JP4865724B2

JP4865724B2 - 尿管結石症の治療用医薬

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Publication number: JP4865724B2
Application number: JP2007546458A
Authority: JP
Inventors: 護小林; 愛隆富山; 久美小林
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-11-24
Filing date: 2006-11-22
Publication date: 2012-02-01
Anticipated expiration: 2026-11-22
Also published as: KR101232425B1; EP1956001A1; CA2628476C; NO20082816L; UA92765C2; KR20080071603A; WO2007060974A1; US20110230538A1; EA016008B1; JPWO2007060974A1; CN101336230A; TWI379680B; CA2628476A1; US20090163571A1; BRPI0618996A2; EA200801420A1; CN101336230B; TW200803843A; EP1956001A4; HK1125634A1

Description

本発明は、一般式

（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ^１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ^２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する尿管結石症の治療用医薬等に関するものである。

更に詳しく述べれば、本発明は、(−)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−５−((２Ｒ)−２−{[２−({２−[(２，２，２−トリフロロエチル)オキシ]フェニル}オキシ)エチル]アミノ}プロピル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（一般名：シロドシン）又はその薬理学的に許容される塩等を有効成分として含有する、尿管結石による痛みの寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減、尿管鏡の挿入時の抵抗軽減等に有用な医薬等に関するものである。

尿管結石症とは、腎結石が落下し、尿管内に結石があるものをいい、主な症状は疼痛、血尿、無尿、水腎および腎盂腎炎等である（例えば、非特許文献１参照）。

尿管結石症の治療には、結石溶解剤、疼痛発作時の鎮痛剤等の薬物療法と、対外衝撃波結石破砕術（ＥＳＷＬ）、内視鏡による砕石術等の外科的治療がある。尿管結石症の主症状である痛みに対しては鎮痛剤や鎮痙剤が処方されるが、鎮痛剤は痛みに対する一時的な対症療法にすぎず、根本的治療は期待できない。また、抗コリン剤等の鎮痙剤の効果も必ずしも充分ではない。それ故、強力な尿管収縮抑制作用により痛みを寛解するとともに尿管結石の排出も促進する薬剤が望まれる。

α_１アドレナリン受容体（以下、ＡＲという）には、α_１Ａ、α_１Ｂ、α_１Ｄのサブタイプが知られており、ヒト尿管平滑筋にはα_１ＤＡＲのｍＲＮＡおよび受容体タンパクが、α_１ＡＡＲおよびα_１ＢＡＲのそれらよりも多く発現していることから、尿管収縮機能には主としてα_１ＤＡＲが寄与していると考えられている（非特許文献２参照）。また、臨床における尿管結石症患者の結石排出および痛みに対して、α_１ＡＲ遮断薬の塩酸タムスロシン、テラゾシンおよびドキサゾシンが有効であるとの報告があり、それらの薬効は、α_１ＤＡＲ遮断作用であると考察されている（非特許文献３及び４参照）。

また、α_１ＡＡＲは前立腺に存在するが、α_１ＤＡＲは前立腺だけでなく血管にも多く存在し（非特許文献５参照）、それらは収縮機能に関与している（非特許文献６参照）。実際、麻酔イヌにおいて塩酸タムスロシンは前記一般式（Ｉ）で表される化合物よりも強力な血圧低下作用を示すことが知られている（非特許文献７参照）。従って、塩酸タムスロシンを尿管結石の治療に用いるときは、循環器への作用が問題となると考えられる。

前記一般式（I）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、選択的なα_１ＡＡＲ遮断作用を示し（非特許文献８参照）、尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、前立腺肥大に伴う排尿困難治療剤として有用であること等が報告されている（例えば、特許文献１〜４参照）。しかしながら、α_１ＡＡＲ遮断作用と尿管結石との関係は知られていない。また、これらの化合物が、尿管収縮を抑制すること、尿管結石症の治療剤として有用であることも何ら知られておらず、開示も示唆もない。

特開平０６−２２００１５号公報国際公開９９−１５２０２号パンフレット国際公開００−２４７９９８号パンフレット国際公開０５−８５１９５号パンフレット標準泌尿器科学（第６版）、医学書院、２００２年５月１５日、ｐ.２２９-２３７ＮｅｕｒｏｕｒｏｌＵｒｏｄｙｎ、２００５年、第２４巻、ｐ.１４２-１４８Ｊ．Ｕｒｏｌ．、２００３年、第１７０巻、ｐ.２２０２-２２０５Ｊ．Ｕｒｏｌ．、２００５年、第１７３巻、ｐ.２０１０-２０１２Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９５年、２７５巻、ｐ.１０３５-１０４２Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第３１８巻、p.１１７-１２２Ｉｎｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、２００１年、第８巻、ｐ.１７７-１８３Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９９年、第２９１巻、ｐ.８１-９１

本発明は、尿管結石症の治療用医薬を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題に対し鋭意研究した結果、驚くべきことに、α_１ＤＡＲ遮断作用をほとんど持たないシロドシンが、強力な尿管収縮抑制作用を有し、尿管結石の痛みの寛解、排出促進、尿管鏡挿入補助等に有用であることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は、
〔１〕一般式

（式中、Ｒは置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基又はアリール基を有していてもよく不飽和結合を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール置換低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジアルキル置換カルバモイル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香族アシル基、フロイル基又はピリジルカルボニル基であり、Ｒ^１はシアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ^２は置換基として1個乃至それ以上のハロゲン原子、シアノ基又はアリール基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する尿管結石症の治療用医薬；
〔２〕インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔１〕記載の医薬；
〔３〕尿管結石による痛みの寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減又は尿管鏡挿入時の抵抗軽減用である、前記〔１〕又は〔２〕記載の医薬；
〔４〕尿管収縮抑制剤である、前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の医薬；
〔５〕前記一般式（I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる尿管結石症の治療方法；
〔６〕インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔５〕記載の治療方法；
〔７〕尿管結石症の治療用の医薬を製造するための、前記一般式（I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用；
〔８〕インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔７〕記載の使用；等に関するものである。

本発明の医薬は、強力な尿管収縮抑制作用を示し、尿管結石症の治療等に有用である。また、本発明の医薬の有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、α_１ＤＡＲに比べα_１ＡＡＲに選択性の高い遮断薬である（非特許文献８参照）ため、循環器への作用の少ない尿管結石症治療薬になりうると考えられる。

化合物１の尿管収縮抑制作用を示す。横軸はフェニレフリン濃度（ｌｏｇＭ）、縦軸は尿管の収縮高（％）を示す。図中、曲線は、Ｃｏｎｔｒｏｌ（対照群）（白丸）、化合物１の３ｘ１０^−１０ｍｏｌ／Ｌ（黒四角）、１ｘ１０^−９ｍｏｌ／Ｌ（黒三角）、３ｘ１０^−９ｍｏｌ／Ｌ（黒丸）処置によるフェニレフリンの濃度−反応曲線を、それぞれ示す。

前記一般式（Ｉ）において、低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存する、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状アルキルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニル、ナフチル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは上述と同じ意味を有するアリールを有するカルボン酸のアシルを、不飽和結合を有することもある脂肪族アシルとは炭素数２〜７からなる直鎖状又は分枝状のアルキルカルボン酸又は炭素数３〜７からなる直鎖状又は分枝状のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキシとは上記脂肪族アシル基で置換された水酸基を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニルオキシアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイルとは、２−フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは、２−ピリジルカルボニル、３-ピリジルカルボニル及び４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子をそれぞれいう。なお、一般式（Ｉ）のインドリン誘導体は、特許文献１に記載の方法により製造することができ、該インドリン誘導体としては、前述したシロドシン、すなわち、(−)−１−(３−ヒドロキシプロピル)−５−((２Ｒ)−２−{[２−({２−[(２，２，２−トリフロロエチル)オキシ]フェニル}オキシ)エチル]アミノ}プロピル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（以下、化合物１ということもある）が好ましい。

前記インドリン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば、カルボキシ基を有する化合物ではナトリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩が挙げられる。また、インドリン誘導体のうち、置換基Ｒが置換又は無置換のアシル基又はフロイル基である化合物では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩が挙げられる。さらに、インドリン誘導体のうち、置換基Ｒが置換アルキル基又はピリジルカルボニル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩が挙げられる。

本発明の医薬は、前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体を、必要な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体と適宜混合または希釈・溶解し、常法により種々の剤形のものを製造することができる。

本発明の医薬の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤；等が挙げられ、経口投与剤が好ましい。

前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成人に対する投与量は、経口投与で１〜１００ｍｇ／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／日の範囲である。シロドシンの成人に対する投与量は、経口投与で２〜３２ｍｇ／日、好ましくは４〜１６ｍｇ／日の範囲である。１日投与量を１回で又は２回以上に分けて投与してもよい。

本発明の医薬は、尿管収縮抑制作用を示すので、尿管結石症の治療に有用である。本明細書における尿管結石症には、超音波検査、腹部単純撮影、静脈性尿路造影、ＣＴ等を用いて診断されたもののほか、疼痛、血尿や無尿を示し尿管結石症と診断されたものが含まれる。また、尿管結石症の治療には、尿管結石による痛み（疼痛、鈍痛を含む）の寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減、尿管鏡挿入時の抵抗軽減等の尿管収縮抑制剤としての使用が含まれる。

以下に本発明を参考例、実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

[参考例１] ハムスター尿管のｍＲＮＡ発現量の定量
雄性の８週齢シリアン系ハムスターより両側尿管を摘出し、ISOGEN（Nippon Gene、富山）を用いてRNA抽出を行った。３つのサブタイプα_１（α_１ａ、α_１ｂ、α_１ｄ）−ＡＲｓｃＤＮＡのクローニング用として、雄性の８週齢シリアン系ハムスターより心臓及び大動脈を摘出し、同様にRNA抽出を行った。
プライマー設計は、ハムスターα_１ｂＡＲ（J04084）、ラットα_１ａＡＲ（NM_017191）、ラットα_１ｄＡＲ（NM_024483）の配列情報を参考にPrimer Express Primer 2.0 (Applied Biosystems、千葉)を用いて設計した。作製したプライマーは配列番号１、２（α_１ａ）、配列番号３、４（α_１ｂ）及び配列番号５、６（α_１ｄ）に示す通りである。ハムスターの心臓及び大動脈のトータルRNA（1 μｇ）にRT reagent mixture （Two-step RT-PCR RT Reaction Mix ，Applied Biosystems）を用いてｃDNAを合成した。その後、PCR reagent mixture（AccuPrime（登録商標）Taq DNA Polymerase High Fidelity, Invitrogen）にてcDNAを増幅しpCRII-TOPO（登録商標）ベクターを用いて部分的なα_１−ＡＲｓプラスミドを作製した。これをリアルタイムRT-PCR定量のスタンダードとして用いた。ハムスターα_１−ＡＲｓシークエンスのTaq Manプライマー及びプローブは、Primer Express Primer ( Applied Biosystems)を用いて設計した。作製したプライマーは配列番号７、８（α_１ａ）、配列番号１０、１１（α_１ｂ）及び配列番号１３、１４（α_１ｄ）に、Probeは配列番号９（α_１ａ）、配列番号１２（α_１ｂ）及び配列番号１５（α_１ｄ）にそれぞれ示す通りである。各トータルRNAはRT reagent mixture（Applied Biosystems；Two-step RT-PCR RT Reaction Mix）にてｃDNAを合成した。このｃDNA を鋳型とし、Taq Man Universal PCR Master mix（Applied Biosystems）を用いて解析した。全てのサンプルは、デュプリケートで行った。
その結果、表１に示すとおり、ハムスターの尿管におけるα_１−ＡＲ各サブタイプのｍＲＮＡの発現量は、α_１ｄＡＲが８８．１％と最も多かった。

[参考例２]
後述する実施例１と同様の方法により、種々のα_１ＡＲ遮断薬による尿管収縮抑制作用を調べた。使用した薬物は、塩酸タムスロシン（α_{１Ａ/１Ｄ}ＡＲ遮断薬）、ナフトピジル（α_１ＤＡＲ遮断薬）、ＢＭＹ−７３７８（α_１ＤＡＲ遮断薬）及びクロロエチルクロニジン（α_１ＢＡＲ遮断薬）である。その結果、驚くべきことに、表２に示すとおり、化合物１は選択的α_１ＡＡＲ遮断薬であるにもかかわらず、高いｐＡ_２値を示した。

[実施例１]
エーテル麻酔下のハムスターを放血致死させた後、左右両側の尿管を摘出した。クレブス液中で尿管の結合組織を取り除き、左右尿管それぞれから管状標本を作製した。９５％Ｏ_２及び５％ＣＯ_２混合ガスを通気し、３７℃に加温したクレブス液を満たしたオーガンバス内に、尿管標本を懸垂し、約０．１ｇの静止張力を負荷した。張力は張力トランスデューサを介して等尺性に導出し、ペン書き記録器に記録した。負荷後、化合物１の各濃度を処置し、約３０分後からフェニレフリンを１ｘ１０^−７ｍｏｌ／Ｌより効力比３で累積的に添加して濃度−反応曲線を作成した。フェニレフリン添加前の収縮高を０、フェニレフリンを１ｘ１０^−３ｍｏｌ／Ｌ添加時の収縮高を１００％とした。結果は、図１に示す通り、化合物１は、低濃度より濃度依存的にハムスター摘出尿管でのフェニレフリンの濃度−反応曲線を右方に平行移動させた。すなわち、化合物１は、フェニレフリンによる尿管収縮を濃度依存的に抑制するため、尿管結石の痛みの寛解、排出促進等に有用であることが示された。

以上の結果、化合物１に代表される前記一般式（Ｉ）で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、フェニレフリンによる尿管収縮を濃度依存的に抑制し、尿管結石の痛みの寛解、排出促進等に有用であることが示された。

本発明の医薬は、尿管結石症の治療用医薬として極めて有用である。

<配列番号１>
配列番号１はハムスターα_１a−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した5’プライマー配列である。
<配列番号２>
配列番号２はハムスターα_１a−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した3’プライマー配列である。
<配列番号３>
配列番号３はハムスターα_１b−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した5’プライマー配列である。
<配列番号４>
配列番号４はハムスターα_１b−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した3’プライマー配列である。
<配列番号５>
配列番号５はハムスターα_１d−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した5’プライマー配列である。
<配列番号６>
配列番号６はハムスターα_１d−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した3’プライマー配列である。
<配列番号７>
配列番号７はハムスターα_１a−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）5’プライマー配列である。
<配列番号８>
配列番号８はハムスターのα_１a−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）3’プライマー配列である。
<配列番号９>
配列番号９はハムスターのα_１a−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）プローブ配列である。
<配列番号１０>
配列番号１０はハムスターのα_１b−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）5’プライマー配列である。
<配列番号１１>
配列番号１１はハムスターのα_１b−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）3’プライマー配列である。
<配列番号１２>
配列番号１２はハムスターのα_１b−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）プローブ配列である。
<配列番号１３>
配列番号１３はハムスターのα_１d−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）5’プライマー配列である。
<配列番号１４>
配列番号１４はハムスターのα_１d−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）3’プライマー配列である。
<配列番号１５>
配列番号１５はハムスターのα_１d−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan（登録商標）プローブ配列である。

Claims

シロドシン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、尿管結石症の治療用医薬。
尿管結石症の治療が、尿管結石による痛みの寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減又は尿管鏡挿入時の抵抗軽減である、請求項１記載の医薬。
尿管収縮抑制剤である、請求項１又は２記載の医薬。