JP4031363B2 - α−１Ａ／Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬としてのキナゾロン誘導体 - Google Patents

α−１Ａ／Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬としてのキナゾロン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、一般式：
Figure 0004031363
［式中、
Ｘは、炭素又は窒素であり、
Ｙは、炭素であり、
Ｘ−Ｙは、一緒に捉えて、環Ａの２個の隣接する原子であり、
前記環は、１環あたりＮ、Ｏ、又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子が場合により組み込まれている、１環あたり５〜６個の原子を含む縮合芳香環であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｒは、低級アルキルであり、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、
アリール、アリールアルキル又はアリールアミノカルボニル（ここで、アリール基を、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる）、
ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基を、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる）であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、
シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、フェニル、及び低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルキルからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
アリール又はアリールアルキル（ここで、アリール基は、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はアリール環の２個の隣接する原子を、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基で置換することができる）、
ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基を、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（ここでヘテロアリール基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ；アルコキシアルキル、
ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、シアノアルキル、
−（ＣＨ2）nＲ′Ｒ″、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ−Ｃ（ＮＲ′）−Ｒ″、−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′であり；ｎは０〜３であり；
ただし、Ａがベンゼン環の場合、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の少なくとも１つが水素ではなく；あるいは
Ｒ2及びＲ3が、隣接する場合、それらが結合している炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個又は２個の環へテロ原子が場合により組み込まれており、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換することができる、芳香性で飽和又は不飽和の５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に、水素、
低級アルキル、置換低級アルキル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
アリール又はアリールアルキル（ここで、アリール基は、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はアリール環の２個の隣接する原子を、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基で置換することができる）；
ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基を、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、あるいは
Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環へテロ原子が場合により組み込まれており、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる、芳香性で飽和又は不飽和の５〜７員環を形成してもよい］
である化合物、あるいはそのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物に関する。
驚いたことに、式Ｉの化合物がα−１アドレナリン受容体拮抗薬であることが見出された。
α−１アドレナリン作動性受容体は、カテコールアミン、エピネフリン及びノルエピネフリン（ＮＥ）の結合を介した交感神経系の種々の作用を媒介する、Ｇタンパク質共役膜貫通受容体である。現在、α−１アドレナリン作動性受容体にはいくつかのサブタイプ、α−１Ａ（従来、α−１Ｃとして知られていた）、α−１Ｂ及びα−１Ｄが存在することが知られており、それらの遺伝子がクローニングされている。近年、α−１Ｌと命名された、プラゾシンに対して親和性の低いα−１アドレナリン受容体の存在が、ヒト前立腺で明らかにされた。しかしながら、α−１Ｌアドレナリン作動性受容体サプタイプの遺伝子は未だクローニングされていない。
α−１アドレナリン受容体拮抗薬が、典型的には５０歳を超える男性に発病する疾患であり、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）としても知られている良性前立腺肥大に伴う症状の軽減に効果的であることが、数多くの臨床試験において明らかにされている。こうした状態の症状には、排尿困難の増悪及び性的機能不全などがあるが、これらに限定されない。プラゾシン、インドラミン、ドキサゾシン及びタムスロシンなどの薬物は、共通してＢＰＨに一般的に臨床使用されており、「閉塞」症状（例えば、弱い流れ）及び「刺激」症状（例えば、尿意促迫及び頻尿、夜間多尿症）の両症状の軽減に効果的である。しかし、これらの化合物はすべてサブタイプ非選択的であり、特に体位性低血圧、めまい及び失神などの心血管系作用、及び無力症（疲労感）を含むＣＮＳ作用という著しい副作用を惹起する可能性を有する。これらの作用は用量を制限し得るものであり、したがってＢＰＨに伴う症状の軽減における臨床有効性を制限し得るものである。
α−１アドレナリン受容体をさらにα−１Ａ、α−１Ｂ及びα−１Ｄアドレナリン受容体に下位分類させる結果となった薬理学的研究から、サブタイプ選択的拮抗薬の開発が、用量制限副作用の発生率の低下を伴う、ＢＰＨ／不安定膀胱の対症療法の改善を可能にするかもしれないとの示唆が導き出された。近年、α−１Ａアドレナリン受容体サブタイプが、男性の尿道及び前立腺において優勢であり（Price et al., J. Urol., 1993,150,546-551；Faure et al., Life Sci., 1994,54, 1595-1605；Taniguchi et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997,355,412-416）、これらの組織におけるＮＥ−誘発性平滑筋収縮を媒介する受容体のようであること（Forray et al., Mol. Pharmacol., 1994,45,703-708；Hatano et al., Br. J. Pharmacol., 1994；113,723-728；Marshall et al., Br J. Pharmacol., 1995,115,781-786）を明らかにした研究の結果、ＢＰＨにおけるα−１Ａアドレナリン受容体サブタイプの役割に大いに注目が集まることになってきた。結果として得られた平滑筋の緊張は、ＢＰＨ患者に観察される完全な排尿閉塞に実質的に寄与し（Furuya et al., J. Urol., 1982,128,836-839）、他の部分は前立腺の大きさの増加の原因となると考えられる。これらの観察は、α−１Ａサブタイプ選択的拮抗薬が、選択的かつ顕著な排出抵抗の低下を介して、ＢＰＨの薬物療法の改善をもたらすとの仮説を支持するものであった。
しかし、ＢＰＨにおいては、患者が処置を求める動機となるのは、しばしば刺激症状のためであり、こうした刺激症状が、明らかな閉塞のない患者（すなわち、尿の流速が正常）においてさえ存在し得ることに注意しなければならない。近年、国際公開第00/55143号において、Fordらは、結果的に刺激膀胱症状となる障害の処置のための、選択的α−１Ｂアドレナリン受容体拮抗薬の使用を述べている。最近、１つの薬物分子中にα−１Ａ及びα１−Ｂ両サブタイプへの選択性を組合わせることにより、ＢＰＨ患者における閉塞症状及び刺激症状の両方を低減することが可能となることが提唱されている。α−１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用の欠如により、サブタイプ非選択的作用物質の使用に伴う副作用を減少させるか、より少なくすると予想される。
以下の文献には、本発明の式Ｉの化合物に関連する化合物が記載されている：米国特許第3,960,861号及び第4,044,136号（Danilewitz et al.）には、抗高血圧剤として特定の２−アミノ−及び４−アミノ−キナゾリン誘導体が記載されている。やはり抗高血圧剤である、特定の４−アミノ−キナゾリン誘導体が、米国特許第4,686,228号（Campbell et al.）に記載されている。米国特許第6,103,738号（Collins et al.）には、良性前立腺肥大症の処置において有用な特定のキノリン及びキナゾリン化合物が記載されている。ベルギー特許第678, 216号（Pfizerに譲渡）には、高血圧作用剤として有用な特定のキナゾロン誘導体が記載されている。ＰＣＴ出願公開第98/30560号（Pfizerに譲渡）には、良性前立腺過形成の処置に有用な特定のキノリン及びキナゾリン化合物が記載されている。抗高血圧剤として使用し得る特定のキナゾロン誘導体が英国特許出願第1,062,357号（Pfizerに譲渡）に開示されている。独国特許出願公開第2,757,925号（Bayerに譲渡）には、抗高血圧剤として、そしておそらく抗糖尿病薬として有用な特定のジアザビシクロ−１，２，４−ベンゾチアジアジンが記載されている。ＣＮＳ抑制活性を示す置換キナゾロン、キナゾリン、並びにトリアゼピノ−及びトリアゾシノキナゾロンの合成が、Gupta et al., J. Med. Chem., 1968,11 (2), 392-395に記載されている。Villalorgo et al., Synlett, 1998,12,1405-1407には、３Ｈ−キナゾリン−４−オン誘導体の固相合成が記載されている。抗高血圧活性及びおそらく糖尿病誘発活性を有する３−アミノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシドが、Wollweber et al., Arzneim.-Forsch., 1981, 31 (2), 279-288 に記載されている。
α−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬の構造活性相関解析が、Menziani et al, Bioorg. Med. Chem, 1999,7 (11), 2437-2451に記載されている。Leonardi et al., J. Med. Chem., 1999,42,427-437には、α−１アドレナリン受容体拮抗薬としての２，４−ジアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンの構造活性相関研究が記載されている。
本明細書中、上記又は下記で引用するすべての刊行物、特許及び特許出願は、その全体が参考として組み込まれている。
本発明の目的は、式Ｉのキナゾロン誘導体、あるいはその各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物である。本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの適切な担体と混合して含む医薬組成物に関する。より好ましい実施態様において、この医薬組成物はα−１Ａ及びα−１Ｂサブタイプ選択性を組合わせた拮抗薬を用いた処置によって緩和される疾患状態を有する被検対象への投与に適している。
本発明の別の実施態様は、α−１Ａ及びα−１Ｂサブタイプ選択性を組合わせた拮抗薬を用いた処置によって緩和される疾患状態を有する被検対象の処置における式Ｉの化合物の使用に関する。好ましい実施態様において、被検対象は、尿路障害を含む疾患状態を有し、別の実施態様においては、被検対象は疼痛を含む疾患状態を有する。
別の実施態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物の製造方法に関し、その方法は、一般式：
Figure 0004031363
［式中、Ｌは、脱離基、Ｒ及びＺは、上記定義のとおりである］
を有する化合物を、一般式：
Figure 0004031363
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及び環Ａは、上記定義のとおりである］
の化合物と、場合により下記の塩基の存在下、反応させ、一般式：
Figure 0004031363
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ及び環Ａは、本明細書において定義のとおりである］
の化合物を得ることを含む。
明細書及び特許請求の範囲を含む本出願中で使用する以下の用語は、別途記載のない限り、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、明白に別であると記載されない限り、複数形が含まれることに留意しなければならない。
「アルキル」又は「低級アルキル」は、別途記載しない限り、１〜６個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換低級アルキル」は、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、チオール、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル及びヘテロアリールなどを含む、本明細書における定義の低級アルキルを意味する。これらの基は、低級アルキル部分のいずれの炭素原子に結合していてもよい。置換低級アルキル基の例として、酢酸１−メチル−２−イル−エチルエステル、メトキシエチル、４−ヒドロキシ−ブチル、２−アミノ−３−フェニループロピル、４−ヒドロキシー２，２−ジメチル−ブチル、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル、４−アミノー３，３−ジメチル−ブチル、トリフルオロブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書において定義の低級アルキル基である）を意味する。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換することができる、１個の各環、又は少なくとも１個の環が芳香族性である１個以上の縮合環からなる一価の芳香族炭素環式基を、別途記載のない限り、意味する。あるいは、アリール環の２個の隣接する原子が、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕−ジオキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」（又は「アラルキル」）は、基Ｒ′Ｒ″−（式中、Ｒ′は、本明細書における定義のアリール基であり、Ｒ″は、本明細書における定義の低級アルキレン基である）を意味する。アリールアルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ若しくは低級アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換することができる、１環あたり３〜８個の炭素を有する環の１個以上、好ましくは１個又は２個からなる一価の飽和炭素環式基を、別途記載のない限り、意味する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換することができる、１環あたり４〜８個の原子を含む環を１個以上、好ましくは１〜３個有し、環中に（窒素、酸素又は硫黄から選択される）１個以上、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子が組み込まれている、一価の芳香族環式基を、別途記載のない限り、意味する。ヘテロアリール基の例として、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゼンスルホニル−チエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換することができる、１個以上の（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される）環ヘテロ原子が組み込まれている、１環あたり３〜８個の原子を含む１個以上の環、好ましくは１個又は２個の環からなる一価の飽和又は部分飽和環式基を、別途記載のない限り、意味する。ヘテロシクリル基の例として、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ヘテロシクリル基の例として、２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジル、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロリル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジニル又は５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イルが挙げられる。
「ハロゲン」、「ハロ」又は［ハライド」は、フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。
「任意選択の」又は「場合により」とは、次に記載された事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もないこと、そしてそのような記載が、その事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択の結合」とは、その結合が存在してもよいし、存在しなくてもよいこと、そしてそのような記載が単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。
「場合により置換」とは、基が、独立して特定の基から選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味する。例えば、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はシアノで場合により置換されているフェニルとは、フェニル基が、任意の位置で、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。
「脱離基」は、合成有機化学において通常連想される意味を有する基（すなわち、求核試薬によって置換可能な原子又は基）を意味する。脱離基の例として、ハロゲン、アルキル−又はアリールスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、メチルチオレート、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びジハロゲンホスフィノイルオキシなど）、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において通常連想される意味で、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味し、それにより、保護されていない別の反応部位で選択的に化学反応を行うことができる。本発明の特定の工程は、保護基により、反応物中に存在する反応性酸素原子をブロックする。アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に対して許容し得る、連続的・選択的に除去し得る保護基として、アセテート、ハロゲンアルキルカーボネート、フェニルスルホネート、アルキルシリルエーテル、へテロシクリルエーテル、ベンジルエーテル、及びメチル又はアルキルエーテルなどとして保護されている基が挙げられる。カルボキシル基の保護基又はブロック基は、ヒドロキシル基について記載したものと類似であるが、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。保護基の例は、T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry（J. Wiley、2nd、1991）及びHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods、Vols.1-8（J. Wiley and Sons, 1971〜1996）に見ることができる。
「アミノ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図した有機基に該当する保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルなどが含まれるが、これらに限定されない。例えば、ＢＯＣのときは緩酸（mild acid）により（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸の酢酸エチル溶液）、又はＣＢＺのときは、ギ酸アンモニウムの存在下、適切な溶媒、典型的にはアルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アルコール類の適切な混合物等）中での１０％パラジウム炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム等、好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃでの接触水素化により、比較的容易に除去されるので、アミノ保護基としてＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかの使用が好ましい。
「脱保護」又は「脱保護する」は、選択的反応の完了後に保護基を除去する過程を意味する。特定の保護基は、除去の利便性又は相対的容易さから、他のものより好ましい。保護されているヒドロキシル基又はカルボキシル基の脱保護試薬として、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素等が挙げられる。
「異性」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列又は原子の空間的配置が異なる化合物を意味する。原子の空間的配置が異なる異性を「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」といい、重ね合すことのできない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」又は時折「光学異性体」と呼ぶ。４つの異なる置換基と結合した炭素原子を、「キラル中心」と呼ぶ。
「キラル化合物」は、１個以上のキラル中心を有する化合物を意味する。これはキラリティーが反対である２個のエナンチオマー型を有し、各エナンチオマー又はエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在し得る。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型を等量含む混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２n-1個（ｎはキラル中心の数）のエナンチオマー対を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、各ジアステレオマー又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在し得る。キラル中心が存在する場合、立体異性体を、キラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によって特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間的配置を示す。考慮するキラル中心に結合する置換基は、Sequence Rule of Cahn、Ingold and Prelog（Cahn et al., Angew. Chem. Inter. 1966, Edit., 5, 385, errata 511；Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 78, 413；Cahn and Ingold、J. Chem. Soc. (London), 1951, 612；Cahn et al., Experientia, 1956, 12, 81；Cahn、J. Chem. Educ., 1964, 41, 116）に従って順位付けされている。
「アトロプ異性体」は、中心結合の回りの巨大な基による回転障害のために、回転が制限されたことで生じる異性体を意味する。
「互変異性体」とは、原子の配置において構造が著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡で存在する化合物を意味する。式Ｉの化合物は、異なる互変異性体として表してもよいことが理解される。
例えば、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、以下の互変異型：
Figure 0004031363
で表してもよい。
Ｚが−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉの化合物は、以下の互変異型：
Figure 0004031363
で表してもよい。
式Ｉの化合物は、互変異体平衡で存在する他の基を含んでもよい。例えば、そのような化合物のいくつかは、イミダゾリン−２−イリデンアミノ基と平衡にあるイミダゾリン−２−イルアミノ基を含む。
Figure 0004031363
化合物が互変異性型を有するときは、すべての互変異性型は本発明の範囲内にあることを意図すると理解すべきであり、化合物の命名がいかなる互変異性型を除外することもない。
「実質的に純粋な」とは、少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％の所望のエナンチオマー又は立体異性体が存在することを意味する。
「薬学的に許容し得る」とは、医薬組成物の調製において、一般に安全、非毒性であり、そして生物学的にもその他の意味でも好ましからざることはないことを意味し、ヒトのみならず動物の薬に使用され得るものが含まれる。
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書において定義のように薬学的に許容し得ると同時に親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が含まれる。
（１）無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）又は有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸など）で形成される酸付加塩、あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）により置き換えられるか、あるいは有機又は無機塩基で配位されているときに形成される塩。許容し得る有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容し得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれる。
好ましい許容される塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸及びリン酸から形成される塩である。許容される塩に関するすべての表示には、同一の酸付加塩の本明細書における定義の溶媒添加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）が含まれると理解すべきである。
「結晶型」（又は多形体）は、化合物が異なる結晶充填配置（そのすべてが同一の元素組成を有する）で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶型は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的及び電気的性質、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度及び他の要因によって、１つの結晶型で占められることもあり得る。
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。化合物によっては、その結晶性固体状態において一定のモル比で溶媒分子を取り込む傾向があるため、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。
「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」は、投与後に対象によって、例えば体液又は酵素により、薬理学的に活性な形態の化合物へとインビボで代謝されて所望の薬理学的効果が得られる、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾体がインビボで開裂されて親化合物を遊離し得るような様式で、式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基を、インビボで開裂させて、遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基をそれぞれ再生する、任意の基に結合している式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例として、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェート及びベンゾエート誘導体）及びカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−Mannich塩基、Schiff塩基及びエナミノン、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
プロドラッグは、吸収前、吸収中、吸収後、又は特定の部位で代謝され得る。代謝は、多数の化合物については主に肝臓で行われるが、ほぼすべての他の組織及び器官、特に肺は、様々な程度に代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、バイオアベイラビリティーを改善するため、苦味又は胃腸被刺激性のような不快な特徴をマスキング若しくは軽減させることにより被検対象の許容性を改善するため、静脈内使用のために溶解性を変化させるため、放出若しくは送達を延長若しくは持続させるため、製剤化の容易さを向上させるため、又は化合物を部位特異的に送達させるために用いることができる。本明細書の化合物を言及するときは、化合物のプロドラッグ形態を含む。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、Richard B. Silverman、Academic Press、San Diego、1992、Chapter 8；Prodrugs and Drug delivery Systems、pp. 352〜401；Design of Prodrugs, H. Bundgaard編、Elsevier Science、Amsterdam、1985；Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs、E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association、Washington、1977；及びDrug Delivery Systems、R. L. Juliano編、Oxford Univ. Press、Oxford、1980に記載されている。
「被検対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、任意の哺乳動物クラスの任意のメンバーを意味し、ヒト、非ヒト霊長類（チンパンジー及び他のサル及びサル種など）；家畜動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなど）、ペット（ウサギ、イヌ、及びネコ）；実験動物（ラット、マウス、及びモルモットを含むげっ歯類を含む）などが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、トリ、爬虫類などが含まれるが、これらに限定されない。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与した場合に、その疾患状態の処置に十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置を受ける疾患状態、処置を受ける疾患の重症度、被検対象の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の因子によって変化する。
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図する治療目的を達成する対象において生じる効果を含む。１つの好ましい実施態様では、薬理学的効果は、処置を受けている対象の一次適応を予防、緩和又は軽減させることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される対象における一次適応を結果として予防、緩和又は軽減する効果である。別の好ましい実施態様では、薬理学的効果は、処置を受ける被検対象の一次適応の障害又は症状を予防し、緩和し、又は軽減することを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被検対象において、結果的に一次適応の予防又は軽減につながる効果を意味する。
「疾患状態」は、任意の疾患、症状又は適応を意味する。
疾患状態の「処置」又は「治療」には、以下が含まれる。
（１）疾患状態の予防、すなわち、疾患状態に曝露されているか、又はそれに対する素因を有するが、まだ疾患状態を経験していないか、又はその症状を示していない対象に、疾患状態の臨床的症状を発症させないこと、
（２）疾患状態の抑制、すなわち、疾患状態又はその臨床的症状の進展を阻むこと、あるいは
（３）疾患状態の軽減、すなわち、疾患状態又はその臨床的症状を一時的又は永久的に後退させること。
「拮抗薬」は、別の分子又は受容体部位の作用を減少させるか、又は妨げる、化合物、薬物、酵素阻害剤又はホルモンなどの分子を意味する。
「尿路の症状」と置き換えて用いることのできる「尿路障害」又は「尿路疾患」は、尿路中の病理学的変化を意味する。尿路の症状として、過活動膀胱（排尿筋機能亢進としても知られる）、排尿開口部閉塞、排尿開口不全、骨盤内過敏症、失禁、良性前立腺肥大又は過形成（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間多尿症、尿意促迫、骨盤内過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症、性的機能不全などが挙げられる。
「過活動膀胱」又は「排尿筋機能亢進」には、尿意促迫、頻尿、膀胱容量の低下、失禁エピソードなどの症状として現れる変化、膀胱容量、排尿閾値、不安定膀胱収縮、痙性括約筋などの変化として現れる排尿力学的な変化、及び排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）において、排尿開口部閉塞、排尿開口不全、骨盤内過敏症などの状態において、又は排尿筋不安定などの特発性状態において通常発現する症状が含まれるが、これらに限定されない。
「排尿開口部閉塞」には、良性前立腺肥大又は良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍などが含まれるが、これらに限定されない。これは通常、閉塞（流速の低下、排尿開始の困難など）及び刺激（尿意促迫、恥骨疼痛など）として症状として現れる。
「排尿開口不全」には、尿道過可動性、内因性括約筋不全、混合失禁が含まれるが、これらに限定されない。これは通常は、ストレス性失禁として症状として現れる。
「骨盤内過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛などが含まれるが、これらに限定されない。これは、骨盤領域に関連する疼痛、炎症又は違和感として症状として現れ、通常、過活動膀胱の症状を含む。
「性機能不全」とは、雄及び雌の両方において正常な性的応答を達成できないことを意味し、雄の勃起不全（ＭＥＤ）及び雌の性機能不全症（ＦＳＤ）が挙げられる。
「中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する疾患状態」又は「ＣＮＳ疾患状態」は、種々の症状を示すＣＮＳ（例えば、脳及び脊髄）の神経学的及び／又は精神医学的変化を意味する。ＣＮＳ疾患状態の例として、片頭痛；脳血管欠損症；パラノイア、統合失調症、注意欠陥及び自閉症を含む精神病；拒食症及び過食症を含む脅迫観念性／脅迫性障害；外傷後ストレス障害、睡眠障害、癲癇及び依存物質の禁断症状を含む痙攣障害；パーキンソン病及び痴呆を含む認識疾患；予期不安（例えば、手術、歯医者での処置などの前）、うつ病、躁病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、ならびに依存物質（アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、アルコール、コカイン、及び他の乱用物質）の禁断症状に起因する痙攣及び不安などの不安／抑うつ障害；ならびに不適切な体温調節が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書を通して、以下の略語を以下の意味で用いる：
ＢＨＰ 良性前立腺肥大又は良性前立腺過形成
ＣＮＳ 中枢神経系
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｈａｌ ハロゲン又はハライド
Ｌ 脱離基
Ｐ 保護基
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
命名法：本発明の化合物の命名法及び番号付けを以下に説明する。
Figure 0004031363
一般に、本出願で使用した命名法は、Beilstein Instituteの、ＩＵＰＡＣ体系的命名法により作成するためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）バージョン４．０コンピュータシステムに基づく。
例えば、Ｒがメチルであり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ2が４−メチルピペラジン−１−イルであり、Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−、Ｚが−Ｃ（Ｏ）であり、Ａが縮合ピリミジン基である式Ｉの化合物は、６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと命名される。
同様に、Ｒがメチルであり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ2がフェニルであり、Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）であり、Ａが縮合イミダゾール環である式Ｉの化合物は、６，７−ジメトキシ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと命名される。
同様に、Ｒがメチルであり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ2がフェニルであり、Ｘ−Ｙが−Ｎ−Ｃ−であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）であり、Ａが縮合イミダゾール環である式Ｉの化合物は、６，７−ジメトキシ−２−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと命名される。
同様に、Ｒがメチルであり、Ｒ1及びＲ4が水素であり、Ｒ2及びＲ3がフェニル環を形成し、Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）であり、Ａが縮合ピロール環である式Ｉの化合物は、６，７−ジメトキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと命名される。
同様に、Ｒがメチルであり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ2がモルホリン−４−イルであり、Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｚが−Ｓ（Ｏ）2であり、Ａが縮合ピリミジン環である式Ｉの化合物は、６，７−ジメトキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシドと命名される。
式Ｉの化合物の多くは、種々の互変異性型として存在し、したがって、式Ｉの化合物の命名においては、様々な番号付けの体系を用いてもよいと理解される。
本発明の化合物の中でも、式Ｉの特定の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和が好ましい：
Ｒは、それぞれ独立に低級アルキル、好ましくはメチルである。
Ｒ1は、それぞれ独立に、好ましくは水素又はアルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ2は、それぞれ独立に、好ましくは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ−Ｃ（ＮＲ′）−Ｒ″、−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″又は−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″であり：より好ましくは、−（ＣＨ2）nＮＲ′Ｒ″又は−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ′及びＲ″はそれらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又Ｓから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が組み込まれている、５〜７員環を形成してもよい）であるか、あるいはＲ2が、−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″はそれらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又Ｓから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成してもよい）である。別の好ましい実施態様において、Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ−Ｃ（ＮＲ′）−Ｒ″及び−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″の基から選択される。
Ｒ2及びＲ3は一緒になって、好ましくはアリール又はヘテロアリール基であり、より好ましくはアリール基であり、さらに好ましくはベンゼン基である。
Ｒ3は、好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり、より好ましくは水素である。
Ｒ4は、水素が好ましい。
Ｘは、好ましくは炭素又は窒素であり、より好ましくは炭素である。
Ｘ−Ｙは、一緒に捉えて、１環あたり、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子が組み込まれている、１環あたり５〜６個の原子を有する縮合芳香環（環Ａ）の２個の隣接する原子であることが好ましい；Ｘ−Ｙは、一緒に捉えて、より好ましくは、ベンゼン、ピリミジン、イミダゾール、ピリジン又はピロール環の、さらに好ましくは、ベンゼン又はピリミジン環の、２個の隣接する原子である。
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
本発明の一般式Ｉの化合物のファミリーの中でも、
Ｘは、炭素又は窒素であり、
Ｙは、炭素であり、
Ｘ−Ｙは、一緒に捉えて、環Ａの２個の隣接原子であり、
前記環は、１環あたり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子が場合により組み込まれている、１環あたり５〜６原子を有する縮合芳香環であり、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）2であり；
Ｒは、低級アルキルであり、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、
アリール、アリールアルキル又はアリールアミノカルボニル（ここで、アリール基は、低級アルキル、ハロ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′であり；
ただし、Ａがベンゼン環の場合、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の少なくとも１つは水素ではなく；あるいは
Ｒ2及びＲ3が、隣接する場合には、それらが結合している炭素と共に、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個又は２個の環へテロ原子が場合により組み込まれており、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、５〜７員の芳香性の、飽和又は不飽和環を形成してもよく、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ′及びＲ″が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい化合物、
あるいはその各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む。
好ましい実施態様は、Ｘが炭素である化合物を含み、別の好ましい実施態様は、Ｘが窒素である化合物を含む。
別の好ましい実施態様は、Ｒ1が水素である化合物を含む。
このカテゴリーの中の好ましいサブグループは、Ｘが炭素であり、Ａが縮合アリール基である化合物を含み、より好ましいサブグループは、Ａが縮合ベンゼン基である化合物を含む。このサブグループの中で特に好ましいのは、Ｒ2が−（ＣＨ2）nＮＲ′Ｒ″又は−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ′及びＲ″が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい）である化合物である。
以下に示すのは、上記化合物の例である：
６，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピペラジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
別の好ましいサブグループは、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素、Ａが縮合ベンゼン環であり、Ｒ2が、へテロシクリル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ−Ｃ（ＮＲ′）−Ｒ″、−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択され、Ｒ′及びＲ″がそれぞれ独立に水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい化合物を含む。
以下に示すのは、上記化合物の例である：
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−シクロペンタンカルボキサミジン；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−シクロブタンカルボキサミジン；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−ブチルアミジン；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン；
２−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
２−［５−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
同様に好ましいのは、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素であり、Ａが縮合ベンゼン環であり、Ｒ2がアリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基又はヘテロアリール基を、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ及びアルキルチオからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる）化合物のサブグループである。
以下に示すのは、上記化合物の例である：
６，７−ジメトキシ−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［７−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロー１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；又は
２−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
同様に好ましいのは、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素であり、Ａが縮合ベンゼン環であり、Ｒ2がアルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ又はシアノアルキルである化合物である。
２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボニトリル、
３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド及び
２−［（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトニトリルは、上記化合物の例である。
別の好ましいサブグループは、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素であり、Ａが縮合ヘテロアリール環である化合物を含み、このカテゴリーの中のより好ましいサブグループは、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素であり、Ａが縮合ピリミジン環である化合物を含む。特に好ましいのは、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素であり、Ａが縮合ピリミジン環であり、Ｒ2が−（ＣＨ2）nＮＲ′Ｒ″又は−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″がそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい）である化合物である。
以下に示すのは、上記化合物の例である：
２−（４−ベンジルアミノ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（４−ピペリジン−１−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
６，７−ジメトキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド。
別の好ましい実施態様は、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素であり、Ａが縮合ピロール環である化合物を含む。このカテゴリーの中の好ましいサブグループは、Ｒ2及びＲ3がそれらが結合する炭素と共に、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、アルキルチオ又は低級アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている、縮合ベンゼン環を形成していてもよい化合物を含む。
６，７−ジメトキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
６，７−ジメトキシ−２−（７−メチルスルファニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンは、上記化合物の例である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素であり、Ａが縮合ピリジン環である化合物である。２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７，１０−トリアザ−アントラセン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンはこうした化合物の例である。
別の好ましい実施態様は、Ｒ1が水素であり、Ｘが炭素であり、Ａが縮合イミダゾール環である化合物である。
以下に示すのは、上記化合物の例である：
６，７−ジメトキシ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
６，７−ジメトキシ−２−（１−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
さらに別の好ましい実施態様は、Ｒ1が水素であり、Ｘが窒素であり、Ａが縮合イミダゾール環である化合物を含む。
以下に示すのは、上記化合物の例である：
６，７−ジメトキシ−２−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（３−シクロへキシル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
３−（２−シクロヘキシルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド。
別の好ましい実施態様は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が−（ＣＨ2）nＮＲ′Ｒ″又は−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、Ｒ′及びＲ″が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい）である化合物を含む。このカテゴリーの中の好ましいサブグループは、Ｘが炭素であり、Ａが縮合ベンゼン環である化合物を含み、このカテゴリーの１サブグループは、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である化合物を含み、別のサブグループは、Ｚが−Ｓ（Ｏ）2−である化合物を含む。
別の実施態様において、Ｒ2は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ−Ｃ（ＮＲ′）Ｒ″及び−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい）から選択される。
本発明の範囲内で特に好ましい化合物は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、本発明の化合物の許容し得る塩を含み、その塩は塩酸又はメタンスルホン酸から形成される。
特に好ましい化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の例として、以下のものが挙げられる：
６，７−ジメトキシ−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［７−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ベンジルアミノ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボニトリル；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（４−ピペリジン−１−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（１−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（３−シクロへキシル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（７−メチルスルファニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７，１０−トリアザ−アントラセン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド；
３−（２−シクロヘキシルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド；
６，７−ジメトキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−シクロペンタンカルボキサミジン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピペラジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−シクロブタンカルボキサミジン；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−ブチルアミジン；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
２−［５−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
本発明の化合物は、以下に示して説明した、例示である合成反応スキームに記載の方法によって合成することができる。
これらの化合物の製造において使用した出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの販売者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、Wiley ＆ Sons：New York、1991；vols.1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、Elsevier Science Publishers、1989、vols.1-5及び増補版；ならびにOrganic Reactions、Wiley ＆ Sons：New York、1991、vols.1-40などの参考文献に記載の手順にしたがって当業者に既知の方法によって合成される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例にすぎず、これらの合成反応スキームを様々に変更することは可能であり、それらの変更は本出願に含まれる開示を参照すれば、当業者が連想できるものである。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望ならば従来技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが限定されない）を使用して単離及び精製することができる。このような物質を、従来の手段（物理定数及びスペクトルデータ）を使用して特徴づけることができる。
別途記載のない限り、本明細書中に記載されている反応は、好ましくは約−７８℃から約１５０℃の範囲、より好ましくは約０℃から還流温度の範囲で、大気圧で行われ、最も好ましくかつ都合よくは、ほぼ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）で行われる。
スキーム１〜１０には、式Ｉの化合物を生成する方法が記載されている。
スキーム１
スキーム１は、式Ｉの化合物（式中、Ｘ及びＹが、Ｃであり、Ａが、縮合ベンゼン環であり、Ｚが、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
式（１）の化合物（式中、Ｌが、ハロゲン、好ましくはクロロである、脱離基である）は、Cronin et al., J. Med. Chem. 1968,11,136-138に従って製造することができる。式（２）の遊離アミンを、式（１）の化合物（式中、Ｌが、ハロゲン、好ましくはクロロである、脱離基である）と、低級アルカノール、メトキシエタノール、ＤＭＳＯ又はＤＭＦなどの不活性溶媒中で、場合により、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどであるがこれらに限定されない塩基の存在下、反応させることにより、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム２
スキーム２は、式Ｉａの化合物（Ａが、縮合ピリミジン環、Ｘ及びＹが、Ｃ、Ｒ2が、−ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ′、Ｒ″及びＺが、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
Ozdowska et al., Rocz. Chem. 1976, 50 (10), 1771-1775に従って製造された式（３）の化合物を、オキシ塩化リンでハロゲン化し、クロロ誘導体（４）を得ることが可能であり、これをアルカノール、メトキシエタノール、ＤＭＳＯ又はＤＭＦなどの不活性溶媒中で適切なアミンと反応させ、置換５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５）を得ることができる。化合物（５）のベンジル基を当業者に公知の手順で除去し、遊離塩基（６）を得ることができる。保護基及びその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1991に見ることができる。例えば、脱ベンジル化の方法は、ギ酸アンモニウムの存在下、適切な溶媒、典型的にはアルコール、好ましくはメタノール／エタノール中で、約２０℃〜約１００℃、より好ましくは還流させながら、適切な触媒（例えば、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ））を用いて行うことができる。式Ｉａの化合物は、遊離アミン（６）を、特定の式（１）（式中、Ｌが脱離基、好ましくはハロゲン基、さらに好ましくはクロロ基である）のキナゾロン誘導体と、アルカノール、好ましくはｎ−ブタノール又はメトキシエタノールなどの不活性溶媒中で当業者に公知に手順により反応させることにより得ることができる。
スキーム３
スキーム３は、式Ｉｂの化合物（Ａが、縮合イミダゾール環であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃであり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺが、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
Abushanab et al. J. Heterocycl. Chem. 1975,12, 211に従って製造された化合物（８）を、触媒、好ましくはアダムス（Adam's）触媒（酸化白金（ＩＶ））の存在下、水素化して化合物（９）を得ることができる。適切な溶媒は、アルカノール、好ましくはエタノールである。式Ｉｂの化合物は、遊離アミン（９）を、式（１）の特定のキナゾロン誘導体（式中、Ｌは、脱離基、好ましくはハロゲン基、さらに好ましくはクロロ基である）と上記スキームに記載のように反応させることにより得ることができる。
スキーム４
スキーム４は、式Ｉｃの化合物（Ａが、縮合ベンゼン環であり、Ｘ及びＹが、Ｃであり、Ｒ2が、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′、Ｒ″及びＺが、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
Morikawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1992,40, 770-773に従って製造した化合物（１０）を、触媒、好ましくは酸化白金の存在下、水素化して化合物（１１）を得ることができる。適切な溶媒は、アルカノール、好ましくはメタノールである。式Ｉｃの化合物は、遊離アミン（１１）を式（１）の特定のキナゾロン誘導体（式中、Ｌが脱離基、好ましくはハロゲン基、さらに好ましくはクロロ基である）と上記スキームに記載のように反応させることにより得ることができる。
スキーム５
スキーム５は、式Ｉｄの化合物（Ａが、縮合イミダゾール環であり、Ｘ及びＹが、Ｃであり、Ｒ2が、ベンジルであり、Ｒ及びＺが、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
当業者に周知の条件下、ヒスタミン（１２）のアミノ基をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで保護することにより、式（１３）の化合物を得ることができる。一般式（１４）のアミンの形成は、式（１３）の保護ヒスタミンを、ベンジルアルコール及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基の溶液（ジクロロメタンなどの無水ハロゲン化溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を加えてある）で処理して、行うことができる。酸の存在下、好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸中で化合物（１４）を脱保護し、その後、塩酸などの水性酸の存在下、好ましくはホルムアルデヒドとMannich環化すると、一般式（１５）のアミンが得られる。
式Ｉｄの化合物は、遊離アミン（１５）を式（１）の特定のキナゾロン誘導体（式中、Ｌが、脱離基、好ましくはハロゲン基、さらに好ましくはクロロ基である）と上記スキームに記載のように反応させることにより得ることができる。
スキーム６
スキーム６は、式Ｉｅの化合物（Ａが、縮合イミダゾール環であり、Ｘ及びＹが、Ｃであり、Ｒ2が、フェニルであり、Ｒ、Ｒ1及びＺが、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
Tetrahedron 1995,51, 13447-13454に記載のように製造された一般式（１６）の化合物を、クロロホルム又はＤＭＦ，好ましくはクロロホルムのような不活性溶媒中、一般式Ｒ2ＳＣＮのフェニルイソチオシアネートで処理し、その後、塩酸などの希釈された酸を用いる酸触媒環化を行いイミダゾールチオンとし、これを過酸化水素を用いる酸化又はRaney Nickelを用いる還元などの当分野で公知の方法により脱イオウ化して式（１７）の化合物を得る。ギ酸アンモニウムの存在下、適切な溶媒、典型的にはアルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アルコール類の適切な混合物等）中で、接触水素化、すなわち１０％パラジウム炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム等による当分野に周知の条件、好ましくはＰｄ／Ｃの存在下、でアミノ基を脱保護すると、一般式（１８）のアミンを得ることができる。
式Ｉｅの化合物は、遊離アミン（１８）を、式（１）の特定のキナゾロン誘導体（式中、Ｌは、脱離基、好ましくはハロゲン基、さらに好ましくはクロロ基である）と上記スキームの記載のように反応させることにより得ることができる。
スキーム７
スキーム７は、式Ｉｆの化合物（Ａが、縮合ベンゼン環であり、Ｘ及びＹが、Ｃであり、Ｒ2が、−ＣＨ2ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′、Ｒ″及びＺが、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
式（１９）のアミノ化合物（式中、Ｌは、例えばハライド又はトリフレートなどの脱離基である）を、当分野で周知の条件下、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルバメート、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）等の保護基で保護する。ブチルリチウムの存在下、Ｎ−ホルミルモルホリン等のＮ′，Ｎ′−二置換ホルミルアミドでホルミル化すると、一般式（２０）のアルデヒドを得ることができる。水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物で、そのアルデヒドを還元し、その後、ベンジルの場合ならメタノール等の溶媒中、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素等、当分野で周知の方法によって脱保護することにより、一般式（２１）のアルコールを得ることができる。式（２１）の遊離アミンを式（１）の化合物（式中、Ｌは、ハロゲンなどの脱離基である）と不活性溶媒中で反応させることにより式（２２）の化合物を得ることができる。ヒドロキシ基を、臭化水素酸などのハロゲン酸又は例えばＳＯＣｌ2、ＰＯＢｒ3若しくはＰＯＣｌ3などの無機酸ハライドを用いて、ハライドなどの脱離基に変換させ、化合物（２３）を得ることができ、さらにこの化合物を一般式ＨＮＲ′Ｒ″のアミンでアミノ化して、一般式Ｉｆの化合物（式中、Ｒ2は、−ＣＨ2ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ′及びＲ″は、本明細書において定義のとおりである）を得ることができる。
スキーム８
スキーム８は、式Ｉｇの化合物（Ａが、縮合ベンゼン環であり、Ｘ及びＹが、Ｃであり、Ｒ2が、−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′、Ｒ″及びＺが、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
式Ｉｇの化合物（Ｒ2が、−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″である）は、化合物（１１０）を二置換アミド及びオキシ塩化リンと反応させて製造することができる。化合物（１１０）は、一般式（２４）の化合物（国際公開第95/13274号に記載の方法で製造される）から式（１）のキナゾロン誘導体を用いてスキーム１の記載のようにして製造することができる。
スキーム９
スキーム９は、式Ｉｈの化合物（Ａが、縮合ベンゼン環であり、Ｘ及びＹが、Ｃであり、Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′、Ｒ″及びＺが、上記定義のとおりである）の製造方法を示す。
Figure 0004031363
式（２５）の化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくはブロモ又はクロロである）のアミノ基を、本明細書記載の当分野で周知の手順に従って保護した後、式（２６）の化合物を得て、ブチルリチウムの存在下、ハロゲン基を式ＮＣ−ＮＲ′Ｒ″の化合物のカルボニトリル基と反応させ、一般式（２７）のイミノアミンを得ることができる。例えば、保護基がＢＯＣの場合、例えばトリフルオロ酢酸などの酸で本明細書記載のようにアミノ保護基を除去し、式（１）のキナゾリン誘導体とカップリングさせることにより、式Ｉｈの化合物（Ｒ2が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″である）を生成することができる。
式Ｉの化合物の例示的製造を実施例１〜１２に示す。
本発明の式Ｉの化合物は、α−１アドレナリン受容体拮抗薬である。α−１アドレナリン受容体は、平滑筋組織の収縮状態に影響し、ヒトの前立腺、膀胱頚部及び尿道に存在する。α−１アドレナリン受容体刺激により、尿道及び膀胱頚部の平滑筋が収縮も起こし、排尿の抵抗性を増大させる。したがって、α−１アドレナリン拮抗薬は、例えば、過活動膀胱、頻尿、夜間多尿症、尿意促迫、排尿筋反射亢進、排出開口部閉塞、ＢＰＨ、前立腺炎、切迫尿失禁、尿道炎、突発性膀胱過敏症、性的機能不全等の尿路障害の軽減又は緩和など、尿路疾患に関連する障害又は症状の予防又は治療に有用であり得る。
数多くの臨床試験において、α−１アドレナリン受容体拮抗薬が、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）に伴う症状を軽減するのに有効であることが明らかにされている。プラゾシン、インドラミン、ドキサゾシン及び新規化合物であるタムスロシン等の薬物は、ＢＰＨに通常臨床使用され、「閉塞」症状（例えば、流速低下）及び「刺激」症状（例えば、尿意促迫、頻尿及び夜間多尿症）の両方を軽減するのに有効である。しかし、これらの化合物はすべてサブタイプ非選択的であり、顕著な副作用、特に体位性低血圧などの心血管系作用及び及び無力症（疲労感）を含むＣＮＳ作用を起こす可能性を有する。これらの作用は容量を制限するものであり、従ってＢＰＨに伴う症状の軽減における臨床有効性を制限するものである。
α−１アドレナリン受容体をさらにα−１Ａ、α−１Ｂ及びα−１Ｄアドレナリン受容体に下位分類させる結果となった薬理学的研究から、サブタイプ選択的拮抗薬の開発が、用量制限副作用の発生率の低下を伴う、ＢＰＨ／不安定膀胱の対症療法の改善を可能にするかもしれないとの示唆が導き出された。近年、α−１Ａアドレナリン受容体サブタイプが、男性の尿道及び前立腺において優勢であり（Price et al., J. Urol., 1993,150,546-551；Faure et al., Life Sci., 1994,54, 1595-1605；Taniguchi et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997,355,412-417）、これらの組織におけるＮＥ−誘発性平滑筋収縮を媒介する受容体のようであること（Forray et al., Mol. Pharmacol., 1994,45,703-708；Hatano et al., Br. J. Pharmacol., 1994；113,723-728；Marshall et al., Br J. Pharmacol., 1995,115,781-786）を明らかにした研究の結果、ＢＰＨにおけるα−１Ａアドレナリン受容体サブタイプの役割に大いに注目が集まることになってきた。結果として得られた緊張は、ＢＰＨ患者に観察される総尿排出閉塞に実質的に寄与し（Furuya et al., J. Urol., 1982,128,836-839）、他の部分は前立腺の大きさの増加の原因となると考えられる。これらの観察は、α−１Ａサブタイプ選択的拮抗薬が、選択的かつ顕著な排出抵抗の低下を介して、ＢＰＨの薬物療法の改善をもたらすとの仮説を支持するものであった。
α−１Ｂアドレナリン受容体は、肝臓、心臓及び大脳皮質に存在し、血管収縮及び血圧応答の媒介に関与すると考えられている。α−１Ｂアドレナリン受容体はまた、脳橋排尿中枢からはじまる交感神経からのインプットを受ける脊髄領域に存在し、膀胱機能の制御に関与すると予想される。さらに、α−１Ｂアドレナリン受容体拮抗薬は、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛（温度及び機械的痛覚過敏ならびに温度及び機械的異痛症を含む）、複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィ−、カウザルギー及び交感神経依存性疼痛等を含む）の症状を含む疼痛を処置するための鎮痛／抗痛覚過敏処置薬として有用である
しかし、ＢＰＨにおいては、患者が処置を求める動機となるのは、しばしば刺激症状のためであり、こうした刺激症状が、明らかな閉塞のない患者（すなわち、尿の流速が正常）においてさえ存在し得ることに注意しなければならない。１つの化合物中にα−１Ａ及びα１−Ｂ両サブタイプへの選択性を組合わせることにより、ＢＰＨ患者における閉塞症状及び刺激症状の両症状を軽減してもよい。α−１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用が低レベル又は欠如することは、サブタイプ非選択的作用物質の使用に伴う副作用を減少させるか、より少なくすることに繋がるはずである。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、尿路障害、例えば、骨盤内過敏症（間質膀胱炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、感染性膀胱炎、前立腺痛などを含む）、過活動膀胱、頻尿、夜間多尿症、尿意切迫、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、ＢＰＨ，前立腺炎、切迫尿失禁、尿道炎、特発性膀胱過敏症、性的機能不全などの軽減又は緩和といった、α−１Ａ／Ｂアドレナリン受容体の遮断により改善することのできる障害及び症状の処置に有用である。
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、例えば、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛又は複合性局所的疼痛症候群などの疼痛障害の軽減及び緩和など、α−１Ａ／Ｂアドレナリン受容体の遮断により緩和することができる障害及び症状の処置に有用である。
さらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は、良性前立腺肥大などの排尿開口部閉塞及びそれに伴う、疼痛などの刺激症状の両症状の軽減又は緩和など、α−１Ｄアドレナリン受容体の遮断を減少させ、α−１Ａ及びα−１Ｂ両アドレナリン受容体の遮断により緩和することのできる障害及び症状の処置に有用である。
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、雄の勃起不全（ＭＥＤ）及び雌の性的機能不全（ＦＳＤ）を含む性的機能不全の改善に有用である。
上記及びその他の処置的使用は、例えばGoodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26,601-616及びColeman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994,46,205-229に記載されている。
本発明の化合物の薬理を、当技術分野で容認されている方法によって調べた。放射性リガンド結合及び機能アッセイにおける、α−１アドレナリン受容体サブタイプでの試験化合物の親和性を測定するインビトロ技術を、実施例２０に記載した。
本発明の化合物の血圧に対する効果を、当技術分野で既知の任意の方法によって評価することができる。そのような方法の例は、ラットインビボ血圧アッセイ、ラットインビボ傾斜応答アッセイ（tilt-response assay）ならびにイヌインビボ血圧及び尿道内圧アッセイである。正常血圧ラットにおける試験化合物の血圧低下効果を測定するためのインビボアッセイを、実施例２１に記載した。麻酔下のイヌにおける、下腹神経刺激誘導性の尿道内圧上昇及び拡張期血圧のフェニレフリン誘導性の上昇に対する試験化合物の相対的効果を測定するためのインビボアッセイを、実施例２４に記載した。
本発明の化合物の鎮痛作用を、当技術分野で既知の任意の方法によって評価することができる。そのような方法の例は、Tail-flick試験（D'Amour et al., J. Pharmacol. Exp. and Ther. 1941, 72, 74-79）、ラットテール液浸モデル、カラゲナン誘導性脚痛覚過敏モデル、ホルマリン挙動応答モデル（Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161〜174）、Von Frey Filament試験（Kim et al., Pain 1992, 50, 355-363）、慢性狭窄損傷、放射熱モデル、及び冷感異痛症モデル（Cold Allodynia Model）（Gogas et al., Analgesia 1997, 3, 111-118）である。神経障害ラットにおける、放射熱に対する疼痛応答についての、試験化合物の効果を測定するためのインビボアッセイを、実施例２２に記載した。神経障害ラットにおける、冷感異痛応答についての、試験化合物の効果を測定するためのインビボアッセイを、実施例２３に記載した。
α−１アドレナリン受容体拮抗薬の体位性低血圧症を引き起こす潜在性を、例えば、意識下ラットの脱血モデルにより評価することができる。意識下ラットにおける、体位性低血圧に対する試験化合物の効果を測定するためのインビボアッセイを、実施例２５に記載した。
本発明の好ましい化合物は、一般に、α−１Ｄサブタイプよりもα−１Ａ／Ｂサブタイプに選択性を示す。表Ｉに、本発明の特定の化合物についてのα−１Ａ、α−１Ｂ及びα−１Ｄアドレナリン受容体に対する〔3Ｈ〕プラゾシン結合のデータを示す。
Figure 0004031363
本発明の化合物は、ＢＰＨ患者の閉塞症及び刺激症状の両症状を軽減することができる。α−１Ｄアドレナリン受容体拮抗性の減少は、サブタイプ非選択薬の使用に伴う副作用を減少させるか、より少なくすると予想される。
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、ならびに場合により他の治療及び／又は予防成分とともに含む医薬組成物を含む。
一般に、本発明の化合物は、類似用途で使用する薬剤について、許容される任意の投与様式により、治療有効量を投与される。適切な投薬量の範囲は、種々の要因（処置を受ける疾患の重症度、被検対象の年齢及び相対的健康状態、使用化合物の力価、投与経路及び形態、投与が指示される適応症、関係する医療従事者の選好及び経験など）に依存して、典型的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgである。このような疾患の処置分野の当業者であれば、過度の実験を行うことなく、個人の知識及び本発明の開示を基にして、特定の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
一般に、本発明の化合物を、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、膣、又は非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬処方物として、又は吸入若しくは吸入法による投与に適した形態での肺への処方物として投与する。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の程度によって調整することができる、従来の一日投薬計画を使用した経口投与である。
本発明の化合物を、１種以上の従来の佐剤、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及び単位投薬形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、さらなる有効な化合物若しくは活性成分を含むか、又は含まずに、従来の成分を従来の比率で含んでもよく、そして単位投薬形態は活性成分を、用いられる意図した一日の投薬量の範囲に対応する、任意の適切な有効量で含んでもよい。医薬組成物を、経口用の、錠剤又は充填カプセル、半固体、粉末、徐放性処方物などの固体、又は溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル若しくは充填カプセルなどの液体；あるいは直腸又は膣投与用の坐剤の形態；あるいは非経口用の滅菌注射用液剤の形態で使用してもよい。したがって、１錠あたり約１〜約２０mg、より広範には、約０．０１〜約１００mgの活性成分を含む処方物が、代表的な適切な単位投薬形態である。
本発明の化合物を、広範な種々の経口投与用投薬形態に処方してもよい。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として本発明の化合物又は薬学的に許容される得るその塩を含み得る。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってもよい。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材としても作用し得る１種以上の物質であってもよい。粉末では一般に、担体は、微細の活性成分と混合した、微細の固体である。錠剤では一般に、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と、適切な比率で混合されており、所望の形状及びサイズに成形される。粉末及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体として封入材を用いた活性化合物の処方物を含むことが意図され、担体を含むときも含まないときも、活性成分が担体に囲まれているカプセルを提供することは、それに関連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であってもよい。
経口投与に適切な他の形態には、乳濁液、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液体製剤、又は使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図される、固体製剤が含まれる。乳濁液は、例えば、プロピレングリコール水溶液などの溶液中で調製することができ、又は乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアなど）を含むことができる。水溶液は、活性成分を水へ溶解させ、適切な着色料、着香剤、安定化剤、増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁液は、微細の活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性物質とともに水に分散させることによって調製することができる。固体形態製剤には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれ、これは、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝液、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
本発明の化合物を、非経口投与（例えば、ボーラス注射又は持続注入などの注射）用に処方することができ、これは、アンプル、予備充填シリンジ、少量の輸液として単回用量形態で、又は保存剤を含む複数回用量容器で提供してもよい。組成物は、懸濁液、溶液又は油性若しくは水性のビヒクル中の乳濁液、例えば、ポリエチレングリコール水溶液のような形態をとることができる。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含み得る。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるか、又は溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であってよく、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて液へと形成される。
本発明の化合物を、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮における局所投与用に処方してもよい。軟膏及びクリームを、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した、水性又は油性基剤を使用して処方してもよい。水性又は油性基剤を使用してローションを処方してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤をも含む。口腔内の局所投与用に適した処方物には、香りをつけた基剤（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
本発明の化合物を、坐剤として投与するために処方してもよい。まず、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを融解させ、そして活性成分を、例えば撹拌によって、均一に分散させる。次いで、融解させた均一な混合物を、慣用のサイズの型に注ぎ、冷却して固化させる。
本発明の化合物を、膣投与のために処方してもよい。膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状体又はスプレーは、活性成分に加えて当分野において適していることが知られている担体を含有してもよい。
本発明の化合物を、経鼻投与するために処方してもよい。溶液又は懸濁液を、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーなどの慣用の手段により鼻腔に直接適用する。処方物は、単回又は複数回投与形態で提供されてもよい。ドロッパー又はピペットの場合、患者が、予め決められた適切な量の溶液又は懸濁液を用いることによって、投薬を行うことができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって、これを行うことができる。
本発明の化合物を、特に鼻内投与を含む気道へのエアゾール投与のために処方してもよい。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、当分野で公知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、あるいは二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な高圧ガスを使用して、加圧パックに入れて提供される。エアゾールはまた、レシチンなどの界面活性剤を便宜的に含んでもよい。薬物の用量は、計量バルブによって制御してもよい。あるいは、活性成分を、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末を吸入器を用いて投与してもよい、例えばゼラチン又はブリスターパックなどのカプセル又はカートリッジである単位投薬形態で提供されてもよい。
所望であれば、活性成分の徐放又は制御放出投与に適応させた、腸溶性コーティングを使用して、処方物を調製することができる。例えば、本発明の化合物を、経皮又は皮下薬物送達デバイスに処方することができる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要である場合、そして患者の治療計画の遵守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、しばしば皮膚接着性の固体支持体に付着される。目的の化合物を、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達系は、手術又は注射によって、皮下層内に皮下挿入される。皮下移植片では、脂溶性膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物を封入する。
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に分割されている。単位投薬形態は、パック化錠剤、カプセル、バイアル若しくはアンプル中の粉末など、別個の量で製剤を含むパッケージである、パッケージ化された製剤であってもよい。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤であり得るか、又はパッケージ化形態中これらのうちのいずれかが適切な数のものであり得る。
他の適切な医薬担体及びその処方物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995、E. W. Martin編、Mack Publishing Company、19th、Easton、Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬処方物を、実施例１３〜１９に記載した。
実施例
当業者が本発明をより明確に理解し実施できるように、以下の製造及び実施例を記載する。これらを、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にその例示的及び代表的なものとして考慮すべきである。
実施例１
３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド
Figure 0004031363
３−クロロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１ａ）（１５４mg、０．５５mmol）及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２ａ）（Ｒ1及びＲ4が、水素であり、Ｒ2及びＲ3が、メトキシである）（１３８mg、０．６mmol）をメトキシエタノール２０mlに溶解し、７２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。粘着性残渣をイソプロパノールで磨砕し、得られた結晶を濾過した。ジクロロメタンからの再結晶により、３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１０１）１２０mgを得た、[M+H]+ = 434。
同様に、上記の手順に従い、以下の化合物を製造した。ただし、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２ａ）を、一般式（２）の他の適切なアミンで置き換えた：
６，７−ジメトキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１０２）、[M+H]+ = 461；
３−（３−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１０３）、[M+H]+ = 446；及び
３−（２−シクロヘキシルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１０４）、[M+H]+ = 461。
同様に、３−クロロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１ａ）を、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）で置き換え、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２ａ）を、一般式（２）の他の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンで置き換え、以下の化合物を得た：
２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０５）、融点 188.6-190.4℃；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０６）、[M+H]+ = 443；
２−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０７）、[M+H]+ = 443；
２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０８）、[M+H]+ = 381；
６，７−ジメトキシ−２−［７−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロー１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０９）、[M+H]+= 444；
２−（５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１０）、[M+H]+ = 425；
６，７−ジメトキシ−２−［８−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１１）、[M+H]+ = 443；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリジン−３−イル−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１２）、[M+H]+ = 415；
６，７−ジメトキシ−２−（７−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１３）、[M+H]+ = 406；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１４）、[M+H]+ = 406；
２−（５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１５）、[M+H]+ = 398；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１６）、[M+H]+ = 415；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１７）、[M+H]+ = 416；
２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボニトリル（１１８）、[M+H]+ = 422；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−ピリジン−３−イル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１９）、[M+H]+ = 416；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１２０）、[M+H]+ = 403；
５−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２１）、[M+H]+ = 448；
２−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１２７）、[M+H]+ = 406；
２−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１２８）、[M+H]+ = 404；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１２９）、[M+H]+ = 451；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３０）、[M+H]+ = 430；及び
６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３１）、[M+H]+ = 423。
同様に、３−クロロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１ａ）を、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）と置き換え、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２ａ）を、一般式（２）の他の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｒ1は、水素ではない）で置き換え、以下の化合物を得た：
６，７−ジメトキシ−２−（６−メトキシ−３−メチルー３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３２）、M+ = 381；
２−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３３）、M+ = 355；
６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３４）、[M+H]+ = 414；
２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３５）、[M+H]+ = 531；
２−（１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３６）、[M+H]+ = 464；
２−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド（１３７）[M+H]+ = 471；
２−［７−クロロ−６−メトキシ−１−（２−ｐ−トリル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３８）[M+H]+ = 521；
２−（７−クロロ−６−メトキシ−１−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３９）[M+H]+ = 493；
２−［７−クロロ−６−メトキシ−1−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４０）[M+H]+ = 508；
２−（６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４１）[M+H]+ = 412；
２−（６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４２）[M+H]+ = 412；及び
２−［５−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４８）[M+H]+ = 444；融点=219-230 ℃。
同様に、３−クロロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１ａ）を、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）と置き換え、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２ａ）を、一般式（２）の市販のテトラヒドロ−β−カルボリン類似体で置き換え、以下の化合物を得た：
６，７−ジメトキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４３）[M+H]+ = 377；
６，７−ジメトキシ−２−（６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４４）[M+H]+ = 377；及び
６，７−ジメトキシ−２−（７−メチルスルファニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４５）M+ = 422。
同様に、３−クロロ−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド（１ａ）を、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）で置き換え、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２ａ）を、一般式（２）のナフチリジンで置き換え、以下の化合物を得た：
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７，１０−トリアザ−アントラセン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４６）[M+H]+ = 390；及び
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，７］ナフチリジン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４７）[M+H]+ = 339。
実施例２
６，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
工程１：７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３ａ）（１．０g、４．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．３７g、２．４８mmol）の混合物に、ＰＯＣｌ3（１２ml）をゆっくりと加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ3を蒸発させた後、残渣を氷上に注ぎ、ジクロロメタンを加え、混合物を固体Ｎａ2ＣＯ3で塩基性とした（ｐＨ＝１１）。生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。２０％酢酸エチル：ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーを行い、７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４ａ）を黄色油状物として得た。
工程２：７−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
イソプロパノール（２０ml）中の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４ａ）（０．４６g、１．７７mmol）の溶液に、モルホリン（０．３８g、４．４２mmol）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。真空下、溶媒を除去し、残渣をＮａＨＣＯ3の飽和溶液中に懸濁させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下、濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して、７−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５ａ）０．５５gを淡黄色液状物として得た。
工程３：４−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
７−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５ａ）（０．５５g、１．７７mmol）を窒素下、メタノール（３５ml）に溶解した。窒素下、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５５g）を、次いでギ酸アンモニウム（１．１２g、１７．７２mmol）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。濾過により触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。０．５％ＮＨ4ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、４−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（６ａ）０．２７gを淡黄色の濃厚液状物として得た。
工程４：６，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
メトキシエタノール（１０ml）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）（０．２８g、１．１８mmol）及び４−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（６ａ）（０．２６g、１．２０mmol）の混合物を１８時間撹拌しながら１００℃に加熱した。室温に冷却した後、沈殿した固体を濾過により分離し、メトキシエタノールで洗浄し、乾燥させ、６，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０１）０．３１gを得た、融点 287.7-290.4℃。
同様に、上記手順に従って、ただし、工程４の４−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（６ａ）を、他の適切な一般式（６）の置換５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンと置き換えて以下の化合物を製造した：
２−（４−ベンジルアミノ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０２）；[M+H]+ = 445；
６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０３）、[M+H]+ = 438；
６，７−ジメトキシ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０４）、[M+H]+ = 529；
６，７−ジメトキシ−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０５）、[M+H]+ = 427；
６，７−ジメトキシ−２−（４−ピペリジン−１−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０６）、[M+H]+ = 423；
２−（２−イソプロピル−４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０７）、[M+H]+ = 467；
６，７−ジメトキシ−２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０８）、[M+H]+ = 446；
２−｛４−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０９）、[M+H]+ = 413；
２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２１０）、[M+H]+ = 439；
６，７−ジメトキシ−２−「４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル」−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２１１）、[M+H]+ = 453；
２−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２１２）、[M+H]+ = 453；
２−［４−（ヘキシル−メチル−アミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２１３）、[M+H]+ = 453；
６，７−ジメトキシ−２−（４−ピロリジン−１−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２１４）、[M+H]+ = 409。
実施例３
２−（３−シクロヘキシルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
工程１：３−シクロヘキシルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
エタノール２５ml中の３−シクロヘキシルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８ａ）（９６０mg、４．４mmol）の溶液をアダムス触媒１００mgで処理し、１気圧水素下、１８時間激しく撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を真空下、濃縮し、３−シクロヘキシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］−ピラジン（９ａ）７９０mgを緑黄色固体として得た。
工程２：２−（３−シクロヘキシルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
３−シクロヘキシルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（９ａ）（３６３mg、１．６mmol）及び２−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）（３８４mg、１．６mmol）をメトキシエタノール２０ml中に懸濁させ、窒素で短時間パージし、１００℃で１０時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、得られた淡黄色固体を熱エタノールでスラリーにし、周囲温度にまで冷ました。真空濾過により、白色固体として２−（３−シクロヘキシルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０１）２７４mgを得た、[M+H]+ = 425。
塩酸塩を、メタノール４ml中の２−（３−シクロヘキシルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（５０mg、０．１２mmol）の懸濁液を撹拌し、１Ｎ塩酸（０．１２ml、０．１２mmol）で酸性化し、得られた溶液をエタノールで希釈して、一晩放置することにより製造した。黄色針状物の塩酸塩（３２mg）を真空濾過して集め、オーブンで５０℃で乾燥させた。
同様に、上記の手順にしたがって、ただし、工程１の３−シクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８ａ）を、一般式（８）の他の適切なピラジン誘導体と置き換えて、以下の化合物を製造した：
６，７−ジメトキシ−２−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０２）[M+H]+ = 404；
２−（３−シクロへキシル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０３）[M+H]+ = 410；
２−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０４）、融点 282-283℃、M+ = 397；
２−（３−アゼパン−１−イル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０５）、融点 258-261.5 ℃、M+ = 424；
２−（３−ブチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０６）、融点 248.0-249.4℃、M+ = 383；
６，７−ジメトキシ−２−（３−モルホリン−４−イル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０７）、M+ = 412；
６，７−ジメトキシ−２−（３−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０８）、M+ = 410；
２−（３−ベンジルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０９）、融点 158-163℃、M+ = 432；及び
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（３１０）、[M+H]+ = 384。
実施例４
６，７−ジメトキシ−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
工程１：５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−イソキノリン（１０ａ）（０．９９g、３．４１mmol）を、窒素下、２％ＨＣｌ／メタノール溶液（１００ml）に溶解した。窒素下、ＰｔＯ2（２５０mg）を加え、混合物をＰａｒｒ装置中、４５psiで３．５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空中で濃縮し、５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１１ａ）１．２５gを淡黄色泡状物として得た。生成物の粗塩酸塩を、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
工程２：６，７−ジメトキシ−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ＤＭＳＯ（１５ml）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）（０．７７g、３．２３mmol）、５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１１ａ）（１．２５g、３．４１mmol）及びトリエチルアミン（０．７５ｇ、１．０４ml、７．４６mmol）の混合物を１８時間撹拌しながら８０℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応を水で希釈した。沈殿した白色生成物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて、６，７−ジメトキシ−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４０１）０．６gを得た、融点 230-237℃。
同様に、一般式（１０ａ）の５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−イソキノリンを、一般式（１０）の他のイソキノリンと置き換えて、他の化合物を製造した：
５−（モルホリン−４−スルホニル）−イソキノリンで、６，７−ジメトキシ−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４０２）を得た、[M+H]+ = 487；
１，２，３，４，−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミドで、２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド（４０３）を得た、[M+H]+ = 522.6；及び
７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンで、６，７−ジメトキシ−２−［７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４０４）を得た、[M+H]+ = 487。
実施例５
２−（１−ベンジル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
工程１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルイミダゾール（１３）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５．０g、０．２９８mol）を、０℃のＭｅＯＨ中のヒスタミン二塩酸塩（１２）（２５．０g、０．１３６mol）及びトリエチルアミン（４２ml、０．２９８mol）溶液に、少しずつ加えた。得られた混合物を室温にまで暖め、１２時間撹拌し、その後酢酸エチル（５００ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色固体として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルイミダゾール（１３）２２．６gを得た。
工程２：１−ベンジル−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルイミダゾール（１４）
ジクロロメタン（５０ml）中のベンジルアルコール（３．７ml、３５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（６．２ml、２５mmol）を、無水ジクロロメタン（５０ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．０g、３５mmol）の溶液に−７８℃で２０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルイミダゾール（１３）（１０．０g、３５mmol）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後徐々に室温まで暖めた。１２時間後、反応混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ＝７、３００ml）中に注ぎ、３０分間撹拌し、酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた淡褐色油状物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として１−ベンジル−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルイミダゾール（１４）８．１gを得た。
工程３：１−ベンジル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン １−ベンジル−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルイミダゾール（１４）（６．５g、２１．６mmol）を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた無色油状物の１−ベンジル−５−アミノエチルイミダゾールトリフルオロ酢酸塩を１Ｎ塩酸（１００ml）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（５．３ｇ、６４．８mmol）を加えた。得られた反応混合物を１．５時間加熱還流させ、真空中で濃縮し、イソプロパノールで磨砕することにより結晶化し、１−ベンジル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５ａ）４．６gを二塩酸塩として得た。
工程４：２−（１−ベンジル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（５０１）
２−メトキシエタノール（１０ml）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１）（Ｒが、メチル、Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−、２９６mg、１．２４mmol）、１−ベンジル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩（１５ａ）（４４０mg、１．５４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２g、９．２６mmol）の混合物を、１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して得られた油状の残渣を水で希釈した。形成された白色沈殿を濾過により集め、２−（１−ベンジル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５０１）１５５mgを得た、[M+H]+ = 418。
実施例６
６，７−ジメトキシ−２−（１−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
工程１：５−ベンジル−１−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
クロロホルム（１０ml）中の１−ベンジル−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−３−イルアミン（１６）（６００mg、２．２mmol）及びｍ−トリルイソチオシアネート（３２８mg、２．２mmol）の溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１０％塩酸及びジオキサンそれぞれ１０mlで処理し、１時間加熱還流させた。溶媒を除去した後、残渣をエタノール５０ｍｌに溶解した後、Raney Nickel（約３．０g）を加えた。懸濁液を２時間加熱還流した後、室温まで冷ました。固形物を濾過により除去した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を１０％水酸化ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルムに抽出した。有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡褐色油状物として５−ベンジル−１−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１７ａ）５００mgを得た、[M+H]+ = 304。
工程２：１−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
８０％メタノール水溶液中の５−ベンジル−１−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１７ａ）（５００mg、１．６mmol）、ギ酸アンモニウム（１．０g）及び５％Ｐｄ／Ｃ７００mg（水５０％含）の混合物を、１２時間加熱還流し、その後周囲温度とした。セライト（登録商標）で濾過することにより触媒を除去した。濾液を、真空中蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１８ａ）１１０mgを油状物として得た。
工程３：６，７−ジメトキシ−２−（１−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
メトキシエタノール１０ml中の１−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１８ａ）（１００mg、０．５mmol）、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）（１００mg、０．４mmol）及びトリエチルアミン（１４０μl、１．０mmol）の混合物を窒素下、１００℃で１２時間加熱した。混合物をポンプで重量一定とした。得られた残渣を熱エタノールでスラリーにして、周囲温度にした。真空濾過を行い、白色固体として６，７−ジメトキシ−２−（１−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０１）９５mgを得た、[M+H]+ = 418。
同様に、上記手順に従って、以下の式Ｉの化合物を製造することができた：
６，７−ジメトキシ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０２）、[M+H]+ = 404；
６，７−ジメトキシ−２−（３−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０３）、[M+H]+ = 404；
６，７−ジメトキシ−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０４）、[M+H]+ = 328.4；
６，７−ジメトキシ−２−［２−（１−フェニル−メタノイル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピロロ−［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０５）、[M+H]+ = 413；
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０６）、[M+H]+ = 438；
６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０７）、[M+H]+ = 454；
６，７−ジメトキシ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０８）、[M+H]+ = 434；
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６０９）、[M+H]+ = 438；
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１０）[M+H]+ = 438；
６，７−ジメトキシ−２−［１−（３−トリフルオロメチルーフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１１）[M+H]+ = 472；
２−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１２）、[M+H]+ = 448；
２−（１−イソブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１３）、[M+H]+ = 384；
６，７−ジメトキシ−２−［１−（３−メトキシプロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１４）、[M+H]+ = 400；
２−（１−シクロヘプチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１５）、[M+H]+ = 424；
２−（１−ｓｅｃ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１６）[M+H]+ = 384；
６，７−ジメトキシ−２−［１−（１−メトキシ−ブチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１７）、[M+H]+ = 398；
６，７−ジメトキシ−２−［１−（２−メチル−ブチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１８）、[M+H]+ = 398；
２−（１−シクロヘキシル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６１９）、[M+H]+ = 410；
６，７−ジメトキシ−２−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６２０）、[M+H]+ = 412；及び
２−（１−シクロペンチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６２１）、[M+H]+ = 396。
実施例７
６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
工程１：５−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジエチルエーテル（６０ml）中の５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ａ）（３．８７g、１２．３９mmol）の溶液を−１００℃まで冷却した。１．７Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１６．０４ml、２７．２７mmol）を滴下して加えた。添加後、−１００℃で３０分間撹拌を続けた。ジエチルエーテル（１０ml）中の４−ホルミルモルホリン（１．８７ml、１８．５９mmol）を一度に加え、反応液をさらに１時間撹拌した。その後混合物を室温とした。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、生成物をジクロロメタン（３×７０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ａ）０．４４ｇを得た。
工程２：５−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール：テトラヒドロフラン（１：１）４０ml中の５−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ａ）（０．４４ｇ、１．７１mmol）の溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．０７２g、１．８８mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水（３０ml）、続いて塩化アンモニウム飽和溶液（２０ml）を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ａ）０．３１gを得た。
工程３：２−（５−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
５−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ａ）（０．３１g、１．１７mmol）を室温で、ジクロロメタン中の１０％トリフルオロ酢酸１０mlに溶解し、２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をトルエンに懸濁し、再び蒸発させ、真空中乾燥させた。得られた脱保護されたアミンのトリフルオロ酢酸塩を、ジメチルスルホキシド（６ml）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）（０．２６９g、１．１１mmol）及び炭酸水素ナトリウム（０．１４８g、１．７６mmol）と混合し、混合物を２８時間撹拌しながら８５℃に加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ml）を加え、沈殿した生成物を濾過により分離し、水で洗浄し乾燥させて、２−（５−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２２ａ）０．２gを得た、融点 200.1-206.3 ℃。
工程４：２−（５−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−（５−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（２２ａ）（０．２g、０．５４mmol）を室温で４８％臭化水素酸５ml中に溶解し、室温で２４時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過で分離し、水ですすぎ、乾燥させて、２−（５−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２３ａ）０．２１g（９１％）を得た。
工程５：６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ジメチルスルホキシド（０．５ml）中の２−（５−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２３ａ）（５４mg、０．１２mmol）、モルホリン（１２mg、０．１３mmol）及び炭酸水素ナトリウム（１６mg、０．１８mmol）の混合物を１８時間撹拌しながら８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、水（2ml）を加え、沈殿した生成物を濾過により分離し、水ですすぎ、乾燥させた。６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７０１）を、０．２％水酸化アンモニウムを含有する２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を塩酸塩に変換した。収量１５mg、融点 227.9-229.6 ℃、[M+H]+ = 437。
同様に、上記工程に従って、ただし工程５において、モルホリンを適切な環状アミンに置き換えて、以下の化合物を製造した：
２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７０２）；（トリフルオロ酢酸と混合）、[M+H]+ = 451；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７０３）；（トリフルオロ酢酸と混合）、[M+H]+ = 450；
２−［５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７０４）；（トリフルオロ酢酸と混合）、[M+H]+ = 465；
６，７−ジメトキシ−２−（５−ピペリジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７０５）；（トリフルオロ酢酸と混合）、[M+H]+ = 435；及び
２−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロー１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７０６）；（トリフルオロ酢酸と混合）、[M+H]+ = 451。
同様に、工程５において、モルホリンをシアン化ナトリウムに置き換えて、以下の化合物を製造した：［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］-アセトニトリル（７０７）、[M+H]+ = 377。
実施例８：Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 0004031363
工程１：２−（５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
メトキシエタノール（６０ml）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルアミン（２４ａ）（３．８３ｇ、２５．８４mmol）及び２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）（５．９g、２４．５４mmol）の混合物を４８時間撹拌しながら６０℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を０．３％水酸化アンモニウムを含有する３％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１０）４．３gを得た。
工程２：
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）に、室温で撹拌しながらオキシ塩化リン（７．６mg、０．０５mmol）を加え、１時間反応させた。２−（５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１０）（１８mg、０．０５mmol）を一度に加え、２４時間撹拌を続けた。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８０１）の対応トリフルオロ酢酸塩を得た、[M+H]+ = 408。
同様な様式で、以下の化合物を、工程２においてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを適切なアミドに置き換えて製造した：
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］-４−メトキシ−ベンズアミジン（８０２）、[M+H]+ = 486；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−シクロペンタンカルボキサミジン（８０３）、[M+H]+ = 448；
２−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８０４）、[M+H]+ = 421；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−イソニコチンアミジン（８０５）、[M+H]+ = 457；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−フラン−２−カルボキサミジン（８０６）、[M+H]+ = 446；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−シクロブタンカルボキサミジン（８０７）、[M+H]+ = 434；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−ブチルアミジン（８０８）、[M+H]+ = 422；
６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８０９）、[M+H]+ = 434；
２−［５−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８１０）、[M+H]+ = 420；
６，７−ジメトキシ−２−{５−［ピペリジン−（２Ｅ）−イリデンアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８１１）、[M+H]+ = 434；
３−｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルイミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（８１２）、[M+H]+ = 473；及び
２−［５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８１３）、[M+H]+ = 452。
実施例９
２−［５−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
工程１：５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２５ａ）（５．８６g、２７．６２mmol）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．６３g、３０．３９mmol）の混合物をＴＨＦ（８０ml）に溶解した。室温で７２時間撹拌した後、次いで混合物を濃縮し、残渣を０．３％水酸化アンモニウムを含有する３％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ａ）６．５４gを得た、融点 75.6-80.4 ℃。
工程２：５−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、テトラヒドロフラン（１０ml）中の５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ａ）（０．４g、１．２８mmol）の溶液を−７８℃に冷却した。２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（０．６１ml、１．５３mmol）を５分間かけて滴下して加え、−７８℃で１５分間撹拌を続けた。４−モルホリン−カルボニトリル（０．１７２g、１．５３mmol）を一度に加え、反応をその温度で９０分間続けさせた。飽和塩化アンモニウム溶液を−７８℃で加えた。室温にまで暖めた後、混合物を濃水酸化アンモニウムで塩基性（ｐＨ＝９）とし、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を０．６％水酸化アンモニウムを含有する６％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７ａ）０．２４gを得た。
工程３：５−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
５−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７ａ）（０．２４ｇ、０．６９mmol）を室温で１０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１０mlに溶解し、１８時間室温で撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をトルエンに懸濁し、再び蒸発させた。残渣を０．７％水酸化アンモニウムを含む７％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−（イミノモルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２８ａ）０．１７９gを得た。
工程４：２−［５−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
メトキシエタノール（１０ml）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）（０．１５９g、０．６２mmol）及び５−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２８ａ）（０．１７９g、０．６９mmol）の混合物を１８時間撹拌しながら９５℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、０．２％水酸化アンモニウムを含有する２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムにより精製し、２−［５−（イミノモルホリン−４−イル−メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９０１）５０mgを得た。生成物は、塩酸塩に変換した、融点 249-251 ℃、[M+H]+ = 450。
実施例１０
２−［５−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
工程１：（３−トリブチルスタンナニル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１５０ml）に溶解したピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ、８．９５mmol）（Venuti et al, J. Med. Chem. 1988,31 (11), 2136-2145の記載に従って製造）を−７８℃まで冷却し、１．７Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１１．６ml、１９．７０mmol）を滴下して加えた。添加後、−７８℃で１時間撹拌を続け、その後溶液を−２０℃に温め、さらに３時間撹拌した。反応を再び−７８℃に冷却し、塩化トリブチルスズ（２．９１ml、１０．７４mmol）を滴下して加え、反応液を一晩放置して室温にした。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（３−トリブチルスタンナニル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１２gを得た。
工程２：５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン中の（３−トリブチルスタンナニル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７g、１．４４mmol）、５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５g、１．４４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６６g、０．０７２mmol）及び２−（シクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０７５g、０．２１６mmol）の混合物を２４時間撹拌しながら１００℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）０．１８gを得た。
工程３：３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリジン−４−イルアミン
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８g、０．４２mmol）を、１０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン２０mlに室温で溶解し、室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をトルエンに懸濁し、再び蒸発させた。残渣を、０．７％水酸化アンモニウムを含有する７％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリジン−４−イルアミン０．０７５gを得た。
工程４：２−［５−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
メトキシエタノール（５ml）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）（０．０７６g、０．３１mmol）及び３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−ピリジン−４−イルアミン（０．０７５g、０．３３mmol）の混合物を１８時間撹拌しながら９５℃に加熱し、揮発性物質を蒸発させ、残渣を０．２％水酸化アンモニウムを含有する２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムにより精製し、２−［５−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９０２）を得た。生成物を塩酸塩に変換した、融点 >300℃、[M+H]+ = 430。
実施例１１
６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
１−クロロ−２，６−ナフチリジン（１６４．３mg、０．９９８mmol）（Van den Haak et al, J. Org. Chem 1982,47 (9), 1673-7の記載に従って製造）にモルホリン（１５ml）を加え、混合物を４時間加熱還流した。揮発成分を除去し、ベージュ色固体として、１−モルホリン−４−イル−［２，６］ナフチリジン２１６．６mgを得た。
実施例３又は４、工程１に記載のように、５０〜６０psiで酢酸中の１０％パラジウム炭素又はアダムス触媒を用いて還元し、５−モルホリン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジンを得た。これをさらに本明細書の記載のとおりに２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）とカップリングさせ、ＨＰＬＣで精製し、６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，６］ナフチリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９０３）を得た、[M+H]+ = 424。
実施例１２
６，７−ジメトキシ−２−（３−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 0004031363
国際公開第01/44250号に記載のとおりに製造された５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）と本明細書に記載のとおりにカップリングさせた。２−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１５０mg、０．４６mmol）を、ＤＭＦ（６ml）中の臭化ベンゼン（９７μl、０．４６mmol）、炭酸カリウム（１２７mg、０．９２mmol）、酢酸パラジウム（５mg、５mol％）及びトリフェニルホスフィン（１３mg、１０mol％）と合わせた。混合物を１４０℃浴中で２日間加熱し、その後シリカゲル上で濃縮し、次いでＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ３００：１０：１で溶出させ、６，７−ジメトキシ−２−（３−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（９０４）５０mgを得た、融点 > 300 ℃、M+= 403。
ベンジル−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−アミン（Balckburn et al., Tetrahedron Lett. 1998,39 (22), 3635-3638の記載のとおりに、ベンジル−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−α］ピラジン−３−イル）−アミンの還元により製造）を、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１ｂ）と本明細書に記載のとおりに、カップリングさせることにより、以下の化合物を製造した：
２−（３−ベンジルアミノ−２−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ「１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（９０５）、融点 = 282-283℃、M+ = 508。
実施例１３
経口投与用組成物
Figure 0004031363
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含むようにカプセルに分配する；１カプセルは、ほぼ１日分の総投薬量である。
実施例１４
経口投与用組成物
Figure 0004031363
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して顆粒化した。次いで、処方物を乾燥させ、適切な打錠機を使用して錠剤（活性化合物約２０mgを含む）とした。
実施例１５
経口投与用組成物
Figure 0004031363
成分を混合して、経口投与用懸濁液を形成した。
実施例１６
非経口処方物（IV）
Figure 0004031363
活性成分を少量の注射用水に溶解した。次いで、撹拌しながら十分な量の塩化ナトリウムを添加して、これを等張溶液にした。残りの注射用水で溶液を増量し、０．２ミクロンのメンブランフィルターで濾過し、滅菌条件下で包装した。
実施例１７
坐剤用処方物
Figure 0004031363
成分を、スチームバス上で一緒に融解させて混合し、総重量２．５ｇで鋳型に分注した。
実施例１８
局所用処方物
Figure 0004031363
水を除くすべての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、激しく撹拌しながら約６０℃で十分な量の水を添加し、成分を乳化し、次いで約１００ｇとなるまで水を添加した。
実施例１９
鼻用スプレー処方物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁液を、鼻用スプレー処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの非活性成分を含む。塩酸を添加して、ｐＨを調整してもよい。鼻用スプレー処方物を、典型的には、１回あたり約５０〜１００μlの処方物を送達させる鼻用スプレー計量ポンプを介して送達させることができる。典型的な投薬スケジュールは４〜１２時間ごとにスプレー２〜４回である。
実施例２０
［3Ｈ］プラゾシン結合（α−１アドレナリン受容体）アッセイ
Chang et al., FEBS Lett. 1998, 422, 279〜283に記載の方法を使用して調製した、α−１Ａ、α−１Ｂ及びα−１Ｄアドレナリン受容体トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、ゲネチシン（１５０μg／ml）及びストレプトマイシン／ペニシリン（３０μg／ml／３０μg／ml）を補充したHam's Ｆ−１２培養培地を含む、Ｔ−１６２組織培養フラスコ中、３７℃、７％ＣＯ2でコンフルエンスまで増殖させた。細胞を、ＥＤＴＡ３０μMを含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）と、３７℃で５〜１０分間インキュベートして回収した。細胞を、５００×ｇで５分間遠心分離してペレット化し、ペレット化細胞を、１０容量（ｗ／ｖ）の５０mM Ｔｒｉｓ、１mM ＥＤＴＡ（均一化緩衝液、ｐＨ７．４、４℃）中でホモジナイズした（Polytronホモジナイザー）。ホモジネートを、４５，０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを、ホモジナイズ用緩衝液に懸濁して再びホモジナイズした。得られたホモジネートを４５，０００×ｇで２０分間遠心した。ペレットを、５０mM Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、アリコートし、凍結し、その後の使用のために−８０℃で保存した。
この膜を室温で解凍し、アッセイ用緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ４）に３７℃で希釈し、Polytron組織破壊機を用いてホモジナイズした。この膜を、放射性リガンド（［3Ｈ］プラゾシン、ＮＥＮ、０．１〜０．５ｎＭ）及び試験化合物とともに３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、Packard Filtermate Harvesterを使用して、ポリエチレンイミン処理ＧＦ／Ｂユニフィルタープレートで膜を濾過し、氷冷した５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１mM ＥＤＴＡ緩衝液で洗浄した（３×３秒間の洗浄）。フィルタープレートにシンチレーションカクテルを添加し、結合した放射性リガンドを、液体シンチレーション分光光度計によって測定した。
各実験では、全結合（任意の試験化合物又は参照化合物の非存在下）及び非特異的結合（１０μM フェントールアミン）を測定した。試験を行う各サンプルについて、５０％結合阻害濃度（ＩＣ50）及びHillスロープ（ｎH）を、カレイダグラフ（Synergy Software）又は適切なソフトウェアを使用した、反復非線形曲線近似方法を使用して求めた。放射性リガンドＫDが既知である場合は、各リガンドの阻害解離定数（Ｋi）は、Cheng and Prusoffの方法（Cheng, Y-C. and Prusoff, W. H., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099〜3108）にしたがって求めた。
実施例２０のとおりに進めて、式Ｉの化合物を試験し、これが選択的α−１Ａ／Ｂアドレナリン受容体拮抗薬であることが認められた。
実施例２１
ラットインビボ血圧アッセイ
正常血圧及び自然発症高血圧ラットにおける試験化合物の血圧に対する効果を測定するためのインビボアッセイ法を以下に記載する。
正常血圧ラット又は自然発症高血圧ラット（０．２５〜０．４５kg）を、１８時間絶食させ、エーテルで麻酔した。右大腿静脈を単離し、試験物質のボーラス投与のために流体充填ポリエチレンカニューレでカニューレ挿入を行った。右大腿動脈を単離し、平均動脈血圧（ＭＡＰ）をモニターするために、外部圧力変換器に接続した流体充填ポリエチレンカニューレでカニューレ挿入を行った。
カニューレ挿入後、ラットを、Blue et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 120, 107Pに記載のようにアンギオテンシン受容体拮抗薬、β−アドレナリン作動性受容体拮抗薬及びα−２アドレナリン作動性受容体拮抗薬で（静脈経路で）前処理した。
ラットを拘束台に置き、麻酔から回復させた。３０〜６０分間の安定化後、試験化合物又はビヒクルを静脈内投与した。試験化合物の最終投与後、場合によりプラゾシンをiv投与し、α−１アドレナリン受容体のサブタイプ非選択的遮断により得られる血圧低下効果を測定した。血圧及び心拍数を、投与後少なくとも４時間継続してモニターした。
実施例２１のとおりに進めて、式Ｉの化合物を試験し、これが血圧低下効果においてはプラゾシンよりもかなり効力が低いことが認められた。
実施例２２
神経障害ラットにおける放射熱疼痛応答
神経障害ラットにおける放射熱疼痛応答に対する試験化合物の効果を測定するためのインビボアッセイを以下に記載する。
雄のSprague-Dawleyラット（Ｈａｒｌａｎ、２４０〜３００g）に、試験の約１３〜１５日前に手術を施し、上記のような慢性狭窄損傷（ＣＣＩ；chronic constriction injury）を有するようにした。以下の基準に従い、試験用ラットを選択した：結紮脚（ＬL）待ち時間−４〜１４秒；擬似脚（Ｌｓ）待ち時間−６〜１８秒；差（ＬDiff＝ＬL−Ｌｓ）−１．５秒を超える。選択したラットを、処置群に無作為に割り付け、０（ビヒクル、１０ml/kg、０．５％ＣＭＣ）、３０、６０、１００又は３００μg/kgをｉｐ投与した。投与の１時間後、ラットを持ち上げたガラス製プラットフォーム上に逆さにしたプラスチックケージ中に置いた。各ラットにつき、以下を各４回試行した：左後肢（擬似）を照明に当て、その後肢を引っ込めるまでの時間を記録した；右後肢（結紮）を照明に当て、その後肢を引っ込めるまでの時間を記録した。各試行の間には５分間の間隔を設けた。各試験後、後肢の赤さ及び水ぶくれを調べた。
実施例２２どおりに進めて、式Ｉの化合物を試験し、放射熱アッセイにおける有意な効果について調べた。
実施例２３
神経障害ラットにおける冷感異痛症応答
神経障害ラットにおける冷感異痛症応答に対する試験化合物の効果を測定するためのインビボアッセイを以下に記載する。
雄のSprague-Dawleyラット（Ｈａｒｌａｎ、１６０〜２００g）に、試験の６日前に手術を施し、上記のような慢性狭窄損傷（ＣＣＩ；chronic constriction injury）を有するようにした。以下の基準に従い、試験用ラットを選択した：１）２回の試行の平均が１３秒以下であった；２）２回の試行スコアに一貫性があった。動物を、術後４〜１０日における冷感に対する過敏性でスクリーニングし、上記のような基準に基づき、用量−応答試験に含めるために選択した。投与前スクリーニングの値を、その動物のベースライン冷感異痛症スコアとして用いた。
選択したラットを、上記の通り、投与前ベースラインを求めるために冷浴アッセイで２回試験し、無作為に処置群に割り付け、０（ビヒクル、１０ml/kg、０．５％ＣＭＣ）、３０、１００又は３００μg/kgをｉｐ投薬した。投与の１時間及び３時間後、ラットを冷浴アッセイで試験した。各ラットにつき、アッセイを投与の１及び３時間後に１回行った。後肢を持ち上げるまでの時間を、各試行について記録した。各試行における最長観察時間は、２０秒とした。
実施例２３どおりに進めて、式Ｉの化合物を試験し、冷感異痛症応答アッセイにおける有意な効果について調べた。
実施例２４
イヌのインビボ血圧及び尿道内圧アッセイ
麻酔下のイヌにおける、下腹神経刺激誘導性尿道内圧上昇及びフェニレフリン誘導性拡張期血圧上昇に対する試験化合物の相対的効果を測定するインビボアッセイを以下に記載する。
雑種犬（１０〜２０kg）を１２〜１８時間絶食させ、フェノバルビタールナトリウム（３５mg/kg、ｉｖ）で麻酔した。気管内チューブを送管し、その後、肺を、空気で機械換気した。右大腿静脈を単離し、フェノバルビタールナトリウム（５〜１０mg/kg/時）の連続注入による投与のために１本及び試験物質のボーラス投与のために１本、すなわち２本のポリエチレンカニューレでカニューレ挿入を行った。右大腿動脈を単離し、拡張期動脈圧（ＤＡＰ）をモニターするために、外部圧力変換器に接続した流体充填ポリエチレンカニューレでカニューレ挿入を行った。膀胱を、腹部正中線腹腔切開部から露出させ、２２ゲージ針を通して尿を空にした。前立腺の尿道内圧（ＩＵＰ）をモニターするために、外部圧力変換器に接続した水充填バルーンカテーテルで穿刺切開箇所から膀胱にカニューレ挿入を行った。右下腹神経（ＨＧＮ）を、注意深く単離し、神経刺激のためのDastre's電極に接続した。
このイヌ調製物を少なくとも３０分間安定化させ、アッセイのプロトコールを開始する前に１５分以上安定なベースとなるＩＵＰを得なければならなかった。ＨＧＮを刺激（２０〜５０Ｖ、１０Hz、１０秒間の１０ミリセカンド連続パルス）し、ＩＵＰの測定可能な上昇を誘導し、その後フェニレフリン（ＰＥ）をボーラス注射（０．５〜０．６μg/kg、ｉｖ）で投与し、ＤＡＰの測定可能な上昇を誘導する。ＨＧＮ刺激及びＰＥボーラス注射は、ＩＵＰ及びＤＡＰが再現性をもって３回連続して上昇するまで、５分間隔で繰り返した。ビヒクル（０．１〜０．３ml/kg）を投与し、２０分後、ＨＧＮ刺激及びＰＥボーラス注射を繰り返した。その後、試験化合物を投与し、２０分後、ＨＧＮ刺激及びＰＥボーラス注射を繰り返した。試験化合物は、ほぼ２０分間隔で投与し、ＩＵＰ及びＤＡＰ上昇の阻害が最大又はほぼ最大に達するまで用量を増大した。
実施例２４どおりに進めて、式Ｉの化合物を試験し、ＨＧＮ刺激誘導性ＩＵＰ上昇を選択的に阻害することが見出された。これとは対照的に、プラゾシンは、ＩＵＰ及びＤＡＰの上昇を、類似の様式で阻害した。
実施例２５
意識下ラットにおける脱血モデル
立ち上がる時のような、体位変化の間（心臓へ戻る静脈が、下肢で血液がプールされることによって血流不足になる）の短期間の血圧の維持は、α−１アドレナリン受容体に媒介される、交感神経性血管狭窄に強く依存する。サブタイプ非選択性α−１アドレナリン受容体拮抗薬の臨床的使用が、体位性低血圧の有意な発症に関連することが知られているため、脱血によって、静脈でのプールが模倣されている本モデルを使用して、この副作用を引き起こすα−１アドレナリン受容体の拮抗薬の潜在的作用を評価した。
雄のSprague-Dawleyラット（３６０〜５４０ｇ）を、メトファンで麻酔した。動物の後肢上の鼠蹊部の皮膚を切開した。左右両方の大腿動脈及び左の大腿静脈を単離し、それぞれ血圧の測定、脱血そして化合物の投与のために、ＰＥ−５０流体充填カニューレを挿入した。切開部位を、９mmオートクリップで閉じた。次いで、動物の尾をマスキングテープで固定して、動物をBollmanケージに入れた。
麻酔から回復した後、１時間の安定期間を与えた。次いで、血液４mlをヘパリン処理シリンジに採血し、血圧及び心拍数に対する効果を記録した。５〜７分後、血液をラットに戻した。さらに１時間の安定期間後、試験化合物又はビヒクルを投与した（ｉｖ）。ビヒクル又は試験化合物の投与の１０分後に脱血を繰り返した。血圧及び心拍数を、Gouldポリグラフ（モデルＭＫ２００Ａ）及びBuxcoデータ積算コンピュータシステムを使用して、実験を通して継続的にモニターした。脱血後の血圧の変化を、試験化合物の投与前後で比較した。
実施例２５のとおりに進めて、式Ｉの化合物を、体位性低血圧について試験した。
本発明は、その特定の実施態様に関して記載しているが、本発明の真の意図及び範囲を逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、均等物に置き換えることができることが、当業者に理解されるべきである。さらに、具体的な状況、材料、物質の組成物、方法、方法の工程又は複数の工程について、本発明の目的とする意図及び範囲に適合させるために、多数の修正を行うことができる。すべてのこのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (34)

  1. 一般式：
    Figure 0004031363
    ［式中、
    Ｘは、炭素又は窒素であり、
    Ｙは、炭素であり、
    Ｘ−Ｙは、一緒に捉えて、環Ａの２個の隣接する原子であり、
    前記環は、１環あたりＮ、Ｏ、又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子が場合により組み込まれている、１環あたり５〜６個の原子を含む縮合芳香環であり、
    Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
    Ｒは、低級アルキルであり、
    Ｒ1は、水素、低級アルキル、
    アリール、アリールアルキル又はアリールアミノカルボニル（ここで、アリール基を、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる）、
    ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（ここで、アリール基を、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる）であり、
    Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、
    シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、フェニル、及び低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
    アリール又はアリールアルキル（ここでアリール基は、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はアリール環の２個の隣接する原子を、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基で置換することができる）、
    ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル基を、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
    ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（ここでヘテロアリール基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
    ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ；アルコキシアルキル、
    ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、シアノアルキル、
    −（ＣＨ2）nＲ′Ｒ″、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ−Ｃ（ＮＲ′）−Ｒ″、−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′であり；ｎは０〜３であり；
    ただし、Ａがベンゼン環の場合、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の少なくとも１つが水素ではなく；あるいは
    Ｒ2及びＲ3が、隣接する場合、それらが結合している炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個又は２個の環へテロ原子が場合により組み込まれており、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換することができる、芳香性で飽和又は不飽和の５〜７員環を形成してもよく、
    Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立に、水素、
    低級アルキル、置換低級アルキル、
    ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
    シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びフェニルからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
    アリール又はアリールアルキル（ここで、アリール基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換してもよく、又はアリール環の２個の隣接する原子を、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基で置換することができる）；
    ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基を、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、
    ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基を、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換することができる）、あるいは
    Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環へテロ原子が場合により組み込まれており、低級アルキル、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる、５〜７員環を形成してもよい］
    である化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｘが、炭素又は窒素であり、
    Ｙが、炭素であり、
    Ｘ−Ｙが、一緒に捉えて、環Ａの２個の隣接する原子であり、
    前記環が、１環あたりＮ、Ｏ、又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子が場合により組み込まれている、１環あたり５〜６個の原子を含む縮合芳香環であり、
    Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり、
    Ｒが、低級アルキルであり、
    Ｒ1が、水素、低級アルキル、
    アリール、アリールアルキル又はアリールアミノカルボニル（ここで、アリール基を、低級アルキル、ハロ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる）、
    Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＮＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′であり；
    ただし、Ａがベンゼン環の場合、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の少なくとも１つが水素ではなく；あるいは
    Ｒ2及びＲ3が、隣接する場合、それらが結合している炭素と共に、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個又は２個の環へテロ原子が場合により組み込まれており、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルチオ及び低級アルコキシからなる群より選択される１個又は２個の置換基で置換することができる、芳香性で飽和又は不飽和の５〜７員環を形成してもよく、
    Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、
    Ｒ′及びＲ″が、それらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい、請求項１記載の化合物、又は各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得るその塩若しくは溶媒和物。
  3. Ｘが、炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｘが、窒素である、請求項１又は２記載の化合物。
  5. Ｒ1が、水素である、請求項１又は２記載の化合物。
  6. Ｘが、炭素であり、Ａが縮合アリール環である、請求項１の化合物。
  7. Ａが、縮合ベンゼン環である、請求項５記載の化合物。
  8. Ｒ2が、−（ＣＨ2）nＮＲ′Ｒ″又は−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい、請求項７記載の化合物。
  9. ６，７−ジメトキシ−２−（５−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    ６，７−ジメトキシ−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
    ６，７−ジメトキシ−２−（５−ピペリジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    からなる群より選択される化合物である、請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ2が、へテロシクリル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＣ（ＮＲ′）−Ｒ″、−Ｎ＝ＣＲ′−ＮＲ′Ｒ″及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″からなる群より選択され、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい、請求項７記載の化合物。
  11. ６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−モルホリン−４−イルーメタノイル）−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−シクロペンタンカルボキサミジン；
    Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−シクロブタンカルボキサミジン；
    Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−ブチルアミジン；
    Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン；
    ２−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−［５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
    ２−［５−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    からなる群より選択される化合物である、請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ2が、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基又はヘテロアリール基を、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ及びアルキルチオからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換することができる）である、請求項７記載の化合物。
  13. ６，７−ジメトキシ−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロー１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−［７−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−（５−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロー１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
    ２−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    からなる群より選択される化合物である、請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ2が、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ又はシアノアルキルである、請求項７記載の化合物。
  15. ２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリル；
    ３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド；及び
    ［２−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトニトリル
    からなる群より選択される化合物である、請求項１４記載の化合物。
  16. Ｘが、炭素であり、Ａが、縮合ヘテロアリール環である、請求項５記載の化合物。
  17. Ａが、縮合ピリミジン環である、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ2が、−（ＣＨ2）nＮＲ′Ｒ″又は−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″が、それが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい、請求項１７記載の化合物。
  19. ２−（４−ベンジルアミノ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−（４−ピペリジン−１−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド；及び
    ６，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    からなる群より選択される化合物である、請求項１８記載の化合物。
  20. Ａが、縮合ピロール環である、請求項１６記載の化合物。
  21. Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している炭素と共に、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルキル、アルキルチオ又は低級アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている縮合ベンゼン環を形成している、請求項２０記載の化合物。
  22. ６，７−ジメトキシ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−（６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
    ６，７−ジメトキシ−２−（７−メチルスルファニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    からなる群より選択される化合物である、請求項２１記載の化合物。
  23. Ａが、縮合ピリジン環である、請求項１６の化合物。
  24. 化合物が、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，７，１０−トリアザ−アントラセン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンである、請求項２３の化合物。
  25. Ａが、縮合イミダゾール環である、請求項１６記載の化合物。
  26. ６，７−ジメトキシ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ２−［１−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６，７−ジメトキシ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ２−［１−（３−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
    ６，７−ジメトキシ−２−（１−ｍ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    からなる群より選択される化合物である、請求項２５記載の化合物。
  27. Ｘが窒素であり、Ａが縮合イミダゾール環である、請求項５記載の化合物。
  28. ６，７−ジメトキシ−２−（３−フェニル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ２−（３−シクロへキシル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
    ３−（２−シクロヘキシルアミノ−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシド
    からなる群より選択される化合物である、請求項２７記載の化合物。
  29. Ｒ2が、−（ＣＨ2）nＮＲ′Ｒ″又は−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ′及びＲ″が、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子が場合により組み込まれている、５〜７員環を形成していてもよい、請求項５記載の化合物。
  30. Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項５記載の化合物。
  31. 治療有効量の少なくとも１つの請求項１〜３０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体と混合して含む医薬組成物。
  32. 疾患の治療又は予防に使用される、請求項１〜３０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  33. 尿路障害及び症状、又は性的機能不全を治療及び予防するための医薬の製造における、請求項１〜３０いずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  34. 一般式：
    Figure 0004031363
    ［式中、Ｌは、脱離基であり、Ｒ及びＺは、請求項１に定義するとおりである］
    を有する化合物を、一般式：
    Figure 0004031363
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及び環Ａは、請求項１に定義するとおりである］
    の化合物と、場合により明細書記載の塩基の存在下、反応させ、一般式：
    Figure 0004031363
    ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡは、請求項１に定義するとおりである］
    の化合物を得ることを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
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