existen diferencias significativas entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 en las tres dosis analizadas en función del tiempo. Sin embargo, observamos una tendencia a una mayor liberación de DOPAC con SON-1170,1 mg/kg a 2 h y de 4,5 h a 7 h.
Para la dopamina, el análisis ANOVA bidireccional general reveló que no existen diferencias significativas entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 en las tres dosis analizadas en función del tiempo. Sin embargo, observamos una tendencia a una mayor liberación a dos dosis de SON-117 (0,1 y 0,3 mg/kg) a partir de 5,5 h.
Para 5-HIAA, el análisis ANOVA bidireccional general reveló que: (1) existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 0,1 mg/kg en el momento de muestreo 0,5 h, 4,5, 5 h y 6,5 h. A 0,5 h después de la administración del compuesto los niveles de 5-HIAA fueron más bajos en el grupo de SON-117 (0,1 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram. Por el contrario, a 4,5 h, 5 h, 6,5 h después de la administración del compuesto los niveles de 5-HIAA fueron más elevados en el grupo de SON-117 (0,1 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram; (2) no existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 0,3 mg/kg en función del tiempo; y (3) existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 3 mg/kg en el momento de muestreo 3 h y 3,5 h. En estos dos puntos temporales después de la administración del compuesto, los niveles de 5-HIAA fueron más elevados en el grupo de SON-117 (3 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram.
Para HVA, el análisis ANOVA bidireccional general reveló que no existen diferencias significativas entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 en las tres dosis analizadas en función del tiempo.
Para 5-HT, el análisis ANOVA bidireccional general reveló que: (1) existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 0,1 mg/kg en el momento de muestreo 2,5 h y 4,5 y 5,5 h. Se observa una tendencia a un aumento continuo de la liberación de dopamina de 4,5 h a 7 h. En estos momentos de muestreo después de la administración del compuesto, los niveles de 5-HT fueron más altos en el grupo de SON-117 (0,1 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram. El aumento máximo observado con SON-117 a 0,1 mg/kg a 2,5 h es del 369% en comparación con un aumento máximo del 218% con citalopram a 1 h. De 4,5 h a 7 h se mantiene un aumento elevado de liberación de 5-HT a un nivel comprendido entre el 349% y el 249%; (2) existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 0,3 mg/kg en el momento de muestreo 1 h. Los niveles de 5-HT fueron ligeramente más bajos en el grupo de SON-117 en comparación con el grupo tratado con citalopram; y (3) existe una diferencia significativa entre el grupo tratado con citalopram y SON-117 a 3 mg/kg en los momentos de muestreo 1 h y 5 h y 7 h. 1 h después de la administración del compuesto, los niveles de 5-HT fueron ligeramente más bajos en el grupo de SON-117 (3 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram. Por el contrario, 5 h y 7 h después de la administración del compuesto, los niveles de 5-HT fueron más altos en el grupo de SON-117 (3 mg/kg) en comparación con el grupo tratado con citalopram. Se observa una tendencia a un aumento continuo de la liberación de dopamina a partir de 5 h. El aumento máximo observado a 5 h es del 272% (superior al aumento máximo del 218% observado con citalopram). Había aún presencia de un aumento del 183% 7 h después de la administración de SON-117.
El objetivo del experimento era, en parte, evaluar variaciones de NE, dopamina y sus metabolitos (DOPAC y HVA) y serotonina y su metabolito 5-HIAA en la corteza prefrontal de ratas después de una administración IP de SON-117 en tres dosis. (0,1, 0,3 y 3 mg/kg). En parte, el objetivo del proyecto también era comparar estas variaciones inducidas por SON-117 con los efectos del compuesto de referencia, citalopram.
El presente estudio demostró que la administración de citalopram (10 mg/kg; IP) fue capaz de inducir por primera vez un aumento de los niveles de 5-HT en la corteza prefrontal entre 1 y 2 horas y una disminución de los niveles de 5-HT entre 6 y 7 horas después de su administración. Estas variaciones de 5-HT se asociaron con las de 5-HIAA, en las que se observó un primer aumento transitorio en los niveles de 5-HIAA seguido de una disminución en la concentración del metabolito. En cuanto a la dopamina, la administración de citalopram no afectó a los niveles de neurotransmisores y sus metabolitos DOPAC, HVA en la corteza prefrontal de rata. Para la dopamina, la heterogeneidad de la respuesta entre los animales del grupo de citalopram podría explicar por qué el aumento en los niveles de dopamina observado después de la administración de citalopram no fue estadísticamente significativo. Finalmente, el citalopram (10 mg/kg IP) indujo una disminución significativa ligera y estable de los niveles de NE medidos después de su administración IP.
El SON-117 en las tres dosis analizadas indujo una mayor liberación de NE en diferentes momentos de muestreo. El aumento fue más pronunciado a partir de 3,5 horas después de la administración. Sin embargo, el aumento se mantuvo moderado con un máximo del 129% 7 h después de la administración. En el caso de la dopamina, apareció una tendencia a una mayor liberación a 0,1 y 0,3 mg/kg en momentos tardíos después de la administración (a partir de 5 h a 0,1 mg/kg y de 5,5 h a 0,3 mg/kg). En las dos dosis de 0,1 y 3 mg/kg, el SON-117 aumentó significativamente la liberación de 5-HT. Curiosamente, los aumentos fueron superiores a los observados con citalopram (el 369% frente al 218% para el máximo observado). Además, los aumentos observados con SON-117 se mantuvieron de 4,5 h a 7 h. En cuanto a los metabolitos de la dopamina (DOPAC y HVA) y el metabolito de 5-HT (5-HIAA), los efectos fueron menos pronunciados. Sin embargo, se observó que los efectos de SON-117 a 0,1 mg/kg sobre la liberación de DOPAC fueron muy similares a los observados con dopamina (un aumento a 2 h y de 4 h a 7 h), y también se modificaron los niveles de 5-HIAA en momentos tardíos después de la administración de SON-117 a 0,1 mg/kg.
Este estudio es el primero en explorar los efectos de SON-117 después de la administración IP sobre la liberación de dopamina, 5-HT, norepinefrina y los metabolitos DOPAC, HVA y 5-HIAA. Se cubrió un amplio periodo de tiempo, desde T0 hasta 7 h después de la administración, y mostró efectos sorprendentes de SON-117 principalmente sobre dopamina y 5-HT, siendo estos efectos superiores a los observados con citalopram. Además, los efectos de SON-117 parecieron mantenerse en el tiempo, lo que sugiere un papel de la actividad de SON-117 en momentos posteriores a 7 h después de la administración.
Ejemplo 4: Modelo de estrés crónico en ratas con SON-117
Se llevaron ratas Wistar macho (Charles River, Alemania) al laboratorio un mes antes del comienzo del experimento. Excepto tal como se describe más adelante, los animales se alojaron individualmente con libre disponibilidad de alimentos y agua, y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h, en condiciones de temperatura (22 ± 2 °C) y humedad (50 ± 5%) constantes.
Después de un periodo de 2 semanas de adaptación a las condiciones de laboratorio y alojamiento, los animales se entrenaron en primer lugar para consumir una solución de sacarosa al 1%; el entrenamiento consistió en nueve pruebas de valor inicial de 1 hora en las que se presentó sacarosa, en la jaula de alojamiento, después de 14 horas de privación de alimentos y agua; la ingesta de sacarosa se midió pesando botellas previamente pesadas que contenían la solución de sacarosa, al final de la prueba. Posteriormente, se supervisó el consumo de sacarosa, en condiciones similares, a intervalos semanales durante todo el experimento.
Basándose en su ingesta de sacarosa en la prueba final de valor inicial, los animales se dividieron en dos grupos similares. Un grupo de animales se sometió al procedimiento de estrés crónico leve durante un periodo de 8 semanas consecutivas. Cada semana de régimen de estrés consistió en: dos periodos de privación de alimentos o agua, dos periodos de inclinación de la jaula de 45 grados, dos periodos de iluminación intermitente (luces encendidas y apagadas cada 2 h), dos periodos de jaula sucia (250 ml de agua en la cama de serrín), un periodo de alojamiento emparejado, dos periodos de iluminación estroboscópica de baja intensidad (150 destellos/min) y tres periodos sin estrés. Todos los factores estresantes tuvieron una duración de 10 a 14 h y se aplicaron de forma individual y continua, día y noche. Los animales de control se alojaron en habitaciones separadas y no tuvieron contacto con los animales estresados. Se les privó de alimentos y agua durante las 14 horas anteriores a cada prueba de sacarosa, pero por lo demás, los alimentos y el agua estaban disponibles libremente en la jaula de alojamiento.
Basándose en su ingesta de sacarosa después de las 2 semanas iniciales de estrés, tanto los grupos estresados como los de control se dividieron en subgrupos similares (n = 8), y durante las siguientes cinco semanas recibieron inyecciones intraperitoneales de vehículo una vez al día (0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa, 1 ml/kg), SON-117 (0,001, 0,01, 0,1 y 1 mg/kg) o imipramina (10 mg/kg) como tratamiento de referencia. Los fármacos se administraron aproximadamente a las 10:00 de la mañana y las pruebas semanales de sacarosa se llevaron a cabo 24 h después de las últimas inyecciones del fármaco. Después de cinco semanas, se terminaron todos los tratamientos y se llevó a cabo una prueba adicional de sacarosa después de una semana de retirada. El estrés continuó durante todo el periodo de tratamiento y retirada.
Después de completar la administración y el periodo de retirada, todos los animales de control y estresados se dispusieron en un campo abierto (100 cm de diámetro, 35 cm de alto) y se les permitió explorar dos objetos idénticos (objeto en forma de cilindro con paredes pintadas de blanco, 7 cm de diámetro, 11 cm de alto) durante el tiempo necesario para completar 15 s de exploración de cualquiera de los objetos. Para el ensayo de retención realizado una hora después, uno de los objetos presentados anteriormente se reemplazó por un objeto novedoso (objeto en forma de prisma con paredes pintadas de negro, 5 cm de ancho, 14 cm de alto). Las ratas se devolvieron al campo abierto durante 5 minutos y un observador entrenado midió la duración de la exploración (es decir, quedarse sentadas en la proximidad cercana de los objetos, olerlos o tocarlos) de cada objeto por separado. Los datos se calcularon según la fórmula siguiente: [tiempo de exploración de objeto novedoso dividido por tiempo de exploración de objeto novedoso más objeto familiar multiplicado por 100]. Los datos de CMS y NOR se analizaron mediante análisis múltiples de varianza con tres factores entre sujetos (estrés/control, tratamientos farmacológicos e ingestas en sucesivas pruebas de sacarosa). Se utilizó el ensayo de LSD de Fisher para las comparaciones de medias a posteriori.
Los resultados del estudio son los siguientes. El estrés crónico leve provocó una disminución gradual en el consumo de solución de sacarosa al 1%. En la prueba de referencia final, todos los animales bebieron aproximadamente 13 g de solución de sacarosa. Después de dos semanas iniciales de estrés, las ingestas permanecieron a un nivel similar en los controles, pero cayeron a aproximadamente 8 g en los animales estresados [F (1,94) = 169,289; p < 0,001], y dicha diferencia entre los animales de control y los estresados a los que se administró vehículos se mantuvo a un nivel similar durante el resto del experimento (véanse las figuras siguientes).
La figura 1 ilustra los efectos del tratamiento crónico con vehículo (1 ml/kg, IP) e imipramina (10 mg/kg, IP) sobre el consumo de solución de sacarosa al 1% en controles (símbolos sin relleno) y en animales expuestos a estrés crónico leve (símbolos con relleno). El tratamiento comenzó después de 2 semanas de estrés inicial. Los valores son medias /- SEM. En comparación con la administración de vehículo, la imipramina no tuvo un efecto significativo sobre la ingesta de sacarosa en los animales de control [efecto del tratamiento: F (1,84) = 1,379; NS] y aumentó gradualmente el consumo de sacarosa en animales estresados, lo que dio como resultado un efecto del tratamiento significativo [F (1,84) = 66.044; p < 0,001] e interacción tratamiento x semanas [F (5,84) = 7,397; p < 0,001]. En comparación con las puntuaciones de la semana 0, los aumentos en la ingesta de sacarosa en animales estresados a los que se administró imipramina alcanzaron significancia estadística después de cuatro semanas de tratamiento (p = 0,038). Este efecto se intensificó a partir de entonces y se mantuvo una semana después del cese del tratamiento. *** - p < 0,001; con respecto a los grupos de control tratados con vehículo o fármaco, # - p < 0,0, ## - p < 0,01; con respecto al grupo estresado tratado con fármacos en la semana 0.
La figura 2 ilustra los efectos del tratamiento crónico con vehículo (1 ml/kg, IP) y SON-117 (0,001,0,01,0,1 y 1 mg/kg, IP) sobre el consumo de solución de sacarosa al 1% en controles (símbolos sin relleno) y en animales expuestos a estrés crónico leve (símbolos con relleno). El tratamiento comenzó después de 2 semanas de estrés. Los valores son medias /- SEM. En comparación con la administración del vehículo, SON-117 (todas las dosis) no tuvo un efecto significativo sobre la ingesta de sacarosa en los animales de control [efecto del tratamiento: F (4,210) = 1,174; NS] y causó un efecto de tratamiento muy significativo [F (4,210) = 20,964; p <0,001] e interacción tratamiento x semanas [F (20,210) = 11,679; p = 0,039] en grupos estresados. En comparación con las inyecciones de vehículo, las cuatro dosis de SON-117 provocaron efectos significativos en animales estresados [0,001 mg: F (1,84) = 95,974; p < 0,001, 0,01 mg: F (1,84) = 18,571; p < 0,001, 0,1 mg: F (1,84) = 33,659; p < 0,001, 1 mg: F (1,84) = 51,768; p < 0,001]. Sin embargo, en comparación con las puntuaciones de la semana 0, este efecto alcanzó significancia estadística solo después de la administración de las dosis de 0,001 y 0,01 mg/kg. Estos aumentos del consumo de sacarosa en animales estresados tratados con estas dosis alcanzaron significancia ya después de la primera semana de administración (p < 0,013 y p < 0,031, respectivamente). Una semana después del cese de los tratamientos, se mantuvo el efecto de 0,001 mg/kg pero se suprimió el efecto de 1 mg/kg. * - p < 0,05, ** - p < 0,01, *** - p < 0,001; con respecto a los grupos de control tratados con vehículo o con fármaco. # - p < 0,05, ## - p < 0,01; con respecto a los grupos estresados tratados con fármaco en la semana 0.
La figura 3 ilustra los efectos del tratamiento crónico con vehículo (1 ml/kg, IP), imipramina (10 mg/kg, IP) y SON-117 (0,001, 0,01, 0,1 y 1 mg/kg, IP) sobre el comportamiento de animales de control (símbolos sin relleno) y estresados (símbolos con relleno) en el ensayo de reconocimiento de objetos novedosos. El ensayo se llevó a cabo una semana después de la retirada de los tratamientos. Los valores son medias /- SEM. El procedimiento CMS disminuyó el índice de reconocimiento, lo que dio como resultado un efecto de grupo significativo [F (1,14) = 22,441; p < 0,001]. La imipramina disminuyó el índice de reconocimiento en los animales de control [F (1,14) = 12,101; p < 0,01] y fue ineficaz contra el déficit inducido por CMS [F (1,14) = 0,287; NS]. El SON-117 (todas las dosis) no tuvo un efecto significativo sobre el índice de reconocimiento en animales de control [F (4,35) = 0,346; NS] y causó un efecto de tratamiento significativo [F (4,35) = 2,686, p < 0,05] en grupos estresados. En animales estresados, el SON-117, administrado a dosis más bajas de 0,001, 0,01 y 0,1 mg/kg, restauró el índice de reconocimiento al nivel de los animales de control tratados con vehículo o con fármaco, mientras que la dosis más alta de 1 mg/kg fue ineficaz contra el déficit inducido por CMS en el reconocimiento de objetos novedosos. * - p < 0,05, *** - p < 0,001; con respecto a los grupos de control tratados con vehículo o con fármaco. # - p < 0,05, ## - p < 0,01; con respecto a los grupos de control o estresados tratados con vehículo.
Antes de iniciar el procedimiento de estrés (nivel inicial), los animales de control y los animales sometidos a estrés tenían pesos corporales comparables (320 y 316 g, respectivamente) y después de dos semanas iniciales de estrés (semana 0) los animales estresados eran solo ligeramente más pequeños que los controles. (336 y 352 g, respectivamente). En comparación con los animales tratados con vehículo, ni la imipramina ni el SON-117 tuvieron ningún efecto significativo sobre los pesos corporales de control [IMI: F1,14) = 3,554; NS, SON-117: F (4,35) = 1,184; NS] y estresado [IMI: F1,14) = 0,879; NS, SON-117: F (4,35) = 2,623; p = 0,051; NS].
Los resultados de este estudio son consistentes con datos previos que muestran que el procedimiento CMS provoca una disminución sustancial en el consumo de solución de sacarosa al 1%, y que este déficit puede revertirse por completo mediante el tratamiento crónico con imipramina. La magnitud de este efecto y su aparición fue comparable a la observada en otros estudios de CMS con este antidepresivo. El SON-117 parece ser activo en el modelo de depresión CMS; el compuesto no tuvo efectos sobre los controles y mejoró la ingesta de sacarosa en animales estresados. La magnitud de acción de las dosis más activas de SON-117 (0,001 y 1,0 mg/kg) fue comparable a la de la imipramina; al final del periodo de tratamiento, el consumo de sacarosa en los animales estresados tratados con estas dosis se restableció al nivel previo al estrés. El inicio de acción de estas dosis fue claramente más rápido que el de la imipramina; el aumento de la ingesta de sacarosa alcanzó significancia estadística ya después de la primera semana de administración, en comparación con las cuatro semanas requeridas por la imipramina. Además, el tratamiento con SON-117 tal como se establece en el presente documento no se asoció con el deterioro cognitivo que se observa con la imipramina. Las otras dos dosis de 0,01 y 0,1 mg/kg fueron menos eficaces que la imipramina: aunque las ingestas aumentaron significativamente, con respecto a los animales estresados tratados con vehículo, permanecieron suprimidas con respecto a los animales de control tratados con vehículo y con los valores previos al estrés. Excepto por las dosis más altas de 1 mg/kg, la actividad de SON-117 en el modelo CMS se mantuvo durante una semana después de la retirada de los tratamientos. Tal como se encontró en la prueba de reconocimiento de objetos novedosos, el SON-117 también puede prevenir que los animales estresados tengan un déficit inducido por CMS en la memoria de trabajo. Curiosamente, este efecto se observó solo en animales que mantuvieron su mayor consumo de sacarosa tras la retirada de los tratamientos.
Ejemplo 5 : Análisis farmacocinético de SON-117 y metabolitos de SON-117.
Se examinaron SON-117 y el metabolito de SON-117 M1:
Figure imgf000036_0001
en estudios farmacocinéticos.
La figura 34 ilustra la concentración plasmática de SON-117 en función del tiempo el día 1 después de la dosificación con SON-117. La figura 35 ilustra la concentración plasmática de SON-117 en función del tiempo el día 14 después de la dosificación con SON-117. Estos datos demuestran el aumento proporcional a la dosis de Cmáx y el AUC para SON-117.
La figura 36 ilustra la concentración plasmática del metabolito M1 de SON-117 en función del tiempo el día 1 después de la dosificación con SON-117. La figura 37 ilustra la concentración plasmática del metabolito M1 de SON-117 en función del tiempo el día 14 después de la dosificación con SON-117. Estos datos demuestran el aumento proporcional a la dosis de Cmáx y el AUC para el metabolito M1 de SON-117.
La invención se ha descrito en el presente documento haciendo referencia a determinadas formas de realización preferidas. Sin embargo, debido a que las variaciones particulares de las mismas resultarán evidentes para los expertos en la técnica, basándose en la divulgación expuesta en el presente documento, la invención no debe considerarse limitada a las mismas.
Debe entenderse que al menos algunas de las descripciones de la invención se han simplificado para centrarse en elementos que son relevantes para una comprensión clara de la invención, eliminando al mismo tiempo, por motivos de claridad, otros elementos que los expertos en la técnica apreciarán que también pueden comprender una parte de la invención. Sin embargo, debido a que dichos elementos son bien conocidos en la técnica, y debido a que no facilitan necesariamente una mejor comprensión de la invención, no se proporciona en el presente documento una descripción de dichos elementos.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para su uso en el tratamiento o la mejora de al menos un trastorno o parámetro del sueño en un sujeto humano, comprendiendo la composición el compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000037_0001
en la que cada símbolo presente en la fórmula significa lo siguiente: un enlace representado por una línea continua y una línea de puntos muestra un enlace doble o un enlace sencillo;
X es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C8, un grupo aciloxi o un grupo oxo;
R1 es un grupo de la fórmula siguiente
Figure imgf000037_0002
en las que R5 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido,
Z está ausente o es --CH2--, y
R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1 -C8;
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -C18 o un átomo de halógeno;
V es --O--;
W está ausente;
R7 es un grupo hidroxialquilo C1 -C4, un grupo acilo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1 -C4 o la fórmula --Q-R9
en la que
Q es --C(=O)--, --C(=S)--, --CH2-- o --S(=O)2--, y
R9 es un grupo de la fórmula siguiente
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000038_0001
o - NH— NH--R15
en las que R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -C18, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1 -C18 , un grupo alcoxi C1 -C8 o un grupo acilo, y R15 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1 -C4 , un grupo alquilo C1 -C2 halogenado, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo C2-C4 , un grupo hidroxialquilo C1 -C4, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo acetamido, un grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio o un grupo ciano;
Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -C18 , un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -C8, un átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo amino;
un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo;
estando el compuesto de fórmula (I) presente en la composición en una cantidad de entre 0,01 mg/kg y 0,2 mg/kg de peso del sujeto, y el sujeto padece depresión.
2. La composición para su uso de la reivindicación 1, en la que al menos un síntoma de la depresión también se mejora 0 se trata en el sujeto.
3. La composición para su uso de la reivindicación 1, en la que el sujeto ha interrumpido el tratamiento con un compuesto antidepresivo.4*
4. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula 1 es el compuesto indicado en la fórmula II:
Figure imgf000039_0001
5. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula I se encuentra en forma de sal clorhidrato.
6. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el compuesto de fórmula I es el compuesto indicado en la fórmula M1:
Figure imgf000039_0002
7. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra al sujeto humano una vez a la semana, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o cinco veces al día.
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