TWI377058B - Pharmaceutical compositions for treating patients suffering from severe prostatic hyperplasia - Google Patents

Description

1377058 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於對預防前列腺肥大症轉移為手 用之醫藥組成物。 ’、有 再詳言之，本發明係關於含有以一般式（1)表示之。引哚 啉衍生物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分之一種針* 對預防前列腺肥大症轉移為手術療法用之醫藥組成物 [化1]

(式中，R為可具有1個以上鹵素原子、羥基、低級烷氧 基、羧基、低級烷氧基羰基、環烷基或芳基當作取代基且 有時具有不飽和鍵結之脂肪族醯基、羥烷基、脂肪族醯氧 •院基，具有低級烷氧基、羧基、低級烧氧基羰基、芳基取 代低級烷氧基羰基、胺曱醯基、單或二烷基取代羰基或氰 •基當作取代基之低級烧基，可具有！個以上函素原子當作 取代基之芳香族醯基、呋喃甲醯基（fur〇yl)或吡啶羰基； R1為氰基或胺甲醯基；r2為可具#1個以上齒素原子、氛 基或芳基當作取代基之低級烷基。） 【先前技術】 前列腺肥大症為高齡男性發生頻率高之疾病，一般認為 60歲年代男性之7〇%罹患此病。於近年之高齡化社會前 312XP/發明說明書細牛)/95-04/94134936 5 列腺肥大症患者數急速增加，而甚受關心。 :於：列腺肥大症之主要治療方法為藥物療法 二術療法已知有剖腹摘除術、經尿道前列腺切除術 )、⑤溫度治療法、雷射治療法、伸展架配置法等。 •剖腹摘除術應用於前列腺肥大甚大時或反覆發生尿滞留 ·=情形等，但其侵襲性最大。TUR_P為由尿道放入内視 鏡’ 一面心視鏡看前列腺—面用電烙刀（electrlcal c—y)由内側切除前列腺之方法。為現在最普遍採用之 方法，在日本每年約5萬件、在美國每年約30萬件實施 此法，而作為前列腺肥大症之手術療法之標準方法。 腹摘除術比較時’出血較少且術後回復亦快。&，高溫度 治療法為由尿道照射微波予以加熱，藉以破壞前列腺 組織，使尿道順利張開之方法。可在門診進行，痛苦少， 對於中等症狀以下之前列腺肥大症為有效之治療方法。雷 射治療法為照射雷射使前列腺肥大之腺體腫大組織壞死 或破壞之方法。與TUR-ρ比較有出血更少、治療時間短、 患者痛苦少等優點’作為高度尖端治療法與高溫度治療法 同受注目。伸展架配置法為將導管（stent，伸展架）放置 昭 於因已肥大前列腺之壓迫而變細之尿道部分的方法（來日、 非專利文獻1)。 > ” 前列腺肥大症之藥物療法係使用α 腎上腺素受體阻 斷劑、抗雄激素（androgen)藥、中藥等。有報告指出 腎上腺素受體阻斷劑之鹽酸坦索洛新（Tamsul〇sin Hydrochloride)對於儲尿障礙之減輕效果，在短時間上與 312XP/發明說明書(補件)/95·〇4/94134936 6 TUR Ρ同等（參照非專利文獻2)。 症Γ =療r方法之決定一般採用根據I_PSS(國際前列腺 ° 刀' ntei*natlQnal Estate Symptom Score)總 分、Q〇L 評分、#· 士 p、Λ 旦 ^人 取大尿®率、殘尿量及前列腺體積之 程度。例如’整體症狀程度為中等症狀以上時， •、°』™ - Ρ等手術療法（參照非專利文獻3、4)。但 2 =望進仃&襲性療法之手術療法之患者亦多，故對於適 ° -用手術療去之患者’祈望研發能夠預防轉移為手術療 法之藥物。 ” ^ 述乂般式（I)表示之σ引哚喻衍生物或其藥理學上容 4之鹽係具㈣擇性抑㈣道平滑肌收縮作帛，能夠在對 如壓無大影響下使尿道㈣減少，故作為伴隨前列腺肥大 症之排尿障礙等之治療劑極為有用（參照專利文獻1〜 3)。但關於上述吲哚啉衍生物（1)或其藥理學上容許之 ^尤其以下列式（11)表示之化合物（一般名稱：西樂多 患者轉移為手術療法之事項，則無記載或揭示。 [化2]

新（sUodosm))能夠預防手術療法對象之前列腺肥大症 專利文獻1」曰本專利特開平6 _ 220015號公報； 專利文獻2」國際公開99 - 15202號說明書； 312XP/發明說明書(補件)/95-04/94134936 「專利文獻3」國際公開2004 - 22538號說明書； 「非專利文獻1」高橋悟、「瞭解前列腺疾病」、岩波金 發行、2004年3月4日、58, 94頁； /曰占 ，“ 「非專利文獻2」B· Djavan、新藥與治療、ν〇442 、.53 卷第 3 號、2003 年、η _ 12 頁； '「「非專利文獻3」排尿障害臨床試驗準則作成委員會編、 「排尿障害臨床試驗準則第一部前列腺肥大症」、醫風 擎圖書社.出版、1 997年’· -千 「非專利文獻4」有關泌尿n科領域之治隸準化之研究 班編、「前列腺肥大症診療準則」、JIH〇出版、2〇〇1 Π - 24 頁； 【發明内容】 •(發明所欲解決之問題） '本發明以提供能夠預防前列腺肥大症轉移為手術療法 之藥劑為課題。 擊（解決問題之手段） 本發明者荨鑑於上述課題，經細心研究結果，令人驚奇 k的得知對於適合應用手術療法之前列腺肥大症患者，給予 服用一般式（I)表示之吲哚啉衍生物或其藥理學上容許之 鹽，藉以能夠預防轉移為手術療法，而完成本發明。 亦即’本發明為： [1 ]含有以一般式（I)表示之吲哚啉衍生物或其藥理學上 容許之鹽作為有效成分之預防轉移為針對前列腺肥大症 之手術療法用之醫藥組成物。 3!2XP 廢明說明書 件)/95__4134936 8 1377058 [化3]

·(式中，R為可具有1個以上齒素原子、羥基、低級烷氧 .土缓基、低級烧氧基.基、環烧基或芳基當作取代基且 有時具有不飽和鍵結之脂肪族醯基、羥烷基、脂肪族^氧 烷基，具有低級烷氧基、羧基 '低級烷氧基羰基、芳基取 代低級烧氧基幾基、胺曱醯基、|或二燒基 1 ^氛基當作取代基之低㈣基，可具有^以上鹵素原; 當作取代基之芳香族醯基、呋喃曱醯基或吡啶羰基； 氰基或胺甲醯基；R2為可具有以上㈣原子、氰基或 芳基當作取代基之低級烷基。） | ] 士上述第[1 ]項之預防轉移為針對前列腺肥大症之手 術療法用之醫藥組成物’其中’十朵。林衍生物為西樂多新。 [3]如上述第[丨]或⑵項之預防轉移為針對前列腺肥大症 之手術療法用之醫藥組成物，其中，手術療法為經展道前 ，[4]如上述第⑴至[3]項中任—項之預防轉移為針對前列 症之手術療法用之醫藥组成物，其中，為給適合應 用手術療法之患者對象服用者。 [5]如上述第⑴至⑷項中任一項之預防轉移為針對前列 =症之手術療法用之醫藥組成物，其中，上述以一般 表7"之啊讀生物或其藥理學上料之鹽之！日 312纖明說明書(補件)/95她】34936 9 1377058 給藥量為2〜16 mg。 m綜合症狀程度為t等症狀以上之前列腺肥大症患者之 治療用醫藥組成物，其特徵為含有上述以一般式⑴表示 ·-之吲哚啉衍生物或其藥理學上容許之鹽。 .·· .m如上述第m項之綜合症·狀程度為中等症狀以上之前 •.列腺肥大症患者之治療帛醫I组成物，其中，。引嗓琳衍生 物為西樂多新。 _ [8]如上述第[6]或[7]項之綜合症狀程度為中等症狀以上 之前列腺肥大症患者之治療用醫藥組成物，其中，上述以 一般式（I)表示之吲哚啉衍生物或其藥理學上容許之鹽之 1日給藥量為2〜1 6mg。 • [9]前列腺肥大症轉移為手術療法之一種預防方法，其特 徵為給予服用有效量之上述以一般式（丨）表示之吲哚啉衍 ' 生物或其藥理學上容許之鹽。 [10 ]如上述第[9 ]項之前列腺肥大症轉移為手術療法之預 鲁防方法，其中，吲哚啉衍生物為西樂多新。 [11 ]如上述第[9 ]或[10 ]項之前列腺肥大症轉移為手術療 •法之預防方法，其中，手術療法為經尿道前列腺切除術。 • [12 ]如上述第[9 ]或[10 ]項之前列腺肥大症轉移為手術療 法之預防方法，其中，為給手術療法之適合應用對象患者 服用者。 〜 [13 ]如上述第[9 ]或[丨〇 ]項之前列腺肥大症轉移為手術療 法之預防方法，其中，上述以一般式（丨）表示之吲哚啉衍 生物或其藥理學上容許之鹽之1日給藥量為2〜16mg。 312XP/發明說明書(補件)/95-04/94134930 1〇 1377058 Π4]综合症狀程度為中等症狀以上前列腺肥大症患者之 療方法’其特徵為給予服用有效量之上述以—般式⑴ 表示之吲哚啉衍生物或其藥理學上容許之鹽。 .[15]如上述第[14]項之綜合症狀程度為中等症狀以上前 .列腺肥大症患者之治療方法，其中，Μ仙生物為西樂 •多新。 [16]如上述第[η]或[15]項之综合症狀程度為中等症狀

以上前列腺肥大症患者之治療方法’其中，上述以一般式 (>1)表示之吲鳴啉衍生物或其藥理學上容許之鹽之丨曰給 藥量為2〜16mg。 7 ]上述以一紅式（I )表示之吲哚啉衍生物或其藥理學上 夺、中之瓜的應用，其目的為製造前列腺肥大症轉移為手術 療^之預防用醫藥組成物或综合症狀程度為中等症狀以 上刚列腺肥大症患者之治療用醫藥組成物。 [⑻如上述第U7]項之應用，其中，戶斤使用之十㈣衍生 物為西樂多新。 [Η]如上述第Π7]或[18]項之應用，其中，所使用之μ •啉衍生物之1日給藥量為2〜16mg。 * (發明效果） 含有以-般式⑴表示之，料衍生物或其藥理學上容 許之鹽之醫藥組成物係有用於對前列腺肥大症手術療法 之適合應用對象患者當作轉移手術預防劑。 【實施方式】 於一般式⑴，低級燒基為碳原子數Η之直鏈狀或支 312X5V發明說明書(補件)/95-04/94丨34936 ,, 1377058 鏈狀烷基；羥烷基為具有羥基，但該羥基為存在於α位以 外之位置的碳原子數2〜6之直鏈狀或支鏈狀烷基；低級 烷氧基為碳原子數1〜6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基；環烷 基為5〜7員環之環狀烷基。又，芳基為苯基、萘基等芳 .香族烴；芳香族醯基為具有與上述相同定義之芳基之羧酸 之醯基’有時具有不飽和鍵結之脂肪族醯基為由碳原子數 2〜7形成之直鏈狀或支鏈狀烷基羧酸或碳原子數3〜7形 成之直鏈狀或支鏈狀烯基羧酸之醯基；脂肪族醯氧基為具 有以上述脂肪族醯基取代之羥基，但該脂肪族醯氧基存在 於α位以外之位置之碳原子數4〜13之烧幾基氧院基。再 者’呋喃甲醯基為2 _呋喃甲醯基、3 _呋喃曱醯基；η比 °疋m基為2 -吡咬羰基、3 _吡啶羰基、4 _吡啶羰基；鹵 素原子為氟原子、氣原子、溴原子。又，以一般式（I)表 不之吲哚啉衍生物可依專利文獻2所記載方法製造，至於 該吲哚啉衍生物以上述之西樂多新），即（_)_丨_ (3_羥 丙基）三 5 -(⑽）-2 - {[2- ({2- [(2,2,2 - 三氟乙基） 氧基]笨基}氧基）乙基]胺基}丙基）_ 2,3_二氫_吲 哚基-7 -羧基醯胺較好。 a上述以一般式（I)表示之吲哚啉衍生物包含與水或乙醇 等作為醫藥品所容許之溶劑的溶劑合物。 ，關於上述吲哚啉衍生物之藥理學上容許之鹽，例如具有 叛基之化合物可轉換成如納、鉀、轉等無機賴之鹽或味 淋底定等有機胺之鹽。又，在°引D杂琳衍生物中’取代基 R為取代或未取代之醯基或呋喃曱醯基之化合物時，可轉 312XP/發明說明書(補件)/95·〇4/94134936 12 1377058 換成如鹽酸、漠化氫酸、硫酸、曱石黃酸、苯績酸、對甲苯 磺酸、醋酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、2, 4 -二甲基苯 辱酉义、2,4,6 -三曱基苯磺酸、（+) -樟腦續酸' (―)_ 樟腦磺酸、4 -氯苯磺酸、2 -萘磺酸、1 - 丁烷磺酸、反 :.丁烯二酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等單酸加成鹽◊再者， ••在吲哚啉衍生物中，取代基R為取代烷基或吡啶羰基之化 合物係可轉換成如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、甲續酸、對甲 笨確酸、2, 二甲基苯續酸、2, 二甲基苯石黃酸、 2, 4, 6 -三曱基苯磺酸、（+ )-樟腦磺酸、（—）_樟腦磺 酸、4 -氣苯磺酸、2 -萘磺酸、丨_ 丁烷磺酸、反丁烯二 酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等單酸加成鹽。 與本發明有關之前列腺肥大症轉移為手術療法之一種 .預防用醫藥組成物係可將以一般式（1)表示之吲哚啉衍生 "物或其藥理學上容許之鹽與慣用之製劑載體混合而製造》 製劑載體可因應給藥形態，適當組合使用即可，可舉例 #如乳糖等賦形劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羧甲基纖維素等崩 政J經丙基甲基纖維素等結合劑，macrogo 1等界面活 •性劑、碳酸氫鈉等起泡劑、環糊精等助溶劑、檸檬酸等酸 .f d，乙一胺四乙酸鈉等安定化劑、磷酸鹽等pH調整劑 有關本發明之前列腺肥大症轉移為手術療法之預防用 醫樂組成物之給藥形態’可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑 乾糖聚劑、錠劑、膠囊劑等經口服用劑，注射劑、貼附”， 栓塞劑等非經口服用劑等，並以經口服用劑較好。- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95.04/94] 34936 1377058 述▲ $彳中’調製為經口服用劑以成人1日服用上述以 般式（丨）表示之°引哚琳衍生物或其藥理學上容許之鹽2 〜16mg範圍’尤其以4〜8mg之範圍較好。 ;本發月’作為適合應用對象之前列腺肥大症患者，去 •掉因尿滯留或前列腺肥大症引起併發症患者，而為能夠當 .2手術療法適合應用對象之重度症狀（亦即中等症狀以上 心者可舉例如根據上述前列腺肥大症診療準則之综合症 狀权度判定基準而判定為中等症狀以上的患者，並以重产 症狀患者較好。 & 於本發明，對於前列腺肥大症之手術療法係指以治療前 列腺肥大症為目的而進行之侵襲性治療方法，並包含低侵 襲性治療方法。可舉例如剖腹摘除術、經尿道前列腺切除 術（TUR P)、鬲溫度治療法、雷射治療法、伸展架配置法 等，其中以TUR - P特別適合。 於本發明’所謂預防轉移為手術療法係指於上述手術療 法之適合應料象患者，以迴避手術療法或延後手術療法 之實施時期為目的之治療。 (實施例） 以下依據貫驗例再詳細說明本發明，但本發明不典1 容之限定。 又八 (實施例1) #於前列腺肥大症之手術療法適合應 患者之臨床效果 根據以前列腺肥大症患者為對象進行之安慰劑對昭雔 盲組間同時進行比較試驗結i，探討西樂多新與鹽酸 312XP/發明說明書(補件)/95-04/94134936 14 1377058 = = : =合應用對象患者之臨床效果。手術療 專利文獻3)/:爲合症狀程度判定基準(參照非 之^獻3)來選定給藥前之综合症狀程度為「重度症狀」 應用對象患者147 對象：前列腺肥大症之手術療法適八 名； 給藥方法：經口服用12週；

投藥分組：西樂多新組（西樂多新4mg/次、i曰2次、⑽ 名）；坦索洛新組（鹽酸坦索洛新日i次、55名广 安慰劑組（擬似藥、29名）； ’ 主要評估項目：I — PSS總評分、q〇l評分； 综合症狀程度判定基準：於表i所示各領域分類判定項目 之症狀程度中，如「重度症狀」為2項目以上時，即判定 '綜合症狀程度為「重度症狀」。又，表中，Qnrnx為最大尿 流量率（mL/秒）、RU為殘尿量（mL)、PV為依超音波斷層法 鲁之前列腺推測體積（mL)。 表1」綜合症狀程度判定基準 領域分類判定項目 中等症狀 重度症狀 1. I - PSS總評分 8-19 20-35 2. QOL評分 2 * 3，4 5 > 6 3.Qmax、殘尿量 Qmax : 5mL/秒以上 且RU :未達1 OOmL Qmax:未達5mL /秒 或RU: lOOmL以上 4.前列腺推測體積 (PV) 20mL以上、未達50mL 5 0 m L以上 I - PSS諮詢項目 (1)殘尿感 「排尿後是否有感覺尿液殘留 312XP/發明說明書(補件)/95-04/94134936 15 1377058 排尿後2小時以内是否有需要 (2 ) 2小時以内之排尿 再排尿」 (3)尿流中斷 「排尿中是否有尿流中斷」 .· (4)尿意急迫感 「忍耐排尿是否痛苦 /，（ 5 )尿流感覺 「尿流感覺是否較弱」 .(6)排尿用力 「排尿開始時是否需要用力 (1)〜（6)之評分如下： 完全沒有：〇分、未達5次中有1呤夕 令1 -人之比率：1分、未

達2次中有1次之比率.2分、2攻中右ί A 人平有1次之比率：3 分、2次中有1次之比率以上：4分、幾乎經常：5分 (7)夜間排尿 「就床至早上起床為止排尿幾次」 評分如下： 分、3次：3分、4次： 0次：0分、1次：1分、2次： 4分、5次以上：5分 QOL評分 • 「若今後亦維持現在之排尿狀態，做何感想」 非常滿意：0分、滿意：1分、大概滿意：2分、適中 3分、大概不滿意.4分、不滿意：5分、非常不滿音. _ 、 分 結果 於給藥前以综合症狀程度判定基準（參照非專利文獻3) 判疋為纟示合症狀程度「重度症狀」之患者，比較最终評估 時之I - PSS總評分與Q0L評分之改變量。結果分別示如 表2、表3。又’.服用組間之比較以2樣品t測驗進行， 312XP/發明說明書(補件)/95·〇4/94134936 16 1377058 表中之*及* *分別表示以孽菩 ..，貝者水準未滿5%及未滿1%而 達顯著差異，N.S.則表示未達顯著差異。 「表2」I - PSS總評分之改變量 _____ ~p ； 1—^^---p _______ 丨-PSS技錤斧 —±標準偽# 11^0 土 7. 1 n _8· 6±6. 23)| 8. 2+8.2 21.9 29 23 1 )西樂多新組對安慰劑組 2) 西樂多新組對坦索洛新組 3) 垣索洛新組對安慰劑組 .p<0.05 氺氺·ρ<0.〇ι n ς ·去、去 ^\ .未達顯著差異 氺 , ΠΠΤ ^ ^ θ 給藥組別 個體數 服用前 Q0L 「 · 最終時Q0L改變量 平均值±SD 西樂多新 63 5.5 — -2. 3±1. 6丨“ * 2)* * 坦索洛新 ____ 55 5. 3 ---— -— -1. 5±1. 33)K s· 安慰劑 —---- 29 5.3 ~~ 1 · 4±1 · 3 /项丨畑·蚵女慰劑組 2) 西樂多新組對坦索洛新組 3) 垣索洛新組對安慰劑組 . 氺* . P<0·01 N.S.:未達顯著差異 如表2所示’於給藥前之综合症狀程度為重度症狀之前 列腺肥大症患者中’西樂多新組顯著改善卜PSS總評 分。西樂多新組之效杲相較於安慰懸與坦索洛新組，在 312XP/發明說明書(補件)/95-04/94134936 1377058 統c十上均達顯著差異。再者，如表3所示，西樂多新組亦 =女慰剤組與坦索洛新組在統計上均顯著改善Q〇L評 刀由此顯不，西樂多新顯著改善前列腺肥大症患者（手 術療法適。應用對象）之！ _ pss總評分，具有迴避 手術療法之效果。 其次’於給藥前之综合症狀程度為重度症狀之前列腺肥 大症患者中各服用組對I - PSS總評分為重度症狀 之改善效果。結果示如表4。又，服用組間之比較以2樣 品WUcoxor^驗進行，表中之1 2及2氺分別表示以顯著 水準未滿5%及未滿1%而達顯著差異，N s•則表示未達顯 著差異。 「表4」評分為重度症狀之改善效果 仏玆鈕如1個體 西樂多新 坦索洛新 312XP/發明說明書(補件)/95.04/94丨34936 1 安慰劑 1) 西樂多新組對安慰劑組 2) 西樂多新組對坦索洛新組 3) 坦索洛新組對安慰劑組 2 : PC0.05 2 2 : p<〇.〇1 N s.:未達顯著差旦 如表4所示’於給藥前之综合症狀程度為重度症狀之前 列腺肥大症患者甲，西樂多新組顯著改善！ — pss織評分 症狀程度。亦印’於西樂多新組，可知手術療法適；應用 =象患者中之約38%患者之卜pss總評分由重度症狀改 二為輕度症狀。西樂多新組之改善效果對於安慰劑組與坦 索洛新組在統計上均達顯著差異。 • 上所$》安慰劑對照雙盲組間同時進行比較臨床試 驗中西尔夕新顯著改善給藥前綜合症狀程度為重度症狀 •.之前列腺肥大症患者之卜Pss總評分及_言平分，將手 也療法適合應用對象患者之症狀改善至手術療法適合應 春用對象外，而能夠迴避轉移為手術療法。 (貫她例2 )肖於剛列腺肥大症手術療法適合應用對象患 者之他克症狀（objective symptom)之效果 依據以前列腺肥大症患者為對象之長期服用試驗結 果探纣西柒^新對於手術療法適合應用對象患者他覺症 狀之效果。手術療法適合應用對象患者係以上述们記載 之綜合症狀程度判^基準分別選定給藥前之综合症狀程 度為「中等症狀」與「重度症狀」之患者。 •對象.則列腺肥大症之手術療法適合應用對象患者229 名； •給藥方法：西樂多新4mg/次（可適當減量為2mg/次）、j 日2次、經口服用52週； 分析組：重度症狀101名（其中減量為2mg/次9名）、中 等症狀128名（其中減量為2mg/次17名）； 他覺症狀以最大尿流量率（Qmax)(mL/秒）表示之結杲示 如表5。 312XP/發明說明罾(補件)/95-〇4/94134936 19 1377058 「表5」 最大尿流量率（Qmax)之改善效果 組別 給藥組別 個體數 服用前 (平均值±標準偏差） 52週後改變量 (平均值±標準偏差） 重度症狀 西樂多新 101 8. 9+3. 0 3. 2+4. 9 中等症狀 西樂多新 128 10. 3±3, 0 2. 3±5, 3 • 由表5可知西樂多新服用52週後之改變量為重度症狀 .組3. 2 mL/秒、中等症狀組2. 3mL/秒，無論何組均表現較 給藥前改善他覺症狀。尤其以重度症狀組之效果顯著。 (產業上之可利用性） 本發明之醫藥組成物係因能夠顯著改善前列腺肥大症 之手術療法適合應用對象患者之自覺、他覺症狀，故作為 轉移為手術療法之預防劑極為有用。

312XP/發明說明書(補件)/95-04/94 i 34936 20

Claims (1)

1377058 十、申請專利範圍··

1. 一種綜合症狀程度為重度症狀之前列腺肥大症患者 之治療用醫藥組成物，其特徵為含有西樂多新（s Π〇d〇s iη) 或其藥理學上容許之鹽，該西樂多新或其藥理學上容許之 -鹽之1日給藥量為4〜8mg。

94134936 21