KR20210047368A - 우울증 치료를 위한 펜옥시프로필아민 화합물의 용도 - Google Patents

우울증 치료를 위한 펜옥시프로필아민 화합물의 용도 Download PDF

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로렌조 펠레그리니
아르게리스 카라벨라스
레미 루트린저
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

본원 발명은 식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 사용한 우울증 치료를 위한 조성물 및 방법이다. 본원 발명은 5-HT1A 수용체에 대한 길항 활성뿐만 아니라, 5-HT 재흡수 저해 활성에 대하여 선택적 친화성을 갖는 펜옥시프로필아민 화합물 및 유도체를 포함하는 조성물을 사용하는 우울증 치료를 위한 조성물 및 방법이다. 또한, 식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 사용한 우울증 치료를 위한 조성물 및 방법이 개시된다. 식 (I) 또는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 사용한 인간 대상에서 하나 이상의 우울증 증상의 치료 또는 감소 방법이 또한 개시된다.

Description

우울증 치료를 위한 펜옥시프로필아민 화합물의 용도{USE OF PHENOXYPROPYLAMINE COMPOUNDS TO TREAT DEPRESSION}
상호 참조
본 출원은 각기 이의 전체가 본원에서 참고로 인용된 2013년 1월 24일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제61/756,208호, 2013년 3월 15일자 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/799,482호, 2013년 3월 15일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제61/852,149호를 우선권으로 주장한다.
발명의 분야
몇몇 실시양태에서 본 발명은 환자의 우울증 치료의 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
중추 신경계의 특정 질환(예컨대, 우울증, 불안)은 신경전달물질인 노르아드레날린(NA) 및 5-히드록시트립타민(5-HT, 세로토닌으로도 공지되어 있음)의 장애에 의해 야기되는 것으로 간주된다. 이에 따라, 5-HT-관련 신경 전달의 증강은 주로 우울한 기분 및 불안에 영향을 미치는 것으로 간주 되는 한편, 노르아드레날린 작용성 신경 전달의 증강은 우울증 환자의 지연에 영향을 미치는 것으로 간주된다. 우울증의 치료에 가장 빈번히 사용되는 이미프라민, 데시프라민 등과 같은 약제는 NA 및 5-HT 수용체의 하나 또는 양자의 신경 전달 개선에 의해 우울증 환자에 작용하는 것으로 간주된다.
5-HT의 활성은 다수의 다양한 타입의 정신 장애와 관련되는 것으로 간주된다. 또한, 5-HT는 다양한 상태(예컨대, 섭식 장애, 위장관 손상, 심혈관계의 제어, 인지, 및 성적 행동)에 대하여 책임이 있는 것으로 간주된다. 그러나, 종래의 항우울제, 예컨대 이미프라민, 데시프라민 등은 항우울증 효과의 발현을 위해 3-4 주 또는 심지어 그 이상의 시간이 필요하다는 결함이 있으며, 이것은 임상적 문제를 제기한다.
다양한 약제의 병용은 항우울제 효과의 발현을 촉진하기 위한 또는 그들의 효과를 증진시키기 위한 시도로 간주 되어 왔다(Journal of Clinical Psychiatry, Vol. 57; Supplement 7; pp 25-31). 이점에 있어, 선택적 세로토닌(5-HT) 재흡수 저해제(SSRI) 및 5-HT1A 길항제, 핀돌롤의 동시 사용에 의한 임상적인 효과의 발현에 대하여 현저하게 단축된 시간이 보고되었다(Journal of Clinical Psychopharmacology, Vol.17, No.6, pp.446-450). 뇌에서 5-HT 방출량은 SSRI 단독으로 많이 증가하지 않지만, 5-HT1A 길항제와 결합될 때, 그 양은 현저하게 증가한다는 것이 공지되어 있다(Neurochemical Research, Vol.21, No.5, 1996, pp.557-562). 이러한 상황하에서, "5-HT 증대 가설"은 Blier 및 de Montigny에 의해 항우울제 작용의 발현에 대하여 제안되었다(Trends in Pharmacological Sciences, 1994, vol.15, pp.220-226). 5-HT 증대 가설은 항우울제의 이펙터 메커니즘이 말단에서 5-HT 방출의 증대에 있다는 것을 의미한다. 종래의 항우울제는 단일 투여에 의해 5-HT 방출을 감소시키지만, 이들이 연속적으로 투여되었을 때만이 5-HT 방출 및 항우울증 효과의 발현이 증진된다는 이해를 기반으로 한다. 상술한 것들로부터, 처음부터 뇌에서의 5-HT 방출을 촉진하는 약물은 신속한 발현의 항우울제가 될수 있는 것으로 예상된다. 다시 말해서, 세로토닌 재흡수 저해 작용 및 5-HT1A 길항 작용을 동시에 갖는 화합물은 항우울증 효과의 급속한 발현을 나타내는 항우울제, 즉 신속한 발현의 항우울제인 것으로 간주된다.
우울증의 치료에 사용하기 위한 약물 및 방법, 및 또한, 기존 요법의 효과를 개선하는 치료 조성물 및 방법을 발견할 필요성이 남아있다.
발명의 요약
본원에 포함된 발명에서, 식 I의 화합물은 우울증 및/또는 하나 이상의 우울증 증상의 치료에 유용한 성질을 갖는 것으로 나타났다. 그러므로 본원에서 포함되는 것은 다양한 우울증의 양상을 치료하기 위한 방법 및 조성물이다.
실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 대상에서 하나 이상의 우울증 증상의 치료 또는 감소를 위해 조성물이 제공된다.
실시양태에서, 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 대상에서 하나 이상의 우울증 증상의 치료 또는 감소를 위한 조성물이 제공된다.
실시양태에서, 저 용량의 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법이 제공된다.
실시양태에서, 저 용량의 식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법이 제공된다.
상술한 요약, 뿐만 아니라 하기의 본 발명의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해될 것이다.
도 1은 만성 경증 스트레스에서 이미프라민의 효과를 도시한다. 대조군(개방 기호) 및 만성 경증 스트레스를 받은 동물(폐쇄 기호)에서 1% 수크로오스 용액 소비에 대한 비히클(1mL/kg, IP) 및 이미프라민(10mg/kg, IP)을 사용한 만성 치료의 효과를 도시한다. 치료는 초기 스트레스 2주 후에 시작한다. 값은 +/- SEM을 의미한다.
도 2는 만성 경증 스트레스에서 SON-117의 효과를 도시한다. 대조군(개방 기호) 및 만성 경증 스트레스를 받은 동물(폐쇄 기호)에서 1% 수크로오스 용액 소비에 대한 비히클(1mL/kg, IP) 및 SON-117(0.001, 0.01, 0.1, 및 1mg/kg, IP)을 사용한 만성 치료의 효과를 도시한다. 치료는 스트레스 2주 후에 시작한다. 값은 +/- SEM을 의미한다.
도 3은 새로운 물체 인식 시험에서 이미프라민 및 SON-117의 효과를 도시한다. 새로운 물체 인식 시험에서 대조군(개방 기호) 및 스트레스를 받은 동물(폐쇄 기호)의 거동에 대한 비히클(1mL/kg, IP) 이미프라민(10mg/kg, IP), 및 SON-117(0.001, 0.01, 0.1, 및 1mg/kg, IP)을 사용한 만성 치료의 효과를 도시한다. 시험은 치료로부터 투여 중지(withdrawal) 후 1주 수행되었다. 값은 +/- SEM을 의미한다.
도 4는 쥐(래트) 전전두엽 피질(n=8)에서 노르에피네프린 방출에 대한 시탈로프람의 효과를 도시한다.
도 5는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 DOPAC 방출에 대한 시탈로프람의 효과를 도시한다.
도 6은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 도파민 방출에 대한 시탈로프람의 효과를 도시한다.
도 7은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 5-HIAA 방출에 대한 시탈로프람의 효과를 도시한다.
도 8은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 HVA 방출에 대한 시탈로프람의 효과를 도시한다.
도 9는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 5-HT 방출에 대한 시탈로프람의 효과를 도시한다.
도 10은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 NE 방출에 대한 SON-117(0.1mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 11은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 DOPAC 방출에 대한 SON-117(0.1mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 12는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 도파민 방출에 대한 SON-117(0.1mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 13은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 5-HIAA 방출에 대한 SON-117(0.1mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 14는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 HVA 방출에 대한 SON-117(0.1mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 15는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 5-HT 방출에 대한 SON-117(0.1mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 16은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 NE 방출에 대한 SON-117(0.3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 17은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 DOPAC 방출에 대한 SON-117(0.3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 18은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 도파민 방출에 대한 SON-117(0.3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 19는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 5-HIAA 방출에 대한 SON-117(0.3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 20은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 HVA 방출에 대한 SON-117(0.3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 21은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 5-HT 방출에 대한 SON-117(0.3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 22는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 NE 방출에 대한 SON-117(3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 23은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 DOPAC 방출에 대한 SON-117(3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 24는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 도파민 방출에 대한 SON-117(3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 25는 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 5-HIAA 방출에 대한 SON-117(3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 26은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 HVA 방출에 대한 SON-117(3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 27은 쥐 전전두엽 피질(n=8)에서 5-HT 방출에 대한 SON-117(3mg/kg)의 효과를 도시한다.
도 28은 쥐 전전두엽 피질에서 NE 방출에 대한 SON-117 vs. 시탈로프람의 효과를 도시한다. 평균 NE 레벨의 값(+/- SEM)은 각각의 실험 그룹(n=8)에서 측정하였다.
도 29는 쥐 전전두엽 피질에서 DOPAC 방출에 대한 SON-117 vs. 시탈로프람의효과를 도시한다. 평균 DOPAC 레벨의 값(+/- SEM)은 각각의 실험 그룹(n=8)에서 측정하였다.
도 30은 쥐 전전두엽 피질에서 도파민 방출에 대한 SON-117 vs. 시탈로프람의 효과를 도시한다. 평균 도파민 레벨의 값(+/- SEM)은 각각의 실험 그룹(n=8)에서 측정하였다.
도 31은 쥐 전전두엽 피질에서 5-HIAA 방출에 대한 SON-117 vs. 시탈로프람의 효과를 도시한다. 평균 5-HIAA 레벨의 값(+/- SEM)은 각각의 실험 그룹(n=8)에서 측정하였다.
도 32는 쥐 전전두엽 피질에서 HVA 방출에 대한 SON-117 vs. 시탈로프람의 효과를 도시한다. 평균 HVA 레벨의 값(+/- SEM)은 각각의 실험 그룹(n=8)에서 측정하였다.
도 33은 쥐 전전두엽 피질에서 5-HT 방출에 대한 SON-117 vs. 시탈로프람의 효과를 도시한다. 평균 5-HT 레벨의 값(+/- SEM)은 각각의 실험 그룹(n=8)에서 측정하였다.
도 34는 1일째 SON-117에 대한 약물동력학적 자료를 도시한다.
도 35는 14일째 SON-117에 대한 약물동력학적 자료를 도시한다.
도 36은 1일째 M1에 대한 약물동력학적 자료를 도시한다.
도 37은 14일째 M1에 대한 약물동력학적 자료를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본원에 포함된 발명에서, 식 I의 화합물은 우울증 및/또는 하나 이상의 우울증 증상의 치료에 유용한 성질을 갖는 것을 나타낸다. 그러므로 본원에서 포함되는 것은 다양한 양상의 우울증 치료를 위한 방법 및 조성물이다.
본 발명의 목적은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 대상에서 하나 이상의 우울증 증상의 치료 또는 감소 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 대상에서 하나 이상의 우울증 증상을 치료 또는 감소하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 대상을 포함하는 대상에서 하나 이상의 수면 장애 또는 변수(파라미터)를 치료 또는 개선하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
이의 전체가 본원에서 참고로 인용된, 미국 특허 제6,720,320호는 5-HT1A 수용체에 대하여 길항 활성, 뿐만 아니라 5-HT 재흡수 저해 활성에 대하여 선택적 친화성을 갖는 펜옥시프로필아민 화합물 및 유도체를 개시한다. 거기에서 개시된 특정 화합물은 또한 속효성 항우울제 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 5-HT1A 수용체에 대한 길항 활성 및/또는 5-HT 재흡수의 저해에 의해 치료적으로 및/또는 예방적으로 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 그러나, 구체적인 유도체의 특정 성질 및 특성은 미국 특허 제6,720,320호에서 개시되지 않았다. 특히, 미국 특허 제6,720,320호는 경구 투여의 경우 기술된 펜옥시프로필아민의 일반적인 1일 용량은 0.5-10mg/kg, 바람직하게는 1-5mg/kg인 것으로 기술한다. 선택된 장애의 효과적인 치료가 0.001mg/kg에 근접한 경구 투약으로 발생될 수 있다는 것은 본 발명에서 예기치 않게 관측되었다.
본원에서 포함되는 발명의 목적을 위하여, 용어 "기분 장애"는 이의 내용이 본원에서 참고로 인용된 문헌『Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, 2000("DSM-IV-TR")』에서 기분 장애로서 정의된 상태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 더 구체적으로, 본원에서 포함된 발명에 따라 치료될 기분 장애는 하나 초과의 우울증 증상, 예컨대 우울한 기분, 흥미 또는 쾌감의 상실, 식욕 상실, 수면 장애, 정신운동의 변화, 피로, 무가치감, 집중의 어려움 또는 죽음에 대한 생각과 연관된 것을 포함하며, 증상은 정형적으로 장기간에 걸쳐 나타난다. 실시양태에서, 식 I의 화합물은 주요 우울증 에피소드와 연관되어 있는 DSM-IV-TR에서 정의된 상태, 즉, 치료될 개인이 2주 이상의 기간에서 상기 인용된 목록으로부터 4 이상의 추가의 우울증 증상과 연관된 우울한 기분, 또는 흥미 또는 쾌감의 상실중의 하나를 나타내는 것과 연관된 상태를 치료하기 위해 사용된다. 이러한 상태의 예는 주요 우울 장애, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료될 상태는 기분 부전 장애, 달리 분류되지 않은 우울 장애, 순환기분 장애, 달리 분류되지 않은 양극성 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 및 물질로 유발된 기분 장애와 같은 주요 우울증 에피소드의 레벨로 반드시 상승할 필요가 없는 우울증 증상을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 식 I의 화합물은 정의된 질환으로서 DSM-IV-TR을 특징으로 하는 것이 아닌 단일 주요 우울증 에피소드, 예를 들어, 산후 우울증과 연관된 것들 뿐만 아니라 기분 장애, 예를 들어, 분열정동 장애(Schizoaffective Disorder) 또는 계절 정동 장애(Seasonal Affective Disorder)로서 형식적으로 분류되지 않는 정신 상태와 연관된 우울증 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 식 I의 화합물은 상태가 주요 우울증 에피소드로서 DSM-IV-TR에 따른 특징이 아닌 개별 경험의 2 이상의 우울증 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상술한 각각의 실시양태는 용어 "우울증-관련 기분 장애" 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
우울증 치료를 위한 화합물 및 방법
실시양태에서, 식 (I)의 화합물이 0.01mg/kg 내지 0.2mg/kg(대상 체중)으로 조성물 내에 존재하는,
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물,
이의 광학 활성 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 대상에서 하나 이상의 우울증 증상의 치료 또는 감소를 위한 조성물이 제공된다:
Figure pat00001
식중, 각각의 기호는 하기와 같은 의미이다: 실선 및 점선으로 표시된 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
X는 수소 원자, 히드록시기, C1-C8 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기이며;
R1은 식
Figure pat00002
또는
Figure pat00003
의 기이고
(식중 R5는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기이며,
Z는 존재하지 않거나 또는 --CH2--이고,
R6은 수소 원자, 히드록시기, 아세트아미도기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 C1-C8 알콕시기이다);
R3은 수소 원자, C1-C18 알킬기 또는 할로겐 원자이며;
V는 --O--이고;
W는 존재하지 않으며;
R7은 C1-C4 히드록시알킬기, 아실기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 융합 헤테로시클릭기, C1-C4 알킬술포닐기 또는 식 --Q--R9 이고
(식중
Q는 --C(=O)--, --C(=S)--, --CH2-- 또는 --S(=O)2--이고,
R9는 하기식의 기
Figure pat00004
Figure pat00005
또는 --NH--NH--R15이며
식중 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C18 알킬기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 아르알킬기 또는 알콕시기이고, R12는 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기, C1-C18 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 아실기이며, R15는 수소 원자, 페닐기, C1-C4 알킬기, C1-C2 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, C2-C4 알케닐기, C1-C4 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 임의로 치환된 아미노기, 아세트아미도기, 카르복실기, 아실기, 임의로 치환된 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기이다);
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C18 알킬기, 히드록시기, C1-C8 알콕시기, 할로겐 원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기이다.
실시양태에서, 식 (I)의 화합물은 조성물 내에서 0.1mg 내지 10mg으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 본원의 다른 부분에서 더 상세히 명시된 바와 같이, 식 I의 화합물에 대한 복용량 및 투약 요법은 치료될 대상의 건강 및 상태, 뿐만 아니라 원하는 치료의 성과를 기초로 최적화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "수용체"는 한 종류 이상의 신호 전달 분자가 구체적으로 상호작용할 수 있는 분자를 의미한다. 예를 들어, 5-HT1A 수용체는 신경전달물질 세로토닌("5-히드록시트립타민")을 결합하는 5-HT 수용체의 서브타입이다.
용어 "대상"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 인간, 마우스, 쥐(래트), 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류와 같은 포유동물을 포함하는 모든 동물을 의미한다.
용어 "치료하는"(및 상응하는 용어 "치료하다" 및 "치료")는 대상의 완화, 회복, 및 방지("예방") 치료를 포함한다. 용어 "완화 치료"는 상태를 치유함이 없이 대상에서 상태의 효과 또는 효력을 경감 또는 감소시키는 치료를 의미한다. 용어 "방지 치료"(및 상응하는 용어 "예방 치료")는 대상에서 상태의 발생을 방지하는 치료를 의미한다. 용어 "회복 치료"("치유")는 대상에서 상태의 진행 중단, 병리학적 발현의 감소, 또는 전체적인 상태의 제거를 의미한다. 치료는 연구원, 의사, 수의사, 또는 임상 학자와 같은 개인에 의해 자행되고 있는 조직, 시스템 또는 대상의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 화합물, 염 또는 조성물의 치료적 유효량으로 수행될 수 있다. 용어 "치료"는 또한 치료된 개인에 의해 경험된 모든 증상의 완전 완화, 및 하나 이상의 존재하는 우울증 증상의 경감, 뿐만 아니라 만성 또는 재발성 우울증이 있는 것과 같은 우울증 증상이 전개될 가능성이 있거나 또는 경향이 있는 개인에게 식 I의 화합물을 선제 투여하여 우울증 증상의 발생 방지를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 본 발명의 방법은 우울증-관련 기분 장애의 증상을 나타내는 포유 동물의 치료를 위해, 예컨대, 고양이, 개, 쥐, 토끼, 말 등과 같은 포유동물의 치료를 위해 사용될 수 있지만; 바람직한 실시양태에서, 방법은 인간의 치료를 위해 사용된다. 바람직하게는, 치료될 개인은 주요 우울증 에피소드, 더 바람직하게는 주요 우울 장애와 연관된 상태가 있는 것으로 진단된 환자이다.
본원에서 포함된 발명의 한 양상에서, 식 I의 화합물은 우울증 및/또는 하나 이상의 우울증 증상을 치료하기 위한 유용한 성질을 갖는 것으로 나타났다.
또 다른 양상에서, 식 I의 화합물은 우울증의 치료를 위해 하나 이상의 화합물을 현재 수취하는 대상에서 우울증의 치료를 증강하기 위해 유용하다.
실시양태에서, 식 I의 화합물은 식 II로 명시된 화합물을 포함한다:
Figure pat00006
(II)
[0085]
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 히드로클로라이드.
한 양상에서, 식 II의 화합물(또한 본원에서 SON-117 또는 Wf-516으로서도 언급됨)은 5-HTT, 5-HT1A,및 5-HT2A 수용체 결합에 대하여 높은 친화성을 갖는다. SON-117을 사용한 전기생리학적 연구는 SON-117 효과의 순서가 시냅스 전(즉, 5-HT1A> 5-HTT>5-HT2A>시냅스 후부-5-HT1A 임을 나타낸다.
본 발명의 양상에서, 식 I의 화합물은 5-HT1에 대하여 0.05nmol/L 미만, 0.1nmol/L 미만, 0.5nmol/L 미만, 1.0nmol/L 미만, 1.5nmol/L 미만, 2.0nmol/L 미만, 2.5nmol/L 미만, 또는 5nmol/L 미만의 Ki 값을 갖는 수용체 결합 프로파일을 가질 수 있다. 발명의 양상에서, 식 I의 화합물은 도파민 수송체(DAT)에 대하여 0.05nmol/L 미만, 0.1nmol/L 미만, 0.5nmol/L 미만, 1.0nmol/L 미만, 1.5nmol/L 미만, 2.0nmol/L 미만, 2.5nmol/L 미만, 또는 5nmol/L 미만의 Ki 값을 갖는 수용체 결합 프로파일을 가질 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 상이한 유기체 또는 종으로부터 동일한 수용체에 대하여 분석될 때 식 I의 화합물에 대하여 결합 친화도의 변화가 있을 수 있다.
우울증의 연관된 증상
한 실시양태에서, 방법은 상기 명시된 바와 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 우울증과 연관된 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 화합물이 식 II에서 명시된 화합물이 제공된다.
수면 장애의 치료
실시양태에서, 방법은 우울증을 앓는 대상에서 수면 장애의 하나 이상의 양상을 치료하기 위해 제공되며, 그 방법은 상기 명시된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 수면의 양상이 치료된다. 실시양태에서, 하나 이상의 수면 장애의 양상이 치료된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 수면의 양상 또는 변수가 환자에서 개선된다. 실시양태에서, 수면은 우울증 환자에서 개선된다. 실시양태에서, 하나 이상의 우울증 증상은 이러한 방식으로 치료된 대상에서 수면의 개선과 함께 개선 또는 치료된다.
한 양상에서, 하나 이상의 수면 장애 또는 변수의 교란은 우울증과 연관된다. 그러나, 본 발명은 어떻게 수면 장애 또는 영향을 받는 변수가 발생하는지에 상관없이 하나 이상의 수면 장애 또는 변수의 치료를 위해 제공되는 지를 이해하게 될 것이다. 다시 말해서, 우울증과 연관되지 않은 수면 장애는 또한 본원에서 포함된 발명에 따라 치료될 수 있다.
실시양태에서, 식 (I)의 화합물이 0.01mg/kg 내지 0.2mg/kg(대상 체중)으로 조성물 내에 존재하는,
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물,
이의 광학 활성 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인간 대상을 포함하는 대상에서 하나 이상의 수면 장애 또는 변수를 치료 또는 개선하기 위한 조성물이 제공된다:
Figure pat00007
식중, 각각의 기호는 하기와 같은 의미이다: 실선 및 점선으로 표시된 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
X는 수소 원자, 히드록시기, C1-C8 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기이며;
R1은 식
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
의 기이고
(식중 R5는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기이며,
Z는 존재하지 않거나 또는 --CH2--이고,
R6은 수소 원자, 히드록시기, 아세트아미도기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 C1-C8 알콕시기이다);
R3은 수소 원자, C1-C18 알킬기 또는 할로겐 원자이며;
V는 --O--이고;
W는 존재하지 않으며;
R7은 C1-C4 히드록시알킬기, 아실기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 융합 헤테로시클릭기, C1-C4 알킬술포닐기 또는 식 --Q--R9 이고
(식중
Q는 --C(=O)--, --C(=S)--, --CH2-- 또는 --S(=O)2--이고,
R9는 하기식의 기
Figure pat00010
Figure pat00011
또는 --NH--NH--R15이며
식중 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C18 알킬기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 아르알킬기 또는 알콕시기이고, R12는 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기, C1-C18 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 아실기이며, R15는 수소 원자, 페닐기, C1-C4 알킬기, C1-C2 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, C2-C4 알케닐기, C1-C4 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 임의로 치환된 아미노기, 아세트아미도기, 카르복실기, 아실기, 임의로 치환된 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기이다);
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C18 알킬기, 히드록시기, C1-C8 알콕시기, 할로겐 원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기이다.
실시양태에서, 식 (I)의 화합물은 0.1mg 내지 10mg으로 조성물 내에 존재한다.
실시양태에서, 식 I의 화합물은 식 II로 명시된 화합물이다.
실시양태에서, 식 I의 화합물로 수면 장애를 위해 치료되는 대상은 또한 우울증을 앓는다.
실시양태에서, 수면은 우울증을 앓지 않는 환자에서 개선된다. 한 양상에서, 하나 이상의 수면 장애 또는 변수는 치료 및/또는 개선된다. 한 양상에서, 방법은 상기 명시된 바와 같이 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 하나 이상의 수면의 양상(aspect)을 개선하기 위해 제공된다. 실시양태에서, 식 I의 화합물은 식 II로 명시된 화합물이다.
한 실시양태에서, 방법은 우울증을 앓는 환자에서 수면 장애를 치료하기 위해 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 또 다른 약제학적 활성 성분, 예를 들어, 항우울제 화합물을 사용한 치료의 중단에 이어 환자의 수면 장애를 치료하기 위해 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 약제학적 활성 성분(예를 들어, 항우울제 화합물)과의 조합으로 수면 장애의 치료를 위해 제공된다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수면 개시 지연, 지속적인 수면의 지연, 수면 주기 시간에 걸친 서파 수면의 분포, 또는 하나 이상의 수면 주기 시간의 세그먼트, 전체 수면 연속성 및 수면 구조 변수를 포함하는 수면의 다양한 양상이 치료될 수 있다. 한 양상에서, 서파 수면(SWS)은 화합물이 SON-117일 때 심지어 1mg의 저 용량에서 증진 된다. 한 양상에서, REM 활성 및 REM 밀도는 화합물이 SON-117일 때 심지어 3mg 및 7.5mg의 저 용량에서 증진된다. 이들 효과는 기타 모노-아민성 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs) 또는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)의 효과와 비교시 뚜렷하고 기대치 않은 것이다.
인지 장애는 생각, 집중, 사상의 체계화, 판단 및 기억하는 능력의 감소이다. 실시양태에서, 방법은 본원에서 명시된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인지 장애의 치료 또는 감소 또는 인지(능력)(cognition)의 개선을 위해 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 인지 장애를 유발함이 없이 우울증 치료를 위해 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 또 다른 약제학적 활성 성분, 예를 들어, 항우울제 화합물을 사용한 치료의 중단에 이어 환자에서 우울증 치료 및 인지의 회복, 향상, 및 개선을 위해 제공된다. 한 실시양태에서는, 인지 장애의 유발 또는 증가 없이 인지 손상 활성 약제학적 성분(예를 들어, 인지 손상 항우울제 화합물)과의 조합으로 우울증을 치료하기 위하여, 또는 이러한 환자의 인지능력을 개선, 향상 또는 회복하기 위한 방법이 제공된다. 실시양태에서, 상기 본원에서 명시된 바와 같은 SON-117의 투여에 의해 우울증을 앓는 환자에서 인지의 상실이 없다. 또 다른 실시양태에서, 우울증을 앓는 사람에게서 존재하는 인지 장애는 상기 본원에서 명시된 바와 같은 SON-117의 투여에 의해 치료 또는 감소된다. 실시양태에서, 식 I의 화합물은 식 II로 명시된 화합물이다. 본원 발명에 기초하여 이해될 수 있는 바와 같이, 수면 변수의 변형은 인지를 개선시킬 수 있다. 비 제한적인 예로서, SWS의 개선 및/또는 증진은 인지를 개선한다. 한 양상에서, 인지는 일반적으로 개선된다. 또 다른 양상에서, 그 중에서도 특히 기억 통합, 실행 기능, 언어 기억, 및 언어 유창을 포함하는 하나 이상의 인지의 양상이 개선된다. 실시양태에서, 인지는 대상에서 정상적인 인지능력이 회복되는 지점까지 대상에서 개선된다. 또 다른 실시양태에서, 인지는 대상에서의 인지의 수준이 향상되도록 정상적인 인지의 지점을 넘어 대상에서 개선된다.
실시양태에서, 인지는 우울증을 앓는 대상에서 개선된다. 또 다른 실시양태에서, 인지는 우울증을 앓지 않는 대상에서 개선된다.
기타 질환의 치료
실시양태에서, 방법은 본원에서 포함된 조성물을 사용하는 노인의 치료를 위해 제공된다. 한 실시양태에서, 노인 대상은 전-알츠하이머 질환 조건 또는 상태를 갖는다. 한 실시양태에서, 노인 대상은 전-파킨슨 질환 병태 또는 상태를 갖는다.
실시양태에서, 본원에서 포함된 조성물을 사용하는 노인의 치료 방법은 우울증의 치료를 포함하며, 임의로 본원의 다른 부분에서 더 상세히 기술된 바와 같이 하나 이상의 추가의 치료제와의 공동 투여를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 본원에서 포함된 조성물을 사용하는 노인의 치료 방법은 우울증의 치료를 포함하며, 임의로 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 이것으로 제한하는 것은 아니지만, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 부프로프린, 미르타자핀, 모클로베미드, 벤라팍신, 데시프라민, 및 노르트리프틸린과의 공동 투여를 포함할 수 있다.
실시양태에서, 그들이 수취하는 항우울 약물의 효과 또는 우울증 자체, 경험 감소 장애 또는 심지어 장애의 개선으로 인한 증진된 성기능 장애(예를 들어, 성감 이상증 및 지루증)를 앓는 환자는 상기 본원에서 명시된 바와 같은 SON-117을 후속하여 투약될 때 발생할 수 있다.
한 실시양태에서, 방법은 성기능 장애의 유발 또는 증진 없이 우울증을 치료하기 위하여 제공된다. 한 실시양태에서, 방법은 환자의 성기능 장애의 유발 또는 증진 없이 약제학적 활성 성분(예를 들어, 항우울제 화합물)과의 조합으로 우울증을 치료하기 위해 제공된다.
투약 형태 및 양
실시양태에서, 본원의 다른 부분에서 상세하게 명시된 바와 같이, 대상에게 투여된저 용량의 식 II의 화합물은 우울증의 치료에 놀라운 효과를 제공하는 것임을 지금 알아내었다. 한 양상에서, 수면 장애는 저 용량의 식 II의 화합물이 투여된 대상에서 기대치 않게 치료된다. 또 다른 양상에서, 인지는 저 용량의 식 II의 화합물이 투여된 대상에서 기대치 않게 개선된다. 실시양태에서, 식 I의 화합물은 0.01mg/kg 미만의 용량으로 대상에게 투여된다. 실시양태에서, 화합물은 0.01mg/kg 미만의 용량으로 비 경구적으로 투여된다. 실시양태에서, 화합물은 식 II의 화합물이다. 실시양태에서, 식 I의 화합물은 0.5mg/kg 미만의 용량으로 대상에게 투여된다. 실시양태에서, 화합물은 0.5mg/kg 미만의 용량으로 경구 투여된다. 실시양태에서, 화합물은 식 II의 화합물이다.
실시양태에서, 식 I의 화합물(예컨대, 식 II의 화합물)의 활성의 발현은 신속하며, 당업계에 공지된 종래의 항우울제 화합물보다 훨씬 더 신속하게 발생한다는 것도 또한 알아 내었다.
실시양태에서, 본원에서 포함된 용량은 대상의 체중을 기준으로 조성물로서 투여될 수 있다. 실시양태에서, 용량은 대상의 단위 체중당 투여될 수 있다(예컨대, 식 I의 화합물 mg/대상의 체중 kg). 실시양태에서, 본원에서 포함된 용량은 대상의 체중에 상관없이, 용량의 중량만을 기준으로 조성물로서 투여될 수 있다(예컨대, 식 I의 화합물 mg/대상에게 투여된 용량). 실시양태에서, 용량은 투약 형태로식 I의 화합물의 중량을 기준으로 구하여 진다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 투약 형태를 포함하는 조성물의 모든 성분의 총 중량을 기준으로 구하여진다.
실시양태에서, 본원에서 기술된 모든 형태 또는 조합으로 본원에서 기술된 바와 같은 모든 목적을 위한 화합물의 투여는 1ng-100μg, 5ng-75μg, 10ng-50μg, 25ng-40μg, 50ng-30μg, 75ng-20μg, 100ng-10μg, 250ng-5μg, 500ng-200μg, 750ng-100μg, 1μg-75μg, 5μg-50μg, 또는 10μg-40μg의 용량으로 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 비 제한적인 예로서, 본원의 다른 부분에서 상세하게 명시된 바와 같이, 10μg-40μg의 용량은, 예를 들어, 10μg/kg(대상 체중) 내지 40μg/kg(대상 체중)의 복용량 범위를 나타내며, 또한 대상에게 투여된 10μg 내지 대상에게 투여된 40μg의 복용량 범위도 또한 나타낼 수 있다.
실시양태에서, 본원에서 기술된 모든 형태 또는 조합으로 본원에서 기술된 바와 같은 모든 목적을 위한 화합물의 투여는 1ng-1g, 5ng-1g, 10ng-1g, 25ng-1g, 50ng-1g, 75ng-1g, 100ng-750mg, 500ng-500mg, 10μg-200mg, 15μg-190mg, 25μg-180mg, 50μg-170mg, 75μg-160mg, 100μg-150mg, 250μg-140mg, 400μg-130mg, 500μg-128mg, 600μg-100mg, 750μg-75mg, 900μg-50mg의 용량으로, 또는 0.1mg-64mg의 용량으로 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 본원에서 기술된 모든 형태 또는 조합으로 본원에서 기술된 바와 같은 모든 목적을 위한 화합물의 투여는, 0.01-1.0mg, 0.05-0.75mg, 0.08-0.6mg, 0.01-0.2mg, 0.05mg-0.15mg, 0.08-0.12mg, 0.4-0.6mg, 0.45-0.55mg의 용량으로, 또는 0.48-0.52mg의 용량으로, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1000mg 이하, 약 500mg 이하, 약 200mg 이하, 약 150mg 이하, 약 100mg 이하, 약 50mg 이하, 약 40mg 이하, 약 30mg 이하, 약 20mg 이하, 약 10mg 이하, 약 9mg 이하, 약 8mg 이하, 약 7mg 이하, 약 6mg 이하, 약 5mg 이하, 약 4mg 이하, 약 3mg 이하, 약 2mg 이하, 약 1mg 이하, 약 0.9mg 이하, 약 0.8mg 이하, 약 0.7mg 이하, 약 0.6mg 이하, 약 0.5mg 이하, 약 0.4mg 이하, 약 0.3mg 이하, 약 0.2mg 이하, 약 0.1mg 이하, 약 0.09mg 이하, 약 0.08mg 이하, 약 0.07mg 이하, 약 0.06mg 이하, 약 0.05mg 이하, 약 0.04mg 이하, 약 0.03mg 이하, 약 0.02mg 이하, 약 0.01mg 이하, 약 0.009mg 이하, 약 0.008mg 이하, 약 0.007mg 이하, 약 0.006mg 이하, 약 0.005mg 이하, 약 0.004mg 이하, 약 0.003mg 이하, 약 0.002mg 이하, 약 0.001mg 이하, 또는 약 0.0005mg 이하의 용량으로 본원에 포함된 조성물 및 방법에 따라 대상에게 투여될 수 있다.
실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1g, 약 500mg 이상, 약 200mg 이상, 약 150mg 이상, 약 100mg 이상, 약 50mg 이상, 약 40mg 이상, 약 30mg 이상, 약 20mg 이상, 약 10mg 이상, 약 9mg 이상, 약 8mg 이상, 약 7mg 이상, 약 6mg 이상, 약 5mg 이상, 약 4mg 이상, 약 3mg 이상, 약 2mg 이상, 약 1mg 이상, 약 0.9mg 이상, 약 0.8mg 이상, 약 0.7mg 이상, 약 0.6mg 이상, 약 0.5mg 이상, 약 0.4mg 이상, 약 0.3mg 이상, 약 0.2mg 이상, 약 0.1mg 이상, 약 0.09mg 이상, 약 0.08mg 이상, 약 0.07mg 이상, 약 0.06mg 이상, 약 0.05mg 이상, 약 0.04mg 이상, 약 0.03mg 이상, 약 0.02mg 이상, 약 0.01mg 이상, 약 0.009mg 이상, 약 0.008mg 이상, 약 0.007mg 이상, 약 0.006mg 이상, 약 0.005mg 이상, 약 0.004mg 이상, 약 0.003mg 이상, 약 0.002mg 이상, 약 0.001mg 이상, 또는 약 0.0005mg 이상의 용량으로 본원에 포함된 조성물 및 방법에 따라 대상에게 투여될 수 있다.
실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 상술한 용량 범위를 조합한 용량으로 본원에 포함된 조성물 및 방법에 따라 대상에게 투여될 수 있다. 비 제한적인 예로서, 실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 0.1mg 이상 및 약 0.5mg 이하의 용량으로 본원에 포함된 조성물 및 방법에 따라 대상에게 투여될 수 있다.
실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1000mg, 약 500mg, 약 200mg, 약 150mg, 약 100mg, 약 50mg, 약 40mg, 약 30mg, 약 20mg, 약 10mg, 약 9mg, 약 8mg, 약 7mg, 약 6mg, 약 5mg, 약 4mg, 약 3mg, 약 2mg, 약 1mg, 약 0.9mg, 약 0.8mg, 약 0.7mg, 약 0.6mg, 약 0.5mg, 약 0.4mg, 약 0.3mg, 약 0.2mg, 약 0.1mg, 약 0.09mg, 약 0.08mg, 약 0.07mg, 약 0.06mg, 약 0.05mg, 약 0.04mg, 약 0.03mg, 약 0.02mg, 약 0.01mg, 약 0.009mg, 약 0.008mg, 약 0.007mg, 약 0.006mg, 약 0.005mg, 약 0.004mg, 약 0.003mg, 약 0.002mg, 약 0.001mg, 또는 약 0.0005mg의 용량으로 본원에 포함된 조성물 및 방법에 따라 대상에게 투여될 수 있다.
실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1000mg, 500mg, 200mg, 150mg, 100mg, 50mg, 40mg, 30mg, 20mg, 10mg, 9mg, 8mg, 7mg, 6mg, 5mg, 4mg, 3mg, 2mg, 1.9mg, 1.8mg, 1.7mg, 1.6mg, 1.5mg, 1.4mg, 1.3mg, 1.2mg, 1.1mg, 1mg, 0.9mg, 0.8mg, 0.7mg, 0.6mg, 0.5mg, 0.4mg, 0.3mg, 0.2mg, 0.1mg, 0.09mg, 0.08mg, 0.07mg, 0.06mg, 0.05mg, 0.04mg, 0.03mg, 0.02mg, 0.01mg, 0.009mg, 0.008mg, 0.007mg, 0.006mg, 0.005mg, 0.004mg, 0.003mg, 0.002mg, 0.001mg, 또는 0.0005mg의 용량으로 본원에 포함된 조성물 및 방법에 따라 대상에게 투여될 수 있다.
실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1000mg/kg, 약 500mg/kg, 약 200mg/kg, 약 150mg/kg, 약 100mg/kg, 약 50mg/kg, 약 40mg/kg, 약 30mg/kg, 약 20mg/kg, 약 10mg/kg, 약 9mg/kg, 약 8mg/kg, 약 7mg/kg, 약 6mg/kg, 약 5mg/kg, 약 4mg/kg, 약 3mg/kg, 약 2mg/kg, 약 1.9mg/kg, 약 1.8mg/kg, 약 1.7mg/kg, 약 1.6mg/kg, 약 1.5mg/kg, 약 1.4mg/kg, 약 1.3mg/kg, 약 1.2mg/kg, 약 1.1mg/kg, 약 1mg/kg, 약 0.9mg/kg, 약 0.8mg/kg, 약 0.7mg/kg, 약 0.6mg/kg, 약 0.5mg/kg, 약 0.4mg/kg, 약 0.3mg/kg, 약 0.2mg/kg, 약 0.1mg/kg, 약 0.09mg/kg, 약 0.08mg/kg, 약 0.07mg/kg, 약 0.06mg, 약 0.05mg, 약 0.04mg, 약 0.03mg/kg, 약 0.02mg, 약 0.01mg, 약 0.009mg, 약 0.008mg, 약 0.007mg, 약 0.006mg/kg, 약 0.005mg/kg, 약 0.004mg/kg, 약 0.003mg/kg, 약 0.002mg/kg, 약 0.0019mg/kg, 약 0.0018mg/kg, 약 0.0017mg/kg, 약 0.0016mg/kg, 약 0.0015mg/kg, 약 0.0014mg/kg, 약 0.0013mg/kg, 약 0.0012mg/kg, 약 0.0011mg/kg, 약 0.001mg/kg, 약 0.0005mg/kg, 또는 상술한 복용량으로부터 결정 가능한 모든 범위(예컨대, 약 .0013mg/kg 내지 약 .0016mg/kg 또는 약 .001mg/kg 내지 약 .002mg/kg)의 용량으로 본원에 포함된 조성물 및 방법에 따라 대상에게 투여될 수 있다.
한 양상에서, 식 I의 화합물의 투여 방법은 소정 레벨까지 화합물의 적정을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 특정 레벨(예컨대, 0.05mg b.i.d., 0.1mg b.i.d., 0.2mg b.i.d., 0.4mg b.i.d., 0.6mg b.i.d., 0.8mg b.i.d., 1mg b.i.d., 2mg b.i.d., 4mg b.i.d., 8mg b.i.d., 16mg b.i.d., 32mg b.i.d., 64mg b.i.d.)에서 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물은 특정 레벨(예컨대, 약 0.05mg b.i.d., 약 0.1mg b.i.d., 약 0.2mg b.i.d., 약 0.4mg b.i.d., 약 0.6mg b.i.d., 약 0.8mg b.i.d., 약 1mg b.i.d., 약 2mg b.i.d., 약 4mg b.i.d., 약 8mg b.i.d., 약 16mg b.i.d., 32mg b.i.d., 64mg b.i.d.)에서 사용된다. 한 실시양태에서, 화합물은 소정 복용량까지 적정된다(예컨대, 최대 0.1mg b.i.d., 0.2mg b.i.d., 0.4mg b.i.d., 0.6mg b.i.d., 0.8mg b.i.d., 1mg b.i.d., 2mg b.i.d., 4mg b.i.d., 8mg b.i.d., 16mg b.i.d., 32mg b.i.d., 64mg b.i.d., 등으로 적정된다). 한 실시양태에서, 화합물은 소정 복용량까지 적정된다(예컨대, 최대 약 0.1mg b.i.d., 약 0.2mg b.i.d., 약 0.4mg b.i.d., 약 0.6mg b.i.d., 약 0.8mg b.i.d., 약 1mg b.i.d., 약 2mg b.i.d., 약 4mg b.i.d., 약 8mg b.i.d., 약 16mg b.i.d., 약 32mg b.i.d., 약 64mg b.i.d., 등으로 적정된다). 실시양태에서, 화합물은 복용량이 본원의 다른 부분에서 기술된 바와 같은 소정의 복용량까지 적정된다.
실시양태에서, 식 I의 화합물은 화합물의 원하는 혈장 농도를 근거로 대상에게 사용 및/또는 투여될 수 있다. 실시양태에서, 대상에게 투여된 화합물의 복용량은 대상에서 약 10ng/ml의 식 I의 화합물의 혈장 농도를 수득하기 위하여 필요한 복용량을 확인함으로 서 구하여 진다. 실시양태에서, 대상에게 투여된 화합물의 복용량은 대상에서 약 1ng/ml, 약 2ng/ml, 약 3ng/ml, 약 4ng/ml, 약 5ng/ml, 약 6ng/ml, 약 7ng/ml, 약 8ng/ml, 약 9ng/ml, 약 10ng/ml, 약 12ng/ml, 약 14ng/ml, 약 16ng/ml, 약 18ng/ml, 약 20ng/ml, 약 25ng/ml, 약 30ng/ml, 약 35ng/ml, 약 40ng/ml, 약 45ng/ml, 또는 약 50ng/ml의 식 I의 화합물의 혈장 농도를 수득하기 위하여 필요한 복용량을 확인함으로써 구해진다.
용량은 주 1회 용량, 하루 1회 용량, 하루 2회, 하루 3회, 하루 4회, 하루 5회, 또는 더 빈번히 투여될 수 있다. 실시양태에서, 투여 빈도는 하루에 1회 내지 5회 일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 빈도 하루에 2회 내지 4회 일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 빈도는 하루에 3회 이상일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 빈도는 하루에 2회일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 빈도는 하루에 1회일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 빈도는 하루에 1회 미만의 빈도 일 수 있다. 기타 실시양태에서, 투여 빈도는 2일에 1회 또는 3일에 1회 또는 4일에 1회 또는 5일에 1회 또는 6일에 1회씩 일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 빈도는 1주에 1회 일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 빈도는 치료적 처치가 필요 또는 요망되는 바에 따라 요구될 수 있다. 본원에 포함된 발명을 기초로 하여, 대상이 추가 및/또는 계속 투약될 필요가 있는 지의 여부를 결정하는 방법이 이해되어야 할 것이다. 또한 선택된 투약 빈도가 활성 성분의 복용량 조정에 필요할 수 있다는 것도 이해되어야 할 것이다. 또한, 본원에 포함된 발명을 기초로 하여, 활성 성분의 선택된 복용량이 투약 빈도의 조정에 필요할 수 있다는 것도 이해되어야 할 것이다. 본원에 포함된 발명은, 당업계의 기술과 조합하여, 우울증 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상에서 식 I의 화합물의 복용량 및 식 I의 화합물의 투여 빈도 양자를 최적화는 것은 당업자가 할 수 있을 것이다.
복용량 및 투약 요법의 상기 실시양태에 더하여, 복용량 및 투약 요법 양자는 대상의 우울증의 중증도를 포함하는 우울증을 위해 치료된 대상의 신체적 및 정신적 건강의 관점에서 필요해 따라 고려 및 각기 조정될 것임을 당업자에 의해 더 이해될 것이다.
본 발명에 따른 치료적 투여를 위해, 식 I의 화합물은 이의 유리 염기의 형태로 사용될 수 있지만, 약제학적으로 허용가능한 염, 전형적으로 히드로클로라이드 염의 형태로 사용되는 것이 바람직하다.
실시양태에서, 약제학적으로 허용가능한 산과 식 I의 화합물의 대안적인 염은 또한 치료적 투여에 이용될 수 있으며, 예를 들어 이것으로 제한되는 것은 아니지만 팔미트산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 살리실산, 시트르산, 옥살산, 락트산, 말산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔 술폰산을 포함하는 작용성 유리 염기 및 산으로부터 유도된 염이다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 대안적인 결정질 형태(결정형), 비정질 형태 및 다형체를 포함하는 본원에서 기술된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체의 모든 용매화물 및 모든 대안적인 물리적 형태도 또한 본 발명의 범위 내에 있으며, 본원에서 식 I의 화합물에 대한 모든 참조는 모든 약제학적으로 허용가능한 염, 및 모든 용매화물 및 이의 대안적인 물리적 형태를 포함한다.
치료적 투여를 위하여, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 식 II의 화합물은 순수한 형태로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 체내에서 활성 성분의 효과적인 레벨을 제공하는 모든 적당한 약제학적으로 허용 가능하고 효과적인 조성물로 제제화될 것이다.
화합물 또는 조성물과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 화합물 또는 조성물의 생체이용률을 촉진 또는 향상시키기 위하여, 대상에서 화합물의 용해도 또는 이용률을 증진 또는 향상시킬 수 있는 화합물 또는 조성물의 형태를 의미한다. 한 양상에서, 본원 발명은 또한 본원에서 구현된 약제학적으로 허용가능한, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 또는 비정질 고체 화합물 및 조성물도 또한 포함한다. 예를 들어, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 예를 들어, 화합물 및/또는 조성물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위하여 환자의 위장관의 위액 내에서, 화합물의 용해도를 증진시키기 위하여 존재하는 본원의 하나 이상의 조성물의 염 형태를 기술하는 것이다. 실시양태에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 적당한 염은 약제학적 분야에서 공지된 다수의 다른 산 중에서 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것 및 암모늄 염을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염은 본 발명에 의해 포함된 조성물을 함유하는 카르복실산 및 유리산 포스페이트의 중화염으로서 특히 바람직하다. 용어 "염"은 본 발명에 의해 포함된 화합물의 용도와 일치하는 모든 염을 의미할 것이다. 화합물이 우울증의 치료를 포함하는 약제학적 표시에 사용되는 경우, 용어 "염"은 약제로서 화합물의 용도와 일치하는 약제학적으로 허용가능한 염을 의미할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 유도체" 또는 "유도체"는 환자에게 투여시 직접적으로 또는 간접적으로 본 화합물 또는 본 화합물의 활성 대사 물질을 제공하는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 형태(예컨대 에스테르 또는 에테르 또는 기타 전구 약물 군)을 기술하는 것이다.
상기에서 명시한 바와 같이, 조성물은 조성물 내의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 기타 실시양태에서, 상술한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위하여 사용된 산은 비 독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 그 중에서도, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것이다.
실시양태에서, 조성물은 본 화합물의 염기 부가 염을 포함한다. 본질적으로 산성인 본 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 비 독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비 독성 염기 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 그 중에서도 약리학적으로 허용가능한 양이온 예컨대 알칼리 금속 양이온(예컨대, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예컨대, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유도된 것들, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염 예컨대 N-메틸글루카민(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약제학적으로 허용가능한 유기 아민의 기타 염기 염을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 약제학적으로 허용가능한 염 또는 착물은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하며, 원하지 않는 독성학적 효과가 있다면 최소한 나타내는 염 또는 착물(예컨대, 용매화물, 다형체)를 의미한다. 이러한 염의 비제한적인 예는 (a) 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 등)과 형성된 산 부가염, 및 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 및 폴리갈락투론산과 형성된 염; (b) 다가 금속 양이온 예컨대 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨, 등과, 또는 N,N-디벤질에틸렌-디아민, 암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온과 형성된 염기 부가염; 또는 (c) (a) 및(b)의 조합; 예컨대, 탄닌산 아연 염 등이다.
화합물의 개질은 활성 종의 용해도, 생체이용률 및 신진대사의 속도에 영향을 주며, 따라서 활성 종의 전달제어를 제공한다. 또한, 개질은 화합물의 항우울제 활성에 영향을 줄 수 있으며, 일부 경우에 모 화합물보다 활성이 증가한다. 이것은 본원에 포함된 방법에 따라 유도체의 제조 및 이의 항우울제 활성의 시험에 의해 용이하게 평가될 수 있다.
실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 종래의 방식으로 제제화될 수 있으며 또한 지효성 제제에도 투여될 수 있다. 이들 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프롤라민 술페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함한다.
본원에 포함된 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 기타 실시양태에서, 조성물은 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내에 의해 또는 주입 저장기를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구적"은 피하, 경피, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 수막 강 내, 간 내, 병소 내 및 두 개 내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 본원에 포함된 실시양태의 관점에서, 활성 성분 또는 성분들(예컨대, 식 I의 화합물)의 복용량은 선택된 투여 경로를 기초로 하여 상향 또는 하향 조정될 수 있다. 또한, 선택된 투약 형태에 대한 활성 성분의 복용량을 최적화하는 것이 바람직할 수 있으며, 항우울제 화합물의 효과 평가에 대하여 본원에서 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본원에서 구현된 약제학적 조성물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 경구적으로 허용가능한 투약 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분이다. 실시양태에서, 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘도 또한 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 비 제한적인 두 예로서 락토오스 및/또는 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도를 위하여 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제도 또한 첨가될 수 있다.
본 발명에 의해 포함된 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적당한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용한 염수 용액으로서 제조될 수 있다.
실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 다른 약물과 독립적으로 투여된다.
화합물의 공동 투여
또 다른 실시양태에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 약물과 함께 투여된다. 이러한 기타 약물은 당업계에 공지된 바와 같은 형태 및 복용량으로, 또는 대안적으로 식 I의 화합물의 투여에 대하여 상기 기술된 바와 같이 투여 또는 공동 투여될 수 있다.
용어 "공동 투여(coadministration)" 또는 "조합 요법(combination therapy)"은 2 이상의 화합물이 우울증 또는 동시에 본원에서 기술된 바와 같은 또 다른 질환 상태 또는 조건을 치료하기 위해 사용되는 요법을 기술하기 위하여 사용된다. 실시양태에서, 유효량의 2 이상의 화합물은 우울증 또는 동시에 본원에서 기술된 바와 같은 또 다른 질환 상태 또는 조건을 치료하기 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 2 이상의 화합물, 유효량을 포함하는 조합은 우울증 또는 동시에 본원에서 기술된 바와 같은 또 다른 질환 상태 또는 조건을 치료하기 위해 사용된다. 실시양태에서, 2 이상의 화합물을 사용한 치료의 결과는 직접적으로 부가적이거나, 또는 개별적으로 두 화합물을 사용하여 수득된 결과보다 더 낮은 정도로 부가적인, 각각의 화합물을 개별적으로 사용하여 수득된 부가적인 치료 결과일 수 있다. 실시양태에서, 2 이상의 화합물을 사용한 치료 결과는 다양한 각도에서 상승적일 수 있다. 실시양태에서, 2 이상의 화합물을 사용한 치료 결과는 각각의 화합물을 개별적으로 사용하여 수득된 치료 결과보다 더 낮을 수 있다. 한 양상에서, 본원에 포함된 조성물을 사용한 치료 결과는 한 화합물에 대하여 치료의 결과가 개별적으로 화합물을 사용하여 수득된 것보다 적게 되며, 한편 조성물 내에서 기타 화합물과 관련하여 치료의 결과는 개별적으로 수득된 치료의 결과와 대략적으로 동일하다. 한 양상에서, 2 이상의 화합물에 대한 치료의 결과는 개별적으로 화합물을 사용하여 수득된 것보다 적으며, 한편 조성물 내에서 기타 화합물은 개별적으로 수득된 치료의 결과와 대략적으로 동일하다. 한 양상에서, 조성물 내의 모든 화합물에 대한 치료의 결과는 개별적으로 화합물을 사용하여 수득된 것보다 적다.
용어 공동 투여가 동시에 환자에게 두 활성 화합물을 투여하는 것을 포함하지만, 유효량의 개별 화합물이 동시에 환자에게 존재할지라도 화합물이 동시에 환자에게 투여될 필요는 없다.
식 I의 화합물, 예를 들어, 식 II로 명시된 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 개선된 우울증 증상의 조합의 치료 및/또는 우울증 자체의 치료를 제공하기 위하여 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 유리하게 투여될 수 있다. 본 발명의 치료의 조합, 사용 및 방법은 또한 충분하게 반응하지 못하거나 또는 다른 알려진 치료에 내성이 있는 환자의 치료에서도 장점을 제공할 수 있다. 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 식 I의 화합물이 아니다. 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 식 I의 화합물이며, 조성물 내에 포함된 식 I의 기타 화합물과는 상이한 것이다. 실시양태에서, 식 II의 화합물은 하나 이상의 식 I의 다른 화합물과 공동 투여되며, 여기에서 하나 이상의 식 I의 다른 화합물은 식 II가 아니다. 실시양태에서, 식 II의 화합물은 하나 이상의 다른 화합물과 공동 투여되며, 여기에서 하나 이상의 다른 화합물은 식 I의 화합물이 아니다.
실시양태에서, 식 I의 화합물은 하나 이상의 항우울제를 사용하여 이미 치료가 진행중인 환자에게 투여되어, 개선된 우울증의 음성 증상의 모든 조합의 치료, 또는 우울증 자체의 치료를 제공할 수 있다.
실시양태에서, 본원에서 명시된 화합물은 하나 이상의 비전형적인 항정신병제와 공동투여될 수 있다. 비전형적인 항정신병제의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 플루페나진, 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 세리틴돌, 조테핀, 및 페로스피론을 포함한다. 본원에서 포함된 바와 같은 조합 요법에서 유용한 항우울제의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 벤라팍신, 둘록세틴, 부프로피온을 포함한다.
실시양태에서, 본원에서 명시된 화합물은 하나 이상의 항불안제와 공동 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 명시된 화합물은 프로프라놀롤과 공동 투여된다. 한 양상에서, 공동 투여된 화합물은 본원에서 포함된 화합물의 활성의 발현을 향상시킬 수 있다. 실시양태에서, 베타-차단제는 본원에서 포함된 화합물의 활성의 발현을 향상시키기 위하여 본원에 포함된 화합물과 공동 투여된다.
본원에서 기술된 방법 및 복용량은 본원에서 식 I 및 식 II의 화합물의 사용 방법 및 복용량에 적용가능 하다.
실시예
본원에 포함된 실시양태는 하기 실시예를 참고로 하여 지금 기술된다. 이들 실시예는 오로지 예시의 목적으로 제공되며, 본원에 포함된 발명은 어떠한 방식으로든 이들 실시예로 한정되는 것으로 해석되지 않아야 하며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백하게 된 임의의 모든 변형을 포함하도록 해석 되어야한다.
실시예 1: 건강한 지원자의 수면 변수에 대한 SON-117의 효과
이 연구에서, 항우울제 활성의 특정 약력학적 수면 변수 예측이 모니터링되고 측정된다. 예상된 바와 같이 양성 비교기(에스시탈로프람, 셀렉사)가 작용된다. 세가지 용량의 SON-117이 시험된다(1mg, 3mg, 7.5mg). 각각의 용량은 에스시탈로프람 및 플라시보 보다 상이한 약력학적 프로파일을 나타내었다. 또한, 가장 낮은 용량의 SON-117(1mg)은 더 높은 두 용량의 SON-117보다 상이한 프로파일을 나타내었다. 실시양태에서, SON-117은 수면에 영향을 준다. 실시양태에서, SON-117은 REM 수면에 영향을 준다.
임의의 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 한 가능한 작용 모드(기타 가능한 작용 모드 중에서)는 더 높은 용량의 SON-117이 저용량의 SON-117이 조절하지 않는 수용체에 접촉 및/또는 영향을 줄 수 있다.
실시예 2: 수면 다원 검사
44 명의 대상이 수면 연구에 시험 되었으며, 여기에서 23명의 대상은 1mg 내지 7.5mg의 양으로 SON-117이 투약 되었고; 12명은 플라시보를 제공하였으며; 8명은 20mg의 용량으로 에스시탈로프람을 제공하였다. 수면은 편안하게 꾸며진 침실에서 개인별 소리 감쇠로 기록하였다. 취침 시간 동안 대상은 누워 있었고 조명은 끈다. 수면 다원 몽타주는 4 EEG 채널(C3A2, O1A2, C4A1, 및 O2A1), 양측 안구 전도, 및 2 턱밑 근전도로 구성된다. 상이한 수면 변수는 Rechtschaffen 및 Kales(1968) 규칙에 따라 30초 에포크에서 기록의 시각적인 스코어링으로부터 히프노스 소프트웨어를 사용하여 유도된다. 수면 연속성 변수는 수면 개시 및 수면 유지 변수 양자를 포함한다. REM 수면 변수를 포함하는 수면 구조 파라미터는 상이한 수면 단계의 기간 및 비율을 기록하는 단계 분포 변수 및 기록 기간 동안 상이한 수면 단계의 시간 경과에 대한 개요를 제공하는 수면 프로파일 변수를 포함한다. 밤샘 수면 EEG 스펙트럼 분석은 고속 푸리에 변환 알고리즘에 의한 C3-A2 유도를 수행하였다. 에포크 길이는 256Hz의 샘플링 속도에서 2초이었고 절단 오차는 해닝 윈도우(Hanning window)를 적용함으로써 감소되었다. 각각의 30초 에포크의 수면 시각 스코어는 REM 및 비 REM 수면과 같은 특정 시간의 기간 내에 전력 밀도의 분석을 허용하도록 하기 위하여 전력 밀도 값과 연동되었다.
연구는 에스시탈로프람에 의해 유도되는 것에 필적할 수 있는 SON-117의 수면 EEG 파라미터에 대한 효과를 발견하지 못하였다. 수면 연속성 및 수면 구조 파라미터는 본 연구에서 시험된 세 용량에 의해 크게 영향을 받지 않았다. 그러나, 약물은 반복된 투약 및 가장 높은 두 복용량, 특히(7.5mg)에서 REM 수면 촉진 효과, 뿐만 아니라 REM 밀도/활성에 대한 효과를 가질 수 있다는 것이 표시되었다. 또한, 가장 낮은 용량(1mg)은 두 번째, 세 번째 밤에서 14일 및 1일에 서파 수면(SWS)이 증진될 수 있었다. SWS에 대한 이들 결과는 수면에 도달하는 리즈 수면 평가 설문(LSEQ)이 1mg의 SON-117로 더 용이한 것으로 평가되었으며 수면의 LSEQ 품질은 개선된 것으로 발견되었다는 사실에 의해 보강된다. 수면에 대한 주관적 효과는 1mg의 SON-117의 단일 투여 후 관측되었으며 마지막 관측 시점, 즉 투약 중단 후 16일까지 지속되었다. REM 수면을 포함하는 수면 EEG 파라미터에 대한 투약 중단의 증거는 없었다.
실시예 3: SON-117로 치료된 쥐에서 신경전달물질의 측정
연구의 목적은, 미세투석법을 사용하여, 전전두엽 피질 내에서 도파민 및 이의 대사물질, 세로토닌 및 이의 대사물질(5-HIAA), 및 노르에피네프린 레벨에 대한 세가지 상이한 용량의 SON-117을 쥐에게 복강내(I.P.) 투여하는 효과를 평가하는 것이다.
32 마리의 다 자란 수컷 위스타 쥐를 전체 연구동안 사용하였다(연구를 위해 계획된 8마리 동물의 4 그룹, 표 1).
Figure pat00012
실험 절차는 실험실 동물의 캐어 및 사용에 관한 유럽 가이드라인(Council Directive 86/609/EEC)에 따라 수행되었다. 실험에 사용된 동물의 고통을 최소화하고 동물의 수를 줄이기 위해 모든 노력을 하였다. 동물의 적응은 5일 이상 지속 되었다. 수령 시, 동물은 케이지 내에서 집단으로 수용하였다. 식품 및 물은 동물(RM1, SDS Dietex)을 위한 규정식을 유지하는 것으로서 제공되었으며, 식품 및 물 디스펜서에서 매일 분배하였다.
수술은 실험 초기에 약 300g 체중의 쥐에서 수행하였다. 쥐는 근육 내 투여에 의해 케타민(50mg/kg) 및 자일라진(15mg/kg)으로 마취하였다. 동물은 귀 바 및 앞니 바 사이의 -3.3 mm의 일정한 설정점에서 평면 두개골 위치 내의 입체 정위 장치에 배치하였다. 동물은 국소 마취제(크실로카인 1%, 아스트라 제네카) 및 진통제(템제식(Temgesic), 쉐링 플라우 제조, 0.05mg/kg, s.c.)로 처리하였다. 전후방 중간선 절개는 등에 있는 두개골 표면을 노출하기 위하여 란셋으로 하였다. "입체 정위 제로(stereotaxic zero)"는 팍시노스 및 왓슨의 도감(1986)에 따라 브레그마에 의해 정의 되었다. 호울은 드릴로 두개골 내에서 드릴하였고 수막은 후에 투석 프로브를 받는 CMA12 가이드 캐뉼라를 임플란트하는 멸균 바늘을 사용하여 관통시켰다.
브레그마로부터 전전두엽 피질 내의 가이드 캐뉼라를 임플란트하기 위하여 사용된 좌표는 전후 3.7 mm, 좌우 0.8 mm, 및 배복 -2mm(프로브의 상부는 -5mm 이었다)이었다. 가이드 캐뉼라는 고정된 두 개의 스테인레스 스틸 스크루(1.88 mm 외경)로 두개골에 고정 시켰다. 치과용 시멘트의 적용이 추가되었다. CMA 120의 스위블 어셈블리에 묶이게될 각 동물에게 허용된 플라스틱 컬러는 동물 시스템을 깨운다. 수술 후, 쥐를 개별 케이지에 보관하고 실험 전에 최소 3~5일 동안 회복시키도록 하였다. 쥐는 투석을 위한 그들의 새로운 환경에 동물을 길들이기 위하여 매일 적어도 10 분 동안 플라스틱 그릇에서 다루고 넣었다. 염수의 I.P. 투여가 또한 매일 실시되었다.
투석 프로브(CMA12/3mm, 멤브레인, 20 kD 컷 오프, 카네기 메디슨(Carnegie Medicine), 스톡홀름, 스웨덴)는 가이드 캐뉼라에 삽입하기 전에 조심스럽게 세척 하였다. 세척은 실온에서 인공 뇌척수액(aCSF) 매질(NaCl 147mM, KCl 2.7mM, CaCl2 1.2 mM, MgCl2 0.85mM)로 수행하였다. 투석 시스템은 그 후 카네기 펌프(CMA100)로 lμl/min의 관류 속도에서 20℃에서 평형이 되었다. 미세투석법을 위해 사용된 모든 카테터(FEP 튜빙, 1.2μl/10cm의 내부 부피 및 튜빙 어댑터)는 동일 조건에서 처리되었다.
투석 프로브를 통해 aCSF 용액과의 흐름은 전체 실험 동안 1μl/min의 일정한 속도로 유지하였다. aCSF로 관류된 투석 프로브는 도파민, DOPAC, 5-HIAA, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대하여 10-4M 및 HVA에 대하여 10-3M에서 화합물 용액을 함유하는 바이알에 넣었다. 투석액은 시험된 모든 신경 전달 물질에 대한 시험 관내 회수의 평균을 산출하기 위해 30분 동안 3개의 상이한 프로브에서 수집하였다. 수집된 분획(30μl)은 즉시 드라이아이스로 옮기고 수송될 때까지 냉동(-80℃) 보관 하였다. 시험관 내 회수의 백분율은 프로브로부터 회수된 신경전달물질의 농도 및 모액 내의 농도 간의 비이다.
정식으로 제작된 프로브는 가이드 캐뉼라에 삽입시키고 CMA120 스위블 어셈블리는 플라스틱 컬러를 사용하여 동물에 고정시켰다. 투석 프로브를 통한 aCSF와의 흐름은 전체 실험 동안 1μl/min의 속도로 유지하였다. 첫 번째 4 분획(2 시간에 해당)은 실질 교란의 효과를 피하고 대략적으로 정상 상태 레벨이 도달되도록 하기 위하여 폐기되었다. 분획은 그 후 동물이 조용히 남아있는 시간 동안 8.5 시간의 기간에 걸쳐 수집하였다. 투석액은 오토샘플러(미세분획 수집기 CMA 140; 카네기 메디슨)로 자동적으로 수집하였고 분석될 때까지 -80℃에서 저장하였다. 상세히, 1.5 시간의 기저 상태 후(3 기저 투석액 T-1h30-T-1h, T-1h-T-30min, T-30min-T0), 동물은 그 후 SON-117 또는 시탈로프람으로 I.P. 투여되었다. 그 후 관류는 aCSF로 7시간 동안 유지시켰다. 투석액(30μl)은 300μl 바이알에서 수집하고, 드라이 아이스로 옮기며 그 후 분석될 때까지 냉동(-80℃)을 유지하였다. 냉동된 샘플은 분석을 위하여 파트너로 수송하였다. 미세투석법 연구의 끝에서, 컬러 잉크가 있는 PBS는 투석된 영역을 가시화하기 위하여 프로브를 통해 관류시켰다.
마이크로-투석 연구에서 생성된 자료는 SON-117이 카테콜아민, 특히 5-HT 및 DA의 세포외 방출을 유도한다는 강력한 증거를 제공하며, 이러한 발견은 일반적으로 사용된 모노-아민성 항우울제에 대하여 제안된 고전적인 작용 메커니즘과 일치한다. 그러나, 마이크로-투석 연구에서 이러한 신경전달물질 변조는 CMS 모델에서 효과가 입증된 용량보다 훨씬 더 높은 용량에서 관측된다. 예를 들어, CMS 모델에서 수크로오스 섭취의 신속-발현 정상화는 0.001mg/kg의 낮은 용량에서 관측되었으며, 반면 미세-투석 연구는 0.3mg/kg에서 신경전달물질 방출의 작은 섭동에서만이 나타났다. 이러한 발견은 기대치 않은 것이었고, 기분에 대한 유익한 효과가 카테콜아민 방출 및 재흡수 저해 단독에 의해 주도되지 않는 카테콜아민의 세포외 방출을 유도하는 것과 동일 용량 범위인, 다른 모노-아민성 항우울제와 구별되는 기분 장애를 치료하는 SON-117에 대한 MoA의 지원이다.
카테콜아민 분석: 도파민, DOPAC, HVA, 5-HIAA, 5-HT, 및 노르에피네프린의 농도는 전기화학적 검출과 결합된 HPLC에 의해 각 샘플에 대하여 측정하였다. 시스템은 펌프(LC-10 AD; Shimadzu), 냉장된 자동 주사기(Famos; Dionex), 역상 하이퍼실 RP 18 컬럼(Aquasil, 150x1mm, 3μm; ThermoHypersil), 전류측정 셀(VT-03, Antec)이 부착된 전기화학적 검출기(Decade, Antec)로 구성된다. 크로마토그램은 인티그레이터(CLAS VP, Shimadzu)로 수집 및 처리되었다. 이동상은 DA 대사물질에 대하여 pH 3, 및 도파민 및 세로토닌에 대하여 pH 4에서 나트륨 포스페이트 완충제(50mM NaH2PO4), 5% 아세토니트릴이 있는 1-옥탄술폰산(1.7 mM), Na2EDTA(200μM)로 구성된다. 이동상은 펌프에 의해 60μl/min-1의 유속으로 전달되었다. 전기화학적 셀의 산화 전위는 +650 mV이었다. 6μl의 부피가 주입되고, 각각의 측정을 위한 실행 시간은 35분이었다.
5-HIAA 레벨도 또한 측정하였다. 추가적인 통계 분석은 일원 반복 측정 ANOVA로 시험된 각각의 실험 그룹 및 각각의 신경전달물질 또는 대사물질에 대하여 수행되었다.
하기 결과의 프리젠테이션은 세 부분을 포함한다. 표2는 회수 시험에서 수득된 결과를 나타낸다. 표 및 도 4 내지 27은 상응하는 치료의 IP투여 전 및 후에 투석액 샘플에서 측정된 각각의 신경전달물질 또는 이의 대사물질의 개별 및 평균 레벨을 각각의 치료 그룹에 대하여 상세히 열거한다. 마지막으로, 도 28 내지 33은 T0 내지 T7h의 상이한 실험 그룹에서 각각의 신경전달물질 또는 대사물질의 대뇌 피질 레벨의 그래픽 표현이다.
Figure pat00013
시험관 내 회수 시험(표 1)동안 수집된 샘플은 도파민, HVA, DOPAC, 노르에피네프린, 5-HIAA 및 5-HT 농도(투약 용액 및 투석액에서 측정)에 대하여 분석하였다. 표2에서, 각각의 신경전달물질 또는 대사물질에 대한 세 독립 분석은 재현성이 있으며 각각의 신경전달물질 또는 대사물질에 대한 시험관 내 회수의 평균값은 계산될 수 있음을 나타낸다.
결과는 8마리 동물의 각각의 실험 그룹에 대하여 수득된 값의 평균 ±SEM으로서 표현되며 도파민 및 대사물질(DOPAC, HVA), 노르에피네프린(NE), 5-HIAA 및 세로토닌에 대한 상응하는 평균 기저 값의 백분율로서 표현된다. 5-HIAA, 5-HT의 대사물질은 동일한 HPLC 실행으로 분석하고 결과에 추가하였다.
표 3, 4, 5, 6, 7 및 8은 시탈로프람 10mg/kg, I.P 치료 그룹에서 투석액 내의 노르에피네프린, 도파민, 5-HIAA, HVA, 및 5-HT의 농도(각 기저 값의 %)를 나타낸다.
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Figure pat00017
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시탈로프람의 I.P. 투여는 투여 0.5h 내지 7h 후에 전전두엽 피질 내에서 NE 농도(72%)로 유의하고 안정적인 약간의 감소를 유도한다. DOPAC에 대하여, 시탈로프람(10mg/kg)의 투여 후 통계적으로 유의한 차이는 관측되지 않았다. 시탈로프람(10mg/kg)의 I.P. 투여는 T1.5h 내지 2.5h(255%)에서 도파민 레벨의 증진을 유도하는 경향이 있다. 이러한 증진은 유의하지 않았다. 시탈로프람(10mg/kg)의 IP 투여는 투여 0.5h 및 1h(113%) 후에 전전두엽 피질에서 5-HIAA 농도의 유의한 약간의 증진에 이어 투여 2h 내지 7h 후에 유의하고 안정적인 감소를 유도한다. HVA에 대하여, 시탈로프람(10mg/kg)의 투여 후 통계적으로 유의한 차이는 없음을 알아내었다. 시탈로프람(10mg/kg)의 IP 투여는 1h 내지 2h에서 전전두엽 피질 내의 5-HT 농도(219%)의 유의한 증진에 이어 투여 후 6h 내지 7h에서 5-HT 레벨의 유의한 약간의 감소를 유도한다.
표 9, 10, 11, 12, 13 및 14는 SON-117 0.1mg/kg, I.P. 치료 그룹에서 투석액 내의 노르에피네프린, DOPAC, 도파민, 5-HIAA, HVA 및 5-HT의 농도(그들의 각 기저 값의 %)를 나타낸다. NE에 대하여, SON-117(0.1mg/kg)의 평균 전-주사 값 및 후 주사 레벨간에는 통계적으로 유의한 차이는 없음을 알아내었다. SON-117(0.1mg/kg)의 I.P. 투여는 1.5h 내지 2.5h 및 4.5h 내지 7h에서 DOPAC 레벨의 약간의 증진을 유도하는 경향이 있었다. 이러한 증진은 통계적으로 유의하지 않았다. SON-117(0.1mg/kg)의 I.P. 투여는 도파민 레벨(287%)을 T1.5h 내지 2.5h 및 4.5h 내지 7h(353%)에서 증진시키는 경향이 있었다. 이러한 증진은 통계적으로 유의하지 않았다. 5-HIAA에 대하여, 평균 전-투여 값 및 SON-117(0.1mg/kg)의 I.P. 투여 후 투석액 레벨간에 통계적으로 유의한 차이는 없음을 알아내었다. HVA에 대하여, 평균 전-투여 값 및 SON-117(0.1mg/kg)의 I.P. 투여 후 투석액 레벨간에 통계적으로 유의한 차이는 없음을 알아내었다. SON-117(0.1mg/kg)의 I.P. 투여는 2.5h(368%) 및 4.5h 내지 7h(350%)에서 세로토닌 레벨의 증진을 유도하는 경향이 있었다. 이러한 증진은 통계적으로 유의하지 않았다.
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표 15, 16, 17, 18, 19 및 20은 SON-117 0.3mg/kg, I.P. 치료 그룹에서 투석액 내의 노르에피네프린, DOPAC, 도파민, 5-HIAA, HVA 및 5-HT의 농도(각 기저 값의 %)를 나타낸다. SON-117(0.3mg/kg)의 I.P. 투여는 투여 후 3.5h(117%) 및 4.5h 내지 7h(128%)에서 전전두엽 피질 내의 NE 농도의 유의한 약간의 증진을 유도하였다. DOPAC에 대하여, 평균 전-투여 값 및 SON-117(0.3mg/kg)의 IP 투여 후 투석액 레벨간에 통계적으로 유의한 차이는 없는 것을 알아내었다. SON-117(0.3mg/kg)의 I.P. 투여는 5.5h 내지 7h(298%)에서 도파민 레벨의 증진을 유도하는 경향이 있다. 이러한 증진은 통계적으로 유의하지 않다. SON-117(0.3mg/kg)의 IP 투여는 투여 후 3.5h 및 4.5h 내지 7h에서 전전두엽 피질 내의 5-HIAA 농도를 유의하고 안정적인 약간의 감소를 유도하였다. HVA에 대하여, 평균 전-투여 값 및 SON-117(0.3mg/kg)의 IP 투여 후 투석액 레벨 간에 통계적으로 유의한 차이는 없음을 알아내었다. 5-HT에 대하여, 평균 전-투여 값 및 SON-117(0.3mg/kg)의 IP 투여 후 투석액 레벨 간에 통계적으로 유의한 차이는 없음을 알아내었다.
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표 21, 22, 23, 24, 25 및 26은 SON-117 3mg/kg, IP 치료 그룹에서 투석액 내의 노르에피네프린, DOPAC, 도파민, 5-HIAA, HVA 및 5-HT의 농도(각 기저 값의 %)를 나타낸다. NE에 대하여, 평균 전-투여 값 및 SON-117(3mg/kg)의 IP 투여 후 투석액 레벨 간에 통계적으로 유의한 차이는 없음을 알아내었다. DOPAC 에 대하여, 평균 전-투여 값 및 SON-117(3mg/kg)의 IP 투여 후 투석액 레벨 간에 통계적으로 유의한 차이는 없음을 알아내었다. SON-117(3mg/kg)의 IP 투여는 1.5h(169%) 및 6h 내지 7h(최대 167%)에서 도파민 레벨의 약간의 증진을 유도하는 경향이 있었고; 이러한 증진은 통계적으로 유의하지 않았다. SON-117(3mg/kg)의 IP 투여는 투여 후 2h 내지 7h(최대 72%)에서 전전두엽 피질 내의 5-HIAA 농도의 유의하고 안정적인 감소를 유도하였다. SON-117(3mg/kg)의 IP 투여는 투여 후 3.5h(114%)에서 전전두엽 피질 내의 HVA 농도의 유의한 약간의 증진(증가)을 유도하였다. SON-117(3mg/kg)의 IP 투여는 투여 후 2h 내지 3h(최대 175%) 및 5.5h 내지 7h(272%)에서 전전두엽 피질 내의 5-HT 농도의 유의한 증가를 유도하였다.
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전반적인 분석은 쥐 전전두엽 피질에서 카테콜아민 방출에 대한 I.P. 투여된 세 농도(0.1, 0.3 및 1mg/kg)의 SON-117 vs. 10mg/kg에서 IP 투여된 시탈로프람의 효과를 비교하기 위해 수행되었다.
NE에 대하여, 전반적인 이원 ANOVA는 하기와 같이 나타났다: (1) 화합물 투여 후 샘플링 시간 4.5h 및 7h에서 시탈로프람 및 0.1mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이가 있으며, NE의 레벨은 시탈로프람 치료 그룹과 비교하여 SON-117(0.1mg/kg) 그룹에서 더 높았다; (2) 샘플링 시간 3.5h, 4h, 4.5h, 5h, 5.5h, 6h 및 7h에서 시탈로프람 및 0.3mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이가 있다. 화합물 투여 후 이들 샘플링 시점에서, NE의 레벨은 시탈로프람 치료 그룹과 비교하여 SON-117(0.3mg/kg) 그룹에서 더 높았다; 및 (3) 샘플링 시간 1.5h 및 3.5h에서 시탈로프람 및 3mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이가 있다. 화합물 투여 후 이들 두 샘플링 시점에서, NE의 레벨은 시탈로프람 치료된 그룹과 비교하여 SON-117(3mg/kg) 그룹에서 더 높았다.
DOPAC에 대하여, 전반적인 이원 ANOVA 분석은 시간의 함수로 시험된 시탈로프람 및 세 용량의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이는 없는 것으로 나타난다. 그러나 2h 및 4.5h 내지 7h에서 SON-117 0.1mg/kg으로 DOPAC의 증진된 방출 경향을 관측한다.
도파민에 대하여, 전반적인 이원 ANOVA 분석은 시간의 함수로 시험된 시탈로프람 및 세 용량의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이는 없는 것으로 나타난다. 그러나 5.5h로부터 두 용량의 SON-117(0.1 및 0.3mg/kg)에서 증진된 방출 경향을 관측한다.
5-HIAA에 대하여, 전반적인 이원 ANOVA 분석은 하기를 나타낸다: (1) 샘플링 시간 0.5h, 4.5, 5h 및 6.5h에서 시탈로프람 및 0.1mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이가 있다. 화합물 투여 후 0.5h에서 5-HIAA의 레벨은 시탈로프람 치료된 그룹과 비교하여 SON-117 그룹(0.1mg/kg) 그룹에서 더 낮았다. 반대로, 화합물 투여 후 4.5h, 5h, 6.5h에서 5-HIAA의 레벨은 시탈로프람 치료된 그룹과 비교하여 SON-117 그룹(0.1mg/kg) 그룹에서 더 높았다; (2) 시간의 함수로 시탈로프람 및 0.3mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이는 없다; 및 (3) 샘플링 시간 3h 및 3.5h에서 시탈로프람 및 3mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간의 유의한 차이가 있다. 화합물 투여 후 이들 두 시점에서 5-HIAA의 레벨은 시탈로프람 치료된 그룹과 비교하여 SON-117 그룹(3mg/kg) 그룹에서 더 높았다.
HVA에 대하여, 전반적인 이원 ANOVA 분석은 시간의 함수로 시험된 시탈로프람 및 세 용량의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다.
5-HT에 대하여, 전반적인 이원 ANOVA 분석은 하기를 나타낸다: (1) 샘플링 시간 2.5h 및 4.5 및 5.5h에서 시탈로프람 및 0.1mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이가 있다. 도파민의 연속 증진된 방출에 대한 경향은 4.5h 내지 7h에서 관측된다. 화합물 투여 후 이들 샘플링 시점에서 5-HT의 레벨은 시탈로프람 치료된 그룹과 비교하여 SON-117 그룹(0.1mg/kg) 그룹에서 더 높았다. 2.5h에서 SON-117 0.1mg/kg으로 관측된 최대 증진 369%는 1h에서 시탈로프람을 사용한 218%의 최대 증진과 비교된다. 4.5h 내지 7h에서 5-HT의 상승된 증진 방출은 349% 내지 249%를 포함하는 레벨로 유지된다; (2) 샘플링 시간 1h에서 시탈로프람 및 0.3mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간의 차이는 유의하다. 5-HT의 레벨은 시탈로프람 치료된 그룹과 비교하여 SON-117 그룹에서 약간 더 낮았다; 및 (3) 샘플링 시간 1h 및 5h 및 7h에서 시탈로프람 및 3mg/kg의 SON-117로 치료된 그룹 간에 유의한 차이가 있다. 화합물 투여 후 1h에서 5-HT의 레벨은 시탈로프람 치료된 그룹과 비교하여 SON-117 그룹(3mg/kg) 그룹에서 약간 더 낮았다. 반대로, 화합물 투여 후 5h 및 7h에서 5-HT의 레벨은 시탈로프람 치료된 그룹과 비교하여 SON-117 그룹(3mg/kg) 그룹에서 더 높았다. 도파민의 연속 증진된 방출에 대한 경향은 5h로부터 관측된다. 5h에서 관측된 최대 증진은 272%(시탈로프람으로 관측된 218%의 최대 증진보다 우수하다)이다. 183%의 증진은 SON-117 투여 7h후에 여전히 존재한다.
실험의 목적은 세 용량(0.1, 0.3 및 3mg/kg)으로 SON-117의 IP 투여 후 쥐의 전전두엽 피질에서 NE, 도파민 및 이의 대사물질(DOPAC 및 HVA) 및 세로토닌 및 이의 대사물질 5-HIAA의 변화를 부분적으로 평가하기 위한 것이었다. 부분적으로, 이 프로젝트의 목적은 또한 기준 화합물, 시탈로프람의 효과과 SON-117에 의해 유도된 이들 변화를 비교하는 것이었다.
본 연구는 시탈로프람(10mg/kg; IP)의 투여가 우선 투여 후 1 내지 2h에서 전전두엽 피질 내의 5-HT 레벨의 증진 및 6 내지 7h에서 5-HT 레벨의 감소를 유도할 수 있다는 것을 보여주었다. 5-HT의 이들 변화는 5-HIAA 레벨의 최초의 일시적인 증진에 이어 대사물질의 농도의 감소가 관측된 5-HIAA의 것과 연관되었다. 도파민에 관하여, 시탈로프람의 투여는 쥐의 전전두엽 피질 내에 있는 신경전달물질 레벨 및 이의 대사물질 DOPAC, HVA에 영향을 주지 않았다. 도파민에 대하여, 시탈로프람 그룹의 동물들 간의 반응의 이질성은 시탈로프람의 투여 후 관측된 도파민 레벨의 증진이 통계적으로 유의하지 않는 이유를 설명할 수 있을 것이다. 마지막으로, 시탈로프람(10mg/kg IP)은 IP 투여 후 측정된 NE 레벨의 유의하고 안정적인 약간의 감소를 유도하였다.
시험된 세 용량의 SON-117은 상이한 샘플링 시간에서 NE의 증진된 방출을 유도하였다. 증진은 투여 후 3.5h으로부터 더 현저하였다. 그러나 증진은 투여 7h 후 최대 129%로 적당히 유지되었다. 도파민에 대하여, 증진된 방출에 대한 경향은 투여 후 늦은 시간에 0.1 및 0.3mg/kg에서 나타났다(5h로부터 0.1mg/kg에서 및 5.5h로부터 0.3mg/kg에서). 0.1 및 3mg/kg의 두 용량에서, SON-117은 5-HT의 방출을 유의하게 증진시켰다. 흥미롭게도, 증진은 시탈로프람으로 관측된 것보다 우수하였다(관측된 최대에 대하여 369% vs. 218 %). 더욱이, SON-117로 관측된 증진은 4.5h 내지 7h에서 유지되었다. 도파민(DOPAC 및 HVA)의 대사물질 및 5-HT(5-HIAA)의 대사물질에 관하여, 효과는 덜 현저하였다. 그럼 에도 불구하고 DOPAC 방출 시 0.1mg/kg에서 SON-117의 효과는 도파민으로 관측된 것과 매우 근접하였으며(2h 및 4h 내지 7h에서 증진), 5-HIAA의 레벨은 또한 SON-117 0.1mg/kg의 투여 후 늦은 시간에도 또한 변형됨이 주목되었다.
이 연구는 도파민, 5-HT, 노르에피네프린 및 대사물질 DOPAC, HVA 및 5-HIAA의 방출에 대한 IP 투여 후 SON-117의 효과를 탐구한 첫 번째 연구이다. 큰 시간 프레임이 투여 후 T0 내지 7h에서 커버 되었으며, 주로 도파민 및 5-HT에 대하여 SON-117의 놀라운 효능을 나타내었고, 이들 효능은 시탈로프람으로 관측된 것 보다 우수하다. 더욱이, SON-117의 효능은 투여 후 7h 이상의 시간에서 SON-117의 활성에 대한 역할을 암시하는, 시간의 지속이 나타났다.
실시예 4: SON-117을 사용한 쥐에서의 만성 스트레스 모델
수컷 위스타 쥐(찰스 리버, 독일)은 실험 시작 1 개월 전에 실험실로 가져왔다. 하기에서 기술되는 바를 제외하고, 동물은 식품 및 물을 자유롭게 이용하면서 단독으로 수용하였으며, 일정한 온도(22±2℃) 및 습도(50±5%) 조건에서 12-h 명/암 주기 상에서 유지하였다.
실험실 및 수용 조건에서 적응 2주 후, 동물은 첫 번째로 1% 수크로오스 용액을 소비하는 훈련을 하였으며; 교육은 14h 식품 및 물 결핍에 이어 홈 케이지 내에 수크로오스를 제공한 9의 1h 베이스라인으로 구성되었으며; 수크로오스 섭취는 시험의 말기에, 수크로오스 용액을 함유하는 예비-칭량 병을 칭량하여 측정 하였다. 후속하여, 수크로오스 소비는 전체 실험을 통해 매주 간격으로 유사한 조건하에 모니터하였다.
최종 베이스라인 시험에서 그들의 수크로오스 섭취를 기초로 하여, 동물은 두 매칭 그룹으로 나누었다. 동물의 한 그룹은 8 연속주의 기간 동안 만성 경증 스트레스 절차를 실시하였다. 각 주의 스트레스 체제는 하기로 구성된다: 2 기간의 식품 또는 물 결핍, 2 기간의 45도 케이지 경사, 2 기간의 간헐적 조명(2h마다 조명 온 - 오프), 2 기간의 오염 케이지(톱밥 침구 내 250ml의 물), 1 기간의 쌍으로 수용, 2 기간의 저 강도 스트로브스코픽 조명(150 플래시/분), 및 3 기간의 스트레스 없음. 모든 스트레스 요인은 10-14h의 기간 이었으며 개별적으로 및 지속적으로, 밤낮으로 적용되었다. 대조 동물은 개별 방에서 수용되었으며 스트레스를 받은 동물과 접촉시키지 않았다. 이들은 각 수크로오스 시험 이전에 14h 동안 식품 및 물을 결핍시켰지만, 그렇지 않으면 식품 및 물은 홈 케이지에서 자유롭게 이용할 수 있게 하였다.
초기 2주의 스트레스 후에 그들의 수크로오스 섭취를 기초로 하여, 스트레스 및 대조 그룹 양자는 각기 매칭 서브그룹(n=8)으로 더 나누었으며, 후속하는 5주 동안 이들은 비히클(0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 1ml/kg), SON-117(0.001, 0.01, 0.1 및 1mg/kg) 또는 기준 치료로서 이미프라민(10mg/kg)을 하루에 한번 복강내 주사를 수취시켰다. 약물은 대략 10:00 AM에서 투여하였고 매주 수크로오스 시험은 마지막 약물 주사에 이어 24h 수행하였다. 5주 후 모든 치료는 종료하였고 하나의 추가적인 수크로오스 시험은 투여 중지 1주 후 수행하였다. 스트레스는 치료 및 투여 중지의 기간동안 계속되었다.
투여 완료 및 투여 중지의 기간 후, 모든 대조군 및 스트레스를 받은 동물은 개방형 필드(직경 100cm, 높이 35cm)에 배치하고 각 물체의 15s의 탐사를 완료하는 데 필요한 시간 동안 두 동일한 물체(흰색 페인트 벽이 있는 실린더 형상 물체, 직경 7cm, 높이 11cm)를 탐색할 수 있도록 허용하였다. 1시간 후 수행된 기억력 실행에 대하여, 이전에 제공된 물체 중의 하나는 새로운 물체(흑색 페인트 벽이 있는 프리즘 형상 물체, 폭 5cm, 높이 14cm)로 대체시켰다. 쥐는 5분 동안 개방형 필드로 돌려보냈고 각 물체의 탐사(즉 물체에 근접하게 앉고, 이들을 스니핑 또는 만짐)의 기간은 훈련된 관측자에 의해 개별적으로 측정되었다. 자료는 하기식에 따라 산출하였다: [신규 물체 탐사의 시간을 신규 및 익숙한 물체 탐사의 시간으로 나눈 것에 100을 곱함]. CMS 및 NOR 자료는 세 대상간 요인(연속적인 스크로오스 시험에서 스트레스/제어, 약물 치료 및 섭취)으로 다중 분산 분석에 의해 분석되었다. 피셔 LSD 시험이 사후 검정 비교의 수단을 위해 사용되었다.
연구의 결과는 하기와 같다. 만성 경증 스트레스는 1% 수크로오스 용액의 소비에 있어 점진적인 감소를 야기하였다. 최종 베이스라인 시험에서 모든 동물은 대략적으로 13g의 수크로오스 용액을 음용 하였다. 초기 2주의 스트레스에 이어 섭취는 대조군에서 유사한 레벨로 유지되었지만 스트레스를 받은 동물은 대략적으로 8g으로 하락하였으며[F(1,94)=169.289; p<0.001], 비히클이 투여된 대조군 및 스트레스를 받은 동물 간의 이러한 차이는 실험의 나머지에 대하여 유사한 레벨로 유지되었다(하기 도면 참조).
도 1은 대조군(개방 기호) 및 만성 경증 스트레스를 받은 동물(폐쇄 기호)에서 1% 수크로오스 용액의 소비에 대한 비히클(1 ml/kg, IP) 및 이미프라민(10mg/kg, IP)을 사용한 만성 치료의 효과를 도시한다. 치료는 2주의 초기 스트레스에 이어 시작된다. 값은 평균 +/- SEM이다. 비히클 투여와 비교하여, 이미프라민은 대조 동물에서 수크로오스 흡수에 대한 유의한 효과가 없었으며[치료 효과: F(1,84)=1.379; NS], 유의한 치료 효과 [F(1,84)=66.044; p<0.001] 및 치료 x 주간 상호 작용[F(5.84)=7.397; p<0.001]을 초래하는, 스트레스를 받은 동물에서 수크로오스 소비가 점진적으로 증가하였다. 주 0 스코어와 비교하여, 이미프라민 투여된 스트레스를 받은 동물에서 수크로오스 섭취의 증진은 치료 4주 후에 통계적 유의성에 도달하였다(p=0.038). 이 효과는 이후 증진되며 치료 중지 후 1주간 유지되었다. ***-p<0.001; 비히클- 또는 약물 치료된 대조 그룹에 대하여, # - p<0.05, ## - p<0.01; 0주에서 스트레스를 받은 약물 치료된 그룹에 대하여.
도 2는 대조군(개방 기호) 및 만성 경증 스트레스를 받은 동물(폐쇄 기호)에서 1% 수크로오스 용액의 소비에 대한 비히클(1ml/kg, IP) 및 SON-117(0.001, 0.01, 0.1 및 1mg/kg, IP)을 사용한 만성 치료의 효과를 도시한다. 치료는 2주의 스트레스에 이어 시작된다. 값은 평균 +/- SEM이다. 비히클 투여와 비교하여, SON-117(모든 용량)은 대조 동물에서 수크로오스 섭취에 대하여 유의한 효과가 없었으며[치료 효과: F(4,210)=1.174; NS], 스트레스를 받은 그룹에서 매우 유의한 치료 효과[F(4,210)=20.964; p<0.001] 및 치료 x 주 상호작용 [F(20,210)=11.679; p=0.039]이 야기되었다. 비히클 주사와 비교할 때, 모든 4 용량의 SON-117은 스트레스를 받은 동물에서 유의한 효과가 야기되었다[0.001mg: F(1,84)=95.974; p<0.001, 0.01mg: F(1,84)=18.571; p<0.001, 0.1mg: F(1,84)=33.659; p<0.001, 1mg: F(1,84)=51.768; p<0.001]. 그러나 주 0 스코어와 비교할 때, 이 효과는 오로지 0.001 및 0.01mg/kg 용량의 투여 후에 통계적 유의성에 도달하였다. 이들 용량으로 치료된 스트레스를 받은 동물에서 수크로오스 소비의 이러한 증진은 이미 투여 첫 주 후에 유의하게 되었다(각기, p<0.013 및 p<0.031). 치료 중지 1 주 후 0.001mg/kg의 효과는 유지되었지만 1mg/kg의 효과는 폐지되었다. *-p<0.05, **-p<0.01, ***-p<0.001; 비히클- 또는 약물 치료된 대조 그룹에 대하여. #-p<0.05, ##-p<0.01; 0주에서 스트레스를 받은 약물 치료된 그룹에 대하여.
도 3은 새로운 물체 인식 시험에서 대조군(개방 기호) 및 스트레스를 받은(폐쇄 기호) 동물의 거동에 대하여 비히클(1ml/kg, IP), 이미프라민(10mg/kg, IP) 및 SON-117(0.001, 0.01, 0.1 및 1mg/kg, IP)을 사용한 만성치료의 효과를 도시한다. 시험은 치료로부터 투여 중지 후 1주에 수행되었다. 값은 평균 +/- SEM이다. CMS 절차는 유의한 그룹 효과[F(1,14)=22.441; p<0.001]를 초래하는 인식 인덱스를 감소시켰다. 이미프라민은 대조 동물 [F(1,14)=12.101; p<0.01]에서 인식 인덱스를 감소시켰으며 CMS-유도된 결함[F(1,14)=0.287; NS]에 대하여 비효과적이었다. SON-117(모든 용량)은 대조 동물에서 인식 인덱스에 대하여 유의한 효과가 없었으며[F(4,35)=0.346; NS], 스트레스를 받은 그룹에서 유의한 치료 효과 [F(4,35)=2.686, p<0.05]를 야기하였다. 저 용량의 0.001, 0.01 및 0.1mg/kg으로 SON-117가 투여된 스트레스를 받은 동물은 비히클- 또는 약물- 치료된 대조 동물의 레벨로 인식 인덱스가 회복된 반면, 가장 높은 용량인 1mg/kg은 새로운 물체 인식에서 CMS-유도된 결함에 대하여 비효과적 이었다. *-p<0.05, ***-p<0.001; 비히클- 또는 약물-치료된 대조 그룹에 대하여. #-p<0.05, ##-p<0.01; 비히클-치료된 대조군 또는 스트레스를 받은 그룹에 대하여.
스트레스 절차를 개시하기 전에(베이스라인) 대조군 및 스트레스에 노출될 동물은 필적할 만한 체중을 가지며(각기, 320 및 316g), 초기 2주의 스트레스 후(주 0) 스트레스를 받은 동물은 대조군보다 단지 약간 더 적어졌다(각기 336g 및 352g, ). 비히클-치료된 동물과 비교하여, 이미프라민 및 SON-117 모두는 대조군의 체중에 대하여 유의한 효과가 없었으며[IMI: F1,14)=3.554; NS, SON-117: F(4,35)=1.184; NS] 스트레스를 받았다[IMI: F1,14)=0.879; NS, SON-117: F(4,35)=2.623; p=0.051; NS].
이 연구의 결과는 CMS 절차가 1% 수크로오스 용액의 소비에서 실질적인 감소를 야기하며, 이 결함은 이미프라민을 사용한 만성치료에 의해 완전히 반전될 수 있음을 나타내는 선행 자료와 일치한다. 이 효과의 크기 및 이의 발현은 이러한 항우울제를 사용한 다른 CMS 연구에서 관측되는 것에 필적하였다. SON-117은 우울증의 CMS 모델에서 활성인 것으로 나타났으며; 화합물은 대조군에서 효과가 없었고 스트레스에 노출된 동물에서 수크로오스 섭취를 향상시켰다. 가장 활성 용량인 SON-117(0.001 및 1.0mg/kg)의 작용의 크기는 이미프라민과 필적할만하며; 치료 기간의 말기까지 이들 용량으로 치료된 스트레스를 받은 동물의 수크로오스 소비는 스트레스 전 레벨로 회복되었다. 이들 용량의 작용의 발현은 이미프라민 보다 명백히 더 신속하였으며; 수크로오스 섭취의 향상은 이미프라민에 의해 요구되는 4주와 비교하여, 투여 첫 주에 이어 이미 통계적 유의성에 도달하였다. 또한, 본원에서 명시된 바와 같은 SON-117을 사용한 치료는 이미프라민에서 관측되는 인지 장애와 연관되지 않았다. 다른 두 용량인 0.01 및 0.1mg/kg은 이미프라민보다 덜 효과적이다: 섭취가 비히클-치료된 스트레스를 받은 동물에 비하여 유의하게 증진되었지만, 이들은 비히클-치료된 대조 동물에 비하여 억제되었으며 스트레스 전 값으로 남아 있었다. 가장 높은 용량의 1mg/kg을 제외하고, CMS 모델에서 SON-117의 활성은 치료로부터 투여 중지 후 1주 동안 유지되었다. 새로운 물체 인식 시험에서 알 수 있는 바와 같이, SON-117은 또한 작업 기억에서 CMS-유도된 결함으로부터 스트레스를 받은 동물을 예방할 수 있다. 흥미롭게도, 이 효과는 치료로부터 투여 중지 후 그들의 향상된 수크로오스 소비를 유지하는 동물에서만이 관측되었다.
실시예 5: SON-117 및 SON-117 대사물질의 약물동력학적 분석.
SON-117 및 SON-117 대사물질 M1은 약물동력학적 연구에서 시험 되었다:
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도 34는 SON-117로 투약 후 1일째 시간의 함수로서 SON-117의 혈장 농도를 도시한다. 도 35는 SON-117로 투약 후 14일째 시간의 함수로서 SON-117의 혈장 농도를 도시한다. 이들 자료는 SON-117에 대한 Cmax 및 AUC의 용량-비례 증진을 나타낸다.
도 36은 SON-117로 투약 후 1일째 시간의 함수로서 SON-117의 M1 대사물질의 혈장 농도를 도시한다. 도 37은 SON-117로 투약 후 14일째 시간의 함수로서 SON-117의 M1 대사물질의 혈장 농도를 도시한다. 이들 자료는 SON-117의 M1 대사물질에 대한 Cmax 및 AUC의 용량-비례 증진을 나타낸다.
본 발명은 특정의 바람직한 실시양태를 참고로 하여 기술되었다. 그러나 이의 특정 변형은 본원에서 명시된 발명을 근거로 당업자에게 명백하게 될 것이므로, 본 발명은 이것으로 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 적어도 일부의 기술은 본 발명의 명확한 이해를 위해 관련 있는 요소에 촛점을 맞추어 단순화하였으며, 한편, 명확성을 위해 당업자가 이해할 수 있을 기타 요소를 제거한 것도 또한 본 발명의 일부로 포함할 수 있음이 이해되어 져야한다. 그러나, 이러한 요소가 당업계에 공지되어 있기 때문에, 및 본 발명의 이해를 더 용이하게 하기 위해 필요하지 않기 때문에, 이러한 요소의 기술은 본원에서 제공하지 않는다.
또한, 그 방법이 본원에서 명시된 특정 단계의 순서에 의존하지 않으므로, 특정 단계의 순서는 특허청구범위에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 방법에 관한 특허청구범위는 작성된 순서로 그들의 단계를 수행하는 것으로 한정하지 않아야 하며, 당업자는 단계가 본 발명의 사상 및 범위 내에서 변경되고 여전히 유지될 수 있다는 것을 용이하게 알 수 있다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 미국 특허 제6,720,320호를 포함하는 본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 참고 문헌은 이의 전체가 명시된 것처럼 참고로 완전히 인용되었다.

Claims (1)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 이의 광학 활성 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상에서 하나 이상의 우울증 증상을 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 식 (I)의 화합물이 대상의 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 0.2 mg으로 조성물 내에 존재하는 것인 방법:
    Figure pat00039

    상기 식에서 각각의 기호는 하기와 같은 의미이다: 실선 및 점선으로 표시된 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
    X는 수소 원자, 히드록시기, C1-C8 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기이며;
    R1은 식
    Figure pat00040
    또는
    Figure pat00041
    의 기이며;
    R5는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기이며,
    Z는 보이드(void) 또는 --CH2--이며,
    R6은 수소 원자, 히드록시기, 아세트아미도기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 C1-C8 알콕시기이며;
    R3은 수소 원자, C1-C18 알킬기 또는 할로겐 원자이며;
    V는 --O--이며;
    W는 보이드이며;
    R7은 C1-C4 히드록시알킬기, 아실기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 융합 헤테로시클릭기, C1-C4 알킬술포닐기 또는 식 --Q--R9 이며;
    Q는 --C(=O)--, --C(=S)--, --CH2-- 또는 --S(=O)2--이며,
    R9는 하기 식의 기
    Figure pat00042

    Figure pat00043

    또는 --NH--NH--R15이며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C18 알킬기, 임의로 치환된 아릴기, 임의로 치환된 아르알킬기 또는 알콕시기이고, R12는 수소 원자, 임의로 치환된 아릴기, C1-C18 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 아실기이며, R15는 수소 원자, 페닐기, C1-C4 알킬기, C1-C2 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, C2-C4 알케닐기, C1-C4 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 임의로 치환된 아미노기, 아세트아미도기, 카르복실기, 아실기, 임의로 치환된 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기이며;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C18 알킬기, 히드록시기, C1-C8 알콕시기, 할로겐 원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기이다.
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