PT1811988E

PT1811988E - Utilização de acetil l-carnitina em combinação com propionilo l-carnitina e sildenafil para o tratamento da disfunção eréctil

Info

Publication number: PT1811988E
Application number: PT05798477T
Authority: PT
Inventors: Giorgio Cavallini; Aleardo Koverech
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2004-11-11
Filing date: 2005-10-19
Publication date: 2010-04-08
Also published as: ES2339265T3; EP1811988B1; SI1811988T1; DK1811988T3; US8003652B2; KR101455275B1; EP1811988A1; ITRM20040561A1; KR20070085961A; CA2585654A1; ATE456950T1; WO2006050794A1; DE602005019251D1; US20080090906A1; JP5080263B2; MX2007005518A; CA2585654C; PL1811988T3; CY1110239T1; JP2008531466A

Description

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DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE ACETIL L—CARNITINA EM COMBINAÇÃO COM PROPIONILO L—CARNITINA E SILDENAFIL PARA O TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ERÉCTIL" A presente invenção refere-se à utilização de acetil N-carnitina e sildenafil para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da disfunção eréctil (DE) secundária a todas as condições em que existe perturbação ou lesão iatrogénica ou trauma da pelve menor, na qual passam os feixes neurovasculares do pénis.

As lesões da pelve menor, no interior da qual passam os feixes neurovasculares do pénis, podem ser provocadas, por exemplo, por uma prostatectomia retropúbica radical (rrp) sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares, por prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos (bnsrrp), por irradiação da próstata contra o cancro ou cirurgia rectal. A percentagem de doentes com disfunção eréctil secundária a prostatectomia retropúbica radical devido a cancro é de aproximadamente 100% na ausência de preservação bilateral do nervo e aproximadamente 50% após bnsrrp. A deficiência eréctil secundário a bnsrrp deve-se à transecção das artérias pudenda acessórias, que agem como artérias cavernosas principais ou deve-se a uma preservação incompleta dos nervos. 2

Uma injecção intracavernosa de alprostadil aumenta significativamente a restauração da função eréctil após bnsrrp. A utilização de inibidores de 5-fosfodiesterase selectiva foi recentemente introduzida para terapia da disfunção eréctil secundária à rrp ou bnsrrp.

Vardenafil, tadalafil e sildenafil (Urology 2000; 55: 241-245) permitem recuperação da função sexual em aproximadamente 15 % dos doentes sujeitos a rrp ou em aproximadamente 45 % dos doentes sujeitos a bnsrrp.

No domínio médico, a utilização de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina é já conhecida. A WO03047563 descreve o uso de propionil L-carnitina isolado ou em combinação com sildenafil para o tratamento da disfunção eréctil. A EP0539336 descreve o uso de L-carnitina e um número de alcanoíl L-carnitinas para o tratamento de oligoastenoespermia idiopática. A pat. Norte-americana 5, 863, 940 descreve o uso de L-carnitina em combinação com acetil L-carnitina para o tratamento de oligoastenoespermia idiopática. A WO03084526 descreve o uso combinado de L-carnitina e acetil L-carnitina e propionil L-carnitina para o tratamento de oligoastenoespermia. A pat. Norte-americana 6,653,349 descreve o uso de acetil L-carnitina em combinação com propionil L-carnitina para o tratamento de disfunções renais.

Muitas outras patentes e publicações descrevem a utilização de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina para fins terapêuticos e/ou nutricionais, mas nenhum dos 3 documentos citados descrevem estes compostos como agentes úteis no aumento da eficácia de, por exemplo, sildenafil no tratamento da disfunção eréctil secundária a todas as condições em que existe perturbação ou lesão iatrogénica da pelve menor, na qual passam os feixes neurovasculares do pénis.

Outros compostos úteis para o tratamento da disfunção eréctil são igualmente conhecidos.

Por exemplo, em Int. Urol. Nephrol 2001; 32 (3), 403-7 é descrita a utilização de Sildenafil para o tratamento da disfunção eréctil.

Em Salute Europa datado de 11 de Junho de 2001 são apresentados os primeiros dados publicados no British Journal of Urology referentes às experiências realizadas em Itália e Europa com apomorfina sublingual para o tratamento da disfunção eréctil.

Numerosas outras publicações descrevem a utilização de compostos úteis para o tratamento da disfunção eréctil, embora nenhum dos quais descreve a utilização de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina como agentes úteis para aumentar a eficácia do sildenafil no tratamento da disfunção eréctil de acordo com a presente invenção.

Os medicamentos reconhecidos como úteis para o tratamento da E.D. não estão isentos de desvantagens.

Por exemplo, em Eur. Urol. 2001 Agosto; 40 (2): 176-80 divulga-se que nem todos os doentes respondem ao tratamento com sildenafil. 4

Em Salute Europa datado de 11 de Junho de 2001 descreve-se que nem todos os doentes respondem ao tratamento com apomorfina.

Em Hosp. Med. Outubro de 1998; 59 (10): 777 e em Br. J. Urol. Outubro de 1996; 78(4): 628-31 descreve-se que a administração de prostaglandina EI e papaverina respectivamente é efectuada pela via intracavernosa e o desconforto causado por esta administração é bem conhecido.

Por conseguinte, existe uma forte consciência da necessidade da disponibilidade de novos fármacos para o tratamento da disfunção eréctil que não apresentem as desvantagens dos fármacos mencionados anteriormente.

Constatou-se agora que a utilização de acetil N-carnitina em combinação com propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis intensifica a eficácia de novos medicamentos conhecidos como úteis para o tratamento da disfunção eréctil secundária a todas as condições em que existe perturbação ou lesão iatrogénica da pelve menor, na qual passam os feixes neurovasculares do pénis.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina significa qualquer sal preparado por adição de um ácido ao sal interno de acetil L-carnitina ou de propionil L-carnitina e que não dá origem a efeitos tóxicos ou secundários indesejados. A formação de sais por meio da adição de ácidos é uma prática bem conhecida na tecnologia farmacêutica. citrato de magnésio,

Constituem exemplos não cloreto, brometo, orotato, citrato, citrato ácido, limitativos destes sais: aspartato, aspartato ácido, fosfato, 5 fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, fumarato de magnésio, glicerofosfato, lactato, maleato e maleato ácido, mucato, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato glucose, tartrato, tartrato ácido, tartrato de magnésio, 2-amino etanossulfonato, 2-amino etanossulfonato de magnésio, metanossulfonato, tartrato de colina, tricloroacetato e trifluoroacetato.

Um objecto da presente invenção consiste, assim, na combinação de acetil L-carnitina, propionil L-carnitina e um dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis com um ou mais medicamentos úteis para o tratamento da disfunção eréctil. Constituem exemplos não limitativos dos medicamentos mencionados para o tratamento da disfunção eréctil: sildenafil, vardenafil, tadalafil apomorfina, prostaglandina El, fentolamina e papaverina, nas suas várias preparações farmacêuticas.

Um outro objecto da presente invenção consiste em composições farmacêutica e/ou dietéticas contendo como ingrediente activo acetil L-carnitina, propionil L-carnitina e um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um ou mais dos medicamentos úteis mencionados para o tratamento da disfunção eréctil e pelo menos um excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de acetil L-carnitina, propionil L-carnitina e um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de um medicamento e/ou produto dietético para o tratamento da disfunção eréctil. 6

Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de acetil L-carnitina, propionil L-carnitina e um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um ou mais dos medicamentos úteis mencionados para a preparação de um medicamento e/ou produto dietético para o tratamento da disfunção eréctil.

Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina, isoladamente ou em combinação com um ou mais dos medicamentos úteis mencionados, para o tratamento da disfunção eréctil secundária a todas aquelas condições em que existe perturbação, lesão iatrogénica ou trauma da pelve menor, na qual passam os feixes neurovasculares do pénis, nos quais é causada a lesão mencionada, por exemplo devido a prostatectomia retropúbica radical sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares, por prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos, por irradiação da próstata contra o cancro ou cirurgia rectal.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção. EXEMPLO 1

Para avaliar a actividade da combinação de acordo com a invenção para o tratamento da disfunção eréctil foi executado um ensaio clinico controlado por placebo duplo-cego, aleatorizado.

Os doentes que participaram no ensaio tinham de cumprir os seguintes critérios de inclusão: Disfunção eréctil secundária a prostatectomia retropúbica radical, com ou sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares, em doentes sujeitos a prostatectomia há mais de 6 meses mas 7 menos de 2 anos antes da entrada no ensaio clínico; função eréctil anterior à prostatectomia completa (esta informação teve de ser confirmada pela parceira ou encontrar-se documentada no ficheiro hospitalar do doente; não estar sujeito a tratamento para a disfunção eréctil antes ou depois da prostatectomia; valores de antigénio prostático total e livre normais; envolvimento em relação heterossexual durante pelo menos 6 meses antes da cirurgia.

Os doentes que apresentavam as seguintes características não foram incluídos no ensaio: desequilíbrio hormonal; doentes que tomam medicamentos com significativa interacção com os compostos do ensaio; episódios de isquemia encefálica ou cardíaca nos 6 meses precedentes; consumo excessivo de álcool ou tabaco; doença hepática crónica; função hepática anormal (alterações do aspartato transaminase e alanina transaminase); diabetes; hipertensão descompensada e hipotensão; cancro da próstata.

Os doentes recrutados para o estudo foram divididos por dois grupos principais, conforme foram ou não sujeitos a cirurgia com preservação bilateral dos nervos (rrp e bnsrrp).

Estes dois grupos foram ainda divididos nos seguintes subconjuntos: a) placebo; b) sildenafil 100 mg; c) sildenafil 100 mg+propionil L-carnitina 2 g+acetil L-carnitina 2 g; d) propionil L-carnitina 2 g; e) acetil L-carnitina 2 g. 8 f) propionil L-carnitina 2 g+acetil L-carnitina 2 g; g) sildenafil 100 mg+propionil L-carnitina 2 g; h) sildenafil 100 mg+acetil L-carnitina 2 g.

As carnitinas (acetil L-carnitina e propionil L-carnitina) foram administradas por via oral duas vezes por dia (1 g.vezes.2/dia). O sildenafil foi administrado (como necessário) e tomado 1 a 2 horas antes do coito, numa dose de 100 mg. O placebo foi administrado em vez do acetil L-carnitina e/ou propionil L-carnitina e/ou sildefanil.

Passados 4 meses de tratamento foram analisadas as seguintes variáveis: 1. função eréctil (avaliada segundo o índice "IIEF-15": IIEF=International Index of Erectile Function); 2. satisfação no coito (IIEF-15); 3. orgasmo (IIEF-15); 4. bem-estar sexual geral (IIEF-15); 5. registo da tumescência peniana nocturna (TPN) [avaliado com RigiScan (Dacomed-Minnesota). Foram considerados "erecção completa" um aumento de >70 % da rigidez em comparação com a referência na base do pénis e >60 % na extremidade superior do pénis, um aumento de >2 cm na circunferência na extremidade superior do pénis e >3 cm na base. Foi calculada a duração total (minutos) do período de registo nas três noites.

Os resultados obtidos, avaliados estatisticamente com o ensaio ANOVA, são indicados nos quadros apresentados seguidamente. 9 QUADRO 1

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos (bnsrrp) Função eréctil índice IIEF-15 Média ± s. d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 11,3±3,6 Após a terapia 11,7±3,7 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 11,9±4,0 Após a terapia 21,7±6,8 Sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 12,5±5,4 Após a terapia 27,3+4,6 0.05 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 12,2±3,9 Após a terapia 18,1±3,2 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 11,3±3,8 Após a terapia 17,2±3,5 NS Propionil L-carnitina 2 g + acetil L- Antes da terapia 11,6±3,2 10

carnitina 2 g Após a terapia 24,3±2,6 NS Sildenafil 100 mg + Propionil L-carnitina 2g Antes da terapia 11,7±3,3 Após a terapia 24,1±2,0 NS Sildenafil 100 mg + Acetil L-carnitina 2g Antes da terapia 11,9±3,6 Após a terapia 23,0±2,0 NS QUADRO 2

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos (bnsrrp) Satisfação no coito índice IIEF-15 Média ± s. d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 3,2±1,1 Após a terapia 3, 1 + 0, 6 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 3,1±1, 1 Após a terapia 4,8±2,5 Sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina Antes da terapia 3,0±1,4 11

2 g + acetil L-carnitina 2 g Após a terapia 8,9±4,7 0.01 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 3,2±1,2 Após a terapia 3,9±1, 1 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 3,1±1, 1 Após a terapia 4,0±1, 1 NS Propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 3,2±1,3 Após a terapia 6,1±2,1 NS Sildenafil 100 mg + Propionil L-carnitina 2g Antes da terapia 3,2±1,3 Após a terapia 6,3±1,6 NS Sildenafil 100 mg + Acetil L-carnitina 2g Antes da terapia 3,2±1,3 Após a terapia 6, 2±1, 1 NS 12 QUADRO 3

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos (bnsrrp) Orgasmo índice IIEF-15 Média ± s. d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 3,1±0,8 Após a terapia 3,0±0,6 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 3,0±0,9 Após a terapia 5,9±2,9 Sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 3,0±1,0 Após a terapia 8,8+2,6 0.01 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 3,0±1, 1 Após a terapia 4,1±1, 1 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 3,2±1, 1 Após a terapia 4,0±0,9 NS Propionil L-carnitinaAntes da2,9±0,9 2 g + acetil L-terapia 13

carnitina 2 g Após a terapia 6,5±1, 1 NS Sildenafil 100 mg + Propionil L-carnitina 2g Antes da terapia 3,1±1,0 Após a terapia 6,4±1, 1 NS Sildenafil 100 mg + Acetil L-carnitina 2g Antes da terapia 3,0±1, 1 Após a terapia 6,3±1,2 NS QUADRO 4

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos (bnsrrp) Bem-estar sexual geral índice IIEF-15 Média ± s. d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 3,3±0,9 Após a terapia 2,8±0,7 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 2,7±1,0 Após a terapia 5,4±2,7 Sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina Antes da terapia 2,8+0,7 14

2 g + acetil L-carnitina 2 g Após a terapia 8,6±2,0 0.01 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 2,9±1, 6 Após a terapia 4,1±0,9 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 2,9±1, 0 Após a terapia 3,9±1, 1 NS Propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 2,8±1, 1 Após a terapia 6,4±1,2 NS Sildenafil 100 mg + Propionil L-carnitina 2g Antes da terapia 2,8±0,8 Após a terapia 3,9±0, 9 NS Sildenafil 100 mg + Acetil L-carnitina 2g Antes da terapia 2,9±1,2 Após a terapia 3,9±0, 8 NS 15 QUADRO 5

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos (bnsrrp) Registo da tumescência peniana nocturna (TPN) Minutos Média ± s. d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 74,3±12,6 Após a terapia 69,6±18,0 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 70,4±13,2 Após a terapia 85,9±14,3 Sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 69,5±11,4 Após a terapia 110,3+21,3 0.01 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 68,2±13,5 Após a terapia 77,1±16,1 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 70,8±14,9 Após a terapia 79,0±12,3 NS Propionil L-carnitina 2 g + acetil L- Antes da terapia 66,5±14,8 16

carnitina 2 g Após a terapia 101,1±13,0 0.01 Sildenafil 100 mg + Propionil L-carnitina 2g Antes da terapia 72,5±14,3 Após a terapia 93,1±14,8 NS Sildenafil 100 mg + Acetil L-carnitina 2g Antes da terapia 71,4±12,7 Após a terapia 91,2±12,7 NS QUADRO 6

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical (rrp) sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares Função eréctil índice IIEF-15 Média ± s.d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 3,5±1,3 Após a terapia 3,4 ±2,6 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 3,8±2,9 Após a terapia 9, 2±1, 9 Sildenafil 100 mg + propionil Antes da terapia 2,9±1,0 17

L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Após terapia a 14,1±4,9 0.01 Propionil L-carnitina 2g; Antes terapia da 3,3±1,1 Após terapia a 4,0±1,1 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes terapia da 3,2±1, 1 Após terapia a 4,1±1,0 NS Propionil L-carnitina 2 g + Antes terapia da 3,2±1,0 acetil L-carnitina 2 g Após terapia a 10,2±1,1 NS Sildenafil 100 mg + Propionil Antes terapia da 3,4±1,1 L-carnitina 2g Após terapia a 10,1±1,1 NS Sildenafil 100 mg + Acetil L- Antes terapia da 3,4±1,2 carnitina 2g Após terapia a 10,3±1,1 NS 18 QUADRO 7

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical (rrp) sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares Satisfação no coito índice IIEF-15 Média ± s.d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 2,0±0,8 Após a terapia 1,6±0,9 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 1,3±0,8 Após a terapia 2,9±1, 6 Sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 1,5±1, 0 Após a terapia 3,5+0,2 0.05 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 1,7±0,4 Após a terapia 1,9± 0,6 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 1,8±0,8 Após a terapia 1,9±0, 6 NS 19

Propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes terapia da 1,8±0,2 Após terapia a 1,9±0,2 NS Sildenafil 100 Antes da 1,6±0,7 - mg + Propionil terapia L-carnitina 2g Após a 1,9±0,7 NS terapia Sildenafil 100 Antes da 1,8±0,7 - mg + Acetil L- terapia carnitina 2g Após a 1,9±0,6 NS terapia QUADRO 8

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical (rrp) sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares Orgasmo índice IIEF-15 Média ± s.d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 0,8±0,7 Após a terapia 0,8±0,6 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 0,9±0, 6 Após a terapia 2,2±0, 9 Sildenafil 100 mg + propionil Antes da terapia 0,8±0,7 20

L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Após a terapia 3,2±1,5 0.05 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 0,7±0,3 Após a terapia 1,0±0,3 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 0,8±0,6 Após a terapia 0,9±0,4 NS Propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 0,6±0,3 Após a terapia 1,7±0,3 NS Sildenafil 100 mg + Propionil L-carnitina 2g Antes da terapia 0,7±0,4 Após a terapia 1,8±0,6 NS Sildenafil 100 mg + Acetil L-carnitina 2g Antes da terapia 0,9±0,3 Após a terapia 1,6±0,4 NS 21 QUADRO 9

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical (rrp) sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares Bem-estar sexual geral índice IIEF-15 Média ± s.d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 1,2±0,7 Após a terapia 0,9±0,7 Sildenafil 100 mg Antes da terapia 1,1±0,8 Após a terapia 2,4±2,0 Sildenafil 100 mg + propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 1,0±0,8 Após a terapia 4,0+1,7 0.05 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 1,3±0,5 Após a terapia 1,4±0,5 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 1,0±0,4 Após a terapia 1,2±0,5 NS 22

Propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes terapia da 1,2±0,6 Após terapia a 1,2±0,5 NS Sildenafil 100 Antes da 1,1±0,2 - mg + Propionil terapia L-carnitina 2g Após a 1,5±0,3 NS terapia Sildenafil 100 Antes da 1,3±0,5 - mg + Acetil L- terapia carnitina 2g Após a 1,2±0,5 NS terapia QUADRO 10

Doentes submetidos a prostatectomia retropúbica radical (rrp) sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares Registo da tumescência peniana nocturna (TPN) Minutos Média ± s.d. p< (vs sildenafil após terapia) Placebo Antes da terapia 36,2+10,3 - Após a terapia 37,4±10,4 - Sildenafil 100 mg Antes da terapia 37,1±8,5 - Após a terapia 39,1±7,9 - Sildenafil 100 mg + propionil Antes da terapia 37,1±9,6 - 23

L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Após a terapia 58,6±14,6 0,001 Propionil L-carnitina 2g; Antes da terapia 35,0±9,1 - Após a terapia 36,4±5,3 NS Acetil L-carnitina 2g; Antes da terapia 37,7±8,8 - Após a terapia 38,2±5,7 NS Propionil L-carnitina 2 g + acetil L-carnitina 2 g Antes da terapia 36,4+8,3 - Após a terapia 50,1±7, 1 0.001 Sildenafil 100 mg + Propionil L-carnitina 2g Antes da terapia 34,3±6,2 - Após a terapia 35,5±74 NS Sildenafil 100 mg + Acetil L-carnitina 2g Antes da terapia 37,2±6,8 - Após a terapia 35,5±6,8 NS

Os resultados obtidos e registados nos quadros 1 a 10 revelam que não existem diferenças significativas nos valores de referência nos diferentes grupos e que a administração do placebo não modificou significativamente este valores. 24 0 tratamento com a combinação de acordo com a invenção forneceu invariavelmente resultados estatisticamente significativamente superiores em comparação com o grupo tratado apenas com o sildenafil nos ensaios descritos nos quadros 1 a 10.

Foram obtidos resultados significativamente superiores no grupo tratado com a combinação de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina, sem sildenafil, em comparação com o grupo tratado apenas com o sildenafil nos ensaios de registo da tumescência peniana nocturna (quadros 5 e 10). Além disso, durante o ensaio clinico, vários doentes tratados com a combinação de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina, sem toma simultânea de sildenafil, descreveram a experiência de coitos melhores e satisfatórios

Acetil L-carnitina e propionil L-carnitina administrados isoladamente ou em separado em conjunto com sildenafil nunca revelaram actividade estatisticamente significativamente superior em comparação com o grupo tratado apenas com o sildenafil. A combinação de acordo com a invenção, de qualquer forma, pode ser adequada para administração a sujeitos humanos, sendo a via de administração preferida a administração por via oral.

Acetil L-carnitina e acetil L-carnitina e o medicamento útil para o tratamento da disfunção eréctil podem ser formulados em conjunto, como uma mistura ou podem ser formulados separadamente (embalados separadamente), utilizando métodos conhecidos.

Com base nos vários factores, tal como a concentração de ingredientes activos ou o estado do doente, a combinação 25 de acordo com a invenção pode ser comercializada como suplemento alimentar, suplemento nutricional ou como produto terapêutico à venda com ou sem prescrição médica obrigatória. A combinação de acordo com a invenção, quando em forma de unidose, contém entre 50 mg e 4 g de sal interno de acetil L-carnitina e entre 4 g e 50 mg de sal interno de propionil L-carnitina ou uma quantidade equimolar de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e uma dose adequada do medicamento útil para o tratamento da disfunção eréctil. A dose recomendada, de acordo com a presente invenção é de 2 g/dia de acetil L-carnitina e 2 g/dia de propionil L-carnitina e 100 mg de sildenafil uma ou duas vezes por semana. A dose diária irá depender, segundo a avaliação do médico assistente, do peso, idade e estado do doente. Podem ser administradas doses maiores de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina graças à toxicidade extremamente baixa dos ingredientes activos mencionados. A combinação de acordo com a presente invenção pode ser preparada por meio de mistura dos ingredientes activos com os excipientes adequados para a formulação das composições farmacêuticas e/ou dietéticas, que podem ser administradas a sujeitos humanos ou a animais.

Os especialistas na tecnologia farmacêutica estão familiarizados com os excipientes mencionados. A combinação de acordo com a presente invenção pode ainda conter uma ou mais vitaminas e/ou antioxidantes lipofilicos e/ou hidrófilos naturais, tais como, por 26 exemplo, vitamina E, vitamina A, vitamina C, GSH selénio. 0 acetil L-carnitina, propionil L-carnitina sildenafil são compostos conhecidos que podem encontrados em farmácias. ou e ser 27

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas de interesse ao leitor. Não é parte integrante do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o IEP rejeita toda a responsabilidade a este respeito.

Documentos de patente citados na descrição: • WO 03047563 A [0008] • EP 0539336 A [0009] • US 5863940 A [0010] • WO 03084526 A [0011] • US 6653349 B [0012] • WO 2004054567 A [0013]

Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • Urology, 2000, vol. 55, 241-245 [0006]

Int. Urol. Nephrol, 2001, vol. 32 (3) , 403-7 [0016] Eur. Urol., August 2001, vol. 40 (2) , 176-80 [0020] Hosp . Med., October 1998, vol. 59 (10) , 777 [0022] Br. J. Urol., October 1996, vol. 78 (4) , 628-

Lisboa, 30/03/2010 [0022]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação constituída por acetil L-carnitina e propionil L-carnitina, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um ou mais medicamentos seleccionados do grupo constituído por sildenafil, vardenafil, tadalafil apomorfina, prostaglandina El, fentolamina e papaverina, nas suas várias preparações farmacêuticas.

2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal farmaceuticamente aceitável ser seleccionado do grupo constituído por cloreto, brometo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato, citrato ácido, citrato de magnésio, fosfato, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, fumarato de magnésio, glicerofosfato, lactato, maleato e maleato ácido, mucato, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato glucose, tartrato, tartrato ácido, tartrato de magnésio, 2-amino etanossulfonato, 2-amino etanossulfonato de magnésio, metanossulfonato, tartrato de colina, tricloroacetato e trifluoroacetato.

3. Composições farmacêuticas e/ou dietéticas contendo como ingrediente activo a combinação de acordo com as reivindicações 1 a 2 e pelo menos um excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. 2

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, contendo uma ou mais vitaminas e/ou antioxidantes lipofilicos e/ou hidrófilos.

5. Utilização de acetil L-carnitina e propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de um medicamento e/ou produto dietético destinado ao tratamento da disfunção eréctil secundária a lesão iatrogénica ou trauma da pelve menor, na qual passam os feixes neurovasculares do pénis.

6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a lesão iatrogénica ser provocada por prostatectomia retropúbica radical sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares ou prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos.

7. Utilização de acetil L-carnitina ou propionil L-carnitina ou um dos respectivos sais farmacêuticamente aceitáveis e um ou mais medicamentos seleccionados do grupo constituído por sildenafil, vardenafil, tadalafil apomorfina, prostaglandina El, fentolamina e papaverina, nas suas várias preparações farmacêuticas para a preparação de um medicamento e/ou produto dietético destinado ao tratamento da disfunção eréctil secundária a lesão iatrogénica ou trauma da pelve menor, na qual passam os feixes neurovasculares do pénis. 3

8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a lesão iatrogénica mencionada ser provocada por prostatectomia retropúbica radical sem preservação bilateral dos feixes neurovasculares ou prostatectomia retropúbica radical com preservação bilateral dos nervos. Lisboa , 30/03/2010