WO2018070971A1

WO2018070971A1 - Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии

Info

Publication number: WO2018070971A1
Application number: PCT/UA2017/000059
Authority: WO
Inventors: Володымыр Грыгоровыч ТЫМКО; Роман Прокоповыч САВЯК; Дмытро Сергийовыч ОЛИЙНЫКОВ
Original assignee: Товарыство З Обмэжэною Видповидальнистю Науково-Выробныча Фирма "Микрохим"
Priority date: 2016-10-10
Filing date: 2017-05-18
Publication date: 2018-04-19

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, которая является неводной, имеет кислотность по Гаммету, по меньшей мере, 4 и содержит ингибитор ФДЭ5, а также, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один регулятор кислотности, по меньшей мере, один ароматизатор и, по меньшей мере, один вкусовой агент.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ОРОМУКОЗНОГО СПРЕЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Область техники

Изобретение касается химико-фармацевтической промышленности, а именно, стабильной фармацевтической композиции в виде спрея для перорального или сублингвального применения и введения через слизистую оболочку, которая содержит силденафил или его фармацевтически приемлемое производное, или фармацевтически приемлемые соли этого производного, где композиция имеет кислотность по Гаммету не ниже 4.

Данное изобретение предназначено для лечения эректильной дисфункции, а также легочной артериальной гипертензии.

Уровень техники

Эректильная дисфункция является одной из основных медицинских проблем мужчин среднего возраста и мужчин преклонных лет. Импотенция или мужская эректильная дисфункция определяется, как неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для успешного полового акта. Импотенция в каждом конкретном случае может быть результатом психологического расстройства (психогенная), физиологических нарушений (органическая), с неврологическими нарушениями (нейрогенная), гормонального дефицита (эндокринная), комбинации выше приведенных нарушений или других факторов. Распространенность эректильной дисфункции среди мужчин разного возраста составляет 10-20% [Feldman НА, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKjnlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151 : 54-61 ; Lue TF. Erectile dysfunction: problems and challenges. J Urol 1993; 149: 1256-1257]. На рубеже тысячелетий 52% мужчин в возрасте 40-70 лет имеют нарушения эрекции [Feldman НА, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKjnlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151 : 54- 61 ; Melman A, Gingell JC. The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction. J Urol 1999; 161 : 5-1 1.]. Эти показатели делают лечение эректильной дисфункции одним из важных социальных заданий. Для врачей это задание в первую очередь связано с развитием медикаментозного лечения, поскольку его результаты в последнее десятилетие показали высокую эффективность.

Управление по санитарному контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США одобрило силденафил для лечения мужской эректильной дисфункции под торговой маркой Viagra®. Силденафил - селективный специфический ингибитор циклической гуанозинмонофосфат-фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая преимущественно встречается в кавернозной ткани. Блокада этого фермента приводит к накоплению цГМФ, препятствуя его распаду, что вызывает расслабление гладких миоцитов, обеспечивая эрекцию. Расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела во время эрекции зависит от обеспечения выхода ионов кальция из гладких клеток. Этот процесс преимущественно регулируется окисью азота, которая активирует фермент гуанилатциклазу. Фермент, в свою очередь, увеличивает синтез вторичного посредника - циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), и он способствует выходу ионов кальция из пещеристых клеток гладких мышц. Все это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, усиливает прилив крови в возбужденному органу и, таким образом, помогает достижению и поддержанию эрекции полового члена. Фермент фосфодиэстераза типа 5 (ФДЭ5) разрушает цГМФ, приводя к сокращению гладкой мускулатуры полового члена. Следовательно, ингибирование этого фермента повышает количество цГМФ и вследствие этого облегчает возникновение эрекции, особенно при сексуальной стимуляции. Поскольку рекомендованный в настоящее время силденафил в дозах от 25 до 100 мг (типичная доза 50 мг) имеет незначительный эффект при отсутствии сексуальной стимуляции, силденафил, как считают, возобновляет естественную эректильную реакцию при сексуальной стимуляции, но не вызывает эрекцию при отсутствии такой стимуляции (Гольдштейн и др., "Оральные формы силденафила в лечении эректильной дисфункции," The New England Journal, 338, стр. 1397-1404 (1998)). Локализованный механизм, с помощью которого цГМФ стимулирует расслабление гладких мышц не выяснен.

Существуют и уже имеются в продаже таблетки силденафила цитрата под торговой маркой «Ревацио» (Revatio) для лечения легочной артериальной гипертензии. Рекомендованная доза Revatio 20 мг три раза на день.

Поскольку силденафил является мощным и селективным специфическим ингибитором фермента фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который отвечает за разложение цГМФ, и этот фермент находится не только в пещеристых телах полового члена, а также присутствует в легочной системе, силденафил повышает содержание цГФМ в клетках гладких мышц легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это приводит к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей мере, к расширению сосудов системного кровотока.

Невзирая на свою эффективность в лечении эректильной дисфункции, прием твердых пероральных лекарственных форм силденафила также может вызывать нежелательные побочные эффекты. При высоких дозах, например, вызывает проблемы с зрением (в диапазоне от синего или зеленого эффекта гало), диспепсию, заложенность носа, головную боль, приливы, покраснение, диарею, головокружение, сыпь и заражение мочевых путей. (Handy В., "Viagra®," Time, стр. 50-57 (4 мая 1998 г.)).

Силденафила цитрат, всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема с абсолютной биодоступностью около 40%. Но при приеме силденафила цитрата одновременно с употреблением еды с высоким содержанием жиров, скорость всасывания значительно снижается. Средняя задержка в Ттах при этом составляет 60 минут, а Стах в среднем уменьшается на 29%. (R.Sadovsky, T.Miller, M.Moskowitz, G.Hackett Int. J. Clin. Pract., 2001., 55 (2), 1 15-128.

В связи с этим введение силденафила через ротовую полость является актуальным заданием.

Ротовая полость является очень простым, удобным и безболезненным участком для введения лекарственного средства с высокой проницаемостью и поступлением в большом количестве в кровь, такая доставка лекарственного препарата приводит к быстрому началу действия, обеспечивая путь доставки, соответствующий для лекарств с высоким проникновением, когда нужна быстрая доставка и нечастый прием. Кроме того, скорость всасывания действующего вещества в этом случае не зависит от еды, которую употребляет человек.

Однако, разработка лекарственных форм для введения через слизистую оболочку полости рта часто ставит нетривиальные задания. Для значительного поглощения препарата через слизистую оболочку полости рта, препарат должен длительное время находиться на поверхности слизистой оболочки, быть химически стабильным и фармацевтически приемлемым для пациентов. Заявка WO2004019909 раскрывает распыление композиции в виде тонкой дисперсии для буккального применения, в которой содержание действующего вещества, в частности силденафила, составляет от 0,1 до 25 мас.%. При использовании полярных растворителей, таких как водный пропиленгликоль или водный полиэтиленгликоль и водный этанол, композиция дополнительно содержит пропеллант и вкусовые добавки. Недостатком распыляемой композиции, описанной в заявке WO 2004019909, является то, что суспензия со временем склонна к расслоению и имеет меньшую, по сравнению с раствором, биодоступность.

В заявке WO 20006108556 описана водная жидкая композиция, которая содержит пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, для орального и назального применения. рН данной композиции преимущественно находится в пределах от 4 до 6, но содержание действующего вещества очень мало: от 0,001 до 1 мас.%.

Наиболее близкой к композиции, которая заявляется, является композиция орального спрея описанная в заявке WO 201 1/156405 А2, где описан ее состав и способы лечения. Композиция предназначена для лечения эректильной дисфункции у мужчин и представляет собой оральный спрей, который содержит основание силденафила или его фармацевтически приемлемую соль. Однако, предложенная композиция, описанная в заявке WO 201 1/156405 А2, имеет ряд недостатков: высокая кислотность (рН от 1,5 до 3,0), которая вызывает сильное раздражение слизистой оболочки, и сравнительно низкая концентрация действующего вещества (от 6 до 12 мас./об.), что требует большого единичного объема введения. Все перечисленные факторы в сумме нивелируют преимущества предложенной в заявке WO 201 1/156405 А2 жидкой лекарственной формы в виде спрея.

В основу изобретения поставлена задача создание стабильной фармацевтической композиции в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии для перорального введения на основе силденафила, путем качественного и количественного подбора компонентов, которая бы обеспечивала необходимую растворимость основного компонента, кислотность композиции не ниже 4 по Гаммету и при оромукозном введении которой в объеме 120-160 микролитров достигалась эффективная концентрация силденафила в плазме крови значительно быстрее, чем в известных на сегодняшний день спреях. Краткое описание сущности изобретения

Соответственно, объектом изобретения является фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, которая содержит ингибитор ФДЭ5 и фармацевтически приемлемые носители, где композиция, по существу, является неводной, имеет кислотность по Гаммету, по меньшей мере, 4, а также содержит в качестве фармацевтически приемлемых носителей, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один регулятор кислотности, по меньшей мере, один ароматизатор и, по меньшей мере, один вкусовой агент.

Как ингибитор ФДЭ5 композиция содержит силденафил или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое находится в диапазоне от 5 до 24 мас.%, преимущественно содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 8 до 20 мас.%, еще более преимущественно содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 10 до 18 мас.%.

Преимущественно, предложенная фармацевтическая композиция в качестве основного активного ингредиента содержит силденафила цитрат или силденафила лактат.

Также композиция может содержать дополнительные активные вещества, которые способствуют лечению половой дисфункции у мужчин.

L-карнитин - это аминокислота, которую еще называют витамином Вт. Следует отметить, что качество спермы во многом зависит от поступления в организм L- карнитина и его производных. L-карнитин является компонентом как плазмы семенной жидкости, так и ее клеток, играя важную роль в дозревании и потенциальной подвижности сперматозоидов. Повышая проницаемость мембран сперматозоидов для жирных кислот, L-карнитин убыстряет утилизацию энергетически богатых липидов и, таким образом, улучшает энергообеспечение сперматозоидов. L-карнитин также является циркулирующим источником энергии для всех компонентов семенной жидкости, ответственных за подвижность сперматозоидов. Экспериментально установлено, что использование соединений L-карнитина позволяет обеспечить дозревание, распределение и нормальную подвижность мужских половых клеток (сперматозоидов), что позволяет улучшить качество спермы. Таким образом, заявляемая композиция позволяет обеспечить проведение эффективной профилактики и лечение половых дисфункций у мужчин, а также позволяет расширить арсенал подобных средств.

Введение в состав средства грены тутового шелкопряда усилит афродиатическое действие средства. Среди естественных средств, которые целесообразно применять при указанных синдромах хронического простатита, выделяется грена тутового шелкопряда, которая издавна применяется населением стран Востока (Китай, Индия, Индонезия и др.) для обеспечения полового влеченья, сохранения половых функций и особенно для повышения жизненных сил и энергии у ослабленных болезнями пациентов. Грена тутового шелкопряда (яйцо тутового шелкопряда) содержит уникальный комплекс аутобиогенных соединений - аминокислот, ферментов, полинуклеотидов, гликолипротеидов, полисахаридов и тому подобное. Аминокислотный состав белковых комплексов грены характеризуется значительным содержанием глютаминовой, аспарагиновой кислот, серина, лизина, аланина и других. Присутствуют практически все незаменимые аминокислоты. Таким образом, благодаря введению этого компонента, средство приобретает дополнительные свойства.

Плоды кориандра более богаты эфирным маслом, чем листья. Кориандр содержит разные вещества: жирные масла (в состав входит пальмитиновая, олеиновая, линолевая, стеариновая и другие жирные кислоты), алкалоиды, рутин, витамины группы В, витамин С, каротин (служит для синтеза в организме витамина А), растительные белки, простые сахара, крахмал, пектин, дубильные вещества (дают вяжущий эффект, применяются при лечении органов пищеварения), стерин, стероиды, органические кислоты.

Препараты на основе кориандра известны своими антимикробными свойствами. Они способствуют заживлению ран, имеют болеутоляющий эффект, применяются как отхаркивающее средство. Имеют желчегонное, слабительное, противо геморройное действие, способствуют улучшению пищеварения и сжиганию жиров, применяются в лечении некоторых психических нарушений и для повышения сексуальной возбудимости.

Семена укропа содержат каротин, клетчатку, сахара, жирные масла, эфирные масла, безазотистые и азотистые вещества.

Лекарственную настойку семян укропа используют при пиелонефритах, мочекаменной болезни, для улучшения аппетита, циститах, как успокоительное средство при коликах, судорогах, бессоннице, а также на начальных стадиях гипертонии. Хорошо действует настойка при спастических явлениях в мышцах брюшной полости, геморрое, зуде и аллергических дерматитах.

В медицине под понятием "половые дисфункции" понимают стойкие и частые нарушения сексуального функционирования организма человека во время полового акта.

По схеме, предложенной У. Мастере и В. Джонсон, половые дисфункции у мужчин разделяются на следующие виды нарушений сексуального функционирования организма человека:

1) первичная эректильная дисфункция;

2) вторичная эректильная дисфункция;

3) преждевременная эякуляция;

4) задержка эякуляции.

Преждевременная эякуляция, по результатам исследований, является распространенным явлением, и определенная часть мужчин (от 17 до 31 % в зависимости от возраста) жалуются на определенные проблемы такого рода, которые возникают как иногда (непостоянно и непериодически), так и постоянно или периодически.

Преждевременной эякуляцией называют слишком быстрое и неконтролируемое наступление семяизвержение, которое происходит сразу после введения члена во влагалище или даже до него. Преждевременная эякуляция является одной из самых распространенных форм половой дисфункции. У каждого мужчины или пары преждевременность этого процесса определяется индивидуально, но принято считать, что эякуляция является преждевременной, когда с момента начала полового акта до нее проходит меньше одной-двух минут.

Хотя такая половая дисфункция, как преждевременная эякуляция, не угрожает жизни, она влияет на половое здоровье мужчин, которое отображается на их психоэмоциональном и общем положении. Кроме того, постоянная или периодическая преждевременная эякуляция может приводить к семейной дисгармонии в целом.

Среди мероприятий, рекомендованных Европейской ассоциацией урологов для этиотропной терапии преждевременной эякуляции, является такое мероприятие как использование соединений, которые принадлежат к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонину (СИОЗС). При исследованиях соединений класса СИОЗС было выявлено такое свойство как влияние на эякуляцию - принятие соединений класса СИОЗС задерживает момент наступления эякуляции и соответственно увеличивает время длительности полового акта. Соединения класса СИОЗС действуют избирательно, блокируя рецепторы в коре головного мозга, что взаимодействуют с серотонином и, таким образом, увеличивают время до наступления эякуляции.

Композиция может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество и/или буфер, а в качестве регулятора кислотности композиция содержит молочную кислоту или соляную кислоту.

Как органический растворитель композиция содержит, по меньшей мере, один гликоль, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, и/или спирт.

Как вкусовой агент разработанная композиция содержит искусственный или природный подсластитель, который выбран из группы, которая содержит сахарин, цикламат, сахароза, как ароматизатор она содержит ментол, и/или масло мяты перечной, и/или лимонное масло, и/или эфирное масло грейпфрута.

В отличие от существующих лекарственных форм, предложенная фармацевтическая композиция имеет ряд существенных преимуществ, а именно:

- характеризуется высшей биодоступностью по сравнению с твердыми лекарственными формами, величина, которой отвечает биодоступности инъекционного раствора;

- благодаря кислотности спрея по Гаммету, по меньшей мере, 4, снижается раздражающее действие спрея на слизистые оболочки человека, по сравнению с известными композициями спрея, которые содержат силденафил;

концентрация активного вещества в предложенной композиции сублингвального спрея представляет от 5% до 24% мас.% исходя из основания силденафила, что обеспечивает быстрое достижение терапевтического эффекта при одновременном снижении единичного объема введения препарата.

Поставленная задача была достигнута путем подбора состава стабильной фармацевтической композиции для приготовления, по существу, неводного концентрированного раствора, который содержит силденафил, или его фармацевтически приемлемое производное, или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую соль его производного, подбором вспомогательных веществ и их соотношения, а также выбором органических растворителей. Такой подход позволил отрегулировать кислотность спрея не только за счет привычного добавления в композицию кислот, таких как соляная, фосфорная, молочная, лимонная и тому подобных, но и за счет комбинации самих органических растворителей. Кислотность раствора силденафила в приведенных и смешанных растворителях выше по сравнению с кислотностью его водных растворов за счет механизма низкой диссоциации кислот в органических растворителях и потому для измерения кислотности была использована шкала Гаммета, а не рН шкала, которая не является достаточно информативной для неводных растворов. Шкала Гаммета лучше коррелирует с вкусовыми ощущениями.

Предложенная фармацевтическая композиция в виде оромукозного спрея с концентрацией активного вещества от 5% до 24 % мас.%. исходя из основания силденафила при введении ее человеку в объеме 120-160 микролитров обеспечивает высокую биодоступность силденафила в плазму крови и быструю реализацию терапевтического действия на организм человека. Кислотность спрея, по меньшей мере, 4, позволяет снизить раздражающее действие спрея на слизистые оболочки человека. Одновременно существенно снижаются побочные эффекты. Тип механического насоса избран из уже существующих и используемых в фармацевтической промышленности.

Композиция может вводиться путем распыления на слизистую ротовой полости с помощью обычного распыляющего устройства, которое высвобождает за одно впрыскивание (дозу) от 120 до 160 микролитров композиции. При этом, в зависимости от назначения, состояния пациента и его массы за один раз может высвобождаться от одной до несколько доз, преимущественно, от одной до шесть доз, которые в целом составляют от 120 до 960 микролитров композиции.

Под термином органический растворитель понимают любой растворитель или смесь растворителей, которые способны к смешиванию в композиции в желательной пропорции и при добавлении которых может быть получена фармацевтическая композиция, в единичной дозе (120 - 160 микролитры) которой содержится не менее 12,5 мг силденафила (основания). Как растворитель применяется любое соединение или их смеси, разрешенные для фармацевтического применения, которые несут гидроксильные (или другие) функциональные группы и способны растворять ингредиенты фармацевтической композиции, в частности: спирты - этиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт; гликоли - пропиленгликоль, бутиленгликоль, полиэтиленгликоли (ПЭГ), простые и сложные эфиры гликолей; глицерин; и др.

Термин «по существу, неводная» означает, что фармацевтическая композиция практически не содержит воду, то есть, является безводной или содержит незначительные количества воды, например, не больше 1-6 мас.%, что не вызывают существенного влияния на растворимость составных компонентов композиции и которые попали в состав композиции вместе с другими составными компонентами композиции, такими как этанол (96%) или соляная кислота (разной концентрации).

Заявленная фармацевтическая композиция может содержать поверхностно- активные вещества, такие как, ПЭГ, Твин-60 и Твин-80 и др. Содержание поверхностно-активных веществ составляет до 10,0% и они выполняют роль смачивающих агентов и солюбилизаторов, которые улучшают растворимость составных компонентов композиции.

Заявленная фармацевтическая композиция может содержать органические и/или неорганические кислоты, которые улучшают стойкость композиции в виде раствора, повышают растворимость и стабильность силденафила. Среди неорганических кислот можно упомянуть соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, и тому подобное, а среди органических кислот можно упомянуть уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, и тому подобное.

Фармацевтическая композиция может содержать агенты, которые маскируют вкус, такие как ароматизаторы, например, ментол, масло мяты перечной, лимонное масло, отдушку «лимон», эфирное масло грейпфрута и др.), и подсластители, в частности, сахарин, цикламат, глициризиновая кислота, сахароза, сорбит и др.

Предложенная фармацевтическая композиция может содержать регуляторы кислотности, в частности соляную кислоту, буферные растворы и др.

Перечень вышеприведенных фармацевтически приемлемых носителей, таких как поверхностно-активные вещества, органические растворители, ароматизаторы, регуляторы кислотности, буферы, подсластители не ограничивается. В любом случае, при необходимости могут быть использованы любые другие фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные агенты, которые обеспечивают реализацию данного изобретения без отхода от его сути. Ниже приведены способы получения новой фармацевтической композиции пригодной для использования в форме оромукозного спрея, который содержит силденафил.

Пример 1. Приготовление 145 мг/мл раствора силденафила цитрата

В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали 20 мл смеси, которая состоит из 10 г ПЭГ-400, 5 г пропиленгликоля и 5 г молочной кислоты, нагревали смесь до 50- 70 °С и при перемешивании растворяли в ней 3,64 г силденафила цитрата. Охлаждали полученную смесь до 30-40°С. После этого к полученному раствору добавляли 2 мл 50% раствора сорбита, 0,02 г сахарина и 0,002 г цикламата, растворенные в 2 мл ПЭГ- 400, 0,1 г раствора, который содержит 33% ментола или масло мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400, 0,30 мл 10% раствора натрия хлорида, и потом добавляли ПЭГ-400 (около 0,5 мл) до достижения объема готового раствора 25 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором.

Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8.

Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 1 не выпадает в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и последующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом-дозатором, при надлежащем обращении с ним (120,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (12,4 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 6.

Таблица 1

Ингредиент спрея Количество, г

Силденафила цитрат 3,64

Молочная кислота 5,0

Пропиленгликоль 5,0

Сорбит 1,0

Ментол или масло мяты перечной 0,033

Лимонное масло 0,001

Сахарин 0,02

Цикламат 0,002

ПЭГ-400 12,56

Хлорид натрия 0,03

Пример 2. Приготовление 178,0 мг/мл раствора силденафила цитрата

В стеклянную емкость объемом 100 мл загружали 36,9 мл смеси, которая состоит из 30,0 мл пропиленгликоля, 6,5 г молочной кислоты и 0,4 г соляной кислоты, нагревали смесь до 50-70 °С и при перемешивании растворяли в ней 12,5 г силденафила цитрата. Охлаждали полученную смесь до 30-40 °С. После этого к полученному раствору добавляли 0,025 г смеси цикламата и сахарина в соотношении 1 : 10, 0,1 мл раствора, который содержит 33% ментола или масло мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400, потом добавляли ПЭГ-400 (около 2,0 мл) до достижения объема готового раствора 50 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором.

Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 2, не выпадает в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом-дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (25,0 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4.

Таблица 2

Пример 3. Приготовление 150,0 мг/мл раствора силденафила цитрата

В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали 19,32 мл смеси, которая содержит 1 1 ,06 г пропиленгликоля, 1,84 г ПЭГ-400, 4,42 г этанола 96% и 2 мл фосфатного буфера 4,5, нагревали смесь до 50-70°С и при перемешивании растворяли в ней 3,7 г силденафила цитрата. Охлаждали полученную смесь до 30-40°С. После этого к полученному раствору добавляли 2 г 10% раствора соляной кислоты, 0,025г глициризиновой кислоты, 0,1 мл раствора, который содержит 33% ментола или масла мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400. Объем готового раствора составлял 25 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором.

Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 3, не выпадал в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом -дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество действующего вещества (14,7 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4,5 - 5.

Таблица 3

Пример 4. Приготовление 130 мг/мл раствора силденафила цитрата

В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали раствор, который содержит 10,38 г пропиленгликоля, 1,73 г ПЭГ 400 и 4,1 г этанола 96%. Нагревали смесь до 50- 70 °С и при перемешивании постепенно добавляли 3,25 г силденафила цитрата. К только что полученной суспензии при перемешивании постепенно добавляли 2,53 г 7% раствора соляной кислоты в пропиленгликоле, 0,01 г ментола, 0,01 г эфирного масла грейпфрута, 0,03 сахарина, 0,003 г цикламата, потом добавляли пропиленгликоль (приблизительно 2,7 г) до достижения объема готового раствора 25 мл. Полученный раствор охлаждали, фильтровали через фильтр «Синяя лента» и передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом- дозатором.

Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8. Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 4, не выпадал в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом -дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (12,9 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4.

Таблица 4

Пример 5. Приготовление 125 мг/мл раствора силденафила цитрата с L- карнитином

В стеклянную емкость объемом 100 мл загружали 40, 15 мл смеси, которая состоит из 33,25 мл пропиленгликоля, 6,5 г молочной кислоты и 0,4 г соляной кислоты, нагревали смесь до 50-70 °С и при перемешивании растворяли в ней 6,25 г силденафила цитрата и 3,0 г L-карнитина. Охлаждали полученную смесь до 30-40 °С. После этого к полученному раствору добавляли 0,025 г смеси цикламата и сахарина в соотношении 1 :10, 0,1 мл раствора, который содержит 33% ментола или масла мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400, потом добавляли ПЭГ-400 (около 2,0 мл) до достижения объема готового раствора 50 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором. Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8.

Силденаф ила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 5, не выпадает в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом -дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (12,5 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4.

Таблица 5

Пример 6. Приготовление 170 мг/мл раствора силденафила цитрата

В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали 14,83 мл смеси, которая содержит 10,41 г пропиленгликоля, 4,42 г этанола 96% и 2 мл фосфатного буфера 4,5, нагревали смесь до 50-70°С и при перемешивании растворяли в ней 3,7 г силденафила цитрата. Охлаждали полученную смесь до 30-40°С. После этого к полученному раствору добавляли 2 г 10% раствора соляной кислоты, 0,025г глициризиновой кислоты, 0,25 г экстракта грены тутового шелкопряда, 0,25 г экстракта плодов кориандра, 0,15 г экстракта семян укропа огородного, 0,1 мл раствора, который содержит 33% ментола или масла мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400. Объем готового раствора составлял 25 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом- дозатором.

Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 6, не выпадал в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом -дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество действующего вещества (17,0 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4,5 - 5.

Таблица 6

Ингредиент спрея Количество, г

Силденафила цитрат 3,7

Экстракт грены тутового шелкопряда 0,25

Экстракт плодов кориандра 0,25

Экстракт семян укропа огородного 0,15

Пропиленгликоль 10,41

Этиловый спирт 96% 4,42

Фосфатный буфер 4,5 2

Кислота соляная (10% раствор) 2

Глициризиновая кислота 0,025

Ментол или масло мяты перечной 0,033

Лимонное масло 0,001 Пример 7. Приготовление 145 мг/мл раствора силденафила цитрата

В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали раствор, который содержит 8,38 г пропиленгликоля и 4,15 г этанола 96%. Нагревали смесь до 50-70 °С и при перемешивании постепенно добавляли 3,25 г силденафила цитрата и 2,0 г дапоксетина гидрохлорида. К только что полученной суспензии при перемешивании постепенно добавляли 2,53 г 7% раствора соляной кислоты в пропиленгликоле, 0,01 г ментола, 0,01 г эфирного масла грейпфрута, 0,03 сахарина, 0,003 г цикламата, потом добавляли пропиленгликоль (приблизительно 2,7 г) до достижения объема готового раствора 25 мл. Полученный раствор охлаждали, фильтровали через фильтр «Синяя лента» и передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором.

Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 4,

Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 7, не выпадал в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом-дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (14,5 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4.

Таблица 7

Ингредиент спрея Количество, г

Силденафила цитрат 3,25

Дапоксетина гидрохлорид 2,0

Пропиленгликоль 13,63

Этиловый спирт 96% 4,15

Кислота соляная 0,18

Эфирное масло грейпфрута 0,01

Ментол 0,01

Сахарин 0,03

Цикламат 0,003

Таблица 8

Качественные и количественные показатели полученной фармацевтической композиции согласно Примерам 1 -7

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, которая содержит ингибитор ФДЭ5 и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что композиция, по существу, является неводной, имеет кислотность по Гаммету, по меньшей мере, 4, а также содержит в качестве фармацевтически приемлемого носителя, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один регулятор кислотности, по меньшей мере один, ароматизатор и, по меньшей мере, один вкусовой агент.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что как ингибитор ФДЭ5 композиция содержит силденафил или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 5 до 24 мас.%.

4. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 8 до 20 мас.%.

5. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 10 до 18 мас.%.

6. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента композиция содержит силденафила цитрат или силденафила лактат.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что в качестве дополнительного активного ингредиента композиция содержит L-карнитин или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция содержит дополнительные природные физиологически активные вещества, которые выбраны из группы, содержащей экстракт грена тутового шелкопряда, экстракт плодов кориандра, экстракт семян укропа огородного и др.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что в качестве дополнительного активного ингредиента композиция содержит селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который выбран из группы, содержащей дапоксетин, флуоксетин, пароксетин, фемоксетин и др.

10. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поверхностно-активное вещество и/или буфер.

1 1. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что в качестве регулятора кислотности композиция содержит молочную кислоту или соляную кислоту.

12. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что в качестве органического растворителя композиция содержит, по меньшей мере, один гликоль, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, и/или спирт.

13. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что в качестве вкусового агента композиция содержит, по меньшей мере, один искусственный или природный подсластитель, выбранный из группы, содержащей сахарин, цикламат, глициризиновую кислоту, сахарозу и др.

14. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что в качестве ароматизатора композиция содержит ментол и/или масло мяты перечной, и/или лимонное масло, и/или эфирное масло грейпфрута.