TW589174B - Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance - Google Patents

Description

589174

7 B 'Ά明發 五 域 領 0 抟 藥變耐 之轉糖 礙礙萄 障障葡 力力性 耐耐險 糖糖危 萄萄高 葡葡或 性性病 險險尿 危危糖 高高在 療由劑 治防藥 種預本 111 種 。 關一劑 有關藥 係有之 明係病 發別尿 本特糖 , 為 劑成 用 有 面 方 域 領 療 治 之畺 礙背 障術 力技 為後為 驗時稱 試小亦 J 2 J 力 — 中 糖 耐 文 萄 « e T 萄 葡 Μ 之 佈 糖 萄 葡 載礙 負障 及力 值耐 糖糖 )^血 ® 織腹葡 組空或 生定病 衛測尿 界藉糖 世係分 0(，區 W 則來 據準值 依之糖 準 血 基之 患 罹 據 且 高 為 者 患 病 尿 糖 較 值 糖 血 其 人 病 之 (讀先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁) 部 r'j 消 卬 報導為易於發展成糖尿病及併發動脈硬化症之高危險群。 特別是，已知IGT病患其負載葡萄2小時後之血糖濃度為 170mg/dl或更高者，亦即，IGT高危險病患，發展成糖尿 病之比率相當高[糖尿病新知（Diabetes Frontier), 136頁，1992] 〇 佛格力糖Uoglibose)係一種α -葡萄糖t酶抑制劑， 有關佛格力糖對於抗胰島素IGT及糖尿病之影響有下列之 研究發表：[日本藥理與治療（Japanese Pharmacology Therapeutics), 24(5) :213(1966);臨床代謝實驗（ Metabol. Exp. Clin)., 45*731, 1996] ° 亦已知佛格力糖（AO-128)於老鼠體內具有降低血糖值 及增進葡萄糖耐力之效果[日本藥理與治療，19(11):161( 1991);營養科學及維他命學期刊（Jomnal of Nutrition Science and Vitaminology), 45(1):33(1992)]。另一方 本紙if(尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 1 310254 589174

7 B 五、發明説明（2 ) 面，亦有報告指出佛格力耱增進葡萄糖耐力之效果並未能 在人類身上獲得證實[臨床成人病（Rinsho-Seijinbyo)， 22(4):109(1992)] 〇 特別是闞於上述高危險之IGT,迄今未有防止其轉換 成糖尿病或治療使回復正常之研究報告出現。 發明之椹沄 本發明之目檷係開發一種預防由高危險性IGT轉變成 糖尿病之蕖劑，該蕖劑係作為耱尿病預防劑Μ及治療高危 賒性IGT之藥劑使用。 本發明係闞於： (1) 一種用於預防由高危除性葡萄耱耐力陣礙轉變成 糖尿病之藥劑，該藥劑係包括α-葡萄糖苷酶抑制謂； (2) —種用於治療高危瞼性葡萄糖附力陣礙之藥劑， 該藥劑係包括α-葡萄糖苷酶抑制劑； (3 )上述第（1 )或（2 )項中之藥繭，其中a -葡萄糖苷酶 抑制劑為佛格力糖； (4) 上述第（1)、（2)或（3)項中之藥劑，其中高危瞼性 葡萄糖耐力陣礙係於口服75克葡萄糖耐力試驗中之2小時血 糖值在170至199mg/dl之間； (5) 上逑第（2)或（3)項之藥劑，係投蕖至75g 口服葡萄 糖耐力試驗2小時之血糖值降至正常範園為止； (6) 上述（1)、（2)或（3)項之藥劑，係投蕖13週或更長 久； (7) 上述（1)或（3)項之藥繭，其中糖尿病係非胰島素 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 本紙张尺度述力]中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 310254 589174 7 Β 五、發明説明（3 ) 依存型糖尿病； (8) 上述（1)、（2)或（3)項之藥劑，係製備成口腋劑； (9) 上述（1)、（2)或（3)項之藥劑•其給藥劑量係每天 0.15至 15mg; (10) 上述（1)、（2)或（3)項之蕖劑，係於飯前60分鐘 内投蕖； (11) 一種治療IGT或預防IGT進展成糖尿病之方法，包 括投與（1)至（10)項之蕖劑。 (12) 利用X-葡萄糖抑制麵治療IGT或預防IGT進展 成耱尿病之用途，包括投與（1)至（10)項之蕖劑。 (13) 利用ot -葡萄耱苷抑制劑製造治療IGT或預防由 IGT進展成糖尿病之B藥品之用途，包括投與（1)至（1〇)項 之藥劑。 本發明所用之α-葡萄耱苷酶抑制劑係具有抑制消化 _諸如澱粉酶、麥芽糖_、a-糊精酶及蔗糖_之效力， 因而可延緩澱粉及蔗糖之分解。 上述醫蕖化合物之數種型式為，例如，通式U)之費 利酵胺（valiolamine)衍生物： (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

CQt〇Q

式中A代表可被羥基、笨氧基、睡吩基、呋喃基、吡啶基 本紙张尺度適;1]中囤國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 3 310254 589174 A7 B7 Η 、u 部 中

A ^!ί ϋ 卬 tJ 五、發明説明（5 ) (7) N-[(R)-/3 -羥苯乙基]費利醇胺、 (8) N-[(S)-/3-羥苯乙基]費利醇胺、 (9) N-(々-羥基-2-甲氧基苯乙基）費利醇胺、 (10) N-(3,5 -二-第三丁基-4-羥苄基）費利醇胺、 (11) N-(環己基甲基）費利醇胺、 (12) N -香葉草基費利醇胺、 (13) N-(1,3 -二羥基-2-丙基）費利醇胺、 (14) N-(1,3 -二羥基-1-苯基-2 -丙基）費利醇胺、 (15) N[(R)-a-(羥甲基）苄基]費利醇胺、 (1 6 ) N -環己基費利醇胺、 (17) N-(2 -羥環己基）費利醇胺、 (18) N-[(lR,2R)-2 -羥環己基]費利醇胺、 (19) N-(2 -羥環戊基）費利醇胺、 (20) 4-[(1$,25)-(2,4,5(0[〇/3,5)-2,3,4,5-四羥基-5-( 羥甲基）環己基]胺基-4,6 -二去氧-oc -D -葡萄哌喃糖苷甲 酯、 (21) 4-[(1$,25)-(2,4,5(01〇/3,5)-2,3,4,5-四羥基-5-( 羥甲基）環己基]胺基-4-去氧-a -D-葡萄哌喃糖f甲酯、 (22) [(15,23)-(2,4,5(〇[〇/3,5)-2,3,4,5-四羥基-5(羥甲 基環己基][(lR,2S)-(2,6/3,4)-4-胺基-2,3-二羥基- 6-( 羥甲基）環己基]胺、 (23) N-[(lR,2S)-(2,4/3,5)-2,3,4-三羥基 _5(羥甲基）環 己基]費利醇胺、 (24) 1<-[(11{,2$)-2,6/3,4)-4-胺基-2,3-二羥基-6-甲基環 η 先 閱 讀 背 面 之 f 項 再 填 寫 本 頁

•I 訂

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 310254 589174 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 己基]費利醇胺、 (25) 1[(11^,25)-(2,6/3,4)-2,3,4-三羥基-6-甲基環己基 ]費利醇胺、 (26) 1[(11^,23)-(2,4,6/3)-2,3,4-三羥基-6-甲基環己基 ]費利醇胺、 (27) 4-0-a -[4-[((lS)-(l,2,4,5(OH)/3,5)-2,3,4,5-0 羥基-5-(羥甲基）環己基）胺基]-4,6-二去氧-D-葡萄哌喃 糖苷基]-D -葡萄哌喃糖、Μ及 (28) 1,6-脫水-4-0-〇(-[4-[((15)-(1,2,4,5(01〇/3,5)-2, 3,4,5-四羥基- 5-(羥甲基）環己基）胺基]-4,6-二去氧- D-葡萄哌喃糖苷基]-/9 -D -葡萄哌喃糖。 上述化合物中，為達本發明目的之較佳者為N-(l,3-二羥基-2 -丙基）費利醇胺，亦即，[2 -羥基-1-C-(羥甲基） 乙基]費利醇胺或 1L(1S)-(1(0H), 2,4,5/3)-5-[[2 -羥基- 1-(羥甲基）乙基]胺基]-l-C-(羥甲基）-1,2,3,4-環己烷四 醇（下文中亦稱為佛格力糖）。 打. 部 屮 .火 j ；/ί f: 合 Μ 其他ex -葡萄糖苷酶抑制劑為通式[II]之費利烯胺（ valienamine)之N-取代衍生物： [II]

[式中A ’為可被羥基、苯氧基、噬吩基、呋喃基、吡啶基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 310254 (謂先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁) 部 十 k it ；/ί f： 合 卬 589174 A7 B7 五、發明説明（9 ) 585, 1979)及其N-取代之衍生物，例如，密格力醇（ miglitol)(BAY ml099)及 BAY。 1248(J· Clin· Ivest· 14(2-11), 47, 1984;糖尿病學 27(2), 288A, 346A及 323A, 1984)亦可做為α-葡萄糖抑制劑使用。 該等α-葡萄糖苷酶抑制劑可單獨使用或與一或多種 其他之同類抑制劑合併使用。 用於本發明之較佳a-葡萄糖苷酶抑制劑為佛格力糖 、阿卡糖或密格力醇，Μ佛格力糖為特佳° WHO(世界衛生組織）已提出一項有關”葡萄糖耐力障礙 ”定義之準則，係M75g 口腋葡萄糖耐力試驗（75g-0GTT)為 基準。依據此項準則，”葡萄糖耐力障礙”之情況為：空腹 血糖值（靜脈血漿）低於140mg/dl及經一夜禁食、進行75g-0GTT試驗2小時後之血糖值（靜脈血漿）為140_199m“dl° 本文中所用”高危險性葡萄糖耐力障礙” 一詞係指下列 情況，即空腹血糖值（靜脈血漿）低於140mg/d1，而在禁食 一夜、進行75g_〇GTT2小時後之血糖值為170-199mg/d1。 另一方面，糖尿病之情況為：空腹血糖值（靜脈血獎） 為140mg/dl或更高，而在上述75g-〇GTT2小時後之血糖值 為200mg/(n或更高。有各種型式之糖尿病包括，胰島素依 存型糖尿病（第1型；IDDM)及非胰島素依存型糖尿病（第2 型；NIDDM),而本發明之酱藥組成物適用於，特別是，對 抗非胰島素依存型糖尿病。 為達本發明之目的，”治療”一詞係指使高危險性葡萄 糖耐力障礙者在一夜禁食後進行75g 0GTT2/> (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸张尺度適州中囤國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 9 310254 589174 A7 B7 Μ· ii' 部 十 ik il :;ΐ 消 合 卬 五、發明説明（ 10 ) 1 1 降 低 至 正 常 範 圍 之 處 置 〇 1 | ”正常範圍” 係 指 空 腹 血 糖 值 (靜脈血漿）低於 11 0 m 1 δ / 1 I d 1 $ 或 移 食 一 夜後於7 5 g - 0GTT2小時之血糖值低於140mg/ 讀 1 1 pr\ 先 1 d 1 或 二 者 〇 閲 I 讀 背 Ί 另 一 方 面 $ ”預防轉變” 意 謂 防 止 血 糖值 由 上 述 定 義 之 1 之 注 1 I 高 危 險 性 IGT患者之觀測值轉變成上述定義之糖尿病患者 意 1 I 事 項 -k | 之 觀 測 值 t 而 並 不 需 要 將 上 述 兩 種 血 糖 值降 低 至 正 常 範 圍 1 〇 填丨 寫 本 百 雖 然 α 葡 萄 糖 苷 m 抑 制 劑 可 單 獨 使 用， 但 一 般 係 與 其 、w〆 1 1 I 他 成 分 諸 如 翳 藥 上 可 接 受 之 載 劑 9 習 知方 法 製 成 醫 藥 組 1 1 I 成 物 使 用 0 1 1 訂 使 用 於 本 發 明 之 醫 藥 組 成 物 5 可 依 據本 項 技 藝 之 傳 統 1 方 法 製 備 ， 例 如 $ 曰 本 藥 典 (如第1 3修訂本）所 敘 述 者 〇 本 1 組 成 物 之 某 些 劑 量 形 式 可 為 1 例 如 % P 腋用 藥 諸 如 錠 劑 Ί 1 膠 囊 (包含膠囊及微膠囊） 粉 劑 顆 粒 劑、 九 劑 及 糖 漿 劑 1 d 或 非 η 服 用 藥 諸 如 注 射 劑 及 栓 劑 9 上 述 藥劑 可 分 別 Μ Ρ 服 1 I 或 非 D 服 方 式 投 藥 0 除 上 述 常 見 之 劑 量 形式 >λ 外 $ 0 服 之 1 1 I 可 «-JK-» 朋 解 型 固 體 配 方 (如錠劑、 >顆粒及细顆粒）及 0 服 或 非 Ρ 1 l_ 服 用 之 持 鑛 釋 出 型 製 劑 (錠劑、 、顆粒劑、 •细顆粒劑、 丸劑 1 1 膠 囊 糖 漿 乳 化 劑 % 懸 濁 劑 溶 液 )亦可應用於本發 1 1 明 0 該 等 配 方 亦 可 依 傳 統 方 法 製 備 〇 本 發明 之 特 佳 醫 藥 配 1 1 方 為 Ρ 服 用 藥 劑 0 1 | 本 文 中 所 用 之 翳 藥 上 容 許 之 載 劑 可 為任 何 傳 統 上 做 為 1 I 醫 藥 物 質 之 有 機 或 無 tm 擁 載 劑 > 單 m 爾 或 混 合使 用 〇 該 等 載 劑 1 1 本紙張尺度適中國國家椋準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 10 310254 589174 A7 B7 11 五、發明説明 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 係做為固體配方之賦形劑、潤測劑、粘結劑、崩解劑、酸 、發泡劑、安定劑、包覆劑等、或做為液體配方之溶劑、 助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、鎮定劑、乳化劑等。 此外，需要時亦可使用其他添加物諸如防腐劑、抗氧化劑 、著色劑、甜味劑及矯味劑。 賦形劑之較佳實例包括，例如，乳糖、蔗糖、D -甘露 糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、澱粉、結晶性纖維 素及輕質無水矽酸。 潤滑劑之較佳實例包括，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣 、滑石、膠體二氧化矽、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂 酸等。 部 屮 •火 -T 消 fr U ii 卬 粘结劑之較佳實例包括，例如，預糊化澱粉、甲基纖 維素、結晶性纖維素、蔗糖、D -甘露糖醇、海藻糖、糊精 、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 阿拉伯膠粉末、明膠、支鏈澱粉等。使用結晶性纖維素做 為粘結劑可提供一種在保有極佳快速崩解特性時仍具有極 佳組成強度特性之固體製劑。此種结晶性纖維素包括微晶 性纖維素。结晶性纖維素之實例包括CEOLUS KG801、 avicel Ρ Η 1 0 1 ^ avicel Ρ Η 1 Ο 2 ^ avicel Ρ Η 3 Ο 1 ^ avicel PH302、avicel RC-A591NF(結晶性纖維素羧甲基缴維素納 )等。 崩解劑之較佳實例包括，例如，澱粉、羧甲基纖維素 、低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯聚乙稀 吡咯烷酮[I S P公司（U · S · A · )、BASF (德國）製]，交聯羧甲 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11 r? 1 Λ 9 f； /1 589174 部 屮 消 A 卬 f: A7 B7 五、發明説明（12 ) 基纖維素鈉[FMC-旭化學股份有限公司（日本）],羧甲基纖 維素鈣[Gotoku化學（藥品），（日本）];羥丙基纖維素；羧 甲基澱粉鈉[松谷化學股份有限公司（日本）];玉米澱粉等 ,而K交聯聚乙烯吡咯烷酮為佳。上述崩解劑之二種或二 種Μ上可依一定比例混合。交聯聚乙烯吡咯烷酮可使用任 何稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物之交聯均聚物，而一 般係使用分子量至少為1,000,000之交聯聚乙烯吡咯烷酮 。市售交聯聚乙烯吡咯烷酮產品之特定實例包括交聯性聚 乙烯吡咯烷酮、Kollidon CL[BASF(德國）製], Polyplasdone XL ^ Polyplasdone XL-10、 INF-10[ISPΜ ] ,聚乙烯聚吡咯烷酮、PVPP及1-乙烯基-吡咯烷酮均聚物 。所用之崩解劑，例如，對每100重量份固體製劑其用量 為0.1至20重量份，較好為1至10重量份。 酸之較佳實例包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。 發泡劑之較佳實例包括碳酸氫鈉等。 如果製藥活性成份為鹼性時安定劑之較佳實例包括 一種鹼性物質。 溶劑之較佳實例包括，例如，注射用水、醇、丙二醇 、聚乙二醇、芝麻油、玉米油以及三辛酸甘油酯。 助溶劑之較佳實例包括，例如，聚乙二醇、丙二醇、 D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷 、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、Μ及擰檬酸鈉。 懸浮劑之較佳實例包括，例如，界面活性劑諸如硬脂 醯基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通州十國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 12 310254 部 中 •λ 消 卬 589174 A7 B7 五、發明説明（13 ) 、氯化苯甲基烷銨、氯化苯甲基乙氧銨、及單硬脂酸甘油 酯；以及親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 狻甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖 維素、Μ及羥丙基纖維素。 等滲劑之較佳實例包括，例如，氯化鈉、甘油、以及 D-甘露糖醇。 緩衝劑之較佳實例包括，例如包含磷酸塩、乙酸塩、 碳酸塩、檸檬酸塩等之緩衝溶液。 鎮定劑之較佳實例包括，例如，苯甲醇。 通常使用能賦與安定0/W乳液之乳化劑。此類乳化劑 之較佳實例包括陰離子界面活性劑（如油酸納、硬脂酸鈉 、月桂基硫酸納）、非離子性界面活性劑（如Tv/eenSO、 Tween60、HC0-60、HC0-70)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮 Μ及明膠。二種或更多種該類乳化劑可依適當比例混合使 用。外在水相中乳化劑之濃度範圍例如為0.01至20〆，較 好為0.05 to 10涔。 防腐劑之較佳實例包括，例如，對羥基苯甲酸酯、氯 丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸以及山梨酸。 抗氧化劑之較佳實例包括，例如，亞硫酸塩及抗壞血 酸。 著色劑之較佳實例包括各種食用著色劑（如，食用黃 色號5號、食用紅色2號、食用藍色2號等）、食用鋁色澱、 紅色氧化鐵、染料諸如二氧化鈦等。 甜味劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適州中囤國家標蜂-(CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 13 310254 589174 A7 B7 "-々^^?·;ίί7 上 ίy 1- 0^· ΛΜ 五、發明説明（ 14 ) 1 1 甜 N 甜 菊 索 馬 甜 (t ha u m a t i η )等( 1 | 矯 味 劑 之 較 佳 實 例 包 括 檸 檬 Λ 萊 姆 檸 檬 柑 橘 薄 荷 1 I 腦 性 等。 包覆劑（為了遮蓋味道及賦與腸特性或持續釋出之特 )之較佳實例包括羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥 閱 讀 背 之 1 1 1 ，丨 甲 基 纖 維 素 羥 丙 基 纖 維 素 聚 氧 化 乙 二 TlA 酵 Λ T w e e η 8 0、 注 意 項 再 镇j P 1 u Γ on i C F68 乙 酸 酞 酸 纖 維 素 酞 酸 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 1 •1 I 、 乙 酸 琥 珀 酸 羥 甲 基 纖 維 素 % Eu dr a g i t (羅姆公司， 西德， 寫 本 頁 甲 基 丙 烯 酸 -丙烯酸共聚物） 〇 特 別 是 $ 該 包 覆 劑 可 依 傳 統 1 I 方 法 使 用 Μ 製 備 腸 用 固 體 配 方 諸 如 顆 粒 劑 及 细 顆 粒 劑 〇 該 1 1 I 類 腸 配 方 尚 可 用 於 製 備 錠 劑 Λ 膠 囊 快 速 崩 解 錠 劑 等 0 1 1 本 發 明 所 使 用 之 上 述 可 快 速 崩 解 之 固 體 配 方 9 包 括 ( 訂 1 I 1) α -葡萄糖苷酶抑制、 ‘（2) 一 或 多 種 選 白 山 梨 糖 醇 麥 芽 1 糖 醇 遒 原 型 澱 粉 釀 木 糖 酸 還 原 型 帕 拉 第 糖 ( Ί j pa r a t 1 no se)及赤藻糖醇之水溶性糖醇（下 文 中 亦 稱 為 水 溶 1 d 性 糖 醇 )、 ‘及（3 )低取代 之 羥 丙 基 纖 維 素 9 其 羥 丙 氧 基 含 量 1 I 為 7 . 0至9 • 9重 量 者 0 1 1 I 於 此 種 可 快 速 崩 解 之 固 體 配 方 中 t α -葡萄糖苷酶抑 1 I· 制 劑 可 Μ 習 知 方 法 包 覆 $ >λ 遮 蓋 味 道 或 氣 味 或 用 於 腸 溶 解 1 1 或 持 續 釋 放 〇 用 於 該 配 方 之 包 覆 材 料 包 括 9 例 如 9 腸 溶 性 1 1 聚 合 物 諸 如 乙 酸 酞 酸 纖 維 素 甲 基 丙 烯 酸 共 聚 物 L， •甲基 1 1 丙 烯 酸 共 聚 物 LD 1 、 甲 基 丙 烯 酸 共 聚 物 S 、酞酸羥丙基甲基 1 I 纖 維 素 乙 酸 琥 珀 酸 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 、 羧 甲 基 乙 基 纖 維 1 I 素 等 ； 胃 溶 性 聚 合 物 諸 如 聚 乙 烯 縮 醛 二 乙 基 胺 基 乙 酸 酯 Λ 1 1 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 14 310254 589174 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等；水溶性聚合物諸如羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；水不可溶聚合物諸如乙 基纖維素、胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、乙基丙烯酸酷 甲基丙烯酸甲酯共聚物等；蠘等；K及上述做為包覆劑之 試劑。 該配方所用a-葡萄糖苷酶抑制劑之量，對100份重之 固體製劑而言為0.01至70重量份，較好為0.02至50重量份 ,更好為0.00 5至30重量份。 部 中 A il ί/ί f: 卬 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述水溶性糖醇意指lg水溶性糖醇加至水中後，在 2 0 °C、每隔5分鐘激烈振盪3 0秒之情況下，3 0分鐘內溶解 且所需之水量少於30毫升之水溶性糖醇。水溶性糖醇可使 用山梨糖醇、麥芽糖醇、還原澱粉醣、木糖醇、遨原帕拉 第糖或赤藻糖醇。該水溶性糖醇可依一定比例兩種或多種 混合使用。較佳之水溶性糖醇為木糖醇或赤藻糖醇，特別 佳者為赤藻糖醇。所用赤藻糖醇為使用葡萄糖為起始原料 以酵母醱酵生產者，其顆粒大小至多為50篩目。此種赤藻 糖醇為市售商品諸如日研化學股份有限公司（日本）之產品 。水溶性糖醇之使用量，對100份重固體製劑而言為5至 97重量份，較好為10至90重量份。 本發明所用之上述低取代羥丙基纖維素中羥丙氧基含 量為7.0至9.9重量〆之範圍。羥丙氧基含量為7.0至9.9重 量百分率之低取代羥丙基纖維素之實例包括LH-22、LH-32及其混合物。該類物質為市售商品，例如信越化學股份 有限公司（日本）製品。此種羥丙氧基含量為7.0至9.9重量 本紙張尺度適;1]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 15 310254 589174 A7 B7 部 中 k il j 消 f

A 卬 五、 發明談，明（ 16 ) 1 I % 之 低 取 代 羥 丙 基 纖 維 素 之 使 用 量 對 100份重固體製劑而 1 | 為3至50重量份， 較好為5至 40重 量 份 〇 固 體 製 劑 中 為 達 1 I 快 速 崩 解 作 用 f 較 好 使 用 羥 丙 氧 基 含 量 為 7 . 0至9 • 9重 量 % 先 1 1 1 之 低 取 代 羥 基 丙 基 纖 維 素 0 快 速 崩 解 配 方 特 別 適 用 於 可 迅 閱 讀 背 之 J 速 崩 解 N 且 可 乾 服 或 與 水 共 同 腋 用 之 製 劑 〇 其 劑 型 包 括 錠 1 劑 ns 顆 粒 劑 细 顆 粒 劑 等 9 Μ 錠 劑 為 佳 〇 注 意 * I 該 快 速 崩 解 固 體 配 方 另 可 含 有 各 種 在 製 造 常 用 劑 型 之 項 再 1 •1 | 用 瑣丨 寫 製 品 時 習 用 之 添 加 劑 〇 此 種 添 加 劑 之 使 用 量 為 在 製 造 常 本 頁 劑 型 之 製 品 時 習 用 之 量 〇 此 種 添 加 量 包 括 例 如 9 粘 结 劑 1 I 酸 發 泡 劑 人 工 甜 味 劑 矯 味 劑 潤 滑 劑 \ 著 色 劑 安 1 1 I 定 劑 崩 解 劑 等 〇 該 等 物 質 如 上 述 係 製 藥 領 域 常 用 者 〇 1 1 訂 快 速 崩 解 配 方 之 模 製 步 驟 可 為 傳 統 方 法 例 如 當 固 1 體 製 劑 為 錠 劑 時 > 可 使 用 單 一 穿 孔 製 錠 機 m 或 迴 轉 式 製 錠 機 1 y 於 0 . 5至3噸 /平方公分之加壓下以上述之適當物質製錠 Ί j 〇 乾 iliBL 燥 步 驟 可 使 用 本 項 技 藝 中 常 用 之 任 何 技 術 9 諸 如 真 空 1 tl 乾 燥 流 動 床 乾 燥 等 〇 1 I 持 縯 釋 出 之 劑 型 可 依 傳 統 方 法 製 備 〇 例 如 9 口 服 持 續 1 1 I 釋 出 之 配 方 $ 可 為 錠 劑 膠 囊 Λ 顆 粒 细 顆 粒 等 〇 較 好 為 1 1 顆 粒 或 含 顆 粒 之 膠 囊 型 式 〇 為 使 上 述 配 方 達 到 持 續 釋 出 之 1 1 效 果 > 使 用 具 有 可 於 消 化 道 諸 如 小 腸 或 大 腸 胃 Λ 直 腸 等 Γ 1 長 時 間 滯 留 特 性 之 基 質 〇 此 基 質 為 聚 甘 油 酯 肪 酸 酯 或 該 酯 1 1 與 熔 點 範 圍30至 12QV , 較好為40至120 °C 之 脂 質 之 混 合 物 1 I 〇 較 好 為 使 粘 性 物 質 諸 如 天 然 或 合 成 聚 合 物 分 散 於 基 質 中 1 1 I 或 將 該 基 質 包 覆 Μ 此 等 粘 性 物 質 0 上 述 聚 甘 油 脂 肪 酸 酯 可 1 1 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 16 310254 589174 A7 B7 私浐部屮呔m 1,消診合：^和卬f 五、發明説明（ 17 ) 1 1 為 單 嫌 、 雙- 或 三 -酯， 其可由具約2至20聚合度 之聚 甘 油 與 1 I 含 12至 22個碳原子 之 脂 肪 酸所構成 。脂肪 酸 通 常為 不 飽 和 1 I 脂 肪 酸 諸 如 χ:>4» i® 脂 酸 等 0 脂 質可使用 傳統上 做 為 脂質 用 之 物 ii 1 1 1 質 負 其 具 體 例 為含14至22個碳原子 之飽和 脂 肪 酸， 諸 如 掠 閱 I 讀 背 1 櫊 酸 等 或 其 塩 〇 粘 性 物 質 之具體例 為天然 粘 性 聚合 物 諸 如 面 明 膠 卡 德 蘭 糖 (c a r d 1 a η )、膠等， Μ及合成粘性聚合物 意 事 諸 如 羧 乙 烯 聚 合 物 丙 烯 酸聚合物 等。上 述 成 份之 比 例 可 項 再 1 •1 | 寫 適 當 調 整 使 其 配 方 可 獲 得 持鑛-釋出效果( ，持鑛-釋 出 聚 合 本 頁 物 之 生 產 方 法 之 實 例 為 嗔 霧乾燥法 、噴霧 冷 却 法等 〇 活 性 、^〆 1 I 成 分 a -葡萄糖苷酶抑制劑之量為配方總量之0 • 05 至 5 • 0〆 1 1 I (W / W )範圍內c >此配方通常可在消化道中留滯3至2 0小 時 1 1 訂 該 配 方 係 每 天 給 藥 1或2次 〇 1 本 發 明 所 用 之 醫 藥 組 成物其毒 性低， 因 此 可安 全 地 投 1 藥 於 哺 乳 動 物 (如人類、 >小鼠、老鼠、兔、 、大、 猫、 ‘牛、 Ί .1 馬 猪 猴 等 )^ > 4 本 發 明 之 翳 藥 組 成 物 所使用劑 量係依 據 治 療對 象 劑 1 I 量 型 式 給 藥 方 法 等 而 適 當加Μ選 擇。其 劑 量 之選 擇 一 般 1 1 I 係 使 口 服 時 9 有 效 量 之 a -葡萄糖节_抑制劑， 特別是， 1 1 上 述 費 利 醇 胺 衍 生 物 諸 如 佛格力糖 之劑量 % 為 0 · 15 至 1 1 1 5 m g /天， 較好為0 • 2至 1 . 5 m g / 天， 更好為 0 . 3至 0 · 9 mg /天 1 1 0 於 P 腋 持 績 -釋出之劑量型式時， 給藥之方式應使每天 1 1 活 性 成 份 之 量 在 上 述 劑 量 範圍內。 於非經 口 給 藥時 > 給 藥 1 | 劑 量 視 劑 量 型 式 而 定 〇 任 何情況下 ,劑量 必 需 為劑 量 型 式 1 I 可 顯 示 如 □ 服 配 方 同 樣 醫 藥功效之 醫藥上 有 效 量〇 1 1 本紙織適麵國辦（cns ) M規格⑺ox赠） 3 1 0 2 5 4 589174 A7 B7 五、發明説明 18 劑 淀 如 諸 型方鑛 劑配持 腋性； 口解次 , 崩 如服 例口 〇 及 定、 而漿 式糖 型、 量粒至 劑顆1 視、 數末 次粉 藥、 給囊等 0 0 、 膠 藥 給 天 每 天 每 為 好 較 次 , 型 劑 出 錠釋 次 配 該 與 投 內 鐘 天分 每30 常前 通飯 , 為 次好 一 較 與 ， 投與 期投 定內 預鐘 一 分 每60 之前 方飯 配為 於般 劑一 製方 前 飯 均 型 劑 服 P 之 類 •f 1 種 何 任 ο 與 投 內 鐘 分 5 前 。 飯佳 為為 好與 更投 於 一 少 另與 投 天 每 可 劑 栓 及 劑 射 注 如 諸 式 型 量 劑 腋 Π 非 面 方 投 期 定 預 1 每 之 方 配 於 劑 製 型 出 釋 續 持 〇 次 與 投 前 飯 於 需 不 般 一 方 配 該 次 11 與 較 均為 般好 一 最 方及 配M 何 ， 任久 但更 , 或 定週 而20 患 為 病好 別更 個 ， 視久 係更 期或 藥週 給13 然與 雖投 為 好 久 長 § 或 週

的 百 之 明 發 本 到 達 M 則 藥 給 續 趙 仍 上 本 基 要 只 性 續 缝 為 好 較 藥 給 -•ft 種 此 劑於 藥。 該等 至次 劑ί 藥 本 與 投隔 覆每 il S , 内如 期例 短。 在果 諝效 意之 此明 。 發 與本 投現 天呈 每續 需繼 不能 藥 給 天 2 (謂先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁) 時 藥 給 性於 歇短 間隔 可 亦 週 間 其 但 久 更 或 長 週 兩 為 常 通 隔 間 藥 給 其 式 椹 佳 蠱 之 明 發 本 行 奮 非 並 明 發 本 而 然 明 發 本 釋 闌 细 詳 更 例 施 實 列 下。 Μ 此 玆於 限 局 例 管 例 施 實 劑 錠 之 份 成 列 下 括 包 備 製 驟 步 統 傳 據 依 本紙张尺度通州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 310254 589174 五、發明説明（ A7 B7 η ( 19 ) (每錠之含量） 佛 格 力 糖 0 .3 m g 玉 米 澱 粉 35 .0 m g 羥 丙 基 纖 維素 5 , _ 8 m g 硬 脂 酸 鎂 0 , • 6 m g 乳 糖 適 量 總量 [實施例2] 20 0.0 讀 先 閱 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁 % 傳 統 步 驟 ，製備包括下列成份 之錠 劑。 (每錠之含量） 佛 格 力 糖 0 . 2 m g 玉 米 澱 粉 23 . 0 m g 羥 丙 基 纖 維素 0 . 4 m g #-ΐτΙ» 脂 酸 鎂 0 · 6 m g 乳 糖 適 量 訂 ' ,> 屮 -jk il η _τ >/) f A ii 卬 t 總量 130.0mg [試驗1] 於28週內分別對葡萄糖耐力障礙高危險群之病患A(女 性，62歲）、B(男性，68歲）Μ及C (男性，53歲）投與佛格力 糖（0.6nig/天，三餐飯前各投與0.2mg,錠劑）。在腋用佛 格力糖期間之前與之後，分別進行75g 口服葡萄糖耐力試 驗（下文中稱為OGTTs)。 本纸张尺度適州中阀國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 310254 589174 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 玆將腋用佛格力糖期間之前及之後進行此種OGTTs之 結果分別示於表1及表2。 表1投與佛格力糖前之血糖值（mg/dl) 病 患 0GTT 前 0GTT2小時 之值 差 異 A 136 186 50 B 128 178 50 C 127 196 69 表2投與佛格力糖一段期間後之血糖值（mg/dl) 病 患 0GTT 前 0GTT2小時 之值 差 異 A 135 172 37 B 118 138 20 C 122 157 35 本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 310254 589174 Μ· 、ιί /Γ： 部 十 A7 B7 五、發明説明（21 ) 如表1所示，病患A、B及C在0GTTs2小時之值分別為 186、178 及 196mg/dl,而全部落在 170 及 199mg/dl間。換 言之，所有病患均具有高危險性之葡萄糖耐力障礙。 比較表1及表2,明顯得知高危險性之葡萄糖耐力障礙 患者，服用佛格力糖後其葡萄糖耐力顯著改善。 詳言之，在投與佛格力糖之前罹有高危險性葡萄糖耐 力障礙之病患A、B及C,其0GTTs2小時之值在腋用佛格力 糖一段時期後分別為172、138及157mg/dl,全部低於 200mg/dl,如表1及表2所示。此外，一例中其葡萄糖耐力 障礙改善至低於140mg/dl之正常值。因此，該試驗中並無 由高危險性葡萄糖耐力障礙轉變成糖尿病之現象，而此種 治療甚至展現可使2小時0GTT之血糖值降至低於140mg/dl 正常範圍之效果。 本姐之效果 本發明之藥劑在預防會K高比例轉變成糖尿病之高危 險性葡萄糖耐力障礙方面具有優越效果，因此可用於預防 糖尿病。本藥劑亦可用於治療高危險性葡萄糖耐力障礙。 本發明之藥劑毒性低，因此可安全地投與哺乳動物，特別 是人類。 (麴先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝.

I f 合 竹 卬 y. 本紙张尺度適州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 310254

Claims (1)

1. 589174 附 Z

   申請專利範圍修正本 公告表 (92年12月31日） 1. 一種用於預防由高危險性葡萄糖耐力障礙轉變成在75g 口服 葡萄糖耐力試驗中之2小時血糖値呈現200mg/dl或200mg/dl 以上之糖尿病之藥劑，該藥劑係佛格力糖（voglibose),其中 高危險性葡萄糖耐力障礙係於75g 口服葡萄糖耐力試驗中 之2小時血糖値呈現170至199xng/dl之間，該藥劑係供飯前 60分鐘內投藥，而投藥13週或更久。 2. —種用於治療由高危險性葡萄糖耐力障礙之藥劑，該藥劑 係佛格力糖（voglibose)，其中高危險性葡萄糖耐力障礙係 於75g 口服葡萄糖耐力試驗中之2小時血糖値呈現170至 199mg/dl之間，該藥劑係供飯前60分鐘內投藥，而投藥13週 或更久，至75g 口服葡萄糖耐力試驗2小時之血糖値降低至 140mg/dl以下爲止。 3. 如申請專利範圍第1或2項之藥劑，其中糖尿病係非胰島素 依存型糖尿病。 4 .如申請專利範圍第1或2項之藥劑，係呈口服用製劑形式。 5.如申請專利範圍第1或2項之藥劑，其投藥劑量爲每天0.15至 1 310254