CN1142783C - 用于治疗高危葡萄糖耐量降低的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明开发了一种包括α-葡糖苷酶抑制剂的药剂，用于预防高危葡萄糖耐量降低转化成糖尿病，用于糖尿病的预防，也用于治疗高危IGT的药剂。

Description

用于治疗高危葡萄糖耐量降低的药剂
技术领域
本发明涉及一种用于治疗高危葡萄糖耐量降低的药剂、特别是涉及一种用于预防从高危葡萄糖耐量降低转化成糖尿病的药剂。本药剂可用于治疗糖尿病或高危葡萄糖耐量降低。
背景技术
根据WHO(世界卫生组织)颁发的以葡萄糖耐受量试验为基础的标准，通过禁食血糖水平和服用葡萄糖后2小时的血糖水平来鉴别糖尿病和葡萄糖耐量降低(下文有时称作IGT)。患有IGT病人的血糖水平高于患有糖尿病病人的血糖水平，且据报导发生糖尿病和并发动脉硬化疾病的危害增加。特别是，众所周知，患有IGT病人在服用葡萄糖后2小时的血糖水平在170g/dl或170mg/dl以上，即患有高危IGT的病人可以很快地发展成糖尿病[《糖尿病前缘科学》(Diabetes Frontier)，p.136，1992]。
对于一种α-葡糖苷酶抑制剂，伏格立波糖(voglibose)，有研究报导其对耐胰岛素IGT和糖尿病有作用[Yakuri-to-Chiryo《日本药物学和治疗学》(Japanese Pharmacology & Therapeutics)，24(5)：213(1996)；《代谢临床试验》(Metabol.Exp.Clin.)45：731，1996]。
还已知voglibose(AO-128)具有降低大鼠血糖水平并增加大鼠的葡萄糖耐量的作用[Yakuri-to-Chiryo《日本药物学和治疗学》(Japanese Pharmacology& Therapeutics)，19(11)：161(1991)；《营养科学和维生素学杂志》(Joumal ofNutrition Science and Vitaminology)45(1)：33，(1992)]。而另一方面，已经有报导认为voglibose增加人体葡萄糖耐量的作用还没有得到证实[Rinsho-Seijinbyo，22(4)：109(1992)]。
特别是对于上述高危IGT来说，迄今为止还没有有关预防高危IGT转化成糖尿病的研究或有关治疗高危IGT恢复到正常情况的报导。
发明的公开
本发明的目的在于开发一种用于预防高危IGT转化成糖尿病的药剂、用作预防糖尿病的药剂以及用于治疗高危IGT的药剂。
本发明涉及：
(1)一种用于预防高危葡萄糖耐量降低转化成糖尿病的药剂，包括一种α-葡糖苷酶抑制剂；
(2)一种用于治疗高危葡萄糖耐量降低的药剂，包括一种α-葡糖苷酶抑制剂；
(3)上述(1)或(2)项的药剂，其中α-葡糖苷酶抑制剂是伏格立波糖；
(4)上述(1)、(2)或(3)项的药剂，其中高危葡萄糖耐量降低在75g口服葡萄糖耐量试验中在2小时时显示的血糖水平为170-199mg/dl。
(5)上述(2)或(3)项的药剂，一直服用到在75g口服葡萄糖耐量试验中2小时时的血糖水平下降到正常范围为止。
(6)上述(1)、(2)或(3)项的药剂，其给药时间为13周或13周以上；
(7)上述(1)或(3)项的药剂，其中所述的糖尿病是非胰岛素依赖性糖尿病；
(8)上述(1)、(2)或(3)项的药剂，它是用于口服给药的制剂形式。
(9)上述(1)、(2)或(3)项的药剂，将它以0.15-15mg/天的剂量给药。
(10)上述(1)、(2)或(3)项的药剂，在进食前60分钟内给药。
(11)一种治疗IGT或预防IGT发展成糖尿病的方法，该方法包括服用(1)-(10)项药剂的步骤。
(12)α-葡糖苷酶抑制剂用于治疗IGT或预防IGT发展成糖尿病的用途，包括服用(1)-(10)项的药剂。
(13)α-葡糖苷酶抑制剂在制备用于治疗IGT或预防IGT发展成糖尿病的药剂中的用途，包括使用(1)-(10)项的药剂。
本发明所用的α-葡糖苷酶抑制剂是那些具有抑制消化酶作用的药剂，所述的消化酶诸如淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶和蔗糖酶，且由此可延缓淀粉和蔗糖的消化。
作为可提及的这些类型的药物化合物，例如它们是通式[I]的有效醇胺衍生物；
其中A代表可以被羟基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环己基或任意取代的苯基所取代的C1-10无环烃基；可以被羟基、羟甲基、甲基或氨基所取代的C5-6环烃基；或糖残基。在U.S.P. Nos.4,701,559；4,777,294；4,595,678和日本专利申请KOKAI Nos.200335/1982；59946/1983；162597/1983；216145/1983；73549/1984；95297/1984中描述了它们。
在涉及上述通式[I]的基团中，A包括C1-10直链或支链的脂族烃基，它们可以是饱和的或不饱和的且这些基团可以被羟基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环己基或可以被取代的苯基所取代。可以被取代的苯基的取代基包括低级烷基(例如C1-6)、低级烷氧基(例如C1-6)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、苯基等。
此外，A代表C5-6环烃基或糖残基。这些基团可以被羟基、羟甲基、甲基或氨基所取代。本文的术语‘糖残基’指的是从糖分子中除去一个氢原子所剩余的基团，且因此它可以代表来源于例如单糖或寡糖的残基。
可以使用这些衍生物与无机酸(例如盐酸)或有机酸(例如柠檬酸)形成的盐的形式。
下面是由通式[I]所代表的有效醇胺衍生物的部分目录。
(1)N-苯乙基有效醇胺；
(2)N-(3-苯基烯丙基)有效醇胺；
(3)N-糠基有效醇胺；
(4)N-噻吩基有效醇胺；
(5)N-(3-吡啶基甲基)有效醇胺；
(6)N-(4-溴苄基)有效醇胺；
(7)N-[(R)-β-羟基苯乙基]有效醇胺；
(8)N-[(S)-β-羟基苯乙基]有效醇胺；
(9)N-(β-羟基-2-甲氧基苯乙基)有效醇胺；
(10)N-(3，5-二叔丁基-4-羟苄基)有效醇胺；
(11)N-(环己基甲基)有效醇胺；
(12)N-牻牛儿基有效醇胺；
(13)N-(1，3-二羟基-2-丙基)有效醇胺；
(14)N-(1，3-二羟基-1-苯基-2-丙基)有效醇胺；
(15)N-[(R)-α-(羟甲基)苄基]有效醇胺；
(16)N-环己基有效醇胺；
(17)N-(2-羟基环己基)有效醇胺；
(18)N-[(1R，2R)-2-羟基环己基]有效醇胺；
(19)N-(2-羟基环戊基)有效醇胺；
(20)甲基4-[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-(羟甲基)环己基]氨基-4，6-双脱氧-α-D-吡喃葡糖苷；
(21)甲基4-[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-(羟甲基)环己基]氨基-4-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷；
(22)[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-(羟甲基)环己基][(1R，2S)-(2，6/3，4)-4-氨基-2，3-二羟基-6-(羟甲基)环己基]胺；
(23)N-[(1R，2S)-(2，4/3，5)-2，3，4-三羟基-5-(羟甲基)环己基]有效醇胺；
(24)N-[(1R，2S)-(2，6/3，4)-4-氨基-2，3-二羟基-6-甲基环己基]有效醇胺；
(25)N-[(1R，2S)-(2，6/3，4)-2，3，4-三羟基-6-甲基环己基]有效醇胺；
(26)N-[(1R，2S)-(2，4，6/3)-2，3，4-三羟基-6-甲基环己基]有效醇胺；
(27)4-O-α-[4-[((1S)-(1，2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-(羟甲基)环己基)氨基]-4，6-双脱氧-D-吡喃葡萄基]-D-吡喃葡萄糖，和
(28)1，6-脱水-4-O-α-[4-[((1S)-(1，2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-C-(羟甲基)环己基)氨基]-4，6-双脱氧-D-吡喃葡萄基]-β-D-吡喃葡萄糖。
在它们中，用于本发明目的的优选化合物是N-(1，3-二羟基-2-丙基)有效醇胺，即[2-羟基-1-C-(羟甲基)乙基]有效醇胺或1L(1S)-(1(OH)，2，3，5，/1，3)-5-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4，-环己烷呋喃(下文有时称作voglibose)。
此外，α-葡糖苷酶抑制剂是通式[II]的valienamine的N-取代的衍生物；
[其中A’代表：C1-10无环烃基，它可以被羟基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环己基或上述对A所述的取代基任意取代的苯基，所述的苯基取代基诸如低级烷基(例如C1-6)、低级烷氧基(例如C1-6)、卤素、苯基等；可以被羟基、羟甲基、甲基或氨基所取代的C5-6环烃基；或糖残基]。在U.S.P.No4,486,602和日本专利申请KOKAI No.64648/1982中描述了该结构。
有效胺(validamine)的N-取代的衍生物由通式[III]代表；
Figure C9881086900071
[其中A”代表可以被羟基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环己基或上述对A或A’所述的同样的取代基任意取代的苯基所取代的C1-10无环烃基；可以被羟基、羟甲基、甲基或氨基所取代的C5-6环烃基；或糖残基]。在U.S.P.Nos 4,701,559；4,777,294和日本专利申请KOKAI No.114554/1982中描述了该结构，可以优选将它用作α-葡糖苷酶抑制剂。另外可以将下列化合物用作用于本发明目的的α-葡糖苷酶抑制剂。
阿卡波糖(BAY g 5421，Naturwissenschaften 64，535-537，1997，U.S.P.No.4,062,950和日本专利申请KOKOKU 39474/1979)；trestatin(《抗菌素杂志》(J.Antibiotics)36，1157-1175，1983和37，182-186，1984和U.S.P.No.765和日本专利申请KOKAI 163511/1979)；肥胖菌素(《抗菌素杂志》(J.Antibiotics)35，1234-1236，1982，《日本淀粉科学协会杂志》(J.Jap.Soc.StarchSci.)26，134-144(1979)，27，107-113，1980，日本专利申请KOKAI No.106402/1979；No.106403/1979；No.64509/1980；No.123986/1981和No.125398/1981和U.S.P.No.4,197,292)；制淀粉酶素(《农业生物化学》(Agric.Biol.Chem.)46，1941-1945，1982，日本专利申请KOKAI Nos.123891/1975；71494/1980；157595/1980和U.S.P.No.4,010,258)；寡糖制菌素(SF-1130X，日本专利申请KOKAI Nos.26398/1978；3294/1981和U.S.P.No.4,316,894，《抗菌素杂志》(J.Antibiotics)34，1424-1433，1981)；和氨基糖化合物(U.S.P.No.4,254,256和日本专利申请KOKAI No.92909/1979)。
E.Truscheit(Angewandte Chemie 93，738-755，1981)的综述中提到，有关来源于微生物的α-葡糖苷酶抑制剂是可得到的(包括上述化合物在内)。
此外，将通过甲醇分解阿卡波糖或寡糖制菌素C所获得的化合物可以用作α-葡糖苷酶抑制剂，所述的化合物即甲基4-[(1S，2S)-(4，6/5)-4，5，6-三羟基-3-羟甲基-2-环己烯-1-基]氨基-4，6-双脱氧-α-D-吡喃葡糖苷[182nd ACSNational Meeting Abstract Paper，MEDI 69，1981年8月，New York，；《抗菌素杂志》(J.Antibiotics)34，1429-1433，1981，和日本专利申请KOKAI No.24397/1982]、1-脱氧野尻酶素(Naturwissenschaften 66，584-585，1979)及其N-取代的衍生物例如米格立醇(miglitol)(BAY m 1099)和BAY o 1248(《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.14(2-II)，47，1984；《糖尿病学》(Diabetologia)27(2)，288A，346A和323A，1984))。
这些α-葡糖苷酶抑制剂可以单独使用或与一种或多种其它这类的抑制剂联合使用。
优选的情况是，用于本发明的α-葡糖苷酶抑制剂是伏格立波糖、阿卡波糖、或米格立醇，且伏格立波糖是特别优选的。
WHO(世界卫生组织)已经提出了有关基于75g口服葡萄糖耐量试验(75g-OGTT)的“葡萄糖耐量降低”定义的标准。根据该标准，“葡萄糖耐量降低”是这样一种疾病，其中禁食血糖水平(静脉血浆)低于140mg/dl且75g-OGTT(在禁食过夜后进行该试验)后2小时的血糖水平(静脉血浆中)为140-199mg/dl。
本文所用的术语“葡萄糖耐量降低”指的是这样一种疾病，其中禁食血糖水平(静脉血浆)低于140mg/dl且在禁食过夜后进行的75g-OGTT中在2小时时的血糖水平为170-199mg/dl。
另一方面，糖尿病是一种禁食血糖水平(静脉血浆)为140mg/dl或140mg/dl以上的疾病且在上述75g-OGTT中在2小时时的血糖水平为200mg/dl或200mg/dl以上。有各种类型的糖尿病包括例如胰岛素依赖性糖尿病(1型；IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(2型；NIDDM)，且本发明的药物组合物特别适合用作抗非胰岛素依赖性糖尿病。
对于本发明的目的来说，“治疗”指的是通过对高危葡萄糖耐量降低的治疗使在禁食过夜后在2小时时的75g-OGTT中在的血糖水平降低到正常范围。
“正常范围”指的是禁食血糖水平(静脉血浆)低于110mg/dl或在禁食过夜后进行的75g-OGTT中在2小时时的血糖水平为低于140mg/dl或两者均可。
另一方面，“预防转化”指的是预防在如上述所定义的患有高危IGT的病人中观察到的血糖水平转化成如上述所定义的患有糖尿病的病人中所观察到的血糖水平，且将上述两类血糖水平均降低到其正常范围是不必要的。
尽管可以单独使用α-葡糖苷酶抑制剂，但是通常将它们作为一种药物组合物来使用，所述的药物组合物通过公知方法、使用其它组分诸如药物上可接受的载体来制备。
通过本领域的常规方法例如那些在日本药典(例如第13修订版)中所述的方法可以制备用于本发明的药物组合物。本组合物的某些剂型可以是：口服给药的诸如片剂、胶囊(包括软胶囊和微囊)、粉剂、颗粒和糖浆；或那些用于非口服给药的剂型诸如注射剂、栓剂和丸剂，且可以分别将它们通过口服或非口服的方式进行给药。除这些常规剂型外，还可以将口服的崩解固体制剂(例如片剂、颗粒和细颗粒)和用于口服或非口服给药的缓释制剂(片剂、颗粒、精细颗粒、丸剂、胶囊、糖浆、乳剂、悬浮液、溶液)用于本发明。通过常规方法也可以制备这些制剂。特别优选的是本发明的药物制剂是那些用于口服给药的制剂。
本文所用的药物上可接受的载体是通常单独或以混合的方式用作药物物质的任意的各种有机或无机载体。将它们用作固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、酸、发泡剂、稳定剂、包衣剂等或用作液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、润肤剂、乳化剂等。此外，也可以根据需要使用其它添加剂诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、增甜剂和调味剂。
赋形剂的优选实例包括例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、淀粉、结晶纤维素和轻无水硅酸。
润滑剂的优选实例包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硅胶、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸等。
粘合剂的优选实例包括例如预糊化淀粉、甲基纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶粉、明胶、茁霉多糖等。将结晶纤维素用作粘合剂可产生一种表现出极佳组合物强度特性而同时保持极佳的快速崩解特性的固体制剂。这类结晶纤维素包括微晶纤维素。结晶纤维素的实例包括CEOLUSKG801、avicel PH101、avicel PH102、avicel PH301、avicel PH302、avicel RC-A591NF(结晶纤维素羧甲基纤维素钠)等。
粘合剂的优选实例包括例如淀粉、羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钙、交联聚维酮[由ISP Inc.(U.S.A.)，BASF(Germany)生产]、交联羧甲基纤维素钠[FMC-Asahi Chemical Co.，Ltd.(Japan)]、羧甲基纤维素钙[Gotoko Chemical(Yakuhin)，(Japan)]、羟基丙基纤维素、羧基甲基淀粉钠[Matsutani Chemical Co.，Ltd.(Japan)]、玉米淀粉等，优选的是交联聚维酮。这些崩解剂中的两种或多种可以以一定比例混合物的形式使用。作为交联聚维酮来说，可以使用任意的交联均聚物称作1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，且通常使用的是具有至少1,000,000分子量的交联聚维酮。作为在市场上可买到的交联聚维酮产品的特殊实例包括交联的聚维酮、KollidonCL[由BASF(Germany)生产]、Plyplasdone XL、Plyplasdone XL-10、INF-10[由ISP生产]、聚乙烯吡咯烷酮、PVPP和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。例如所用崩解剂的量为每100重量份的固体制剂中含有0.1-20重量份、优选1-10重量份。
酸的优选实例包括柠檬酸、酒石酸、马来酸等。
发泡剂的优选实例包括碳酸氢钠等。
稳定剂的优选实例在碱性药物活性组分的情况中包括碱性物质。
溶剂的优选实例包括例如注射用水、醇类、丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油和三辛酰甘油酯(tricaprilin)。
增溶剂的优选实例包括例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
悬浮剂的优选实例包括例如诸如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、和单硬脂酸甘油酯这样的表面活性剂以及诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、和羟丙基纤维素这样的亲水性聚合物。
等渗剂的优选实例包括例如氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。
缓冲剂的优选实例包括例如缓冲溶液，包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐等。
润肤剂的优选实例包括例如苄醇。
通常可以使用形成稳定O/W乳剂的乳化剂。这类乳化剂的优选实例包括阴离子表面活性剂(例如油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠)、非离子表面活性剂(例如吐温80、吐温60、HCO-60、HCO-70)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。可以以合适的比例使用这些乳化剂中两种或多种的混合物。乳化剂在外部水相中的浓度例如在0.01-20％的范围、优选0.05-10％。
防腐剂的优选实例包括例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选实例包括例如亚硫酸盐和抗坏血酸。
着色剂的优选实例包括食用色素(例如Food Yellow No.5，Food RED No.2，Food Blue No.2等)、食用色淀、铁红、诸如二氧化钛这样的染料等。
增甜剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、天冬苯丙二肽酯、stevia、奇甜蛋白等。
调味剂的优选实例包括柠檬、加少量莱姆酸橙的柠檬汽水、橙、薄荷醇等。
包衣剂(用于掩盖味道和产生肠溶或缓释特性)的优选实例包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、吐温80、伯洛沙姆F68、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟甲基纤维素、Eudragit(Rohm Company，Germany，异丁烯酸-丙烯酸共聚物)。特别地，通过常规方法可以将这种包衣剂用于制备肠溶固体制剂诸如颗粒和精细颗粒。这些肠溶配方可以进一步用于制备片剂、胶囊、快速崩解片剂等。
上述用于本发明的快速崩解固体制剂可以含有：(1)α-葡糖苷酶抑制剂；(2)一种或多种水溶性糖醇，该糖醇选自由山梨醇、麦芽糖醇(maltitol)、还原淀粉糖、木糖醇、还原泊雷糖(paratinose)和赤藓醇组成的组(下文称作水溶性糖醇)；和(3)具有的羟基丙氧基含量为7.0-9.9重量百分比的低取代的羟丙基纤维素。
在这种快速崩解制剂中，可以通过本身公知的方法对α-葡糖苷酶抑制剂包衣，从而掩盖味道和气味或用于肠溶或缓释的目的。用于这种制剂的包衣材料包括：例如包肠溶衣聚合物诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素、异丁烯酸共聚物L、异丁烯酸共聚物LD、异丁烯酸共聚物S、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基结晶纤维素、羧甲基乙基纤维素等；包胃溶衣聚合物诸如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酸酯、异丁烯酸氨基烷基酯共聚物等；水溶性聚合物诸如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等；水不溶性聚合物诸如乙基纤维素、异丁烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯异丁烯酸甲酯共聚物等；蜡等；以及上述作为包衣剂的试剂。
对于这种制剂来说，每100重量份的固体制剂使用0.01-70重量份、优选0.02-50重量份、更优选0.05-30重量份的α-葡糖苷酶抑制剂。
上述水溶性糖醇指的是当将1g水溶性糖醇加入水中并通过每5分钟强力振摇30秒而在约30分钟内溶解时所需要的低于30ml水量的水溶性糖醇。作为水溶性糖醇来说，使用的是山梨醇、麦芽糖醇(maltitol)、还原淀粉糖、木糖醇、还原泊雷糖(paratinose)和赤藓醇。可以按一定比例使用这些水溶性糖醇中的两种或多种的混合物。优选的水溶性糖醇是木糖醇或赤藓醇，特别优选的是赤藓醇。作为赤藓醇，通过用使用葡萄糖作为原料的酵母发酵来生产它，且使用具有最高达50目颗粒大小的赤藓醇。这类赤藓醇可以作为在市场上买到的产品诸如由Nikken Chemical Co.，Ltd.(Japan)生产的产品而得到。每100重量份的固体制剂中使用5-97重量份、优选10-90重量份的水溶性糖醇。
本发明中所用的所述低取代羟基丙基纤维素的羟基丙氧基基团的含量在7.0-9.9重量百分比的范围。具有羟基丙氧基基团含量为7.0-9.9重量百分比的低取代羟丙基纤维素的实例包括LH-22、LH-32及其混合物。它们可以作为从市场上买到的产品(例如由Shin-Etsu Chemical Co.，(Japan)生产)而得到。每100重量份的固体制剂中使用具有羟基丙氧基基团含量在7.0-9.9重量百分比的低取代羟基丙氧基纤维素3-50重量份、优选4-50重量份。在这种固体制剂中的快速崩解过程中，优选使用具有羟基丙氧基基团含量在7.0-9.9重量百分比的低取代羟基丙氧基纤维素。特别是将这种快速崩解制剂用作能够快速崩解的制剂并在不使用水或使用水的情况下给药。其剂型包括片剂、颗粒、精细颗粒等，优选给出的是片剂。
所述的快速崩解固体制剂可以进一步含有各种通常用于制备一般剂型的制剂中使用的添加剂。所用的这类添加剂的量是那些在制备一般剂型制剂中通常使用的量。这类添加剂包括例如粘合剂、酸、发泡剂、人工增甜剂、调味剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、崩解剂等。这些都是如上所述的药物领域中通常使用的物质。
快速崩解制剂的模压过程可以是一种常规方法且当固体制剂是片剂时、这一过程例如可以通过经使用单冲压片机或旋转型压片机用0.5-3ton/cm2的压力与上述合适物质一起压片来进行。干燥过程可以通过通常在本领域中使用的任意技术诸如真空干燥、流化床干燥等来进行。
可以通过常规方法制备缓释剂型。例如，就口服缓释剂型而言，它是片剂、胶囊、颗粒、精细颗粒等的形式。优选是含有所述颗粒的颗粒剂或胶囊的形式。对于所述的制剂来说，为了达到这样的缓释效果，使用的基质具有在消化道诸如小肠或大肠、胃、直肠等内长时间停留的特征。所述的基质是具有30-120℃、优选40-120℃范围的mp的聚甘油脂肪酸酯或所述酯与脂类的混合物。优选的情况是，将粘性物质诸如天然或合成的聚合物分散在所述基质中或用这类粘性物质对所述基质包衣。所述的聚甘油脂肪酸酯可以是单、二或三酯。它由具有约2-20聚合度的聚甘油和具有12-22个碳原子的脂肪酸构成。所述的脂肪酸通常是不饱和的脂肪酸诸如硬脂酸等。作为脂类来说，可以使用的是一般用作脂类的常规物质。典型的饱和脂肪酸具有14-22个碳原子、诸如棕榈酸等或其盐。粘性物质以天然粘性聚合物为典型诸如明胶、cardlan、树胶等以及以合成粘性聚合物为典型诸如羧基乙烯基聚合物、无环聚合物等。可以适当测定这些组分的比例以便所述制剂可以达到缓释效果。典型的用于缓释聚合物的制备方法是喷雾冷却法等。每种制剂总重中活性组分α-葡糖苷酶抑制剂的用量为0.05-5.0％(w/w)。所述的制剂通常在消化道中停留3-20小时。在这种制剂中，每天将它给药一或两次。
用于本发明的药物组合物具有低毒性并由此可以将它们安全地对哺乳动物给药(例如人、小鼠、大鼠、家兔、犬、猫、牛、马、猪、猴子等)。
根据所治疗的对象、剂型、给药方法等对本发明药物组合物的剂量进行合适的选择。对于口服给药来说，将剂量进行这样一种选择使得α-葡糖苷酶抑制剂的有效量、特别是上述诸如伏格立波糖这样的有效醇胺衍生物的剂量通常为0.15-15mg/天、优选0.2-1.5/天、且更优选0.3-0.9mg/天。就口服缓释剂型而言，应以活性组分的量/天在上述剂量范围的方式给药。就非口服给药而言，其给药剂量取决于剂型。总之，所述的剂量要足以使所述剂型表现出与口服制剂相同药物功效的药物有效量。
给药频率随剂型而改变。例如，口服剂型诸如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、糖浆和口服崩解制剂(片剂、胶囊等)每天一至三次，优选每天三次；缓释制剂预定期限一次，通常为一天一次。通常将所述制剂在进食前的60分钟内给药、优选在膳食前的30分钟内给药、且更优选在进食前的5分钟内给药。对于任意类的口服剂型来说，优选在进食前服用。
另一方面，非口服剂型每天给药少于一次。缓释非口服制剂在每次预定期限给药一次。该制剂一般不必在进食前服用。
任何制剂的给药期限，尽管取决于个体病人，但是一般优选在13周或13周以上、更优选20周或20周以上、且更优选28周或28周以上以便实现本发明的目的。
这类给药优选是持续的给药。只要给药基本上是持续的，就不必要每日给药。这是指应在足以使所述药剂可持续显示本发明功效的短期内重复用药。例如，每隔一天给药一次等。就间隔给药而言，该间隔期通常为2周或2周以上，但少于2周的期限也是可能的。
本发明的最佳实施方式
参照下列实施例来更具体地描述本发明。然而，这些实施例不以任何方式限定本发明。
实施例
[实施例1]
根据常规方法制备含有下列组分的片剂。
(每一片的含量)
伏格立波糖                         0.3mg
玉米淀粉                           35.0mg
羟丙基纤维素                       5.8mg
硬脂酸镁                           0.6mg
乳糖                               适量
总计                               200.0mg
[实施例2]
根据常规方法制备含有下列组分的片剂。
(每一片的含量)
伏格立波糖                    0.2mg
玉米淀粉                      23.0mg
羟丙基纤维素                  0.4mg
硬脂酸镁                      0.6mg
乳糖                          适量
总计                          130.0mg
[试验1]
将伏格立波糖(0.6mg/天，每次膳食前0.2mg，片剂)对患有高危葡萄糖耐量降低的病人A(女性，62岁)、B(男性，68岁)、和C(男性，53岁)中的每一位给药28周。在每种情况中，在伏格立波糖给药前和给药后进行75g口服葡萄糖耐量试验(下文称作OGTTs)。
将在伏格立波糖给药前和给药后进行的这类OGTTs的结果分别列在表1和2中。
 表1在伏格立波糖给药前的血糖水平(mg/dl)
    病人   OGTT前 OGTT2小时的水平     差值
    A     136     186     50
    B     128     178     50
    C     127     196     69
 表2在voglibose给药后的血糖水平(mg/dl)
    病人   OGTT前 OGTT2小时的水平     差值
    A     135     172     37
    B     118     138     20
    C     122     157     35
正如表1中所示，病人A、B和C在OGTTs中2小时时的血糖水平分别为186、178和196mg/dl，且由此在170-199mg/dl。换句话说，所有病人均患葡萄糖耐量降低。
从表1和2间的比较明显看出，患高危葡萄糖耐量降低的病人通过服用伏格立波糖已经显著增加了葡萄糖耐量。
特别是对于患高危葡萄糖耐量降低的病人A、B和C来说，OGTTs2小时时的血糖水平在伏格立波糖给药前分别为172、138和157mg/dl；给药后为200mg/dl以下，正如表1和2中所示。此外，在一种情况中葡萄糖耐量降低被改善到低于140mg/dl的正常范围。因此，在本试验中没有观察到高危葡萄糖耐量降低转化成糖尿病，且这种治疗方法甚至表现出将2-hOGTT的血糖水平降至低于140mg/dl的正常范围的功效。
本发明的功效
本发明的药剂表现出对预防高危葡萄糖耐量降低(可以快速发展成糖尿病)转化成糖尿病的极佳功效并由此用作糖尿病的预防剂。还可以将本药剂用作高危葡萄糖耐量降低的治疗剂。本发明的药剂具有低毒性，因而可以将它安全地用于哺乳动物，特别是人。

Claims (9)

1.α-葡糖苷酶抑制剂在制备用于预防显示在75g口服葡萄糖耐量试验中血糖水平在2小时时为170-199mg/dl之间的血糖水平的高危葡萄糖耐量降低转化成显示在75g口服葡萄糖耐量试验中血糖水平在2小时时为200mg/dl或更高的血糖水平的糖尿病的药剂中的用途。
2.α-葡糖苷酶抑制剂在制备用于治疗显示在75g口服葡萄糖耐量试验中血糖水平在2小时时为170-199mg/dl之间的血糖水平的高危葡萄糖耐量降低中将在75g口服葡萄糖耐量试验中血糖水平在2小时的血糖水平降低至低于140mg/dl的水平的药剂中的用途。
3.如权利要求1的用途，其中α-葡糖苷酶抑制剂是伏格立波糖。
4.如权利要求1的用途，其中α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖。
5.如权利要求1的用途，其中α-葡糖苷酶抑制剂给药时期为13周或13周以上。
6.如权利要求1的用途，其中所述的糖尿病是非胰岛素依赖性糖尿病。
7.如权利要求1的用途，其中α-葡糖苷酶抑制剂是用于口服给药的剂型。
8.如权利要求1的用途，其中α-葡糖苷酶抑制剂的给药剂量在0.15-15mg/天的范围。
9.如权利要求1的用途，其中将α-葡糖苷酶抑制剂在进食前的60分钟内给药。
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