JP2013529663A - シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、有効成分シロドシンまたはその薬学的に許容される塩とシクロデキストリンとの包接化合物を含む医薬品の調製方法であって、
ａ）溶媒の存在下でシロドシンまたはその薬学的に許容される塩とシクロデキストリンとを接触させてシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる工程、
ｂ）工程ａ）のシロドシン−シクロデキストリン包接化合物と１種以上の薬学的に許容される添加剤とを混合する工程、
ｃ）工程ａ）および／または工程ｂ）で得られた生成物を乾燥する工程、ならびに、
ｄ）任意にさらなる薬学的に許容される添加剤を加えて、必要に応じて乾燥混合物を単位剤形に製剤化する工程
を含む方法に関する。

Description

本発明は、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩とシクロデキストリンとの包接化合物を含む医薬品、および該医薬品の調製方法に関する。

シロドシンは、以下の化学構造式で示される化合物、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン−７−カルボキサミドの国際一般名である。

シロドシンは、良性前立腺肥大症（前立腺の非悪性腫脹）の症状を治療するために使用される公知の薬剤である。具体的には、シロドシンはα_１アドレナリン受容体遮断薬であり、前立腺に局在するレセプターを遮断して、膀胱頸、尿道および前立腺の平滑筋を弛緩させ排尿を容易にする。したがって、シロドシンは特に排尿障害の治療に使用される。さらに、シロドシンは男性用避妊薬としても提案されている。

たとえば、基本特許である欧州特許第０ ６００ ６７５号にはシロドシンの調製が開示されており、さらに排尿障害を治療するためのシロドシンの使用についても記載されている。現在、シロドシンを含む医薬品はユリーフ（登録商標）やラパフロ（登録商標）などの商標で市販されている。現在市販されているこれらの医薬品は硬質ゼラチンカプセルの形態である。

シロドシンは光に対して感受性であると考えられ、また高温にさらすことができない。このため、有効成分シロドシンを含む医薬品の調製には数多くの困難が伴う。さらに、シロドシンは、医薬品の調製においてよく使用される薬学的に許容される添加剤の多くと不適合であり、シロドシンを含む医薬品の調製時および保存時に望ましくない分解産物が形成されることがしばしばある。このような問題は、たとえば欧州特許公開第１ ５７４ ２１５号に記載されている（シロドシンは初期の名称であるＫＭＤ−３２１３で称されている）。さらに、欧州特許第１ ５７４ ２１５号には、有効成分シロドシンを含む錠剤は溶解性に問題があること、および滑沢剤を使用したシロドシンの製剤化は困難であることも示されている。有効成分シロドシンを使用したカプセル剤の調製においては、カプセル内容物の混合時間によって有効成分の放出プロファイルが影響を受ける。

上記の問題に対する解決策として、欧州特許公開第１ ５７４ ２１５号には医薬品の具体例がいくつか開示されており、これらの医薬品ではＤ−マンニトールが充填剤として、また、ステアリン酸マグネシウムが滑沢剤として使用されている。

特開２００４−１７５７９６号には口腔内崩壊錠が開示されており、この文献は特に有効成分の不快な味のマスキングに関する。記載されている複数の有効成分のうちの１つがシロドシン（すなわちＫＭＤ−３２１３）である。

たとえば欧州特許第１ ５４１ ５５４号に記載されているように、有効成分シロドシンを含む医薬品の調製において、シロドシン特にシロドシンの塩を非晶質形態で存在させることは困難であり、種々の多形形態や結晶形態で存在させることも同様に困難である。形態の相違によってシロドシンはある程度の吸湿性を示す。さらに、有効成分シロドシンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬品の調製中および保存中に、多形形態の該成分が（部分的に）別の多形形態または非晶質形態へと変化し、これによって該医薬品の薬物動態特性、特に有効成分の放出特性および生物学的利用能、ならびに該医薬品の吸湿性が影響を受けることは考慮に入れなければならない。

上記の問題によって、医薬品の製剤化においてさらなる問題が生じ、有効成分を再現性よく速い速度で放出でき、多様な賦形剤を使用して容易かつ安価に得ることができる医薬品を提供することが困難となる。

さらに、医薬品に含まれるシロドシンは非常に高い化学的安定性を有するべきであり、医薬品の調製時および保存時におけるシロドシン分解産物の形成はできる限り抑制されるべきである。

したがって、本発明は、調製に使用されたシロドシンまたはその薬学的に許容される塩の多形形態に関わりなく従来技術における問題が見られない医薬品、具体的には、再現性よく非常に速い速度で溶解して有効成分を放出し、その生物学的利用能が高く、かつシロドシンの化学的安定性が非常に高い医薬品を提供することを目的とする。本発明の医薬品は、簡便かつ安価に得られるべきであり、優れた貯蔵安定性を有するべきである。

上記課題は請求項の主題によって解決される。

上記課題は、シロドシンまたはその塩はシクロデキストリンとともに包接化合物を形成し、この包接化合物は医薬品に直接製剤化できるという驚くべき知見に基づいて解決される。本発明のシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を含む医薬品には、従来技術における問題は見られない。具体的には、本発明の医薬品に含まれるシロドシンは化学的に非常に安定しており、上記の包接化合物は、通常使用される多様な医薬品添加剤とともに問題なく医薬品に製剤化することができる。さらに、医薬品に含まれるシロドシンの物理的形態は保存中に変化することはなく、本発明の包接化合物を含む医薬品は有効成分を再現性よく非常に速い速度で放出し、その放出特性も医薬品の保存中に顕著に変化することはない。本発明の医薬品の調製にはシロドシンまたはその塩を使用することができ、本発明の医薬品の特性は、使用した有効成分またはその塩の形態が非晶質形、結晶形、特定の多形のいずれであるかに左右されない。さらに、本発明の方法は極めて容易かつ経済的に実施することができ、製剤技術者が薬学的に許容される賦形剤および添加剤を非常に自由に選択して使用することを可能にするものである。

本発明の医薬品は優れた保存安定性を有している。具体的には、温度２５℃、空気湿度６０％において本発明の医薬品を１２ヶ月間保存した場合に発生するシロドシン分解産物の量は、シロドシンの量に対して通常２重量％未満、好ましくは１重量％未満である。

本発明の方法では、溶媒の存在下でシロドシンまたはその薬学的に許容される塩とシクロデキストリンとを接触させる。これによって、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物が形成される。次いでこのシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を１種以上の薬学的に許容される添加剤と混合する。本方法には少なくとも１の乾燥工程がさらに含まれる。得られた混合物はそのまま使用することもできるが、必要に応じて、１種以上のさらなる薬学的に許容される添加剤を加え単位剤形（具体的には錠剤または硬質ゼラチンカプセル）に製剤化することが好ましい。

本発明の好ましい方法においては、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩をシクロデキストリンとともに適切な溶媒に導入する。このとき、最初にシロドシンまたはその薬学的に許容される塩を溶媒に加え、次いでシクロデキストリンを加えることができる。あるいは、最初にシクロデキストリンを溶媒に加え、次いでシロドシンまたはその薬学的に許容される塩を加えることもできる。あるいは、シクロデキストリンとシロドシンまたはその薬学的に許容される塩とを同時に溶媒に加えることもできる。得られた混合物をホモジナイズし、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる。このとき、懸濁液または溶液が形成されるよう、溶媒は過剰量であることが好ましい。次いで、懸濁液または溶液を充填剤に加え、必要に応じてさらなる薬学的に許容される添加剤を加えて造粒を行う。得られた造粒物を乾燥し、必要に応じてさらなる薬学的に許容される添加剤と混合する。得られた生成物はそのまま使用することもできるが、さらに加工して生成物を単位剤形（具体的には錠剤または硬質ゼラチンカプセル）に製剤化することが好ましい。

本発明のさらに好ましい方法では、まずシクロデキストリンを溶媒とともに処理してペースト状にする。次いで、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩をペーストに加え、ペースト中でホモジナイズする。これによりシロドシン−シクロデキストリン包接化合物が形成される。言うまでもないが、シロドシンとシクロデキストリンとを溶媒とともに処理してペースト状にすることもできる。ホモジナイズしたペーストを乾燥および篩過して所望の粒度とし、次いで少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合する。ここでも、さらに加工して単位剤形（たとえば錠剤または硬質ゼラチンカプセル）に製剤化することができる。

本発明の方法の大きな利点の１つは、使用するシロドシンが非晶質形であるか結晶形（多形）であるかは重要でないことである。さらに、使用するシロドシンの薬学的に許容される塩はいかなる形態のものであってもよい。言うまでもないが、本明細書において、「シロドシンおよびその薬学的に許容される塩」はあらゆる水和物および溶媒和物をも意味すると理解される。本発明において使用することができるシロドシンの薬学的に許容される塩としては酸付加塩が好ましい。適切な酸付加塩としては、塩酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、イソチオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ピルビン酸塩、スルファミド酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、ソルビン酸塩および／またはコハク酸塩が挙げられる。しかしながら、遊離塩基の形態のシロドシンを使用することが好ましい。

シクロデキストリンは環状オリゴ糖類に属する化合物の一種である。シクロデキストリンはデンプンの環状分解産物である。６個のグルコース単位が環を形成したものをα−シクロデキストリン、７個のグルコース単位が環を形成したものをβ−シクロデキストリン、８個のグルコース単位が環を形成したものをγ−シクロデキストリンと呼ぶ。シクロデキストリンは特定の他の分子と複合体を形成しうることが知られている。このような複合体はしばしばシクロデキストリン包接化合物と称される。シクロデキストリンがさらなる化合物とともに複合体を形成するには、いくつかの条件が満たされなければならない。すなわち、シクロデキストリンとともに包接化合物を形成する分子は、シクロデキストリンの空洞に合った大きさと形状でなければならず、シクロデキストリンと包接された分子との間に分子間相互作用が発生しなければならない。本発明によれば、驚くべきことに、シロドシンおよびその薬学的に許容される塩はシクロデキストリンとともに包接化合物を形成し、この包接化合物は本発明に記載されているような優れた特性を備えた医薬品に直接製剤化できる。

本発明によれば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンは、それぞれ単独または組み合わせて使用することができる。本発明によれば、シクロデキストリンとしてはγ−シクロデキストリンが好ましい。

シクロデキストリンとシロドシンの比は特に限定されないが、通常、シクロデキストリンの割合は、シロドシンの割合と同じであるかそれよりも多い。シクロデキストリンとシロドシン（またはその塩）のモル比は、１：１〜１０：１が好ましく、１：１〜５：１がより好ましい。

驚くべきことに、シロドシンのシクロデキストリンへの包接はかなりの程度で起こる。したがって、本発明によれば、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは９０％のシロドシンまたはその塩がシクロデキストリンに包接されて包接化合物を形成する。このことは、本発明の医薬品において、遊離形態すなわちランダムな非晶質状態または結晶状態のシロドシンは好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％しか存在しないことを意味する。なお、これらの値はｍｏｌ％で示されている。すべてのシロドシンまたはその塩が包接化合物として存在することがより好ましい。

シロドシンとのシクロデキストリン包接化合物は、シクロデキストリン包接化合物の公知の測定方法、たとえばＸＲＤによって定性的にも定量的にも測定することができる。この方法において包接化合物はハローの出現によって検出される。１００％がシクロデキストリン包接化合物である場合、ハローのみが検出され、結晶形シロドシンに特徴的なピークは確認することができない。シロドシンの結晶残留物が存在する場合、結晶形シロドシンに特徴的なピークは相応に低下する。

しかしながら、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物は示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって測定することが好ましい。示差走査熱量測定法は、一定量の熱を与えながら試料の発熱量および吸熱量を測定する方法である。

示差走査熱量測定は、たとえばメトラー・トレド社のＤＳＣ ＳＴＡＲｅを使用して行ってもよい。測定は、測定速度を１０℃／ｍｉｎとして、２５〜１５０℃の測定範囲で行った。

複合体の形成は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間にわたってモニターする。試料採取は通常、１５分毎、３０分毎、１時間毎などの所定時間毎に行う。ＤＳＣ測定は、規定量の反応バッチを取り出し蒸発乾固させて行う。反応バッチに使用した各物質の等モル量を溶媒と接触させずに機械的に混合したものを標準試料として使用する。標準試料に対して、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物は、吸熱量または発熱量、および転移温度において差を示す。

ペースト中でシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる場合、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物の形成を粘度計で測定することもできる。ペースト中でシロドシン−シクロデキストリン包接化合物が形成されると粘度が変化するが、その経時変化を測定することにより包接化合物の形成を測定することができる。

粘度測定は、たとえば、円錐平板システムを備えたＶｉｓｃｏＴｅｓｔｅｒ（登録商標）５５０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｈａａｋｅ社）を用いて、ＩＳＯ ３２１９に準拠して行うことができる。

溶媒の選択は特に制限されず、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物が形成されるのに十分な程度までシロドシンまたはその塩およびシクロデキストリンを溶解する溶媒であればいかなる溶媒をも使用することができるが、得られるシロドシン−シクロデキストリン包接化合物をも溶解する溶媒が好ましい。溶媒への化合物の溶解性を向上させるために、必要に応じて界面活性剤を加えることもできる。薬学的に許容される溶媒が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコールがより好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコールは必要に応じて水と混合してもよい。エタノール、水、またはエタノール−水混合物を溶媒として使用することが特に好ましく、この場合、アルコール−水混合物（好ましくはエタノール−水混合物）におけるそれぞれの含有量は１０〜９０％の範囲内であり、７０〜３０％の範囲内がより好ましく、約５０％が最も好ましい。

第１の好ましい実施形態では、溶液または懸濁液が形成されるように十分量の溶媒を用いてシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる。この実施形態では、溶媒とシロドシンまたはその塩とシクロデキストリンとの混合物をホモジナイズしてシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる。

シロドシンの量、シロドシンの塩の種類および量、シクロデキストリンの量、使用する溶媒、温度ならびにｐＨによっては、シクロデキストリンと有効成分との混合物に界面活性剤を加えると有利である場合がある。界面活性剤は特に限定されない。界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート２０、ポリアルキレングリコールエーテルなどが挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムがより好ましい。

本発明によれば、第１の好ましい実施形態におけるホモジナイゼーションは、混合物を激しく攪拌することによって行うことが好ましいが、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを使用してホモジナイズすることもできる。シロドシン−シクロデキストリン包接化合物の形成は、上述のようにシロドシンまたはその薬学的に許容される塩、シクロデキストリン、および必要に応じて界面活性剤を適切な溶媒に導入した後、ホモジナイズすることにより行うことが好ましい。

本発明の方法における上記の好ましい実施形態において、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物を含む溶液または懸濁液を、適切な薬学的に許容される充填剤に直接加えることが好ましい。原理上、まず溶媒を留去してシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を単離し、次いで単離したシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を充填剤とともに造粒することも可能ではあるが、本発明によればこの方法は好ましくない。本発明による利点は、溶媒中でホモジナイズしたシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を該溶媒とともに充填剤に直接加えることによって最大限に達成されるものである。

溶媒の留去は、たとえば凍結乾燥、スプレー乾燥、または真空乾燥により行うことができる。

本発明によれば、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物を含む溶液または懸濁液を充填剤に添加した後、得られた混合物を造粒することが好ましい。造粒する前に、必要に応じて１種以上のさらなる通常の医薬品賦形剤および添加剤を、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物を含む充填剤にさらに加えることができる。これらの賦形剤および添加剤は以下でより詳細に説明する。このように、本発明によれば、必要に応じて界面活性剤を加え、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物の溶液を含む充填剤を公知の方法で造粒することが好ましい。

造粒は、一般的な造粒装置、たとえばＤｉｏｓｎａ Ｐ１／６（ＤＩＯＳＮＡ Ｄｉｅｒｋｓ＆Ｓｏｈｎｅ ＧｍｂＨ）を用いて行われる。造粒は、造粒物の重量平均粒子径（Ｄ５０値）が、好ましくは７５〜８００μｍの範囲内、より好ましくは１００〜５００μｍの範囲内となるように行うことが好ましい。重量平均粒子径は、たとえば篩分法により、たとえばＲｅｔｓｃｈ（登録商標）ＡＳ ２０００を使用して、たとえば振盪１．５秒、１０分間隔および秤量試料１５．８ｇの測定条件下で決定することができる。

次いで、得られた造粒物を従来の方法で乾燥することができ、乾燥は造粒物中の溶媒含有量が好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．３％以下となるように行うことが好ましい。これらの範囲は、本発明の医薬品に含まれる残留溶媒量としても好ましい。乾燥は通常の乾燥炉で行うことができ、減圧下２０〜８０℃で行うことが好ましく、２０〜５０℃で行うことがより好ましい。本発明のシクロデキストリン−シロドシン包接化合物に含まれるシロドシンは非常に高い安定性を有するため、乾燥条件の選択は特に制限されない。たとえば、非常に高温下で長時間乾燥させたことのみによって多形形態が変化したり有効成分が分解したりするおそれはまったくない。

乾燥後、本発明の医薬品が得られる。

第２の好ましい実施形態では、上述のようにペースト中でホモジナイゼーションおよびシロドシン−シクロデキストリン包接化合物の形成を行う。ペーストは乾燥後に篩過することが好ましく、次いで適切な薬学的に許容される充填剤に加え造粒することが好ましい。ペーストを適切な薬学的に許容される充填剤に直接加えてから溶媒を留去することも可能であるが、本発明によればこの方法は好ましくない。

原則として、充填剤は公知の薬学的に許容される充填剤であればいかなるものも使用することができる。本発明によれば充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、デンプン誘導体、加工デンプン、多糖類、キチン、セルロース、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、スクロース、マルトデキストリン、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔ）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、ラクトース誘導体、および硬化植物油が好ましい。本発明によれば、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよび多糖類（具体的には、たとえばＥｍｃｏｓｏｙ（登録商標）の商標で市販されている大豆多糖類）が好ましい。

充填剤の含有量は通常、シクロデキストリンの含有量およびシロドシンまたはその塩の含有量よりもはるかに多い。通常、（溶媒留去後の）本発明の医薬品は、充填剤４０〜９６重量％、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩１〜１０重量％、シクロデキストリン３〜５０重量％、および界面活性剤０〜１重量％を含む。シロドシン、シクロデキストリン、充填剤、および必要に応じて添加される界面活性剤の好ましい含有量を以下の表に示す。

なお、上記の数値は残留溶媒を含まない状態の本発明の医薬品に対する重量％で示されている。

本発明の医薬品はそのまま直接患者に投与することができるが、まず経口投与に適した一般的な単位剤形に製剤化することが好ましい。適切な単位剤形は、たとえば分包剤、カプセル剤、錠剤または坐剤である。本発明によれば、経口投与用単位剤形が好ましい。本発明によれば、錠剤およびカプセル剤がより好ましく、カプセル剤とは具体的には硬質ゼラチンカプセルを意味する。本発明によれば、本発明の医薬品は、カプセル剤または錠剤が好ましく、錠剤または硬質ゼラチンカプセルが最も好ましい。

単位剤形とするために、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物を含む造粒物または混合物を、たとえば賦形剤や添加剤をさらに添加せずに、たとえば分包またはカプセルに直接封入するか、または直接圧縮して錠剤とすることができる。あるいは、まず適切なさらなる賦形剤および添加剤と混合し、次いでたとえば分包またはカプセルに充填するか、または圧縮して錠剤とすることができる。適切な賦形剤および添加剤は当業者に知られており、たとえば欧州薬局方に記載されている。添加可能なさらなる賦形剤としては、たとえば、崩壊剤、分離剤、さらなる充填剤、結合剤、粉体の流動性を改善させる添加剤、滑沢剤、流動調節剤および／または分離剤が挙げられる。

本発明の医薬品は、少なくとも１種の崩壊剤を好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは３〜６重量％の範囲で含むことがより好ましい。崩壊剤は、水に入れたり消化液と接触させた投与形態（特に錠剤）の崩壊を早める。本発明において崩壊剤としては、カラギーナン、クロスカルメロース、カルボキシメチルナトリウムデンプン、大豆、多糖類、およびクロスポビドンなどの有機崩壊剤が好ましい。本発明によれば、本発明の医薬品はいわゆる「超崩壊剤」を崩壊剤として含むことが好ましく、このような崩壊剤として具体的には架橋ＰＶＰ、架橋デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。本発明によれば、架橋ＰＶＰを崩壊剤として使用することがより好ましい。

一般に、滑沢剤は滑り摩擦を低減し、この特性は特に打錠する際に利点をもたらす。本発明において滑沢剤としては、ステアリン酸、アジピン酸、（たとえばＰｒｕｖ（登録商標）の商標で市販されている）ナトリウムステアリルフマラート、および／またはステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の含有量は、０〜５重量％が好ましく、０．１〜５重量％がより好ましく、０．５〜３重量％が特に好ましい。

加えて、本発明の医薬品はたとえば結合剤をさらに含んでいてもよい。結合剤としては、コポビドン、ゼラチンおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。他の結合剤は当業者に知られている。結合剤の含有量は、０〜１０重量％が好ましく、０．５〜１０重量％が特に好ましい。

多くの化合物は崩壊剤および結合剤のいずれにも属し、このようなものとしてたとえば微結晶性セルロースが挙げられる。言うまでもないが、このような化合物が本発明の医薬品に含まれていてもよく、自体の濃度および他の成分に応じて結合剤または崩壊剤として機能する。

さらに、本発明の医薬品は、流動性を改善させる添加剤をさらに含んでいてもよく、その含有量は０〜５重量％が好ましく、１．５〜４重量％が特に好ましい。このような賦形剤の一例としてたとえばアエロジル（登録商標）の商標で市販されている分散シリカが挙げられる。欧州薬局方第６版２．９．２６にしたがってガス吸着法により測定した比表面積が５０〜４００ｍ^２／ｇであるシリカが好ましい。

適切な界面活性剤としては上述した化合物が挙げられる。

加えて、本発明の医薬品はたとえば分離剤をさらに含んでいてもよい。技術常識によれば、本発明に記載の分離剤はコア床における凝集を低減する物質であると理解される。適切な分離剤としては、タルク、シリカゲル、（重量平均分子量が好ましくは２０００〜１００００ｇ／ｍｏｌである）ポリエチレングリコールおよび／またはモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。

本発明の医薬品の好ましい組成および各濃度を以下の表に開示する。表の値はすべて最終医薬品に対する重量％で示している（残留しうる溶媒は考慮に入れない）。

単位剤形を調製するために行われる、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物を含む造粒物または混合物と従来の薬学的に許容される賦形剤との混合は、たとえばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ（Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ（スイス））などの市販の混合機を使用して一般的な方法で行ってもよい。市販の混合機による混合時間は通常１分〜１時間、好ましくは５〜２０分である。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の造粒物または混合物は、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤および添加剤が加えられた後、錠剤に圧縮成形される。圧縮はエキセントリックプレスやロータリープレスなどの当技術分野で公知の打錠機で実施することができる。ロータリープレスの場合、通常２〜４０ｋＮ、好ましくは２．５〜３５ｋＮの圧縮力が加えられる。適切な打錠機としては、Ｆｅｔｔｅ（登録商標）１０２ｉ打錠機（Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ（ドイツ））が挙げられる。エキセントリックプレスの場合、通常１〜２０ｋＮ、好ましくは２．５〜１０ｋＮの圧縮力が加えられる。適切なエキセントリックプレスとしては、市販されているコルシュ（登録商標）ＥＫＯが挙げられる。

本発明によれば、錠剤の圧縮成形は、溶媒（具体的には有機溶媒）が含まれない状態すなわち乾式圧縮で行うことが好ましい。

本発明によれば、本発明の医薬品が噛まずに飲み込むタイプの錠剤である場合、フィルム層で錠剤をコーティングすることが好ましい。なお、上述の有効成分および賦形剤の含有量は素錠におけるものである。コーティングには巨大分子物質を使用することが好ましく、たとえば修飾セルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ゼイン、オイドラギット、および／またはセラックを使用することが好ましい。本発明によれば、腸溶コーティングが施された錠剤を提供することもできる。腸溶コーティング物質は当業者に知られている。

錠剤コーティングのフィルム厚は２〜１００μｍが好ましい。

本発明の錠剤は、重量に対する高さの比が０．００５〜０．３ｍｍ／ｍｇの範囲であることが好ましく、０．０５〜０．２ｍｍ／ｍｇの範囲であることがより好ましい。

本発明の方法を実施することにより、０．５〜１５ｍｇ、より好ましくは２〜１１ｍｇ、特に好ましくは４〜８ｍｇのシロドシンを含む本発明の医薬品が得られることが好ましい。したがって、本発明の目的はたとえば４ｍｇまたは８ｍｇのシロドシンを含む医薬品（特に錠剤）を提供することである。

さらに、本発明によれば、本発明の進歩的な方法により調製される医薬品（具体的には本発明の錠剤）が優れた含量均一性を有していることもまた本発明の特に有利な点であり、平均含有率は９５〜１０５％の範囲内、好ましくは９８〜１０２％の範囲内、より好ましくは９９〜１０１％の範囲内にある。含量均一性は欧州薬局方第６．０版セクション２．９．６にしたがって測定される。

本発明の錠剤が速放性であることも本発明の特に有利な点である。より好ましいことに、本発明の錠剤の溶出プロファイルをＵＳＰ法（パドル、９００ｍＬ、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ１．２、３７℃、７５ｒｐｍ）にしたがって測定した場合、１０分後に有効成分の通常少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、特に好ましくは少なくとも８５％が放出される。本発明の錠剤の放出プロファイルは保存中に顕著に変化することがなく、このことも本発明の錠剤の特に有利な点である。

本発明によれば、経口医薬品の調製方法であって、
ａ）シロドシンまたはその薬学的に許容される塩とシクロデキストリンとをエタノールまたはエタノール／水に導入し、必要に応じて界面活性剤を加える工程、
ｂ）得られた混合物をホモジナイズして溶液または均一な懸濁液を得、シクロデキストリンとの包接化合物を形成させる工程、
ｃ）該溶液または懸濁液を充填剤に加え、次いで造粒する工程、
ｄ）たとえば乾燥炉またはスプレー乾燥によって溶媒を留去し残留水分を好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．３％以下とする工程、
ｅ）乾燥した造粒物を篩過する工程、
ｆ）さらなる市販医薬品賦形剤を加えて流動性造粒物を調製する工程、
ｇ）必要に応じてさらなる医薬品賦形剤を加えて硬質ゼラチンカプセルへ充填するか、または必要に応じて加えた賦形剤とともに造粒物を錠剤へと圧縮成形する工程、ならびに、
ｈ）必要に応じて錠剤をコーティングする工程
を含む方法が特に好ましい。

本発明によれば、経口医薬品の調製方法であって、
ａ）シクロデキストリンと溶媒（具体的には水であり、３０〜７０℃、特に４０〜６０℃に昇温したもの）とを混合してペースト状にする工程、
ｂ）ペーストにシロドシンを加え、ニーダーミキサーで少なくとも２時間、好ましくは少なくとも３時間、たとえば約４時間ペーストをホモジナイズする工程、
ｃ）ホモジナイズしたペーストを残留溶媒が所望の含有量になるまで乾燥する工程、
ｄ）乾燥したペーストを所望の粒度まで篩過する工程、
ｅ）乾燥および篩過したペーストを充填剤（具体的には微結晶性セルロース）に加える工程、
ｆ）さらなる一般的な薬学的に許容される添加剤を加える工程、
ｇ）均一な混合物が得られるまで、乾燥および篩過したペーストを該添加剤と混合する工程、ならびに
ｈ）得られた混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤へと圧縮成形する工程
を含む方法も好ましい。

本発明によれば、混合物またはペースト中に含まれるシクロデキストリンおよびシロドシンをホモジナイズしてシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる操作は、シロドシン−シクロデキストリン包接化合物が所望の割合に達するまで行われる。ホモジナイゼーションは、好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間、さらに好ましくは少なくとも３時間、最も好ましくは４時間以上行う。シロドシン包接化合物がペースト中で形成される場合、ホモジナイゼーションは、好ましくは少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも３時間、最も好ましくは４時間以上行う。

以下の実施例によって本発明を説明する。

実施例１
シロドシン（遊離塩基）４ｇ、γ−シクロデキストリン８ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇをエタノール３０ｍＬに投入した。マグネチックスターラーを用いて攪拌速度４００ｒｐｍで２４０分間ホモジナイズし、溶媒に溶解した状態のシクロデキストリン−シロドシン複合体を形成させた。

溶解した複合体を含むエタノールをリン酸水素カルシウム１５０ｇに加え、Ｄｉｏｓｎａ Ｐ１／６造粒機で造粒した。造粒物を２５℃の棚段乾燥機で５時間乾燥し、次いで篩過して粒度を７５０μｍとした。

コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ）の商標で市販されている架橋ＰＶＰ１０ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｇを先の混合物に加え、Ｔｕｒｂｕｌａ Ｗ１０Ｂ混合機で５分間混合した。

得られた混合物を分割し、半分は用量が４ｍｇの３号カプセルに充填し、残りの半分は乾式圧縮して用量が４ｍｇの錠剤に成形した。

実施例２
シロドシン８ｇおよびγ−シクロデキストリン８ｇを、エタノール７０％と水３０％との混合物８０ｍＬに投入した。マグネチックスターラーを用いて攪拌速度４００ｒｐｍで３００分間撹拌することにより混合物をホモジナイズし、シクロデキストリン複合体を形成させた。混合物を、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標）の商標で市販されている大豆多糖類２５０ｇに投入し、Ｄｉｏｓｎａ Ｐ１／６造粒機で造粒した。造粒物を２５℃の棚段乾燥機で５時間乾燥し、次いで篩過して粒度を５００μｍとした。

コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ）の商標で市販されている架橋ＰＶＰ１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１５ｇ、およびラウリル硫酸ナトリウム０．１５を先の混合物に加えた。Ｔｕｒｂｕｌａ Ｗ１０Ｂ混合機で混合物を５分間混合し、２つに分割した。半分は用量が８ｍｇの１号カプセルに充填し、残りの半分は乾式圧縮して用量が８ｍｇの錠剤に成形した。

実施例３
ニーダーミキサーＤｉｏｓｎａ Ｐ１／６を用いてシクロデキストリン８ｇと水６ｇとを回転速度５００ｒｐｍで処理しペースト状にした。シロドシン３．０ｇをペーストに加え、回転速度５００ｒｐｍでさらに４時間混練した。混練物を減圧下３０℃で２時間乾燥した。乾燥後、混練物をメッシュサイズが５００μｇのふるいにかけ、ケイ化微結晶性セルロース（プロソルブ）１１０ｇとラウリル硫酸ナトリウム０．１ｇと獣脂５ｇとの混合物に加え、次いでタンブラーミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ Ｗ１０Ｂ）で１０分間混合した。得られた混合物を分割し、半分は用量が８ｍｇの１号カプセルに充填し、残りの半分は乾式圧縮して用量が８ｍｇの錠剤に成形した。

Claims (12)

1. 有効成分シロドシンまたはその薬学的に許容される塩とシクロデキストリンとの包接化合物を含む医薬品の調製方法であって、
   ａ）溶媒の存在下でシロドシンまたはその薬学的に許容される塩とシクロデキストリンとを接触させてシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる工程、
   ｂ）工程ａ）のシロドシン−シクロデキストリン包接化合物と１種以上の薬学的に許容される添加剤とを混合する工程、
   ｃ）工程ａ）および／または工程ｂ）で得られた生成物を乾燥する工程、ならびに、
   ｄ）任意にさらなる薬学的に許容される添加剤を加えて、必要に応じて乾燥混合物を単位剤形に製剤化する工程
   を含む方法。
2. ａ）シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と、シクロデキストリンと、必要に応じて界面活性剤とを溶媒に導入し混合物を形成させる工程、
   ｂ）工程ａ）の混合物をホモジナイズしてシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる工程、
   ｃ）ホモジナイズした混合物を充填剤に加える工程、
   ｄ）ホモジナイズした混合物を加えた充填剤に必要に応じてさらなる薬学的に許容される添加剤を加え造粒する工程、
   ｅ）得られた造粒物を乾燥する工程、
   ｆ）乾燥した造粒物を必要に応じて粉砕および／または篩過する工程、ならびに、
   ｇ）必要に応じて単位剤形に製剤化する工程
   を含む請求項１に記載の方法。
3. ａ）シクロデキストリンを溶媒とともに処理してペースト状にする工程、
   ｂ）シロドシンまたはその薬学的に許容される塩をペーストに導入する工程、
   ｃ）ペーストをホモジナイズしてシロドシン−シクロデキストリン包接化合物を形成させる工程、
   ｄ）ホモジナイズしたペーストを乾燥および篩過する工程、
   ｅ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合する工程、ならびに、
   ｆ）必要に応じて得られた混合物を単位剤形に製剤化する工程
   を含む請求項１に記載の方法。
4. シクロデキストリンがγーシクロデキストリンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. シクロデキストリンとシロドシンまたはその薬学的に許容される塩のモル比が、１：１〜１０：１であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 工程ａ）における溶媒が、炭素数１〜４のアルコール、水、または水と炭素数１〜４のアルコールとの混合物であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 前記充填剤が、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、デンプン誘導体、加工デンプン、多糖類、キチン、セルロース、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、スクロース、マルトデキストリン、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔ）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、ラクトース誘導体、および硬化植物油から選択される化合物であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
8. 前記乾燥工程を、残留水分が０．５％以下になるまで行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 請求項１〜８のいずれかに記載の方法により得られる、有効成分シロドシンとシクロデキストリンとの包接化合物を含む医薬品。
10. シロドシンの少なくとも８５％がシクロデキストリン包接化合物として含まれることを特徴とする請求項９に記載の医薬品。
11. 錠剤または硬質ゼラチンカプセルである請求項９または１０に記載の医薬品。
12. シロドシンまたはその薬学的に許容される塩１〜５重量％、
    シクロデキストリン１〜５０重量％、
    充填剤４０〜９４．５重量％、
    崩壊剤３〜６重量％、および
    滑沢剤０．５〜４重量％
    を有することを特徴とする請求項９〜１１のいずれかに記載の医薬品。