CN1130194C - 固体药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种固体制剂，其中含有(i)药物活性组分，(ii)一种或多种选自山梨糖醇、麦芽糖醇、还原型淀粉糖、木糖醇、还原型巴糖和赤藓糖醇的水溶性糖醇，和(iii)羟丙氧基含量为7.0-9.9%(重量)的低取代羟丙基纤维素。该制剂具有优异的口腔崩解性和溶解性以及适当的强度。

Description

固体药物制剂
技术领域
本发明涉及一种固体制剂，具体涉及一种能够口含崩解或溶解的制剂，所述制剂甚至不需用水在口腔内也具有快速崩解或溶解的特性。
背景技术
开发出一种能够口含崩解或溶解的药物制剂业已成为需求，如果必要，这种制剂能够随时随地地施用给老年人或儿童，甚至在没有水的条件下也易于给药。公开了此类制剂的现有参考资料可例如是下列文献。
JP-A H9(1997)-48726公开了口含快速溶解型制剂，该制剂含有药物和对湿化以可塑方式湿润的材料，并且该制剂在模压和干燥后可保持一定形状。此类材料中可例举的是糖类、糖醇类和水溶性聚合物。
JP-A H5(1993)-271054(EP-A 553777)公开一种制备快速溶解型含化片剂的方法，所述片剂含有药理活性组分和糖类化合物。
JP-A H9(1997)-71523公开的片剂在口腔内可快速崩解，该片剂含有药物、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素和润滑剂。
然而，这些现有参考文献完全没有公开一种固体制剂，其中含有(1)药物活性组分，(2)一种或多种选自山梨糖醇、麦芽糖醇、还原型淀粉糖、木糖醇、还原型巴糖(paratinose)和赤藓糖醇的水溶性糖醇，和(3)羟丙基含量为7.0-9.9％(重量)的低取代羟丙基纤维素。
人们需要开发出一种固体制剂，该制剂具有优异的口含崩解性和溶解性以及适当的强度(硬度)，从而使该固体制剂在分步制备的过程中或运输阶段绝不崩解或受损。
本发明公开
本发明涉及一种固体制剂，该制剂含有(1)药物活性组分，(2)一种或多种选自山梨糖醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、还原型巴糖和赤藓糖醇的水溶性糖醇(此后还称作水溶性糖醇)，和(3)羟丙基含量为7.0-9.9％(重量)的低取代羟丙基纤维素。
本发明还涉及具有7.0-9.9％(重量)羟丙基含量的低取代羟丙基纤维素在制备可口含崩解或溶解的药物制剂中的应用。
本发明也涉及改进固体药物制剂的口含崩解性或溶解性的方法，该方法的特征在于：使用了具有7.0-9.9％(重量)羟丙基含量的低取代羟丙基纤维素。
适用于本发明的药物活性组分为任何任选地形式，例如固体、粉末或颗粒、结晶、油或溶液形式。
作为药物活性组分，值得提及的一种或多种组分例如可选自：营养和健康促进剂、解热-镇痛-抗炎药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、安眠镇静药、解痉剂、中枢神经系统作用药、脑新陈代谢改善药、抗癫痫剂、拟交感神经药、胃肠机能调节剂、抗酸剂、抗溃疡药、镇咳-祛痰剂、止吐剂、呼吸兴奋剂、支气管扩张药、抗变态反应药、牙科口腔含化剂(dental buccal agents)、抗组胺药、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、降血压药、血管收缩药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、利胆药、抗菌素、化疗药物、糖尿病治疗药、骨质疏松症治疗药、骨骼肌弛缓药、抗眩晕药、激素、生物碱麻醉剂、磺胺类药、治痛风药、抗凝血剂、抗恶性肿瘤药、阿耳茨海默氏病治疗药等。
营养药和健康促进剂的例子包括：维生素，如维生素A、维生素D、维生素E(d-α-醋酸生育酚等)、维生素B1(双苯酰硫胺、盐酸呋喃硫胺等)、维生素B2(核黄素丁酸盐)、维生素B6(盐酸吡哆醇等)、维生素C(抗坏血酸、L-抗坏血酸钠等)、维生素B12(醋酸羟钴胺等)；矿物质，如钙、镁和铁；蛋白质、氨基酸、低聚糖、原料药等；
解热-镇痛-抗炎药的例子包括：阿斯匹林、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、布洛芬、盐酸苯海拉明、d1-马来那敏、磷酸二氢可待因、那可丁、盐酸甲麻黄碱、盐酸苯丙醇胺、咖啡因、无水咖啡因、释炎达、氯化溶菌酶、托芬那酸、甲芬那酸、双氯酚酸钠、氟芬那酸、水扬酰胺、氨基比林、酮洛芬、消炎痛、布可龙、喷他佐辛等；
抗精神病药的例子包括：氯丙嗪、利血平等；
抗焦虑药的例子包括：阿普唑仑、利眠宁、安定等；
抗抑郁药的例子包括：丙咪嗪、马普替林、苯丙胺等；
安眠镇静药的例子包括：舒乐安定、硝基安定、安定、哌拉平、苯巴比妥钠等；
解痉剂的例子包括：氢溴酸东茛菪硷、盐酸苯海拉明、盐酸罂粟碱等；
中枢神经系统激动药的例子包括：胞磷胆碱、rotirenine等；
脑新陈代谢改善药的例子包括：长春西汀、盐酸甲氯芬酯等；
镇癫痫剂的例子包括：苯妥英、卡马西平等；
拟交感神经药的例子包括：盐酸异丙肾上腺素等；
胃肠机能调节剂的例子包括：健胃助消化药，如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、东茛菪属提取物、纤维素酶AP3、脂肪酶AP、桂皮油等；肠道机能调节药，如盐酸乙基罂粟碱、耐乳酸杆菌、双歧双歧杆菌等；
抗酸剂的例子包括：碳酸镁、碳酸氢钠、硅酸镁铝、合成的水化碳酸氢氧化镁铝、碳酸钙沉淀、氧化镁等；
溃疡治疗药的例子包括：兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、西咪替丁、盐酸呋喃硝胺等；
镇咳-祛痰剂的例子包括：盐酸氯哌啶、氢溴酸美沙芬、茶碱、愈创木酚磺酸钾、愈创木酚甘油醚、磷酸可待因等；
止吐剂的例子包括：盐酸地芬尼多、胃复安等；
呼吸兴奋剂的例子包括：酒石酸烯丙左吗喃等；
支气管扩张药的例子包括：茶碱、硫酸沙丁胺醇等；
抗变态反应药的例子包括：氨来占司、塞曲司特等；
牙科含化剂例子包括：土霉素、曲安奈德、盐酸洗必太、利多卡因等；
抗组胺药的例子包括：盐酸苯海拉明、异丙嗪、盐酸氮异丙嗪、dl-马来那敏等；
强心剂的例子包括：咖啡因、地高辛等；
抗心律失常药的例子包括：盐酸普鲁卡因胺、盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔等；
利尿剂的例子包括：异山梨醇、速尿等；
降血压药的例子包括：盐酸地拉普利、卡托普利、溴己双铵、盐酸肼苯哒嗪、盐酸拉贝洛尔、盐酸马尼地平、坎的沙坦西里克替(candesartan cilexetil)、甲基多巴、氯沙坦、缬沙坦、依普沙坦(eprosartan)、依贝沙坦(irbesartan)、塔斯沙坦(tasosartan)、替米沙坦、波米沙坦(pomisartan)、利匹沙坦(ripisartan)、弗拉沙坦(forasartan)等；
血管收缩药的例子包括：苯福林盐酸盐等；
冠状血管舒张药的例子包括：盐酸卡波孟、吗多明、维拉帕米盐酸盐等；
外周血管舒张药的例子包括：桂利嗪等；
高脂血治疗药的例子包括：西立他汀钠(cerivastatin sodium)、辛伐他汀、帕伐他丁钠等；
利胆药的例子包括：去氢胆酸、曲匹布通等；
抗菌素的例子包括：头孢类抗菌素例如头孢氨苄、阿莫西林、盐酸匹氨青霉素、头孢替安二盐酸盐、盐酸头孢唑兰、盐酸头孢甲肟、头孢磺啶钠等；合成抗菌素，例如氨苄青霉素、环青霉素、磺苄西林钠、萘啶酮酸、氟哌酸等；单菌抗生素，如卡鲁莫南钠；类青核素(penem)抗生素，羧苄青霉素类(carbapenem)抗生素等；
化疗药物的例子包括：盐酸磺胺甲二唑、噻唑砜等；
糖尿病治疗药的例子包括：甲苯磺丁脲、伏格列波糖、吡格列酮(盐酸盐)、曲格列酮，5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(BRL-49653)、阿卡波糖、米格列醇、乙米列酯等；
骨质疏松症治疗药的例子包括：异丙氧黄酮等；
骨骼肌弛缓药的例子包括：美索巴莫；
抗眩晕药的例子包括：盐酸氯苯苄嗪、荼苯海明等
激素的例子包括：riothyroinine sodium、地塞米松磷酸钠、泼尼松龙、异乙诺酮、leupororelin actate等；
生物碱麻醉剂的例子包括：阿片、盐酸吗啉、吐根、盐酸羟氢可酮待、阿片生物碱盐酸盐、盐酸可待因等；
磺胺类药的例子包括：磺胺、磺胺甲二酮等；
治痛风药的例子包括：别嘌呤醇、秋水仙碱等；
抗凝血剂的例子包括：双香豆素等
抗恶性肿瘤药的例子包括：5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、丝裂霉素等；
阿耳茨海默氏病治疗药的例子包括：艾地苯醌、长春西丁等。
通过已知方法可以将药物活性组分包衣，从而掩蔽其味道和气味，或用于肠内溶解或缓释。可使用的包衣材料包括：例如，肠溶涂层聚合物，如邻苯二甲酸乙酸纤维素，甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD，甲基丙烯酸共聚物S，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素等；胃溶涂层聚合物，如聚乙烯醇缩醛氨基乙酸二乙酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物等；水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等；非水溶性聚合物，如乙基纤维素，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等；蜡，等。
以每100重量份的固体制剂计，上述药物活性组分的用量可例如是0.01-70重量份，优选0.02-50重量份，更优选0.05-30重量份。
在上述药物活性组分中，优选采用营养和健康促进剂、解热-镇痛-抗炎药、安眠镇静药、中枢神经系统激动药、胃肠机能调节剂、溃疡治疗药、镇咳-祛痰剂、抗变态反应药、抗心律失常药、利尿剂、降血压药、血管收缩药、冠状血管舒张药、抗高脂血药、糖尿病治疗药、骨质疏松症治疗药、骨骼肌弛缓药和抗眩晕药。
更适用于本发明的药物活性组分优选兰索拉唑、伏格列波糖和坎的沙坦西里克替(candesartan cilexetil)。
在本发明中，水溶性糖醇是指：每1克水溶性糖醇在20℃的温度下和每5分钟剧烈搅拌30秒的30分钟内达到溶解时只需要30ml以下的水量。
可采用山梨糖醇、麦芽糖醇、还原型淀粉糖、木糖醇、还原型巴糖和赤藓糖醇作为水溶性糖醇。可以利用两种或多种所述水溶性糖醇按照预定比例混合的混合物。
优选的水溶性糖醇是木糖醇或赤藓糖醇，更优选赤藓糖醇。人们可以以葡萄糖作为起始原料利用酵母发酵来制造赤藓糖醇，并且其粒度至多为50目。市场上可购得此类赤藓糖醇的产品，例如由NikkenChemical Co.Ltd.(日本)制造的产品等。
以每100重量份固体制剂计，所述水溶性糖醇的用量可例如是5-97重量份，优选10-90重量份。若水溶性糖醇的用量过高地超过上述范围，该制剂无法具有足够的强度。相反地，水溶性糖醇的用量过少时，制剂无法在口腔内充分崩解或溶解。这两种情况均不适宜。
适用于本发明的低取代羟丙基纤维素中，羟丙氧基含量为7.0-9.9％(重量)。
羟丙氧基含量为7.0-9.9％(重量)的低取代羟丙基纤维素的例子包括LH-22，LH-32，及其混合物。市场上可购得此类产品，例如由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(日本)制造的产品。
以每100重量份固体制剂计，羟丙氧基含量为7.0-9.9％(重量)的低取代羟丙基纤维素的用量为3-50重量份，优选5-40重量份。若低取代羟丙基纤维素的用量过高地超过上述范围，该制剂无法在口腔内充分崩解或溶解。相反地，若低取代羟丙基纤维素的用量过少时，所述制剂不具有足够的强度。这两种情况均不适宜。
因此，利用羟丙基含量为7.0-9.9％(重量)的低取代羟丙基纤维素可以改善固体制剂在口腔内的崩解性或溶解性。
本发明所述固体制剂特别适合用作可在口腔内崩解或溶解的制剂，并且该制剂在有水或无水的情况下均适宜给药。
本发明所述固体制剂的剂型包括片剂、颗粒剂、微粒剂等，其中优选片剂。
在不妨碍制剂的颊内崩解性或溶解性，或制剂强度的条件下，本发明所述固体制剂还可以含有多种制造常规剂型惯用的添加剂。所述添加剂的用量为其在普通剂型制备中的常规用量。
所述添加剂包括：例如，粘合剂，酸类，起泡剂、人工甜味剂、矫味剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、崩解剂等。
所述粘合剂的例子包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、预胶凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、明胶、水溶性多糖等。采用结晶纤维素作为粘合剂可以使制剂在保持其优异的口含崩解性和溶解性的同时具有更好的制剂强度。所述结晶纤维素包括一种称作微晶纤维素的结晶纤维素。结晶纤维素实例包括CEOLUSKG801、Avicel PHi01、Avicel PHi02、Avicel PH301、Avicel PH302、Avicel RC-A591NF(微晶纤维素羧甲基纤维素(carmellose)钠)等。其中，优选采用CEOLUS KG801，它也称作高压缩性的结晶纤维素。可以使用一种或多种结晶纤维素以预定比例混合的混合物。市场上可购得此类结晶纤维素的产品，例如Asahi Chemical Co.，Ltd.(日本)制造的产品。以每100重量份的固体制剂计，结晶纤维素的用量适宜是，例如，约3-50重量份，优选约5-40重量份，更优选约5-20重量份。
所述酸类化合物的例子包括：柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
所述起泡剂的例子包括：碳酸氢钠等。
所述人工甜味剂包括：糖精钠、甘草酸二钾、天冬甜素、甜叶菊(stevia)、沙马汀等。
所述矫味剂的例子包括：柠檬、酸柠檬、柑橘、薄荷醇等。
所述润滑剂的例子包括：硬脂酸镁、脂肪酸蔗糖酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。用聚乙二醇作为润滑剂可以得到一种稳定的固体制剂，其中可抑制药物活性组分随时间发生的分解。在这种情况中，以每100重量份固体制剂计，聚乙二醇的用量可例如是0.01-10重量份，优选0.1-5重量份。
所述着色剂的例子包括：多种食用着色剂(例如食用黄5号，食用红2号，食用蓝2号等)，食用湖兰(food lakes)，红色氧化铁等。
所述稳定剂的例子包括：药物活性组分为碱性时的碱性物质，和在药物活性组分为酸性情况下的酸性物质。
所述崩解剂的例子包括：称为超级崩解剂的那些崩解剂，并且可例举的是，交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)[由ISP Inc.(USA)，BASF(德国)制造]，交联羧甲基纤维素钠[FMC-Asahi ChemicalCo.，Ltd.(日本)]，羧甲基纤维素钙[Gotoku chemical(Yakuhin)，(日本)]；羟丙基纤维素；羧甲基淀粉钠[Matsutani chemical Co.，ltd.(日本)]；玉米淀粉等，其中优选交联聚乙烯吡咯烷酮。可以采用两种或多种上述崩解剂以预定比例混合的混合物。
作为交联聚乙烯吡咯烷酮，可以采用任何称作1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的交联均聚物，并且通常使用分子量至少为1,000,000的交联聚乙烯吡咯烷酮。在市场上已成为产品的交联聚乙烯吡咯烷酮的具体例子包括：交联聚乙烯吡咯烷酮(Cross-linked povidone)，Kollidon CL[由BASF(德国)制造]，Polyplasdone XL，PolyplasdoneXL-10，INF-10[由ISP Inc.(USA)制造]，聚乙烯聚吡咯烷酮，PVPP和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。
以每100重量份固体制剂计，所述崩解剂的用量可例如是0.1-20重量份，优选1-10重量份。
当药物活性组分对酸不稳定时，如兰索拉唑，奥美拉唑，雷贝拉唑，泮托拉唑等，适合在固体制剂中掺入碱性无机盐以稳定药物活性组分。所述碱性无机盐的例子包括：钠、钾、镁和/或钙的碱性无机盐。可以采用两种或多种上述碱性无机盐以预定比例混合的混合物。
碱性无机钠盐的例子包括：碳酸钠、碳酸氢钠等。
碱性无机钾盐的例子包括：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠钾等。
碱性无机镁盐的例子包括：重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、偏硅酸(metasilicate)铝酸镁、硅酸铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16.CO3.4H2O]和氢氧化铝镁[2.5MgO.Al2O3.xH2O]，优选重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。
碱性无机钙盐的例子包括：碳酸钙沉淀，氢氧化钙等。
所述碱性无机盐中优选碱性无机镁盐，更优选重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁。
应根据碱性无机盐的种类对碱性无机盐的用量作适当选择，并且以药物活性组分计，其用量可例如是约0.3-200％(重量)，优选约1-100％(重量)，更优选约10-50％(重量)，最优选约20-40％(重量)。
可以按照制药领域的常规方法制备本发明的固体制剂。所述方法包括：例如，一种制备方法，其中包括将药物活性组分、水溶性糖醇和羟丙氧基含量为7.0-9.9％(重量)的低取代羟丙基纤维素在根据需要加入水之后进行混合，并且模压，若需要可进一步干燥。在此，可以在不用水的条件下制造本发明所述固体制剂。
可以利用任何常规的混合技术完成所述混合过程，例如掺混、捏和、制粒等。混合过程中可以采用，例如，竖式制粒机GV10[由PowrexCorp.(USA)制造]，万向捏合机[由Hata Iron Works Co.，Ltd.(日本)制造]和流化床制粒机LAB-1和FD-3S[由Powrex Corp.(USA)制造]。
当固体制剂为片剂时，所述模压过程可以通过例如压强为0.5-3吨/cm2的压片来完成，压片时可以使用单冲压片机〔KikusuiSeisakusho(日本)〕或旋转式压片机〔KikUSUi Seisakusho(日本)〕。
可以利用任何所属领域惯用的技术进行干燥，例如真空干燥、流化床干燥等。
由此得到的本发明所述固体制剂在口腔内具有快速崩解性或溶解性，并且也具有适当的制剂强度。
本发明固体制剂在口腔内的溶解时间(健康成年男子或成年女子在口腔内唾液的作用下固体制剂达到完全崩解所需的时间)通常为约5-约50秒，优选约5-约40秒，更优选约5-约30秒。
本发明所述固体制剂的强度(利用片剂硬度试验器测定)通常为约2-约20kg，优选约4-约15kg。
可将本发明的固体制剂经口服施用给哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、猫、狗、牛、马、猴、人等。
虽然所用剂量随药物活性组分、给药对象、疾病等而不同，但所选剂量应使药物活性组分的剂量为有效量。
例如，当用兰索拉唑作为药物活性组分时，本发明所述固体制剂适于治疗和预防消化性溃疡(例如胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合处溃疡，佐林格-埃利森综合征等)、胃炎、反流食管炎等；根除H.pyroli；抑制因消化性溃疡、急性应激性溃疡和出血性胃炎造成的胃肠出血；抑制因侵袭性应激(stress)(例如由脑血管疾病、头部损伤、多种器官衰竭、大面积烧伤引起的应激，其需要实施大型手术，并且术后需要加强管理或护理)引起的胃肠出血；所述固体制剂也适于治疗和预防非甾类抗炎剂引起的溃疡；适于治疗和预防胃酸过多和由术后应激引起的溃疡；麻醉前给药等；并且对于成年人(体重：60kg)来说，兰索拉唑的剂量是0.5-1500mg/天，优选5-150mg/天。
当采用伏格列波糖作为药物活性组分时，本发明所述固体制剂适用于治疗和预防多脂、肥胖症、高脂血、糖尿病等，并且对于成人(体重：60kg)来说，伏格列波糖的剂量为0.01-30mg/天，优选0.1-3mg/天。所述固体制剂可以每天给药一次，或每天分别给药二或三次。
此外，当将candesartan cilexetil用作药物活性组分时，本发明所述固体制剂适用于治疗和预防高血压、心脏病、大脑卒中、肾病等，并且其对于每个成人(体重：60kg)的剂量是1-50mg/天，优选2-30mg/天。
实施本发明的最佳方式
下列工作实施例和参比例将进一步说明本发明，但不以任何方式限定本发明。
在工作实施例和参比例中，通过下列试验方法测定制得片剂的物理性质。(1)硬度试验
用片剂硬度测试仪〔由Toyama Sangyo，Co.Ltd.(日本)制造〕进行测定。该试验共进行10次，并且得出其平均值。(2)口腔崩解时间
测定在口腔内仅在唾液的作用下达到完全崩解或溶解所需的时间。工作实施例1
向流化床制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中装填0.8g伏格列波糖、636.8g赤藓糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕和160.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕，并且在蒸馏水喷雾的同时进行制粒。将颗粒干燥，随后加入2.4g硬脂酸镁。用具有冲头的旋转式压片机在1.5吨/cm2的压片压强下将混合物压片，所述冲头具有斜边，直径10毫米，得到片重为400mg的片剂。
由此得到的各片剂的硬度和口腔崩解时间分别是6.1kg和27秒。工作实施例2
向流化床制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中装填32.0g坎的沙坦西里克替(Candesartan cilexetil)、862.8g赤藓糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕、240.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu ChemicalCo.Ltd.(日本)生产〕、1.6g聚乙二醇〔由Sanyo Kaei Kogyo Co.Led.(日本)制造〕和60.0g交联聚乙烯吡咯烷酮，并且在蒸馏水喷雾的同时进行制粒。将颗粒干燥，随后加入3.6g硬脂酸镁。用具有冲头的旋转式压片机在1.0吨/cm2的压片压强下将混合物压片，所述冲头具有斜边，直径10毫米，得到片重为300mg的片剂。
由此得到的各片剂的硬度和口腔崩解时间分别是6.1kg和21秒。工作实施例3
向流化床制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，FD-3SN制造〕中装填32.0gCandesartan cilexetil、922.8g赤藓糖醇〔由Nikken ChemicalCo.Ltd.(日本)生产〕、240.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕和1.6g聚乙二醇〔由Sanyo Kasei Kogyo Co.Led.(日本)制造〕，并且在蒸馏水喷雾的同时进行制粒。将颗粒干燥，随后加入3.6g硬脂酸镁。用具有冲头的旋转式压片机在1.0吨/cm2的压片压强下将混合物压片，所述冲头具有斜边，直径10毫米，得到片重为300mg的片剂。
由此得到的各片剂的硬度和口腔崩解时间分别是7.1kg和22秒。工作实施例4
向流化床制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，FD-3SN制造〕中装填32.0gCandesartan cilexetil、924.4g赤藓糖醇〔由Nikken ChemicalCo.Ltd.(日本)生产〕和240.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕，并且在蒸馏水喷雾的同时进行制粒。将颗粒干燥，随后加入3.6g硬脂酸镁。用具有冲头的旋转式压片机在1.0吨/cm2的压片压强下将混合物压片，所述冲头具有斜边，直径10毫米，得到片重为300mg的片剂。
由此得到的各片剂的硬度和口腔崩解时间分别是8.5kg和22秒。工作实施例5(1)具有核心的粉末的制备
向离心式流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，MP-10制造〕装填300g Nonpareil 105(粒径100-200μm)。当入口空气温度和填料温度被分别控制在85℃和约28℃时，用预先由下列组成制备的填充液按照切向喷雾法、以20g/分钟的喷雾速率对Nonpareil进行喷雾。当具体量的填充液喷雾完毕后，停止喷雾操作，随后在制粒机中干燥7分钟。所得颗粒经#60圆形筛(250μm)和#100圆形筛(150μm)筛分，得到750g具有核心的粉末。〔填充液〕兰索拉唑                         300g碳酸镁                           100g低取代羟丙基纤维素LH-32          50g羟丙基纤维素(SSL型)              100g水                         1650g(2)具有核心的内膜包衣粉末的制备
向离心式流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，MP-10制造〕装填680g上述具有核心的粉末。当入口空气温度和填料温度分别被控制在70℃和约36℃时，将预先由下列组成制备的内涂层液按照切向喷雾法、以10g/分钟的喷雾速率进行喷雾，得到650g具有核心的内膜包衣的粉末。〔内涂层液〕羟丙基甲基纤维素                   32g(2910型，粘度3厘沲)滑石                               8g水                                 760g(3)具有核心的肠溶包衣粉末的制备
向离心式流化包衣制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，MP-10制造〕装填450g上述具有核心的内膜包衣粉末。当入口空气温度和填料温度分别被控制在65℃和约36℃时，将预先由下列组成制备的肠溶包衣液按照切向喷雾法、以17g/分钟的喷雾速率进行喷雾，将包衣的粉末在40℃的真空下干燥16小时，经#42圆形筛(355μm)和#80圆形筛(177μm)筛分，得到950g具有核心的肠溶包衣的粉末。〔肠溶包衣液〕Eudragit L30D-55                     1078.3gEudragit NE30D                       138.5g柠檬酸三乙酯                         46.0g甘油单硬脂酸酯                       23.1g滑石                                 16.0g聚山梨酸酯80                         9.0mg黄色氧化铁                           0.5g水                                   2038.5g(4)粒化粉末的制备
向流化床制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中装填1321.2g赤藓糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕、360.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-EtsuChemical Co.Ltd.(日本)生产〕、18.0g无水柠檬酸和1.8g天冬甜素，并且在溶液喷雾的同时进行制粒，所述溶液是由3.6g聚乙二醇(PEG-6000)溶解在896.4ml蒸馏水中制得。将颗粒干燥，得到粒化粉末。向该粒化粉末中加入90.0g交联聚乙烯吡咯烷酮和5.4g硬脂酸镁，在一个袋中将其掺混，得到混合粉末。(5)可在颊内崩解或溶解的片剂的制备
将200.0g上述具有核心的肠溶包衣粉末与300.0g上述混合粉末用具有冲头的压片机在1.0吨/cm2的压片压强下压片，所述冲头具有斜边，直径11毫米，得到片重为500mg的片剂。
由此得到的各片剂的硬度和口腔崩解时间分别是4.2kg和27秒。工作实施例6
向流化床制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中装填0.8g伏格列波糖、859.6g赤藓糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕、240.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕和60.0g交联聚乙烯吡咯烷酮，并且在蒸馏水喷雾的同时进行制粒。将颗粒干燥，随后加入3.6g硬脂酸镁。用具有冲头的旋转式压片机在1.0吨/cm2的压片压强下将混合物压片，所述冲头具有斜边，直径10毫米，得到片重为300mg的片剂。
由此得到的各片剂的硬度和口腔崩解时间分别是7.0kg和17秒。工作实施例7
向流化床制粒机〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中装填0.8g伏格列波糖、871.6g赤藓糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕、240.0g低取代羟丙基纤维素LH-32〔羟丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕、24.0g交联聚乙烯吡咯烷酮和60.0g CEOLUS KG 801〔由Asahi ChemicalCo.Ltd.(日本)生产〕，并且在蒸馏水喷雾的同时进行制粒。将颗粒干燥，随后加入3.6g硬脂酸镁。用具有冲头的旋转式压片机在1.0吨/cm2的压片压强下将混合物压片，所述冲头具有斜边，直径10毫米，得到片重为300mg的片剂。
由此得到的各片剂的硬度和口腔崩解时间分别是10.4kg和24秒。参比例1
按照工作实施例1的相同方式但用低取代羟丙基纤维素LH-31〔羟丙氧基含量11.0％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕代替低取代羟丙基纤维素LH-32制备片剂。
由此得到的各片剂的硬度和口腔崩解时间分别是8.4kg和77秒。参比例2
按照工作实施例1的相同方式但用低取代羟丙基纤维素LH-30〔羟丙氧基含量14.6％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生产〕代替低取代羟丙基纤维素LH-32制备片剂。
由此得到的各片剂的硬度和其口腔崩解时间分别是6.8kg和51秒。
工业实用性
本发明所述固体制剂具有优异的崩解性和溶解性，并且适合作为能够在口腔内崩解或溶解的制剂用于治疗或预防多种疾病，老年人和儿童可以随时随地地在没有水的条件下用该制剂给药。
此外，所述固体制剂具有适当的制剂强度，以及优异的长期储存稳定性。

Claims (9)

1.一种片剂，其中含有(i)药物活性组分，(ii)一种或多种选自山梨糖醇、麦芽糖醇、还原型淀粉糖、木糖醇、还原型巴糖和赤藓糖醇的水溶性糖醇，和(iii)羟丙氧基含量为7.0-9.9％重量的低取代羟丙基纤维素。
2.权利要求1所述的片剂，其中所述水溶性糖醇为赤藓糖醇。
3.权利要求1所述的片剂，其中以每100重量份的制剂计，水溶性糖醇的用量为5-97重量份。
4.权利要求1所述的片剂，其中所述羟丙氧基含量为7.0-9.9％重量的低取代羟丙基纤维素的用量为3-50重量份，以每100重量份片剂计。
5.权利要求1所述的片剂，该制剂能够在口腔内崩解或溶解。
6.权利要求1所述的片剂，其中所述药物活性组分为兰索拉唑。
7.权利要求1所述的片剂，其中所述药物活性组分为伏格列波糖。
8.权利要求1所述的片剂，其中所述药物活性组分为坎的沙坦西里克替。
9.羟丙氧基含量为7.0-9.9％重量的低取代羟丙基纤维素在制备可在口腔内崩解或溶解的片剂中的应用。
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