WO2018070971A1 - Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии - Google Patents

Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии Download PDF

Info

Publication number
WO2018070971A1
WO2018070971A1 PCT/UA2017/000059 UA2017000059W WO2018070971A1 WO 2018070971 A1 WO2018070971 A1 WO 2018070971A1 UA 2017000059 W UA2017000059 W UA 2017000059W WO 2018070971 A1 WO2018070971 A1 WO 2018070971A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
sildenafil
pharmaceutically acceptable
composition
Prior art date
Application number
PCT/UA2017/000059
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Володымыр Грыгоровыч ТЫМКО
Роман Прокоповыч САВЯК
Дмытро Сергийовыч ОЛИЙНЫКОВ
Original Assignee
Товарыство З Обмэжэною Видповидальнистю Науково-Выробныча Фирма "Микрохим"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Товарыство З Обмэжэною Видповидальнистю Науково-Выробныча Фирма "Микрохим" filed Critical Товарыство З Обмэжэною Видповидальнистю Науково-Выробныча Фирма "Микрохим"
Publication of WO2018070971A1 publication Critical patent/WO2018070971A1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12Aerosols; Foams
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical industry, namely, a stable pharmaceutical composition in the form of a spray for oral or sublingual administration and administration through a mucous membrane that contains sildenafil or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or pharmaceutically acceptable salts of this derivative, where the composition has a Hammett acid below 4.
  • This invention is intended for the treatment of erectile dysfunction, as well as pulmonary arterial hypertension.
  • Erectile dysfunction is one of the main medical problems of middle-aged men and elderly men. Impotence or male erectile dysfunction is defined as the inability to achieve and maintain an erection sufficient for successful sexual intercourse. Impotence in each case can be the result of a psychological disorder (psychogenic), physiological disorders (organic), with neurological disorders (neurogenic), hormonal deficiency (endocrine), a combination of the above disorders or other factors.
  • the prevalence of erectile dysfunction among men of different ages is 10-20% [Feldman ON, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKjnlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study.
  • sildenafil is a selective specific inhibitor of cyclic guanosine monophosphate phosphodiesterase type 5 (PDE5), which is mainly found in cavernous tissue.
  • PDE5 cyclic guanosine monophosphate phosphodiesterase type 5
  • the blockade of this enzyme leads to the accumulation of cGMP, preventing its decay, which causes relaxation of smooth myocytes, providing an erection.
  • the relaxation of the smooth muscles of the vessels of the corpus cavernosum during an erection depends on the release of calcium ions from the smooth cells. This process is mainly regulated by nitric oxide, which activates the enzyme guanylate cyclase.
  • the enzyme increases the synthesis of a secondary mediator - cyclic guanosine monophosphate (cGMP), and it promotes the release of calcium ions from the cavernous cells of smooth muscles. All this leads to a relaxation of smooth muscles, enhances the rush of blood in the excited body and, thus, helps to achieve and maintain penile erection.
  • the enzyme phosphodiesterase type 5 (PDE5) destroys cGMP, leading to a reduction in the smooth muscles of the penis. Therefore, inhibition of this enzyme increases the amount of cGMP and therefore facilitates the occurrence of an erection, especially during sexual stimulation.
  • sildenafil Since currently recommended sildenafil in doses of 25 to 100 mg (typical dose of 50 mg) has a negligible effect in the absence of sexual stimulation, sildenafil is believed to resume a natural erectile response during sexual stimulation, but does not cause an erection in the absence of such stimulation (Goldstein et al., “Oral forms of sildenafil in the treatment of erectile dysfunction,” The New England Journal, 338, pp. 1397-1404 (1998)). The localized mechanism by which cGMP stimulates smooth muscle relaxation is not clear.
  • Sildenafil citrate tablets exist and are already commercially available under the trade name Revatio for the treatment of pulmonary arterial hypertension.
  • the recommended dose of Revatio is 20 mg three times daily.
  • sildenafil is a potent and selective specific inhibitor of the type 5 cyclic phosphodiesterase enzyme (PDE5) guanosine monophosphate (cGMP), which is responsible for the decomposition of cGMP, and this enzyme is not only in the cavernous bodies of the penis, but also present in the pulmonary system, sildenafil increases the content of cGMP in the smooth muscle cells of the pulmonary vessels, which leads to their relaxation. In patients with pulmonary arterial hypertension, this leads to vasodilation of the pulmonary vasculature and, to a lesser extent, to the expansion of blood vessels of the systemic circulation.
  • PDE5 cyclic phosphodiesterase enzyme
  • cGMP guanosine monophosphate
  • sildenafil Despite its effectiveness in treating erectile dysfunction, taking solid oral dosage forms of sildenafil can also cause unwanted side effects. At high doses, for example, it causes vision problems (ranging from the blue or green halo effect), dyspepsia, nasal congestion, headache, flushing, redness, diarrhea, dizziness, rash, and urinary tract infection. (Handy B., "Viagra®,” Time, pp. 50-57 (May 4, 1998)).
  • Sildenafil citrate is absorbed in the gastrointestinal tract after oral administration with an absolute bioavailability of about 40%. But when taking sildenafil citrate at the same time as eating foods high in fat, the rate of absorption is significantly reduced. The average delay in Ttah is 60 minutes, while Stah is reduced by an average of 29%. (R. Sadovsky, T. Miller, M. Moskowitz, G. hackett Int. J. Clin. Pract., 2001., 55 (2), 1 15-128.
  • the oral cavity is a very simple, convenient and painless area for administering a drug with high permeability and large quantities of it into the bloodstream, such drug delivery leads to a rapid onset of action, providing a delivery route appropriate for high penetration drugs when fast delivery is needed and infrequent reception.
  • the absorption rate of the active substance in this case does not depend on the food that a person consumes.
  • Application WO2004019909 discloses spraying a composition in the form of a fine dispersion for buccal use, in which the content of the active substance, in particular sildenafil, is from 0.1 to 25 wt.%.
  • the composition further comprises a propellant and flavoring agents.
  • a disadvantage of the spray composition described in WO 2004019909 is that the suspension is prone to delamination over time and has a lower bioavailability compared to the solution.
  • WO 20006108556 describes an aqueous liquid composition that contains propylene glycol, polyethylene glycol and glycerin for oral and nasal use.
  • the pH of this composition is preferably in the range from 4 to 6, but the content of the active substance is very small: from 0.001 to 1 wt.%.
  • the oral spray composition described in WO 201 1/156405 A2 which describes its composition and treatment methods.
  • the composition is intended for the treatment of erectile dysfunction in men and is an oral spray that contains a sildenafil base or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the proposed composition described in the application WO 201 1/156405 A2 has several disadvantages: high acidity (pH from 1.5 to 3.0), which causes severe irritation of the mucous membrane, and a relatively low concentration of the active substance (from 6 to 12 wt./about.), which requires a large unit volume of administration. All these factors in total offset the advantages of the liquid dosage form in the form of a spray as proposed in WO 201 1/156405 A2.
  • the basis of the invention is the task of creating a stable pharmaceutical composition in the form of an oromucous spray for the treatment of erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension for oral administration based on sildenafil, by qualitative and quantitative selection of components that would provide the necessary solubility of the main component, the acidity of the composition is not lower than 4 according to Hammett and with oromucous administration of which in an amount of 120-160 microliters an effective concentration of sildenafil in the blood plasma was achieved significantly faster than in currently known sprays.
  • an object of the invention is a pharmaceutical composition in the form of an oromucous spray for the treatment of erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension, which contains a PDE5 inhibitor and pharmaceutically acceptable carriers, where the composition is essentially non-aqueous, has a Hammett acid of at least 4, and also contains, as pharmaceutically acceptable carriers, at least one organic solvent, at least one acidity regulator, at least one flavoring agent and, according to at least one flavoring agent.
  • the composition contains sildenafil or its pharmaceutically acceptable salt in an amount that is in the range of 5 to 24 wt.%, Mainly the content of sildenafil or its pharmaceutically acceptable salt is in the range of 8 to 20 wt.%, Even more preferably the content of sildenafil or its pharmaceutically acceptable salt is in the range from 10 to 18 wt.%.
  • the proposed pharmaceutical composition comprises sildenafil citrate or sildenafil lactate as the main active ingredient.
  • composition may also contain additional active substances that contribute to the treatment of sexual dysfunction in men.
  • L-carnitine is an amino acid that is also called vitamin W. It should be noted that sperm quality largely depends on the intake of L-carnitine and its derivatives. L-carnitine is a component of both seminal fluid plasma and its cells, playing an important role in sperm maturation and potential sperm motility. By increasing the permeability of sperm membranes for fatty acids, L-carnitine accelerates the utilization of energy-rich lipids and, thus, improves the energy supply of sperm. L-carnitine is also a circulating source of energy for all seminal fluid components responsible for sperm motility.
  • L-carnitine compounds allows for the maturation, distribution and normal mobility of male germ cells (sperm cells), which allows to improve the quality of sperm.
  • sperm cells male germ cells
  • the claimed composition allows for effective prevention and treatment of sexual dysfunctions in men, and also allows you to expand the arsenal of such drugs.
  • Silkworm grena (silkworm egg) contains a unique complex of autobiogenic compounds - amino acids, enzymes, polynucleotides, glycoliproteins, polysaccharides and the like.
  • the amino acid composition of protein complexes of grena is characterized by a significant content of glutamic, aspartic acids, serine, lysine, alanine and others. Almost all essential amino acids are present. Thus, thanks to the introduction of this component, the tool acquires additional properties.
  • Coriander fruits are richer in essential oil than leaves.
  • Coriander contains various substances: fatty oils (composed of palmitic, oleic, linoleic, stearic and other fatty acids), alkaloids, rutin, B vitamins, vitamin C, carotene (used to synthesize vitamin A in the body), plant proteins, simple sugars, starch, pectin, tannins (give astringent effect, are used in the treatment of digestive organs), sterol, steroids, organic acids.
  • Coriander preparations are known for their antimicrobial properties. They promote wound healing, have a painkiller effect, and are used as an expectorant. They have a choleretic, laxative, anti-hemorrhoid effect, help to improve digestion and fat burning, are used in the treatment of certain mental disorders and to increase sexual excitability.
  • Dill seeds contain carotene, fiber, sugars, fatty oils, essential oils, nitrogen-free and nitrogenous substances.
  • Medicinal tincture of dill seeds is used for pyelonephritis, urolithiasis, to improve appetite, cystitis, as a sedative for colic, seizures, insomnia, and also in the initial stages hypertension.
  • the tincture works well with spastic phenomena in the muscles of the abdominal cavity, hemorrhoids, pruritus, and allergic dermatitis.
  • Premature ejaculation is called too fast and uncontrolled onset of ejaculation, which occurs immediately after the introduction of the penis into the vagina or even before it.
  • Premature ejaculation is one of the most common forms of sexual dysfunction. For each man or couple, the prematurity of this process is determined individually, but it is generally accepted that ejaculation is premature when less than one or two minutes pass from the moment of intercourse.
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • the composition may further comprise a surfactant and / or buffer, and as a regulator of acidity, the composition contains lactic acid or hydrochloric acid.
  • the composition comprises at least one glycol, such as propylene glycol or polyethylene glycol, and / or alcohol.
  • the developed composition contains an artificial or natural sweetener, which is selected from the group that contains saccharin, cyclamate, sucrose; as a flavoring, it contains menthol and / or peppermint oil and / or lemon oil and / or grapefruit essential oil.
  • the proposed pharmaceutical composition has a number of significant advantages, namely:
  • the concentration of the active substance in the proposed composition of the sublingual spray is from 5% to 24% wt.% based on the base of sildenafil, which ensures the rapid achievement of the therapeutic effect while reducing the unit volume of the drug.
  • the task was achieved by selecting the composition of a stable pharmaceutical composition for the preparation of a substantially non-aqueous concentrated solution that contains sildenafil, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable salt thereof, by selecting excipients and their ratio, and also a choice of organic solvents.
  • This approach made it possible to adjust the acidity of the spray not only due to the usual addition of acids to the composition, such as hydrochloric, phosphoric, lactic, citric and the like, but also due to the combination of the organic solvents themselves.
  • the acidity of the sildenafil solution in the above and mixed solvents is higher compared to the acidity of its aqueous solutions due to the mechanism of low dissociation of acids in organic solvents, and therefore, the Hammett scale was used to measure acidity, rather than the pH scale, which is not sufficiently informative for non-aqueous solutions.
  • the Hammett scale correlates better with taste sensations.
  • the proposed pharmaceutical composition in the form of an oromucous spray with a concentration of the active substance from 5% to 24% wt.%. based on the basis of sildenafil when administered to humans in a volume of 120-160 microliters, it provides high bioavailability of sildenafil in blood plasma and the rapid implementation of a therapeutic effect on the human body.
  • the acidity of the spray at least 4, can reduce the irritating effect of the spray on the mucous membranes of a person. At the same time, side effects are significantly reduced.
  • the type of mechanical pump is selected from existing and used in the pharmaceutical industry.
  • the composition can be administered by spraying on the mucous membrane of the oral cavity using a conventional nebulizing device that releases 120 to 160 microliters of the composition in a single injection (dose).
  • a conventional nebulizing device that releases 120 to 160 microliters of the composition in a single injection (dose).
  • dose 120 to 160 microliters of the composition in a single injection (dose).
  • one to several doses can be released at a time, mainly from one to six doses, which generally comprise from 120 to 960 microliters of the composition.
  • organic solvent is understood to mean any solvent or mixture of solvents which is capable of being mixed in the composition in the desired proportion and upon addition of which a pharmaceutical composition can be obtained in a single dose (120-160 microliters) of which contains at least 12.5 mg of sildenafil (base )
  • a solvent any compound or mixtures thereof permitted for pharmaceutical use that carry hydroxyl (or other) functional groups and are capable of dissolving the ingredients of the pharmaceutical composition, in particular: alcohols - ethanol, are used isopropyl alcohol, butyl alcohol; glycols - propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycols (PEG), glycol ethers and esters; glycerol; and etc.
  • substantially non-aqueous means that the pharmaceutical composition is substantially free of water, that is, is anhydrous or contains minor amounts of water, for example, not more than 1-6 wt.%, which does not significantly affect the solubility of the constituent components of the composition and which were included in the composition along with other components of the composition, such as ethanol (96%) or hydrochloric acid (different concentrations).
  • the claimed pharmaceutical composition may contain surfactants, such as PEG, Tween-60 and Tween-80, etc.
  • the content of surfactants is up to 10.0% and they act as wetting agents and solubilizers that improve the solubility of the constituent components composition.
  • the claimed pharmaceutical composition may contain organic and / or inorganic acids, which improve the stability of the composition in the form of a solution, increase the solubility and stability of sildenafil.
  • organic acids hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like can be mentioned, and among organic acids, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, and the like can be mentioned. like that.
  • the pharmaceutical composition may contain agents that mask the taste, such as flavorings, for example, menthol, peppermint oil, lemon oil, fragrance lemon, grapefruit essential oil, etc.), and sweeteners, in particular saccharin, cyclamate, glycyrrhizic acid sucrose, sorbitol, etc.
  • agents that mask the taste such as flavorings, for example, menthol, peppermint oil, lemon oil, fragrance lemon, grapefruit essential oil, etc.
  • sweeteners in particular saccharin, cyclamate, glycyrrhizic acid sucrose, sorbitol, etc.
  • the proposed pharmaceutical composition may contain acidity regulators, in particular hydrochloric acid, buffer solutions, etc.
  • Sildenafil citrate prepared in the form of a spray, according to example 1 does not precipitate during prolonged storage under ordinary conditions, as well as when heated to 50 ° C and subsequent cooling.
  • a predetermined amount of active substance (12.4 ⁇ 3.0 mg) is contained.
  • the acidity of the composition according to Hammett 6.
  • Sildenafil citrate prepared in the form of a spray, according to example 2, does not precipitate during prolonged storage under ordinary conditions, as well as when heated to 50 ° C and the next cooling.
  • a predetermined amount of active substance (25.0 ⁇ 3.0 mg) is contained.
  • the acidity of the composition according to Hammett 4.
  • Sildenafil citrate prepared in the form of a spray, according to example 3, did not precipitate during prolonged storage under normal conditions, as well as during heating to 50 ° C and subsequent cooling.
  • Each portion of the spray that is released by the metering pump, with proper handling (140.0 ⁇ 10.0 microliters of the composition), contains a predetermined amount of active ingredient (14.7 ⁇ 3.0 mg).
  • the acidity of the composition according to Hammett 4.5 - 5.
  • a solution containing 10.38 g of propylene glycol, 1.73 g of PEG 400 and 4.1 g of ethanol 96% was loaded into a 50 ml glass container.
  • the mixture was heated to 50-70 ° C and 3.25 g of sildenafil citrate was gradually added with stirring.
  • 2.53 g of a 7% solution of hydrochloric acid in propylene glycol, 0.01 g of menthol, 0.01 g of grapefruit essential oil, 0.03 saccharin, 0.003 g of cyclamate were gradually added to the suspension just obtained with stirring, then propylene glycol was added (approximately 2 , 7 g) until the volume of the finished solution reaches 25 ml.
  • the resulting solution was cooled, filtered through a Blue Ribbon filter and transferred to packaging in aerosol cans (bottles), which are equipped with a mechanical metering pump.
  • Sildenaf silt citrate prepared in the form of a spray, according to example 5, does not precipitate during prolonged storage under ordinary conditions, as well as when heated to 50 ° C and subsequent cooling.
  • Each portion of the spray that is released by the metering pump, when properly handled contains a predetermined amount of active substance (12.5 ⁇ 3.0 mg).
  • Sildenafil citrate prepared in the form of a spray, according to example 6, did not precipitate during prolonged storage under ordinary conditions, as well as when heated to 50 ° C and the next cooling.
  • Each portion of the spray that is released by the metering pump, with proper handling (140.0 ⁇ 10.0 microliters of the composition), contains a predetermined amount of active ingredient (17.0 ⁇ 3.0 mg).
  • the acidity of the composition according to Hammett 4.5 - 5.
  • a solution containing 8.38 g of propylene glycol and 4.15 g of ethanol 96% was loaded into a 50 ml glass container.
  • the mixture was heated to 50-70 ° C and 3.25 g of sildenafil citrate and 2.0 g of dapoxetine hydrochloride were gradually added with stirring.
  • 2.53 g of a 7% solution of hydrochloric acid in propylene glycol, 0.01 g of menthol, 0.01 g of grapefruit essential oil, 0.03 saccharin, 0.003 g of cyclamate were gradually added to the suspension just obtained with stirring, then propylene glycol was added (approximately 2 , 7 g) until the volume of the finished solution reaches 25 ml.
  • the resulting solution was cooled, filtered through a Blue Ribbon filter and transferred to packaging in aerosol cans (bottles), which are equipped with a mechanical metering pump.
  • Sildenafil citrate prepared in the form of a spray, according to example 7, did not precipitate during prolonged storage under ordinary conditions, as well as when heated to 50 ° C and the next cooling.
  • Each portion of the spray that is released by the metering pump, when handled properly contains a predetermined amount of active substance (14.5 ⁇ 3.0 mg).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, которая является неводной, имеет кислотность по Гаммету, по меньшей мере, 4 и содержит ингибитор ФДЭ5, а также, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один регулятор кислотности, по меньшей мере, один ароматизатор и, по меньшей мере, один вкусовой агент.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ОРОМУКОЗНОГО СПРЕЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Область техники
Изобретение касается химико-фармацевтической промышленности, а именно, стабильной фармацевтической композиции в виде спрея для перорального или сублингвального применения и введения через слизистую оболочку, которая содержит силденафил или его фармацевтически приемлемое производное, или фармацевтически приемлемые соли этого производного, где композиция имеет кислотность по Гаммету не ниже 4.
Данное изобретение предназначено для лечения эректильной дисфункции, а также легочной артериальной гипертензии.
Уровень техники
Эректильная дисфункция является одной из основных медицинских проблем мужчин среднего возраста и мужчин преклонных лет. Импотенция или мужская эректильная дисфункция определяется, как неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для успешного полового акта. Импотенция в каждом конкретном случае может быть результатом психологического расстройства (психогенная), физиологических нарушений (органическая), с неврологическими нарушениями (нейрогенная), гормонального дефицита (эндокринная), комбинации выше приведенных нарушений или других факторов. Распространенность эректильной дисфункции среди мужчин разного возраста составляет 10-20% [Feldman НА, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKjnlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151 : 54-61 ; Lue TF. Erectile dysfunction: problems and challenges. J Urol 1993; 149: 1256-1257]. На рубеже тысячелетий 52% мужчин в возрасте 40-70 лет имеют нарушения эрекции [Feldman НА, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKjnlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151 : 54- 61 ; Melman A, Gingell JC. The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction. J Urol 1999; 161 : 5-1 1.]. Эти показатели делают лечение эректильной дисфункции одним из важных социальных заданий. Для врачей это задание в первую очередь связано с развитием медикаментозного лечения, поскольку его результаты в последнее десятилетие показали высокую эффективность.
Управление по санитарному контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США одобрило силденафил для лечения мужской эректильной дисфункции под торговой маркой Viagra®. Силденафил - селективный специфический ингибитор циклической гуанозинмонофосфат-фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая преимущественно встречается в кавернозной ткани. Блокада этого фермента приводит к накоплению цГМФ, препятствуя его распаду, что вызывает расслабление гладких миоцитов, обеспечивая эрекцию. Расслабление гладкой мускулатуры сосудов пещеристого тела во время эрекции зависит от обеспечения выхода ионов кальция из гладких клеток. Этот процесс преимущественно регулируется окисью азота, которая активирует фермент гуанилатциклазу. Фермент, в свою очередь, увеличивает синтез вторичного посредника - циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), и он способствует выходу ионов кальция из пещеристых клеток гладких мышц. Все это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, усиливает прилив крови в возбужденному органу и, таким образом, помогает достижению и поддержанию эрекции полового члена. Фермент фосфодиэстераза типа 5 (ФДЭ5) разрушает цГМФ, приводя к сокращению гладкой мускулатуры полового члена. Следовательно, ингибирование этого фермента повышает количество цГМФ и вследствие этого облегчает возникновение эрекции, особенно при сексуальной стимуляции. Поскольку рекомендованный в настоящее время силденафил в дозах от 25 до 100 мг (типичная доза 50 мг) имеет незначительный эффект при отсутствии сексуальной стимуляции, силденафил, как считают, возобновляет естественную эректильную реакцию при сексуальной стимуляции, но не вызывает эрекцию при отсутствии такой стимуляции (Гольдштейн и др., "Оральные формы силденафила в лечении эректильной дисфункции," The New England Journal, 338, стр. 1397-1404 (1998)). Локализованный механизм, с помощью которого цГМФ стимулирует расслабление гладких мышц не выяснен.
Существуют и уже имеются в продаже таблетки силденафила цитрата под торговой маркой «Ревацио» (Revatio) для лечения легочной артериальной гипертензии. Рекомендованная доза Revatio 20 мг три раза на день.
Поскольку силденафил является мощным и селективным специфическим ингибитором фермента фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который отвечает за разложение цГМФ, и этот фермент находится не только в пещеристых телах полового члена, а также присутствует в легочной системе, силденафил повышает содержание цГФМ в клетках гладких мышц легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это приводит к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей мере, к расширению сосудов системного кровотока.
Невзирая на свою эффективность в лечении эректильной дисфункции, прием твердых пероральных лекарственных форм силденафила также может вызывать нежелательные побочные эффекты. При высоких дозах, например, вызывает проблемы с зрением (в диапазоне от синего или зеленого эффекта гало), диспепсию, заложенность носа, головную боль, приливы, покраснение, диарею, головокружение, сыпь и заражение мочевых путей. (Handy В., "Viagra®," Time, стр. 50-57 (4 мая 1998 г.)).
Силденафила цитрат, всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема с абсолютной биодоступностью около 40%. Но при приеме силденафила цитрата одновременно с употреблением еды с высоким содержанием жиров, скорость всасывания значительно снижается. Средняя задержка в Ттах при этом составляет 60 минут, а Стах в среднем уменьшается на 29%. (R.Sadovsky, T.Miller, M.Moskowitz, G.Hackett Int. J. Clin. Pract., 2001., 55 (2), 1 15-128.
В связи с этим введение силденафила через ротовую полость является актуальным заданием.
Ротовая полость является очень простым, удобным и безболезненным участком для введения лекарственного средства с высокой проницаемостью и поступлением в большом количестве в кровь, такая доставка лекарственного препарата приводит к быстрому началу действия, обеспечивая путь доставки, соответствующий для лекарств с высоким проникновением, когда нужна быстрая доставка и нечастый прием. Кроме того, скорость всасывания действующего вещества в этом случае не зависит от еды, которую употребляет человек.
Однако, разработка лекарственных форм для введения через слизистую оболочку полости рта часто ставит нетривиальные задания. Для значительного поглощения препарата через слизистую оболочку полости рта, препарат должен длительное время находиться на поверхности слизистой оболочки, быть химически стабильным и фармацевтически приемлемым для пациентов. Заявка WO2004019909 раскрывает распыление композиции в виде тонкой дисперсии для буккального применения, в которой содержание действующего вещества, в частности силденафила, составляет от 0,1 до 25 мас.%. При использовании полярных растворителей, таких как водный пропиленгликоль или водный полиэтиленгликоль и водный этанол, композиция дополнительно содержит пропеллант и вкусовые добавки. Недостатком распыляемой композиции, описанной в заявке WO 2004019909, является то, что суспензия со временем склонна к расслоению и имеет меньшую, по сравнению с раствором, биодоступность.
В заявке WO 20006108556 описана водная жидкая композиция, которая содержит пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, для орального и назального применения. рН данной композиции преимущественно находится в пределах от 4 до 6, но содержание действующего вещества очень мало: от 0,001 до 1 мас.%.
Наиболее близкой к композиции, которая заявляется, является композиция орального спрея описанная в заявке WO 201 1/156405 А2, где описан ее состав и способы лечения. Композиция предназначена для лечения эректильной дисфункции у мужчин и представляет собой оральный спрей, который содержит основание силденафила или его фармацевтически приемлемую соль. Однако, предложенная композиция, описанная в заявке WO 201 1/156405 А2, имеет ряд недостатков: высокая кислотность (рН от 1,5 до 3,0), которая вызывает сильное раздражение слизистой оболочки, и сравнительно низкая концентрация действующего вещества (от 6 до 12 мас./об.), что требует большого единичного объема введения. Все перечисленные факторы в сумме нивелируют преимущества предложенной в заявке WO 201 1/156405 А2 жидкой лекарственной формы в виде спрея.
В основу изобретения поставлена задача создание стабильной фармацевтической композиции в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии для перорального введения на основе силденафила, путем качественного и количественного подбора компонентов, которая бы обеспечивала необходимую растворимость основного компонента, кислотность композиции не ниже 4 по Гаммету и при оромукозном введении которой в объеме 120-160 микролитров достигалась эффективная концентрация силденафила в плазме крови значительно быстрее, чем в известных на сегодняшний день спреях. Краткое описание сущности изобретения
Соответственно, объектом изобретения является фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, которая содержит ингибитор ФДЭ5 и фармацевтически приемлемые носители, где композиция, по существу, является неводной, имеет кислотность по Гаммету, по меньшей мере, 4, а также содержит в качестве фармацевтически приемлемых носителей, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один регулятор кислотности, по меньшей мере, один ароматизатор и, по меньшей мере, один вкусовой агент.
Как ингибитор ФДЭ5 композиция содержит силденафил или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое находится в диапазоне от 5 до 24 мас.%, преимущественно содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 8 до 20 мас.%, еще более преимущественно содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 10 до 18 мас.%.
Преимущественно, предложенная фармацевтическая композиция в качестве основного активного ингредиента содержит силденафила цитрат или силденафила лактат.
Также композиция может содержать дополнительные активные вещества, которые способствуют лечению половой дисфункции у мужчин.
L-карнитин - это аминокислота, которую еще называют витамином Вт. Следует отметить, что качество спермы во многом зависит от поступления в организм L- карнитина и его производных. L-карнитин является компонентом как плазмы семенной жидкости, так и ее клеток, играя важную роль в дозревании и потенциальной подвижности сперматозоидов. Повышая проницаемость мембран сперматозоидов для жирных кислот, L-карнитин убыстряет утилизацию энергетически богатых липидов и, таким образом, улучшает энергообеспечение сперматозоидов. L-карнитин также является циркулирующим источником энергии для всех компонентов семенной жидкости, ответственных за подвижность сперматозоидов. Экспериментально установлено, что использование соединений L-карнитина позволяет обеспечить дозревание, распределение и нормальную подвижность мужских половых клеток (сперматозоидов), что позволяет улучшить качество спермы. Таким образом, заявляемая композиция позволяет обеспечить проведение эффективной профилактики и лечение половых дисфункций у мужчин, а также позволяет расширить арсенал подобных средств.
Введение в состав средства грены тутового шелкопряда усилит афродиатическое действие средства. Среди естественных средств, которые целесообразно применять при указанных синдромах хронического простатита, выделяется грена тутового шелкопряда, которая издавна применяется населением стран Востока (Китай, Индия, Индонезия и др.) для обеспечения полового влеченья, сохранения половых функций и особенно для повышения жизненных сил и энергии у ослабленных болезнями пациентов. Грена тутового шелкопряда (яйцо тутового шелкопряда) содержит уникальный комплекс аутобиогенных соединений - аминокислот, ферментов, полинуклеотидов, гликолипротеидов, полисахаридов и тому подобное. Аминокислотный состав белковых комплексов грены характеризуется значительным содержанием глютаминовой, аспарагиновой кислот, серина, лизина, аланина и других. Присутствуют практически все незаменимые аминокислоты. Таким образом, благодаря введению этого компонента, средство приобретает дополнительные свойства.
Плоды кориандра более богаты эфирным маслом, чем листья. Кориандр содержит разные вещества: жирные масла (в состав входит пальмитиновая, олеиновая, линолевая, стеариновая и другие жирные кислоты), алкалоиды, рутин, витамины группы В, витамин С, каротин (служит для синтеза в организме витамина А), растительные белки, простые сахара, крахмал, пектин, дубильные вещества (дают вяжущий эффект, применяются при лечении органов пищеварения), стерин, стероиды, органические кислоты.
Препараты на основе кориандра известны своими антимикробными свойствами. Они способствуют заживлению ран, имеют болеутоляющий эффект, применяются как отхаркивающее средство. Имеют желчегонное, слабительное, противо геморройное действие, способствуют улучшению пищеварения и сжиганию жиров, применяются в лечении некоторых психических нарушений и для повышения сексуальной возбудимости.
Семена укропа содержат каротин, клетчатку, сахара, жирные масла, эфирные масла, безазотистые и азотистые вещества.
Лекарственную настойку семян укропа используют при пиелонефритах, мочекаменной болезни, для улучшения аппетита, циститах, как успокоительное средство при коликах, судорогах, бессоннице, а также на начальных стадиях гипертонии. Хорошо действует настойка при спастических явлениях в мышцах брюшной полости, геморрое, зуде и аллергических дерматитах.
В медицине под понятием "половые дисфункции" понимают стойкие и частые нарушения сексуального функционирования организма человека во время полового акта.
По схеме, предложенной У. Мастере и В. Джонсон, половые дисфункции у мужчин разделяются на следующие виды нарушений сексуального функционирования организма человека:
1) первичная эректильная дисфункция;
2) вторичная эректильная дисфункция;
3) преждевременная эякуляция;
4) задержка эякуляции.
Преждевременная эякуляция, по результатам исследований, является распространенным явлением, и определенная часть мужчин (от 17 до 31 % в зависимости от возраста) жалуются на определенные проблемы такого рода, которые возникают как иногда (непостоянно и непериодически), так и постоянно или периодически.
Преждевременной эякуляцией называют слишком быстрое и неконтролируемое наступление семяизвержение, которое происходит сразу после введения члена во влагалище или даже до него. Преждевременная эякуляция является одной из самых распространенных форм половой дисфункции. У каждого мужчины или пары преждевременность этого процесса определяется индивидуально, но принято считать, что эякуляция является преждевременной, когда с момента начала полового акта до нее проходит меньше одной-двух минут.
Хотя такая половая дисфункция, как преждевременная эякуляция, не угрожает жизни, она влияет на половое здоровье мужчин, которое отображается на их психоэмоциональном и общем положении. Кроме того, постоянная или периодическая преждевременная эякуляция может приводить к семейной дисгармонии в целом.
Среди мероприятий, рекомендованных Европейской ассоциацией урологов для этиотропной терапии преждевременной эякуляции, является такое мероприятие как использование соединений, которые принадлежат к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонину (СИОЗС). При исследованиях соединений класса СИОЗС было выявлено такое свойство как влияние на эякуляцию - принятие соединений класса СИОЗС задерживает момент наступления эякуляции и соответственно увеличивает время длительности полового акта. Соединения класса СИОЗС действуют избирательно, блокируя рецепторы в коре головного мозга, что взаимодействуют с серотонином и, таким образом, увеличивают время до наступления эякуляции.
Композиция может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество и/или буфер, а в качестве регулятора кислотности композиция содержит молочную кислоту или соляную кислоту.
Как органический растворитель композиция содержит, по меньшей мере, один гликоль, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, и/или спирт.
Как вкусовой агент разработанная композиция содержит искусственный или природный подсластитель, который выбран из группы, которая содержит сахарин, цикламат, сахароза, как ароматизатор она содержит ментол, и/или масло мяты перечной, и/или лимонное масло, и/или эфирное масло грейпфрута.
В отличие от существующих лекарственных форм, предложенная фармацевтическая композиция имеет ряд существенных преимуществ, а именно:
- характеризуется высшей биодоступностью по сравнению с твердыми лекарственными формами, величина, которой отвечает биодоступности инъекционного раствора;
- благодаря кислотности спрея по Гаммету, по меньшей мере, 4, снижается раздражающее действие спрея на слизистые оболочки человека, по сравнению с известными композициями спрея, которые содержат силденафил;
концентрация активного вещества в предложенной композиции сублингвального спрея представляет от 5% до 24% мас.% исходя из основания силденафила, что обеспечивает быстрое достижение терапевтического эффекта при одновременном снижении единичного объема введения препарата.
Поставленная задача была достигнута путем подбора состава стабильной фармацевтической композиции для приготовления, по существу, неводного концентрированного раствора, который содержит силденафил, или его фармацевтически приемлемое производное, или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую соль его производного, подбором вспомогательных веществ и их соотношения, а также выбором органических растворителей. Такой подход позволил отрегулировать кислотность спрея не только за счет привычного добавления в композицию кислот, таких как соляная, фосфорная, молочная, лимонная и тому подобных, но и за счет комбинации самих органических растворителей. Кислотность раствора силденафила в приведенных и смешанных растворителях выше по сравнению с кислотностью его водных растворов за счет механизма низкой диссоциации кислот в органических растворителях и потому для измерения кислотности была использована шкала Гаммета, а не рН шкала, которая не является достаточно информативной для неводных растворов. Шкала Гаммета лучше коррелирует с вкусовыми ощущениями.
Предложенная фармацевтическая композиция в виде оромукозного спрея с концентрацией активного вещества от 5% до 24 % мас.%. исходя из основания силденафила при введении ее человеку в объеме 120-160 микролитров обеспечивает высокую биодоступность силденафила в плазму крови и быструю реализацию терапевтического действия на организм человека. Кислотность спрея, по меньшей мере, 4, позволяет снизить раздражающее действие спрея на слизистые оболочки человека. Одновременно существенно снижаются побочные эффекты. Тип механического насоса избран из уже существующих и используемых в фармацевтической промышленности.
Композиция может вводиться путем распыления на слизистую ротовой полости с помощью обычного распыляющего устройства, которое высвобождает за одно впрыскивание (дозу) от 120 до 160 микролитров композиции. При этом, в зависимости от назначения, состояния пациента и его массы за один раз может высвобождаться от одной до несколько доз, преимущественно, от одной до шесть доз, которые в целом составляют от 120 до 960 микролитров композиции.
Под термином органический растворитель понимают любой растворитель или смесь растворителей, которые способны к смешиванию в композиции в желательной пропорции и при добавлении которых может быть получена фармацевтическая композиция, в единичной дозе (120 - 160 микролитры) которой содержится не менее 12,5 мг силденафила (основания). Как растворитель применяется любое соединение или их смеси, разрешенные для фармацевтического применения, которые несут гидроксильные (или другие) функциональные группы и способны растворять ингредиенты фармацевтической композиции, в частности: спирты - этиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт; гликоли - пропиленгликоль, бутиленгликоль, полиэтиленгликоли (ПЭГ), простые и сложные эфиры гликолей; глицерин; и др.
Термин «по существу, неводная» означает, что фармацевтическая композиция практически не содержит воду, то есть, является безводной или содержит незначительные количества воды, например, не больше 1-6 мас.%, что не вызывают существенного влияния на растворимость составных компонентов композиции и которые попали в состав композиции вместе с другими составными компонентами композиции, такими как этанол (96%) или соляная кислота (разной концентрации).
Заявленная фармацевтическая композиция может содержать поверхностно- активные вещества, такие как, ПЭГ, Твин-60 и Твин-80 и др. Содержание поверхностно-активных веществ составляет до 10,0% и они выполняют роль смачивающих агентов и солюбилизаторов, которые улучшают растворимость составных компонентов композиции.
Заявленная фармацевтическая композиция может содержать органические и/или неорганические кислоты, которые улучшают стойкость композиции в виде раствора, повышают растворимость и стабильность силденафила. Среди неорганических кислот можно упомянуть соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, и тому подобное, а среди органических кислот можно упомянуть уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, и тому подобное.
Фармацевтическая композиция может содержать агенты, которые маскируют вкус, такие как ароматизаторы, например, ментол, масло мяты перечной, лимонное масло, отдушку «лимон», эфирное масло грейпфрута и др.), и подсластители, в частности, сахарин, цикламат, глициризиновая кислота, сахароза, сорбит и др.
Предложенная фармацевтическая композиция может содержать регуляторы кислотности, в частности соляную кислоту, буферные растворы и др.
Перечень вышеприведенных фармацевтически приемлемых носителей, таких как поверхностно-активные вещества, органические растворители, ароматизаторы, регуляторы кислотности, буферы, подсластители не ограничивается. В любом случае, при необходимости могут быть использованы любые другие фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные агенты, которые обеспечивают реализацию данного изобретения без отхода от его сути. Ниже приведены способы получения новой фармацевтической композиции пригодной для использования в форме оромукозного спрея, который содержит силденафил.
Пример 1. Приготовление 145 мг/мл раствора силденафила цитрата
В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали 20 мл смеси, которая состоит из 10 г ПЭГ-400, 5 г пропиленгликоля и 5 г молочной кислоты, нагревали смесь до 50- 70 °С и при перемешивании растворяли в ней 3,64 г силденафила цитрата. Охлаждали полученную смесь до 30-40°С. После этого к полученному раствору добавляли 2 мл 50% раствора сорбита, 0,02 г сахарина и 0,002 г цикламата, растворенные в 2 мл ПЭГ- 400, 0,1 г раствора, который содержит 33% ментола или масло мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400, 0,30 мл 10% раствора натрия хлорида, и потом добавляли ПЭГ-400 (около 0,5 мл) до достижения объема готового раствора 25 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором.
Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8.
Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 1 не выпадает в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и последующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом-дозатором, при надлежащем обращении с ним (120,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (12,4 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 6.
Таблица 1
Ингредиент спрея Количество, г
Силденафила цитрат 3,64
Молочная кислота 5,0
Пропиленгликоль 5,0
Сорбит 1,0
Ментол или масло мяты перечной 0,033
Лимонное масло 0,001
Сахарин 0,02
Цикламат 0,002
ПЭГ-400 12,56
Хлорид натрия 0,03
Пример 2. Приготовление 178,0 мг/мл раствора силденафила цитрата
В стеклянную емкость объемом 100 мл загружали 36,9 мл смеси, которая состоит из 30,0 мл пропиленгликоля, 6,5 г молочной кислоты и 0,4 г соляной кислоты, нагревали смесь до 50-70 °С и при перемешивании растворяли в ней 12,5 г силденафила цитрата. Охлаждали полученную смесь до 30-40 °С. После этого к полученному раствору добавляли 0,025 г смеси цикламата и сахарина в соотношении 1 : 10, 0,1 мл раствора, который содержит 33% ментола или масло мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400, потом добавляли ПЭГ-400 (около 2,0 мл) до достижения объема готового раствора 50 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором.
Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8.
Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 2, не выпадает в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом-дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (25,0 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4.
Таблица 2
Figure imgf000014_0001
Пример 3. Приготовление 150,0 мг/мл раствора силденафила цитрата
В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали 19,32 мл смеси, которая содержит 1 1 ,06 г пропиленгликоля, 1,84 г ПЭГ-400, 4,42 г этанола 96% и 2 мл фосфатного буфера 4,5, нагревали смесь до 50-70°С и при перемешивании растворяли в ней 3,7 г силденафила цитрата. Охлаждали полученную смесь до 30-40°С. После этого к полученному раствору добавляли 2 г 10% раствора соляной кислоты, 0,025г глициризиновой кислоты, 0,1 мл раствора, который содержит 33% ментола или масла мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400. Объем готового раствора составлял 25 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором.
Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8.
Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 3, не выпадал в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом -дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество действующего вещества (14,7 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4,5 - 5.
Таблица 3
Figure imgf000015_0001
Пример 4. Приготовление 130 мг/мл раствора силденафила цитрата
В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали раствор, который содержит 10,38 г пропиленгликоля, 1,73 г ПЭГ 400 и 4,1 г этанола 96%. Нагревали смесь до 50- 70 °С и при перемешивании постепенно добавляли 3,25 г силденафила цитрата. К только что полученной суспензии при перемешивании постепенно добавляли 2,53 г 7% раствора соляной кислоты в пропиленгликоле, 0,01 г ментола, 0,01 г эфирного масла грейпфрута, 0,03 сахарина, 0,003 г цикламата, потом добавляли пропиленгликоль (приблизительно 2,7 г) до достижения объема готового раствора 25 мл. Полученный раствор охлаждали, фильтровали через фильтр «Синяя лента» и передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом- дозатором.
Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8. Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 4, не выпадал в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом -дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (12,9 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4.
Таблица 4
Figure imgf000016_0001
Пример 5. Приготовление 125 мг/мл раствора силденафила цитрата с L- карнитином
В стеклянную емкость объемом 100 мл загружали 40, 15 мл смеси, которая состоит из 33,25 мл пропиленгликоля, 6,5 г молочной кислоты и 0,4 г соляной кислоты, нагревали смесь до 50-70 °С и при перемешивании растворяли в ней 6,25 г силденафила цитрата и 3,0 г L-карнитина. Охлаждали полученную смесь до 30-40 °С. После этого к полученному раствору добавляли 0,025 г смеси цикламата и сахарина в соотношении 1 :10, 0,1 мл раствора, который содержит 33% ментола или масла мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400, потом добавляли ПЭГ-400 (около 2,0 мл) до достижения объема готового раствора 50 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором. Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8.
Силденаф ила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 5, не выпадает в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом -дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (12,5 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4.
Таблица 5
Figure imgf000017_0001
Пример 6. Приготовление 170 мг/мл раствора силденафила цитрата
В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали 14,83 мл смеси, которая содержит 10,41 г пропиленгликоля, 4,42 г этанола 96% и 2 мл фосфатного буфера 4,5, нагревали смесь до 50-70°С и при перемешивании растворяли в ней 3,7 г силденафила цитрата. Охлаждали полученную смесь до 30-40°С. После этого к полученному раствору добавляли 2 г 10% раствора соляной кислоты, 0,025г глициризиновой кислоты, 0,25 г экстракта грены тутового шелкопряда, 0,25 г экстракта плодов кориандра, 0,15 г экстракта семян укропа огородного, 0,1 мл раствора, который содержит 33% ментола или масла мяты перечной и 0,6% лимонного масла в ПЭГ-400. Объем готового раствора составлял 25 мл. Полученную композицию передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом- дозатором.
Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 8.
Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 6, не выпадал в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом -дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество действующего вещества (17,0 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4,5 - 5.
Таблица 6
Ингредиент спрея Количество, г
Силденафила цитрат 3,7
Экстракт грены тутового шелкопряда 0,25
Экстракт плодов кориандра 0,25
Экстракт семян укропа огородного 0,15
Пропиленгликоль 10,41
Этиловый спирт 96% 4,42
Фосфатный буфер 4,5 2
Кислота соляная (10% раствор) 2
Глициризиновая кислота 0,025
Ментол или масло мяты перечной 0,033
Лимонное масло 0,001 Пример 7. Приготовление 145 мг/мл раствора силденафила цитрата
В стеклянную емкость объемом 50 мл загружали раствор, который содержит 8,38 г пропиленгликоля и 4,15 г этанола 96%. Нагревали смесь до 50-70 °С и при перемешивании постепенно добавляли 3,25 г силденафила цитрата и 2,0 г дапоксетина гидрохлорида. К только что полученной суспензии при перемешивании постепенно добавляли 2,53 г 7% раствора соляной кислоты в пропиленгликоле, 0,01 г ментола, 0,01 г эфирного масла грейпфрута, 0,03 сахарина, 0,003 г цикламата, потом добавляли пропиленгликоль (приблизительно 2,7 г) до достижения объема готового раствора 25 мл. Полученный раствор охлаждали, фильтровали через фильтр «Синяя лента» и передавали на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые оснащены механическим насосом-дозатором.
Результаты анализа показателей полученной фармацевтической композиции приведены в Таблице 4,
Силденафила цитрат, приготовленный в форме спрея, согласно примеру 7, не выпадал в осадок при длительном хранении в обычных условиях, а также при нагревании до 50°С и следующем охлаждении. В каждой порции спрея, который высвобождается насосом-дозатором, при надлежащем обращении с ним (140,0 ± 10,0 микролитра композиции), содержится заданное количество активного вещества (14,5 ± 3,0 мг). Кислотность композиции по Гаммету 4.
Таблица 7
Ингредиент спрея Количество, г
Силденафила цитрат 3,25
Дапоксетина гидрохлорид 2,0
Пропиленгликоль 13,63
Этиловый спирт 96% 4,15
Кислота соляная 0,18
Эфирное масло грейпфрута 0,01
Ментол 0,01
Сахарин 0,03
Цикламат 0,003
Таблица 8
Качественные и количественные показатели полученной фармацевтической композиции согласно Примерам 1 -7
Figure imgf000021_0001

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, которая содержит ингибитор ФДЭ5 и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что композиция, по существу, является неводной, имеет кислотность по Гаммету, по меньшей мере, 4, а также содержит в качестве фармацевтически приемлемого носителя, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один регулятор кислотности, по меньшей мере один, ароматизатор и, по меньшей мере, один вкусовой агент.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что как ингибитор ФДЭ5 композиция содержит силденафил или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 5 до 24 мас.%.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 8 до 20 мас.%.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержание силденафила или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 10 до 18 мас.%.
6. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента композиция содержит силденафила цитрат или силденафила лактат.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что в качестве дополнительного активного ингредиента композиция содержит L-карнитин или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция содержит дополнительные природные физиологически активные вещества, которые выбраны из группы, содержащей экстракт грена тутового шелкопряда, экстракт плодов кориандра, экстракт семян укропа огородного и др.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что в качестве дополнительного активного ингредиента композиция содержит селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который выбран из группы, содержащей дапоксетин, флуоксетин, пароксетин, фемоксетин и др.
10. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поверхностно-активное вещество и/или буфер.
1 1. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что в качестве регулятора кислотности композиция содержит молочную кислоту или соляную кислоту.
12. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что в качестве органического растворителя композиция содержит, по меньшей мере, один гликоль, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, и/или спирт.
13. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что в качестве вкусового агента композиция содержит, по меньшей мере, один искусственный или природный подсластитель, выбранный из группы, содержащей сахарин, цикламат, глициризиновую кислоту, сахарозу и др.
14. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, отличающаяся тем, что в качестве ароматизатора композиция содержит ментол и/или масло мяты перечной, и/или лимонное масло, и/или эфирное масло грейпфрута.
PCT/UA2017/000059 2016-10-10 2017-05-18 Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии WO2018070971A1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UA201610295 2016-10-10
UAA201610295 2016-10-10
UA201704164 2017-04-26
UAA201704164 2017-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018070971A1 true WO2018070971A1 (ru) 2018-04-19

Family

ID=61905829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/UA2017/000059 WO2018070971A1 (ru) 2016-10-10 2017-05-18 Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018070971A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA20222U (en) * 2006-07-13 2007-01-15 Oleksii Oleksiiovych Liulko Method for treating erectile dysfunction
US8003652B2 (en) * 2004-11-11 2011-08-23 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite, S.P.A. Use of acetyl L-carnitine in combination with propionyl L-carnitine and Sildenafil for the treatment of erectile dysfunction
WO2011156405A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Novadel Pharma Inc. Oral spray formulations and methods for administration of sildenafil
MX2012014971A (es) * 2012-12-18 2013-08-28 Hetlabs Mexico S A De C V Dosis fija de combinacion de sildenafilo y dapoxetina.
US9186321B2 (en) * 2011-12-05 2015-11-17 Suda Ltd. Oral spray formulations and methods for administration of sildenafil

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003652B2 (en) * 2004-11-11 2011-08-23 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite, S.P.A. Use of acetyl L-carnitine in combination with propionyl L-carnitine and Sildenafil for the treatment of erectile dysfunction
UA20222U (en) * 2006-07-13 2007-01-15 Oleksii Oleksiiovych Liulko Method for treating erectile dysfunction
WO2011156405A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Novadel Pharma Inc. Oral spray formulations and methods for administration of sildenafil
US9186321B2 (en) * 2011-12-05 2015-11-17 Suda Ltd. Oral spray formulations and methods for administration of sildenafil
MX2012014971A (es) * 2012-12-18 2013-08-28 Hetlabs Mexico S A De C V Dosis fija de combinacion de sildenafilo y dapoxetina.

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007298814B2 (en) Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients
DK2793857T3 (en) PHARMACEUTICAL SUPPLY TECHNOLOGY
US20170049776A1 (en) Sildenafil Solutions and Methods of Making and Using Same
JP2003534286A (ja) 勃起障害症状改善のために、刺激物質の活性成分としてプロアントシアニジン、一酸化窒素源としてlアルギニン又はその塩の使用
EP3062770B1 (en) Nasal compositions stimulating ciliary activity
KR20160132500A (ko) 남성 불임을 치료하기 위한 d-아스파르트산 및 l-아스파르트산 또는 이들 염의 조합체의 용도
EP1543826A1 (en) Concentrated aqueous solution of ambroxol
JP5602696B2 (ja) プロアントシアニジンによる性的機能及び性器血管系の改善
WO2004062680A1 (en) Attaining sexual wellness and health of the sexual vascular system with proanthocyanidins
WO2018070971A1 (ru) Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии
ES2791721T3 (es) Composición farmacéutica, dietética o alimenticia líquida o semilíquida sin amargor que contiene una sal de arginina
EP2133082B1 (en) THE USE OF GINSENOSIDE Rg1, ITS METABOLITES GINSENOSIDE Rh1 AND/OR PpT
EP1404336A1 (en) Compositions comprising cgmppde5 inhibitor for transdermal delivery to the erectile tissue of the penis
JP2022514340A (ja) 過剰摂取および報酬に基づく障害を処置するための、組成物、装置、および方法
US6506736B1 (en) Method for obtaining and using a combination of a purine nucleotide and nitrogen monoxide donor for treating sexual dysfunction
CN101269212B (zh) 一种可吞咽的漱口液
KR20160090312A (ko) 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합
CN116687854A (zh) 一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法
RU2519226C1 (ru) Средство для профилактики и лечения андрологических заболеваний и способ его получения
WO2017033170A1 (pt) Solução em spray para tratamento de disfunção erétil e suas utilizações
US20160143936A1 (en) Treatment for Migraine
KR20010016165A (ko) 성기능 장애 치료를 위한 피부에 적용하는 제제
EP2417979A1 (en) Beneficial effects of increasing local blood flow

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17859755

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17859755

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1