JP2006516030A

JP2006516030A - Ｃｏｐｄ及びその他の疾患に罹患した患者の状態を改善するための組成物及び方法

Info

Publication number: JP2006516030A
Application number: JP2006500550A
Authority: JP
Inventors: エンゲルン、マリエル、ピー．、ケイ．、ジェイ．; ドゥーツ、ニコラース、イー．、ピー．; ショールス、アネミー、エム．、ダブリュ．、ジェイ．; ウーター、エミール、エフ．、エム．
Original assignee: ユニバーシタイトファンマーストリヒト
Priority date: 2003-01-10
Filing date: 2004-01-12
Publication date: 2006-06-15
Also published as: KR20050107573A; EP1585512A1; WO2004062656A1; US20060173079A1; CN1747728A

Abstract

該哺乳類に対する1日用量が該グルタミン酸塩及びその前駆体の合計で少なくとも6グラム、好ましくは9から20グラムの間であり、グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩の少なくとも一つ及びロイシン、バリン、イソロイシン、及びそのケト酸からなる群から選択されたグルタミン酸の前駆体を含む、哺乳類、特にヒトのCOPD及びそのほかの急性又は慢性疾患の治療又は予防に適する治癒力のある組成物の食品添加物が提供される。

Description

本発明は生化学及び医学の分野に属し、慢性閉塞性肺疾患並びにその他の急性及び慢性の疾患に罹患した患者の状態を改善するための栄養的及び医薬的組成物に関する。

慢性閉塞性肺疾患（COPD）はオランダ及び外国において重要な保健医療上の問題となっている。COPDは4番目の死因である。2020年には世界中の死因の3番目になり、毎年4.7百万人の死亡が予測されている。おおよそ1000人のうち73人がCOPDであると診断されている。COPDの臨床的特徴である、肺機能の急速な低下又は持続的な肺機能低下がオランダの一般成人の人口の20％に認められる（1）。さらに、COPD関連の総医療費はオランダ医療システムの大きな重荷になっている。COPDの直接的な費用はオランダ医療予算の1.3％であり、主として人口の高齢化により近い将来には60％まで増加すると推定されている（2）。現在、長期間の喫煙は、西欧化社会の90％以上の患者における原因因子である。

COPDは、共通の因子として数ヶ月間の観察期間にわたって然程変化しない、喫煙に関連する、一定の気流制限を有する複雑な臨床状態である（3）。COPDは、通常不可逆性である最大呼気量（maximum expiratory flow）の減少及び努力して肺を空にする時間の遅延（slow forced emptying of the lungs）が特徴である（4）。さらに、気流閉塞は年齢と共に異常な速さで悪化が進行する。薬物により進行を遅くすることはできるが、元に戻すことは外科的措置及び移植によってのみ（部分的に）達成することができる。COPDにおける気流閉塞の存在は肺気腫及び/又は慢性気管支炎によるものである（3）。息切れ、咳及び喘鳴といった類似の症状のために肺気腫と慢性気管支炎を区別することは臨床的に困難である。かなりの患者において、慢性気管支炎又は肺気腫による特徴が組み合わさって存在する。肺気腫は肺の中の気嚢の衰弱化及び破裂による不可逆的な肺の障害を生じる。その結果、肺組織の弾力性は失われ、気道の虚脱及び気流の妨害を生じる。慢性気管支炎は肺の中の小さな気道に始まり徐々に大きな気道へ進展する炎症性疾患である。この疾患では気道中で粘液が増加し、気管支内での細菌感染が増加し、これらが同様に気流を妨げる。

COPD患者の最も重要な苦痛は、活動時の呼吸困難であり、後期には安静時にも呼吸困難を生じ、運動に耐えられないことである。この十年間の研究により、原発性の肺不全のみがこの症状の原因となる唯一の要因ではないことが示された。気流妨害及び肺胞壁破壊のほかに、骨格筋の機能障害が呼吸困難及び運動不耐性の重要な決定要因であることが示された（5）。このことはCOPDの治療において全身的な障害を考慮することの重要さを示している。COPD治療及び管理を最適化するために、骨格筋障害の基礎にある局所的及び全身的障害の特別な要因、並びにその相互関係の洞察がもっと必要である。

COPD患者の相当数に存在し（6,7）そして加齢を含めて他の多くの急性及び慢性疾患にも存在する末梢骨格筋の弱化は、気流妨害とは無関係に（8）、手足の脂肪を除く組織（extremity fat-free mass（FFM））の消耗と関連している。近年、COPDにおける運動能力の減少は代謝の変化と関係するという証拠が示された。かなりのCOPD患者は、運動初期に、非常に低い運動量において乳酸性アシドーシスになる（9,10）。限定的な換気系に新たにストレスを加えることになるので、乳酸性アシドーシスはこの患者にとって有害である。呼吸困難の感覚を増強することで、これが運動能力を減少させる原因になる可能性がある。

乳酸増加の勾配（steepness）と筋肉の酸化的酵素の活性の間の逆相関により示されるように、COPD患者における運動に対する促進された乳酸応答が末梢骨格筋の内在性代謝異常と相関するという証拠が最近明らかになった（11）。末梢骨格筋の酸化的能力から解糖能力へのシフトはCOPDにおける重要な知見である：遅筋タイプ1繊維の比率の減少は速筋タイプ2b/x繊維の相対的増加に対応する（12〜14）。この形態的変化と一致してトリカルボン酸サイクル（クエン酸合成酵素）及び脂肪酸のβ-酸化（ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素）に関係する酵素の値の減少が認められた（11,15）。

安定したCOPD患者における機能的結果は、³¹P-核磁気共鳴技術により評価された、筋肉のPi/PCr比及び運動の終わりにおける細胞内アシドーシスの著しい増大並びにPCr再合成速度の低下に反映された（16,17）。さらに、アデニンヌクレオチドの代謝の変化及び筋肉内イノシンモノリン酸（IMP）レベルの上昇は安静時のCOPD患者にすでに存在し（13,18）、この後者は肺気腫の患者に最も著しかった。

COPD患者において、筋肉アミノ酸プロフィールでの一致する結果が、アミノ酸であるグルタミン酸塩（GLU）に関して認められた。いくつかの試験において、筋肉GLUレベルの著しい低下が安静時のCOPDにおいて認められた（19〜21）。GLUレベルの低下は大腿四頭筋及び前脛骨筋といった異なる筋肉のグループに存在した（19,20）。さらに、筋肉GLUの減少はすべてのCOPD患者に存在し、気道閉塞の重症度に関係なく、肺気腫の患者に広範囲に存在した（20）。天然のタンパク質の中の全てのアミノ酸の10％以上を占めるGLUは骨格筋の遊離アミノ酸プールの中で最も濃度の高いアミノ酸の一つであるが、血漿中には低い濃度で存在する。GLUは最も重要な非必須アミノ酸の一つであり、安静時及び運動時の多数の重要な代謝過程に関与している。

まず最初に、GLUは、筋肉内の最も重要な抗酸化物質のひとつであるグルタチオン（GSH）の合成における最初の段階及び律速の段階にとって重要な前駆物質である。抗酸化物質の状態は、遊離酸素ラジカルの生成による筋肉の障害を誘発する可能性がある酸化的ストレスの感受性を決定する。システイン、グリシン又は対応する酵素が制限されなければ、GSHレベルはGLU濃度により決定される。13例の肺気腫患者及び25例の健康対照被検者における最近の試験は、患者群における筋肉内GLU及びGSHの減少を明らかにした(20)。さらに、患者及び対照の両者において筋肉内GLUはGSHと高い相関があった。酸素脱飽和は肺気腫患者の日常生活（例えば、食事、運動）においてしばしば生じる（22〜24）。間欠的な低酸素は酸化的ストレスを増加することが知られているので、このような状態においては抗酸化物質の適当なレベルは特に重要である（25）。したがって、筋肉内GSHの減少に加えて酸化的ストレスの増加が存在すると酸化物質に対する抗酸化物質の不均衡を生じ、こうして肺気腫患者における筋肉障害を誘発する可能性がある。

二番目に、GLUは安静時と運動時において異なる代謝機構により筋肉内の高エネルギーリン酸を保存する役割を担う。GLUは、虚血及び低酸素状態の間基質リン酸化を増強することにより嫌気的ATP形成に関与している（26）。このような状態は心臓の組織及びミトコンドリアにおいて細胞内GLUの分解が増加することが示されている。さらに、GLUは短時間の運動の間にトリカルボン酸サイクル中間体の高濃度を達成し維持する役割を有し（27,28）、それはアラニンアミノ基転移酵素反応（ピルビン酸＋GLU→アラニン＋α-ケトグルタル酸）を介し、GLUを消費することにより達成される。

さらに、この反応は運動の間に蓄積したピルビン酸を乳酸の変わりにアラニンに転換することができるので、3番目に、運動に対する乳酸応答における細胞内GLUレベルの可能な役割を示している。この仮説に一致して、COPD患者において運動時の早期乳酸アシドーシスは実際筋肉内GLUの減少と相関した（29）。このことは、筋肉内GLUレベルの変化がこれらの患者における運動に対する乳酸応答の促進にも関与していることを示している。減少したベースラインGLUレベルに加えて、低度の運動が筋肉内GLU状態の一層の低下を生じさせた(21)。

若年健康男性（平均年齢26.7歳）における最近の試験により、グルタミン酸モノナトリウム（MSG）の投与により安静時及び運動時のいずれにおいても血漿中グルタミン酸を増加できることが明らかにされた（30,41）。過剰にグルタミン酸を与えることにより筋肉内GLU濃度の増加を生じ（41）更に運動中の血漿中グルタミン酸並びにアスパラギン酸の評価を安静時と比較した。さらに運動時におけるグルタミン酸の利用率の増加は活動筋肉内のトランスアミノ化反応でのグルタミン酸の分布を変化させ、それによりアラニンレベルの増加及びアンモニアレベルの減少を生じることが示唆された。

GLUはネットタンパク質分解（net protein degradation）により細胞内で誘導される。さらに、必須分枝アミノ酸（BCAA）、ロイシン、バリン及びイソロイシンはGLU生成の重要な前駆体である。ネットタンパク質分解から誘導され、筋肉内プールに取り込まれたBCAAは、トランスアミノ化を受けて、分枝ケト酸及びGLUを生じる。BCAAアミノ転移酵素活性はヒト骨格筋内では高い。COPD患者の血漿中では、対応する年齢の健康対照群と比較して一貫してBCAAの低下が認められている（30〜33）。最近われわれは、COPD患者の血漿中のBCAAの減少は完全にロイシンの減少によるものであり、バリン又はイソロイシンにはよらないことを発見した(33)。骨格筋のロイシンレベルに有意な変化は認められず、血漿のロイシンに対する筋肉のロイシンの比は増加したので、この患者においてロイシン代謝の特殊な障害が存在することを示している。変化したBCAA（及び特にロイシン）の代謝が肺気腫を伴う患者の末梢骨格筋におけるGLU減少に関与している可能性がある。

GLUは、実際上すべてのタンパク質含有食品中のタンパク質において遊離形態と結合形態の両者で認められている。しかし、食品中のGLUは特にその塩であるグルタミン酸モノナトリウム（MSG）で知られており、肉、魚、鳥及び多数の野菜、並びにソース、スープ及び風味を強めるマリネードのような種々の食品の中に又はその上にしばしば使用されている。MSGは澱粉、テンサイ、サトウキビ又は糖蜜の工業的醗酵により造られる。MSGの総平均一日摂取量は工業国において食品中のMSG含量及び個人の味覚嗜好により0.3〜1.0 gと推定されている(34)。

MSG摂取によるいくつかの副作用が報告されているので（35）、食品へのMSGの添加について関心がもたれている。頭痛、嘔気、頚の後ろ、前腕と胸の灼熱感、胸の痛み及び顔面圧迫のような症状の組み合わせは、中国料理店におけるMSGの常習的使用に関係する中華料理店症候群として記述された。それ以来多数の動物及びヒト試験が、MSG摂取により起こりそうな副作用を評価するために行われた（36〜39）。さらに、欧州委員会の食品科学委員会（SCF）及び食品添加物に関するFAO/WHO共同専門家委員会（JECFA）などの組織はグルタミン酸の安全性を評価し、そしてヒト試験ではいずれの種類の副作用にもMSGの関与を確認することができなかったので天然のグルタミン酸並びにそのモノナトリウム、カリウム、カルシウム、及びアンモニウム塩「に特定せずに毎日摂取することが受け入れられる」と位置づけた(36)。Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEB)及び食品医薬品局（FDA)の結論は感受性の高い部分母集団の存在を排除していないが、そのほかの点ではJECFA及びSCFの安全性評価と一致した。したがって、MSG摂取による特異的な症状の発生の可能性は否定することはできなかった。

発明者らの知る限りでは、上記の研究にもかかわらず、COPD並びに加齢を含む他の急性及び慢性の疾患に罹患した患者の骨格筋のGLUレベルを究極的には回復する又は少なくとも増加させる治療的、予防的又はそのほかの医薬品は提案されていない。

したがって、これらの患者の骨格筋中のGLUの減少した状態を増加させる及び/又は正常化するためにグルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩、又はグルタミン酸の1以上の前駆体（すなわち、BCAA：ロイシン、バリン、イソロイシン；及びそのケト酸）を投与に適した形態で供給することにより、COPD並びに加齢を含む他の急性及び慢性の疾患に罹患した患者の状態を緩和することが本発明の目的である。

同じ原理に基づいて、特にグルタミン酸モノナトリウムを使用することによりグルタミン酸レベルを増加させる先行技術方法の副作用を生じることなく、健康人の体、特に筋肉におけるグルタミン酸利用率を回復させる又は増加させることが発明のもう一つの目的である。

発明の要約
本発明によれば、哺乳類、特にヒトのCOPD及び他の急性又は慢性疾患を治療又は予防するのに適した組成物であって、グルタミン酸モノナトリウム塩以外のグルタミン酸塩並びにロイシン、バリン、イソロイシン及びそれらのケト酸からなる群から選択されるグルタミン酸の前駆物質の少なくとも一つを、該グルタミン酸及びその前駆体の総量が少なくとも6グラムの該哺乳類に対する1日用量において含有する組成物が提供される。好ましい態様において該グルタミン酸塩又はグルタミン酸の該前駆体の量は該グルタミン酸塩及びその前駆体の合計で9から20グラムの範囲であり、これはほぼ0.12から0.27 g/kg体重の範囲にある。

本発明による組成物は、例えばスポーツのような運動中及びその後の、健康人の体の中の特に筋肉中のグルタミン酸利用率の回復又は増加させるのにも適している。

本発明による組成物は、継続的なグルタミン酸レベルの増加を達成するための定期的投与のために、好ましくは該グルタミン酸塩又はその該前駆体の量が3グラムまでの投与量に分割されている食品添加物（dietary food supplement）の形態であることが好ましい。

本発明のそのほかの好ましい態様において、組成物は、グルタミン酸のレベルの増加を継続的に行うための定期的投与のために、該グルタミン酸塩又はその該前駆体の量が3グラムまでの単位投与量に好ましくは分割されている医薬組成物であり、この医薬組成物はさらに医薬として受容しうる担体を含む。

本発明のそのほかの好ましい態様において、哺乳類、特にヒトのCOPD並びに加齢を含む他の急性および慢性の疾患の治療及び予防のための医薬品の調製における、グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩並びにロイシン、バリン、イソロイシン及びそれらのケト酸からなる群から選択されるグルタミン酸の前駆物質の少なくとも一つの使用が提供され、その医薬品は該医薬品の活性成分が少なくとも6グラム（それはほぼ少なくとも0.8 g/kg体重に相当する）、好ましくは9から20グラムの範囲となる1日投与量を達成する単位投与形態に製剤化される。

本発明のさらにそのほかの好ましい態様において、ヒトの体の中の、特に筋肉中の、グルタミン酸レベルを増加させるための、グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩並びにロイシン、バリン、イソロイシン及びそのケト酸からなる群から選択されるグルタミン酸の前駆物質の少なくとも一つの使用が提供される。好ましい使用には、健康な人において、例えば、食品添加物又は予防製剤の形態で運動中又は運動後にグルタミン酸レベルを回復又は増加させるための使用が含まれる。

医薬組成物の食品添加物は経口又は非経口投与用に製剤化されることが好ましい。本発明の好ましい態様において組成物はグルタミン酸レベルを持続的に上昇することができるように製剤化される。

医薬組成物はさらに刺激薬、ホルモン、該ホルモンのアナログ、植物ホルモン、該植物ホルモンのアナログ、及び抗酸化剤の群から選択される1以上の物質を含むことができる。

本発明のそのほかの態様において、哺乳類、特にヒトにおけるCOPD及び加齢を含む他の急性及び慢性疾患を予防又は治療する方法であって、グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩並びにロイシン、バリン、イソロイシン及びそれらのケト酸からなる群から選択されるグルタミン酸の前駆物質の少なくとも一つの治療有効量を該哺乳類に投与する、方法が提供される。
この発明のこれら及び他の態様は以下に詳細に説明される。

発明の詳細な説明
ここに使用されている用語「グルタミン酸塩」は、特記されない限り、一般的に植物、動物又は食品タンパク質のような天然に存在するタンパク質（通常10 g L-グルタミン酸/100 gタンパク質未満を含む）の中に存在するよりも高いレベルでペプチド中に存在するL-グルタミン酸単位、又は水に溶解して溶液になった又は遊離型の乾燥L-グルタミン酸として食品に加えられた遊離型のL-グルタミン酸のことである。

COPDの患者の骨格筋に共通して認められる、GLUレベルの減少、並びにグルタチオン、タンパク質及びエネルギーの代謝に対して起こりうる負の効果（前記参照）は、これらの患者におけるGLUレベルの正常化の重要性を示している。骨格筋のGLUレベルは理論的にはタンパク質又はペプチドの構成要素として又は遊離型でアミノ酸GLUを静脈内注入又は経口的補充することにより増強することができる。しかし、COPD患者の非常に大きなグループにおいて骨格GLU代謝の障害が観察されているので、GLU代謝を調節する治療方法として経口的補充が好ましい。

しかし、低用量のGLUを摂取した場合に、GLUは主に酸化及びアミノ転移のために内臓領域に取り込まれ、全身の血漿GLUの増加は非常に小さいと一般に考えられている。この場合には、骨格筋においてGLU濃度は有意に上昇しない。しかし最近の研究は、健康ボランティアにおいて血漿中のGLU濃度が増加すれば筋肉のGLU濃度を増加することが実際に可能であると結論した（40）。

そこで、扱うべき最初の問題は血漿GLU濃度を増加することができるGLU濃縮飲料の調製であった。安定同位元素の方法を使用してGLU代謝回転（合成/分解）及び関連する代謝を試験するために、血漿GLU濃度を増加させて定常状態レベルにすることができるGLU濃縮飲料プロトコールを開発する必要があった。安定同位元素の連続注入プロトコールを使用する場合、代謝データを得ることができる前に血漿グルタミン酸濃度は定常状態でなければばならない。

まず最初に、GLUが関係する代謝経路について、そして文献に最も多く使用されているグルタミン酸のナトリウム塩であるグルタミン酸モノナトリウム（MSG）摂取によって起こりうる（しばしば推定される）副作用について広範囲の文献調査が行われた。われわれはMSGに不耐性である感受性のヒト集団が存在すると結論付けた。続いて、われわれはグルタミン酸塩の最適用量を得るためにいくつかのパイロット試験（図1参照）を実施した。パイロット試験にはグルタミン酸塩濃縮飲料の連続摂取並びに血漿中のグルタミン酸及び関係アミノ酸の濃度の評価が含まれる。

最初のパイロット試験において、その飲料に対する味と耐性について若干の情報を得るために、3.6％ MSG溶液80.3 mgMSG/kg体重を30分毎に健康ボランティアに与えた（Graham（40）によって使用されたのと同じ用量であるがボーラスでなく連続して与えた）。味は非常に塩辛かったが耐性は良好であった。

2番目のパイロット試験において、大量のナトリウム含量を避けるために、われわれは純粋な型のグルタミン酸を使用することにした。MSGとして同じ量のグルタミン酸とするために、69.4 mgグルタミン酸/kg体重を30分毎に健康ボランティアに与えた（2.4％溶液）。血漿グルタミン酸レベルを評価するために血液検体を採取した。血漿グルタミン酸レベルが定常状態に達するには30分間隔は長すぎることがデータにより明らかにされた。

3番目と4番目のパイロット試験は同じグルタミン酸摂取量（69.4 mgグルタミン酸/kg体重）を使用して行ったが、時間間隔はそれぞれ10及び20分であった。4番目のパイロット試験の結果は有望であったが、摂取したグルタミン酸の総量は非常に多かった（614.5 mg/kg体重）。

5番目のパイロット試験において、われわれは総GLU摂取を総量300 mgグルタミン酸/kg体重に減らした。これにより約500％の血漿グルタミン酸濃度増加を生じ、そして定常状態に120分以内で到達した（図2）。このプロトコールを以降の試験に使用した。

この結果に基づいてGLUの摂取はCOPDにおける筋肉GLUレベルの減少を回復させるための有効な基質である可能性が考えられた。しかし、Grahamら（40）の試験において、グルタミン酸モノナトリウム（MSG）（グルタミン酸のナトリウム塩）の高い（ボーラス）投与量が使用され、そして数人の被検者は「中華料理店症候群」（CRS）に関係する一過性の頭痛を経験した。これは一群の症状（例えば頭痛、胸の痛み、嘔気、呼吸困難）であり、これは時折中華料理を食べた後のヒトにおいて報告されている。工業国においてMSGの平均1日摂取量は0.3〜1.0 gと推定されているが、個別の食品のMSG含量及び個人の味の好みによっては、より高く（2倍に）なることがあり得る。

本発明により、今度、MSG以外のグルタミン酸塩を適用した場合にはこの副作用が起こらずその一方MSGと同じレベルに有効性が維持されることが発見された。

本発明によれば、COPD並びに加齢を含む他の急性及び慢性の疾患を治療又は予防するための組成物は、食品添加物又は医薬組成物の形態で哺乳類に適切に投与される。その投与は好ましくは経口又は非経口投与によることができる。

組成物が食品（又は栄養的）添加物の形態である場合には、後者は例えば人に組成物を投与するための担体となりそして組成物の不快な味又は歯ごたえをマスクすることができる味の良い基剤を含む。食品添加物は、薬物、ビタミン、ハーブ、ホルモン、酵素、及び/又は他の栄養剤を含むいずれか一つ又はいくつかの栄養剤を含むことができる。栄養添加物は、それぞれが計画された服用時間に時間的に適する複数の部分とすることができる。本発明にしたがって個人に投与される組成物の望ましい又は好ましい量、例えば1日ベースの量については、医薬組成物との関係において以下に言及される投与量が参考になる。活性成分（すなわち、グルタミン酸塩及び/又はその前駆体）の同様な量は本発明の食品添加物に適用される。

組成物が医薬組成物の形である場合は、経口投与用の通常の形態、例えば、錠剤、トローチ、糖衣錠およびカプセルで投与することができる。しかし、ある場合にはシロップのような経口液剤、鼻スプレー、又は坐剤として組成物を製剤化することが好ましいであろう。医薬品を生理食塩液又は他の医薬として受容しうる注射可能な組成物に入れた製剤を使用して、医薬品を非経口的に、例えば、筋肉内又は皮下注射、によっても投与することができる。

既に記述した疾患を治療するための有効量は、治療される疾患の性質及び重症度、哺乳類の体重、選択した化合物、グルタミン酸自身又はその前駆体の一つ、及び処方者の考えと好みによる。投与される活性成分の量は通常投与あたり3グラムまでの範囲であろう。しかし、単位投与量は通常2から3グラムを含むであろう。単位投与量は通常1日1回以上、例えば1日3，4，5又は6回、ごく普通には1日4から6回、投与されるであろう、そしてそれにより総1日投与量は通常75 kgの成人に対して9〜20グラム（これは約0.12から0.27 g/kg/day）である。

本発明によるグルタミン酸塩及び/又は前駆体及び/又は医薬として受容しうるその塩は、経口単位用量、舌下、直腸内、局所用又は非経口（特に静脈内）用の組成物などのように単位用量組成物の形態で投与される。

このような組成物は混合により調製されそして経口又は非経口用に適切に適合され、そして錠剤、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再構成用粉末、注射用及びインフュージョン用の溶液又は懸濁液又は坐剤の形態にすることができる。一般的な使用に便利なので、経口的に投与できる組成物が好ましく、成型経口組成物が特に好ましい。このような組成物の調製は当業者には良く知られており、そして発明能力の発揮及び過度の実験を要さずに通常の方法で最適化することができる。

経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与量で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、成型剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料、及び湿潤剤のような通常の賦形剤を含む。錠剤は当業者既知の方法によりコーティングすることができる。

使用に適する充填剤は、マンニトール及び他の類似物資を含む。適する崩壊剤は澱粉グリコール酸ナトリウムのような澱粉誘導体を含む。適する滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを含む。

これらの固形経口組成物は、混合、充填又は打錠などの通常の方法により調製することができる。活性物質をこの組成物中に分布させるために大量の充填剤を使用する反復混合操作を使用することができる。この操作は勿論一般的な技術である。

経口液剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、又はエリキシルの形態にすることができる。または使用前に水又は他の適当な賦形剤で再構成するための乾燥品として提供することができる。液剤は懸濁剤のような通常の添加剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素添加食用油）；乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）；非水性基剤（（食用油を含む）、例えば、アーモンド油、分画ココナツオイル、グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのエステルのような油状エステル）；保存剤（例えばp-安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）、及び必要があれば通常の香料又は着色料を含むことができる。

経口製剤にはさらに放出調節製剤も含まれ、これも本発明の実施には有用であろう。放出調節製剤は、最初に活性物質の高用量を与え次いで長時間にわたり一定量を与える、又は望む投与速度をゆっくりと達成する、又はこれらに変更を加えるように設計することができる。放出調節製剤には通常の持続放出製剤、例えば腸溶コーティングされた錠剤又は顆粒も含まれる。

鼻スプレー組成物も指示を守ることが難しい子供のような患者に本発明の医薬製剤を投与するのに有用な方法である。このような製剤は一般的に水性であり、鼻の通路に組成物の微細なスプレーを供給する鼻スプレー容器に充填される。

坐剤も子供に薬物を投与するのに古典的なよい方法であり、本発明の目的に使用することができる。坐剤を製剤するための典型的な基剤にはポリアルキレングリコールのような水に可溶な希釈剤及び油脂（例えばココナツオイル及びポリグリコールエステル）又はそのような物質の混合物が含まれる。

非経口投与には、化合物及び滅菌賦形剤を含む液体単位用量形態が調製される。賦形剤及び濃度により、化合物は懸濁又は溶解のいずれかにすることができる。非経口溶液は通常化合物を賦形剤に溶解し、滅菌濾過し、その後適当なバイアル又はアンプルに充填し、シールすることにより調製される。局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような添加剤を溶解するのも有利である。

非経口懸濁剤は、化合物を溶解させずに懸濁させそして通常エチレンオキシドに暴露して滅菌した後に滅菌賦形剤に懸濁する以外は本質的に同様に調製される。本発明の化合物の均一な分散を促進するために界面活性剤又は湿潤剤を組成物に加えるのが有利である。

一般的に行われているように、組成物には通常文書化された又は印刷された医療機関における使用のための説明書が添付されるであろう。

本発明によるCOPD及びその他の患者の治療において、グルタミン酸塩及び/又は前駆体は単独又は他の活性物質と共に使用することができる。後者の物質は好ましくは共同作用によりその活性が増強されるか又は好ましくない副作用がグルタミン酸塩及び/又は前駆体の一つにより抑制されるように選択されるのが好ましい。例えば、医薬品と共に使用することができるグルタミン酸塩及び/又は前駆体の一つは、刺激剤、ホルモン、該ホルモンのアナログ、植物ホルモン、植物エストロゲンのような該植物ホルモンのアナログ、及び植物ビタミンc及びe、フラボノイドのような抗酸化剤の群から選択される1以上の物質をさらに含む。

予備的試験は次のような適当な投与速度を示している：少なくとも2時間の間に20分当たり3 gまでの経口又は舌下投与（PO）。必要があれば18 g POまで摂取可能。

すべてのパイロット試験において、20から80歳の範囲の患者及び健康対照被検者に実行可能性を決定するためのプロトコールが行われた。上記のプロトコールはいずれの被検者にも好ましくない苦痛を誘発しなかった。試験の被検者は投与された経口用量に良好な耐性を示し、プロトコールを完了することができた。

本発明による組成物は、COPD或いは慢性心不全、腎不全、癌、敗血症、急性肝不全、急性膵炎及びさらに加齢のようなほかの急性及び慢性疾患に罹患した人を治療するのに有用であり、MSGの同等の量を使用した場合に生じることが知られている副作用を生じることなく、病状を軽減しそして/又はこれらの人の骨格筋内のGLUの減少した状態を増加させそして/又は正常化する（42〜44）。特定した疾患は広く理解されているものであり、筋肉GLU濃度の減少が特徴である手術の外傷又は損傷のような急性代謝ストレス状態も含む（45，46）。本発明の組成物はまた、健康な人々にも、特にスポーツのような運動の最中又はその後の体、特に筋肉内のグルタミン酸レベルを回復又は増加するために有用である。健康な人々及びCOPDのような疾患においても、身体の運動は骨格筋のGLU濃度の減少と関連していることが示されている（21，27，47）。

本発明は主に成人の治療として記述されているが、必要があれば子供にも使用することができるが、しかし投与速度は子供の場合には異なるであろう。投与量の調整及び最適化は過度の実験をせずに専門家により容易に行うことができる。

以下の非限定的実験により本発明は説明される。

材料と方法
上記のプロトコールを使用するGLU摂取の代謝の結果は健康若年被検者（平均年齢25歳）及び高齢被検者（平均年齢65歳）及びAmerican Thoracic Societyのガイドライン（3）（努力肺活量1秒率（FEV₁）推定の70％未満（平均FEV₁：推定の47.5±4.6％、平均年齢65歳）による中等度から重度のCOPDの患者において試験された。定常状態は安定同位元素テクニックを使用してタンパク質及び関連代謝に対するGLU摂取の影響を評価するために必要であったので、GLUの連続投与が行われた。この試験の結果は以下に記述する：

GLU摂取後の血漿GLU増加
若年ボランティアにおいて20分毎に（2.4％溶液）30 mg GLU/kg体重の連続摂取により約500％の血漿グルタミン酸濃度及び定常状態は120分以内に達成された（図2）。実際にこのプロトコールによるGLU摂取は血漿中のGLU濃度を速やかに有意な増加に導いた。これはCOPD患者及び対応する年齢の（高齢）健康被検者における後の試験において確認された。GLU摂取は両群における血漿GLUレベルの有意な増加を生じた。興味深いことに、GLU増加レベルは対照群におけるよりもCOPD群において有意に低かった（図3）。このことは、グルタミン酸の取り込み（内臓領域及び/又は末梢）がCOPDにおいて促進されていることを示唆する。

炭水化物（マルトデキストリン）乳漿タンパク質食（炭水化物：タンパク質：グルタミン酸＝5：2：5）をグルタミン酸に加えた場合にも遊離GLU摂取後に観察された結果を生じるか否かを見るために、若年ボランティアにおけるパイロット試験が実施された（図4）。データは、GLUを炭水化物タンパク質食に加えた場合にも血漿GLU濃度は定常状態の値に有意に増加することを示している。

血漿中のGLU出現及び内臓のGLU取り込み
この血漿GLU増加が実際にGLU摂取による血漿中GLU出現の増加によるものであるか否かを試験するために、若年被検者において安定同位元素法を使用して血漿中のGLU出現をGLU補充の前及びその間に測定した。血漿プール中のGLU出現は摂取の開始後急速に増加し、そして1.5時間以内に定常状態に達した（図5）。

内在性GLU放出の阻害をゼロすなわち阻害がないと仮定して、GLU摂取後のGLU内臓取り込みは41から66％の間であろうと計算された。この結果は、59％から34％の間の摂取したGLUが実際に全身循環（血漿プール）に入ったことを示している。これまでに内臓領域のGLU取り込みがもっと大きいことを示すデータは一つしか入手されていないので、この知見は注目に値する。

腸内GLU代謝を測定するためにGLUトレーサーを静脈内及び腸内に使用したMatthews及び共同研究者による研究により、腸管内に注入されたGLUは大部分（88％）腸に取り込まれることが示された（48）。他のアミノ酸（すなわち、グルタミン）で[¹⁵N]-含有量のわずかな増加もあったが、腸に取り込まれたGLUは最終的には、ほとんど酸化された。ブタの腸におけるGLU代謝のそのほかの研究がReedsのグループにより行われた（49）。その結果は、腸内に投与されたGLUは腸内におけるエネルギー生産の主な基質であるため腸を介するGLU摂取の大部分は全身循環には現れないであろうとするMatthewsらによって導かれた結論を補強するものであった。

しかし、Matthewsら及びReedsらは、吸収後の状態における腸内GLU基質の量としては、われわれの最近のパイロット試験に使用したよりも非常に少ないGLU量を使用した。この状態において、腸はすべての栄養素に対して非常に感受性でありこのような少量の標識GLUは腸管壁に達すると直ちに消滅するであろう。これに対して、健康ボランティアにおいてグルタミン酸モノナトリウムの形で種々の濃度のGLUを使用したSteginkら（50）及びGhezziら（51）による試験において、血漿GLU濃度は投与量に比例して増加した。彼らの知見はわれわれの知見と一致して、大用量のMSG又はGLUの投与の後にGLUに対する腸の代謝能力は最大に達し、そして過剰のGLUは全身循環に入る。

全身及び筋肉のタンパク質代謝
若年健康ボランティアにおいて、安定同位元素法を使用してグルタミン酸補充の間の全身のタンパク質及び3-メチルヒスチジンのターンオーバーを測定した。全身タンパク質分解速度はGLU補充の間有意に減少した（図6）。全身タンパク質代謝に対する筋肉の寄与を明らかにするために、筋原繊維のタンパク質分解速度（3-メチルヒスチジンターンオーバー）を同時に測定した。3-メチルヒスチジン分解速度もGLU摂取の間減少する（図7）ように思われ、全身レベルのみならず筋肉レベルに対してもGLUの同化作用を示した。

20分間の（漸増運動試験において既に達成された最大運動負荷の50％における）亜最大サイクル運動によりCOPD患者の血漿中に3-メチルヒスチジンの出現する速度の増加を生じ、COPDにおいて運動により筋原繊維（筋肉）タンパク質分解が増加することを示した。グルタミン酸の摂取は3-メチルヒスチジンの出現速度を減少させ（図8）、グルタミン酸はCOPDにおける運動による筋原繊維（筋肉）タンパク質分解を減少させることを示した。

血漿尿素濃度
COPD被検者及び年齢マッチ対照被検者において30.0 mg GLU/kg体重の2.4％溶液、同モル量の対照飲料（29.8 mgグルタミン/kg体重）又は同量の水を摂取した後20分毎にその後4時間、尿素濃度を測定した。この3飲料は異なる日に、同様な試験プロトコールを使用して無作為化した順序で試験された。健康対照群及びCOPD群の両者において、ベースライン値に比較して、血漿尿素はGLU摂取後直ちに減少したが、GLN摂取後には増加した（図9a及びb）。GLU摂取の間の血漿尿素レベルの減少は少なくとも1時間で回復するまで安静時及び運動時にも存在した。尿素レベルの減少は、摂取された窒素は体の中に残留しそしてグルタミンの場合のように浪費されないことを示している。これはCOPD及び健康対照においてグルタミン酸がタンパク質同化を誘導した以前の観察と一致する。

若年被検者において炭水化物（マルトデキストリン）タンパク質食がグルタミン酸に加えられた場合にも、血漿尿素はGLU摂取後直ちに減少した（図10）。これはGLUがアミノ酸単独で摂取された場合又は炭化水素タンパク質食と併用された場合のいずれにおいても窒素保存が存在することを示している。

ロイシンターンオーバー
吸収後の状態において、ロイシントレーサーにより測定された全身ロイシンターンオーバーは健康な年齢マッチ対照に比較してCOPD患者において安静時に増加した。COPDおよび対照被検者の両者において、グルタミン酸摂取はタンパク質ターンオーバーと関係なく全身ロイシンターンオーバーの減少を誘発した（図11）。

グルタミン酸摂取はまたCOPD及び対照群の両者においてサイクル運動の間の全身ロイシンターンオーバーの増加を減らした（図12）。これはまた非タンパク質ロイシンターンオーバーの増加の減少によるものである。このデータは、COPD患者及び健康被検者においてグルタミン酸が安静時の非タンパク質ロイシンターンオーバーを減少させそして運動誘発ロイシン酸化の増加を減少させることを示している。

運動に対する乳酸反応
運動時のCOPD群においてグルタミン酸摂取は水を摂取した場合よりも少ない血漿乳酸濃度の増加を生じた（図13）。これは、グルタミン酸摂取が運動に対する乳酸反応を減少させそしてこのようにしてこの患者群において筋肉疲労の発生を減少/遅延させることを示している。

副作用
実験において、グルタミン酸の摂取は通常4〜6時間の間に6〜7 g/時間の程度であり、これは合計摂取量は少なくとも30グラムであることを意味する。したがってこの摂取量はMSGの推定1日摂取量の30倍以上である。しかし、GLU摂取の間及びその後にCOPD患者又は年齢マッチ健康対照被検者の一人も（中華料理店症候群による症状を含む）副作用を示さなかった。

われわれは26例の健康ボランティアによる試験においてこの知見を確認した。この試験の主な焦点は、上記のプロトコールに使用された程度及びどの程度のGLU摂取がCRSの中のどの症状を誘発するのかをより広範囲に明らかにすることであった。この被検者のグループは20分毎に30 mg GLU/kg体重を摂取し、そして最終摂取から2時間後まで食品耐容性アンケートに記入した。さらに、比較のためにプラセボ（グルタミン）を使用した。GLU及びプラセボの摂取の間に愁訴の数及び愁訴の重症度に差は認められなかった（図14）。さらに、中華料理店症候群として知られる症状を示した被検者は5％未満であった（図15）。GLU及びプラセボの間にこのCRS作用に関して有意差は認められなかった。このデータは、本発明においてGLUは副作用に関してMSGについて以前に観察されていたよりは驚くほど優れた結果と関連したことを示唆している。
引用文献

パイロット試験の要約：69.4 mg GLU/kg BWの30分毎摂取後（GLU2）、34.7 mg GLU/kg BWの10分毎摂取後（GLU3）、69.4 mg GLU/kg BWの20分毎摂取後（GLU4）、及び30 mg GLU/kg BWの20分毎摂取後（GLU5）の血漿グルタミン酸濃度の評価。 30 mg GLU/kg BWの20分毎連続摂取後の4例の被検者の平均血漿GLU濃度。GLU濃度の定常状態は摂取開始後2時間以内に達成された。 30 mg GLU/kg BWの20分毎連続摂取後の8例のCOPD患者及び8例の健康対照被検者のGLU摂取開始後120分の平均血漿GLU濃度。両群において血漿GLUレベルはベースライン値に比較して有意に増加した。しかし、COPD群におけるGLU濃度の上昇は対照群よりも低かった。健康若年ボランティアにおいてGLU摂取に炭水化物タンパク質食を加えた場合、血漿GLU濃度はやはり定常状態の値へ有意に増加した。 GLU濃度のほかに全身GLU血漿出現もGLU摂取開始後1.5時間以内に定常状態の値に達した。グルタミン酸の摂取は丁度90分後に開始された。全身フェニルアラニン（PHE）ターンオーバーは全身タンパク質分解を反映する。GLU摂取の開始後にタンパク質分解の緩やかな減少がある。全身3-メチルヒスチジン（3MH）のターンオーバーは筋原繊維筋肉の分解のマーカーである。GLU摂取後1時間未満で筋原繊維タンパク質分解の減少があった。サイクル運動前及び最中にGLU又は水を摂取した場合のCOPD群の血漿中の3-メチルヒスチジンの全身出現速度が示されている。グルタミン酸の摂取は、水を摂取した場合に認められた3-メチルヒスチジンの出現速度の増加を消失させている。事実、グルタミン酸を摂取した場合に、最初の10分の運動の間に、筋原繊維タンパク質の分解の減少が観察された。対照群（図9a）及びCOPD群（図9b）における尿素濃度のベースライン値からの絶対変化。健康対照群及びCOPD群の両者において、ベースライン値に比較して、GLU摂取後直ちに血漿尿素は減少したが、GLN摂取後は増加した。GLU摂取の間の血漿尿素レベルのこの減少は実験の終了まで残った。GLU摂取の間の尿素レベルの減少はタンパク質同化を反映する。健康若年ボランティアにおいてGLU摂取に対する炭水化物タンパク質食を追加した場合、血漿尿素濃度はやはり摂取後減少した。全身ロイシン出現速度は全身ロイシンターンオーバーを反映し、そしてタンパク質分解及びそのほかの（非タンパク質）起源に由来するロイシンターンオーバーの合計である。COPDおよび対照被検者の両者においてグルタミン酸摂取はタンパク質ターンオーバーに関係しない全身ロイシンターンオーバーの減少を誘発した。 30 mg GLU/kg体重の20分毎摂取又は同量の水を摂取した場合のCOPD群の全身ロイシン出現率が示されている。被検者は（漸増運動試験において既に達成された最大運動負荷の50％における）亜最大一定運動速度の20分のサイクル試験の前及び最中に測定された。グルタミン酸摂取は運動中の全身ロイシンターンオーバーの増加を減少させた。健康対照群における2回の運動中及びその後の平均血漿乳酸濃度が示されている。グルタミン酸摂取は水摂取より低い運動中の血漿乳酸濃度の増加を生じた。しばしば中華料理店症候群とされる症状を含む全愁訴の概観。GLU摂取後の軽度の症状を報告した人のパーセンテージ。 GLU摂取後2時間までの中華料理店症候群の症状の概観。軽度の症状を報告した人のパーセンテージ。

Claims

グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩並びに及びロイシン、バリン、イソロイシン、及びそれらのケト酸からなる群から選択されるグルタミン酸の前駆体の少なくとも一つを、該グルタミン酸塩及びその前駆体の合計で6グラムの哺乳類に対する1日投与量において含む、哺乳類、特にヒトのCOPD及びその他の急性又は慢性の疾患の治療又は予防に適する組成物。
グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩及びロイシン、バリン、イソロイシン、及びそのケト酸からなる群から選択されるグルタミン酸の前駆体の少なくとも一つを、該グルタミン酸塩及びその前駆体の合計で9から20グラムの間の前記哺乳類に対する1日投与量において含む、請求項1に記載の組成物。
グルタミン酸レベルを持続的に増加させるために定期的に投与するために該グルタミン酸塩又はその前駆体の量が3グラムまでの用量に分割されているダイエット食品添加物である請求項1又は2に記載の組成物。
グルタミン酸レベルの持続的増加を達成するために定期的に投与するために該グルタミン酸塩又はその前駆体の量が3グラムまでの単位投与量に分割されており、さらに医薬として受容しうる担体を含んでいる医薬組成物である、請求項1又は2に記載の組成物。
哺乳類、特にヒトのCOPD及びそのほかの急性又は慢性疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における、グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩並びにロイシン、バリン、イソロイシン、及びそれらのケト酸からなる群から選択されたグルタミン酸の前駆体の少なくとも一つの使用であって、該医薬品が、該医薬品の有効成分の少なくとも6グラムの1日用量を達成する単位用量形態に製剤化されている、使用。
前記医薬品が、該医薬品の有効成分の9から20グラムの間の範囲の1日用量を達成する単位用量形態に製剤化されている請求項5に記載の使用。
経口又は非経口投与用に製剤化されている請求項4に記載の医薬組成物、又は請求項5若しくは6に記載の使用。
グルタミン酸レベルの持続的増加を達成するために製剤化された請求項4に記載された医薬組成物、又は請求項5若しくは6に記載の使用。
前記医薬品が、刺激剤、ホルモン、該ホルモンのアナログ、植物ホルモン、該植物ホルモンのアナログ、及び抗酸化物質の群から選択される1以上の物質をさらに含んでいる請求項5から8のいずれかに記載の使用。
グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩並びにロイシン、バリン、イソロイシン、及びそのケト酸からなる群から選択されたグルタミン酸の前駆体の少なくとも一つの治療有効量を哺乳類に投与する、哺乳類、特にヒトのCOPD及びその他の急性又は慢性疾患を予防又は治療する方法。
ヒトの体、特に筋肉におけるグルタミン酸レベルを回復又は増加させるための食品添加物又は予防組成物の調製における、グルタミン酸モノナトリウム以外のグルタミン酸塩並びにロイシン、バリン、イソロイシン、及びそのケト酸からなる群から選択されるグルタミン酸の前駆体の少なくとも一つの使用。