CN101065124A - 用于防止前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于防止良性前列腺增生等向外科治疗转变的药剂。本发明涉及用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其包含由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐(在式中，R表示任选取代的脂肪族酰基、羟基烷基、脂肪族酰氧基烷基、取代的低级烷基、任选取代的芳香族酰基、糠酰基、吡啶基羰基等；R1表示氰基或氨基甲酰基；和R2表示任选取代的低级烷基)。
Description
技术领域
本发明涉及用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物。
更具体的，本发明涉及用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其包含作为活性成分的由如下通式表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐等，
在式中，R表示可具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基并且在一些情况下可具有不饱和键的脂肪族酰基，羟基烷基，脂肪族酰氧基烷基，具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二烷基取代的氨基甲酰基或氰基的低级烷基，具有一个或多个作为取代基团的卤素原子的芳族酰基，糠酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；和R2表示具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、氰基或芳基的低级烷基。
背景技术
良性前列腺增生为在老年男性中具有高发生频率的疾病，并且据说70％的60岁年龄段的男性患有该病。在近年的老龄社会中，良性前列腺增生的患者数量一直持续增长并引起严重关注。
用于良性前列腺增生的主要治疗方法为药物治疗和外科治疗。作为外科治疗，已知的有开腹式前列腺切除术、经尿道前列腺切除术(TUR-P)、温热疗法、激光疗法、支架留置法(stent indwelling method)等。开腹式前列腺切除术在大尺寸前列腺的情况下、在反复性尿潴留等情况下成为指征，但它是侵入性最强的。TUR-P为从尿道插入内窥镜，并用电手术刀从内部将前列腺切除，同时用镜子观察前列腺的方法。近年来，这是作为用于良性前列腺增生的外科治疗的最普及的标准方法，其在日本每年实施约5万病例和在美国每年实施约30万病例。与开腹式前列腺切除术相比，流血少，术后恢复快。此外，所述温热疗法为通过从尿道由微波辐射加热前列腺内腺的组织而破坏它们，从而改进了尿道开口的方法。这是可对于门诊患者实施的，几乎不引起疼痛的和对中度或更低严重度的良性前列腺增生有效的治疗方法。激光治疗为其中使前列腺增生腺瘤的组织通过照射激光经历坏死或破坏的方法。由于该方法与TUR-P相比具有许多优点，例如患者几乎不流血、短的治疗时间、几乎不疼痛等，它作为与温热疗法并列的非常先进的治疗方法而引起关注。支架留置法为其中将输送管(支架)留置于由于肿胀的前列腺的压力而变薄的尿道部分中的方法(参见非专利文献1)。
作为用于良性前列腺增生的药物疗法，使用α1肾上腺素受体拮抗剂、抗雄激素药、草药等。已有报道称在短时期内，α1肾上腺素受体拮抗剂，盐酸坦索罗辛降低蓄尿障碍(storage disorder)的作用表现出与TUR-P的作用相似(参见非专利文献2)。
在确定治疗方法时，通常，使用基于I-PSS(国际前列腺症状评分)总分、QOL分、最大尿流速率、残留尿量和前列腺大小的总体严重度。例如，当所述总体严重度为中度或更高时，外科治疗，如TUR-P等变为指征(例如，非专利文献3和4)。然而，由于有很多患者不希望作为侵入性治疗的外科治疗，因此需要开发在进行外科治疗的严重患者中可防止向外科治疗转变的药物。
由上述通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐作为用于治疗与良性前列腺增生等相关的排尿困难的药剂是非常有用的，因为它具有针对尿道平滑肌收缩的选择性抑制活性并能降低尿道压力而不会显著影响血压(参见专利文献1至3)。然而，在其中没有说明或提示上述二氢吲哚衍生物(I)或其药学可接受的盐，特别是由下式(II)表示的化合物(通用名：西洛辛(silodosin))可防止进行外科治疗的患有良性前列腺增生的患者向外科治疗的转变。
专利文献1：JP-A-H06-220015；
专利文献2：国际公开99-15202小册子；
专利文献3：国际公开2004-22538小册子；
非专利文献1：Satoru Takahashi，“Yoku Wakaru Zenritsusen NoByoki(对前列腺疾病的良好理解)”，由Iwanami Shoten公开，2004年3月4日，第58-94页；
非专利文献2：B.Djavan，Shinyaku To Chiryo(新型药物和治疗)，No.442，第53卷，第3期，2003年，第11-12页；
非专利文献3：Hainyo Shogai Rinsho Shiken Gaidolain SakuseiIinkai Hen(由排尿障碍临床试验指导原则筹备委员会编)，“HaiyoShogai Rinsho Shiken Gaidolain Daiichibu Zenritsusen HidaiSho(排尿障碍临床试验指导原则第I部分，良性前列腺增生”，由Igaku ToshoShuppan公开，1997；
非专利文献4：Hinyokika Ryoiki No Chiryo Hyojunka Ni KansuruKenkyu Han Hen(由泌尿学领域治疗标准化研究组编)，“ZenritsusenHidassho Shinryo Gaidolain(良性前列腺增生的医学检查和治疗的指导原则)”，由Jiho Shuppan公开，2001，第11-24页。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的在于提供可防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药剂。
技术方案
考虑到上述问题，本发明的发明人进行了深入的研究并惊奇地发现通过给药由上述通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐，在进行外科治疗的患有良性前列腺增生的患者中可防止向外科治疗的转变，从而形成本发明的基础。
即，本发明涉及：
[1]用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其包含由如下通式表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分：
在式中，R表示可具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基并在一些情况下可具有不饱和键的脂肪族酰基，羟基烷基，脂肪族酰氧基烷基，具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二烷基取代的氨基甲酰基或氰基的低级烷基，具有一个或多个作为取代基团的卤素原子的芳族酰基，糠酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；和R2表示具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、氰基或芳基的低级烷基；
[2]如上述[1]中所述的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其中所述的二氢吲哚衍生物为西洛辛；
[3]如上述[1]或上述[2]中所述的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其中所述的外科治疗为经尿道前列腺切除术；
[4]如上述[1]至[3]中任一项所述的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其包括对进行外科治疗的患者给药；
[5]如上述[1]至[4]中任一项所述的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其中由如上通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的日剂量为2至16mg；
[6]用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的药物组合物，其包含由如上通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐；
[7]如上述[6]中所述的用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的药物组合物，其中所述的二氢吲哚衍生物为西洛辛；
[8]如上述[6]或[7]中所述的用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的药物组合物，其中由如上通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的日剂量为2至16mg；
[9]用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其包括给药治疗有效量的由上述通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐；
[10]如上述[9]中所述的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其中所述的二氢吲哚衍生物为西洛辛；
[11]如上述[9]或[10]中所述的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其中所述的外科治疗为经尿道前列腺切除术；
[12]如上述[9]或[10]中所述的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其包括对进行外科治疗的患者给药；
[13]如上述[9]或[10]中所述的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其中由如上通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的日剂量为2至16mg；
[14]用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的方法，其包括给药治疗有效量的由如上通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐；
[15]如上述[14]中所述的用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的方法，其中所述的二氢吲哚衍生物为西洛辛；
[16]如上述[14]或[15]中所述的用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的方法，其中由上述通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的日剂量为2至16mg；
[17]由上述通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变或用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者；
[18]如上述[17]中所述的用途，其中待应用的二氢吲哚衍生物为西洛辛；
[19].如上述[17]或[18]中所述的用途，其中待应用的二氢吲哚衍生物的日剂量为2至16mg；等。
有益效果
包含由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的药物组合物，对于进行外科治疗的患有良性前列腺增生的患者而言，作为防止向外科治疗转变的药剂是有用的。
具体实施方式
在上述通式(I)中，分别地，术语“低级烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，术语“羟基烷基”指具有2至6个碳原子和具有羟基的直链或支链烷基，只要所述的羟基在α-位以外的位置出现，术语“低级烷氧基”指具有1至6个碳原子的直链或直链烷氧基，和术语“环烷基”指5至7元环烷基。另外，分别地，术语“芳基”指芳香烃，如苯基、萘基等，术语“芳族酰基”指具有与如上所定义的含义相同的芳基的羧酸的酰基，术语“可具有不饱和键的脂肪族酰基”指具有2至7个碳原子的直链或支链烷基羧酸的酰基或具有3至7个碳原子的直链或直链的烯基羧酸的酰基，和术语“脂肪族酰氧基”指具有4至13个碳原子并具有被上述脂肪族酰基取代的羟基的烷基羰基氧基烷基，只要所述脂肪族酰氧基在α-位以外的位置出现。另外，分别地，术语“糠酰基”指2-糠酰基或3-糠酰基，术语“吡啶基羰基”指2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基或4-吡啶基羰基，和术语“卤素原子”指氟原子、氯原子或溴原子。关于这一点，如上通式(I)的二氢吲哚衍生物可通过如在专利文献2中所述的方法制备，并且作为所述的二氢吲哚衍生物，优选上述的西洛辛，即(-)-1-(3-羟丙基)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}氧基)乙基]氨基}丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺。
在上述由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物中，还包括与药学可接受的溶剂，如水、乙醇等形成的溶剂合物。
作为上述二氢吲哚衍生物的药学可接受的盐，例如具有羧基的化合物可用无机碱如钠、钾、钙等，或用有机胺，如吗啉、哌啶等转化成它的盐。同样，在所述二氢吲哚衍生物中，其中取代基R为取代或未取代的酰基或糠酰基的化合物可用盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、2，4-二甲基苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、1-丁磺酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸等转化为其单酸加成盐。另外，在所述二氢吲哚衍生物中，其中取代基R为取代的烷基或吡啶羰基的化合物可用盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2，4-二甲基苯磺酸、2，5-二甲基苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、1-丁磺酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸等转化为其单酸加成盐。
用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的本发明的药物组合物可通过将由上述通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐与常用的药物制剂载体混合而制备。
所述的药物制剂载体可根据给药形式通过任选组合它们而使用，并且它们的例子包括赋形剂，如乳糖等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如羧甲基纤维素等；粘合剂，如羟丙基甲基纤维素等；表面活性剂，如聚乙二醇等；发泡剂，如碳酸氢钠等；助溶剂，如环糊精等；酸味剂，如柠檬酸等；稳定剂，如依地酸钠等；pH调节剂，如磷酸盐等，等。
作为用于防止良性前列腺增生等向外科治疗转变的本发明的药物组合物的给药形式，可以举例说明的有例如口服给药制剂，如粉末、颗粒、精细subtilaes、干糖浆、片剂、胶囊等；肠胃外给药制剂，如注射剂、贴片、栓剂等，等，并且优选口服给药制剂。
优选以如下方式制备上述制剂：将由上述通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐作为口服给药制剂在每个成年人每天2至16mg，特别是4至8mg的范围内给药。
在本发明中，成为指征的对象的患有良性前列腺增生的患者为具有成为外科治疗的指征对象的严重度，即中度或更高的患者，不包括患有尿潴留或由良性前列腺增生导致的并发症的那些患者，并且可以举例说明的有例如，患有基于上述对良性前列腺增生的医学检查和治疗的指导原则的用于判断总体严重度的标准，为中度或更高的患者，并且优选严重的患者。
在本发明中，用于良性前列腺增生的外科治疗指实施的目的为治疗良性前列腺增生的侵入性治疗，并且其中还包括低侵入性治疗。例如，可以举例说明的有开腹式前列腺切除术、经尿道前列腺切除术(TUR-P)、温热疗法、激光疗法、支架留置法等，并且特别优选TUR-P。
在本发明中，防止向外科治疗转变指在上述进行外科治疗的患者中，实施的目的为避免所述外科治疗，或延长所述外科治疗的操作时间的治疗。
实施例
通过下述实施例进一步详细说明本发明。然而，本发明不限于此。
[实施例1]
在进行用于良性前列腺增生的外科治疗的患者中的临床效果
基于安慰剂对照的结果，在患有良性前列腺增生的患者中进行平行比较组双盲试验，评价西洛辛和盐酸坦索罗辛在进行外科治疗的患者中的临床效果。作为进行外科治疗的患者，基于用于判断总体严重度的标准(非专利文献3)，选取在给药前整体严重度为“严重”的患者。
对象：147名进行用于良性前列腺增生的外科治疗的患者
给药方法：口服给药12周
给药组：西洛辛组(4mg西洛辛/次，一日两次，63名患者)，坦索罗辛组(0.2mg盐酸坦索罗辛，一日一次，55名患者)和安慰剂组(安慰剂药物，29名患者)。
主要终点：I-PSS总分，QOL分
用于判断总体严重度的标准：在示于表1中的各项判断条目的严重度中，当“严重”出现在2个或更多个条目中时，总体严重度被认为是“严重”。关于这一点，在该表中的Qmax指最大尿流速率(mL/秒)，RU指残留尿体积(mL)，和PV指通过超声断层照相术估计的前列腺体积(mL)。
表1.用于判断整体严重度的标准
| 各判断条目 | 中度 | 严重 |
| 1.I-PSS总分 | 8-19 | 20-35 |
| 2.QOL分 | 2、3、4 | 5、6 |
| 3.Qmax，残留尿体积 | Qmax：5mL/秒或更大，并且RU：小于100mL | Qmax：小于5mL/秒，或RU：100mL或更大 |
| 4.估计的前列腺体积(PV) | 20mL或更大，并小于50mL | 50mL或更大 |
I-PSS条目问题
(1)残留尿的感觉
“你是否在你排尿后有你的膀胱没有完全排空的感觉？”
(2)在2小时内排尿
“你是否在你排尿后在小于2小时内必须再次排尿？”
(3)尿流的间歇性
“当你排尿时，你是否发现你停止和再次开始排尿数次？”
(4)尿急
“你是否发现难于延迟排尿？”
(5)尿流的能量
“你是否有弱的尿流”
(6)在排尿过程中肌用力过度
“你是否必须推动或肌肉紧张以开始排尿？”
(1)至(6)的分数如下所示。
根本没有：0分，在5次中小于1次：1分，在2次中小于1次：2分，在2次中约1次：3分，在2次中大于1次：4分，几乎总是：5分。
(7)夜尿症
“从在晚上上床时至早晨起床，你起床排尿多少次？”
分数如下所示。
没有：0分，1次：1分，2次：2分，3次：3分，4次：4分，5次或更多次：5分。
QOL分
“如果目前的排尿状况从现在起将一直持续，你感觉如何？”
非常满意：0分，满意：1分，基本满意：2分，既不满意也不不满意：3分，有些不满意：4分，不满意：5分，非常不满意：6分。
结果
关于基于用于判断总体严重度的标准(非专利文献3)的在给药前总体严重度为严重的患者的情况，比较在最终评价中I-PSS总分和QOL分数的变化。结果分别示于表2和表3中。关于这一点，通过两个样品的t-检验进行给药组之间的比较，并且在这些表中，“*”和“**”分别表示在小于5％和小于1％的显著性水平发现显著性差异，并且“N.S.”指没有发现显著性。
表2.I-PSS总分的变化
| 给药组 | 病例 | 给药前的I-PSS | 在结束时的I-PSS变化 |
| 平均值±标准偏差 | |||
| 西洛辛 | 63 | 22.8 | -12.0±7.11)*2)** |
| 坦索罗辛 | 55 | 21.9 | -8.6±6.23)N.S. |
| 安慰剂 | 29 | 23.5 | -8.2±8.2 |
1)西洛辛组对安慰剂组
2)西洛辛组对坦索罗辛组
3)坦索罗辛组对安慰剂组
*：P＜0.05；**：P＜0.01；N.S.：没有显著性
表3.QOL分的变化
| 给药组 | 病例 | 给药前的QOL | 在结束时的QOL变化 |
| 平均值±标准偏差 | |||
| 西洛辛 | 63 | 5.5 | -2.3±1.61)**2)** |
| 坦索罗辛 | 55 | 5.3 | -1.5±1.33)N.S. |
| 安慰剂 | 29 | 5.3 | -1.4±1.3 |
1)西洛辛组对安慰剂组
2)西洛辛组对坦索罗辛组
3)坦索罗辛组对安慰剂组
**：P＜0.01；N.S.：没有显著性
如表2中所示，西洛辛组显著改进给药前总体严重度为严重的良性前列腺增生患者中的I-PSS总分。西洛辛组的效果与安慰剂组和坦索罗辛组相比具有统计学显著性。另外，如表3中所示，西洛辛组还改进了QOL分数，与安慰剂组和坦索罗辛组相比具有统计学显著性。基于此，说明西洛辛显著改进在进行外科治疗的良性前列腺增生的患者中的I-PSS总分，并具有避免向外科治疗转变的作用。
下文中，在给药前总体严重度为严重的良性前列腺增生患者中，评价每个给药组对改进I-PSS总分的严重度的效果。结果示于表4中。关于这一点，通过两个样品的Wilcoxon检验进行给药组间的比较，并且在这些表中，“*”和“**”分别表示在小于5％和小于1％的显著性水平发现显著性差异，而“N.S.”指没有发现显著性。
表4.对严重度的改进效果的I-PSS总分
| 给药组 | 病例 | 在结束时客观症状的严重度。患者数量(％) | 组间比较 | ||
| 轻度(0-7) | 中度(8-19) | 严重(20-35) | |||
| 西洛辛 | 63 | 24(38.1％) | 33(52.4％) | 6(9.5％) | 1)**2)* |
| 坦索罗辛 | 55 | 12(21.8％) | 34(61.8％) | 9(16.4％) | 3)N.S. |
| 安慰剂 | 29 | 6(20.7％) | 11(37.9％) | 12(41.4％) | - |
1)西洛辛组对安慰剂组
2)西洛辛组对坦索罗辛组
3)坦索罗辛组对安慰剂组
*：P＜0.05；**：P＜0.01；N.S.：没有显著性
如表4中所示，西洛辛组显著改进给药前总体严重度为严重的良性前列腺增生患者中I-PSS总分的严重度。即，可以看到在约38％的进行外科治疗的患者中I-PSS总分的严重度被改进到轻度。西洛辛组的改进效果与安慰剂组和坦索罗辛组相比具有统计学显著性差异。
如上所示，在安慰剂对照的、双盲的、比较临床试验中，西洛辛可显著改进给药前总体严重度为严重的良性前列腺增生患者中的I-PSS总分和QOL分，并可将进行外科治疗的患者的症状改进到排除在外科治疗对象之外的水平，并且因此避免了向外科治疗的转变。
实施例2
对进行用于良性前列腺增生的外科治疗的患者的客观症状的作用
基于在患有良性前列腺增生的患者中的长期给药试验的结果，检验西洛辛对进行外科治疗的患者的客观症状的作用，作为进行外科治疗的患者，选取根据上表1中所述的用于判断总体严重度的标准在给药前总体严重度为“中度”和“严重”的患者。
对象：229名进行用于良性前列腺增生的外科治疗的患者
给药方法：4mg西洛辛/次(可任选降低至2mg/次)，一日两次，口服给药52周
分析组：101名严重患者(其中9例降低至2mg/次)，128名中度患者(其中17例降低至2mg/次)
作为客观症状，最大尿流速率(Qmax) (mL/秒)的结果示于表5中。
表5.对最大尿流速率(Qmax)的改进作用
| 组 | 给药组 | 病例 | 给药前(平均值±标准偏差) | 52周后的变化(平均值±标准偏差) |
| 严重 | 西洛辛 | 101 | 8.9±3.0 | 3.2 ±4.9 |
| 中度 | 西洛辛 | 128 | 10.3±3.0 | 2.3±5.3 |
如表5所示，西洛辛给药52周后的变化为严重组中为3.2mL/秒和在中度组中为2.3mL/秒，并且与给药前的情况相比在每组中观察到所述客观症状的改进。具体而言，该效果在严重组中是显著性的。
工业实用性
本发明的药物组合物作为用于防止向外科治疗转变的药剂是非常有用的，因为它可显著改善进行用于良性前列腺增生的外科治疗的患者的主观和客观症状。
Claims (19)
1.用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其包含由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐：
在式中，R表示可具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基和在一些情况下可具有不饱和键的脂肪族酰基，羟基烷基，脂肪族酰氧基烷基，具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二烷基取代的氨基甲酰基或氰基的低级烷基，具有一个或多个作为取代基团的卤素原子的芳族酰基，糠酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；和R2表示具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、氰基或芳基的低级烷基。
2.如在权利要求1中要求的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其中所述的二氢吲哚衍生物为西洛辛。
3.如在权利要求1或2中要求的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其中所述的外科治疗为经尿道前列腺切除术。
4.如在权利要求1至3中任一项要求的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其包括对进行外科治疗的患者给药。
5.如在权利要求1至4中任一项要求的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的药物组合物，其中由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的日剂量为2至16mg。
6.用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的药物组合物，其包含由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐：
在式中，R表示可具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基和在一些情况下可具有不饱和键的脂肪族酰基，羟基烷基，脂肪族酰氧基烷基，具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二烷基取代的氨基甲酰基或氰基的低级烷基，具有一个或多个作为取代基团的卤素原子的芳族酰基，糠酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；和R2表示具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、氰基或芳基的低级烷基。
7.如在权利要求6中要求的用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的药物组合物，其中所述的二氢吲哚衍生物为西洛辛。
8.如在权利要求6或7中要求的用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的药物组合物，其中由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的日剂量为2至16mg。
9.用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其包括给药有效量的由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐：
在式中，R表示可具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基和在一些情况下可具有不饱和键的脂肪族酰基，羟基烷基，脂肪族酰氧基烷基，具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二烷基取代的氨基甲酰基或氰基的低级烷基，具有一个或多个作为取代基团的卤素原子的芳族酰基，糠酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；和R2表示具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、氰基或芳基的低级烷基。
10.如在权利要求9中要求的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其中所述的二氢吲哚衍生物为西洛辛。
11.如在权利要求9或10中要求的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其中所述的外科治疗为经尿道前列腺切除术。
12.如在权利要求9或10中要求的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其包括对进行外科治疗的患者给药。
13.如在权利要求9或10中要求的用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变的方法，其中由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的日剂量为2至16mg。
14.用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的方法，其包括给药有效量的由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐：
在式中，R表示可具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基和在一些情况下可具有不饱和键的脂肪族酰基，羟基烷基，脂肪族酰氧基烷基，具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二烷基取代的氨基甲酰基或氰基的低级烷基，具有一个或多个作为取代基团的卤素原子的芳族酰基，糠酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；和R2表示具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、氰基或芳基的低级烷基。
15.如在权利要求14中要求的用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的方法，其中所述的二氢吲哚衍生物为西洛辛。
16.如在权利要求14或15中要求的用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者的方法，其中由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐的日剂量为2至16mg。
17.由通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于防止良性前列腺增生向外科治疗转变或用于治疗良性前列腺增生总体严重度为中度或更高的患者：
在式中，R表示可具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基和在一些情况下可具有不饱和键的脂肪族酰基，羟基烷基，脂肪族酰氧基烷基，具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二烷基取代的氨基甲酰基或氰基的低级烷基，具有一个或多个作为取代基团的卤素原子的芳族酰基，糠酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；和R2表示具有一个或多个作为取代基团的卤素原子、氰基或芳基的低级烷基。
18.如在权利要求17中要求的用途，其中所用的二氢吲哚衍生物为西洛辛。
19.如在权利要求17或18中要求的用途，其中所用的二氢吲哚衍生物的日剂量为2至16mg。
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