CN105377255A - 苯氧基丙胺化合物治疗抑郁症的使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了使用包括通式I的化合物的组合物治疗抑郁症的组合物和方法。本发明公开了用包括苯氧基丙胺化合物和具有对5-HT1A受体选择性亲和力和拮抗活性以及5-HT再摄入的抑制活性的衍生物的组合物治疗抑郁症的组合物和方法。此外，还公开了用包括通式II的化合物的组合物治疗抑郁症的组合物和方法。还公开了用包括通式(I)或通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合物治疗或减轻人类主体中的抑郁症的至少一种症状。
Description
交叉引用
本申请要求2013年1月24日提交的美国临时申请序列号61/756208、2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/799482以及2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/852149的权益，其内容均通过引用并入本申请。
发明领域
本发明的某些实施方式涉及治疗患者中的抑郁症的组合物和方法。
发明背景
中枢神经系统的某些疾病(例如，抑郁症、焦虑)被认为是由去甲肾上腺素(NA)和5-羟基色胺(5-HT，也称为血清素)紊乱引起的，所述去甲肾上腺素和5-羟基色胺是神经递质。因此，与5-HT相关的神经传导(neurotransmission)的增强被认为主要影响抑郁心境和焦虑，其中去甲肾上腺素激活的神经递质的增强被认为影响抑郁症患者的智力迟钝。最常用于抑郁症的治疗的药剂如丙咪嗪和去甲丙咪嗪等等，被认为通过改善NA和5-HT受体中的一种或两种的神经递质而作用于抑郁症患者。
5-HT的活性被认为与各种类型的精神疾病有关。此外，5-HT被认为是引起各种疾病(例如饮食失调、肠胃损伤、心血管系统控制、认知和性行为)的原因。但是，常规的抗抑郁药(例如丙咪嗪和去甲丙咪嗪等等)是有缺陷的，原因是这些药物需要3-4周或甚至更长的时间才能表现出抗抑郁的效果，这就产生了临床问题。
各种药物的联合使用已被认为是在加速抗抑郁药效果的表达或增加其功效的尝试(JournalofClinicalPsychiatry,Vol.57；Supplement7；pp25-31)。在其中，对于效果的临床表达，同时使用选择性血清素(5-HT)再吸收抑制剂(SSRI)和5-HT1A拮抗剂(心得静)的能够显著地缩短时间已被报道(JournalofClinicalPsychopharmacology,Vol.17,No.6,pp.446-450)。已知5-HT在脑中释放的量不会被单独的SSRI增加很多，但是当与5-HT1A拮抗剂联合使用时，能显著地增加其释放的量(NeurochemicalResearch,Vol.21,No.5,1996,pp.557-562)。在这种情况下，Blier和deMontigny就抗抑郁剂作用的表达提出了“5-HT增强假说”(TrendsinPharmacologicalSciences,1994,vol.15,pp.220-226)。5-HT增强假说的意思是抗抑郁剂的效果或机理依赖于终端的5-HT释放的增强。这基于传统抗抑郁剂通过单独给药减少5-HT释放，而仅当它们连续地被给药时，增加5-HT的释放和抗抑郁效果的表达的理解。从上述内容看，预计促进5-HT在脑中的释放的药物从一开始可能就是快速起效抗抑郁药。换句话说，同时有血清素再吸收抑制作用和5-HT1A拮抗作用的化合物被认为是表现出抗抑郁效果快速表达的抗抑郁剂，被称为快速起效抗抑郁药。
但仍然需要识别用于在抑郁症治疗中使用的药物和方法，并且进一步地，需要识别在现有的治疗的效果方面有提高的组合物和方法。
发明概述
本发明中，通式I的化合物已显示出具有有效治疗抑郁症和/或一种或多种抑郁症的症状的特性。因此，包含在本发明中的是用于治疗各种抑郁症方面的方法和组合物。
在一个实施方式中，提供了一种用于治疗或减轻人类主体中抑郁症的至少一种症状的组合物，包括向有需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在一个实施方式中，提供了一种用于治疗或减轻人类主体中抑郁症的至少一种症状的组合物，包括向有需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在一个实施方式中，提供了一种治疗抑郁症的方法，包括向有需要的主体施用低剂量的通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的步骤。
在一个实施方式中，提供了一种治疗抑郁症的方法，包括向有需要的主体施用低剂量的通式II化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的步骤。
附图说明
在结合附图阅读时，将更好地理解上述概述以及如下的本发明的具体描述。
图1显示了丙咪嗪在慢性温和应激中的效果。显示了采用载剂(1ml/kg，IP)和丙咪嗪(10mg/kg，IP)的长期治疗对对照(开放符号)和暴露于慢性温和应激的动物(封闭符号)中的1％蔗糖溶液消耗的影响。在两周的初始应激之后开始治疗。值是平均值+/-标准误(SEM)。
图2显示了SON-117在慢性温和应激中的效果。显示了用载剂(1mL/kg，IP)、丙咪嗪(10mg/kg，IP)和SON-117((0.001、0.01、0.1和1mg/kg，IP)的长期治疗对对照(开放符号)和应激动物(封闭符号)中的1％蔗糖溶液消耗的影响。在两周的初始应激之后开始治疗。值是平均值+/-标准误(SEM)。
图3显示了丙咪嗪和SON-117在新物体识别测试中的效果。显示的是在新物体识别测试中，用载剂(1mL/kg，IP)、丙咪嗪(10mg/kg，IP)和SON-117(0.001、0.01、0.1和1mg/kg，IP)在对照(开放符号)和应激(封闭符号)动物的行为上的长期治疗的效果。该测试是在取消治疗一个月后进行的。值是平均值+/-标准误(SEM)。
图4显示了西酞普兰对大鼠前额皮质中的去甲肾上腺素释放的效果(n＝8)。
图5显示了西酞普兰对大鼠前额皮质中的DOPAC释放的效果(n＝8)。
图6显示了西酞普兰对大鼠前额皮质中的多巴胺释放的效果(n＝8)。
图7显示西酞普兰对大鼠前额皮质中的5-HIAA释放的效果(n＝8)。
图8显示了西酞普兰对大鼠前额皮质中的HVA释放的效果(n＝8)。
图9显示了西酞普兰对大鼠前额皮质中的5-HT释放的效果(n＝8)。
图10显示了SON-117(0.1mg/kg)对大鼠前额皮质中的NE释放的效果(n＝8)。
图11显示了SON-117(0.1mg/kg)对大鼠前额皮质中的DOPAC释放的效果(n＝8)。
图12显示了SON-117(0.1mg/kg)对大鼠前额皮质中的多巴胺释放的效果(n＝8)。
图13显示了SON-117(0.1mg/kg)对大鼠前额皮质中的5-HIAA释放的效果(n＝8)。
图14显示了SON-117(0.1mg/kg)对大鼠前额皮质中的HVA释放的效果(n＝8)。
图15显示了SON-117(0.1mg/kg)对大鼠前额皮质中的5-HT释放的效果(n＝8)。
图16显示了SON-117(0.3mg/kg)对大鼠前额皮质中的NE释放的效果(n＝8)。
图17显示了SON-117(0.3mg/kg)对大鼠前额皮质中的DOPAC释放的效果(n＝8)。
图18显示了SON-117(0.3mg/kg)对大鼠前额皮质中的多巴胺释放的效果(n＝8)。
图19显示了SON-117(0.3mg/kg)对大鼠前额皮质中的5-HIAA释放的效果(n＝8)。
图20显示了SON-117(0.3mg/kg)对大鼠前额皮质中的HVA释放的效果(n＝8)。
图21显示了SON-117(0.3mg/kg)对大鼠前额皮质中的5-HT释放的效果(n＝8)。
图22显示了SON-117(3mg/kg)对大鼠前额皮质中的NE释放的效果(n＝8)。
图23显示了SON-117(3mg/kg)对大鼠前额皮质中的DOPAC释放的效果(n＝8)。
图24显示了SON-117(3mg/kg)对大鼠前额皮质中的多巴胺释放的效果(n＝8)。
图25显示了SON-117(3mg/kg)对大鼠前额皮质中的5-HIAA释放的效果(n＝8)。
图26显示了SON-117(3mg/kg)对大鼠前额皮质中的HVA释放的效果(n＝8)。
图27显示了SON-117(3mg/kg)对大鼠前额皮质中的5-HT释放的效果(n＝8)。
图28显示SON-117与西酞普兰对大鼠前额皮质中的NE释放的效果。每个实验组测量的NE水平的平均值(+/-SEM)(n＝8)。
图29显示了SON-117与西酞普兰对大鼠前额皮质中的DOPAC释放的效果。每个实验组测量的DOPAC水平的平均值(+/-SEM)(n＝8)。
图30显示了SON-117与西酞普兰对大鼠前额皮质中的多巴胺释放的效果。每个实验组测量的多巴胺水平的平均值(+/-SEM)(n＝8)。
图31显示了SON-117与西酞普兰对大鼠前额皮质中的5-HIAA释放的效果。每个实验组测量的5-HIAA水平的平均值(+/-SEM)(n＝8)。
图32显示了SON-117西酞普兰对大鼠前额皮质中的HVA释放的效果。每个实验组测量的HVA水平的平均值(+/-SEM)(n＝8)。
图33显示SON-117与西酞普兰对大鼠前额皮质中的5-HT释放的效果。每个实验组测量的5-HT水平的平均值(+/-SEM)(n＝8)。
图34显示了SON-117在1天时的药物代谢动力学数据。
图35显示了SON-117在14天时的药物代谢动力学数据。
图36显示了M1在1天时的药物代谢动力学数据。
图37显示了M1在14天时的药物代谢动力学数据。
发明的详细说明
在本发明中，已显示出通式I的化合物具有对治疗抑郁症和/或一种或多种抑郁症的症状有用的特性。因此本发明包括用于治疗抑郁症的各个方面的方法和组合物。
本发明的一个目的是提供一种治疗或减轻在人类主体中的至少一种抑郁症的症状的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明的另一个目的是提供包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合物，以用于治疗或减轻在人类主体中的至少一种抑郁症的症状，包括向有需要的主体给药。本发明的进一步的目的是提供治疗或改善在包括人类主体的主体中的至少一种睡眠障碍或睡眠参数，包括向需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
美国专利6720320在此全部引用作为参考，其公开了苯氧基丙胺化合物和其衍生物，其具有对5-HT1A受体的选择性亲和力和拮抗活性以及5-HT再摄取的抑制活性。其中公开的特定的化合物也显示出速效抗抑郁活性。这些化合物可能对疾病的治疗是有用的，所述疾病能被5-HT1A受体的拮抗活性和/或5-HT再摄取的抑制治疗和/或预防性治疗。但是具体衍生物的某些特性和特征在美国专利6,720,320中没有被公开。值得注意的是，美国专利6720320阐述了所述苯氧基丙胺化合物的一般日常剂量，在口服给药的情况下是0.5-10mg/kg，优选1-5mg/kg。在本发明中出乎意料地观察到选择障碍的有效治疗在接近0.001mg/kg的口服剂量时出现。
为了在本文中公开的目的，术语“心境障碍”被理解为包括在精神疾病诊断与统计手册(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders)(第五版，2000(“DSM-IV-TR”))中被定义为心境障碍的那些疾病，其中的内容在此引用作为参考。更具体地，本发明包括的要治疗的心境障碍包括与多于一种抑郁症状(例如情绪低落、兴趣和快乐丧失、食欲不振、睡眠障碍、精神运动性改变、疲倦、无价值感、注意力不集中或死亡的想法)的发生相关的那些，所述症状典型地是在很长的一段时间显现。在一个实施方式中，通式I的化合物被用于治疗在DSM-IV-TR中定义为与严重抑郁发作相关的那些疾病，即在至少两个星期的时间内，被治疗的个体显现出情绪低落，或兴趣和快乐丧失，与上面列举的至少四种额外的抑郁症状相关。这些疾病的例子包括重度抑郁症、双相I型障碍和双相II型障碍。在另一个实施方式中，要治疗的疾病的特点是不必发展到严重抑郁发作的水平的抑郁症状，例如情绪障碍症、非特异性抑郁障碍、循环性心境障碍、非特异性双相障碍、一般医疗条件引起的心境障碍和药物诱发型情绪障碍。在另一个实施方式中，通式I的化合物可被用于治疗单独的严重抑郁发作，其不是被DSM-IV-TR定义的疾病，例如，与产后抑郁症以及与精神疾病相关的抑郁症有关的那些，其并不正式地归类于心境障碍，例如，分裂情感性精神障碍或季节性情感障碍。在另一实施方式中，通式I的化合物可被用于治疗正在经受两种或多种抑郁症状的个体，根据DSM-IV-TR，该疾病没有严重抑郁发作的特征。上述的每个实施方式都应被理解为包括在术语“抑郁症相关的心境障碍”内。
用于治疗抑郁的化合物和方法
在一个实施方式中，提供了一种组合物，用于治疗或减轻人类主体中抑郁症的至少一种症状，包括向有需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中通式中的每个符号具有如下的意思：由实线和虚线代表的键表示双键或单键；
X为氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或含氧基团；
R1为如下通式的基团：
其中R5为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基，
Z为空白或--CH2--，以及，
R6为氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧羰基、氰基或C1-C8烷氧基；
R3为氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；
V为--O--；
W为空白；
R7为C1-C4羟基、酰基、任选取代的饱和或不饱和的杂环基、任选取代的稠杂环基、C1-C4烷基磺酰基或通式--Q--R9，
其中，
Q为--C(＝O)--、--C(＝S)--、--CH2–或--S(＝O)2--，以及，
R9为如下通式的基团：
或--NH--NH--R15，
其中R10和R11各自独立为氢原子、C1-C18烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基，R12为氢原子、任选取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基，以及R15为氢原子、苯基、C1–C4烷基、C1–C2卤代烷基、卤素原子、C2–C4烯基、C1–C4羟烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；
Ra、Rb和Rc各自独立为氢原子、C1-C18烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素原子、酰基、硝基或氨基；
其光学活性的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物；
其中通式(I)的化合物以0.01mg/kg至0.2mg/kg主体重量的量存在于组合物中。
在一个具体实施方式中，通式(I)的化合物以0.1mg到10mg的量存在于组合物中。
在其他实施方式中，如在前面其他地方更详细地阐述的，对于通式I的化合物的剂量和给药方案可基于要治疗的主体的健康和病情以及期望的治疗结果最优化。
在本文中使用的术语“受体”意思是一种或多种信号分子可特定地与其相互作用的分子。例如，5-HT1A受体是5-HT受体的一个子类型，其能与神经递质血清素(“5-羟基色胺”)结合。
术语“主体”是指任何动物，包括哺乳动物，例如但不限于，人类、鼠类、其他啮齿目动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长目动物。
术语“治疗”(treating)(以及相关术语“处理”和“治疗”(名词形式))包括对主体的舒减的、修复的以及预防性的(预防的)治疗。术语“舒减治疗”是指减轻或减少主体中的疾病的影响或强度而没有治愈疾病的治疗。术语“预防性治疗”(以及相关术语“预防治疗”)是指防止主体中的疾病发生的治疗。术语“修复治疗”(“有治病效力的”)是指阻止主体中的疾病发展、减少主体中的疾病的病理表现或完全消除主体中的疾病。可以用引起诸如研究人员、医生、兽医或临床医生这样的个体所寻求的组织、系统或主体的生物或药物反应的治疗有效量的化合物、其盐或组合物进行治疗。术语“治疗”也可以被理解为不但包括完全减轻被治疗的个体经受的所有的症状，也包括存在的一种或多种抑郁症，以及通过事先向倾向于或可能发展为抑郁症的个体(例如患有长期或周期性的抑郁症的那些)施用通式I的化合物来预防抑郁症的发生。本发明的方法可被用于治疗任何显示有抑郁症相关心境障碍的症状的哺乳动物，例如，用于治疗的哺乳动物，例如猫、狗、鼠、兔等等，在一个优选的实施方式中，所述方法用于治疗人类。优选地，被治疗的个体是被诊断为与严重抑郁发作相关的疾病的个体，更优选地为重度抑郁障碍。
根据本发明的一个方面，通式I的化合物已显示出具有有益于治疗抑郁症和/或一种或多种抑郁症的症状的特性。
在另一方面，通式I的化合物有益于正在接受用于治疗抑郁症的一种或多种化合物的主体中的抑郁症的增强治疗。
在一个实施方式中，通式I的化合物包括通式II中规定的化合物：
(S)-1-(4-(3,4-二氯苯基)哌啶)-3-(2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑2-基)苯并(b)呋喃-4-基氧基)-2-丙醇盐酸。
在一方面，通式II的化合物(在本文中也称为SON-117或Wf-516)对5-HTT、5-HT1A和5-HT2A受体的结合具有高亲和力。用SON-117进行电生理学研究显示SON-117的效果次序为突触前的(也就是5-HT1A>5-HTT>5-HT2A>突触后的5-HT1A。
在本发明的另一个方面，通式I的化合物对5-HT1可具有Ki值小于0.05nmol/L，小于0.1nmol/L，小于0.5nmol/L，小于1.0nmol/L，小于1.5nmol/L，小于2.0nmol/L，小于2.5nmol/L，或小于5nmol/L的受体结合曲线。在本发明的另一个方面，通式I的化合物对多巴胺转运体(DAT)可具有Ki值小于0.05nmol/L，小于0.1nmol/L，小于0.5nmol/L，小于1.0nmol/L，小于1.5nmol/L，小于2.0nmol/L，小于2.5nmol/L，或小于5nmol/L的受体结合曲线。如本领域的技术人员理解的，对通式I的化合物而言，当其对来自不同的组织或种的相同的受体的试验中，在结合亲和力方面可能有变化。
抑郁症的相关症状
在一个实施方式中，提供了一种用于治疗主体中的与抑郁症有关的疾病或障碍的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要的主体施用治疗有效量的通式(I)的化合物或如上所述的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，提供了一种方法，其中化合物是通式II中规定的化合物。
睡眠障碍的治疗
在一个实施方式中，提供了一种用于治疗受抑郁症折磨的主体中的睡眠障碍的至少一个方面的方法，所述方法包括向有需要的主体施用治疗有效量的通式(I)的化合物或如上所述的药学上可接受的盐，其中睡眠的至少一个方面被治疗。在一个实施方式中，所述睡眠障碍的至少一个方面被治疗。在另一个实施方式中，患者的睡眠的至少一个方面或参数得到了改善。在一个实施方式中，抑郁患者的睡眠得到了改善。在一个实施方式中，抑郁症的至少一种症状得到了改善或治疗，同时以这种方式治疗的主体的睡眠也得到了改善。
在一方面，睡眠的至少一种障碍或参数的中断与抑郁症有关。但是，容易理解本发明提供了用于睡眠的至少一种障碍或参数的治疗，无论该睡眠的障碍或受影响的参数是如何出现的。换句话说，根据本发明，与抑郁症相关无关的睡眠障碍也可被治疗。
在一个实施方式中，提供了一种组合物，用于治疗或改善包括人类主体在内的主体中的睡眠的至少一种障碍或参数，包括向有需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中通式中的每个符号具有如下的意思：由实线和虚线代表的键表示双键或单键；
X为氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或含氧基团；
R1为如下通式的基团：
其中R5为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基，
Z为空白或--CH2--，以及，
R6为氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧羰基、氰基或C1-C8烷氧基；
R3为氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；
V为--O--；
W为空白；
R7是C1-C4羟烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和的杂环基、任选取代的稠杂环基、C1-C4烷基磺酰基或通式--Q--R9，
其中，
Q为--C(＝O)--、--C(＝S)--、--CH2–或--S(＝O)2--，以及，
R9为如下通式的基团：
或--NH--NH--R15
其中R10和R11各自独立为氢原子、C1-C18烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基、R12为氢原子、任选取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基，以及R15为氢原子、苯基、C1–C4烷基、C1–C2卤代烷基、卤素原子、C2–C4烯基、C1–C4羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；
Ra、Rb和Rc各自独立为氢原子、C1-C18烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素原子、酰基、硝基或氨基；
其光学活性的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物；
其中通式(I)的化合物以0.01mg/kg至0.2mg/kg主体重量之间的量存在于组合物中。
在一个实施方式中，通式(I)的化合物以0.1mg和10mg之间的量存在于组合物中。
在一个实施方式中，通式I的化合物为通式II中规定的化合物。
在一个实施方式中，用通式I的化合物治疗睡眠障碍的主体也罹患抑郁症。
在一个实施方式中，不受抑郁症的折磨的患者的睡眠被改善。在一方面，睡眠的至少一种障碍或参数被治疗和/或被改善。在一方面，提供了一种用于改善睡眠的至少一个方面的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的如上所述的通式(I)的化合物或药学上可接受的盐。在一个实施方式中，通式I的化合物是通式II中规定的化合物。
在一个实施方式中，提供了一种用于治疗被抑郁症折磨的患者的睡眠障碍的方法。在一个实施方式中，提供了一种用于治疗用其他活性药物成分(例如，抗抑郁化合物)的治疗中止的患者的睡眠障碍的方法。在一个实施方式中，提供了一种用于与活性药物成分(例如，抗抑郁化合物)结合治疗睡眠障碍的方法。
睡眠的各个方面可被治疗，包括，但不限于，入睡潜伏期，持续睡眠潜伏期、整个睡眠周期时间的慢波睡眠分布、或睡眠周期时间的一个或多个部分、整体睡眠连续性以及睡眠结构参数。一方面，当所述化合物是SON-117时，即使在1mg的低剂量下，也能增加慢波睡眠(SWS)。一方面，当所述化合物是SON-117时，即使在3mg和7.5mg的低剂量下，也能增加REM活性和REM密度。与诸如选择性血清素再摄取抑制剂(SSTRI)或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))的其他单胺抗抑郁药的效果相比，这些效果是显著的并且是意料不到的。
认知缺损是思考、注意力集中、制定理念、推理和记忆的能力减弱。在一个实施方式中，提供了一种用于治疗或减轻认知缺陷或改善认知的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的如上所述的通式(I)的化合物或药学上可接受的盐。在一个实施方式中，提供了一种用于治疗抑郁症而没有引发认知缺损的方法。在一个实施方式中，提供了一种用于在用其他活性药物组分(例如抗抑郁化合物)治疗中止后治疗患者的抑郁症和恢复、提高和改善认知的方法。在一个实施方式中，提供了一种用于与认知损害的活性药物组分(例如，认知损害的抗抑郁化合物)结合治疗抑郁症的方法，而不会引起或增加认知损害，或用于改善、增强或恢复这样的患者的认知。在一个实施方式中，用如上所述的SON-117给药，没有减少罹患抑郁症的人的认知。在另一个实施方式中，罹患抑郁症的人中存在的认知损害通过施用如上所述的SON-117被治疗或减少。在一个实施方式中，通式I的化合物是通式II中规定的化合物。基于本发明，可以理解，睡眠参数的改善能提高认知。通过一个非限制性的实施方式，SWS的改善和/或增加改善了认知。一方面，认知大体上提高了。另一方面，提高了认知的一个或多个方面，包括记忆巩固、执行功能、非文字记忆以及言语流畅性等。在一个实施方式中，主体的认知提高到主体的正常认知被恢复的点。在另一个实施方式中，主体的认知提高到超过主体的正常认知的点，从而使得主体的认知水平被提高了。
在一个实施方式中，被抑郁症折磨的主体的认知提高了。在另一个实施方式中，不被抑郁症折磨的主体的认知提高了。
其他障碍的治疗
在一个实施方式中，提供了一种使用本发明的组合物治疗年长者的方法。在一个实施方式中，老年主体患有前阿尔茨海默病(pre-Alzheimer’sDisease)的病情或状态。在一个实施方式中，老年主体患有前帕金森病(pre-Parkinson’sDisease)的病情或状态。
在一个实施方式中，使用包括在本发明中的组合物治疗年长者的方法，包括治疗抑郁症，可任选地包括与如在本发明中其他部分较为详细描述的一种或多种其他药剂联合用药。在一个实施方式中，使用包括在本发明中的组合物治疗年长者的方法包括治疗抑郁症，可任选地包括与如在本发明中其他部分较为详细描述的一种或多种其他药剂(例如但不限于，西酞普兰、依他普仑、舍曲林、安非他酮、米尔塔扎平、吗氯贝胺、文拉法辛、去甲丙咪嗪和去甲替林)联合用药。
在一个实施方式中，当随后用如上所述的SON-117给药时，由于接受的抗抑郁病药物或抑郁症自身的影响而遭受增加的性功能障碍(例如性感缺失以及延迟射精)的患者会经历减少的机能障碍或者甚至可发生机能障碍的改善。
在一个实施方式中，提供了一种用于治疗抑郁症而不会引起或增加性功能障碍的方法。在一个实施方式中，提供了一种与活性药物组分(例如，抗抑郁的化合物)联合使用的治疗抑郁症而不会引起或增加患者的性功能障碍的方法。
剂型和用量
在一个实施方式中，如在本发明中其他地方描述的那样，现在已经发现向主体施用低剂量的通式II的化合物提供了治疗抑郁症的惊人功效。一方面，施用低剂量的通式I的化合物的患者中的睡眠障碍出乎意料地治愈了。在另一方面，施用低剂量的通式I的化合物的患者中的认知意料不到的改善了。在一个实施方式中，向主体以小于0.01mg/kg的剂量施用通式I的化合物。在一个实施方式中，化合物以小于0.01mg/kg的剂量非肠道给药。在一个实施方式中，所述化合物是通式II的化合物。在一个实施方式中，向主体以小于0.5mg/kg的剂量施用通式I的化合物。在一个实施方式中，化合物以小于0.5mg/kg的剂量口服给药。在一个实施方式中，化合物是通式II的化合物。
在一个实施方式中，已经发现通式I的化合物(例如通式II的化合物)的活性的起效是迅速的，比已知的现有技术中的传统抗抑郁化合物起效迅速得多。
在一个实施方式中，包括在本发明中的剂量可基于主体重量作为组合物施用。在一个实施方式中，可根据主体的单位重量来施用剂量(例如，mg通式I的化合物每kg主体的重量)。在一个实施方式中，包括在本发明中的剂量可基于单独药剂的重量作为组合物施用(例如，向主体施用每剂mg通式I的化合物)，而不是根据主体的重量。在一个实施方式中，剂量是根据剂型中的通式I的化合物的重量确定的。在另一个实施方式中，剂量使根据包括剂型的组合物的所有组分的总重量确定的。
在一个实施方式中，以本发明描述的任何形式或组合、用于如在本发明中描述的任何目的的化合物给药，可包括以在1ng–100μg、5ng–75μg、10ng–50μg、25ng–40μg、50ng–30μg、75ng–20μg、100ng–10μg、250ng–5μg、500ng–200μg、750ng–100μg、1μg–75μg、5μg–50μg或10μg–40μg之间的剂量施用通式I的化合物或其药学上可接受的盐。通过一个非限制性的实施例，以及如本发明中其他地方提到的，10μg–40μg的剂量，例如，表示10μg/kg主体重量到40μg/kg主体重量的剂量范围，还可以表示向主体施用10μg到向主体施用40μg的剂量范围。
在一个实施方式中，以本发明中描述的任何形式或结合、用于如本发明中描述的任何目的的化合物给药，可包括以在1ng–1g、5ng–1g、10ng–1g、25ng–1g、50ng–1g、75ng–1g、100ng–750mg、500ng–500mg、10μg–200mg、15μg–190mg、25μg–180mg、50μg–170mg、75μg–160mg、100μg–150mg、250μg–140mg、400μg–130mg之间，在500μg–128mg、600μg–100mg、750μg–75mg、900μg–50mg之间，或在0.1mg–64mg之间的剂量施用通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，以本发明中描述的任何形式或结合、用于如本发明中描述的任何目的的化合物给药，可包括以在0.01–1.0mg、0.05–0.75mg、0.08–0.6mg、0.01–0.2mg、0.05mg–0.15mg、0.08–0.12mg、0.4–0.6mg、0.45–0.55mg之间，或在0.48–0.52mg之间的剂量施用通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，根据包括在本发明中的组合物和方法，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约1000mg或更少、约500mg或更少、约200mg或更少、约150mg或更少、约100mg或更少、约50mg或更少、约40mg或更少、约30mg或更少、约20mg或更少、约10mg或更少、约9mg或更少、约8mg或更少、约7mg或更少、约6mg或更少、约5mg或更少、约4mg或更少、约3mg或更少、约2mg或更少、约1mg或更少、约0.9mg或更少、约0.8mg或更少、约0.7mg或更少、约0.6mg或更少、约0.5mg或更少、约0.4mg或更少、约0.3mg或更少、约0.2mg或更少、约0.1mg或更少、约0.09mg或更少、约0.08mg或更少、约0.07mg或更少、约0.06mg或更少、约0.05mg或更少、约0.04mg或更少、约0.03mg或更少、约0.02mg或更少、约0.01mg或更少、约0.009mg或更少、约0.008mg或更少、约0.007mg或更少、约0.006mg或更少、约0.005mg或更少、约0.004mg或更少、约0.003mg或更少、约0.002mg或更少、约0.001mg或更少或约0.0005mg或更少的剂量施用于主体。
在一个实施方式中，根据包括在本发明中的组合物和方法，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约1g、约500mg或更多、约200mg或更多、约150mg或更多、约100mg或更多、约50mg或更多、约40mg或更多、约30mg或更多、约20mg或更多、约10mg或更多、约9mg或更多、约8mg或更多、约7mg或更多、约6mg或更多、约5mg或更多、约4mg或更多、约3mg或更多、约2mg或更多、约1mg或更多、约0.9mg或更多、约0.8mg或更多、约0.7mg或更多、约0.6mg或更多、约0.5mg或更多、约0.4mg或更多、约0.3mg或更多、约0.2mg或更多、约0.1mg或更多、约0.09mg或更多、约0.08mg或更多、约0.07mg或更多、约0.06mg或更多、约0.05mg或更多、约0.04mg或更多、约0.03mg或更多、约0.02mg或更多、约0.01mg或更多、约0.009mg或更多、约0.008mg或更多、约0.007mg或更多、约0.006mg或更多、约0.005mg或更多、约0.004mg或更多、约0.003mg或更多、约0.002mg或更多、约0.001mg或更多或约0.0005mg或更多的剂量施用于主体。
在一个实施方式中，根据包括在本发明中的组合物和方法，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以结合任何前述剂量范围的剂量施用于主体。作为一个非限制性的实例，在一个实施例中，根据包括在本发明中的组合物和方法，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.1mg或更多以及约0.5mg或更少的剂量施用于主体。
在一个实施方式中，根据包括在本发明中的组合物和方法，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约1000mg、约500mg、约200mg、约150mg、约100mg、约50mg、约40mg、约30mg、约20mg、约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg、约0.9mg、约0.8mg、约0.7mg、约0.6mg、约0.5mg、约0.4mg、约0.3mg、约0.2mg、约0.1mg、约0.09mg、约0.08mg、约0.07mg、约0.06mg、约0.05mg、约0.04mg、约0.03mg、约0.02mg、约0.01mg、约0.009mg、约0.008mg、约0.007mg、约0.006mg、约0.005mg、约0.004mg、约0.003mg、约0.002mg、约0.001mg或约0.0005mg的剂量施用于主体。
在一个实施方式中，根据包括在本发明中的组合物和方法，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约1000mg、500mg、200mg、150mg、100mg、50mg、40mg、30mg、20mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1.9mg、1.8mg、1.7mg、1.6mg、1.5mg、1.4mg、1.3mg、1.2mg、1.1mg、1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg、0.1mg、0.09mg、0.08mg、0.07mg、0.06mg、0.05mg、0.04mg、0.03mg、0.02mg、0.01mg、0.009mg、0.008mg、0.007mg、0.006mg、0.005mg、0.004mg、0.003mg、0.002mg、0.001mg或0.0005mg的剂量施用于主体。
在一个实施方式中，根据包括在本发明中的组合物和方法，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约1000mg/kg、约500mg/kg、约200mg/kg、约150mg/kg、约100mg/kg、约50mg/kg、约40mg/kg、约30mg/kg、约20mg/kg、约10mg/kg、约9mg/kg、约8mg/kg、约7mg/kg、约6mg/kg、约5mg/kg、约4mg/kg、约3mg/kg、约2mg/kg、约1.9mg/kg、约1.8mg/kg、约1.7mg/kg、约1.6mg/kg、约1.5mg/kg、约1.4mg/kg、约1.3mg/kg、约1.2mg/kg、约1.1mg/kg、约1mg/kg、约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.7mg/kg、约0.6mg/kg、约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.2mg/kg、约0.1mg/kg、约0.09mg/kg、约0.08mg/kg、约0.07mg/kg、约0.06mg、约0.05mg、约0.04mg、约0.03mg/kg、约0.02mg、约0.01mg、约0.009mg、约0.008mg、约0.007mg、约0.006mg/kg、约0.005mg/kg、约0.004mg/kg、约0.003mg/kg、约0.002mg/kg、约0.0019mg/kg、约0.0018mg/kg、约0.0017mg/kg、约0.0016mg/kg、约0.0015mg/kg、约0.0014mg/kg、约0.0013mg/kg、约0.0012mg/kg、约0.0011mg/kg、约0.001mg/kg、约0.0005mg/kg或从上述剂量中可确定的任何范围(例如，约.0013mg/kg到约.0016mg/kg或约.001mg/kg到约.002mg/kg)。
一方面，施用通式I的化合物的方法可包括化合物的滴定直到预定水平。在一个实施方式中，化合物以规定的水平(例如，0.05mgb.i.d.、0.1mgb.i.d.、0.2mgb.i.d.、0.4mgb.i.d.、0.6mgb.i.d.、0.8mgb.i.d.、1mgb.i.d.、2mgb.i.d.、4mgb.i.d.、8mgb.i.d.、16mgb.i.d.、32mgb.i.d.、64mgb.i.d.)使用。在一个实施方式中，化合物以规定的水平(例如，约0.05mgb.i.d.、约0.1mgb.i.d.、约0.2mgb.i.d.、约0.4mgb.i.d.、约0.6mgb.i.d.、约0.8mgb.i.d.、约1mgb.i.d.、约2mgb.i.d.、约4mgb.i.d.、约8mgb.i.d.、约16mgb.i.d.、32mgb.i.d.、64mgb.i.d.)使用。在一个实施方式中，化合物被滴定到规定的水平(例如，滴定到0.1mgb.i.d.、0.2mgb.i.d.、0.4mgb.i.d.、0.6mgb.i.d.、0.8mgb.i.d.、1mgb.i.d.、2mgb.i.d.、4mgb.i.d.、8mgb.i.d.、16mgb.i.d.、32mgb.i.d.、64mgb.i.d.等等…)。在一个实施方式中，化合物被滴定到规定的水平(例如，滴定到约0.1mgb.i.d.、约0.2mgb.i.d.、约0.4mgb.i.d.、约0.6mgb.i.d.、约0.8mgb.i.d.、约1mgb.i.d.、约2mgb.i.d.、约4mgb.i.d.、约8mgb.i.d.、约16mgb.i.d.、约32mgb.i.d.、约64mgb.i.d.等等…)。在一个实施方式中，化合物被滴定到本发明中其他部分描述的剂量的剂量。
在一个实施方式中，通式I的化合物可基于期望的化合物的血浆浓度被使用和/或施用于主体。在一个实施方式中，向主体施用化合物的剂量由通过确定在主体中获得约10ng/ml的通式I的化合物的血浆浓度需要的剂量来决定。在一个实施方式中，向主体施用化合物的剂量由通过确定在主体中获得约1ng/ml、约2ng/ml、约3ng/ml、约4ng/ml、约5ng/ml、约6ng/ml、约7ng/ml、约8ng/ml、约9ng/ml、约10ng/ml、约12ng/ml、约14ng/ml、约16ng/ml、约18ng/ml、约20ng/ml、约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml或约50ng/ml的通式I的化合物的血浆浓度需要的剂量来决定。
剂量可以周剂量、单日剂量、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或更频繁地给药。在一个实施方式中，给药频率可一天在1至5次之间。在另一个实施方式中，给药频率可一天在2至4次之间。在另一个实施方式中，给药频率可一天至少3次。在另一个实施方式中，给药频率可一天2次。在另一个实施方式中，给药频率可一天1次。在另一个实施方式中，给药频率可以是比一天1次更少的频率。在另一个实施方式中，给药频率可以是每两天一次或每三天一次或每四天一次或每五天一次或每六天一次。在另一个实施方式中，给药频率可以是每周一次。在另一个实施方式中，给药频率可以根据需要，如治疗方法必需或期望的需求。可以理解，基于本发明的公开内容，如何决定主体是否需要额外的和/或持续的剂量。也可以理解，选择的剂量频率可按照活性组分的剂量调整。还可以理解，基于包括在本发明中的公开，活性组分的选择剂量可按照剂量频率调整。本发明公开的内容，结合本领域的技术，可使本领域的技术人员优化通式I的化合物的剂量和通式I的化合物的给药频率来治疗有需要的主体。
本领域的技术人员将进一步地理解，除上述剂量和给药方案的实施方式以外，可以基于治疗抑郁症的主体身体上和精神上的健康(包括主体抑郁症的严重性)考虑剂量和给药方案，并如有需要对每个进行调整。
为了根据本发明的治疗给药，通式I的化合物可采用其游离碱的形式，但是优选使用药学上可接受的盐的形式，一般为盐酸盐。
在一个实施方式中，带有药学上可接受的酸的通式I的化合物替代盐也可以用于治疗给药，例如衍生于功能游离碱和酸的盐，包括但不限于，棕榈酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
通式I的化合物的所有的溶剂化合物或所有的替代的物理形式或如本发明所描述的其药学上可接受的衍生物，包括但不限于替代结晶形式、非结晶形态和多晶型物，也在本发明的范围内，并且对本发明中的通式I的化合物的所有引用包括其所有药学上可接受的盐，以及其所有溶剂化物和其替代物理形式。
为了治疗给药，通式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，通式II的化合物)可以纯的形式给药，但优选被配制成任何合适的药学上可接受的和有效的组合物，所述组合物在体内提供了活性组分的有效水平。
如本发明中关于化合物或组合物使用的，术语“药学上可接受的”是指能提高或增强化合物在主体中的可溶性或可利用性的化合物或组合物的形式，以便促进或增强化合物或组合物的生物利用度。一方面，本发明也包括本发明的化合物和组合物的药学上可接受的水合物、溶剂化物、立体异构体或非晶固体。例如，术语“药学上可接受的盐”是描述本发明的组合物的一种或多种的盐的形式，其存在的目的是增加化合物的可溶性，例如，在患者的胃肠道的胃液中，目的是促进化合物和/或组合物的溶解和生物利用度。在一个实施例中，药学上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些。在药学领域中已知的许多其他酸中，合适的盐包括源自碱金属(例如钾和钠)、碱土金属(例如钙、镁)和铵盐的那些。钠和钾盐特别优选为含有本发明包括的组合物、羧酸和游离磷酸的中性盐。术语“盐”的意思是与本发明包括的化合物的用途一致的任何盐。在化合物被用于药学指征(包括抑郁症的治疗)的情况下，术语“盐”的意思是药学上可接受的盐，与作为药剂的化合物的用途一致。
如本发明中使用的，术语“药学上可接受的衍生物”或“衍生物”描述的是任何药学上可接受的前药形式(例如酯或醚或其他前药)，在向患者施用时，其直接或间接地提供该化合物或该化合物的活性代谢物。
如上所述，所述组合物包括组合物中的化合物的药学上可接受的盐。在其他的实施方式中，用于制备前述化合物的药学上可接受的酸添加盐(acidadditionsalts)形成的酸是形成无毒的酸式盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐【即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3萘甲酸盐)】等的那些酸。
在一个实施方式中，组合物包括所述化合物的碱添加盐(baseadditionsalts)。可作为制备该化合物的药学上可接受的、实际上是酸性的碱盐(basesalts)的反应物的化学碱是与该类化合物形成无毒碱盐的那些。所述无毒碱盐包括但不限于来源于所述药学上可接受的阳离子例如金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)的那些、铵或水溶性胺(例如N-甲基葡糖胺(甲葡胺))盐以及低级烷醇铵以及其他药学上可接受的有机胺的碱盐。
如在本发明使用的，术语药学上可接受的盐或复合物是指保留了母化合物中期望的生物活性，并且呈现最小的非期望的毒理学效果(如果有的话)的盐或复合物(例如水合物、多晶型物)。该盐的非限制性的例子是(a)用无机酸(例如，盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)形成的酸添加盐，以及用有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、帕莫酸、褐藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐；(b)用多价金属阳离子(例如，锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠和钾等等)，或用由N,N-二苄基乙烯-二胺、铵或乙二胺形成的有机阳离子形成的的碱添加盐；或(c)(a)和(b)的结合；例如鞣酸锌等等。
化合物的修饰能影响其溶解性、生物利用度以及活性物种的代谢率，从而对活性物种的释放提供控制。进一步地，修饰能影响化合物抗抑郁活性，在某些情况下增加母化合物的活性。这通过根据本发明的方法或对本领域的技术人员来说已知的其他方法制备其衍生物以及测试其抗抑郁剂活性，很容易评价出来。
在一个实施方式中，组合物可用一种或多种药学上可接受的载体以传统的方式来制备，也可以以缓释制剂的形式来给药。可用于这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括，但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(例如人血清白蛋白)，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯的混合物，水，盐或电解质，例如鱼精蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，硅胶，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可通过口服给药。在其他实施方式中，组合物可肠道外、通过雾化吸入、局部、直肠、鼻内、向颊、阴道或经过植入型药盒给药。如本发明中使用的，术语“肠胃外”包括皮下、经皮、静脉注射、肌注、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅骨内注射或输液技术。如本领域熟练的技术人员理解的，本发明中的实施方式包括，活性组分(例如通式I的化合物)的剂量可基于选择的给药途径上调或下调。而且，可以理解，为任何选择的剂型优化活性组分的剂量是被期望的，并可以通过使用本发明或本领域已知的方法评价抗抑郁化合物的有效性来实现。
包含在本发明中的药物组合物可以任何口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊、药片、水悬浮液或溶液)口服给药。就口服用药片来说，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。在一个实施例中，也可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊的形式口服给药，作为两个非限制性的实施例，有用的稀释剂包括乳糖和/或干玉米淀粉。当水悬浮液需要用于口服时，活性组分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，也可以加入某些甜味剂或着色剂。
包括在本发明中的药物组合物也可通过鼻气喷雾或吸入给药。这种组合物是根据药物制剂领域已知的技术制备的，并且可被制作为生理盐水溶液，利用了苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他传统增溶剂或分散剂。
在一个实施方式中，可独立于任何其他药物施用通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
化合物的共同用药
在另一个实施方式中，通式I的化合物或其药学上可接受的盐以与一种或多种其他药物联合用药。所述的其他药物可以本领域已知形式和剂量给药或共同给药，或可选择的，如上述的通式I的化合物的给药。
术语“共同给药”或“联合治疗”用于描述使用至少两种化合物同时来治疗如本发明中描述的抑郁症或其他疾病状况或健康状况的治疗。在一个实施方式中，至少两种化合物以有效剂量同时被使用以治疗抑郁症或他疾病状况或健康状况。在另一个实施方式中，如本发明所述，至少两种化合物，其结合包括有效剂量，同时被使用以治疗抑郁症或其他疾病状况或健康状况。在一个实施方式中，用所述至少两种化合物治疗的结果可以是单独使用每种化合物获得的治疗结果的加和，可以是直接加和，也可以是小于两种化合物单独获得的结果的程度的加和。在一个实施方式中，用所述至少两种化合物治疗的结果可有不同程度的协同增效。在一个实施方式中，用所述至少两种化合物治疗的结果可以小于单独使用每种化合物获得的治疗结果。一方面，用包括在本发明中的组合物治疗的结果是这样的，对一种化合物，治疗的结果小于单独用所述化合物获得结果，而关于组合物中的其他化合物的治疗结果与单独获得的治疗结果大约相同。另一方面，用所述至少两种化合物治疗的结果小于用化合物单独获得的结果，而在组合物中的其他化合物与单独获得的治疗结果大约相同。一方面，组合物中的所有化合物的治疗结果小于化合物单独获得的结果。
虽然术语共同给药包括向患者同时施用两种活性化合物，但向患者同时施用所述化合物不是必须的，虽然有效量的单个化合物同时存在于患者中。
通式I的化合物，例如通式II中规定的化合物，或任何这种化合物的药学上可接受的盐，可有利地与至少一种其他治疗剂联合给药以提供抑郁症的任何症状的结合的改善的治疗和/或抑郁症自身的治疗。本发明的治疗方法和用途的联合也可为没有足够响应或对其他已知的治疗产生抗性的患者的治疗提供好处。在一个实施方式中，所述的至少一种其他治疗剂不是通式I的化合物。在一个实施方式中，所述的至少一种其他治疗剂是通式I的化合物，并且不同于包括在组合物中的其他的通式I的化合物。在一个实施方式中，通式II的化合物与至少一种其他的通式I的化合物共同给药，其中至少一种其他的通式I的化合物不是通式II。在一个实施方式中，通式II的化合物与至少一种其他化合物共同给药，其中所述至少一种其他化合物不是通式I的化合物。
在一个实施方式中，通式I的化合物可以向已经用至少一种抗抑郁剂治疗的患者给药，以提供抑郁症阴性症状的任何结合的改善治疗，或抑郁症自身的治疗。
在一个实施方式中，本发明提出的化合物可与一种或多种非典型抗精神病药共同给药。非典型抗精神病药的示例包括，但不限于氟非那嗪、利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚(seritindole)、佐替平和哌罗匹隆。在本发明的联合治疗中有用的抗抑郁剂的示例包括，但不限于，氟西汀、西酞普兰、依他普仑、文拉法辛、度洛西汀、安非拉酮。
在一个实施方式中，本发明提出的化合物可与一种或多种抗焦虑药共同给药。在一个实施方式中，本发明提出的化合物与心得安共同给药。一方面，共同给药的化合物能增强包括在本发明中的化合物的活性的起效。在一个实施方式中，β-受体阻滞剂与包括在本发明中的化合物共同给药以增强包括在本发明中的化合物的活性的起效。
在本发明中描述的方法和剂量适用于本发明的通式I和通式II的化合物的用途和剂量的方法。
实施例
现在结合如下的实施例对包括在本发明中的具体实施方式进行描述。提供这些实施例仅为了说明的目的，并且本发明不应该被解释为限制于这些实施例，而应该解释为包括任何和所有的变化，所述变化由于本发明提供的技术而变得明显。
实施例1：SON-117对健康志愿者的睡眠参数的影响
在本研究中，监测和测量了预测抗抑郁活性的某些药效睡眠参数。阳性对照(依他普仑、西酞普兰)表现的如预期。测试了三个剂量的SON-11(1mg、3mg、7.5mg)。每个剂量展示出与依他普仑和无效对照剂不同的药效动力学。此外，最低剂量的SON-117(1mg)显示出与两个较高剂量的SON-117不同的药效动力学。在一个实施方式中，SON-117影响睡眠。在一个实施例中，SON-11影响REM睡眠。
虽然不希望被任何特定的理论限制，一种可能的行为模式(除了其他可能的行为模式以外)可能是较高剂量的SON-117接触和/或影响低剂量的SON-117没有调节的受体。
实施例2：多导睡眠描记法
在睡眠研究中，对四十四(44)个主体进行了测试，其中23个主体被施以1mg至最多7.5mg的SON-117；12个被施用无效对照剂；以及8个被施用20mg剂量的依他普仑。纪录个体的声音衰减和舒适的卧室睡眠。在就寝时间的主体是躺着的并且灯是关闭的。多功能睡眠记录仪由4个EEG通道(C3A2、O1A2、C4A1和O2A1)、双侧眼电图和2个颏下肌电图组成。根据Rechtschaffen和Kales(1968)规则，用Hypno软件从30秒期间的记录的视觉得分得出不同的睡眠参数。睡眠连续性参数包括睡眠起始和睡眠维持变量。睡眠结构参数，其包括REM睡眠参数，包括纪录不同睡眠阶段的持续时间和比例的阶段分布变量和提供在纪录期间的不同睡眠阶段的时程的轮廓的睡眠资料变量。所有的夜间睡眠EEG光谱分析通过快速傅立叶变换算法进行C3-A2求导。在256Hz的样品率下周期长度是2秒，通过应用汉宁窗减小截断误差。为了在特定时间段(例如REM和非REM睡眠期间内)能够分析功率密度，每30秒周期的睡眠视觉评分用功率密度值校准。
该研究没有发现SON-117对睡眠EEG参数的可与依他普仑诱导的影响相比的影响。在本研究中，睡眠连续性和睡眠结构参数在很大程度上没有被三种剂量影响。然而，有迹象表明，多次并在2个最高剂量下给药，特别是(7.5mg)，该药物可具有REM睡眠促进作用和对REM密度/活性的影响。进一步地，在1天和14天第两三个夜间，最低剂量(1mg)能增加慢波睡眠(SWS)。这些关于SWS的结果被以下事实强化了：即里兹睡眠评估问卷(LSEQ)入睡被评定为用1mg的SON-117更容易了，而且发现睡眠的LSEQ质量提高了。对睡眠的这些主观影响是在1mg的SON-117单独给药后观察到的，并持续到最后的观察时间点，即在停止施药后第16天。没有在睡眠EEG参数方面(包括在REM睡眠方面)的施药停止的证据。
实施例3：用SON-117治疗的大鼠的神经递质测量
本研究的目的是用微量渗析评价三种不同剂量的SON-117在大鼠中对多巴胺及其代谢物、血清素及其代谢物(5-HIAA)、以及前额皮质中的去甲肾上腺素水平的腹膜内(I.P.)给药的效果。
使用32只成年雄性Wistar大鼠用于整个研究(计划用于该研究的4组的8只动物，表1)。
表1SYN7849f实验组
5HIAA，5-羟基吲哚乙酸；DOPAC：3,4-二羟基苯乙酸；h，小时；HVA，高香草酸；
I.P.，腹膜内注射；kg，千克；mg，毫克
根据欧洲实验室动物照顾和使用指南(Europeanguidelinesforthecareanduseoflaboratoryanimals(CouncilDirective86/609/EEC))实施实验过程。尽一切努力减小动物的痛苦以及减少实验中使用的动物的数量。动物的驯化持续至少5天。收到后，动物被集体安置在笼子里。提供食物和水作为动物的持续饮食(RM1，SDSDietex)，并每天分发在食物和饮水分配器中。
对实验初始时体重约300g的大鼠进行外科手术。用克他命(50mg/kg)和甲苯噻嗪(15mg/kg)肌内注射给药麻醉大鼠。动物被安置在立体定位器的耳棒和切牙棒之间-3.3mm的定值的平的头盖骨位置。用局部麻醉(利多卡因1％，阿斯利康)以及止痛剂(丁基原啡因舌下錠，购自先灵葆雅，0.05mg/kg，s.c.)来处理动物。用柳叶刀首尾正中切开以露出背部头骨的表面。根据PaxinosandWatson’satlas(1986)，“立体定位零”由前囱定义。用钻头在头骨中钻孔并且用无菌针将脑膜刺穿以移植CMA12导管，所述导管随后接收透析探针。
用于从前囱的前额皮质中移植引导套管的坐标为前后3.7mm、中间向外0.8mm、背腹-2mm(探针顶部在5mm处)。用两个锚定的不锈钢螺钉(1.88mm的外径)将引导套管固定到头盖骨上。增加了牙科粘固粉的应用。塑料颈围让每个动物被栓在CMA120唤醒动物系统的旋转总成上。进行外科手术后，这些大鼠被单独地关在笼子里，并允许在实验前恢复至少3-5天。这些大鼠至少每天被处理并放进塑料碗中10min以使这些动物习惯于用于透析的新环境。每天还用生理盐水进行腹腔注射。
在插入引导套管前，认真地清洗透析探针(CMA12/3mm，膜，20kD截留，卡耐基医学院，斯德哥尔摩，瑞典)。用人工脑脊液(aCSF)介质(NaCl147mM、KCl2.7mM、CaCl21.2mM、MgCl20.85mM)在室温下进行所述冲洗。然后，在20℃下用卡耐基泵(CMA100)以1μl/min的灌注速率平衡透析系统。以相同的条件处理用于微量渗析的所有的导尿管(FEP管，1.2μl/10cm的内体积，以及管接头)。
在整个实验过程中，流过透析探针的aCSF溶液维持在1μl/min的恒定速率。充满aCSF的透析探针被放置在含有10-4M多巴胺、DOPAC、5-HIAA、去甲肾上腺素和血清素以及10-3M的HVA的化合物溶液的药瓶中。从三种不同探针收集透析液30分钟以计算所有测试神经递质的体外回收率的平均值。收集的组分(30μl)被迅速地转移到干冰中并冻存(-80℃)到装运。体外回收率百分比为从探针中回收的神经递质的浓度和母液浓度之比。
充分准备好的探针被插入到引导套管和使用塑料颈围确保动物安全的CMA120旋转总成中。在整个实验过程期间，流过透析探针的aCSF维持在1μl/min的速率。弃掉最早的4个部分(对应2小时)以避免薄壁组织的干扰影响，并保证达到近似稳态的水平。然后收集8.5h时间段的部分，在该时间段期间，动物保持安静。透析液用自动取样器(微碎片收集器CMA140，卡耐基医学)自动收集并储存在-80℃直到分析。具体来说，在1.5h的基础条件(三段基础透析，T-1h30-T-1h、T-1h-T-30min、T-30min-T0)之后，用SON-117或西酞普兰向动物进行腹腔注射给药。然后用CSF维持充满7个小时。将透析液(30μl)收集到300μl的药瓶中，转移到干冰中，然后冻存(-80℃)直到分析。冷冻样品被运送到合作伙伴那里进行分析。在微量渗析研究结束时，含有彩色墨水的PBS被充满整个探针以使透析区可视化。
微透析研究中产生的数据提供了SON-117诱导儿茶酚胺、特别是5-HT和DA的细胞外释放的有力证据，是与为常规使用的单胺类抗抑郁剂提出的经典作用机制相一致的发现。然而，在微透析研究中，这种神经递质调节以比在CMS模型中被证实有效的剂量要高的剂量下被观察到。例如，在CMS模型中，在低至0.001mg/kg的剂量下，可观察到蔗糖摄入的快速起效正常化，其中，微透析研究显示在0.3mg/kg下神经递质释放仅有轻微的扰动。该发现是非预期的，并且支持了治疗心境障碍的、不同于其他单胺类抗抑郁剂的SON-117的分析方法，对其心境有有益的效果的剂量范围与含有儿茶酚胺细胞外释放的剂量相同，在该范围内，其不被儿茶酚胺释放以及单独再摄取抑制剂驱动。
儿茶酚胺测定：用HPLC外加电化学检测为每个样品测定多巴胺、DOPAC、HVA、5-HIAA、5-HT和去甲肾上腺素的浓度。该系统由泵(LC-10AD，岛津)，冷藏自动注射器((Famos；戴安)，反相HypersilRP18柱(Aquasil,150x1mm,3μm；ThermoHypersil)，以及配备有安培电池(VT-03,Antec)的电化学检测器(Decade,Antec)组成。收集色谱并用积分器(CLASVP，岛津)处理。流动相由磷酸钠缓冲液(50mMNaH2PO4)、1-辛烷磺酸(1.7mM)、Na2EDTA(200μM)以及5％的乙腈组成，对DA代谢物来说pH为3，对多巴胺和血清素来说pH为4。流动相由泵以60μl/min-1的流速输送。电化学电池的氧化电位是+650mV。注射6μl的体积并且每次测定的运行时间为35min。
还测定了5-HIAA的水平。用单因素重复测量方差分析(ANOVA)为每个实验组和每种神经递质或检测的代谢物进行了附加统计分析。
下文呈现的结果由三部分组成。表2代表回收测试中获得的结果。表和图4到27清楚地说明了对于每个处理组，每种神经递质或其代谢物的个体的和平均的水平，所述代谢物时在相应的处理的腹腔注射之前和之后在渗透液样品中测量的。最后，图28到33为在不同实验组从T0到T7h中的每种神经递质或代谢物的皮质水平的图形表示。
表2从对每种神经递质的3个分析计算的多巴胺、HVA、5HIAA、DOPAC、去甲肾上腺素和5-HT的体外回收率的平均值
在体外回收实验期间收集的样品(表1)用于多巴胺、HVA、DOPAC、去甲肾上腺素、5-HIAA和5-HT的浓度(测量在药剂溶液中和透析液中进行)分析。在表2中，显示了每种神经递质或代谢物的3个独立的分析是可重复的，并且每种神经递质或代谢物的体外恢复平均值可被计算出来。
结果用每个实验组的8个动物获得的值的平均值±SEM来表示，并且也用多巴胺和代谢物(DOPAC，HVA)、去甲肾上腺素(NE)、5-HIAA和血清素相应的平均基值百分比表示。5-HIAA，5-HT的代谢物，用相同的HPLC运行分析并添加到结果中。
表3、4、5、6、7和8表示I.P处理组中的去甲肾上腺素、DOPAC、多巴胺、5-HIAA、HVA和5-HT在西酞普兰10mg/kg的透析液中的浓度(以％代表基值)。
表3测量的西酞普兰组(n＝8)动物透析液中的去甲肾上腺索的释放量(基值％)
表4测量的西酞普兰组(n＝8)动物透析液中DOPAC的释放量(基值％)
表5测量的西酞普兰组(n＝8)动物透析液中多巴胺的释放量(基值％)
表6测量的西酞普兰组(n＝8)动物透析液中5-HIAA的释放量(基值％)
表7测量的西酞普兰组(n＝8)动物透析液中HVA的释放量(基值％)
表8测量的西酞普兰组(n＝8)动物透析液中5-HT的释放量(基值％)
在给药0.5h至7h后，西酞普兰的腹腔内注射诱导了前额皮质中的NE浓度(72％)显著并稳定的轻微下降。对于DOPAC，在施用西酞普兰(10mg/kg)后，没有观察到统计学上显著的差异。西酞普兰的腹腔内注射(10mg/kg)倾向于从T1.5h和2.5h(255％)诱导多巴胺水平的增加。该增加并不显著。西酞普兰腹腔内注射(10mg/kg)诱导前额皮质中的5-HIAA的浓度在0.5h和1h(113％)显著的轻微增加，接着是从给药后2h到7h有显著并稳定的减少。对于HVA，施用西酞普兰(10mg/kg)后，没有发现统计学上显著的差异。从1h到2h西酞普兰腹腔内注射(10mg/kg)诱导前额皮质中的5-HT的浓度显著轻微的增加(219％)，接着从给药后6h到7h5-HT的水平显著轻微地增加。
表9、10、11、12、13和14显示了0.1mg/kgSON-117I.P.治疗组的透析液(以％代表其基值)中的去甲肾上腺素、DOPAC、多巴胺、5-HIAA、HVA和5-HT的浓度。对于NE，发现SON-117(0.1mg/kg)注射前的平均值和注射后水平的之间没有统计学意义上的差异。SON-117的腹腔内注射(0.1mg/kg)倾向于从1.5h到2.5h和从4.5h到7h诱导DOPAC水平略微增加。该增加不是统计学意义上显著的。SON-117的腹腔内注射(0.1mg/kg)倾向于从T1.5h和2.5h以及从4.5h到7h(353％)诱导多巴胺水平(287％)增加。该增加不是统计学意义上显著的。对于5-HIAA，发现给药前的平均值和SON-117给药(0.1mg/kg)后的透析液水平之间没有统计学意义上的显著差异。对于HVA，发现给药前的平均值和SON-117给药(0.1mg/kg)后的透析液水平之间没有统计学意义上的显著差异。SON-117的腹腔内注射(0.1mg/kg)倾向于在2.5h(368％)诱导血清素增加，以及从4.5h到7h(350％)诱导血清素增加。该增加不是统计学意义上显著的。
表9测量的SON-117组0.1mg/kg(n＝8)动物透析液中去甲肾上腺索的释放量(基值％)
表10测量的SON-117组0.1mg/kg(n＝8)动物透析液中DOPAC的释放量(基值％)
表11测量的SON-117组0.1mg/kg(n＝8)动物透析液中多巴胺的释放量(基值％)
表12测量的SON-117组0.1mg/kg(n＝8)动物透析液中5-HIAA的释放量(基值％)
表13测量的SON-117组0.1mg/kg(n＝8)动物透析液中HVA的释放量(基值％)
表14测量的SON-117组0.1mg/kg(n＝8)动物透析液中5-HT的释放量(基值％)
表15、16、17、18、19和20显示了0.3mg/kg的SON-117腹腔内注射(I.P.)治疗组的透析液(以％代表其基值)中的去甲肾上腺素、DOPAC、多巴胺、5-HIAA、HVA和5-HT的浓度。SON-117的腹腔内注射(0.3mg/kg)诱导前额皮质中的NE浓度在给药后3.5h(117％)和从4.5h到7h(128％)显著的轻微增加。对于DOPAC，发现给药前的平均值和SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)后的透析液水平之间没有统计学上的显著差异。SON-117的腹腔内注射(0.3mg/kg)倾向于从5.5h到7h(298％)诱导多巴胺水平的增加。该增加不是统计学意义上显著的。SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)诱导前额皮质中的5-HIAA的浓度在给药后3.5h和从4.5h到7h显著并稳定轻微的增加。对于HVA，发现给药前的平均值和SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)后的透析液水平之间没有统计学意义上的显著差异。对于5-HT，发现给药前的平均值和SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)后的透析液水平没有统计学意义上的显著差异。
表15测量的SON-117组0.3mg/kg(n＝8)动物透析液中去甲肾上腺素的释放量(基值％)
表16测量的SON-117组0.3mg/kg(n＝8)动物透析液中DOPAC的释放量(基值％)
表17测量的SON-117组0.3mg/kg(n＝8)动物透析液中多巴胺的释放量(基值％)
表18测量的SON-117组0.3mg/kg(n＝8)动物透析液中5-HIAA的释放量(基值％)
表19测量的SON-117组0.3kg/kg(n＝8)动物透析液中HVA的释放量(基值％)
表20测量的SON-117组0.3mg/kg(n＝8)动物透析液中5-HT的释放量(基值％)
表21、22、23、24、25和26显示了0.3mg/kg的SON-117I.P.治疗组的透析液(以％代表其基值)中的去甲肾上腺素、DOPAC、多巴胺、5-HIAA、HVA和5-HT的浓度。对于NE，发现给药前的平均值和SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)后的透析液水平之间没有统计学意义上的显著差异。对DOPAC，发现给药前的平均值和SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)后的透析液水平之间没有统计学意义上的显著差异。SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)倾向于在1.5h(169％)和从6h到7h(最高值167％)诱导多巴胺水平轻微增加；该不是统计学意义上显著的。SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)诱导前额皮质中的5-HIAA的浓度从给药后2h到7h(最高值72％)显著并稳定增加。SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)诱导前额皮质中的HVA的浓度在给药后3.5h(114％)显著轻微地增加。SON-117腹腔内注射(0.3mg/kg)诱导前额皮质中的5-HT的浓度从给药后2h到3h(最高值175％)和从5.5h到7h(272％)显著增加。
表21测量的SON-117组3mg/kg(n＝8)动物透析液中去甲肾上腺素的释放量(基值％)
表22测量的SON-117组3mg/kg(n＝8)动物透析液中DOPAC的释放量(基值％)
表23测量的SON-117组3mg/kg(n＝8)动物透析液中多巴胺的释放量(基值％)
表24测量的SON-117组3mg/kg(n＝8)动物透析液中5-HIAA的释放量(基值％)
表25测量的SON-117组3mg/kg(n＝8)动物透析液中HVA的释放量(基值％)
表26测量的SON-117组3mg/kg(n＝8)动物透析液中5-HT的释放量(基值％)
为了比较在三个浓度(0.1、0.3和1mg/kg)下的腹腔内注射的SON-117相对于以10mg/kg腹腔内注射的西酞普兰对大鼠前额皮质中儿茶酚胺释放的影响，进行了整体分析。
对于NE，整体两因素方差分析显示：(1)化合物给药后，用西酞普兰治疗的组和以0.1mg/kg给药SON-117，在4.5h和7h的采样时间之间有显著的差异，在4.5h和7h时，与西酞普兰治疗的组相比，SON-117(0.1mg/kg)组的NE的水平较高；(2)用西酞普兰治疗的组和以0.3mg/kg给药SON-117，在3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h和7h的采样时间之间有显著的差异，在化合物给药后的这些采样时间点，与西酞普兰治疗的组相比，SON-117(0.3mg/kg)组的NE的水平较高；以及(3)西酞普兰治疗的组和以3mg/kg给药SON-117，在1.5h和3.5h的采样时间点之间有显著的差异。在化合物给药后的这两个时间点，与西酞普兰治疗的组相比，SON-117(0.3mg/kg)组的NE的水平较高。
对于DOPAC，整体两因素方差分析显示：在用三个剂量的西酞普兰和SON-117的治疗组之间在时间作用上没有显著的差异。然而，我们观察到用0.1mg/kg的SON-117在2h和从4.5h到7hDOPAC有增加释放的趋势。
对于多巴胺，整体两因素方差分析显示：用三个剂量的西酞普兰和SON-117的治疗组之间在时间作用上没有显著的差异。然而，我们观察到两个剂量的SON-117(0.1mg/kg和0.3mg/kg)从5.5h有增加释放的趋势。
对于5-HIAA，整体两因素方差分析显示：(1)在0.5h、4.5h、5h和6.5h的采样时间，用西酞普兰和0.1mg/kgSON-117治疗的组之间没有显著的差异。在化合物给药0.5h后，与西酞普兰治疗组相比，SON-117组(0.1mg/kg)的5-HIAA的水平较低。相反，在化合物给药4.5h、5h和6.5h后，与西酞普兰治疗组相比，SON-117组(0.1mg/kg)的5-HIAA的水平较高；(2)mg用西酞普兰和0.3mg/kgSON-117治疗的组之间在时间作用上没有显著的差异；以及(3)mg在3h和3.5h的采样时间点，用西酞普兰和0.3mg/kgSON-117治疗的组之间没有显著的差异。在化合物给药后的这两个时间点，与西酞普兰治疗组相比，SON-117组(0.3mg/kg)的5-HIAA的水平较高。
对于HVA，整体两因素方差分析显示，用西酞普兰和三个剂量的SON-117治疗的组之间在时间作用上没有显著的差异。
对于5-HT，整体两因素方差分析显示，(1)在2.5h和4.5h和5.5h的采样时间点，用西酞普兰和0.1mg/kgSON-117治疗的组之间有显著的差异。从4.5h到7h，观察到多巴胺有持续增加释放的趋势。在化合物给药后的这些采样时间点，与西酞普兰治疗组相比，SON-117组(0.1mg/kg)的5-HT的水平较高。与用西酞普兰在1h时最大增幅218％相比，用0.1mg/kgSON-117在2.5h时观察到的最大增幅是369％。在4.5h到7h，5-HT的升高释放持续在包括349％和249％之间的水平；(2)在1h的采样时间点，用西酞普兰和0.3mg/kgSON-117mg治疗的组之间存在显著差异；以及(3)在1h和5h和7h的采样时间点，用西酞普兰和0.3mg/kgSON-117mg治疗的组之间存在显著差异。在化合物给药1h后，与西酞普兰治疗组相比，SON-117组(3mg/kg)的5-HT水平略微地低。相反，在化合物给药5h和7h后，与西酞普兰治疗组相比，SON-117组(3mg/kg)的5-HT水平较高。从5h时观察到多巴胺持续增加释放的趋势。在5h时观察到最高增加为272％(优于观察到的用西酞普兰最高增加218％)。在SON-117给药后7h仍存在183％的增加。
该实验的部分目的是评估在腹腔内注射三个剂量(0.1、0.3和3mg/kg)的SON-117后，NE、多巴胺和其代谢物(DOPAC和HVA)以及血清素和其代谢物5-HIAA在前额皮质中的变化。该项目的部分目标也是将由SON-117诱导的这些变化与参照化合物西酞普兰的效果进行比较。
本研究显示西酞普兰(10mg/kg；IP)给药首先能在给药后1和2h之间诱导前额皮质中的5-HT水平的增加以及在给药后6和7h之间5-HT水平的下降。5-HT的这些变化与5-HIAA的那些相关，其中，观察到5-HIAA水平的第一次短暂增加，随后观察到代谢物的浓度减少。关于多巴胺，西酞普兰的给药不影响大鼠前额皮质中的神经递质水平和其代谢物DOPAC、HVA。对于多巴胺，在西酞普兰组的动物间的响应的异质性可能解释了为什么西酞普兰给药后观察到多巴胺水平的增加不是统计学上显著的。最后，西酞普兰(10mg/kgIP)诱导在腹腔内注射后测量的NE水平的显著并稳定的略微增加。
在三个剂量下测定的SON-117在不同采样时间诱导NE释放的增加。自给药3.5h后，增加更加明显。然而，在给药7h后，保持适度增加，最高129％。对于多巴胺，mgmg在0.1和0.3mg/kg给药后的后期(在0.1mg/kg从5h开始以及在0.3mg/kg从5.5h开始)出现释放增加的趋势。在0.1和3mg/kg两个剂量下，SON-117显著地增加5-HT的释放。有趣的是，增加优于观察到的用西酞普兰的那些(观察到的最大值为369％vs218％)。此外，观察的用SON-117的增加从4.5h到7h维持。关于多巴胺的代谢物(DOPAC和HVA)和5-HT的代谢物(5-HIAA)，效果不太明显。尽管如此，值得注意的是0.1mg/kg的SON-117对DOPAC释放的效果与用多巴胺观察到的那些(在2h和4h到7h时增加)非常接近，在0.1mg/kgSON-117给药后的后期，5-HIAA的水平也被改变。
该研究是探索SON-117腹腔内注射后对多巴胺、5-HT、去甲肾上腺素和其代谢物DOPAC、HVA和5-HIAA的影响的第一次研究。覆盖了很长的时间段，给药后从T0到7h，并显示了SON-117主要对多巴胺和5-HT有惊人的效果，这些效果优于用西酞普兰观察到的那些。而且，SON-117的效果看起来在该时间是持久的，在超过给药后7h，显示SON-117的活性作用。
实施例4：使用SON-117的在大鼠中的长期应激模型
在开始实验前一个月，雄性Wistar大鼠(查尔斯河，德国)被买进实验室。除下文所述以外，动物被单独安置，食物和水可自由得到，并以12-h光/暗周期，恒温(22±2℃)和恒湿(50±5％)条件下维持。
在实验室和安置条件下适应2个星期后，动物先在笼中被训练消耗1％蔗糖溶液；训练包括蔗糖存在其中的9个1h的基线测试，然后，剥夺14h的食物和水，通过称量含有蔗糖溶液的瓶子之前的重量来测量蔗糖的摄入量。接下来，在相似的条件下，在整个实验过程中每周间隔监测蔗糖的消耗。
基于它们在最后的基准测试中的蔗糖摄取，动物被分成两个匹配组。一组动物经受连续8个星期的慢性温和应激过程。每个星期的应激状态包括：剥夺两个时期的食物或水，两个时期的45度笼倾斜，两个时期的间歇光照(每2h开关灯)，两个时期的脏笼(浇250ml水到木屑垫中)，一个时期的成对居住，两个时期的低强度频闪照明(150闪/分钟)，以及三个时期的无应激。所有压力不分昼夜地持续10-14h，并单独和持续应用。对照动物被安置在单独的房间并与应激的动物没有联系。在每个进行蔗糖测试之前，它们被剥夺食物和水，但在别的方面食物和水在笼中是自由提供的。
基于它们在最初的两个星期的应激之后的蔗糖摄取，应激组和对照组分别被进一步分为匹配亚组(n＝8)，随后的五个星期，它们接受每天一次的腹腔内注射载剂(0.5％羟丙基甲基纤维素，1ml/kg)、SON-117(0.001、0.01、0.1和1mg/kg)或(丙咪嗪)(10mg/kg)作为对照处理。药物大约在上午10:00施用，并且在最后的药物注射24h后进行每个星期的蔗糖测试。5个星期后，所有的处理被终止，并在处理取消一个星期后进行附加的蔗糖测试。应激持续贯穿在处理和取消处理的整个时间段。
在给药和取消给药时期结束后，所有的对照动物和应激动物被置于开阔处(直径100cm，高35cm)，并允许其探索两个相同的物体(外壁涂成白色的筒形物体，直径7cm，高11cm)完成对一个物体探索15s所需的次数。保留实验进行1小时后，上述物体其中之一被替换为新物体(外壁涂成黑色的棱柱形物体，宽5cm，高14cm)。大鼠被送回所述开阔处5min，并且由受训的观察者独立测定每个物体的探索(即坐在靠近物体的地方，嗅或触摸它们)的持续时间。根据下面的公式计算数据：[新物体的探索时间÷(新物体的探索时间+熟悉物体的探索时间)×100]。由有三个主体间变量(连续的蔗糖测试中的应激/对照、药物治疗和摄入)的多因素方差分析进行CMS和NOR数据分析。F测验最小显著差数法(Fisher'sLSD)测试被用于平均值的事后比较。
研究结果如下。慢性温和应激引起1％蔗糖溶液消耗的逐渐减少。在最后的基准测试中，所有的动物都饮用了约13g的蔗糖溶液。初始应激2周后，对照组的摄入保持在相同的水平，但是应激动物中下降约8g[F(1,94)＝169.289；p<0.001]，对照和载剂给药的应激动物之间的这种差异在实验的其余部分保持在相同的水平(见下图)。
图1显示了在对照(开放符号)和慢性温和应激动物(封闭符号)中用载剂(1ml/kg，IP)和丙咪嗪(10mg/kg，IP)长期治疗对1％蔗糖溶液消耗的影响。治疗在两个星期的应激之后开始。值为平均值+/-SEM。与载剂给药相比，丙咪嗪对对照动物的蔗糖摄取没有显著的效果[治疗效果：F(1,84)＝1.379，NS]，并逐渐增加应激动物中蔗糖的消耗，导致显著的治疗效果[F(1,84)＝66.044，p<0.001]，以及治疗x周的相互影响[F(5.84)＝7.397，p<0.001]。与0个星期得分相比，治疗四个星期后，丙咪嗪给药的应激动物中蔗糖摄取的增加达到统计学意义(p＝0.038)。之后该效果得到了加强，此后处理停止一个星期后仍保持该效果。***–p<0.001；相对于载剂-或药物治疗对照组，#–p<0.0；##–p<0.01；相对于在0个星期时的药物治疗应激组。
图2显示了用载剂(1ml/kg，IP)和SON-117(0.001、0.01、0.1和1mg/kg，IP)长期治疗对对照(开放符号)和慢性温和应激动物(封闭符号)中的1％蔗糖溶液消耗的影响。治疗在两个星期的应激之后开始。值为平均值+/-SEM。与载剂给药相比，SON-117(所有剂量)对对照动物的蔗糖摄取没有显著的效果[治疗效果：F(4,210)＝1.174，NS]，并引起高的显著性治疗效果[F(4,210)＝20.964，p<0.001]，以及在应激组中治疗x周的相互影响[F(20,210)＝11.679，p＝0.039]。当与载剂注射相比，所有四个剂量的SON-117在应激动物中引起显著的影响[0.001mg:F(1,84)＝95.974，p<0.001；0.01mg:F(1,84)＝18.571，p<0.001；0.1mg:F(1,84)＝33.659，p<0.001；1mg:F(1,84)＝51.768，p<0.001]。然而，当与0个星期的分值相比时，仅在0.001和0.01mg/kg的剂量下给药后，该效果达到了统计学意义。用这些剂量处理的应激动物中蔗糖消耗的增加在给药(分别为p<0.013和p<0.031)已经一个星期后达到显著性。治疗停止一周后，0.001mg/kg的效果能保持，然而1mg/kg的效果被消除。*–p<0.05，**–p<0.01，***–p<0.001；相对于载剂-或药物治疗对照组。#–p<0.05、##–p<0.01；相对于在0个星期时药物治疗应激组。
图3显示了用载剂(1ml/kg，IP)、丙咪嗪(10mg/kg，IP)和SON-117(0.001、0.01、0.1和1mg/kg，IP)的长期治疗对对照(开放符号)和应激(封闭符合)动物在新物体识别测试中的行为的影响。在取消治疗一个星期后，进行测试。值为平均值+/-SEM。CMS过程降低了识别指数，导致显著性组别的影响[F(1,14)＝22.441；p<0.001]。丙咪嗪降低了对照动物的识别指数[F(1,14)＝12.101；p<0.01]，并对CMS诱导的逆差[F(1,14)＝0.287，NS]不起作用。SON-117(所有剂量)对对照动物的识别指数没有显著的影响[F(4,35)＝0.346，NS]，而在应激组中引起显著的治疗效果[F(4,35)＝2.686,p<0.05]。在应激动物中，SON-117在0.001、0.01和0.1mg/kg的较低的剂量下给药，修复了载剂-或药物治疗对照动物的识别指数水平，而在1mg/kg的最高剂量下对新物体识别中的CMS诱导的逆差是无效的。*–p<0.05，***–p<0.001；相对于载剂-或药物治疗对照。#–p<0.05，##–p<0.01；相对于载剂治疗对照或应激组。
在应激过程开始(基线)之前，对照和要被应激的动物具有可相比的体重(分别为320和316g)，在应激起始两个星期后，受应激的动物仅略微地小于对照(分别为336和352g)。与载剂治疗动物相比，丙咪嗪和SON-117与对照组[IMI:F(1,14)＝3.554，NS；SON-117:F(4,35)＝1.184；NS]合应激组[IMI:F(1,14)＝0.879，NS；SON-117:F(4,35)＝2.623，p＝0.051；NS]的体重均没有任何显著效果。
该研究的结果与之前显示CMS过程引起1％蔗糖溶液大幅下降的数据一致，该逆差可被丙咪嗪的长期处理完全逆转。这种效果的大小与及其起效可与用这种抗抑郁剂的其他CMS研究中观察到的效果相媲美。SON-117在抑郁症CMS模型中表现是活跃的；该化合物在在对照中没有效果，在应激动物中增强了蔗糖的摄入。SON-117最活跃剂量(0.001和1.0mg/kg)的作用的大小可与丙咪嗪相媲美；在治疗阶段的最后，用这些剂量治疗的应激动物的蔗糖消耗可恢复到应激前的水平。这些剂量的作用发作显然比丙咪嗪更快；与丙咪嗪需要四周相比，第一周给药后，蔗糖摄入增强已经达到统计学上的显著性。进一步地，如在此所述，用SON-117治疗与用丙咪嗪观察到的认知缺陷不相关。0.01和0.1mg/kg的其他两个剂量比丙咪嗪效果更小：虽然与载剂处理的应激动物相比，摄入显著增加，但是相对于载剂处理对照动物和应激前的水平，它们保持抑制。除了1mg/kg的最高剂量之外，取消治疗后，SON-117的活性在CMS模型中可保持一周。如在新物体识别测试中发现的那样，SON-117也能防止应激动物在工作记忆中的CMS诱导的逆差。有趣的是，在取消治疗后，该效果仅在保持增强蔗糖消耗的动物中被观察到。
实施例5：SON-1117和SON-117代谢物的药物代谢动力学分析
SON-11和SON-117的代谢物M1：
在药物代谢动力学中的研究中被检测。
图34显示了SON-117给药后1天，作为时间函数的SON-117的血浆浓度。图35显示了SON-117给药后14天，作为时间函数的SON-117的血浆浓度。这些数据显示了SON-117的Cmax和AUC的剂量比例增加。
图36显示了SON-117给药后1天，作为时间函数(随着时间的变化)的SON-117的M1代谢物的血浆浓度。图37显示了SON-117给药后14天，作为时间函数的SON-117的M1代谢物的血浆浓度。这些数据显示了SON-117的M1代谢物的Cmax和AUC的剂量比例增加。
在此本发明已参照某些优选的实施例被描述了。然而，由于特殊的变化，基于在此所述的公开，其对本领域的技术人员来说是显而易见的，本发明不应被认为受限于此。
可以理解至少本发明的一些描述已被简化为集中于有关本发明的清晰的理解的要素，为了清楚起见，排除了本领域普通技术人员已知的其他要素也可构成本发明的部分。然而，由于这些要素是本领域众所周知的，以及由于它们不一定有利于更好地理解本发明，在此没有提供这样的要素描述。
进一步地，在一定程度上，所述方法不依赖于在此展示的特定的顺序步骤，特殊的步骤顺序不应解释为对权利要求的限制。本发明权利要求保护的方法不应限制为以撰写顺序完成其步骤，本领域的技术人员能容易地理解到步骤是可以变化的，并且仍然属于本发明的精神和范围内。
所有的专利，专利申请以及在此引用的阐明其全部的文献作为参考全部完整地并入于此，包括但不限于美国专利6720320。
Claims (21)
1.一种治疗或减轻人类主体中的抑郁症的至少一种症状的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中通式中的每个符号的意思如下：用实线和虚线代表的键表示双键或单键；
X为氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或含氧基团；
R1为如下通式的基团
其中R5为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基；
Z为空白或--CH2--，以及
R6为氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧羰基、氰基或C1-C8烷氧基；
R3为氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；
V为--O--；
W为空白；
R7为C1-C4羟基烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和的杂环基、任选取代的稠杂环基、C1-C4烷基磺酰基或通式--Q--R9
其中
Q为--C(＝O)--、--C(＝S)--、--CH2–或--S(＝O)2--，以及
R9为如下通式的基团
或--NH--NH--R15
其中R10和R11各自独立为氢原子、C1-C18烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基、R12为氢原子、任选取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基、以及R15为氢原子、苯基、C1–C4烷基、C1–C2卤化烷基、卤素原子、C2–C4烯基、C1–C4羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；
Ra、Rb和Rc各自独立为氢原子、C1-C18烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素原子、酰基、硝基或氨基；
其光学活性化合物、其药学上可接受的盐或其水合物；
其中存在于组合物中的通式(I)的化合物为0.01mg/kg至0.2mg/kg主体重量之间。
2.一种治疗或减轻人类主体中的抑郁症的至少一种症状的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中通式中的每个符号的意思如下：用实线和虚线代表的键表示双键或单键；
X为氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或含氧基团；
R1为如下通式的基团
其中R5为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基；
Z为空的或--CH2--，以及
R6为氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧羰基、氰基或C1-C8烷氧基；
R3为氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；
V为--O--；
W为空的；
R7为C1-C4羟基烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和的杂环基、任选取代的稠杂环基、C1-C4烷基磺酰基或通式--Q--R9
其中
Q为--C(＝O)--、--C(＝S)--、--CH2–或--S(＝O)2--，以及
R9为如下通式的基团
或--NH--NH--R15
其中R10和R11各自独立为氢原子、C1-C18烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基，R12为氢原子、任选取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基，以及R15为氢原子、苯基、C1–C4烷基、C1–C2卤化烷基、卤素原子、C2–C4烯基、C1–C4羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；
Ra、Rb和Rc各自独立为氢原子、C1-C18烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素原子、酰基、硝基或氨基；
其光学活性化合物、其药学上可接受的盐或其水合物；
其中存在于组合物中的通式(I)的化合物为0.5mg至10mg之间。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物的量选自0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg和15mg构成的组。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物为：
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，向主体施用所述组合物每天一次。
6.根据权利要求1或2所述的方法，向主体施用所述组合物至少每天两次。
7.根据权利要求1或2所述的方法，向主体施用所述组合物少于每天一次。
8.根据权利要求7所述的方法，向主体施用所述组合物每两天一次。
9.根据权利要求7所述的方法，向主体施用所述组合物每三天一次。
10.一种用于治疗或减轻人类主体中的抑郁症的至少一种症状的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中通式中的每个符号的意思如下：用实线和虚线代表的键表示双键或单键；
X为氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或含氧基团；
R1为如下通式的基团
其中R5为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基；
Z为空的或--CH2--，以及
R6为氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧羰基、氰基或C1-C8烷氧基；
R3为氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；
V为--O--；
W为空的；
R7为C1-C4羟基烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和的杂环基、任选取代的稠杂环基、C1-C4烷基磺酰基或通式--Q--R9
其中
Q为--C(＝O)--、--C(＝S)--、--CH2–或--S(＝O)2--，以及
R9为如下通式的基团
或--NH--NH--R15
其中R10和R11各自独立为氢原子、C1-C18烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基，R12为氢原子、任选取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基，以及R15为氢原子、苯基、C1–C4烷基、C1–C2卤化烷基、卤素原子、C2–C4烯基、C1–C4羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；
Ra、Rb和Rc各自独立为氢原子、C1-C18烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素原子、酰基、硝基或氨基；
其光学活性化合物、其药学上可接受的盐或其水合物；
其中通式(I)的化合物以0.5mg至10mg之间的量存在于组合物中。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，通式(I)的化合物为：
12.一种用于治疗或减轻人类主体中的抑郁症的至少一种症状的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中通式中的每个符号的意思如下：用实线和虚线代表的键表示双键或单键；
X为氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或含氧基团；
R1为如下通式的基团
其中R5为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基；
Z为空的或--CH2--，以及
R6为氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧羰基、氰基或C1-C8烷氧基；
R3为氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；
V为--O--；
W为空的；
R7为C1-C4羟基烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和的杂环基、任选取代的稠杂环基、C1-C4烷基磺酰基或通式--Q--R9
其中
Q为--C(＝O)--、--C(＝S)--、--CH2–或--S(＝O)2--，以及
R9为如下通式的基团
或--NH--NH--R15
其中R10和R11各自独立为氢原子、C1-C18烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基，R12为氢原子、任选取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基，以及R15为氢原子、苯基、C1–C4烷基、C1–C2卤化烷基、卤素原子、C2–C4烯基、C1–C4羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；
Ra、Rb和Rc各自独立为氢原子、C1-C18烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素原子、酰基、硝基或氨基；
其光学活性化合物、其药学上可接受的盐或其水合物；
其中通式(I)的化合物以约1mg或更少的量存在于组合物中，进一步地，其中向主体施用后所述组合物显示出活性快速起效。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中通式(I)的化合物为
14.一种治疗或减轻人类主体中的抑郁症的至少一种症状的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的权利要求12所述的组合物，其中通式(I)的化合物与人类主体中的至少两种不同的受体相互作用，其中所述受体选自多巴胺受体和血清素受体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中向主体施用后所述组合物显示出活性的快速起效。
16.一种治疗或改善包括人类主体的主体中的睡眠的至少一种障碍或参数的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，
其中通式中的每个符号的意思如下：用实线和虚线代表的键表示双键或单键；
X为氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或含氧基团；
R1为如下通式的基团
其中R5为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基；
Z为空的或--CH2--，以及
R6为氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧羰基、氰基或C1-C8烷氧基；
R3为氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；
V为--O--；
W为空的；
R7为C1-C4羟基烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和的杂环基、任选取代的稠杂环基、C1-C4烷基磺酰基或通式--Q--R9
其中
Q为--C(＝O)--、--C(＝S)--、--CH2–或--S(＝O)2--，以及
R9为如下通式的基团
或--NH--NH--R15
其中R10和R11各自独立为氢原子、C1-C18烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基，R12为氢原子、任选取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基，以及R15为氢原子、苯基、C1–C4烷基、C1–C2卤化烷基、卤素原子、C2–C4烯基、C1–C4羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；
Ra、Rb和Rc各自独立为氢原子、C1-C18烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素原子、酰基、硝基或氨基；
其光学活性化合物、其药学上可接受的盐或其水合物；
其中通式(I)的化合物以在0.01mg/kg和0.2mg/kg主体重量之间的量存在于组合物中。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述主体没有罹患抑郁症。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述主体罹患抑郁症。
19.一种用于治疗或减轻罹患抑郁症的人类主体中的认知缺损的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中通式中的每个符号的意思如下：用实线和虚线代表的键表示双键或单键；
X为氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或含氧基团；
R1为如下通式的基团
其中R5为任选取代的芳基或任选取代的芳香杂环基；
Z为空的或--CH2--，以及
R6为氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧羰基、氰基或C1-C8烷氧基；
R3为氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；
V为--O--；
W为空的；
R7为C1-C4羟基烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和的杂环基、任选取代的稠杂环基、C1-C4烷基磺酰基或通式--Q--R9
其中
Q为--C(＝O)--、--C(＝S)--、--CH2–或--S(＝O)2--，以及
R9为如下通式的基团
或--NH--NH--R15
其中R10和R11各自独立为氢原子、C1-C18烷基、任选地取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基，R12为氢原子、任选地取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基，以及R15为氢原子、苯基、C1–C4烷基、C1–C2卤化烷基、卤素原子、C2–C4烯基、C1–C4羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；
Ra、Rb和Rc各自独立为氢原子、C1-C18烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素原子、酰基、硝基或氨基；
其光学活性化合物、其药学上可接受的盐或其水合物；
其中存在于组合物中的通式(I)的化合物在0.01mg/kg和0.2mg/kg主体重量之间。
20.根据权利要求1所述的方法，其中向主体施用治疗上有效量的、包括通式(I)的化合物的组合物后，主体没有罹患任何认知缺损，。
21.一种治疗罹患抑郁症和认知缺损的人类主体中的抑郁症和恢复认知的方法，包括向有需要的主体施用治疗有效量的、包括SON-117的组合物。
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