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DIAZACYCLO-1.2.4-BENZOTHIADIZINE, VERFAHREN ZU IHRER
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HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL Die vorliegende
Erfindung betrifft neue 3-Diazacyclo-2H-1.2.4-benzothiadiazin-dioxide, deren pharmazeutisch
unbedenk.lichen Salze, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als Antihypertensiva.
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Es ist bekannt, daß Benzothiadiazine wegen ihrer saluretischen Wirkung
in der Behandlung der Hypertension verwendet werden (K. Meng und D. Loew, Diuretika,
Thieme Verlag, Stuttgart 1974, 1-10, 159-174) und bei Langzeitbehandlung Nebenwirkungen
wie Hypokaliämie und Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels (diabetogene Wirkung)
auftreten. (K. Meng und D. Loew, l.c.S. 176-187).
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Weiterhin sind zahlreiche 3-Alkyl-1.2.4-benzothiadiazine bekannt (J.
Med.Chem. 6, 122 (1963), 6, 272 (1963), 7, 269 (1964) die eine antihypertensive
Wirkung aufweisen und von deren Diazoxid, (7-Chlor-3-methyl-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid)
als Antihypertensivum in die Therapie eingeführt wurde. Wegen seiner profunden Nebenwirkungen,
regelmäßige Induktion von Hyperglykämien und antidiuretisclier
Wirkung
und seiner unsicheren oralen Wirksamkeit, kann Diazoxid nur in Notfällen, in denen
eine rasche Senkung des Blutdrucks erforderlich ist, verwendet werden.
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I-Arzneimittelforschung 20, S. 232f (1976), Side Effects of Drugs
Annual I (XVII) (1977) S. 169f, Exerpta Medica, Amsterdam.7 Von den bekannten 3-Amino-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxiden
sind keine für eine praktische Verwendung in Frage kommen antihypertensiven Wirkungen
bekannt geworden.
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Z J. Med. Chem. 11, 136-138 (1968), Acta Chem. Scand. 27, 2655(1973),
I1 Farmaco Ed.Sci. 29, 411 (1974) 12, 974 (1962)7. Entweder zeigten diese Aminoderivate
im Tierversuch, z.B. an Hunden nur geringe Wirksamkeit oder sie waren oral inaktiv.
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Zur Behandlung der Hypertension sind jedoch Mittel notwendig, die
der Patient über einen längeren Zeitraum in oraler Form einnehmen kann, ohne daß
störende Nebenwirkungen eintreten.
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Diese Erfindung betrifft neue 3-Diazacyclo-2n-1.2.4-benzothiadiazin-dioxide
der allgemeinen Formel I
in welcher n für 2 oder 3 steht, m für 2 oder 3 steht, p für eine
ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl,
Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylsulfonyl,
Phenylsulfinyl, Phenyloxy oder Phenylthio steht, wobei die Phenylreste durch Alkyl,
Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert.
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sein können, oder für Thenoyl oder Pyridylcarbonyl steht, wobei diese
durch Alkyl substituiert sein können R fÜr Wassers=off, Halogen, Trifluormethyl,
Alkyl, Alko>valkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl,
Phenyloxy oder Phenylthio steht, wobei die Phenylreste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen,
Nitro oder Amino substituiert sein können, oder für Thenoyl oder Pyridylcarbonyl
steht, wobei diese durch Alkyl substituiert sein können, wobei für den Fall, daß
R Wasserstoff bedeutet und R1 für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl steht,
n und m nicht gleichzeitig für die Zahl 2 stehen sollen, und R2 für Wasserstoff
oder Alkyl steht, R3 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wobei im Falle von R3 = Alkyl,
dieser Rest gemeinsam mit einem Kohlenstoffatom des Restes R4 einen 5-, 6- oder
7-gliedrigen Ring bilden kann.
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R4 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl
oder für die Gruppierung COR5 steht, wobei R5 Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Hydroxylalkoxy,
Phenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl,
Indolyl, Pyridylalkyl, Thiophenalkyl, Furylalkyl, Isoxazolylalkyl, Indolylalkyl,
Carboalkoxyalkyl oder Phenylalkyl bedeutet, wobei die Phenylreste ggf. durch Alkyl,
Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind, und deren physiologisch verträgliche
Salze.
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Es wurde gefunden, daß man die 3-Diazacyclo-2H-1.2.4-benzothiadiazin-dioxide
der Formel I erhält, wenn man 1.2.4-benzothiadiazin-dioxide der allg. Formel II
in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und X für eine austretende
Gruppe, wie z.B. Halogen, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Mercapto, Arylsulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy
oder Amino steht, mit cyclischen Diaminen der allgemeinen Formel III
in welcher n, m, p, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls
in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und ggf. in Gegenwart von Hilfsbasen und/oder
von Katalysatoren umsetzt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in welcher R4 eine
COR5-Gruppe bedeutet, werden auch erhalten, wenn man 3-Diazacyclo-1 .2. 4-benzothiadiazin-dioxide
der Formel IV
in welcher R, R1, R2, R3, m, n, und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit
Carbonsäurederevaten der Formel V R5-CO-Z V
in welcher R5 die oben
angegebene Bedeutung besitzt und z für einen leicht austretenden Rest, wie z.B.
Halogen oder Alkoxy, steht, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen
Lösungsmitteln umsetzt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können, für den Fall,
daß R2 Wasserstoff bedeutet, in tautomeren Formen vorliegen, wie anhand des folgenden
Formelschemas gezeigt sei:
Im Anmeldungstext werden die Strukturformeln aus Gründen der Einheitlichkeit in
allen Fällen gleichartig formuliert.
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Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I kann außer nach den oben beschriebenen Herstellungsverfahren auch noch
nach anderen, an sich bekannten Methoden, erfolgen. Das Kohlenstoffatom in 3-Position
bildet mit den drei benachbarten Stickstoffatomen eine Guanidingruppe, so daß bevorzugt
solche Herstellungsverfahren in Frage kommen, die bei der Herstellung von Guanidin-Derivaten
verwendet werden.
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rn den Formeln 1 bis V steht Alkyl in der Definition von 2 R3, R4
und R5 lt, Rl, R2, R3, R4 und RS vorzugsweise als geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien
genannt Methyl, Methyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl.
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In der Definition von R4 und R5 in der Formel I und in den entsprechenden
Ausgangsprodukten steht Phenylalkyl für eine Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
ein oder zwei Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder
verzweigt sein kann. Beispielhaft seien Benzyl und Phenyläthyl genannt.
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In der Definition Substituenten R, R1 und R5 bedeuten Alkoxy und Alkylthio
vorzugsweise solche Gruppen, die 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthalten. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy und n-,
i- und t-Butoxy, Methylthio, Xthylthio, n- und i-Propylthio und n-, i- und t-Butylthio.
Der Ausdruck "Halogen" in der Definition von R, R1 und Z in der Formel I und den
entsprechenden Ausgangsverbindungen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und
Jod, insbesondere Chlor und Fluor.
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Aryl steht vorzugsweise für ggf. substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
insbesondere für Phenyl.
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Als austretende Gruppen in den Formeln II und V seien vorzugsweise
genannt, Halogen, insbesondere Chlor, Brom und Fluor, Arylsulfonyloxy, insbesondere
Phenylsulfonyloxy und Naphthylsulfonyloxy, Tosylsulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, insbesondere
mit Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Hydroxy und Alkoxy mit
1 bis 6, insbesondere
1 bis 4 Kohlenstoffatome.
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Die Verbindungen der Formel III sind teilweise bekannt oder können
nach bekannten Methoden hergestellt werden.
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Beispielhaft seien genannt: 3,5-Dimethylpiperazin, 3,4,5-Trimethylpiperazin,
3,3,5,5-Tetramethylpiperazin, 3-Methylpiperazin, 3,4-Dimethylpiperazin, 3,6-DimetLylpiperazin,
3,4,6- r rimethylpiperazin, 2, 3-Dimethylpiperazin, 2,3,4-Trimethylpiperazin, 3-Methyl-5-äthylpiperazin,
3,5-Diäthylpiperazin, 3-Methyl-5-isopropylpiperazin, 3-Methyl-5-propylpiperazin,
3-Methyl-4-phenylpiperazin, 3-Methyl-4-benzylpiperazin, 3-Methyl-4-phenäthylpiperazin,
3-Methyl-4-hydroxyäthylpiperazin, 3-Methyl-4-acetoxyäthylpiperazin, 4-Benzylpiperazin,
4-(α-Phenyläthylpiperazin, 4-(ß-Phenyläthyl)-piperazin, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin,
4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin, 4-(2-Acetoxyäthyl)-piperazin, 4-(3-Acethoxypropyl)-piperazin,
4-(2-Hydroxypropyl)-piperazin, 4-(ß-Phenylpropyl)-piperazin, 1,4-Doazabicyclo[4,3,0]-nonan,
2-Methyk-1,4-diazabicyclo[4,3,0]-nonen, 1,4-Diazabicyclo [4,4,0]-decan, 2-Methyl-1,4-diaza-bicyclo[4,3,0]-nonen,
L-Methyl-1,4-diazacycloheptan, 4,6-Dimethyl-1,4-diazacycloheptan, 2,4,6-Trimethyl-1,4-diazacycloheptan,
1,4-Diazacycloheptan, 4,5-Methyl-1,4-diazacycloheptan, 5-Phenyl-1,4-diazacycloheptan,
5-Benzyl-1,4-diazacycloheptan, 5-(α-Phenyläthyl)-1,4-diazacyclophenyl, 5-(ß-Phenyläthyl)-1,4-diazacycloheptan,
5-(2-Hydroxyäthyl)-1,4-diazacycloheptan, 5-(3-hydroxypropyl
)-1,4-diazacycloheptan,
5-(ß-Phenyl-propyl)-1,4-diazacycloheptan, 5-(2-Acethoxyäthyl)-1,4-diazacycloheptan,
5-Aethyl-1,4-diazacycloheptan, 1,5-Diazabicyclo ,3, T -decan, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]-undecan,
1,5-Diazacyclooctan, 4-Methyl-1,5-diazacyclooctan, 4,6-dimethyl-1,5-diazacyclooctan,
N-Acetylpiperazin, N-Propionyl-piperazin, N-Butyrylpiperazin, N-Methoxycarbonylpiperazin,
N-(2, 2-Dimethyl-2-hydroxyäthoxycarbonyl)-piperazin, N-(2-Furoyl-piperazin) N-Benzoylpiperazin,
N-Pyridylcarbonylpiperazin, N-Thiophenylcarbonyl-piperazin, 5-Methyl-1,5-diazacyclooctan,
4,5-Dimethyl-1, ' Die erfindungsgemäß verwendeten 1.2.4-benzothiadiazin-dioxide
der Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 bilden sowohl Salze
mit Basen als auch Salze mit Säuren.
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Sie können entweder als freie Basen eingesetzt werden oder in Form
ihrer physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren,
wie beispielsweise als Hydrohalogenide, vorzugsweise als Hydrochloride, Sulfate,
Phosphate, Nitrate, Maleinate, Fumarate, Acetate, Methansulfonate oder Naphthalindisulfonate.
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Für den Fall, daß R2 Wasserstoff bedeutet, können sie auch als physiologisch
unbedenkliche Salze mit anorganischen und organischen Basen eingesetzt werden. Vorzugsweise
seien genannt Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze.
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Als Verdünnungsmittel kommen bei der Umsetzung der Ausgangsverbindungen
der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehärten vorzugsweise Alkohole, wie Eiethanol, Aethanol, Isopropanol,
sowie organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie
Methanol, Aethanol, Isopropanol, sowie deren Gemische mit Wasser, Ketone, wie Aceton
(auch mit Wasser gemischt), aber auch Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Benzol,
Toluol, Xylol und Cyclohexan.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0° und 2200C, vorzugsweise zwischen
100 und 100°C. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.
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Bei der Durchführung der Umsetzung von Verbindungen der Formel (11)
mit solchen der Formel (III) setzt man auf 1 Mol Benzothiadiazin-Derivat der Formel
(II) (X3 Hal, Arvlsulfonyloxy. Alkylsulfonyloxy) ein Mol Aminoalkylonverbindung
der Formel (III) ein und fügt gegebenenfalls ein Mol einer Hilfsbase , wie Triäthylamin,
Pyridin, NaOH, NaHCO3, oder Na2 CO3 hinzu. Man kann aber auch anstelle der Hilfsbase
ein zweites Mol der Aminoalkylenverbindung der Formel (III) einsetzten.
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Der Zusatz einer Hilfsbase ist nicht notwendig, wenn X= Alkylthio-,
Alkylsulfonyl oder Amino bedeutet. Bedeutet X eine Merkaptogruppe, so ist der Zusatz
von Schwermetallen wie Quecksilber, Silber- oder Blei salzen von reaktionsbeschleunigender
Bedeutung. In diesen Fällen kann es Jedoch angeraten sein, die Reaktion bei höherer
Temperatur durchzuführen.
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Bei der Durchführung der Acylierung von Verbindungen der Formel (IV)
mit Carbonsäurederivaten der Formel V kommen als VerdUnnungsmittel alle fUr diese
Reaktion inerten organischen Verdünnungsmittel in Frage, vorzugsweise Metlaz}i2orid,
Chloroform, Benzol, Toluol, Essigsäureäthylester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran
und Dioxan.
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Als die Reaktion (Acylierung) fördernde Mittel können gegebenenfalls
Kondensationsmittel zugesetzt werden. So hat es sich z.B. im Falle Z=OH (siehe Formel
V) als zweckmäßig erwiesen als Kondensationsmittel das wasserbindende Dicyclohexylcarbodiimid
hinzuzusetzen.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen CCC und dem Siedepunkt des Jeweils
verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 30 und 100°C, Die Umsetzung kann
bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen
arbeitet man bei Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäRen Verfahrens setzt man auf
1 Mol Verbindung IV 1 bis 1,5, vorzugsweise 1 bis 1,3 Mol Carbonsäurederivat der
Formel V ein.
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Nach Beendigung der Reaktion wird im allgemeinen nacherhitzt, die
Reaktionslösung eingeengt, abgekühlt und das ausfallende Reaktionsprodukt abgesaugt.
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Von besonderem Interesse sind Diazacyclo-1.2.4-benzothiadiazinedioxide
der allgemeinen Formel I
in welcher R für Wasserstoff, Halogen,
insbesondere Fluor oder Chlor, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl
mit insgesamt bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl
oder Phenylcarbonyl steht, R vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, insbesondere
Fluor oder Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Trifluormethyl steht,
wobei die Substituenten R und Rl bevorzugt in 6- und 7-Stellung des Phenylringes
stehen, n und m jeweils für 2 oder 3 stehen und n und m von einander verschieden
sind für den Fall, daß R Wasserstoff bedeutet und R1 Wasserstoff, Alkyl oder Trifluormethyl
bedeutet.
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R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
steht, R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
steht, wobei dieser Alkylrest ggf. gemeinsam mit einem Kohlenstoffatom des Substituenten
R4 einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bildet, R4 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl,
Phenylalkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl oder die COR5-
Gruppe steht,
wobei die vorgenannten Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder
2 Kohlenstoffatome, enthalten.
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R5 für Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxyalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest steht, wobei der Phenylrest gegebenenfalls
durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, oder durch Trifluormethyl substituiert
ist oder fi.r Cycloalkyl mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, welches ggf. durch Alkyl
mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert ist, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl
oder Indolyl steht, wobei diese Heteroringe ggf. durch Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen
substituiert sind und für einen Carboalkoxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil steht, sowie deren physiologisch
verträgliche Salze.
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Ebenfalls von großem Interesse sind Verbindungen der Formel I, in
welcher R für Wasserstoff steht und R1 für Phenyloxy, Phenylthio oder Phenylcarbonyl
steht, wobei diese Restevorzugsweise in 6- oder 7-Position stehen und n und m gleich
oder verschieden sind und 2 oder 3 bedeuten, p für 1 oder 2 steht, R3 für Wasserstoff
oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht und R2 für Wasserstoff oder
Methyl steht, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
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Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze zeigen bei oraler und
bei parenteraler Applikation eine sehr gute Verträglichkeit. Überraschenderweise
zeigen sie nicht die häufig unerwünschten diabetogenen, diuretischen und oligurischen
Nebenwirkungen.
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Im einzenen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen
werden: 1. Die Verbindungen beeinflussen den Kreislauf von Warmblütern in vorteilhafter
Weise.
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2. Die Verbindungen senken den Blutdruck von Warmblütern und können
somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
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Pie Verbindungen beeinflussen vorteilhafterweise nicht den Kohlehydratstoffwechsel
und sie sind nicht diuretisch wirksam.
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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole,
Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer
pharmazcutisch geeigneter Trügerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch
wirksame Verbindung Jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 C,ewichtsproent
der Cesantmischung vorhanden sein. d.h.
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in Mcngen, die ausreichelld sind, um den angegebenen Dosierngsspielraum
zu erreichen.
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Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken
der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermittelen, worbei z.B. zu Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnumgsmittel gegebenefalls organsche Lösungsmittel als Hilslösungsmittel
verwendet werden können.
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Die Erfindung betrifft auch solche Formulierungen, die neben Verbindungen
der Formel I auch andere Wirkstoffe enthalten, insbesondere solche Wirkstoffe, die
als Kombinationspartner von kreislaufbeeinflussenden Substanzen gebräuchlich sind.
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Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische
organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B.
Erdnuß-/Sesamöl
), Aikohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole
(z.B.
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Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche
Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle
(z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker),
Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulgatoren (z.B.
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Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkoholether, Alkylsulfonate
und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat; Talkum,
Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
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Die Applikation erfolgt in Ublicher Weise oral oder parenteral, insbesondere
oral oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat
und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
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Weiterhin können Gleitmittel, wie Magneslumstearat, Natriumlaurylsulfat
und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.
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Im Falle wäßriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendung
gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit
verschiedenen Geschmacksaufbesseren oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall
der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter
flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser
Applikation Mengen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei
oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1
bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
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Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres
bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem
Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vDrgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im
Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere
Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist
der gleiche Doslerungsupielraum vorgesehen.
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Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Zu 10,04 g (0,04 Mol) 3.7-Dichlor-2H-benzothiadiazin-l.ldioxid in 100 ml Isopropanol
tropft man bei OOC 9,12 g (0,08 Mol) 2,6-Dimethylpiperazin, gelöst in 25 ml Isopropanol.
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Man rührt 2 Stunden bei 200C und 30 Minuten bei 600C und dampft anschließend
i.Vak. ein. Nach dem Verreiben mit Wasser kristallisiert das Reaktionsprodukt aus,
das abfiltriert und aus Isopropanol umgelöst wird. Fp. : 2900C, Ausbeute : 10,2
g 7-Chlor-3-( 2. 6-dim.thyl-4-piperazino) -2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid.
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Beispiel 1 a Zu 5,6 g (0,023 Mol) 3.7-Dichlor-2H-1.2.4-benzothiadiazinl.l-dioxid,
suspendiert in 60 ml Isopropanol fugt man 2,88 g (0,0253 Mol) 2.6-Dimethylpiperazin
und 1,85 ml Triäthylamin, rUhrt 2 Stunden bei 200C und engt anschließend i.Vak.
ein.
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Nach dem Verreiben mit Wasser kristallisiert das Reaktionsprodukt
durch. Man filtriert ab und erhält 5,3 g Rohprodukt, das zur Reinigung in 1 n HC1
gelöst und filtriert wird.
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Aus dem Filtrat erhält man auf Zusatz von Natronlauge bei pH 8 das
7-Chlor-3-(2.6-dimethyl-4-piperazino)-2H-l.2.4-benzothiadiazin-l.l.-dioxld, in einer
Menge von 5,1 g, Fp.: 290°C.
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Beispiel 1 b 10,04 g (0,04 Mol) 7-Chlor-3-methylmercapto-2H-1.2.4-benzothiadiazin-l.l-dioxid
werden mit 50 g 2.6-Dimethylpiperazin 12 Stunden auf 160°C erhitzt. Anschließend
engt man i.Vak.
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ein und erhält nach der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung 7,5
g 7-Chlor-3-(2.6-dimethyl-4-piperazino-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid vom Fp.
: 2900C.
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Beispiel 1 c 10,4 g 7-Chlor-3-methylsulfonyl-2H-1.2.4-benzothiadiazinl.l-dioxid
werden mit 10 g 2.6-Dimethylpiperazin in 100 ml Aethanol 4 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Aufarbeiten analog Beispiel 3 erhält man 9,5 g 7-Chlor-3-(2.6-dimethyl-4-piperazino)-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid,
Fp. : 290oC.
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Beispiel 1 d Zu lo g 3-(Tosyloxy)-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid,
suspendiert in 100 ml Methyläthylketon gibt man 5 g 2.6-Dimethyl-piperazin bei 0°C,
rUhrt zwei Stunden bei 200C und erhitzt eine Stunde unter RUckSluß. Nach der Aufarbeitung
analog Beispiel 2 erhält man 6,3 g 7-Chlor-3-(2.6-dimethyl-4-piperazino)-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid,
Fp. : 2900C.
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Beispiel 1 e 8 g 3-Amino-7-chlor-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid
und 40 ml 2.6-Dimethylpiperazin werden 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt
i.Vak. ein und erhält nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 4,2 g 7-Chlor-3-(2.6-dimethyl-4-piperazlno)-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid,
Fp. : 290oC.
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Beispiel 1f
Zu 32,8 g (0,1 Mol) der in Beispiel 1 erhaltenen Base, gelöst in 200 ml Aethanol
tropft man 200 ml Aether, der 0,1 Mol HC1 enthält. Man dampft i.Vak. ein, versetzt
den Rückstand mit Essigester und filtriert das ausgeschiedene Hydroohlorid ab. Ausbeute
: 32,5 g.
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Beispiel 1 q 7-Chlor-3-(2.6-dimethyl-4-plperazlno)-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid-Na-Salz
ZU 32,8 g (0.1 Mol) der in Beispiel 1 erhaltenen Bese, gelöst in aoo ml Aethanol
fugt man eine Lösung von 4 g (0,1 Mol) NaCl in 100 ml Aethanol und dampft ein i,Vak.
und erhält nach den Trocknen dea Natriumsalz im quantitativer Ausbeute.
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Beispiel 2
4,95 g (0,0165 Mol) 7-Chlor-3-piperazino-2H-1.2.4.-benzothiadiazin-1.1-dioxid werden
in 16,5 ml 1 n NaOH + 25 ml H2O gelöst. Dazu tropft man bei °C 1,77 ml (0,0182 Mol)
Furan-Z-carbonsäurechlorid. Das Reaktionsprodukt fällt sofort aus und man erhält
nach dem Abfiltrieren und Nachwaschen mit Aethanol 4,5 g 7-Chlor-3-[4-(2-furylcarbonyl)-piperazino]-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid,
Fp.>320°C.
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Beispiel 2 a Zu 10,04 g (0,04 Mol) 3.7-Dichlor-2H-benzothiadiazin-1.1-dioxid
in 100 ml Isopropanol fügt man bei 0°C 7,92 g(O,044 Mol N-(2-Furylcarbonyl)-piperazin
gelöst in 100 ml Isopropanol, gibt 3,8 ml Triäthylamin zu, rührt 2 Stunden bei 20°C
und arbeitet analog Beispiel 2 auf. Man erhält 12,6 g 7-Chlor-3-[4-(4-furylcarbonyl)-piperazino]-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1dioxid,
Fp.>320°C.
-
Beispiele 3-58 Nach den in den Beispielen 1-2a beschriebenen Arbeitsweisen
erhält man aus substituierten 3-x-2H-1.2.4-Benzothiadiazin-1.1-dioxiden der Formel
II, in der die oben angegebene BE-deutung aufweist und Diazacycloalkanen der Formel
III folgende Verbindungen:
| Ausgangsstoffe: Erfindungsgemäße Stoffe |
| SO2 (CH2) (R3) SO2 |
| R-##N-R2 HN###N-R4 R-##N-R2 |
| N #X (CH2)m R6 |
| Nr. R R2 X R R2 R6 Fp(°C) |
| #CH3 #CH3 |
| 3 7-Cl H HN#NH Cl 7-Cl H N#NH 291(Zers.) |
| 4 7-Cl H HN#N-CH3 Cl 7-Cl H N#N-CH3 |
| #CH3 #CH3 |
| 5 7-Cl H HN#NH SCH3 7-Cl H N#NH |
| #H3C #CH3 #H3C #CH3 |
| 6 7-Cl HN#N-CH3 Cl 7-Cl H N#NH |
| #H3C #CH3 H3C #CH3 |
| H3C CH3 H3C CH3 |
| 7 6-Cl HN#NH SCH3 6-Cl H N#NH |
| #CH3 #CH3 |
| H3C H3C |
| CH3 CH3 |
| 8 6-Cl HN#NH SCH3 6-Cl H HN#NH |
| #CH3 #CH3 |
| H3C CH2 H3C CH3 |
| 9 7-Cl H HN#NH SO2CH3 7-Cl N#NH |
| CH3 CH3 |
| 10 7-Cl H HN#NH Cl 7-Cl N#NH |
| H3C H3C |
| CH3 CH3 |
| 11 7-Cl H HN#N-CH3 Cl 7-Cl N#NH |
| H3C H3C |
| C2H3 C2H3 |
| 12 6-Cl H HN#NH Br 6-Cl N#NH |
| C2H3 C2H3 |
| 13 6-Cl H HN#N-CH3 OSO2-#-CH3 6-Cl N#N-CH3 |
| 14 7-Cl H HN#N-C6H3 OSO2-#-CH3 7-Cl N#N-C6H5 335 (Zers.) |
| 15 7-Cl H HN#N-CH2-C6H5 Cl 7-Cl N#N-CH2-C6H5 |
| 16 7-Cl H HN#N-(CH2)2-C6H5 Cl 7-Cl N#N-(CH2)2C4H5 |
| 17 7-Cl H HN#N-CH(CH3)-C6H5 Cl 7-Cl N#N-CH(CH3)C6H5 288 (Zers.) |
| 18 7-Cl H HN#N-CH(C6H5)2 OSO2-C3H7 7-Cl N#N-CH(C6H5)2 |
| 19 6-Cl H HN#N-CH2-CH2OH SCH3 6-Cl N#N-CH3-CH2OH |
| 20 6-Cl H HN#N-CH2-CH2OH NH2 6-Cl N#N-CH2-CH2OH |
| CH3 CH3 |
| 21 7-Cl H HN#N-CH2-CHOH-CH3 NH2 7-Cl N#N-CH2-CHOH-CH3 |
| 22 7-Cl H HN#N-CH2-CH2-CH2OH SH 7-Cl N#N-CH2-CH2-CH2OH 255-257
(Zers.) |
| 23 7-Cl H HN#N-CH2-CH2-OAc Cl 7-Cl N#N-CH2-CH2-OAc |
| 24 7-Cl H HN#N-COCH3 Cl 7-Cl H N#N-COCH3 |
| CH3 CH3 |
| 25 7-Cl H HN#N-COC2H3 Cl 7-Cl H N#N-COC2H3 |
| CH3 CH3 |
| 26 7-Cl H HN#N-CO-# Cl 7-Cl H N#N-CO-# 331 (Zers.) |
| O O |
| CH3 CH3 |
| 27 7-Cl H HN#N-CO-# Cl 7-Cl H N#N-CO-# |
| CH3 O CH3 O |
| 28 7-Cl H HN#N-COOC2H3 OSO2-L4Hg 7-Cl H N#N-COOC2H3 301 |
| 29 7-Cl H HN#N-COOCH2-C(CH3)2OH Cl 7-Cl H N#N-COOCH2-C(CH3)OH |
| 30 7-Cl H HN#N-COC6H3 NH2 7-Cl H N#N-COC6H3 |
| 31 7-Cl H HN#N-CO-#N SCH3 7-Cl H N#N-CO-#N |
| CH3 CH3 |
| 32 6-Cl H HN#N-CO-#N SH 6-Cl H N#N-CO-#N |
| CH3 CH3 |
| 33 6-Cl H HN#N-CO-# SCH3 6-Cl H N#N-CO-# |
| CH3 O CH3 O |
| 34 6-Cl H HN#N-CO-(CH2)2-C6H5 Cl 6-Cl H N#N-CO-(CH2)2-C6H5 |
| CH3 CH3 |
| 35 6-Cl H HN#N-COOCH3 Cl 6-Cl H N#N-COOCH3 |
| CH3 CH3 |
| 36 7-Cl H HN#N-CO-# Cl 7-Cl CH3 N#N-CO-# |
| CH3 S CH3 S |
| 37 7-Cl H HN#N-CO-# Cl 7-Cl H N#N-CO-# |
| CH3 O CH3 O |
| CH3 CH3 |
| 38 7-Cl H HN#N-CO-#N Cl 7-Cl H N#N-CO-#N |
| CH3 O CH3 O |
| 39 7-Cl H HN#N-CO-#N Cl 7-Cl H N#N-CO-#N |
| O O |
| 40 7-Cl H HN#N-COCH(CH3)2 SCH3 7-Cl H N#N-COCH(CH3)2 193-194 |
| 41 7-Cl H HN#N-CO Cl 7-Cl H N#N-CO |
| CH3 CH3 |
| 42 7-Cl H HN#N-CO Cl 7-Cl H N#N-CO |
| CH3 CH3 |
| 43 7-Cl H HN#N-CO Cl 7-Cl H N#N-CO |
| CH3 CH3 |
| 44 7-Cl H HN#N-CH2-CH2-COOC2H3 Cl 7-Cl H N#N-CH2-COOC2H3 |
| 45 7-Cl H HN#N# NH2 7-Cl H N#N# 300 |
| 46 6-Cl H HN#N# NH2 6-Cl H N#N# |
| 47 6-Cl H HN#N# SH 6-Cl H N#N# |
| 48 6-Cl H HN#N# SH 6-Cl H N#N# |
| 49 7-Cl H HN#N# Cl 7-Cl H N#N# |
| 50 6-Cl H HN#N# SH 7-Cl H N#N# |
| 51 7-Cl HN-N-CH3 Cl 7-Cl H N#N-CH3 261 (Zers.) |
| CH3 CH3 |
| 52 7-Cl HN#NH Br 7-Cl H N#NH |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 53 6-Cl HN#NH Br 6-Cl H N#NH |
| 54 7-Cl HN#NH SCH3 7-Cl H N#NH |
| CH3 CH3 |
| 55 7-Cl HN#N-CH3 Br 7-Cl H N#N-CH3 |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 56 7-Cl HN#N-CO-# Br 7-Cl H N#N-CO-# |
| CH3 O CH3 O |
| 57 6-Cl HN#N-CO-# Cl 6-Cl H N#N-CO-# |
| CH3 O CH3 O |
| CH3 CH3 |
| 58 7-Cl HN#N-CH3 Cl 7-Cl H N#N-CH3 |
Beispiel 59 - 116 Nach den in den Beispielen 1-2a beschriebenen
Arbeitzweiten erhält man aus substituierten 3-2H-1.2.4-Benzothiazidin-1.1-dioxiden
der Formel II und Diazacycloalkanen der Formel III folgende erfindungsgemäße Verbindungen:
Ausgangsstoffe: Erfindungsgemäße Stoffe
| (CH2) (R³) |
| R-##-R² HN N-R4 R-##-R² |
| Cl (CH2)# R4 |
| Nr. R R² R R² Fp(°C) |
| CH3 CH3 |
| 59 7-C6H5-S H # 7-C6H5-S H # HCl 288(Zers.) |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 60 7-C6H5-S H # 7-C6H5-S H # |
| 61 7-C6H5-S H #-CH3 7-C6H5-S H #-CH3 |
| CH3 CH3 |
| 62 6-C6H5-S H # 6-C6H5-S H # |
| H3C CH3 H3C CH3 |
| 63 6-C6H5-S H #-CH3 6-C6H5-S H #-CH3 |
| H3C CH3 H3C CH3 |
| H3C CH3 H3C CH3 |
| 64 7-C6H5-S H # 7-C6H5-S H # |
| CH3 CH3 |
| H3C H3C |
| 65 7-C6H5-S H #-CH3 7-C6H5-S H #-CH3 |
| 66 7-C6H5-S H # 7-C6H5-S H # |
| H3C H3C |
| CH3 CH3 |
| 67 7-C6H5-S H # 7-C6H5-S H # |
| CH3 CH3 |
| 68 7-C6H5-S H # 7-C6H5-S H # |
| H3C H3C |
| CH3 CH3 |
| 69 6-C6H5-S H #-CH3 6-C6H5-S H # |
| H3C H3C |
| C2H5 C2H5 |
| 70 6-C6H5-S CH3 # 6-C6H5-S H # |
| C2H5 C2H5 |
| 71 6-C6H5-S H #-CH3 6-C6H5-S H #-CH3 |
| 72 7-C6H5-S H #-C6H5 7-C6H5-S H #-C6H5 |
| 73 7-C6H5-S H #-CH2-C6H9 7-C6H5-S H #-CH2-C6H9 |
| 74 7-C6H5-S H #-(CH2)2C6H9 7-C6H5-S H #-(CH2)2C6H5 |
| 75 7-C6H5-S H #-CH(CH3)CH2C6H5 7-C6H5-S H #-CH(CH3)CH3C4H5 |
| 76 6-C6H5-S H #-CH(C6H5)2 6-C6H5-S H #-CH(C6H5)2 |
| 77 6-C6H5-S H #-CH2-CH2OH 6-C6H5-S H #-CH2-CH2OH |
| 78 7-C6H5-S H #-CH2-CH2OH 7-C6H5-S H #-CH2-CH2OH |
| CH3 CH3 |
| 79 7-C6H5-S H #-CH2-CHOH-CH3 7-C6H5-S H #-CH2-CHOH-CH3 |
| 80 7-C6H5-S H #-CH2-CH2-CH2OH 7-C6H5-S H #-CH2-CH2-CH2OH |
| 81 6-C6H5-S H #-CH2-CH2-OAc 6-C6H5-S H #-CH2-CH2-OAc |
| 82 7-C6H5-S CH3 #-COCH3 7-C6H5-S H #-COCH3 |
| CH3 CH3 |
| 83 7-C6H5-S H #-COC2H5 7-C6H5-S H #-COC2H5 |
| CH3 CH3 |
| 84 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 85 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 86 7-C6H5-S H #-COOC2H5 7-C6H5-S H #-COOC2H5 |
| 87 7-C6H5-S H #-COOCH2-C(CH3)2OH 7-C6H5-S H #-COOCH2-C(CH3)2OH |
| 88 7-C6H5-S H #-COC6H5 7-C6H5-S H #-COC6H5 |
| 89 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 90 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 91 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 92 6-C6H5-S H #-CO-(CH2)2-C6H5 6-C6H5-S H #-CO-(CH2)2-C6H5 |
| CH3 CH3 |
| 93 7-C6H5-S H #-COOCH3 7-C6H5-S H #-COOCH3 |
| CH3 CH3 |
| 94 6-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 95 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 96 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 97 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| 98 7-C6H5-S H #-COCH(CH3)2 7-C6H5-S H #-COCH(CH3)2 |
| 99 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 100 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 101 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 102 6-C6H5-S H #-CH2-CH2-COOC2H5 6-C6H5-S H #-CH2-CH2-COOC2H5 |
| 103 6-C6H5-S H H## 6-C6H5-S H ## |
| 104 6-C6H5-S H H## 6-C6H5-S H ## |
| 105 7-C6H5-S H H## 7-C6H5-S H ## |
| 106 7-C6H5-S H H## 7-C6H5-S H ## |
| 107 7-C6H5-S H H## 7-C6H5-S H ## |
| 108 7-C6H5-S H H## 7-C6H5-S CH3 #H |
| 109 7-C6H5-S H #-CH3 7-C6H5-S H #-CH3 |
| 110 7-C6H5-S H CH3 7-C6H5-S H CH3 |
| # # |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 111 7-C6H5-S H # 7-C6H5-S H # |
| 112 7-C6H5-S H # 7-C6H5-S H # |
| CH3 CH3 |
| 113 7-C6H5-S H #-CH3 7-C6H5-S H #-CH3 |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 114 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 115 7-C6H5-S H #-CO-# 7-C6H5-S H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 116 7-C6H5-S H #-CH3 7-C6H5-S H #-CH3 |
Beispile 117-174 Nach den in den Beispielen 1 - 2a beschriebenen
Arbeisweisen erhält man aus substituierten 3-2H-1.2.4-Benzothiadiazin-1.1-dioxiden
der Formel und Diazabicycloakanen der Formel III folgende erfindungsgemäße Verbindungen:
Ausgangsstoffe: Erfindungsgemäße Stoffe
| (CH2) (R³) |
| R-##-R² HN N-R4 R-##-R² |
| R¹ Cl (CH2)# R¹ R6 |
| Nr. R R¹ R² CH3 R R¹ R² CH3 Fp(°C) |
| 117 7-C6H5O H H # 7-C6H5O H H # 224 |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 118 7-C6H5O H H # 7-C6H5O H H # |
| 119 6-C6H5O H H #-CH3 6-C6H5O H H #-CH3 |
| 120 7-C6H5O H CH3 # 7-C6H5O H CH3 # |
| H3C CH3 H3C CH3 |
| 121 7-C6H5O H H # 7-C6H5O H H # |
| H3C CH3 H3C CH3 |
| H3C CH3 H3C CH3 |
| 122 7-C6H5O H H # 7-C6H5O H H # |
| CH3 CH3 |
| H3C H3C |
| 123 7-C6H5O H H #-CH3 7-C6H5O H H #-CH3 |
| 124 7-C6H5O H H # 7-C6H5O H H # |
| H3C H3C |
| CH3 CH3 |
| 125 7-C6H5O H CH3 # 7-C6H5O H CH3 # |
| CH3 CH3 |
| 126 7-C6H5O H H # 7-C6H5O H H # |
| H3C H3C |
| CH3 CH3 |
| 127 6-C6H5O H H #-CH3 6-C6H5O H H # |
| H2C H2C |
| C2H5 C2H5 |
| 128 7-C6H5O H CH3 # 7-C6H5O H CH3 # |
| C2H5 C2H5 |
| 129 7-C6H5O H H #-CH3 7-C6H5O H H #-CH3 |
| 130 7-C6H5O CH3 CH3 #-C6H9 7-C6H5O CH3 CH3 #-C6H9 |
| 131 7-C6H5O H H #-CH2-C6H5 7-C6H5O H H #-CH2-C6H5 |
| 132 6-C6H5O H H #-(CH2)2C6H5 6-C6H5O H H #-(CH2)2C6H5 |
| 133 6-C6H5O H H #-CH(CH3)CH2C6H5 6-C6H5O H H #-CH(CH3)CH2C6H5 |
| 134 6-C6H5O H H #-CH(C6H5)2 6-C6H5O H H #-CH(C6H5)2 |
| 135 7-C6H5O H H #-CH2-CH2OH 7-C6H5O H H #-CH2-CH2OH |
| 136 7-C6H5O H H #-CH2-CH2OH 7-C6H5O H H #-CH2-CH2OH |
| CH3 CH3 |
| 137 7-C6H5O H H #-CH2-CHOH-CH3 7-C6H5O H H #-CH-CHOH-CH3 |
| 138 6-C6H5O H H #-CH2-CH2-CH2OH 6-C6H5O H H #-CH2-CH2-CH2OH |
| 139 7-C6H5O H H #-CH2-CH2-OAc 7-C6H5O H H #-CH2-CH2-OAc |
| 140 7-C6H5O H H #-COCH3 7-C6H5O H H #-COCH3 |
| CH3 CH3 |
| 141 7-C6H5O H H #-COC2H5 7-C6H5O H H #-COC2H5 |
| CH3 CH3 |
| 142 7-C6H5O H H #-CO-# 7-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 143 7-C6H5O H H #-CO-# 7-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 144 7-C6H5O H CH3 #-COOC2H5 7-C6H5O H CH3 #-COOC2H5 |
| 145 7-C6H5O H H #-COOCH2-C(CH3)2OH 7-C6H5O H H #-COOCH2-C(CH3)2OH |
| 146 7-C6H5O H H #-COC6H5 7-C6H5O H H #-COC6H5 |
| 147 7-C6H5O H H #-CO-# 7-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 148 6-C6H5O H H #-CO-# 6-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 149 6-C6H5O H H #-CO-# 6-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 150 6-C6H5O H H #-CO-(CH2)2-C6H5 6-C6H5O H H #-CO-(CH2)2-C6H5 |
| CH3 CH3 |
| 151 6-C6H5O H H #-COOCH3 6-C6H5O H H #-COOCH3 |
| CH3 CH3 |
| 152 7-C6H5O H CH3 #-CO-# 7-C6H5O H CH3 #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 153 7-C6H5O H H #-CO-# 7-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 154 7-C6H5O H CH3 #-CO-# 7-C6H5O H CH3 #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 155 7-C6H5O H H #-CO-# 7-C6H5O H H #-CO-# |
| 156 6-C6H5O H H #-COCH(CH3)2 6-C6H5O H H #-COCH(CH3)2 |
| 157 6-C6H5O H H #-CO-# 6-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 158 7-C6H5O H H #-CO-# 7-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 159 6-C6H5O H H #-CO-# 6-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 160 6-C6H5O H H #-CH2-CH2-COOC2H5 6-C6H5O H H #-CH2-CH2-COOC2H5 |
| 161 6-C6H5O H H ## 6-C6H5O H H ## |
| 162 6-C6H5O H H ## 6-C6H5O H H ## |
| 163 7-C6H5O H H ## 7-C6H5O H H ## |
| 164 7-C6H5O H H ## 7-C6H5O H H ## |
| 165 7-C6H5O H H H## 7-C6H5O H H ## |
| 166 7-C6H5O H H H#H 7-C6H5O H H #H |
| 167 7-C6H5O H H H#-CH3 7-C6H5O H H #-CH3 |
| CH3 CH3 |
| 168 7-C6H5O H H H#H 7-C6H5O H H #H |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 169 7-C6H5O H H H#H 7-C6H5O H H #H |
| 170 6-C6H5O H H # 6-C6H5O H H # |
| CH3 CH3 |
| 171 7-C6H5O H H #-CH3 7-C6H5O H H #-CH3 |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 172 6-C6H5O H H #-CO-# 6-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| 173 7-C6H5O H H #-CO-# 7-C6H5O H H #-CO-# |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 174 7-C6H5O H H #-CH3 7-C6H5O H H #-CH3 |
Nach den in den Beispielen 1 bis 2 a beschriebenen Arbeitswweisen
erhält man aus substituierten 3-2H-1.2.4-Benthiadiazin-1.1-Dioxiden der Formel II
und Diazacycloalkanen de Formel III folgende erfindungsgemäße Verbindungen: Ausgangsstoffe:
Erfindungsgemäße Stoffe:
| R³ |
| (CH2)n -R² |
| R-##-R² HN N-R4 R-##-R6 |
| Cl (CH2)m |
| Nr. R R² R R² R6 Fp(°C) |
| 175 6-C6H5O H H#H 6-C6H5O H N#H |
| 176 6-C6H5S H H#H 6-C6H5S H N#H |
| 177 7-C6H5CO H H#H 6-C6H5O H N#H |
| 178 6-C6H5-CO H H#H 7-C6H5O H N#H |
| 179 6-Cl H H#H 7-C6H5O H N#H |
| 180 6-C6H5O H H#-CH3 7-C6H5O H N#H-CH3 |
| 181 6-C6H5S H H#-CH3 7-C6H5O H N#H-CH3 |
| 182 7-C6H5CO H H#-CH3 7-C6H5O H N#H-CH3 |
| 183 6-C6H5CO H H#-CH3 6-C6H5CO H #-CH3 |
| 184 7-Cl H H#-CH3 7-Cl H #-CH3 |
| CH3 CH3 |
| 185 6-C6H5O H H#-H 6-C6H5O H H#-H |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 186 6-C6H5S H H#-H 6-C6H5S H H#-H |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 187 7-C6H5CO H H#-H 7-C6H5CO H H#-H |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 188 6-C6H5O H H#-H 6-C6H5O H H#-H |
| CH3 CH3 |
| 189 6-C6H5O H H#-CH3 6-C6H5O H H#-CH3 |
| 190 6-C6H5S H H#-CH3 6-C6H5S H H#-CH3 |
| 191 7-C6H5CO H H#-CH3 7-C6H5CO H #-CH3 |
| 192 6-C6H5CO H H#-CH3 6-C6H5CO H H#-CH3 |
| CH3 CH3 |
| 193 6-C6H5O H H#-H 6-C6H5O H H#-NH |
| CH3 CH3 |
| 194 6-C6H5S H H#-H 6-C6H5S H H#-NH |
| CH3 CH3 |
| 195 7-C6H5CO H H#-H 7-C6H5CO H H#-NH |
| CH3 CH3 |
| 196 6-C6H5CO H H#-H 6-C6H5CO H H#-NH |
| CH3 CH3 |
| 197 7-C3H7S H H#-CH3 7-C3H7S H H#-NH |
| CH3 CH3 |
| CH3 CH3 |
| 198 7-C3H7O H H#-CH3 7-C3H7O H H#-NH |
| CH3 CH3 |