BR112021015682A2 - Combinação de silício e magnésio para a prevenção e tratamento contra cãibras musculares - Google Patents

Abstract

combinação de silício e magnésio para a prevenção e tratamento contra cãibras musculares. trata-se de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível em uma dose diária de pelo menos 3 mg de silício elementar, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio em uma dose diária de 50-500 mg de magnésio elementar. a composição é usada para prevenção, inibição e/ou tratamento contra cãibras musculares, tais como cãibras em músculos esqueléticos.

Description

“COMBINAÇÃO DE SILÍCIO E MAGNÉSIO PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO CONTRA CÃIBRAS MUSCULARES” CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um medicamento para prevenção, inibição e tratamento contra cãibras musculares.

[0002] A presente invenção se refere adicionalmente a um método de prevenção, inibição e tratamento contra cãibras musculares por meio da administração de um medicamento.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Cãibras musculares são involuntárias, geralmente, contrações dolorosas de um músculo ou grupo muscular. As cãibras podem ocorrer em um músculo esquelético ou em um músculo liso. Alguns pacientes são importunados por cãibras musculares muito frequentes e graves que podem ser incapacitantes. Um estudo de prevalência transversal de 365 pacientes ambulatoriais com 65 de idade ou mais no Reino Unido relatou que 50% de pacientes ambulatoriais relatam cãibras frequentes (Abdulla AJ et al. Int J. Clin Pract 53(1999), 494-496.) Outra revisão de 515 veteranos idosos relatou uma prevalência semelhante de 5%, em que metade tem cãibras que ocorrem pelo menos uma vez por semana (Oboler SK et al, Muscle Nerve 17(1994), 1243- 1249).

[0004] Cãibras em músculos esqueléticos ocorrem, muitas vezes, durante a noite e são consideradas um distúrbio do movimento relacionado ao sono na categoria da Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono (ICSD- 2). Nesse sistema de classificação, cãibras noturnas na perna são denominadas de “cãibras na perna relacionadas ao sono” e são consistentes com o código

327.52 da Classificação Internacional de Doenças (ICD-9) que tem a seguinte definição: uma sensação dolorosa na perna ou no pé é associada a uma dureza ou rigidez muscular repentina que indica uma contração muscular dolorosa, e as contrações musculares dolorosas nas pernas ou no pé ocorrem durante o período do sono, embora possam acontecer tanto em estado acordado como durante o sono. O estiramento forçado alivia a dor dos músculos afetados, e as cãibras na perna não são explicadas por outro distúrbio do sono (médico) atual ou uso de medicação. Além das pernas e dos pés, as cãibras de músculos estriados podem ocorrer em todas as partes do corpo incluindo outros membros (mãos, braços), o diafragma e o assoalho pélvico.

[0005] A contração do músculo liso pode ser devido à menstruação ou gastroenterite. A última pode causar espasmo esofágico, isto é, uma contração do esôfago, e espasmos do estômago e do intestino.

[0006] Foram propostos diversos medicamentos para a prevenção, inibição ou tratamento de tais cãibras musculares recorrentes. Apenas uma medicação se mostrou clinicamente eficaz, a saber, quinina, porém efeitos colaterais comuns e sérios da quinina foram relatados na literatura. Portanto, o uso de quinina ou de derivados de quinina não é recomendado para tratamento rotineiro contra cãibras (HD Katzberg et al, Neurology 74(2010), 691-696). Mais recentemente, Young, G., Clinical Evidence, 2015;05:1113, páginas 1-20, relatou, com base em revisões sistemáticas e em testes clínicos randomizados, que a quinina pode reduzir a frequência de cãibras idiopáticas na perna à noite em comparação ao placebo. No entanto, também se referiu a um alerta da FDA em 2012 que destaca o sério risco associado ao uso de quinina e considerou esse tratamento não seguro e não eficaz.

[0007] Gabapentina foi testada em um estudo clínico de Classe I, porém não foi constatada diferença entre o tratamento e placebo com relação a qualquer pontuação de sintoma. Outro estudo não constatou efeitos no número médio de cãibras, no número de noites com cãibras ou perturbação do sono, quando a medicação oxalato de naftidrofurila foi administrada. Um estudo de Classe II com o uso de citrato de magnésio (900 mg) não pôde concluir que houve aprimoramento significativo no número de cãibras em pacientes no tratamento, e houve uma alta taxa de desistência. Outro estudo de Classe II que avalia a eficácia de sulfato de magnésio (dose de 300 mg) constatou que o tratamento não foi superior ao placebo quanto ao número de cãibras, gravidade,

duração ou perturbação do sono. Um estudo de classe-II em cloridrato de diltiazem não constatou efeito na intensidade das cãibras. Além disso, embora agentes, tais como baclofeno, carbamazepina e oxcarbazepina, sejam usados frequentemente na prática clínica para o gerenciamento e tratamento de cãibras musculares, não há testes clínicos na literatura que avaliem a eficácia dos mesmos para essa indicação (Katzberg et al, ibid).

[0008] Diversas publicações relatam a eficácia de magnésio para cãibras em músculos esqueléticos. Garrison, S.R., et al., Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012, Edição 9, Artigo n°: CD009402, concluíram, com base em sete testes (cinco paralelos e dois cruzados), que é improvável que a suplementação de magnésio forneça profilaxia clinicamente significativa contra cãibra a adultos mais velhos que sofrem de cãibras em músculos esqueléticos, consultar a página 2. Para pessoas que sofrem de cãibras durante repouso associadas à gravidez, a literatura foi considerada conflitante. Young, 2015 (acima), relatou não saber, com base em uma revisão sistemática e quatro RCTs, se o tratamento com magnésio é mais eficaz que o placebo na redução de cãibras idiopáticas na perna em 4 semanas, consultar a página 4, e, como resultado, classificou a suplementação de magnésio como “muito baixa” na avaliação de intervenções para cãibras na perna, consultar a página 20, consultar a página 20. Leal de Araújo, C.A., et al., PLOS ONE, 15(1): e0227497, páginas 1-8, 2020, a suplementação de magnésio por via oral durante a gravidez não reduziu a ocorrência e frequência de episódios de cãibras na perna.

[0009] Portanto, um tratamento eficaz para cãibras musculares recorrentes, por exemplo, cãibras em músculos esqueléticos, é altamente desejado, visto que muitas pessoas sofrem de tais cãibras musculares e, com alta frequência e durante longos períodos, causando, ademais, perturbação do sono e dor intensa.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] Portanto, é um objeto da invenção fornecer um medicamento para uso na prevenção, inibição ou tratamento de cãibras musculares.

[0011] Um objetivo adicional é fornecer um medicamento para uso na prevenção, inibição e/ou tratamento contra cãibras musculares recorrentes, e, mais particularmente, cãibras musculares para as quais nenhuma causa subjacente pode ser identificada, isto é, cãibras musculares idiopáticas.

[0012] Outro objetivo é fornecer um método de prevenção, inibição ou tratamento de tais cãibras musculares.

[0013] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica de matéria que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio biodisponível para uso na prevenção, inibição ou tratamento de cãibras musculares.

[0014] De acordo com um segundo aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica de matéria que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível em uma dose diária de pelo menos 3 mg de silício elementar e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio em uma dose diária de 50-500 mg de magnésio elementar.

[0015] De acordo com um terceiro aspecto da invenção, uma combinação farmacêutica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível em uma dose diária de pelo menos 3 mg de silício elementar e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio em uma dose diária de 50-500 mg de magnésio elementar para uso na prevenção, inibição ou tratamento contra cãibras musculares.

[0016] De acordo com um quarto aspecto da invenção, uma única composição farmacêutica que compreende um composto de silício biodisponível e um composto de magnésio biodisponível é fornecida, de preferência, para uso na prevenção, inibição ou tratamento contra cãibras musculares e, de preferência, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz contra silício biodisponível em uma dose diária de pelo menos 3 mg de silício elementar e que compreende adicionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio em uma dose diária de 50-500 mg de magnésio elementar.

[0017] De acordo com um quinto aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica de matéria que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível, de preferência, em uma dose diária de pelo menos 3 mg de silício elementar e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio, de preferência, em uma dose diária de 50-500 mg de magnésio elementar, para a prevenção, inibição ou tratamento contra cãibras em músculos esqueléticos e, com máxima preferência, para a inibição ou tratamento contra cãibras musculares recorrentes.

[0018] De acordo com um sexto aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica de matéria que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível na forma de um composto de silício escolhido a partir de ácido ortosilícico e/ou um oligômero do mesmo, sendo que o composto de silício é dotado de um agente estabilizante que inibe a polimerização do composto de silício, em que o agente estabilizante compreende ou é, de preferência, um composto de amônio quaternário e em que, com máxima preferência, o agente estabilizante é colina ou um composto de colina, em que a composição farmacêutica serve para a prevenção, inibição ou tratamento contra cãibras musculares, tais como cãibras musculares recorrentes, por exemplo, cãibras em músculos esqueléticos.

[0019] De acordo com um sétimo aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, inibir ou tratar cãibras musculares, em que o silício biodisponível e magnésio são administrados por via oral, em que, o silício biodisponível é administrado, de preferência, em uma dose diária de pelo menos 3 mg de silício elementar, em que, de preferência, o magnésio é administrado em uma dose diária de 50-500 mg de magnésio elementar.

[0020] Os inventores constataram surpreendentemente que, em particular, embora a suplementação de magnésio seja considerada como não sendo eficaz no tratamento contra cãibras musculares, e embora a suplementação de silício não esteja relacionada de modo algum ao tratamento contra cãibras musculares (consultar a visão geral de evidência clínica em cãibras na perna por Young 2015, acima), a combinação de silício e magnésio biodisponíveis é eficaz em relação a cãibras musculares. Isso se refere à prevenção de cãibras musculares como também à inibição e tratamento de cãibras musculares. No presente documento, é usada uma combinação de silício e magnésio ajustada mutuamente em doses diárias que são farmaceuticamente eficazes Embora tenha sido declarado que o silício pode afetar a absorção, retenção ou ação de outros elementos minerais (por exemplo, alumínio, cobre, magnésio, (FH Nielsen, J Trace Elements in Medicine and Biology, 28(2014), 379-382), a eficácia no tratamento contra cãibras musculares e cãibras musculares recorrentes, em particular, é surpreendente. De acordo com Katzberg et al (ibid), as cãibras musculares são causadas por descargas ectópicas de nervos ou terminais nervosos; portanto, uma variedade de afeções neuropáticas está comumente associada a cãibras. Embora o silício seja conhecido por ter um efeito benéfico da saúde dos ossos e do tecido conjuntivo, a eficácia em combinação com magnésio para prevenir, inibir ou tratar cãibras musculares recorrentes, quando administrado por via oral e, com mais preferência, diariamente, não pode ser derivada do mesmo. Isso é particularmente relevante para o tecido do músculo estriado.

[0021] O termo “silício biodisponível” é usado no contexto do presente pedido para se refere a preparações que contêm silício que são absorvidas pelo corpo humano. Tais compostos que contêm silício são, de preferência, ácidos silícicos, embora o uso de alquil-silanóis sintéticos não seja excluído. No medicamento, o ácido silícico pode ser polimerizado até o ponto em que a hidrólise do mesmo em monômeros, dímeros e trímeros seja viável no trato gastroentérico. Essa absorção gastrointestinal resulta em uma quantidade farmaceuticamente eficaz de silício para a prevenção, inibição ou tratamento de cãibras musculares, sem gerar efeitos colaterais sérios.

[0022] O termo “composição farmacêutica de matéria” deve abranger, no contexto da presente invenção, qualquer forma em que os ingredientes ativos (silício biodisponível e o composto de magnésio – biodisponível) são adequados para administração, ou administração concomitante ou administração atrasada no tempo e/ou administração por meio de rotas diferentes. De acordo com uma primeira e preferencial modalidade da composição farmacêutica de matéria, o silício biodisponível e o composto de magnésio são parte de uma única formulação farmacêutica. Uma implantação de máxima preferência do presente pedido é uma formulação em que os compostos de silício e de magnésio biodisponíveis estão presentes como uma mistura sólida. No entanto, implantações adicionais são viáveis e não são excluídas. De acordo com uma segunda modalidade da composição farmacêutica de matéria, a composição é subdividida em mais de uma formulação, tal como uma formulação que compreende que compreende silício biodisponível (como um ingrediente primário e/ou o único ingrediente ativo) e/ou uma formulação que compreende o composto de magnésio (como um ingrediente primário e/ou o único ingrediente ativo). Conforme discutido a seguir mais detalhadamente, outras subdivisões também são viáveis.

[0023] De preferência, o composto de silício é usado em combinação com um agente estabilizador que inibe a polimerização do composto de silício. A inibição é mais particularmente de modo que a formação de polímeros de silício insolúveis em água e não mais hidrolisáveis seja evitada. Esses polímeros de silício não estão biodisponíveis, isto é, o seu consumo não permite que o corpo absorva o silício em uma forma pronta para absorção, que é particularmente o monômero de ácido silícico, ácido ortosilícico, seus oligômeros e presumivelmente certas variações dos mesmos, tais como silanóis e silicatos. A estabilização pode ser obtida com o uso de aminoácidos, outros ácidos orgânicos, tais como ácido salicílico, ácido de sorbitol, ácido ascórbico, ácido ascórbico e ácido caproico, peptídeos e hidrosilatos de proteína, carnitina, compostos fenólicos ou polifonólicos, tais como vanilina (4-hidroxi-3- metoxibenzaldeído), compostos de amônio quaternário, tais como betaína e colina e derivados dos mesmos. De preferência, o agente estabilizante é um composto de colina como o agente estabilizante, e o composto de colina é escolhido a partir do grupo de colina, hidróxido de colina, acetilcolina, betaína, glicerofosforilcolina, esfingomielina, fosfatidilcolina, lecitina ou um sal dos mesmos.

[0024] O composto de colina é preferencial como um agente estabilizante, por exemplo, escolhido a partir de cloreto de colina, bitartato de colina, hidróxido de colina, citrato de di-hidrogênio de colina, 2-4- diclorofenoxiacetato de colina (2,4 D sal de colina), acetato de colina, carbonato de colina, citrato de colina, tartrato de colina, lactato de colina, dibutil fosfato de colina; colina O, O2-dietil ditiofosfato, colina di-hidrogenofosfato; fosfato de colina. Bons resultados foram constatados com cloreto de colina. O composto de colina está presente, de preferência, em uma concentração de pelo menos 20% em peso de uma formulação líquida do composto de silício. É considerado uma vantagem do uso de colina como um agente estabilizante o fato de que pode ter um efeito sinérgico em músculos. A colina atua como um agonista parcial para uma acetilcolina neurotransmissora na junção neuromuscular. A colina é convertida pela enzima colina acetilase e pode, então, ser usada como um neurotransmissor. Por conseguinte, a combinação de magnésio, silício biodisponível e colina pode efetuar positivamente tanto o músculo assim como os nervos envolvidos na contração muscular.

[0025] O silício biodisponível pode ser especificado geralmente como um composto da fórmula YxSi(OH)4-x ou um oligômero do mesmo, em que Y é substituído opcionalmente (C1-C4)alquila, (C2-C5)-alquenila, (C1-C4)-alcóxi, amino e em que x é 0-2.

[0026] Em uma modalidade mais preferencial, o composto de ácido silícico é o monômero de ácido silícico conhecido como ácido ortosilícico e/ou oligômeros dos mesmos. Isso corresponde a um valor x = 0 na fórmula (I). A biodisponibilidade do ácido ortosilícico foi comprovada diretamente em uma pluralidade de estudos científicos, que também foi reconhecida pela Autoridade

Europeia para a Segurança dos Alimentos (European Food Safety Authority - EFSA). Além disso, é um ingrediente natural em comparação com o monometiltrisilanol, que não ocorre na natureza, mas é um composto sintetizado pelo homem.

[0027] De preferência, na invenção, o ácido silícico compreende substancialmente oligômeros e/ou monômeros de ácido ortosilícico. Os oligômeros são, por exemplo, oligômeros que compreendem menos de 1000 monômeros, de preferência menos de 100 monômeros por molécula. Mais preferencialmente, os oligômeros são de modo que pelo menos 80% e, de preferência, pelo menos 90% dos átomos de silício estejam ligados no presente documento a, no máximo, 3 outros átomos de silício através de uma ponte silício- oxigênio-silício. O termo substancialmente no presente documento se refere adequadamente a pelo menos 95% em peso, de preferência, pelo menos 98% em peso, mais preferencialmente, pelo menos 99% em peso. As preparações de ácido silícico que são polimerizadas apenas até o ponto em que sua hidrólise em monômeros, dímeros e trímeros é viável no trato gastroentérico, são chamadas de silício biodisponível. O ácido silícico de tais preparações pode ser absorvido pelo corpo humano.

[0028] Em uma modalidade alternativa, é usado um composto de trisilanol como o composto de silício, tal como monometiltrisilanol. Isso corresponde à opção de x = 1 na fórmula I. O composto de trisilanol pode ainda ser usado em uma mistura de compostos de silício de acordo com a fórmula (I) com x = 0-2, e preferencialmente x = 0 ou 1. Um grupo lateral preferencial Y é C1-C4 alquila, tal como metila.

[0029] O composto de silício, tal como o composto de ácido silícico, e o agente estabilizante, tal como o agente estabilizante de colina, são fornecidos, de preferência, em uma razão de peso mútuo entre agente estabilizante/composto de silício de 1-5, tal como 2-4.

[0030] O silício biodisponível é administrado, de preferência, em uma dose diária de pelo menos 3 mg/dia, com mais preferência, pelo menos 5 mg/dia. Com máxima preferência, a dose diária de silício é, no máximo, 15 mg/dose, com base no silício elementar. Foi constatado que uma concentração relativamente alta de silício é bem tolerada e é uma dose segura que pode ser administrada durante períodos mais longos, sem nenhum efeito adverso.

[0031] O termo “magnésio biodisponível” é usado no contexto do presente pedido se refere a preparações que contêm magnésio que são absorvidos pelo corpo humano. Essa absorção gastrointestinal resulta em uma quantidade farmaceuticamente eficaz de magnésio para a prevenção, inibição ou tratamento de cãibras musculares, sem gerar efeitos colaterais sérios.

[0032] O magnésio é, mais particularmente, um sal de magnésio (Mg). Exemplos incluem sulfato de magnésio, lactato de magnésio, cloridrato de aspartato de magnésio, óxido de magnésio, citrato de magnésio, bicarbonato de magnésio, fosfato de magnésio, cloreto de magnésio, gluconato de magnésio. De preferência, pelo menos um sal de magnésio orgânico quelado é usado como o sal de magnésio. Exemplos dos mesmos incluem aspartato, arginato, ascorbato, citrato, gluconato, lactato, picolinato, taurato, glicerofosfato, bisglicinato, malato, sais de picolinato de magnésio. É considerado mais preferencial que mais de um sal orgânico seja usado. Isso é considerado vantajoso para a adsorção de magnésio na corrente sanguínea e devido ao fato de que os sais orgânicos têm menos efeitos colaterais. O magnésio é aplicado, de preferência, em uma dose diária na faixa de 50-500 mg, por exemplo, 100- 400 mg, tal como 150-300 mg ou 200-300 mg e 350-400 mg.

[0033] Com máxima preferência, as doses de silício e magnésio são ajustadas devido à idade, sexo e desenvolvimento muscular de um paciente. Além disso, um paciente que tem mais massa muscular, tal como um atleta ou outro profissional do esporte (por exemplo, em futebol, ciclagem, patinação no gelo, hockey, natação), pode tomar uma dose maior, por exemplo, uma dose dupla.

[0034] A composição ou combinação farmacêutica é usada, de preferência, regularmente para prevenir ou inibir a ocorrência de cãibras musculares recorrentes que ocorreriam, de outro modo, frequentemente, por exemplo, uma vez ou mais por semana. A frequência é, com máxima preferência, diária.

[0035] Em uma modalidade alternativa, a combinação farmacêutica é usada como uma medicação de resgate, isto é, para uso para tratar cãibra muscular. Uma dose preferencial em tal situação é 10 mg até 20 mg de silício elementar e 150 mg a 400 mg e 200 mg até 400 mg de magnésio.

[0036] A combinação farmacêutica e a composição farmacêutica são usadas particularmente para a prevenção, inibição ou tratamento de cãibra muscular em seres humanos e animais. As cãibras musculares não relevantes apenas para seres humanos, como também para outros animais e mamíferos particulares. Exemplos de animais para os quais a presente invenção é considerada como tendo um efeito positivo incluem cavalos, vacas, porcos e cachorros.

[0037] A combinação farmacêutica e a composição farmacêutica podem ser aplicadas para a prevenção, inibição e/ou tratamento contra cãibras musculares tanto os músculos lisos quanto em músculos esqueléticos. Os exemplos de cãibra em músculos lisos incluem indicações, tais como instabilidade do detrusor, e/ou micromovimentações na bexiga, que ocorrem tipicamente como um sinal ou parte da instabilidade do detrusor. Outro exemplo de cãibras em músculos lisos são espasmos intestinais. Além disso, a contração nos músculos que circundam a uretra pode ser abordada com a composição ou com a combinação da invenção.

[0038] Exemplos de cãibra em músculos esqueléticos se espalham pelo corpo e, por exemplo, podem ocorrer nas extremidades, tais como nos membros, incluindo mãos, pés, braços e pernas. Os músculos esqueléticos são distintos de outros músculos, isto é, músculos lisos e músculos cardíacos e também são conhecidos como músculos voluntários, visto que estão sob controle do cérebro. Os músculos esqueléticos têm uma estrutura morfológica diferente em contrapartida a músculos lisos.

[0039] Em uma modalidade importante, a combinação ou composição é usada para inibição ou tratamento de cãibras recorrentes em músculos esqueléticos. O termo “cãibra muscular recorrente” é usado para cãibras musculares que ocorrem regularmente, tal como diversas vezes por ano, pelo menos 3 vezes por mês, pelo menos uma vez por semana ou até mesmo frequentemente, tal como quase todo dia ou toda noite. A inibição ou tratamento, de acordo com essa modalidade, envolve a administração regular. A consequência do tratamento de pacientes com cãibra em músculos esqueléticos recorrentes será os pacientes tomarem regularmente, de preferência, diariamente, a composição ou combinação farmacêutica que compreende silício biodisponível e magnésio biodisponível. Com isso, a ocorrência de cãibras musculares pode ser prevenida ou, pelo menos, consideravelmente suprimida.

[0040] Em outra modalidade, a combinação ou composição é usada para prevenção, inibição ou tratamento de cãibras musculares (tais como cãibras em músculos esqueléticos) durante a revalidação após uma operação. Testes clínicos provaram que a invenção é eficaz para tal indicação. No presente documento, o silício biodisponível e magnésio biodisponível são administrados, de preferência, durante um período predefinido de revalidação, por exemplo, na faixa de duas semanas a 1 ano, de preferência, um mês a seis meses e, nesse período, diariamente.

[0041] Uma dose diária de até 250 mg de magnésio por dia é considerada atualmente preferencial para uso na prevenção de cãibras em músculos esqueléticos. Isso é usado, com mais preferência, na combinação com uma dose diária de até 10 mg de silício elementar por dia. Uma dose diária adequada é, por exemplo, 50-200 mg/dia de magnésio em combinação com pelo menos 5 mg de silício elementar por dia. No presente documento, o silício elementar é aplicado, com máxima preferência, na forma de um composto de ácido silícico que é combinado com um agente estabilizante, por exemplo, um composto de colina. A dose de magnésio diária é escolhida, mais particularmente, como 30-70% em peso de uma entrada de referência diária de magnésio. De preferência, a dose está na faixa de 40-60% em peso da dita entrada de referência.

[0042] Uma dose inferior não é excluída. Os inventores acreditam em uma possível explicação de que a causa de cãibras musculares não é apenas, ou dominantemente, a disponibilidade de magnésio nos alimentos e/ou na sua adsorção do trato gastrointestinal ao sangue, mas sim a transmissão do magnésio para as células musculares. No presente documento, o silício é considerado como exercendo uma função principal. Em uma modalidade importante, o composto de silício é estabilizado com um composto de colina como agente estabilizante, em que o composto de colina contribui adicionalmente para o transporte de magnésio em células musculares. Consequentemente, a dose de magnésio pode ser relativamente baixa em comparação à entrada de referência diária.

[0043] Para o tratamento contra cãibras em músculos esqueléticos, e, particularmente, contra cãibras em músculos esqueléticos recorrentes, uma dose mais alta de magnésio é preferencial, por exemplo, 150-500 mg por dia. Nessa situação, a dose de magnésio diária preferencial é, pelo menos, 50% em peso de uma absorção de referência diária de magnésio e, com mais preferência, pelo menos 75% em peso ou até mesmo pelo menos 100% em peso da dita entrada de referência diária de magnésio. A dose de silício é, de preferência, pelo menos 5 mg/dia para essa indicação específica.

[0044] As doses adequadas diárias incluem 100 mg de magnésio em combinação com 4 mg de silício; 250 mg de magnésio em combinação com 6 mg silício e 400 mg de magnésio em combinação com 12 mg de silício. Todas essas doses se baseiam em magnésio e silício elementares. De modo mais geral, a razão de peso mútua das doses diárias de magnésio elementar e silício elementar está, de preferência, na faixa de 20-50.

[0045] Para fins de clareza, no contexto do presente pedido, o termo “tratamento” se refere ao tratamento de uma doença real, distúrbio ou outra afecção médica e, com isso, incluindo, também, tentativas suprimir ou aliviar os mesmos. O termo “prevenção” se refere a qualquer ação para evitar um distúrbio, e qualquer ação que neutralize ou previna a geração de sintomas. Cura se refere a qualquer ação que cause a recuperação de modo que não mais necessário medicação ou tratamento.

[0046] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica de matéria é fornecida como uma única formulação farmacêutica. Isso tem a vantagem de aderência do usuário, para garantir que ambos os componentes, isto é, o silício e o magnésio biodisponíveis sejam administrados por um usuário na razão prescrita entre o silício e magnésio biodisponíveis.

[0047] Em uma implantação preferencial do mesmo, o silício biodisponível compreende um composto de silício que é dotado de um agente estabilizante que inibe polimerização do composto de silício e com um material carreador, a dita combinação do composto de silício, agente estabilizante e carreador está em forma granulada, em que o magnésio está na forma sólida e o granulado e o magnésio estão presentes na formulação farmacêutica como uma mistura sólida. Os inventores constataram em experimentos que tal formulação pode ser preparada de maneira relativamente fácil e é intuitivo. Em uma modalidade da mesma, o ligante é solúvel em água. Então, um usuário pode dissolver a formulação em água ou em outra bebida antes da administração da mesma.

[0048] Quando implantada como uma única formulação farmacêutica, a dose diária pode ser obtida por administração oral de um ou mais comprimidos individuais, gotas, cápsulas ou outras formas de dosagem. É considerado preferencial que a dose diária seja dividida em uma pluralidade comprimidos ou cápsulas individuais, por exemplo, duas ou quatro, adicionalmente dependendo da dose diária de silício e magnésio.

[0049] Como uma preferência adicionalmente, a formulação granulada do silício biodisponível é um particulado em que pelo menos 80% em peso das partículas tem um tamanho na faixa de 100-800 µm, conforme medido por meio de análise de peneira. A análise de peneira de um exemplo preferencial indica a viabilidade de se chegar a uma distribuição de modo que 90% dos grânulos sejam menores que 600 µm. Opcionalmente, a peneiração pode ser aplicada para selecionar uma fração de grânulos com uma distribuição de tamanho de partícula estreita específica ou para remover partículas com um tamanho > 600 µm. A concentração de silício do granulado seco é maior que 0,5% em p/p. Mais preferencialmente, a distribuição do tamanho de partícula é de modo que uma fração com partículas menores do que 100 ȝm represente no máximo 15% em peso das partículas, mais preferencialmente no máximo 10% em peso das partículas ou mesmo no máximo 5% em peso das partículas.

[0050] Em uma modalidade preferencial, os grânulos gerados são secos subsequentemente à sua formação a um grau predefinido de umidificação. Esse grau de umidificação é, por exemplo, no máximo 5% em peso, embora um nível de umidificação de no máximo 4% em peso ou no máximo 3% em peso possa ser escolhido alternativamente.

[0051] De acordo com uma modalidade importante, o granulado é um granulado fluidizado. Mais particularmente, é obtenível pelo método que compreende as etapas de (1) fornecer uma formulação líquida do composto de silício; (2) Introduzir o carreador particulado em um granulador de leito fluidizado e (3) Aspergir a fita formulação líquida no granulador de leito fluidizado durante operação do mesmo, em que as partículas carreadoras se aglomeram em grânulos com a formulação líquida que atua como um ligante. O processo de granulação em leito fluidizado garante uma distribuição uniforme da formulação de silício líquido através do material carreador. Além disso, foram constatadas boas distribuições de tamanho e o processo de fluidização resulta em granulados com densidade e porosidade relativamente baixas, o que é considerado vantajoso para a dissolução (incluindo a geração de uma solução coloidal, que é formalmente uma suspensão diluída). Essa modalidade é particularmente importante em combinação com o uso de ácido ortosilícico e/ou oligômeros como o composto de silício e a presença de um agente estabilizador para o composto de silício e, mais particularmente, um composto de colina como o agente estabilizador. Tornou-se mais difícil criar um granulado com tamanho de grânulo uniforme com outros métodos de granulação úmida para este composto de silício específico com seu agente estabilizador.

[0052] Em uma modalidade preferencial, o granulado tem uma densidade na faixa de 0,25-060 g/cm3, mais preferencialmente 0,30-0,55 g/mol, tal como 0,33-0,36 g/cm3 ou 0,40-0,53 g/mol. Esta densidade é claramente menor do que as densidades obtidas com extrusão-esferonização, pois isso normalmente resulta em uma densidade acima de 0,75 g/cm3.

[0053] Em uma implementação preferencial, a etapa de secagem ocorre no granulador de leito fluidizado no qual os grânulos são gerados. As 3 etapas diferentes de pulverização, granulação e secagem podem ser realizadas por granulação em leito fluidizado e estão em uma implementação realizada em uma única unidade de granulação. Essas unidades de granulação em leito fluidizado são conhecidas por si, por exemplo, da Glatt, com uma variedade de acessórios para diferentes etapas do processo. A unidade de granulação em leito fluidizado geralmente compreende um bocal de pulverização que pode ser ajustado quanto à posição e taxa de pulverização. De preferência, é utilizado um denominado bocal superior. As taxas de pulverização adequadas estão na faixa de 500-2000 g/min.

[0054] Em uma outra modalidade, os grânulos obtidos podem ser dotados de um revestimento, que é preferencialmente aplicado por granulação em leito fluidizado. Caso desejado, tal revestimento pode ser aplicado no mesmo processo de granulação em leito fluidizado em uma única unidade. O revestimento pode ser feito para alterar o sabor ou o aroma, para proteger contra a oxidação, para alterar a aparência visual ou para revestimento entérico. Exemplos de revestimentos são revestimentos de película, revestimentos entéricos, revestimentos de liberação retardada, revestimentos de fusão a quente.

[0055] Em outra modalidade, a granulação em leito fluidizado é realizada com um gás carreador, de preferência ar, que é aquecido acima da temperatura ambiente. Uma temperatura preferencial do gás carreador é de pelo menos 50 °C até 120 °C e de preferência na faixa de 70-100 °C. O gás carreador aquecido ainda leva à secagem do material. Em uma modalidade preferencial, 25-40% em peso de ácido silícico estabilizado é pulverizado em 60-75% em peso de material carreador, tal como amido modificado, por exemplo amido esterificado. Vários tipos de amido modificado podem ser combinados para alterar a distribuição do tamanho de partícula do granulado obtido. Uma razão preferencial é de 1:2 entre a formulação de ácido silícico estabilizado líquido e o material carreador.

[0056] Os materiais carreadores preferenciais incluem um ou mais materiais de amido quimicamente modificado, tais como dextrina, amido tratado com ácido, amido modificado por álcali, amido branqueado, amido oxidado, amido tratado com enzima. Uma classe preferencial de materiais de amido modificado consiste nos amidos esterificados, como fosfato de monoamido, glicerol de diamido, fosfato de diamido esterificado com trimetafosfato de sódio, fosfato de diamido fosfatado, fosfato de diamido acetilado, acetato de amido esterificado com anidrido acético, acetato de amido esterificado com acetato de vinila, acetilado adipato de diamido, glicerol de diamido acetilado, succinato de octenila de amido de sódio e/ou combinações dos mesmos. Hidroxipropilamido, hidroxipropil diamido fosfatado, hidroxipropil diamido glicerol também podem ser adequados. Os amidos modificados e esterificados podem ainda ser usados na forma de sais, tais como sais de sódio.

[0057] Em uma modalidade adicional, a composição inclui adicionalmente um ou mais nutrientes vitaminas adicionais, com mais preferência, vitaminas, tais como vitamina B6, B9, B12, vitamina D e taurina. Essas vitaminas tendem a sustentar a digestão do magnésio e contribuir para uma boa saúde.

[0058] Em uma modalidade alternativa, a composição farmacêutica de matéria é fornecida como um kit de partes. Em uma modalidade do presente pedido, uma primeira parte do kit é uma formulação que compreende o silício biodisponível e a segunda parte do kit é uma formulação que compreende o magnésio biodisponível. Em uma modalidade alternativa, uma primeira parte do kit é uma formulação que compreende tanto silício biodisponível quanto magnésio biodisponível, e uma segunda parte do kit é uma formulação que compreende ou silício biodisponível ou magnésio biodisponível. O kit de parte dessa modalidade possibilita que uma variação na razão entre o silício e magnésio atenda a grupos específicos de paciente e/ou situações clínicas. A administração em diferentes partes facilita ainda mais a administração de uma primeira parte por meio de uma rota de administração diferente do que uma segunda parte.

[0059] A administração do silício biodisponível e/ou do magnésio biodisponível pode ser feita por meio de diferentes rotas de administração, incluindo oral, retal, intramuscular, intravenosa e sublingual. No caso de administração intramuscular e/ou intravenosa de silício biodisponível, é usado, de preferência, um composto de silanol. Caso a administração de monômeros e oligômeros de ácido silícico estabilizado por colina, a administração oral é altamente preferencial.

[0060] É observado que qualquer forma galênica é viável para a composição farmacêutica que compreende silício biodisponível e magnésio biodisponível e/ou para composições que compreende ou silício biodisponível ou magnésio biodisponível. Exemplos incluem líquidos – tais como um xarope, gotas, uma solução bebível, cápsulas (entre as quais cápsulas carregadas com líquido e as cápsulas carregadas com partículas sólidas), comprimidos, comprimidos solúveis em água, pós e outras formulações solúveis em água a serem administradas após da dissolução e/ou dispersão em água ou uma composição aquosa, tal como leite ou um suco ou uma bebida doce e semelhantes. Formulações intravenosas, intramusculares e retais são conhecidas por si só pelas pessoas versadas na técnica.

[0061] Em outra modalidade, o silício biodisponível e o magnésio biodisponível são fornecidos para integração em alimentos e/ou alimentação, tal como, por exemplo, uma composição de alimentação para animais. A integração em produtos alimentícios também se aplica à administração a seres humanos, por exemplo, como parte de uma bebida esportiva.

[0062] Caso ocorra o fornecimento da combinação de silício biodisponível e magnésio biodisponível como um kit de partes, pode ser usada uma embalagem combinada para garantir que os pacientes tomem ambas as partes na combinação necessária. Tal embalagem combinada é considerada adicionalmente benéfica para a aderência do paciente.

[0063] É observado que qualquer uma das opções preferenciais discutidas acima são aplicáveis a todos os aspectos da invenção, também quando não discutidas de maneira explícita.

[0064] Esses e outros aspectos da invenção serão elucidados adicionalmente com referência aos exemplos. EXEMPLO 1

[0065] Um paciente do sexo masculino com 79 anos de idade teve cãibras musculares recorrentes durante um período de 23 anos. As cãibras musculares ocorreram em músculos esqueléticos nas mãos, antebraços e pernas, assim como em músculos intercostais. Por outro lado, o paciente era saudável, não tomava nenhuma outra medicação, não fumava e seu consumo de café e álcool era normal, sem vício. As cãibras musculares ocorriam durante dia assim como durante a noite, com uma frequência de diversas cãibras por dia. Como consequência, as cãibras musculares impediram o trabalho como médico e impediram, também, nadar ou a prática de qualquer outro esporte. O paciente foi submetido a uma terapia de magnésio (como um sal), em uma dose diária de 450 mg por dia, que não foi eficaz e não forneceu qualquer alívio ou inibição das cãibras musculares. Isso resultado ineficaz é consistente com as conclusões de Garrison (acima) e Young (acima) em que a suplementação com magnésio não é eficaz no tratamento contra cãibras musculares.

[0066] Após isso, o paciente mudou para uma terapia que compreendia 10 mg de ácido silícico estabilizado diariamente, em que o ácido silícico estava na forma de ácido ortosilícico e/ou oligômeros. O estabilizante foi colina, que foi administrado em uma dose diária de 200 mg. Essa combinação é vendida como Biosil® e está comercialmente disponível junto à Bio Minerals N.V., Destelbergen, Bélgica. Foi usada a forma sólida do Biosil®. Duas cápsulas por dia foram administradas. A magnésio dose foi 450 mg e estava na forma de fosfato de magnésio, citrato de magnésio ou bicarbonato de magnésio. Foi uma forma de dosagem de magnésio comercialmente fornecida como PromagnorTM pela Merck Consumer Healthcare nv, Overijse, Bélgica.

[0067] O paciente estava livre de cãibras na noite seguinte ao dia no qual ele começou a terapia. EXEMPLO 2

[0068] O paciente do Exemplo 1 continuou a terapia com a combinação de silício e magnésio biodisponíveis nas ditas doses diárias durante um período de 1 ano. Ele permaneceu sem cãibras. EXEMPLO 3

[0069] Uma pessoa com 59 anos de idade passou por uma operação no pé para corrigir a posição de dois e encurtar outros dedos. Durante a revalidação após a operação, a pessoa começou a ter cãibras musculares no pé operado. As cãibras musculares ocorriam diariamente, ao longo do dia e muito mais quando havia sensação de cansaço no pé. Além disso, determinadas posições do pé, tais como aquelas necessárias para vestir meias e sapatos, causavam cãibras musculares.

[0070] Essa pessoa recebeu a combinação de silício biodisponível na forma de Biosil® em forma sólida (cápsulas) e magnésio na forma de PromagnorTM. As doses diárias foram silício a 10 mg (peso elementar) e magnésio a 450 mg (peso elementar). O estabilizante de colina foi administrado com os mesmos em uma dose diária de 200 mg. Após isso, as cãibras desapareceram. EXEMPLO 4

[0071] Uma pessoa com 80 anos de idade sofreu de cãibras musculares noturnas durante vários anos, causando uma perturbação do sono significativa e cansaço relacionado. A ele foram administrados silício biodisponível como Biosil® em forma sólida e magnésio como PromagnorTM. As doses diárias foram silício a 10 mg (peso elementar) e magnésio a 450 mg (peso elementar). O estabilizante de colina foi administrado com os mesmos em uma dose diária de 200 mg. As cãibras desapareceram completamente. EXEMPLO 5

[0072] Uma pessoa com 52 anos de idade que tinha o emprego de enfermeira enfrentava diversas cãibras musculares durante o dia e à noite. Além disso, a pessoa tinha problemas nas articulações. A ela foram administrados silício biodisponível como Biosil® em forma sólida e magnésio na forma de PromagnorTM. As doses diárias foram silício a 10 mg (peso elementar) e magnésio a 450 mg (peso elementar). O estabilizante de colina foi administrado com os mesmos a uma dose diária de 200 mg. A pessoa esteve livre de cãibras após um tratamento de 10 dias. As dores nas articulações desapareceram também. EXEMPLO 6

[0073] Uma pessoa de 43 anos de idade que trabalhava como enfermeira tinha cãibras quando corria (esporte). As cãibras começaram após ela correr aproximadamente 2 km. As cãibras ocorreram apenas durante o esporte, logo, eram incidentais. A ela foram administrados silício biodisponível como Biosil® em forma sólida e magnésio na forma de PromagnorTM. As doses diárias foram silício a 10 mg (peso elementar) e magnésio a 450 mg (peso elementar). O estabilizante de colina foi administrado com os mesmos a uma dose diária de 200 mg. As cãibras individuais durante a corrida não ocorreram mais. EXEMPLO 7

[0074] Uma pessoa com 75 anos de idade que trabalhava como jornalista foi um paciente renal que fazia diálise três vezes por semana durante quatro horas. As cãibras musculares ocorriam durante o dia, pelo menos uma vez ou duas vezes na semana e, em particular, nas mãos o que dificultava o ato de escrever. A ele foram administrados silício biodisponível como Biosil® em forma sólida e magnésio na forma de PromagnorTM. As doses diárias foram silício a 10 mg (peso elementar) e magnésio a 450 mg (peso elementar). O estabilizante de colina foi administrado com os mesmos em uma dose diária de 200 mg. As cãibras desapareceram. EXEMPLO 8

[0075] Pacientes do sexo masculino e do sexo feminino (com 33 a 86 anos de idade) que sofriam de cãibras musculares frequentes participaram de um teste cruzado. O modelo do teste cruzado foi conforme o seguinte:

[0076] Período 1: 2 semanas, 400 mg de Mg/dia (citrato de magnésio) por via oral,

[0077] Período 2: 2 semanas, 400 mg de Mg/dia + 10 mg de Si/dia (citrato de magnésio e ácido ortosilícico estabilizado por colina) por via oral,

[0078] Período 3: 2 semanas, 200 mg de Mg/dia + 5 mg de Si/dia (citrato de magnésio e ácido ortosilícico estabilizado por colina) por via oral,

[0079] Parâmetros: pacientes registraram a frequência de cãibras diariamente em um diário.

Gênero Tratamento Estudos (M/F), anterior de caso cãibras/dia idade para Parte 1 (y) cãibras B: 2 C: 2 A: 2 semanas semanas ID do semanas 400 mg de 200 mg de Paciente 400 mg Mg* + 10 mg Mg* + 5 de Mg* de Si** mg de Si** suplemento 1 F, 78 0,43 0,14 0,07 de magnésio suplemento 2 F, 86 0,5 0,21 0,14 de magnésio

Gênero Tratamento Estudos (M/F), anterior de caso cãibras/dia idade para Parte 1 (y) cãibras B: 2 C: 2 A: 2 semanas semanas ID do semanas 400 mg de 200 mg de Paciente 400 mg Mg* + 10 mg Mg* + 5 de Mg* de Si** mg de Si** sulfato de 3 M, 56 0,43 0,57 0 quinina suplemento 4 F, 33 1,07 0,07 0,14 de magnésio 5 F, 52 nenhum 0,36 0,36 0,07 6 F, 61 Nenhum 1,79 0,81 0,78 Média 0,76 0,36 0,20 (****) SE (***) 0,23 0,12 0,12 (*) Magnésio (Mg) como citrato de magnésio. (**) Silício (Si) como ácido ortosilícico estabilizado por colina (ch-OSA®, Bio Minerals N.V.). (***) SE: erro padrão. (****) Análise de Friedman da variância p <0,05. Pós-teste (teste dos postos sinalizados de Wilcoxon): Tratamento “A” versus “C”, p = 0,03.

[0080] Esses resultados ilustram claramente que o magnésio sozinho não é eficaz na redução da frequência de cãibras em comparação à combinação desse suplemento de magnésio biodisponível com um suplemento biodisponível de silício. Além disso, vários desses pacientes (1, 2 e 4) já tomaram um suplemento de magnésio antes do início do estudo e continuaram a sofrer de cãibras. Os resultados do paciente (5) podem mostrar que o período de duas semanas com 400 mg de Mg/dia + 10 mg Si/dia podem ser muito curtos para obter uma redução de cãibras musculares. EXEMPLO 9

[0081] Sete pacientes do sexo feminino e 4 pacientes do sexo masculino (com 27 a 86 anos de idade, em que 56 anos foi a média de idade) que sofriam de cãibras musculares frequentes participaram de um teste comparativo com o seguinte modelo:

[0082] Período 1: Durante 1 semana 11 pacientes ou

[0083] (a) continuaram com seu suplemento de magnésio oral (6 pacientes), ou

[0084] (b) mudaram do tratamento oral com magnésio (2 pacientes) para um suplemento de magnésio oral de 180 mg de Mg/dia (malato de magnésio), ou

[0085] (c) mudaram do pré-tratamento “sem magnésio” (3 pacientes) para um suplemento oral de magnésio de 180 mg de Mg/dia (malato de magnésio).

[0086] Um paciente havia tomado sulfato de quinina antes do período 1.

[0087] Período 2: todos os pacientes (n=11) tomaram 360 mg de Mg/dia (malato de magnésio) + 10 mg de Si/dia (ácido ortosilícico estabilizado por colina, ch-OSA®) durante 4 semanas

[0088] Parâmetros: os pacientes registraram diariamente a frequência de cãibras em um diário.

[0089] Os resultados são conforme o seguinte: Número de cãibras* Tratamento Média ± SE Semana 1: magnésio 18,9 ± 7,4 Semana 2: malato de magnésio + ch-OSA® 9.8 ± 4,6 a Semana 3: malato de magnésio + ch-OSA® 4.2 ± 6,9 b Semana 4: malato de magnésio + ch-OSA® 4,0 ± 2,8 c Semana 5: malato de magnésio + ch-OSA® 1,9 ± 3,9 d (*) Análise de Friedman da variância p <0,. Pós-teste (teste dos postos sinalizados de Wilcoxon): (a) semana 1 versus semana 2, p = 0,138; (b) semana

1 versus semana 3, p = 0,026; (c) semana 1 versus semana 4, p = 0,005; (d) semana 1 versus semana 5, p = 0,0005.

[0090] Esses resultados mostram claramente que a monoterapia de magnésio oral não é eficaz no alívio de cãibras musculares. Assim que a terapia é combinada com um composto de silício oral biodisponível, tal como ácido ortosilícico estabilizado por colina (ch-OSA®, Bio Minerals N.V.), o número de cãibras é reduzido em comparação à monoterapia com magnésio, atingindo a significância estatística após 2 semanas de tratamento combinado.

[0091] Portanto, em suma, é fornecida uma composição farmacêutica que inclui silício biodisponível e magnésio biodisponível. O silício biodisponível é, de preferência, ácido ortosilícico e/ou oligômeros do mesmo que é combinado com um agente estabilizante para inibição de polimerização de ácido ortosilícico. Com mais preferência, o agente estabilizante é um composto de colina. A composição farmacêutica também pode estar na forma de uma combinação de duas ou mais formulações separadas. Adequadamente, tanto a dita composição farmacêutica quanto/ou as formulações da combinação são para administração oral. No entanto, a administração retal não é excluída. No caso do uso de formulações separadas, ambas as formulações podem ser administradas ao mesmo tempo, porém também podem ser administradas em diferentes momentos durante o dia. No caso do uso de formulações separadas, é preferencial que uma primeira formulação contenha o composto de silício e que uma segunda formulação contenha o magnésio biodisponível. No entanto, não é excluído que uma primeira formulação compreende tanto silício biodisponível quanto magnésio biodisponível e que uma segunda formulação compreende um dentre silício biodisponível e magnésio biodisponível. O uso da dita composição farmacêutica e o uso da dita combinação farmacêutica é considerado vantajoso tanto em um método para prevenção de cãibras musculares, tal como cãibras em músculos esqueléticos, quanto em um método para a inibição e/ou tratamento de cãibras musculares, tais como cãibras em músculos esqueléticos.

O uso para a prevenção de cãibras em músculos esqueléticos pode incluir a administração antes do desempenho de uma atividade muscular, tais como esportes, corrida, yoga, atividades competitivas, tais como exames, competição esportiva; viagem de carro, bicicleta e/ou motor, mais particularmente, durante horários de pico.

Doses diárias de magnésio biodisponível estão na faixa de 50-500 mg/dia, de preferência, 50-200 mg/dia para a prevenção e 200-500 mg/dia para o tratamento de cãibras em músculos esqueléticos existentes e recorrentes.

Para casos emergenciais, uma dose de 400-500 mg/dia pode ser fornecida.

A quantidade especificada se baseia no magnésio elementar como administrado por via oral.

As doses diárias de silício biodisponível são 3-20 mg/Si.

Para a prevenção, é preferencial uma dose de até 12 mg/dia de Si, tal como até 10 mg/dia de Si.

Para o tratamento, é preferencial uma dose de pelo menos 10 mg/dia de Si.

As doses são especificadas no presente documento com base no silício elementar como administrado por via oral.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica de matéria caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio biodisponível para uso na prevenção, inibição ou tratamento contra cãibras musculares.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a combinação serve para uso na prevenção, inibição ou tratamento contra cãibras musculares recorrentes e/ou idiopáticas.

3. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizada pelo fato de que as cãibras musculares compreendem cãibras em músculos esqueléticos e/ou cãibras em músculos lisos.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que as cãibras em músculos esqueléticos são cãibras nas extremidades, tais como na perna, no pé e na mão.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que as cãibras em músculos lisos são cãibras dos músculos lisos do trato digestivo, tais como músculos lisos do esôfago, do estômago e do intestino ou cãibras do músculo liso cervical.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que o silício e magnésio são administrados de maneira concomitante, separada ou atrasada no tempo por via oral ou parenteral.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada pelo fato de que o silício e magnésio são administrados diariamente.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível está em uma dose pelo menos 3 mg/dia de silício elementar, de preferência, pelo menos 5 mg/dia, com mais preferência, pelo menos 8 mg/dia, e a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio está em uma dose de 50-600 mg/dia de magnésio elementar, de preferência, em uma dose de 100-500 mg/dia.

9. Composição farmacêutica de matéria caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de silício biodisponível correspondente a uma dose diária de pelo menos 3 mg de silício elementar, de preferência, pelo menos 5 mg, com mais preferência, pelo menos 8 mg, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de magnésio correspondente a uma dose diária de 50-500 mg de magnésio elementar, de preferência, uma dose diária de 100-450 mg, tal como 200-400 mg.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, sendo que a composição farmacêutica de matéria é caracterizada pelo fato de que a é uma combinação farmacêutica de formas de dosagem separadas ou em que o silício biodisponível e composto de magnésio biodisponível são parte de uma única formulação farmacêutica.

11. Composição farmacêutica de matéria, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizada pelo fato de que o silício biodisponível é um composto de silício da fórmula YxSi(OH)4-x ou um oligômero da mesma, em que Y é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída, (C2-C5)- alquenila, (C1-C4)-alcóxi, amino e em que x é 0-2, em que, de preferência, o composto de silício é escolhido a partir do grupo de ácido ortosilícico ou um oligômero do mesmo (x=0 na fórmula), e mono(C1-C4)alquil-trisilanol e combinações dos mesmos e, com mais preferência, o composto de silício é ácido ortosilícico ou um oligômero dos mesmos.

12. Composição farmacêutica e a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o composto de silício é dotado de um agente estabilizante que inibe polimerização do composto de silício, em que o agente estabilizante é escolhido, de preferência, a partir do grupo de aminoácidos, peptídeos e hidrolisados, ácidos orgânicos, fenol e compostos polifenólicos, poliálcoois, tais como maltodextrina, compostos de amônio quaternário e aldeídos, de preferência, em que o agente estabilizante é ou compreende um composto de amônio quaternário, e em que, com máxima preferência, o agente estabilizante é colina.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizada pelo fato de que o magnésio é fornecido para administração oral como um sal de magnésio, tal como um sal de magnésio inorgânico e/ou um sal de magnésio orgânico, de preferência, um sal de magnésio orgânico, com mais preferência, pelo menos dois sais de magnésios orgânicos.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o composto de silício é dotado adicionalmente de um material ligante, a dita combinação do composto de silício, agente estabilizante e do ligante está em forma granulada, em que o magnésio está em forma sólida, e o granulado e o magnésio estão presentes na formulação farmacêutica como uma mistura sólida.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o ligante é um material ligante solúvel em água, por exemplo, um amido solúvel em água gelada.