KR100737036B1 - 5-치환된 퀴나졸린온 유도체 - Google Patents

5-치환된 퀴나졸린온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 알파-1A/B 아드레날린성 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005077675607-pct00123
상기 식에서,
Q는 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고,
Z는 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
R 및 R'은 저급 알킬이고,
R5는 할로겐, 시아노, 하이드록시, -R6 또는 -OR6이고,
R6은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로 또는 치환된 헤테로사이클로이다.

Description

5-치환된 퀴나졸린온 유도체{5-SUBSTITUTED QUINAZOLINONE DERIVATIVES}
본 발명은 퀴나졸린온 화합물, 더욱 구체적으로는 알파-1-아드레날린 수용체 길항제로서 유용한 치환된 퀴나졸린온 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 치료제로서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
알파-1-아드레날린 수용체는 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린(NE)의 결합을 통해 교감신경계의 다양한 작용을 매개하는 G-단백질 결합 막통과 수용체이다. 현재, 유전자가 클로닝된 알파-1 아드레날린 수용체의 몇 가지 아유형이 존재하는 것으로 알려져 있다: 알파-1A(이전에는 알파-1C로 공지됨), 알파-1B 및 알파-1D.
알파-1 아드레날린 수용체 길항제는 다수의 임상 연구에서 50세 이상의 남성에서 전형적으로 발병되는 질환인 양성 전립선 비대(양성 전립선 과형성증(BPH)으로도 알려져 있음)에 수반되는 증상을 경감시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이 질환의 증상은 배뇨의 어려움 증가 및 성기능 장애를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 프라조신, 인도라민, 독사조신 및 탐술로신 같은 약물이 통상적으로 BPH에 임상적으로 사용되며, "폐색" 증상(예컨대, 약한 오줌줄기) 및 "자극" 증상(예컨대, 야간뇨, 절박뇨 및 빈뇨) 둘 다를 감소시키는데 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 모두 아유형에 대해 비선택성이고 심각한 부작용, 특히 체위성 저혈압, 현기증 및 실신 같은 심혈관계 부작용, 및 무력증(피로) 같은 CNS 부작용을 야기할 가능성이 있다. 이들 부작용으로 인해 투여가 제한되고, BPH에 수반되는 증상을 감소시킴에 있어서의 임상적 효능이 한정될 수 있다.
알파-1 아드레날린 수용체를 알파-1A, 알파-1B 및 알파-1D 아드레날린 수용체로 세분한 약리학적 연구 결과, 아유형-선택적인 길항제를 개발하면 더 낮은 투여량-제한 부작용 발생률을 가지면서 BPH의 증상 치료를 개선시킬 수 있음을 알게 되었다. 최근, BPH에서의 알파-1A 아드레날린 수용체 아유형의 역할에 더욱 많은 관심이 집중되고 있는데, 이는 연구 결과 이 아유형이 남성의 요도 및 전립선에 다량 존재하고 이들 조직에서의 NE-유도되는 평활근 수축을 매개하는 수용체인 것으로 확인되었기 때문이다. 예를 들어 프라이스(Price) 등의 문헌[J. Urol. 150:546-551 (1993)]; 포어(Faure) 등의 문헌[Life Sci. 54:1595-1605 (1994)]; 다니구치(Taniguchi) 등의 문헌[Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355:412-416 (1997)]; 포레이(Forray) 등의 문헌[Mol. Pharmacol. 45:703-708 (1994)]; 하타노(Hatano) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 113:723-728 (1994)]; 및 마샬(Marshall) 등의 문헌[Br J. Phrmacol. 115:781-786 (1995)] 참조. 평활근 긴장은 BPH 환자에서 발견되는 전반적인 뇨 유출 폐색의 실질적인 원인이 되는 것으로 생각된다[후루야(Furuya) 등, J. Urol. 128:836-839 (1982)]. 증가된 전립선 질량도 원인 인자이다. 이러한 관찰은 알파-1A 아유형-선택적인 길항제가 선택적이고 상당한 출구 저항(outlet resistance) 감소를 통해 BPH의 약물요법을 개선시킨다는 가설을 뒷받침하였다.
그러나, BPH에는 종종 환자에게 치료를 서두르도록 하는 자극 증상이 있으며, 이들 자극 증상은 눈에 띄는 폐색이 없는(즉, 정상적인 뇨 유속) 환자에 존재할 수 있다. 따라서, 폐색 증상 및/또는 자극 증상을 나타내는 환자를 치료하는 요법을 제공하는 것이 유리하다. 약물 분자에서의 알파-1A 및 알파-1B 아유형 선택성의 조합을 통해 BPH 환자에서 폐색 및 자극 증상을 감소시킬 수 있는 것으로 생각된다. 알파-1D 아드레날린 수용체 길항작용이 존재하지 않음으로써 아유형-비선택적인 약제를 사용할 때 수반되는 부작용이 감소되거나 더 적을 것으로 기대된다.
본원에 인용된 상기 및 하기 문헌, 특허 및 특허출원은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112005077675607-pct00001
상기 식에서,
Z는 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고,
R 및 R'은 저급 알킬이고,
R5는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 페닐, -R6 및 -OR6에서 선택되고,
R6은 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 벤질옥시알콕시, 선택적으로 치환된 페녹시, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시이고,
Q는 하기 화학식 S, T, U 및 V에서 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다:
Figure 112005077675607-pct00002
Figure 112005077675607-pct00003
Figure 112005077675607-pct00004
Figure 112005077675607-pct00005
[상기 식에서,
B는 선택적으로 치환된 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
R7은 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합되고, 각각의 경우, 서로 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노 및 알킬아미노에서 선택되거나, 또는 다르게는, Q가 화학식 T의 고리인 경우, 서로 다른 탄소 원자에 결합된 2개의 R7기가 함께 1 내지 2개의 교두보 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 형성할 수 있고,
R8은 -K-R14이고,
R9 및 R10은 (i)-L-R15에서 독립적으로 선택되거나, 또는 다르게는 (ii) R9 및 R10은 함께 선택적으로 치환된 스피로사이클릭 고리를 형성하고,
K 및 L은 독립적으로 단일 결합, 선택적으로 치환된 C1-4알킬렌, -M1-O-M2-, -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2-, -M1-C(=O)NR16-M2- 및 -M1-NR16-M2-(여기서 M1 및 M2는 단일결합 및 선택적으로 치환된 C1-4알킬렌에서 선택된다)에서 선택되고,
R14 및 R15는 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로에서 선택되고, K 또는 L이 단일결합 또는 -NR16-인 경우, R14 및 R15는 CO2R22(여기서, R22는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 구아니디닐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알킬옥시에서 선택된다)인 파라 치환체를 갖는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐에서 선택되지 않고,
R16은 수소 및 알킬에서 선택되고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 0 또는 1이다.
상기 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 알파-1D 아드레날린 수용체를 길항시키는데 선택적으로 적은 활성을 가지면서 알파-1A 및 알파-1B 아유형 수용체를 선택적으로 길항시키는데 유리하다. 따라서, 상기 화학식 I의 화합물은 놀랍게도, 적은 부작용으로 알파-1A 및 알파-1B 수용체 길항작용에 반응성인 질환을 치료하는 방법에 유리하다.
본 발명의 다른 요지는 알파 1A/B 아드레날린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태를 치료할 필요가 있는 개체에 화학식 I의 하나 이상의 화합물 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 알파 1A/B 아드레날린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 아래 기재된 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수형은 명백하게 달리 해석되지 않는 한 복수형을 포함한다.
일반적으로, 본원에서 이용되는 명명법은 IUPAC 분류 명칭을 생성시키는 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AutoNom; 등록상표)에 기초한다. 본원에 도시된 화학식은 아이시스(ISIS; 등록상표) 버전 2.2를 이용하여 제작하였다. 탄소, 질소 또는 산소상에서 보여지는 임의의 비어 있는 원자가는 본원에서 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자(바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 선형 또는 분지된 포화 1가 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 3급-부틸, 펜틸 등을 의미한다. "저급 알킬"은 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬을 의미한다. 본원에서 탄소 원자 뒤에 아래 첨자가 사용되는 경우, 아래 첨자는 호명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예컨대 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸 및 3급-부틸을 비롯한 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬(즉, 저급 알킬)을 의미하고; 하이드록시(C1-4)알킬은 하이드록시기로 치환된 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬기를 의미한다.
"알킬렌"은 탄소 원자 1 내지 8개(바람직하게는 1 내지 6개)의 선형 또는 분지된 포화 2가 탄화수소, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등을 의미한다. -Ml-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2-, -M1-C(=O)NR-M2-(여기서 M1 및 M2는 선택적으로 치환된 알킬렌에서 선택될 수 있다)등에서와 같이 알킬렌을 포함하는 연결기를 언급하는 경우, 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌일 수 있는 것으로 이해되어야만 한다.
"페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서처럼, 용어 "알킬"이 다른 용어 후에 접미사로 사용되는 경우, 이는 다른, 구체적으로 이름지어진 기에서 선택되는 하나 이상(바람직하게는 하나의) 치환체로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하는 것이다. 따라서, "페닐알킬"은 벤질, 페닐에틸, 2-페닐부틸 등을 포함한다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 3,4-다이하이드록시부틸 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의되는 헤테로알킬 기의 부분 집합을 한정하기 위해 이용된다.
용어 "치환된 알킬"은 할로, 할로알콕시, 트라이플루오로메틸, 시아노, 니트로, -Rd, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb 및 -NRaRb로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체(바람직하게는 1 또는 2개의 치환체)를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로에서 선택되고; Rc는 C1-6알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로에서 선택되고; Rd는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로에서 선택되고, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 또한 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, O(알킬), 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, SO2(알킬), CO2H, CO2(알킬), C(=O)H, C(=O)알킬, -C(=NRe)-Rf, -N(Re)-C(=NRe)-Rf, -N=C(Re)-NRfRg 및 -N=Rf중 1, 2 또는 3개, 및/또는 할로, 하이드록시, O(알킬), 할로알콕시, 트라이플루오로메틸, 시아노, 아미노, 알킬아미노, -SO2(알킬), CO2H, CO2(알킬), C(=O)H 및/또는 C(=O)알킬, -C(=NRe)-Rf, -N(Re)-C(=NRe)-Rf, -N=C(Re)-NRfRg 및/또는 -N=Rf중 1 또는 2개로 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 여기서 Re은 수소 또는 저급 알킬이고, Rf 및 Rg는 수소, 알킬, C1-4알킬렌-OH 및 Cl-4알킬렌-O(알킬)에서 선택된다.
용어 "치환된 저급 알킬"은 할로, 할로알킬, 하이드록시, O(알킬), 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, SO2(알킬), CO2H, CO2(알킬), C(=O)H 및/또는 C(=O)알킬에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
용어 "치환된 알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기이고, 여기서 알킬렌 직쇄 또는 분지쇄의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 할로, 할로알킬, 하이드록시, O(알킬), 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬-아미노, SO2(알킬), CO2H, CO2(알킬), C(=O)H 및/또는 C(=O)알킬에서 선택된 기로 치환된다.
"알콕시"는 기 OR'을 의미하고, 여기서 R'은 알킬 또는 치환된 알킬이다. "저급 알콕시"는 기 -OR'이고, 여기서 R'은 Cl-4알킬이다.
"아미디닐"은 화학식
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의 기를 의미하고, 여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 아미디닐은 아세트아미디닐, 포름아미디닐-, 부티르아미디닐-, 사이클로부탄카복스아미디닐-, 푸란-2-일-카복스아미디닐-, N,N-다이메틸아세트아미디닐- 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 기 R-OR'이고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 이고 R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
용어 "옥시"가 "아릴옥시", "헤테로아릴옥시" 또는 "아릴알킬옥시"에서처럼 다른 구체적으로 이름붙은 기 뒤에 접미사로서 사용되는 경우, 이는 산소 원자가 다른 구체적으로 이름붙은 기에 대한 연결자로서 존재함을 의미한다. 따라서, 예를 들면 "아릴옥시"는 기 -O-R을 의미하고, 여기서 R은 아릴이고; "헤테로아릴옥시"는 기 -O-R'를 의마하고, 여기서 R'은 헤테로아릴이고; "아릴알킬옥시"는 기 -O-R"를 의미하고, 여기서 R"은 아릴알킬, 예를 들면 벤질을 의미한다. 유사하게, "치환된 아릴옥시"은 기 -O-R을 의미하고, 여기서 R은 치환된 아릴이고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-R'을 의미하고, 여기서 R'은 치환된 헤테로아릴이다. 페녹시는 아릴옥시의 예이고, 이의 페닐 잔기는 "아릴"에 대해 하기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬카보닐"은 기 -(C=O)-R을 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알콕시카보닐"은 기 -(C=O)-R을 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다.
"알콕시카보닐알킬"은 기 -R'-(C=O)-R을 의미하고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다.
"다이알킬아미노카보닐"은 기 -(C=O)-NRR을 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"페닐아미노카보닐은 기 -(C=O)-NRR'를 의미하고, 여기서 R은 수소 또는 알 킬이고, R'은 페닐이고, 이는 "아릴"에 대해 하기 개시된 바와 같은 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬카보닐은 기 -(C=O)-R-R'을 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R'은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
"아미노"는 기 NH2를 의미한다. 따라서 아미노알킬은 아미노 치환체를 갖는 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 -CH2-NH2, -CH2-CH(NH2)-CH3, -CH2-CH(CH2NH2)-CH3 등이다. "알킬아미노"는 화학식 -NHR을 갖는 모노알킬아미노 기 및 화학식 -NRR을 갖는 다이알킬아미노 기를 의미하고, 여기서 각각의 R은 알킬 기이다. "저급 아미노알킬"은 기 -NHR' 또는 -NR'R'을 의미하고, 여기서 각각의 R'은 C1-4알킬이다. "치환된 알킬아미노"는 알킬 부분이 치환된 알킬 기에 대해 상기 개시된 것들로부터 선택되는 기로 치환된 알킬아미노를 의미한다.
"아미노알킬"은 화학식 R-NH2, -R'-NHR 또는 R'-NRR의 기를 의미하고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고 각각의 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 기 -R'-NHR은 본원에서 보다 구체적으로 "알킬아미노알킬"이라 부를 수 있고 기 R'-NRR는 본원에서 보다 구체적으로 "다이알킬아미노알킬"이라 부를 수 있다.
"알킬아미노알킬카보닐아미노알킬"은 기 -R-NR'-(C=O)-R-NHR"를 의미하고, 여기서 각각의 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 알킬이다.
용어 "아릴"은 고리중 하나 이상이 방향족, 탄소환상 잔기인, 1가의, 일환상 또는 이환상 잔기를 의미한다. 따라서, 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 제 2의 비-방향족 탄소환상 고리 또는 제 2의 축합된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리가 축합된 페닐 고리를 포함하나(따라서 용어 아릴은 벤조티에닐, 벤조피라졸릴, 벤조피페라디닐, 벤조사이클로헥실 등의 기를 포함한다), 이환상 아릴 기의 경우 결합점은 페닐 또는 벤조 고리일 것으로 이해되어야 한다.
"치환된 아릴"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 알콕시, -Al-RP, -A1-NRqRr, -A1-C(=O)Rq, -A1-C(O)2Rq, -A1-C(=O)NRqRr, -A1-C(O)2NRqRr, -A1-S(O)0-2Rq, -A1-NRsS(O)2Rp, -A1-N(S(O)2Rq)2, -A1-S(O)2NRqRr, -A1-NRSC(=O)NRqRr, -A1-NRqC(=O)Rr, -A1-NRq-A2-NRrC(=O)Rt, -A1-C(=NH)-A2-RP, -A1-NRS-C(=NRS)-A2-RP, -A1-N=CRS-NRS-A2-Rq 및/또는-A1-N=C(Ru)Rv로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개(바람직하게는 1 또는 2개)의 치환체를 갖는 것으로 상기 정의되는 아릴 기이며, 여기서, A1 및 A2는 독립적으로 단일 결합 및 선택적으로 치환된 C1-4알킬렌이고; RP는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로 및 사이클로알킬에서 선택되고; 각각의 Rq, Rr 및 Rt는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로에서 선택되고 단 치환체가 -A1-S(O)1-2Rq 인 경우 Rq는 수소가 아니고; 각각의 Rs는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시C1-4알킬이고; Ru 및 Rv는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리를 형성한다. 각각의 경우 RP, Rq, Rr, Rt 및/또는 Ru 및 Rv는 또한 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -SO2(알킬), CO2H, CO2(알킬), C(=O)H, C(=O)알킬, 피롤리디닐 및 페닐에서 선택된 3개 이하의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐 및 피롤리디닐은 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노 및/또는 할로겐중 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 아릴 치환체의 바람직한 기는 -RP, -(C1-4알킬렌)-RP, -C(=NH)-RP, -NRs-C(=NRs)-RP, -N=CRs-NRs-RP 및 -N=RP에서 선택되는 것들이고, 여기서 Rs는 수소 또는 저급 알킬이고; RP는 알킬, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 푸릴(단 -N=RP인 경우 RP는 푸릴이 아닐 것이다)에서 선택되고, 여기서 각각의 RP는 또한 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)아미노알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, (저급 알콕시)(C1-4)알킬, SO2(C1-4알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4알킬), 피롤리디닐 및 페닐(상기 페닐은 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노 및/또는 할로겐중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다)에서 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. "선택적으로 치환된 아릴", 예를 들면 선택적으로 치환된 페닐은 상기 치환체중 1 내지 4개(바람직하게는 1 또는 2개)로 선택적으로 치환된 아릴을 의미한다.
용어 "탄소환상"은 모든 고리 원자가 탄소 원자인 환상 잔기를 의미하고, 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화된 고리를 포함한다.
용어 "스피로환상 고리"는 포화되거나 부분적으로 포화된 탄소환상 또는 헤테로환상 고리를 의미하고, 여기서 스피로환상 고리는 탄소 고리 원자에 의해 다른 잔기에 결합되어 있다. "스피로환상 고리"의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카보닐(-C(=O)-) 기로 치환될 수 있다. 용어 "스피로환상 고리"는 여기에 축합된 제2의 고리를 갖는 고리를 포함하고, 여기서, 제 2의 축합된 고리는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 고리일 수 있지만, 단, 용어 "스피로환상 고리"는 테트라하이드로푸릴 기가 거기에 축합된 6원 방향족 고리를 갖는 이환상 고리 시스템을 포함하지는 않는다(즉, 여기서 테트라하이드로푸릴 기는 테트라하이드로푸릴 기에서 스피로 방식으로 결합된
Figure 112007028796429-pct00007
에서처럼 스피로 방식으로 결합되어 있다). "선택적으로-치환된 스피로환상 고리"는 이 잔기의 스피로환상 고리 부분이 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 기에 대해 본원에 개시된 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 선택적으로 치환된 스피로환상 고리가 거기에 축합된 제 2 고리를 갖는 경우, 상기 제 2 고리가 제 2 축합 고리로서 적절한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 고리에 대해 본원에서 개시된 것들로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 선택적으로 가질 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된, 1가의 일환상 탄소환상 잔기를 의미하고, 1, 2 또는 3개의 브릿지헤드 탄소 원자의 탄소-탄소 브릿지를 갖고/갖거나 거기에 축합된 제 2의 고리를 갖는 이런 고리를 추가로 포함하고, 단 결합점은 비-방향족 탄소환상 고리 잔기로서 이해된다. 따라서, 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 등과 같은 고리를 포함한다. 또한 사이클로알킬 기의 1 또는 2개의 탄소 원자는 선택적으로 카보닐 산소 기를 함유할 수 있고, 예를 들면 고리의 1 또는 2개의 원자는 화학식 -C(=O)-의 잔기일 수 있다.
"벤질아미노"는 기 -NHR-R' 또는 -NRR-R'을 의미하고, 여기서 각각의 R은 알킬이고, R'은 벤질이다.
"벤질옥시"는 기 -O-R을 의미하고, 여기서 R은 벤질이다.
"치환된 사이클로알킬"은 치환된 아릴 기에 대해 상기 개시된 치환체의 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개(바람직하게는 1 또는 2개)의 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기이다.
"사이클로알킬옥시"는 기 -OR을 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미디닐"은 기 -N=C(R)NH2를 의미하고, 여기서 R은 수소 또는 저급 알킬이다. 용어 알킬-아미디닐은 기 -N=C(R)NR'R"을 의미하고, 여기서 R은 수소 또는 저급 알킬이고, R' 및 R"은 수소 및 저급 알킬에서 선택되고, 단 R'및 R"중 하나 이상(또는 둘 모두)은 저급 알킬이다.
"구아니디닐"은 기 -NR-(C=NR)-NRR을 의미하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"푸라닐카보닐"은 기 -(C=O)-R을 의미하고, 여기서 R은 푸라닐, 바람직하게는 푸란-2-일이고, 이의 푸라닐 잔기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"모폴리닐카보닐"은 기 -(C=O)-R을 의미하고, 여기서 R은 모폴리닐, 바람직하게는 모폴린-4-일이다.
"이미다졸리닐"은 4,5-다이하이드로-이미다졸릴을 의미한다. 이미다졸리닐은 헤테로아릴에 대해 본원에 정의된 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미다졸릴알킬"은 기 -R-R'을 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 이미다졸릴이고, 이는 헤테로아릴에 대해 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미다졸리닐알킬"은 기 -R-R'을 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 이미다졸리닐이다.
"이미노모폴리닐메틸"은 기 -(C=NR)-R'을 의미하고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'은 모폴리닐, 바람직하게는 모폴린-4-일이다.
"피롤리디닐리딘아미노"는 기
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를 의미하고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이다.
치환체를 언급할 때 용어 "할로, "할라이드" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도(바람직하게는 플루오로 또는 클로로)를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하고, 예를 들면, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13 등이고, 모든 알킬 수소 원자가 불소 원자로 대체된 퍼플루오로알킬과 같은 알킬 기를 추가로 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 연결된 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기를 의미하고, 예를 들면 이는 -O-CH2Cl, -O-CF3, -O-CH2CF3, -O-CH2CC13 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 기 -R-OH를 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"헤테로사이클로", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환상"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)x(여기에서, x는 0 내지 2의 정수임)로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자이며 또한 고리중 1 또는 2개의 원자가 카보닐 산소 기를 선택적으로 함유할 수 있는(예컨대, 고리중 1 또는 2개의 원자가 화학식 -C(=O)-의 잔기일 수 있음) 포화 또는 부분-불포화 비-방향족 일환상 또는 이환상 잔기를 일컫는다. 따라서, 용어 헤테로사이클로는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐 등을 포함한다. 이환상 헤테로사이클로의 경우, 2개의 고리중 하나는 탄소환상, 헤테로방향족 또는 방향족 고리일 수 있고, 이러한 경우 결합 지점은 비-방향족 헤테로환상 고리이다. 헤테로환상은 알킬, 알콕시, 할로 또는 할로알킬로 1, 2 또는 3회 선택적으로 치환될 수 있다.
"치환된 헤테로사이클로" 또는 "치환된 헤테로환상"은 치환된 아릴 기에 대해 상기 개시된 치환체 그룹에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체(바람직하게는 1 또는 2개의 치환체)를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로환상 기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 각각 N, O, N(O) 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 고리 헤테로원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유하는(나머지 고리 원자는 탄소임) 5 내지 6개 고리 원자의 1가 일환상 방향족 잔기를 의미하며, 고리 원자 5 내지 6개의 제 2 고리가 이에 축합된 이러한 기를 또한 포함하고, 이 때 제 2의 축합된 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고, 탄소환상, 헤테로환상 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으나, 이 경우 결합 지점은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이다. 따라서, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸릴, 아이소벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 다이벤조푸란 및 벤조디아제핀-2-온-5-일 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴 기에 대해 상기 개시된 치환체 그룹에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체(바람직하게는 1 또는 2개의 치환체)를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리를 의미한다. 치환된 헤테로아릴 기의 바람직한 치환체는 -RP, -(C1-4알킬렌)-RP, -C(=NH)-RP, -NRS-C(=NRS)-RP, -N=CRs-NRs-RP 및 -N=RP에서 선택되는 것을 포함하며; 여기서 Rs는 수소 또는 저급 알킬이고; RP는 알킬, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 푸릴(단 -N=RP의 경우, RP는 푸릴이 아닐 것이다)에서 선택되며, 여기서 각각 RP는 또한 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)아미노알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, (저급 알콕시)(C1-4)알킬, SO2(C1-4알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4알킬), 피롤리디닐 및 페닐(상기 페닐은 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노 및/또는 할로겐중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다)에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. "선택적으로 치환된 헤테로아릴", 예를 들면 선택적으로 치환된 이미다졸릴은 상기 치환체중 1 내지 4개(바람직하게는 1 또는 2개)로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 의미한다.
"페닐카보닐"은 기 -(C=O)-R을 의미하고, 여기서 R은 페닐이고, 이는 "아릴"에 대해 개시된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"설폰아미딜"은 기 -SO2NRR'을 의미하고, 여기서 R 및 R'은 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 치환된 저급 알킬에서 선택되고, 또한 "역 설폰아미드"(여기서 기는 질소 원자를 통해 다른 잔기에 결합한다. 즉, 화학식 -NR"SO2R 및/또는 -N(SO2R)2의 기이고, 여기서 이 경우 R"은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 알킬, 사이클로알킬 또는 저급 치환된 알킬이다)을 포함하고자 한다.
"피롤리디닐알킬은 기 -R-R'을 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 피롤리디닐이고, 이는 헤테로사이클로에 대해 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"피리디닐알킬"은 기 -R-R'를 의미하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 피리디닐이고, 이는 헤테로아릴에 대해 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 갖고(즉, 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기임), 할로(예컨대 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예컨대 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예컨대 2,4-다이니트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노 등을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속 기재되는 사건이 일어날 수 있으나 반드시 일어나야 하는 것은 아님을 의미하고, 이는 사건이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환되는 사이클로알킬"은 상기 정의된 사이클로알킬기 및 치환된 사이클로알킬기를 둘 다 의미한다. 용어 "선택적으로 치환되는"이 예를 들어 "선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로" 또는 "선택적으로 치환되는 탄소환상 또는 헤테로환상 고리" 또는 "선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로"에서와 같이 한 줄에 기재된 다수의 상이한 유형의 고리 앞에 쓰이는 경우, 용어 "선택적으로-치환되는"는 그 줄에 기재된 각각의 고리를 변형하고자 하는 의미이다.
"선택적으로 치환되는 이미다졸릴" 또는 "선택적으로 치환되는 축합된 벤조 또는 피리딜"과 같이 용어 "선택적으로 치환되는"이 구체적으로 명명된 환상 기와 관련하여 사용되는 경우, 이들 구체적으로 명명된 고리의 선택적인 치환기는 구체적으로 명명된 기가 일원인 부류와 관련하여 상기 언급된 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다. 그러므로, 예를 들어 "선택적으로 치환되는 이미다졸릴"은 치환되지 않은 이미다졸릴, 또는 치환된 헤테로아릴기에 대해 상기 언급된 치환기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 이미다졸릴기일 수 있다. 선택적으로 치환되는 축합된 벤조 고리는 치환되지 않은 축합된 벤조 고리, 및 치환된 아릴기에 대해 상기 인용된 치환기로부터 선택되는 치환기를 갖는 축합된 벤조 고리를 포함한다.
선택적으로 치환되는 벤질기는 상기 기의 페닐 부분이 치환되지 않거나, 또는 치환된 아릴에 대한 정의에서 상기 정의된 바와 같이 치환된 벤질기를 의미한다.
본원에서 퀴나졸린온 핵 상의 치환기를 언급하는 경우(예를 들어 "5번 위치 치환기"), 고리 원자의 번호는 다음과 같이 매겨진다:
Figure 112005077675607-pct00009
본원에서 테트라하이드로아이소퀴놀릴 기에 대해 언급할 때, 이는 고리 원소의 번호가 다음과 같이 매겨지는 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀의 유도체를 의미한다:
Figure 112005077675607-pct00010
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 생물학적으로나 다른 면에서도 바람직한 안전한 비독성 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 이 용어는 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에 허용될 수 있는 부형제도 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 이러한 부형제가 1개인 경우 및 1개보다 많은 경우를 둘 다 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물(parent compound)의 목적하는 약리학적 활성을 갖는, 통상 생물학적으로나 다른 면에서도 바람직한 안전한 비독성 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성되는 산부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염을 포함한다.
용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 호환성 있게 사용되며, 이들 전구약물이 포유동물 개체에게 투여될 때 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 화합물을 일컫는다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 개질시킴으로써 화학식 I의 화합물의 전구약물을 제조한다. 전구약물은 화학식 I의 화합물의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기가 생체 내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 에스터(예: 아세테이트, 다이알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 하이드록시 작용기의 카바메이트(예: N,N-다이메틸카보닐), 카복실 작용기의 에스터(예: 에틸 에스터, 모폴리노에탄올 에스터), N-아실 유도체(예: N-아세틸), N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 엔아민온, 옥심, 아세탈, 케탈 및 화학식 I의 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 에놀 에스터 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
전구약물은 흡수 전에, 흡수되는 동안, 흡수 후에, 또는 특정 부위에서 대사될 수 있다. 많은 화합물의 경우 주로 간에서 대사가 일어나지만, 대부분의 다른 모든 조직 및 기관, 특히 폐는 다양한 정도의 대사를 수행할 수 있다. 화합물의 전구약물 형태를 이용하여 예를 들어 생체내 이용 효율을 개선시키거나, 쓴 맛 또는 위장관 자극성 같은 불쾌한 특징을 마스킹 또는 감소시킴으로써 개체의 수용성을 개선시키거나, 정맥내 용도를 위해 용해도를 변화시키거나, 장기적이거나 지속적인 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형의 용이성을 개선시키거나 또는 화합물의 부위-특이적 전달을 제공할 수 있다. 본원에서 화합물을 인용하는 경우, 이는 화합물의 전구약물 형태를 포함한다. 전구약물은 예를 들어 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 실버맨(Silverman), Academic Press, 샌 디에고(1992), Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems", pp. 352-401; Design of Prodrugs, 번드가드 편집, Elsevier Science, 암스테르담 (1985); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, 로슈 편집, American Pharmaceutical Association, 워싱턴 (1977); 및 Drug Delivery Systems, 줄리아노 편집, Oxford Univ. Press, 옥스포드 (1980)]에 기재되어 있다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자를 고정된 몰비로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 생성되는 용매 화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 생성되는 용매화물은 알콜화물이다.
"보호기"는 분자의 반응성 기에 부착되어 그가 부착된 기의 반응성을 마스킹, 감소 또는 방지하는 원자 또는 원자의 기의 일컫는다. 보호기의 예는 그린(Green) 및 워츠(Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 제2판, 1991)] 및 해리슨(Harrison) 등의 문헌[Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3급-부톡시카보닐(Boc), 트라이메틸 실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴록시카보닐(NVOC) 등을 포함한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 벤질 또는 저급 알킬 및 트리틸 에터 및 알킬 에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트라이알킬실릴 에터 및 알릴 에터로 하이드록시기가 아실화 또는 알킬화되는 것을 포함한다.
동일한 화학식을 갖지만 특성 또는 원자의 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 불린다. 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 한다. 서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"라고 하며, 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 명명한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위에 의해 특징이 결정되며, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 (R) 및 (S) 시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되며, 우회전성 또는 좌회전성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 일컬어진다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상이한 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 부른다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이들 화합물은 개별적인 입체 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위에서 특정 화합물을 기재 또는 명명하는 경우 이는 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물(라세미 또는 다른)을 둘 다 포함한다. 입체 화학의 결정 방법 및 입체 이성질체의 분리는 당해 분야에 널리 공지되어 있다{예컨대, 마치(March)의 문헌[Advanced Organic Chemistry, 제4장, 제4판, John Wiley and Sons, 뉴욕 (1992)]}.
"호변이성질체"는 구조가 원자 배열 면에서 상당히 상이하지만, 용이하고 신속한 평형상태로 존재하는 화합물을 일컫는다. 화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물은 하기 호변이성질체 형태로 도시될 수 있다:
Figure 112005077675607-pct00011
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 평형상태로 존재하는 다른 기를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 몇몇 화합물은 이미다졸린-2-일리덴아미노기와 평형상태일 수 있는 이미다졸린-2-일 아미노기를 함유한다:
Figure 112005077675607-pct00012
화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변 이성질체 형태가 본 발명의 영역에 속하고 화합물의 명칭은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않음을 알아야 한다.
질환의 "치료"는 (1) 질환의 예방, 즉 질환에 노출될 수 있거나 또는 질환에 걸리기 쉽지만 아직 질환을 겪지 않거나 질환의 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질환의 임상적 증상이 발생되지 않도록 함; (2) 질환의 진행을 억제시킴, 즉 질환 또는 그의 증상의 진행을 억제 또는 감소시킴; 및 (3) 질환을 경감시킴, 즉 질환 또는 그의 증상의 후퇴를 야기함을 포함한다.
"치료 효과량"은 질환을 치료하기 위하여 포유동물에게 투여될 때 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 투여되는 화합물, 치료되는 질환의 유형, 질환 상태의 진행 또는 중증도, 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 및 전반적인 건강 같은 인자에 따라 달라진다.
"환자"는 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 꼬리 없는 원숭이 및 꼬리 있는 원숭이류 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이 같은 집에서 기르는 동물; 및 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 실험실 동물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 포유동물강의 임의의 일원을 의미한다. 비포유동물의 예는 조류, 파충류 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 "약리학적 효과"는 의도하는 치료 목적을 달성하는, 환자에서 발생되는 효과를 포괄한다. 한 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과는 치료되는 환자의 주요 증상이 예방, 경감 또는 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 이에 의해 치료되는 환자에서의 주요 증상을 예방, 경감 또는 감소시키는 것이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과는 치료되는 환자의 제1적응증의 장애 또는 증상이 예방, 경감 또는 감소됨을 의미한다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 질병, 증상 또는 상태를 의미한다.
"요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병리학적 변화 및 그의 증상을 일컫는다. 요로 장애는 과활성 방광(배뇨근 과다활동으로도 알려짐), 출구 폐색, 출구 기능부족, 골반 과민, 요실금, 양성 전립선 비대 또는 과형성증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 빈뇨, 야간뇨, 절박뇨, 골반 과민, 절박 요실금, 요도염, 전립선 통증, 방광염 및 특발성 방광 과민을 포함한다.
"과활성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 절박뇨, 빈뇨, 감소된 방광 용량 및 요실금 증상의 발현으로서 증상이 나타나는 변화; 방광 용량, 배뇨 문턱치, 불안정한 방광 수축 및 조임근 경직의 변화로서 요역동학적으로 나타나는 변화; 및 통상 배뇨근 과다반사(신경성 방광), 출구 폐색, 출구 기능부족, 골반 과민 같은 상태, 또는 배뇨근 불안정성 같은 특발성 상태에서 통상적으로 나타나는 증상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"출구 폐색"은 양성 전립선 비대 또는 양성 전립성 과형성증(BPH), 요도 협착 질환, 종양 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 통상 폐색(낮은 유속, 배뇨 개시의 어려움 등) 또는 자극(절박성, 치골위 통증 등)으로서 그 증상이 나타난다.
"출구 기능부족"은 요도 과다운동성, 내인성 조임근 결핍 또는 혼합형 요실금을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다. 이는 통상 복압 요실금으로서 그 증상을 나타낸다.
"골반 과민"은 골반 통증, 사이질 (세포) 방광염, 전립선 통증, 전립선염, 음문 통증, 요도염, 고환 통증 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 골반 영역에 관련된 통증, 염증 또는 불쾌감으로서 그 증상을 나타내며, 통상 과활성 방광의 증상을 포함한다.
"성기능 부전"은 정상적인 성적 반응을 달성할 수 없음을 의미하고, 남성 및 여성에서의 이러한 상태를 포함한다. 따라서, 이는 남성 발기 부전(MED) 및 여성 성기능 부전(FSD)을 포함한다.
"중추신경계(CNS) 관련 질환 상태" 또는 "CNS 질환 상태"는 다양한 증상을 나타내는, CNS, 예컨대 뇌 및 척수에서의 신경학적 및/또는 정신학적 변화를 의미한다. CNS 질환 상태의 예는 편두통; 뇌혈관 결핍; 편집증, 정신분열증, 주의력 결핍 및 자폐증을 비롯한 정신병; 식욕부진 및 병적 과식을 비롯한 강박 장애; 외상후 스트레스 장애, 수면 장애, 간질 및 탐닉성 성분으로부터의 금단증상을 비롯 한 경련성 장애; 파킨슨(Parkinson's)병 및 치매 같은 인지 질환; 및 예기 불안(예를 들어 수술, 치과 치료 전 등), 우울증, 조증, 계절 정동 장애(SAD) 및 경련 같은 불안/우울증, 및 아편, 벤조다이아제핀, 니코틴, 알콜, 코카인 및 다른 남용 성분 같은 탐닉성 성분으로부터의 금단에 의해 야기되는 불안; 및 부적절한 체온 조절을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 알파-1D 아유형에 비해 알파-1A/B 아유형에 대한 선택성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 BPH 환자의 폐색성 및 자극성 증상 둘 모두를 감소시킬 수 있다. 알파 1D-아드레날린 수용체의 감소된 길항작용은 아유형에 대해 선택적이지 않은 약물의 사용과 결부되는 부작용을 감소시키거나 더 적게 만들 것으로 예상된다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 R5가 C1-4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rOH, -0(CH2)rO(C1-4알킬), -0(CH2)rO(페닐), -O(CH2)rO(벤질), -O(CH2)s사이클로알킬, -O(CH2)s(페닐), -(CH2)s사이클로알킬, 및 -(CH2)s(페닐)에서 선택되고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 및 사이클로알킬 고리 각각은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 시아노 및/또는 할로겐중 하나 또는 둘로 선택적으로 치환되고; r은 1 또는 2이고; s는 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는 R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 메톡시, 및 에톡시중에서 선택된다. R5가 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시 및 에톡시인 화합 물이 보다 더 바람직하다. R5가 메톡시 또는 메틸인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, m이 0인 화학식 I의 화합물이 바람직한 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, R 및 R'이 둘 모두 CH3인 화학식 I의 화합물이 바람직한 화합물이다.
한 양태에서 본 발명은 Z가 -C(=O)이고; R 및 R'이 CH3이고; R5가 C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-4알콕시, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rOH, -O(CH2)rO(C1-4알킬), -O(CH2)rO(벤질), -O(CH2)s사이클로알킬, -O(CH2)s(페닐) 및 -(CH2)s(페닐)(이때 상기 페닐 각각은 저급 알킬, 시아노, 트라이플루오로메틸, 및/또는 할로겐중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다)에서 선택되고; R7이 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합하고, 각각의 경우 독립적으로 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 및 알킬아미노에서 선택되고; K 및 L이 C1-4알킬렌, -Ml-O-M2-, -Ml-C(=O)-M2-, -Ml-C(0)2-M2-, -Ml-C(=O)NR16-M2-, -Ml-S(0)2-M2- 및 -Ml-S(0)2NR16-M2-에서 독립적으로 선택되고, 여기서 M1 및 M2는 단일 결합 및 C1-4알킬렌에서 선택되고, 단 K가 -Ml-O-M2-이면, M1은 단일 결합이 아니고; R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로에서 선택되나, 단, K가 -Ml-S(0)2-이면 R14는 수소가 아니고, R14 및 R15 기는 각각 R19 및 R20에서 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R16은 수소 또는 C1-4알킬이고; R19 및 R20은 각각 독립적으로 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 할로(Cl-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)아미노(C1-4)알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, (저급알콕시)(C1-4)알킬, S02(Cl-4알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4알킬), 설폰아미딜, CO2H, CO2(C1-4알킬), 구아니디닐, 알킬구아니디닐, 피롤리디닐 및 페닐(상기 페닐 은 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노 및/또는 할로겐중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다)에서 선택되고; m은 0, 1 또는 2이고; n, p 및 q는 각각 1이고; r은 2, 3 또는 4이고; s는 0, 1 또는 2이다.
또다른 양태에서 본 발명은 R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 시아노, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 2-메톡시에톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-아미노에톡시, 사이클로프로필메톡시, 페녹시, 2-벤질옥시에톡시 및 4-플루오로페닐에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다. .
또다른 양태에서 본 발명은 Z가 -C(=O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 양태에서 본 발명은 Z가 -C(=O)-이고 m이 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 양태에서 본 발명은 Z가 -C(=O)-이고, m이 0이고, n, p 및 q가 각각 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서 본 발명은 Q가 기
Figure 112005077675607-pct00013
인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 R8은 (i)K-R14이고; K는 단일 결합, -C(=O)-, -C(=O)C1-2알킬렌-, -C(O)2-, -C1-2알킬렌-C(0)2-, -C(=O)NR16- 및 -Cl-2알킬렌-C(=O)NRl6-(여기서 R은 수소 또는 메틸이다)에서 선택되고; R14는 저급 알킬, 푸릴, 사이클로펜틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 이미다졸리닐에서 선택되고, 여기서 각각의 Rl4는 또한 R19에서 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; Rl9는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸 및 페닐(상기 페닐은 또한 메틸, 할로겐, 및/또는 시아노중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다)에서 선택되거나;
(ii) -C(=O)푸릴, -C(=O)알킬, -C(0)2알킬, -Cl-2알킬렌-C(0)2-(알킬), -Cl-2알킬렌-C(=O)NH(알킬), -Cl-2알킬렌-C(=O)N(저급 알킬)(알킬), -C(=O)NH-(페닐), 페닐, -C(=O)Cl-2알킬렌(사이클로펜틸), 피리딜, 이미다졸릴 및 이미다졸리닐(여기서 상기 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 이미다졸리닐 기 각각은 또한 저급 알킬, 트라이플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 메톡시 및 페닐중 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐은 또한 메틸, 할로겐 및/또는 시아노중의 1 내지 2개로 선택적으로 치환된다)에서 선택되거나;
(iii) 알킬카보닐, 푸라닐카보닐, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 다이알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 페닐아미노카보닐, 사이클로알킬알킬카보닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴 및 선택적으로 치환된 이미다졸리닐에서 선택되거나; 또는
(iv) 4-메틸-펜타노일-, 푸란-2-카보닐-, 에톡시카보닐-, 에톡시카보닐메틸-, 3-트라이플루오로메틸페닐-, 다이메틸아미노카보닐메틸-, 3-클로로페닐-, 사이클로펜틸-메틸카보닐-, 3-플루오로페닐-아미노카보닐-, 3,4-다이플루오로페닐-아미노카보닐-, 3-시아노페닐-아미노카보닐-, 피리딘-2-일-, 이미다졸-2-일-, 6-메틸-피리딘-2-일-, 4-메틸-피리딘-2-일,1-옥시피리딘-2-일, 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일-, 1,4,5-트라이메틸-이미다졸-2-일-, 4-메톡시-피리딘-2-일-, 3-메틸부티릴-, 3-트라이플루오로메틸-4-클로로페닐-, 1-(3-플루오로페닐)-이미다졸린-2-일-, 및 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-에서 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 Q가
Figure 112005077675607-pct00014
인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Rl0은 (i) 알킬, 피롤리디닐, -Cl-2알킬렌(피롤리디닐), -C(=O)페닐, -Cl-2알킬렌(페닐), -Cl-2알킬렌(피리딜), -N(H)(Cl-2알킬렌)(페닐), -N(CH3)(C1-2알킬렌)(페닐), -Cl-2알킬렌(이미다졸릴), -O-(Cl-2알킬렌)(페닐) 및 테트라하이드로피리미디닐에서 선택되고, 여기서 상기 피롤리디닐 및 테트라하이드로피리미디닐 기 각각은 선택적으로 카보닐 기로 대체된 1 또는 2개의 탄소 고리 원자를 갖고, 상기 피롤리 디닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 테트라하이드로피리미디닐 기 각각은 선택적으로 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 메톡시, 메톡시(Cl-2) 알킬, 아미노, (C1-4알킬)아미노, 설폰아미딜, C02H, C02(C1-4알킬), -N=C(CH3)N(CH3)2 및/또는 피롤리디닐중 1 내지 3개로 선택적으로 치환되거나;
(ii) 알킬, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피롤리디닐알킬, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피리미디닐, 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 페닐카보닐, 선택적으로 치환된 벤질아미노, 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐알킬, 선택적으로 치환된 피리디닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알킬아미노, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 선택적으로 치환된 페닐, 및 선택적으로 치환된 모폴리닐카보닐에서 선택되거나; 또는
(iii) 2-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)-에틸-, 2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 벤질, 4-클로로페닐카보닐, 3-(피롤리딘-1-일)-벤질아미노-, 2-(2-아미노-이미다졸-1-일)-에틸-, 2-(2-메틸-이미다졸린-1-일)-에틸-, 2-(이미다졸-1-일)-에틸-, 2-다이메틸아미노설포닐-벤질옥시-, 2-플루오로-벤질-N-메틸-아미노-, 프로필-, 피리딘-2-일-메틸-, 2-플루오로-벤질아미노-, 2-클로로-벤질아미노-, 2-메톡시-벤질아미노-, 2-메틸-벤질아미노-, 3-메톡시카보닐-벤질옥시-, 3-카복시-벤질옥시-, 3-(N,N-다이-메탄설포닐)-아미노-벤질옥시-, 3-메탄설포닐아미노-벤질옥시-, 3-N,N-다이메틸아세트아미디닐-벤질옥시-, 3-(2-메틸이미다졸린-1-일)-페닐-, 모폴린-1-일-카보닐-, 3-[(2-메틸아미노카보닐)-에틸]-페닐- 및 3- N,N-다이메틸아세트아미디닐-페닐-에서 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 Q가
Figure 112007028796429-pct00015
인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 R9 및 Rl0은 함께 (i)
Figure 112007028796429-pct00016
에서 선택되는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, *는 R9 및 R10이 결합하는 고리 탄소 원자에 대한 결합점을 나타내고, 상기 스피로사이클릭 고리의 각각은 카보닐 기로 대체된 1 또는 2개의 탄소 고리 원자를 선택적으로 갖고/갖거나, 여기에 축합된 벤조 고리를 선택적으로 갖고, 여기서 상기 스피로사이클릭 고리 및/또는 벤조 고리 각각은 저급 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 페닐중 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐기는 또한 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 및/또는 저급 알킬중 1 또는 2개로 선택적으로 치환되거나; 또는 (ii)
Figure 112007028796429-pct00017
중 하나로 정의되고, 여기서 R18은 각각 수소, 저급 알킬, (C1-4알킬)아미노(C1-4)알킬, 및 할로겐 및/또는 저급 알콕시 중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 페닐이고; u는 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 양태에서, 본 발명은 Q가
Figure 112005077675607-pct00018
인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, G1 및 G2는 탄소 또는 질소이고; Rll은 -J-Rl7이고; Rl3은 저급 알콕시, 구아니디닐 및 알킬구아니디닐에서 선택되고; J은 단일 결합, -Cl-2알킬렌-, -C(=NH)-, -NR16-C(=NH)-, -N=CR16-NR16a- 및 -N=에서 선택되고; R16 및 R16a는 수소 또는 저급 알킬이고; Rl7은 수소, 알킬, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 사이클로알킬 및 푸릴에서 선택되고, 단 J가 -N=이면 Rl7은 푸릴이 아니고; 상기 R17 기 각각은 R2l에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R21은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 시아노에서 선택되고; t는 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서 본 발명은 Q가
Figure 112005077675607-pct00019
인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 Rll은 수소, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, -N=C(CH3)N(CH3)2, -N=(피롤리디닐), -N=(이미다졸리디닐), -Cl-2알킬렌(이미다졸리닐), -C(=NH)(모폴리닐), -N(H)-C(=NH)-(알킬), -N(H)- C(=NH)-(사이클로부틸) 및 -N(H)-C(=NH)-(푸릴)에서 선택되고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐 및 모폴리닐 기는 각각 또한 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 및/또는 메톡시(Cl-2알킬)중 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고; Rl3a 및 Rl3b는 수소, 메톡시 및 -N=C(CH3)N(CH3)2에서 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 Q가
Figure 112005077675607-pct00020
인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, Rll은 수소, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, -N=C(CH3)N(CH3)2, -N=(피롤리디닐), -N=(이미다졸리디닐), -Cl-2알킬렌-(이미다졸리닐), -C(=NH)-(모폴리닐), -N(H)-C(=NH)-(알킬), -N(H)-C(=NH)-(사이클로부틸) 및 -N(H)-C(=NH)-(푸릴)에서 선택되고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 사이클로부틸 및/또는 푸릴 기 각각은 또한 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시 및/또는 메톡시(C1-2알킬)중 1 또는 3개로 선택적으로 치환된다.
다른 양태에서 본 발명은 Q가
Figure 112005077675607-pct00021
인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, Rl2는 (i) 수소, 알콕시, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸리딘-2-일리덴아미노, 알킬아미노알킬카보닐아미노알킬, 선택적으로 치환된 피롤리디닐리딘아미노, 아세트아미디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐, 이미노모폴리닐메틸, 아미디닐, 및 모폴리닐에서 선택되거나; 또는
(ii) 수소, 메톡시, N-에틸-N-메틸아미노-메틸-, N-메틸아미노-메틸-, 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리딘아미노-, N-메틸아미노-메틸카보닐-N-메틸-아미노-메틸-, 1-메틸-피롤리딘-일리딘아미노-, N,N-다이메틸아세트아미디닐-, 2-(이미다졸린-2-일)-에틸-, 이미다졸린-2-일-, 이미노-모폴린-4-일-메틸-, 부티르아미디닐-, 사이클로부탄카복스아미디닐-, 푸란-2-일-카복스아미디닐-, 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 2,4,4-트라이메틸-이미다졸린-1-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일-, 1-(2-메톡시)-에톡시-이미다졸린-2-일-, 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-, 2,4-다이메틸-이미다졸린-2-일- 및 모폴린-4-일-에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112005077675607-pct00022
상기 식에서,
R5는 C1-4알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-4알콕시, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rOH, -O(CH2)rO(C1-4알킬), -O(CH2)rO(벤질), -O(CH2)s사이클로알킬, -O(CH2)s(페닐) 및 -(CH2)s(페닐)에서 선택되고, 여기서 상기 페닐은 저급 알킬, 시아노, 트라이플루오로메틸 및/또는 할로겐중 1 또는 2개로 선택적으로 치환되고; Q는 하기 화학식 S1, T1, U1 및 V1에서 선택된다:
Figure 112005077675607-pct00023
Figure 112005077675607-pct00024
Figure 112005077675607-pct00025
Figure 112005077675607-pct00026
상기 식에서,
R8은 -K-R14이고;
R9는 수소 또는 알킬이고;
R10은 -L-R15이거나, 또는 R10은 R9와 함께 O, N 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는, 5 또는 6원의 선택적으로 치환된 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
Rll은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬에서 선택되고;
R12는 수소, 할로겐, 시아노, 알콕시 및 -J-R17에서 선택되고;
G1 및 G2는 CR13 및 질소에서 선택되고;
R13은 수소, 할로겐, 시아노 및 알콕시에서 선택되고;
J는 단일 결합, -C1-4알킬렌-, -C(=NR16)-, -NR16-C(=NR16)-, -N=CR16-NR16a- 및 -N=에서 선택되고;
K는 단일 결합, C1-4알킬렌, -Ml-C(=O)-M2-, -Ml-C(0)2-M2- 및 -Ml-C(=O)NRl6-M2-에서 선택되고, 여기서 M1 및 M2는 단일 결합 및 C1-4알킬렌에서 선택되고;
L은 단일 결합, C1-4알킬렌, -M1-O-M2-, 및 -M1-NR16-M2-에서 선택되고,
R13은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬 및 알콕시에서 선택되고;
R14는 알킬, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 및 선택적으로 치환된 이미다졸릴에서 선택되고;
R15는 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 피리디닐, 및 테트라하이드로피리미딜에서 선택되고;
R17은 수소, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐, 모폴리닐, 및 선택적으로 치환된 이미다졸리디닐에서 선택되고;
R16 및 R16a는 수소 및 저급 알킬에서 선택되고;
n은 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1이고;
t는 0, 1 또는 2이고, 단 Gl 및 G2 둘 모두가 질소이면 t는 0 또는 1이다.
화학식 I 및 Ia의 일부 양태에서, K-R14는 함께 알킬카보닐, 푸라닐카보닐, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 다이알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 페닐아미노카보닐, 사이클로알킬알킬카보닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환 된 피리디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴 및 선택적으로 치환된 이미다졸리닐에서 선택될 수 있고; L-R15는 함께 알킬, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피롤리디닐알킬, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피리미디닐, 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 페닐카보닐, 선택적으로 치환된 벤질아미노, 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐알킬, 선택적으로 치환된 피리디닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알킬아미노, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 모폴리닐카보닐에서 선택될 수 있고; J-R17는 함께 수소, 알콕시, 다이알킬아미노알킬, 알킬- 아미노알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸리딘-2-일리덴아미노, 알킬아미노알킬카보닐아미노알킬, 선택적으로 치환된 피롤리디닐리딘아미노, 아세트아미디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐, 이미노모폴리닐메틸, 아미디닐 및 모폴리닐에서 선택될 수 있다.
K-R14가 함께 알킬카보닐인 경우 K-R14는 4-메틸-펜타노일-일 수 있다.
K-R14가 함께 푸라닐카보닐인 경우 K-R14는 푸란-2-카보닐-일 수 있다. K-R14가 함께 알콕시카보닐인 경우 K-R14는 에톡시카보닐일 수 있다.
K-R14가 함께 다이알킬아미노카보닐인 경우 K-R14는 다이메틸아미노카보닐메틸-일 수 있다.
K-R14가 함께 선택적으로 치환된 페닐아미노카보닐인 경우 K-R14는 3-플루오로페닐아미노카보닐-, 3,4-다이플루오로페닐아미노카보닐- 또는 3- 시아노페닐아미노카보닐-일 수 있다.
K-R14가 함께 사이클로알킬알킬카보닐인 경우 K-R14는 사이클로펜틸-메틸-카보닐-일 수 있다.
K-R14가 함께 선택적으로 치환된 페닐인 경우 K-R14는 3-트라이플루오로-메틸페닐-, 3-클로로페닐-, 3-트라이플루오로메틸-4-클로로페닐- 또는 1-(3-플루오로- 페닐)-이미다졸린-2-일-일 수 있다.
K-R14가 함께 선택적으로 치환된 피리디닐인 경우 K-R14는 4-메톡시-피리딘-2-일-, 4-메틸-피리딘-2-일-, 5-메틸-피리딘-2-일-, 6-메틸-피리딘-2-일-, 피리딘-2-일 또는 1-옥시피리딘-2-일일 수 있다.
K-R14가 함께 선택적으로 치환된 이미다졸릴인 경우 K-R14는 이미다졸-2-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일- 또는 1,4,5-트라이메틸-이미다졸-2-일-일 수 있다.
K-R14가 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리닐인 경우 K-R14는 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 이미다졸린-2-일- 또는 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 피롤리디닐인 경우 L-R15는 2-옥소-피롤리딘-1-일-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 피롤리디닐알킬인 경우 L-R15는 2-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)-에틸-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 테트라하이드로피리미디닐인 경우 L-R15는 2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 페닐카보닐인 경우 L-R15는 4-클로로페닐카보닐일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 벤질아미노인 경우 L-R15는 3-(피롤리딘-l-일)-벤질아미노-, 2-플루오로-벤질-N-메틸아미노-, 2-플루오로-벤질아미노-, 2-클로로-벤질아미노-, 2-메톡시-벤질아미노- 또는 2-메틸- 벤질아미노-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬인 경우 L-R15는 2-(2-아미노-이미다졸-l-일)-에틸- 또는 2- (이미다졸-1-일)-에틸-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리닐알킬인 경우 L-R15는 2-(2-메틸-이미다졸린-1-일)-에틸-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 피리디닐알킬인 경우 L-R15는 피리딘-2-일-메틸-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 벤질옥시인 경우 L-R15는 2-다이메틸아미노설포닐-벤질옥시-, 2-다이메틸아미노설포닐-벤질옥시-, 3-메톡시카보닐-벤질옥시-, 3-카복시-벤질옥시-, 3-(N,N-다이-메탄설포닐)-아미노-벤질옥시-, 3-메탄설포닐아미노-벤질옥시- 또는 3-N,N-다이메틸아세트아미디닐-벤질옥시-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 페닐인 경우 L-R15는 3-(2-메틸-이미다졸린-l-일)-페닐-, 3-[(2-메틸아미노카보닐)-에틸]-페닐- 또는 3-N,N-다이-메틸아세트아미디닐-페닐-일 수 있다.
L-R15가 함께 선택적으로 치환된 모폴리닐카보닐인 경우 L-R15는 모폴린-1-일-카보닐-일 수 있다.
J-R17이 함께 다이알킬아미노알킬인 경우 J-R17이 N-에틸-N-메틸아미노-메틸-일 수 있다.
J-R17이 함께 알킬아미노알킬인 경우 J-R17이 N-메틸아미노-메틸-일 수 있다.
J-R17이 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리딘-2-일리덴아미노인 경우 J-R17이 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리딘아미노-일 수 있다.
J-R17이 함께 알킬아미노알킬카보닐아미노알킬인 경우 J-R17이 N-메틸아미노-메틸카보닐-N-메틸아미노-메틸-일 수 있다.
J-R17이 함께 선택적으로 치환된 피롤리디닐리딘아미노인 경우 J-R17이 1-메틸-피롤리딘-일리딘아미노-일 수 있다.
J-R17이 함께 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬인 경우 J-R17이 2-(이미다졸 린-2-일)-에틸-일 수 있다.
J-R17이 함께 선택적으로 치환된 이미다졸릴인 경우 J-R17이 1-메틸-이미다졸-2-일-일 수 있다.
J-R17이 함께 선택적으로 치환된 이미다졸리닐인 경우 J-R17이 이미다졸린-2-일-, 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 2,4,4-트라이메틸-이미다졸린-1-일-, 1-(2-메톡시) -에톡시-이미다졸린-2-일-, 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-또는 2,4-다이메틸-이미다졸린-2-일-일 수 있다.
J-R17이 함께 이미노모폴리닐메틸인 경우 J-R17이 이미노모폴린-4-일-메틸-일 수 있다.
J-R17이 함께 아미디닐인 경우 J-R17이 부티르아미디닐-, 사이클로부탄카복스-아미디닐-, 푸란-2-일-카복스아미디닐- 또는 N,N-다이메틸아세트아미디닐-일 수 있다.
J-R17이 함께 모폴리닐인 경우 J-R17이 모폴린-4-일-일 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 일부 양태에서, K-R14는 함께 4-메틸-펜타노일-, 푸란-2-카보닐-, 에톡시카보닐-, 에톡시카보닐-메틸-, 3-트라이플루오로메틸페닐-, 다이메틸아미노카보닐메틸-, 3-클로로페닐-, 사이클로펜틸-메틸카보닐-, 3-플루오로페닐-아미노카보닐-, 3,4-다이플루오로페닐-아미노카보닐-, 3-시아노페닐-아미노카보닐-, 피리딘-2-일-, 이미다졸-2-일-, 6-메틸-피리딘-2-일-, 4-메틸-피리딘-2-일, 1-옥시피리딘-2-일, 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일-, 1,4,5-트라이메틸-이미다졸-2-일-, 4-메톡시-피리딘-2-일-, 3-메틸부티릴-, 3-트라이플루오로메틸-4-클로로페닐-, 1-(3-플루오로페닐)-이미다졸린-2-일- 및 l-아이소프로필-이미다졸린-2-일-에서 선택될 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 일부 양태에서, L-R15는 함께 2-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)-에틸-, 2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 벤질, 4-클로로페닐카보닐, 3-(피롤리딘-1-일)-벤질-아미노-, 2-(2-아미노-이미다졸-1-일)-에틸-, 2-(2-메틸-이미다졸린-1-일)-에틸-, 2-(이미다졸-l-일)-에틸-, 2-다이메틸아미노설포닐-벤질옥시-, 2-플루오로-벤질-N-메틸아미노-, 프로필-, 피리딘-2-일-메틸-, 2-플루오로-벤질아미노-, 2-클로로-벤질아미노-, 2-메톡시-벤질아미노-, 2-메틸-벤질아미노-, 3-메톡시카보닐-벤질옥시-, 3-카복시-벤질옥시-, 3-(N,N-다이-메탄설포닐)-아미노-벤질옥시-, 3-메탄설포닐아미노-벤질옥시-, 3-N,N-다이메틸아세트아미디닐-벤질옥시-, 3-(2-메틸이미다졸린-1-일)-페닐-, 모폴린-1-일-카보닐-, 3-[(2-메틸아미노카보닐)-에틸]-페닐- 및 3-N,N-다이메틸아세트아미디닐-페닐에서 선택될 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 또다른 양태에서 J-Rl7는 함께 수소, 메톡시, N-에틸-N-메틸아미노-메틸-, N-메틸아미노-메틸-, 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리딘아미노-, N-메틸아미노-메틸카보닐-N-메틸아미노-메틸-, 1-메틸-피롤리딘-일리딘아미노-, N,N-다이메틸아세트아미디닐-, 2-(이미다졸린-2-일)-에틸-, 이미다졸린-2-일-, 이미노-모폴린-4-일-메틸-, 부티르아미디닐-, 사이클로부탄카복스아미디닐-, 푸란-2-일-카복스아미디닐-, l-메틸-이미다졸린-2-일-, 2,4,4-트라이메틸-이미다졸린-1-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일-, 1-(2-메톡시)-에톡시-이미다졸린-2-일-, 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-, 2,4-다이메틸-이미다졸린-2-일- 및 모폴린-4-일-에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 일부 바람직한 화합물은 Q가 화학식 S1의 기인 화학식 Ia의 화합물이다.
Q가 화학식 S 또는 보다 바람직하게는 S1인 화합물의 그룹 내에서는, R8이 K-R14이고; K가 단일 결합, C1-2알킬렌, -M1-C(=O)-M2-, -Ml-C(0)2-M2- 및 -Ml-C(=O)NR16-M2-에서 선택되고, 여기서 M1 및 M2이 단일 결합 및 Cl-2알킬렌에서 선택되고; R16이 수소 또는 저급 알킬이고; R14가 수소, 저급 알킬, 푸릴, 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 이미다졸리닐에서 선택되고, 여기서 각각의 Rl4가 또한 R19에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R19가 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)아미노(C1-4)알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, (저급알콕시 )(C1-4)알킬, SO2(C1-4알킬), -C(=O)H, -C(=O)(C1-4 알킬), 피롤리디닐 및 페닐(상기 페닐은 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노 및/또는 할로겐중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다)에서 선택되는 화합물이 바람직하다.
Q가 화학식 S 또는 보다 바람직하게는 S1인 바람직한 화합물의 그룹 내에서는, R8이 K-R14이고; K가 단일 결합, -C(=O)-, -C(=O)Cl-2알킬렌-, -C(0)2-, -Cl-2알킬렌-C(0)2-, -C(=O)NRl6-, 및 -Cl-2알킬렌-C(=O)NR16-에서 선택되고, 여기서 R16이 수소 또는 메틸이고; R14가 저급 알킬, 푸릴, 사이클로펜틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 이미다졸리닐에서 선택되고, 여기서 각각의 R14가 또한 R19에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; Rl9가 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸, 및 페닐(상기 페닐은 또한 1 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된다)에서 선택되는 화합물이 바람직하다.
Q가 화학식 S 또는 보다 바람직하게는 S1인 바람직한 화합물의 그룹 내에서는, R8이 -C(=O)푸릴, -C(=O)알킬, -C(0)2알킬, -C1-2알킬렌-C(O)2-(알킬), -C1-2알킬렌-C(=O)NH(알킬), -Cl-2알킬렌-C(=O)N(저급 알킬)(알킬), -C(=O)NH(페닐), 페닐, -C(=O)Cl-2알킬렌(사이클로펜틸), 피리딜, 이미다졸릴 및 이미다졸리닐에서 선택되 고, 여기서 각각의 상기 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 이미다졸리닐 기가 또한 저급 알킬, 트라이플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 메톡시, 및/또는 페닐중의 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐이 또한 메틸, 할로겐, 및/또는 시아노중의 1 또는 2개로 선택적으로 치환되는 화합물이 보다 더 바람직하다.
바람직한 화합물의 이 그룹 내에서, R14가 저급 알킬, 트라이플루오로메틸, 할로겐 및/또는 시아노중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 푸릴인 화합물이 가장 바람직하고, R8이 -C(=O)(푸릴)인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 일부 바람직한 화합물은 Q가 화학식 S1의 기이고, R8이 알킬카보닐, 푸라닐카보닐, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 다이-알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 페닐아미노카보닐, 사이클로알킬알킬카보닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴 및 선택적으로 치환된 이미다졸리닐에서 선택되는 상기 화학식 Ia의 화합물이다. 일부 양태에서, R8은 4-메틸-펜타노일-, 푸란-2-카보닐-, 에톡시카보닐-, 에톡시카보닐메틸-, 3-트라이플루오로메틸페닐-, 다이메틸아미노카보닐메틸-, 3-클로로페닐-, 사이클로펜틸-메틸카보닐-, 3-플루오로페닐-아미노카보닐-, 3,4-다이플루오로페닐-아미노카보닐-, 3-시아노페닐-아미노카보닐-, 피리딘-2-일-, 이미다졸-2-일-, 6-메틸-피리딘-2-일-, 4-메틸-피리딘-2-일, 1-옥시피리딘-2-일, 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일-, 1,4,5-트라이메틸-이미다졸-2-일-, 4-메톡시- 피리딘-2-일-, 3-메틸부티릴-, 3-트라이플루오로메틸-4-클로로페닐-, 1- (3-플루오로페닐)-이미다졸린-2-일- 및 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 Q가 화학식 T1의 기인 하학식 I 및/또는 Ia의 화합물이다. 바람직한 화합물의 이 그룹 내에서, Rll이 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 사이클로헥실이고, R12가 수소인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 Q가 화학식 U1의 기인 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물이다. Q가 화학식 U1의 기인 이 그룹의 바람직한 화합물 내에서, 더욱 바람직한 화합물의 하나의 부분집합은 n, p 및 q가 각각 1이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이고; R10이 -L-R15이고; L이 단일 결합, Cl-2알킬렌, -C(=O)-, -NH(Cl-2알킬렌)-, -N(저급 알킬)(Cl-2알킬렌)-, 및 -O-(Cl-2알킬렌)-에서 선택되고; R15가 알킬, 피롤리디닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 및 테트라하이드로피리미디닐에서 선택되고, 여기서 상기 피롤리디닐 및 테트라하이드로피리미디닐 기 각각이 카보닐 기로 대체되는 1 또는 2개의 탄소 고리 원자를 갖고, 상기 R15 기 각각이 R20에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, R20이 각각 저급 알킬, 할 로겐, 시아노, 저급 알콕시, (저급 알콕시)(C1-4)알킬, 아미노, (C1-4알킬)아미노, 설폰아미딜, CO2H, CO2(C1-4알킬), 아미디닐, 알킬-아미디닐, 및 피롤리디닐에서 독립적으로 선택되는 화합물이다.
Q가 화학식 U1인 바람직한 화합물의 이 그룹 내에서, 더욱 바람직한 화합물은 n, p 및 q가 각각 1이고; R9가 수소이고; Rl0이 알킬, 피롤리디닐, -Cl-2알킬렌 (피롤리디닐), -C(=O)페닐, C1-2알킬렌(페닐), -Cl-2알킬렌(피리딜), -NH(Cl-2알킬렌)(페닐), -N(CH3)(C1-2알킬렌)(페닐), -Cl-2알킬렌(이미다졸릴), -0-(Cl-2알킬렌)(페닐) 및 테트라하이드로피리미디닐에서 선택되고, 여기서 상기 피롤리디닐 및 테트라하이드로피리미디닐 기 각각이 카보닐 기로 대체되는 1 또는 2개의 탄소 고리 원자를 선택적으로 갖고, 상기 피롤리디닐, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 테트라하이드로피리미디닐 기 각각이 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 메톡시, 메톡시(Cl-2)알킬, 아미노, (C1-4알킬)아미노, 설폰아미딜, C02H, CO2(C1-4알킬), -N=C(CH3)N(CH3)2 및/또는 피롤리디닐중의 1 내지 3개로 선택적으로 치환되는 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 Q가
Figure 112005077675607-pct00027
이고, 여기서 R10이 알킬, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피롤리디닐알킬, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피리미디닐, 선택적으로 치환된 벤질, 선 택적으로 치환된 페닐카보닐, 선택적으로 치환된 벤질-아미노, 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐알킬, 선택적으로 치환된 피리디닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알킬아미노, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 모폴리닐카보닐에서 선택되는 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물이다.
Rl0은 2-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)-에틸-, 2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 벤질, 4-클로로페닐카보닐, 3-(피롤리딘-l-일)-벤질아미노-, 2-(2-아미노-이미다졸-l-일)-에틸-, 2-(2-메틸-이미다졸린-l-일)-에틸-, 2-(이미다졸-1-일)-에틸-, 2-다이메틸아미노설포닐-벤질옥시-, 2-플루오로-벤질-N-메틸아미노-, 프로필-, 피리딘-2-일-메틸-, 2-플루오로-벤질아미노-, 2-클로로- 벤질아미노-, 2-메톡시-벤질아미노-, 2-메틸-벤질아미노-, 3-메톡시카보닐-벤질옥시-, 3-카복시-벤질옥시-, 3-(N,N-다이-메탄설포닐)-아미노-벤질옥시-, 3-메탄설포닐아미노-벤질옥시-, 3-N,N-다이메틸아세트아미디닐-벤질옥시-, 3-(2-메틸이미다졸린-1-일)-페닐-, 모폴린-1-일-카보닐, 3-[(2-메틸아미노카보닐)-에틸]-페닐- 및 3-N,N-다이메틸아세트아미디닐-페닐에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 Q가 화학식 U1의 기이고, R9 및 R10이 함께 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 보다 바람직하게는 스피로사이클릭 고리가
Figure 112005077675607-pct00028
에서 선택되고, 여기서, *는 R9 및 R10이 결합하는 고리 탄소 원자에 대한 결합점을 나타내고, 상기 스피로사이클릭 고리의 각각은 카보닐 기로 대체된 1 또는 2개의 탄소 고리 원자를 선택적으로 갖고/갖거나, 선택적으로 여기에 축합된 벤조 고리를 갖고, 여기서 상기 스피로사이클릭 고리 및/또는 벤조 고리 각각은 저급 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 페닐중 1 또는 2개로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐기는 또한 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 및/또는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 플루오로, 클로로 및/또는 메톡시중 1 또는 2개로 선택적으로 치환되는 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물이다.
일부 양태에서, R9 및 R10은 함께
Figure 112007028796429-pct00029
중 하나를 한정하고, R18은 각각 수소, 저급 알킬, (C1-4알킬)아미노-(C1-4)알킬, 및 할로겐 및/또는 저급 알콕시중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 페닐에서 선택되고, u는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 Q가 화학식 V1의 기인 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물이다. 화합물의 이 그룹 내에서, 더욱 바람직한 화합물의 하나의 부분 집합은 n이 1이고, G1 및 G2가 둘 모두 탄소이고; R11이 -J-R17이고; R13이 저급 알콕시, 아미디닐 및 알킬아미디닐에서 선택되고, J가 단일 결합, -C1-2알킬렌-, -C(=NH)-, -NR16-C(=NH)-, -N=CR16-NR16a 및 -N=이고; R16 및 R16a가 수소, 메틸 또는 에틸이고; R17이 수소, 알킬, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 사이클로알킬 및 푸릴에서 선택되고, 단J가 -N=이면 R17은 푸릴이 아니고; 여기서 상기 R17 기 각각은 R21에서 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R21은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 시아노에서 선택되고; t는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화합물의 이 그룹 내부의 더욱 바람직한 화합물은 Q가
Figure 112005077675607-pct00030
이고, Rll이 수소, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, -N=C(CH3)N(CH3)2, -N=(피롤리디닐), -N=(이미다졸리디닐), -Cl-2알킬렌(이미다졸리닐), -C(=NH)(모폴리닐), -N(H)-C(=NH)-(알킬), -N(H)-C(=NH)-(사이클로부틸) 및 -N(H)-C(=NH)-(푸릴)에서 선택되고, 상기 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐 기, 사이클로부틸 및 푸릴 기는 또한 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 및/또는 메톡시(Cl-2알킬)중 1 내지 3개로 선택적으로 치환되고; Rl3a 및 Rl3b는 수소, 메톡시 및 -N=C(CH3)N(CH3)2에서 선택되는 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 바람직한 화합물은 Q가
Figure 112005077675607-pct00031
의 기이고, Rll이 수소, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, -N=C(CH3)N(CH3)2, -N=(피롤리디닐), -N=(이미다졸리디닐), -Cl-2알킬렌(이미다졸리닐), -C(=NH)(모폴리닐), -N(H)-C(=NH)-(알킬), -N(H)-C(=NH)-(사이클로부틸), 및 -N(H)-C(=NH)-(푸릴)에서 선택되고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 및 모폴리닐 고리 각각은 또한 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시 및/또는 메톡시(Cl-2알킬)중 1 내지 3개로 선택적으로 치환된다. 화합물의 이 그룹 내에서 보다 바람직한 것은 Rll이 모폴리닐인 화합물이다.
Q가
Figure 112005077675607-pct00032
인 화학식 I 및 Ia의 일부 양태에서, R12는 수소, 알콕시, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸리딘-2-일리덴아미노, 알킬아미노알킬카보닐아미노알킬, 선택적으로 치환된 피롤리디닐리딘아미노, 아세트아미디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐, 이미노모폴리닐메틸, 아미디닐 및 모폴리닐에서 선택될 수 있다. 특정한 양태에서 R12는 수소, 메톡시, N-에틸-N-메틸 아미노-메틸-, N-메틸아미노-메틸-, 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리딘아미노-, N-메틸아미노-메틸카보닐-N-메틸아미노-메틸-, 1-메틸-피롤리딘-일리딘아미노-, N,N-다이메틸아세트아미디닐-, 2-(이미다졸린-2-일)-에틸-, 이미다졸린-2-일-, 이미노-모폴린- 4-일-메틸-, 부티르아미디닐-, 사이클로부탄카복스아미디닐-, 푸란-2-일-카복스아미디닐-, 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 2,4,4-트라이메틸-이미다졸린-1-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일-, 1-(2-메톡시)-에톡시-이미다졸린-2-일-, 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-, 2,4-다이메틸-이미다졸린-2-일- 및 모폴린-4-일-에서 선택될 수 있다.
일부 양태에서는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Im의 화합물이다:
Figure 112005077675607-pct00033
상기 식에서
R5는 수소, 알킬 또는 알콕시이고;
R8은 알킬카보닐, 푸라닐카보닐, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐-알킬, 다이알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 페닐아미노카보닐, 사이클로알킬알킬카보닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 및 선택적으로 치환된 이미다졸리닐에서 선택될 수 있다.
특정한 양태에서 R8은 4-메틸-펜타노일-, 푸란-2-카보닐-, 에톡시카보닐-, 에톡시카보닐메틸-, 3-트라이플루오로메틸페닐-, 다이메틸아미노카보닐메틸-, 3-클로로페닐-, 사이클로펜틸-메틸카보닐-, 3-플루오로페닐-아미노카보닐-, 3,4-다이플루오로페닐-아미노카보닐-, 3-시아노페닐-아미노카보닐-, 피리딘-2-일-, 이미다졸-2-일-, 6-메틸-피리딘-2-일-, 4-메틸-피리딘-2-일, 1-옥시피리딘-2-일, 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일-, 1,4,5-트라이메틸-이미다졸-2-일-, 4-메톡시-피리딘-2-일-, 3-메틸부티릴-, 3-트라이플루오로메틸-4-클로로페닐-, 1-(3-플루오로페닐)-이미다졸린-2-일- 및 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-에서 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 In의 화합물이다:
Figure 112005077675607-pct00034
상기 식에서
R5는 수소, 알킬 또는 알콕시이고;
Rl0은 알킬, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피롤리디닐알킬, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피리미디닐, 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 페닐카보닐, 선택적으로 치환된 벤질아미노, 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐알킬, 선택적으로 치환된 피리디닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알킬아미노, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 모폴리닐카보닐에서 선택될 수 있다.
특정한 양태에서 Rl0은 2-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)-에틸-, 2-옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 벤질, 4-클로로페닐카보닐, 3-(피롤리딘-1-일)-벤질아미노-, 2-(2-아미노-이미다졸-1-일)-에틸-, 2-(2-메틸-이미다졸린-1-일)-에틸-, 2-(이미다졸-1-일)-에틸-, 2-다이메틸아미노설포닐-벤질옥시-, 2-플루오로-벤질-N-메틸아미노-, 프로필-, 피리딘-2-일-메틸-, 2-플루오로-벤질아미노-, 2-클로로-벤질아미노-, 2-메톡시-벤질아미노-, 2-메틸-벤질아미노-, 3-메톡시카보닐-벤질옥시-, 3-카복시-벤질옥시-, 3-(N,N-다이-메탄설포닐)-아미노-벤질옥시-, 3-메탄설포닐아미노-벤질옥시-, 3-N,N-다이메틸아세트아미디닐-벤질옥시-, 3-(2-메틸이미다졸린-1-일)-페닐-, 모폴린-1-일-카보닐-, 3-[(2-메틸아미노카보닐)-에틸]-페닐- 및 3-N,N-다이메틸아세트아미디닐-페닐-에서 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Is의 화합물이다:
Figure 112005077675607-pct00035
상기 식에서,
R5는 수소, 알킬 또는 알콕시이고;
R12는 수소, 알콕시, 다이알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸리딘-2-일리덴아미노, 알킬아미노알킬카보닐아미노알킬, 선택적으로 치환된 피롤리디닐리딘아미노, 아세트아미디닐, 선택적으로 치환된 이미다졸릴알킬, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸리닐, 이미노모폴리닐메틸, 아미디닐 및 모폴리닐에서 선택된다.
특정한 양태에서 R12는 수소, 메톡시, N-에틸-N-메틸아미노-메틸-, N-메틸아미노- 메틸-, 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리딘아미노-, N-메틸아미노-메틸카보닐-N-메틸아미노-메틸-, 1-메틸-피롤리딘-일리딘아미노-, N,N-다이메틸아세트아미디닐-, 2-(이미다졸린-2-일)-에틸-, 이미다졸린-2-일-, 이미노모폴린-4-일-메틸-, 부티르아미디닐-, 사이클로부탄카복스아미디닐-, 푸란-2-일-카복스아미디닐-, 1-메틸-이미다졸린-2-일-, 2,4,4-트라이메틸-이미다졸린-1-일-, 1-메틸-이미다졸-2-일-, 1-(2-메톡시)-에톡시-이미다졸린-2-일-, 1-아이소프로필-이미다졸린-2-일-, 2,4-다이메틸-이미다졸린-2-일- 및 모폴린-4-일-에서 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 It의 화합물이다:
Figure 112005077675607-pct00036
상기 식에서,
R5는 수소, 알킬 또는 알콕시이고;
A는
Figure 112005077675607-pct00037
에서 선택되는 5 또는 6원 고리이고;
u는 0, 1 또는 2이고;
*는 각각의 고리 A에 대한 결합점이고;
R18은 각각 수소, 알킬, 알킬아미노알킬, 및 할로겐 및/또는 알콕시중 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 페닐에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본원에 개시된 바람직한 기의 조합은 다른 바람직한 양태를 형성한다. 이런 방식으로, 다양한 바람직한 화합물이 본 발명 내에서 구현된다. 예를 들면 상기 언급된 바람직한 기의 조합에서 선택된 바람직한 화합물의 다른 그룹은 하기 화학식을 갖는 화합물에서 선택된 화합물이다:
Figure 112005077675607-pct00038
상기 식에서,
R5는 C1-4알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4알콕시, -O(CH2)rNH2, -(CH2)rOH, -O(CH2) rO(C1-4알킬), -O(CH2)rO(페닐), -O(CH2)rO(벤질), -O(CH2)s사이클로알킬, -O(CH2)s(페닐), -(CH2)s사이클로알킬, 및 -(CH2)s(페닐)에서 선택되고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 및 사이클로알킬 고리는 각각 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 시아노 및/또는 할로겐중의 1 또는 2개로 선택적으로 치환되고, r은 1 또는 2이고, s는 0, 1 또는 2이고; R8, R9, Rl0, Rll, Rl3a, 및 Rl3b는 상기 개시된 바람직한 기 및 더욱 바람직한 기에서 선택된다.
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 바로 직전에 정의된 바와 같은 화합물이 보다 더 바람직하다. R5가 메틸 및 메톡시에서 선택되는 화합물이 보다 더 바람직하다.
따라서, 바람직한 화합물의 추가의 조합은 상기 언급된 바람직한 기의 조합으로부터 선택될 수 있다.
α-1 아드레날린 수용체는 평활근 조직의 수축상태를 매개하고, 인간의 전립선, 방광목 및 요도에 존재한다. α-1 아드레날린 수용체 자극은 또한 요도 및 방광목 평활근의 수축을 일으켜, 배뇨에 대한 저항성을 증가시키게 된다. 따라서, α-1 아드레날린 수용체 길항제는 상기 정의된 바와 같은 요도의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
α-1B 수용체는 간, 심장 및 대뇌피질에 존재하며, 혈관 수축 및 혈압 반응을 매개하는데 관여하는 것으로 생각된다. α-1B 아드레날린 수용체는 또한 다리뇌 배뇨 중심에서 시작되는 교감 뉴런으로부터 정보를 받아들이는 척수 부분에 존재하고, 방광 기능을 조절하는데 관여하는 것으로 추측된다. 또한, α-1B 아드레날린 수용체 길항제는 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증(열에 의한 통각과민 및 기계적 통각과민, 및 열에 의한 무해자극통증 및 기계적 무해자극통증 포함), 복합국소동통증후군(반사교감신경 이상증, 작열통 및 교감신경에 의해 유지되는 통증 등을 포함함)의 증상을 포함하는 통증을 치료하기 위한 진통/항-통각과민 치료법에 유용하다.
그러나, BPH에서 환자가 치료받도록 하는 것은 자극성 증상이고 이러한 자극성 증상은 분명한 폐색이 없는 환자(즉, 정상적인 뇨 유속을 갖는 환자)에서도 존재할 수 있음에 주의해야 한다. 화합물 내에 α-1A 아유형 선택성과 α-1B 아유형 선택성을 조합해 넣음으로써 BPH 환자의 폐색성 증상과 자극성 증상을 둘 다 감소시킬 수 있다. α-1D 아드레날린 수용체 길항작용이 보다 낮은 수준으로 존재하거나 존재하지 않음으로써 아유형-비선택적 약제의 사용에 수반되는 부작용보다 부작용이 감소되거나 더 적게 발생될 것이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 α-1A/B 아드레날린 수용체를 차단함으로써 개선될 수 있는 증상 또는 질환을 치료하는데, 예를 들어 요로 질환, 예컨대 골반 과민(사이질 방광염, 전립선염, 골반 동통 증후군, 감염성 방광염, 전립선 통증 등), 과다활동성 방광, 빈뇨, 야간뇨, 뇨절박증, 배뇨근 과다반사, 배뇨 폐색, BPH, 전립선염, 절박요실금, 요도염, 특발성 방광 과민, 성기능 장애 등을 감소시키거나 경감시키는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 통증 장애, 예컨대 염증성 통증, 신경병성 통증, 암 통증, 급성 통증, 만성 통증 또는 복합국소동통 증후군을 감소시키거나 경감시키는 것과 같이, α-1A/B 아드레날린 수용체를 차단함으로써 개선될 수 있는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 배뇨 폐색(예: 양성 전립선 비대증) 및 이에 수반되는 자극성 증상(예: 통증)을 둘 다 감소 또는 경감시키는 것과 같이, α-1D 아드레날린 수용체는 좀 적게 차단하면서 α-1A 및 α-1B 아드레날린 수용체는 차단함으로써 개선될 수 있는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 남성의 발기 장애(MED) 및 여성의 성기능장애(FSD)를 비롯한 성기능장애를 개선시키는데 유용하다.
이들 및 다른 치료 용도는 예를 들어 굿맨(Goodman) 및 길맨(Gilman)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601-616] 및 콜맨(Coleman, R.A.)의 문헌[Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229]에 기재되어 있다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 담체, 및 임의적으로는 다른 치료용 및/또는 예방용 성분과 함께, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적합한 투여량은, 치료되는 질환의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여에 의해 목적되는 증상, 및 담당 의사의 선택 및 경험 같은 다수의 인자에 따라, 전형적으로 1일당 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 당해 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고도 개인적인 지식 및 본원의 기재내용에 의거하여 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 질강, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 비롯한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형 태로 폐에 투여된다. 바람직한 투여 방식은 통상 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 매일 투여 섭생법을 이용하여 경구 투여되는 것이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리가 있거나 없는 상태에서 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투여 형태는 이용되는 1일 투여량 범위에 적당한 활성성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용 정제, 충전된 캡슐 같은 고체, 반고체, 분말, 서방성 제제 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐)로서; 또는 직장 또는 질강 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1 내지 약 20mg의 활성 성분, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성성분을 함유하는 제형이 대표적인 적합한 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축시킨다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그와 관련된 담체로 둘러싸여진 캡슐을 제공하는, 담체 같은 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게, 사쉐와 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 물에 활성성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 같은 점성 물질 또는 다른 잘 알려진 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 액체형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 감미료, 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어 덩어리 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화될 수 있고, 앰풀, 미리 충전된 주사기, 소량 주입액, 또는 보존제가 참가된 다회 투여 용기내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일성 또는 수성 비히클중의 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예를 들어 발연원-비함유 멸균수를 사용하여 사용 전에 조제하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국부 투여하기 위한 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화할 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 구강 내의 국부 투여에 적합한 제형은 향료가 첨가된 기제, 통상 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트중에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로즈 및 아라비아 검 같은 불활성 기제에 활성성분을 포함하는 향내나는 파스틸(pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 활성성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코넛 버터 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣고 냉각시킨 후 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 활성성분 외에 당해 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 용액 또는 현탁액을 직접 비강에 넣는다. 제형은 단일 투여형으로 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 투여할 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 계량 원자화 분무 스프레이 펌프에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한 특히 기도로의 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 5μ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지되어 있는 수단에 의해, 예컨대 미분화에 의해 얻어질 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로디플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩에 활성 성분을 제공한다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 계량된 밸브에 의해 약물의 투여량이 조절될 수 있다. 다르게는, 활성성분은 건조 분말, 예를 들어 락토즈, 전분 및 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)) 같은 적합한 분말 기제중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단일 투여형으로, 예를 들어 캡슐, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 젤라틴 또는 발포제 팩의 카트리지로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용 피복을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때, 그리고 치료법에 대한 환자의 순응이 어려운 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물을 종종 피부-점착성 고체 지지체에 부착시킨다. 대상 화합물을 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온)과 혼합시킬 수 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하층 내에 피하 삽입시킨다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 제제가 적절한 양의 활성성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여형은 포장된 제제, 별도의 양의 제제를 함유하는 패키지(예: 패킷된(packed) 정제, 캡슐), 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사 쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들을 적절한 수로 포장한 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴(E.W. Martin) 편집, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기재되어 있다.
본원 전체에 걸쳐 그리고 하기 반응식 및 실시예에서 언급하기 쉽도록 하기의 약자를 사용한다:
BOC: tert-부톡시카보닐;
BPH: 양성 전립선 비대증 또는 양성 전립선 과형성증
CBZ: 카보벤질옥시
CNS: 중추신경계
DCE: 다이클로로에탄
DCM: 다이클로로메탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOH: 에탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
Hal: 할로겐 또는 할라이드
L: 이탈기
MeOH: 메탄올
P: 보호기
Pd/C: 탄소상의 팔라듐
RT: 실온
TEA: 트라이에틸아민
THF: 테트라하이드로푸란
본 발명의 화합물은 하기 도시되고 개시된 예시적인 합성 반응식에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 통상 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 공급처로부터 구입하거나 또는 아래 문헌에 기재되어 있는 절차에 따르는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 및 부록; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법을 예시한 것일 뿐이며, 본원에 기재된 내용을 참조하여 당해 분야의 숙련자가 이들 합성 반응식을 다양하게 변형할 수 있고 추가로 제안할 수 있다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은(이들로 한정되지는 않음) 통상적인 기법을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 그 특징을 나타낼 수 있다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 환류온도, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위온도), 예컨대 약 20℃에서 대기압하에 이루어진다.
반응식 1 내지 9는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 기재한 것이다. 반응식 10은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 반응식 1 내지 9에서 유용한 화학식 1의 중간체를 제조하는 방법을 개시한다.
반응식 1
반응식 1은 X가 탄소 또는 질소이고, 축합된 고리 B가 선택적으로 존재하고, Z, R, R', R5, R7, m 및 m이 본원의 특허청구범위에 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
Figure 112005077675607-pct00039
Figure 112005077675607-pct00040
임의적으로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸 아민, 트리부틸아민 등과 같은(이들로 한정되는 것은 아님) 염기의 존재하에, 저급 알칸올, 메톡시에탄올, DMSO 또는 DMF 같은 불활성 용매 중에서, 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 유리 아민을 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제조할 수 있다. 본원에 참고로 인용되어 있는 크로닌(Cronin) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1968, 11, 136-138] 또는 국제 특허 공개 공보 제 WO02/053558A1 호에 따라 L이 이탈기, 예를 들면, 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 SCH3(하기 실시예 G-1에서처럼)인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 다르게는 화학식 1의 2-클로로-퀴나졸린 화합물이 하기 반응식 10에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다
반응식 2
반응식 2는 R11이 질소 원자에 의해 피리미디닐 고리에 결합되고(즉, R11은 NRR이다), 나머지 변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
Figure 112005077675607-pct00041
Figure 112005077675607-pct00042
오즈도스카(Ozdowska) 등의 문헌[Rocz. Chem. 1976, 50(10), 1771-5]에 따라 제조된 화학식 3의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드로 할로겐화시켜 클로로 유도체(4)를 제조하고, 이를 알칸올, 메톡시에탄올, DMSO 또는 DMF 같은 불활성 용매 중에서 적절한 아민과 반응시켜(즉, 바람직한 기 R11을 제공하여) 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(5)을 제조할 수 있다. 화합물(5)의 벤질 기를 당해 분야의 숙련자에게 공지된 절차에 의해 제거하여 유리 염기(6)를 제조할 수 있다. 보호기 및 이들의 제거에 적용할 수 있는 기법에 대한 상세한 설명은 그린(T.W. Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1991]에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 환류온도에서, 적절한 용매, 전형적으로는 알콜, 바람직하게는 메탄올/에탄올 중에서, 암모늄 포르메이트의 존재하에 적합한 촉매(예: 탄소상 10% 팔라듐(Pd/C))를 사용하여 탈벤질화 방법을 수행할 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 절차에 의해, 알칸올, 바람직하게는 n-부탄올 또는 메톡시에탄올 같은 불활성 용매 중에서, 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이탈기, 바람직하게는 할로 기임)와 유리 아민(6)을 반응시킴으로써 화학식 Ic의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3
반응식 3은 변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Id의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다:
Figure 112005077675607-pct00043
Figure 112005077675607-pct00044
어부샤납(Abushanab) 등의 문헌[J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 211]에 따라 제조된 화합물(8)을 촉매, 바람직하게는 아담(Adam's) 촉매(산화백금(IV))의 존재하에 수소화시켜 화합물(9)을 제조할 수 있다. 적합한 용매는 알칸올, 바람직하게는 에탄올이다. 앞의 반응식에 기재되어 있는 바와 같이 유리 아민(9)을 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이탈기임)와 반응시킴으로써 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
반응식 4
반응식 4는 변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다:
Figure 112005077675607-pct00045
모리카와(Morikawa) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 770-773]에 따라 제조된 화합물(10)을 촉매, 바람직하게는 산화백금의 존재하에서 수소화시켜 화합물(11)을 제조할 수 있다. 적합한 용매는 알칸올, 바람직하게는 메탄올이다. 앞의 반응식에 기재된 바와 같이 유리 아민(11)을 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 반응식 2에 개시된 바와 같은 이탈기이다)와 반응시킴으로써 화학식 Ie의 화합물을 수득한다.
반응식 5
반응식 5는 R11이 벤질이고, 나머지 변수가 본원의 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 화학식 If의 화합물의 제조방법을 기재하고 있다:
Figure 112005077675607-pct00046
당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 조건하에서 히스타민(12)의 아미노기를 디-3급-부틸 디카보네이트로 보호하여 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다. 무수 할로겐화 용매(예: DCM)중 트리플산 무수물의 용액을 첨가한 벤질 알콜과 염기(예: 디이소프로필에틸 아민)의 용액으로 화학식 13의 보호된 히스타민을 처리하여 화학식 14의 아민을 제조할 수 있다. 산(바람직하게는 트리플루오로아세트산)의 존재하에, DCM과 같은 용매 중에서 화합물(14)을 탈보호시킨 다음, 염산 같은 산 수용액의 존재하에 바람직하게는 포름알데히드를 사용하여 만니히(Mannich) 환화시킴으로써 화학식 15의 아민을 제조한다.
앞의 반응식에 기재되어 있는 바와 같이 유리 아민(15)을 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이전의 반응식에서 개시된 바와 같은 이탈기이다)와 반응시킴으로써 화학식 If의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 6
반응식 6에는 R11이 페닐이고, 나머지 변수가 본원의 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 화학식 Ig의 화합물의 제조방법을 기재하고 있다.
Figure 112005077675607-pct00047
Figure 112005077675607-pct00048
문헌[Tetrahedron 1995, 51, 13447-13454]에 기재되어 있는 바와 같이 제조 한 화학식 16의 화합물을 클로로포름 또는 DMF, 바람직하게는 클로로포름 같은 불활성 용매 중에서 화학식 R11SCN의 페닐 이소티오시아네이트로 처리한 다음, 염산 같은 묽은 산으로 산 접촉 환화시켜 이미다졸에티온을 제조하고, 이를 과산화수소로 산화시키거나 라니 니켈(Raney Nickel)로 환원시키는 것과 같은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 탈황시킴으로써 화학식 17의 화합물을 제조한다. 당해 분야에 널리 공지되어 있는 조건하에, 즉 적절한 용매, 전형적으로는 알콜(예: 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서, 암모늄 포르메이트의 존재하에 10% Pd/C, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐 등에 의해, 바람직하게는 Pd/C의 존재하에서 접촉 수소화시킴으로써 아미노기를 탈보호시켜, 화학식 18의 아민을 수득할 수 있다.
앞의 반응식에서 기재한 바와 같이 유리 아민(18)을 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이전의 반응식에 개시된 바와 같은 이탈기이다)와 반응시킴으로써 화학식 Ig의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 7
반응식 7은 R17이 질소 원자를 통해 메틸렌 기에 결합되고, 나머지 변수들이 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 Ih의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다:
Figure 112005077675607-pct00049
Figure 112005077675607-pct00050
L이 할라이드인 화학식 19의 아민 작용기를 당해 분야에 널리 알려져 있는 조건하에서 벤질, BOC, 카바메이트, CBZ 같은 보호기로 보호한다. 부틸리튬의 존재하에서 N-포밀모폴린 같은 N',N'-이치환된 포밀 아미드로 포밀화시켜, 화학식 20의 알데히드를 수득할 수 있다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드 같은 금속 하이드라이드로 알데히드를 환원시킨 다음, 당해 분야에 널 리 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 벤질의 경우 메탄올 같은 용매 중에서 암모늄 포르메이트 및 Pd/C에 의해 탈보호시킴으로써, 화학식 21의 알콜을 제조할 수 있다. 불활성 용매 중에서 화학식 21의 유리 아민을 화학식 1의 화합물(여기에서, L은 이탈기, 예컨대 할로겐임)과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 생성시킬 수 있다. 브롬화수소산 같은 할로겐산 또는 예컨대 SOCl2, POBr3 또는 POCl3 같은 무기 산 할라이드를 사용하여 하이드록시기를 이탈기(예: 할라이드)로 전환시킴으로써, 화합물(23)을 생성시키고, 이를 아민(즉, R17은 아민이다)으로 추가로 아민화시켜, 화학식 Ih의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 8
반응식 8은 변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ii 및 Ij의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
Figure 112005077675607-pct00051
반응식 1에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 24의 화합물(WO 95/13274 호에 기재된 바와 같이 제조함)과 화학식 1의 퀴나졸린 유도체로부터 화학식 Ii의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 Ii를 이치환된 아미드 및 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시킴으로써 R11이 -N=CR16-NR17R17a인 화학식 Ij의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 9
반응식 9는 변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ik의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
Figure 112005077675607-pct00052
Figure 112005077675607-pct00053
본원에 기재된 바와 같이 당해 분야에 널리 공지되어 있는 절차에 따라 L이 할로겐, 바람직하게는 브로모 또는 클로로인 화학식 25의 화합물의 아미노기를 보호시켜 화학식 26의 화합물을 제조한 후, 부틸리튬으로 처리한 후 아미노카보니트릴 화합물로 처리하여 화학식 -C(=NH)-NR'R"의 아미딘 기로 대체하여 화학식 27의 이미노 아민을 제조할 수 있다. 보호기가 BOC인 경우, 트리플루오로아세트산 같은 산을 사용하여 본원에 기재된 바와 같이 아미노 보호기를 제거하고 화학식 1의 퀴나졸린 유도체와 커플링시켜, 화학식 Ik의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 10
반응식 10은 반응식 1 내지 9에서 출발 물질로서 사용된 2-클로로-퀴나졸린-4-온 화합물(34, 1)(여기서 L은 Cl이고 Z는 C(=O)이다)을 제조하는 방법을 예시한다.
Figure 112005077675607-pct00054
Figure 112005077675607-pct00055
반응식 10의 과정은 크로닌 등의 문한[J. Med. Chem. 11:136-138(1968)] 및 제 WO02/053558 호에 개시되어 있다. 니트로-산(30)은 시판되거나, 코발지크(Kowalczyk) 등의 문헌[Organic Process Reseach and Development 1:355-358(1997)]을 포함하는 여러 방법을 포함하여 카복실 산(29)으로부터 당 분야의 숙련된 자들에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 카복실산(29)은 시판되고있다.
니트로산(30)은 염기(예를 들면 NaOH, KOH, NaOH)를 첨가함으로써 물에 용해시켰다. 불활성 지지체상의 비균질 촉매(예를 들면 탄소상의 팔라듐)를 첨가하고, 반응 혼합물을 직접(수소 기체) 또는 간접적으로(수소 공급원으로서 예를 들면 포르메이트 염, 하이드라진 등을 이용하는 수소 전이 기법) 수소 대기에 노출시켰다. 이에 의해 니트로 기를 아미노 기로 전환시켜 화합물(31)을 제공한다.
시아네이트 염(예를 들면, KOCN, NaOCN) 및 산(예를 들면 HCl, HOAc)을 첨가함으로써 화합물(31)을 우레아(32)로 전환시킬 수 있다. 그런 다음, 염기(예를 들면 NaOH, KOH)를 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 우레아(32)를 다이온 유도체(33)로 환형화시켰다. 산(예를 들면 HCl, HOAc)을 반응 혼합물에 첨가함으로써, 다이온(33)을 침전시키고, 다이온(33)을 여과 등에 의해 단리할 수 있다. 다른 산 또한 사용할 수 있고, 예를 들면 동일 반응계에서 시아네이트 염과 산으로부터 HOCN을 생성시키는 임의의 산을 사용할 수 있다.
유기 용매(예를 들면 아세토나이트릴)중에서 (33)과 염소화제 및 탈수화제(예를 들면 포스포러스 옥시클로라이드)를 조합하고, 반응 혼합물을 가열함으로써 다이온 중간체(33)를 다이클로로퀴나졸린(35)으로 전환시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 침전된 생성물을 여과함으로써, 또는 물과 수혼화성 용매(예를 들면 메틸렌 클로라이드)의 혼합물로 반응 혼합물을 급냉시키고, 생성물을 유기 용매로서 추출함으로써 다이클로로퀴나졸린(35)을 단리시켰다. 용매를 증발시켜 화합물(35)을 제공하였다. 그런 다음 물과 THF와 같은 용매의 혼합물중에서 화합물(35)을 염기(예를 들면 KOH, NaOH)와 조합하였다. 반응의 끝에, 유기 용매를 증류에 의해 부분적으로 제거하고, 산(예를 들면 HOAc)를 첨가하고, 화합물(34)을 여과에 의해 수집하였다.
다이온 중간체(33)는 시판되거나, 또는 미주노(Mizuno) 등의 문헌[Heteroatom Chemistry 11:428-433(2000)]; 미즈노 등의 문헌[Tetrahedron Letters 41:1051-1051(2000)]; 미국 특허 제 6,376,667B1호; 미국 특허 제 6,048,864 호; 제 WO97/23462 호; 유럽 특허 제 775,697 호 등에 개시된 바와 같이 당 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조된다.
하기 제제 및 실시예는 당 분야의 숙련자들이 본 발명을 보다 명확하게 이해하고, 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니라, 이의 예시적이고 대표적인 예로서 간주되어야만 한다.
실시예 A-1: 5,6,7-트라이메톡시-2-[4-(4-메틸)-펜타노일)-피페라진-1-일]-1H-퀴나졸린-4-온
Figure 112005077675607-pct00056
단계 1: 4-(4-메틸-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure 112005077675607-pct00057
1.6g(8.6mmol)의 1-BOC 피페라진 및 25ml의 포화 수성 탄산 나트륨을 함유하 는 EtOAc(70ml)의 교반되는 혼합물을 1.2g(9mmol)의 4-메틸발레릴 클로라이드를 이용하여 적가 처리하였다. 2시간동안 교반한 후, 추가의 0.2g(1.5mmol)의 4-메틸발레릴 클로라이드를 첨가하고, 추가로 2시간동안 계속 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 탄산 칼륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 2.45g의 4-(4-메틸-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 제공하였다. Mp 88-90.2℃.
단계 2: 4-메틸펜타노일피레라진의 제조
Figure 112005077675607-pct00058
단계 1의 4-(4-메틸-펜타노일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 15 ml의 뜨거운 EtOH에 용해시키고, 1.5g의 HCl을 함유하는 15ml의 EtOH로 처리하였다. 용액을 5분간 환류시키고, 약 15ml로 농축시켰다. 다이에틸 에테르를 첨가하여 1.5g(79%)의 4-메틸펜타노일피페라진의 HCl염을 침전시켰다. Mp. 186.2-187.5℃.
단계 3: 실시예 A-1
300mg의 2-클로로-5,6,7-트라이메톡시퀴나졸린-4-온(1.1mol), 단계 2의 253mg의 4-메틸펜타노일피페라진(1.15mmol), 400mg의 TEA(4mmol) 및 3-4ml의 N-메틸피롤리딘온을 80℃에서 6시간동안 교반하였다. N-메틸-피롤리딘온을 진공에서 제거하고, 나머지를 뜨거운 EtOH로 처리하고, 실시예 A-1의 불용성 백색 유리 염기 를 수집하였다. 물로 저작하고 EtOH로부터 재결정하여 추가로 정제하여 140mg의 실시예 A-1(30%)을 제공하였다.
Figure 112005077675607-pct00059
실시예 A-1의 하이드로클로라이드 염을 에탄올-다이에틸 에테르로부터 제조하였다.
실시예 A-2 내지 A-21
Figure 112005077675607-pct00060
(II)
R8이 표 1에 보고된 값을 갖는 상기 화학식 II를 갖는 화합물을, 다르게 치환된 피페라진을 마지막 단계의 클로로퀴나졸린온과 커플링시키는 점을 제외하고는 A-1에 개시된 바와 동일하거나 유사한 방법을 따라 제조하였다.
Figure 112005077675607-pct00061
Figure 112005077675607-pct00062
실시예 A-22 내지 A-40
Figure 112005077675607-pct00063
(Im)
R8이 표 2에 보고된 값을 갖는 상기 화학식 Im를 갖는 화합물을, 마지막 단계에서 적절하게 치환된 피페라지닐 화합물을 2-클로로-5,6,7-트라이메톡시퀴나졸린-4-온 대신 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸퀴나졸린-4-온과 커플링시키는 점을 제외하고는 A-1에 개시된 바와 동일하거나 유사한 방법을 따라 제조하였다.
Figure 112005077675607-pct00064
Figure 112005077675607-pct00065
실시예 A-1의 과정에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 9에 나타낸다.
실시예 B-1: 2-(3-사이클로헥실-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온
Figure 112005077675607-pct00066
마지막 단계에서 3-사이클로헥실-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진을 2-클로로퀴나졸린온과 커플링시킨 점을 제외하고는 실시예 A-1과 동일하거나 유사한 방법에 따라 실시예 B-1을 제조하였다. Mw=423.51.
실시예 C-1: 6,7-다이메톡시-2-{4-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-1-일}-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온
Figure 112005077675607-pct00067
단계 1: 4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-카복시산 벤질 에스터의 제조
Figure 112005077675607-pct00068
벤질 클로로포르메이트(12ml, 84.1mmol)를 주사기를 통해 100ml의 아세토나이트릴중의 2-피페리딘-4-일에탄올(10.04g, 77.4mmol) 및 TEA(11.8ml, 84.7mmol)의 교반되는 용액에 적가하였다. 반응물을 실온의 수욕에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 EtOAc로 희석시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 유기 추출물을 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 조질 반응 생성물을 농축시켜 오렌지/황색 오일로서 16.43g(81%)의 4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 수득하였다.
Figure 112005077675607-pct00069
단계 2: 4-(2-브로모-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터의 제조
Figure 112005077675607-pct00070
DCM(10ml)중의 트라이페닐포스핀(4.4g, 16.8mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 0℃의 DCM(20ml)중의 단계 1의 4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(4.0g, 15.3mmol) 및 카본 테트라브로마이드(5.48g, 16.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(6:1 헥산/EtOAc)하여 4.27g(86%)의 4-(2-브로모-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 연한 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005077675607-pct00071
단계 3: (S)-4-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터의 제조
Figure 112005077675607-pct00072
(S)-(+)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(320㎕, 2.59mmol)을 아세토나이트릴(12ml)중의 단계 2의 4-(2-브로모-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(797mg, 2.44mmol) 및 TEA(360㎕, 2.58mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세처가고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일로서 591mg(67%)의 (S)-4-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z 361(M+H).
단계 4: (S)-4-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페리딘의 제조
Figure 112005077675607-pct00073
MeOH(5mL) 및 EtOH(2mL)중의 단계 3의 (S)-4-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(592mg, 1.64mmol), 팔라듐(탄소상의 10%)(85mg, 0.08mmol)의 용액을 실온에서 수소 대기중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 372mg(정량 수율)의 (S)-4-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페리딘을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 227(M+H).
단계 5 : 메톡시에탄올(3mL)중의 단계 4의 (S)-4-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페리딘(196mg, 0.867mmol) 및 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸퀴나졸린-4-온(220mg, 0.866 mmol)을 하룻밤동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피하여(5% MeOH/DCM) 104mg(27%)의 상기 실시예 C-1를 백색 고형물로서 수득하였다. Mp=83.1-110.9℃;
Figure 112005077675607-pct00074
실시예 C-2 내지 C-12
Figure 112005077675607-pct00075
(In)
R10이 표 3에 보고된 값을 갖는 화학식 In의 화합물을 1-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-(피페리딘-4-일)에틸 대신 다르게 치환된 피페리디닐 화합물을 사용함으로써 실시예 C-1에서 개시된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005077675607-pct00076
Figure 112005077675607-pct00077
실시예 C-1의 방법에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 9에 나타낸다.
실시예 D-1 내지 D-20
Figure 112005077675607-pct00078
(Io)
R10이 표 4에 보고된 값을 갖는 화학식 Io의 화합물을, 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸퀴나졸린-4-온을 2-클로로-5,6,7-트라이메톡시퀴나졸린-4-온 및 적절하게 치환된 피페리디닐 화합물을 사용한 점을 제외하고는 실시예 C-1에서 개시된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005077675607-pct00079
Figure 112005077675607-pct00080
Figure 112005077675607-pct00081
실시예 E-1 내지 E-15
Figure 112005077675607-pct00082
(Ip)
R5 및 Q가 표 5에 보고된 값을 갖는 화학식 Ip의 화합물을 상기 개시된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005077675607-pct00083
Figure 112005077675607-pct00084
Figure 112005077675607-pct00085
실시예 F-1: N'-[2-(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일]-N,N-다이메틸-아세트아미딘
Figure 112005077675607-pct00086
단계 1: N'-아이소퀴놀린-5-일-N,N-다이메틸-아세트아미딘의 제조
Figure 112005077675607-pct00087
5-아미노아이소퀴놀린(1.00g, 6.926mmol) 및 N,N-다이메틸아세트아미드 다이메틸아세탈(4.00g)을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 과량의 N,N-다이메틸아세트아미드 다이메틸아세탈을 감압하에서 증발시켰다. 조질의 N'-아이소퀴놀린-5-일-N,N-다이메틸-아세트아미딘은 갈색 오일이었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N,N-다이메틸-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-아세트아미딘의 제조
Figure 112005077675607-pct00088
나트륨 시아노보로하이드라이드(2.6g, 41.56mmol)를 0℃에서 MeOH(lOml)중의 10% HCl중에서 단계 1의 N'-아이소퀴놀린-5-일-N,N-다이메틸-아세트아미딘(1.51g, 6.926mmol)의 용액에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. DCM(30ml)을 첨가하고, 백색 고형물을 여과하고, 여과액을 건조되게 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH40H/300:10:1)하여 1.49g (약100%)의 갈색 고체, N,N-다이메틸-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-아세트아미딘을 수득하였다.
단계 3: 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-lH-퀴나졸린-4-온(0.300g, 1.178 mmol) 및 메톡시에탄올(10 ml)중의 단계 2의 고체(2)(0.269g, 1.239mmol)를 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 건조되게 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH40H/120:10:1)후에 재결정화하여(CH2Cl2)하여 0.241g(47%)의 상기 실시예 F-1을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005077675607-pct00089
실시예 F-2: 2-[5-(1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3, 4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-6,7-다이메톡시-5-메틸-lH-퀴나졸린-4-온
Figure 112005077675607-pct00090
단계 1 : (1,3-다이메틸이미다졸리딘-2-일리덴)아이소퀴놀린-5-일아민의 제조
Figure 112005077675607-pct00091
15mL의 DCE중의 5-아미노아이소퀴놀린(0.3g, 2.09mmol) 및 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트(0.7 g, 2.51mmol)의 혼합물을 60℃로 72시간동안 가열하였다. CH2Cl2:MeOH:NH40H(94.5:5:0.5)로 용출되는 플래시 컬럼으로 조질을 정제하여, 0.25g(50%)의 상기 표제 화합물을 어두운 포움으로 수득하였다.
Figure 112005077675607-pct00092
단계 2: (1,3-다이메틸이미다졸리딘-2-일리덴)(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)아민의 제조
Figure 112005077675607-pct00093
MeOH중의 10% HCl 10mL중의 단계 1의 (1,3-다이메틸이미다졸리딘-2-일리덴) 아이소퀴놀린-5-일아민(0.25g, 1.04mmol)의 용액에 NaBH3CN(0.4g, 6.24mmol)을 1시간동안 부분적으로 적가하고, 이동안, 필요한 만큼의 MeOH중의 10% HCl을 이용하여 pH를 산성으로 유지하였다. 첨가를 종료한 후, 실온에서 18시간동안 교반을 계속하였다. pH가 10 내지 12가 될 때까지 고형 NaOH를 서서히 첨가하고, 불용성 고형물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고, 또다시 5% MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 그런 다음, 증발시키고, CH2Cl2: MeOH:NH40H(94.5:5:0.5)를 이용하여 용출되는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물(0.075g, 29.5%)을 수득하였다.
Figure 112005077675607-pct00094
단계 3: 2-[5-(1,3-다이메틸이미다졸리딘-2-일리덴아미노)-3,4-다이하이드로-lH-아이소퀴놀린-2-일]-6,7-다이메톡시-5-메틸-lH-퀴나졸린-4-온(실시예 F-2).
스크류 캡을 가진 시험관에서, 1mL의 DMSO중의 (1,3-다이메틸이미다졸리딘-2-일리덴)(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)아민(13mg, 0.052mmol), 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-lH-퀴나졸린-4-온(13mg, 0.050mmol) 및 TEA(0.014mL, 0.1mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 조질 혼합물을 LCMS에 의해 정제하여 상기 표제 화합물, 실시예 F-2를 수득하였다. MS(ES+) m/z 463.3(M + H).
실시예 F-3 내지 F-37
Figure 112005077675607-pct00095
(Iq)
R5, R11, R13a 및 Rl3b이 표 6에 보고된 값을 갖는 화학식 Iq의 화합물을 실시예 F-1에 개시된 바와 동일하거나 상이한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005077675607-pct00096
Figure 112005077675607-pct00097
Figure 112005077675607-pct00098
실시예 A-1의 방법에 따라 제조된 추가의 화합물을 하기 표 9에 나타낸다.
실시예 G-1: 5,6,7-트라이메톡시-2-(4-모폴린-4-일-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-lH-퀴나졸린-4- 온
Figure 112005077675607-pct00099
100mL의 DCE중의 707mg(2.5mmol)의 2-메틸티올-5,6,7-트라이메톡시-lH-퀴나졸린-4-온의 시료에 1.3g의 75% MCPBA(약 5.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간동안 교반한 후, 이를 다이하이드로클로라이드 염(2.7mmol)으로서의 790mg의 4-모폴린-4-일-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘
Figure 112005077675607-pct00100
및 1.1g(11mmol)의 TEA로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 4일동안 교반한 후 80℃에서 추가로 3시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 고형물을 EtOAc와 함께 교반하고, 수집하고, 희석된 수산화암모늄으로 교반하고, 또다시 EtOAc로 추출하였다. 하이드로클로라이드 염을 제WO02/053558Al 호에 개시된 방법에 따라 제공하여 190mg(13%)의 실시예 G-1을 수득하였다. Mp 190-192℃; ms455 (M+H).
실시예 G-2: 6,7-다이메톡시-5-메틸-2-(4-모폴린-4-일-5,8-다이하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-lH-퀴나졸린-4-온
Figure 112005077675607-pct00101
6,7-다이메톡시-2-메틸티올-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온을 2-메틸티올-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온 대신 사용한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 G-1과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 H-1: 6,7-다이메톡시-5-메틸-2-[4-(모폴린-4-카보닐)-[1,4]디아제판-1-일]-1H-퀴나졸린-4-온
Figure 112005077675607-pct00102
2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온(254mg, 1.0mmol) 및 [1,4]디아제판-1-일-모폴린-4-일-메탄온(256mg, 1.2mmol)을 밀봉된 튜브중의 4ml의 EtOH에 조합하고, 105℃의 오일 욕에서 2.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고, 소량의 찬 EtOH로 세척하고 건조시켜 319mg(74%)의 회백색 고형물을 수득하였다.
Figure 112005077675607-pct00103
[1,4]디아제판-1-일-모폴린-4-일-메탄온 중간체를 제EP9605609호에 개시된 바와 같이 합성하였다.
실시예 H-2 내지 H-7
Figure 112005077675607-pct00104
(Ir)
R5 및 Q가 표 8에 보고된 값을 갖는 화학식 Ir의 화합물을 상기 개시된 실시예에 개시된 바와 동일하거나 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005077675607-pct00105
본 발명에 따른 대표적인 화합물이 하기 표 9에 도시되어 있다.
Figure 112005077675607-pct00106
Figure 112005077675607-pct00107
Figure 112005077675607-pct00108
Figure 112005077675607-pct00109
Figure 112005077675607-pct00110
Figure 112005077675607-pct00111
Figure 112005077675607-pct00112
Figure 112005077675607-pct00113
Figure 112005077675607-pct00114
Figure 112005077675607-pct00115
Figure 112005077675607-pct00116
분석 실시예
실시예 I-1
알파스크린(AlphaScreen)을 이용한 cAMP축적을 측정함으로써 α1A/B 길항제로서 본 발명의 화합물의 효능 및 선택성을 아드레날린 수용체 아형 α1A-215, α1B 또는 α1D을 발현하는 CHO-K1 세포를 이용하여 측정하였다.
10% FBS 및 G418(25mg/ml)가 보충된 햄(Ham)의 F12 영양 배지중에 CHO-α1 클로닝된 세포를 배양하고, 80% 컨플루언스에서 수확하고, 따뜻한 PBSx2로 세척하고, 37℃에서 버센(versene)으로 5분동안 탈착시킴으로써 세포를 준비하였다. 그런 다음 배양된 세포를 40ml의 자극 완충액(5mM HEPES, 0.1% BSA가 있는 HBSS)에 재현탁시키고, 500-100rpm에서 5분동안 원심분리하였다. 수득된 펠렛을 자극 완충액(0.5M IBMX이 있음)에 재현탁시키고, 세포를 계수하였다. 세포를 바람직한 수의 세포/ml(3x106/ml의 α1A, 15x106/ml의 α1B 및 20x106/ml의 α1D)로 희석시켰다.
시험되는 화합물을 자극 완충액(0.5M IBMX이 있음)에 10-5 내지 10-11(최종)의 11가지 희석점에서 희석시켰다. 5㎕의 각각의 화합물을 삼중으로 96웰 1/2 영역 플레이트에 분배하였다. 5㎕의 자극 완충액을 노르에피네프린(NE) 플레이트에 분배하였다. 자극 완충액중의 항-cAMP Acceptor 비드를 이용하여 10㎕의 세포를 각각의 플레이트에 첨가하고, 15분동안 실온(어둡거나, 검은 플레이트로 덮인)에서 항온처리하였다. 그런 다음, 5㎕의 NE를 길항제 플레이트에 α1A 및 α1B의 경우 1μM, α1D의 경우 100nM에서 첨가한 후, NE의 5㎕의 일련의 희석물을 NE 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온(어둠 또는 검은 플레이트로 덮여있음)에서 30분동안 항온처리하고, 용해 완충액(5mM HEPES, 0.54% Tween-20, 0.1% BSA)중의 10㎕의 도너 비드 + 바이오틴-cAMP을 첨가하였다. 플레이트를 3시간동안 실온에서 온화하게 교반하면서 (어둠속에서 또는 검은 플레이트로 덮어서) 항온처리하였다. 알파스크린 cAMP 검출 키트(PerkinElmer Cat#6760600)에 따른 시약을 이용하여 플레이트를 알파스크린 퓨전 분석기에서 판독하였다.
기준 화합물인 노르에피네프린, 프라조신 및 비히클을 매 실험마다 수행하였다. 각각의 플레이트에, 칼럼 12개중 A-D에 유일한 세포를 부하하여 총 계수를 한정하고, E-H에 NE 1μM(총-NE 1μM)을 부하하여 100% NE 활성을 한정하였다. 각각의 실험 웰에 대해 플레이트상에서 측정된 값을 (총 계수 - NE 1μM)으로 나누어 NE 활성%을 측정하였다. 그래프패드 프리즘에 의해 비-선형 곡선 부합을 이용하여 모든 자료를 플롯팅하여 노르에피네프린의 경우 pEC50(pEC50은 EC50의 음의 로그값이고, 즉 그 작용제에 대한 최대 가능한 반응의 50%를 생성하는 길항제의 몰 농도이다) 및 프라조신 및 시험 화합물의 경우 pKb(여기서, Kb는 작용 분석에서 측정되는 경쟁성 길항제에 대한 평행 해리 값이고, 평형시 수용체의 50%를 채우는 길항제의 농도와 동일하고 단위는 mol l-1이고, pKb는 Kb의 음의 로그값이다) (퍼킨엘머 라이프 사이언스의 알파스크린 cAMP 검출 키트)를 수득하였다.
실시예 I-1에 개시된 바와 같이 진행하여, 화학식 I의 화합물을 시험하여 선택적인 알파1A/B-아드레날린 수용체 길항제임을 발견하였다.
실시예 I-2: [ 3 H] 프라조신 결합(α1-아드레날린 수용체) 분석법
7% CO2 중에서 37℃에서, 창(Chang) 등의 문헌[FEBS Lett . 1998, 422:279-283]에 기재되어 있는 방법을 이용하여 준비한 α-1A, α-1B 및 α-1D 아드레날린 수용체로 형질 감염시킨 CHO-K1 세포를, 10% 태아 송아지 혈청, 제네티신(150μg/mL) 및 스트렙토마이신/페니실린(30μg/mL/30μg/mL)으로 보충된 햄(Ham's) F-12 배지 중에서 컨플루언스를 이룰 때까지 T-162 조직 배양 플라스크에서 성장시켰다. 30μM EDTA를 함유하는 포스페이트-완충된 염수(PBS)를 사용하여 37℃에서 5 내지 10분간 배양함으로써 세포를 수확하였다. 500ㅧg에서 5분간 원심분리시킴으로써 세포를 펠렛화시키고, 펠렛화시킨 세포를 50mM 트리스, 1mM EDTA(균질화 완충액, 4℃에서 pH 7.4) 10부피(w/v)중에 균질화시켰다(폴리트론(Polytron) 균질화기). 균질화된 것을 45,000ㅧg에서 20분간 원심분리시켰다. 펠렛을 균질화 완충액에 재현탁시키고 재균질화시켰다. 생성된 균질화물을 45,000ㅧg에서 20분간 원심분리시켰다. 펠렛을 50mM 트리스 완충액(4℃에서 pH 7.4)에 재현탁시키고 분취한 다음, 나중에 사용하기 위해 -80℃에서 동결 및 저장하였다.
실온에서 막을 해동시키고 37℃에서 분석 완충액(50mM 트리스 완충액, pH 4)에 희석시킨 다음, 폴리트론 조직 분쇄기를 사용하여 균질화시켰다. 막을 방사성 리간드([3H]프라조신, NEN, 0.1 내지 0.5nM) 및 시험 화합물과 함께 37℃에서 30분동안 배양시켰다. 팩커드 필터메이트 하비스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 폴리에틸렌이민-처리된 GF/B 단일 여과판 상에서 막을 여과하고 빙냉 50mM 트리스-HCl, 1mM EDTA 완충액(3ㅧ3초 세척)으로 세척하였다. 섬광 칵테일을 여과판에 첨가하고, 액체 섬광 분광분석법에 의해 결합된 방사성 리간드를 결정하였다.
각 실험에서, 전체 결합(임의의 시험 화합물 또는 기준 화합물 없음) 및 비선택적 결합(10μM 펜톨아민)을 결정하였다. 시험된 각 샘플에 대해서, 칼레이다그래프(Kaleidagraph)(시너지 소포트웨어(Synergy Software)) 또는 다른 적절한 소프트웨어를 사용하는 반복적인 비-선형 곡선 핏팅 기법을 이용하여 50% 결합 억제를 나타내는 농도(IC50) 및 기울기(nH)를 결정하였다. 방사성 리간드 KD를 알고 있는 경우, 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 방법(Cheng, Y-C. 및 Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108)에 따라 각 리간드의 억제 해리 상수(KI)를 결정하였다.
실시예 I-2에서와 같이 진행시켜, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, 선택적인 α-1A/B 아드레날린 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 I-3
개의 생체내 요도내압 및 혈압 분석법
하기에는, 마취된 개에서 아랫배 신경 자극-유도된 요도내압의 증가 및 페닐에프린-유도된 확장기 혈압의 증가에 대한 시험 화합물의 상대적인 효과를 측정하는 생체내 분석법이 기재되어 있다.
몽그렐(Mongrel) 개(10 내지 20kg)를 12 내지 18시간동안 절식시키고, 페노바비탈 나트륨(35mg/kg, 정맥내)으로 마취시켰다. 기관내관을 삽입한 후, 실내 공기로 폐를 기계적으로 통기시켰다. 우측 대퇴 정맥을 단리하고, 페노바비탈 나트륨(5 내지 10mg/kg/hr)을 연속적으로 주입 투여하고 시험 성분 덩어리를 투여하기 위해 2개의 폴리에틸렌 캐뉼러를 삽관시켰다. 우측 대퇴 동맥을 단리하고, 확장기 대동맥 혈압(DAP)을 모니터링하기 위하여 외부 압력 변환기에 연결된 유체로 채워진 폴리에틸렌 캐뉼러를 삽관하였다. 배의 중간선 복부 절개를 통해 방광을 노출시키고 22게이지 주사기를 통해 뇨를 비워냈다. 전립선 요도내압(IUP)을 모니터링하기 위하여 외부 압력 변환기에 연결된 물로 채워진 풍선 카테터를 찌름 절개에 의해 방광에 삽관시켰다. 우측 아랫배 신경(HGN)을 조심스럽게 단리하고 신경 자극을 위해 다스트레(Dastre's) 전극에 부착시켰다.
20분 내지 30분 이상동안 안정화시키고, 분석 절차를 시작하기 전에 15분 이상동안 안정한 기준 IUP가 있어야 한다. HGN을 자극하여(20 내지 50V, 10Hz, 10초간 10msec 펄스열), 측정가능한 IUP 증가를 유도하고, 덩어리 주사(0.5 내지 0.6μg/kg, 정맥내)에 의해 페닐에프린(PE)을 투여하여 측정가능한 DAP 증가를 유도하였다. 3개의 연속적이고 신뢰성있는 IUP 및 DAP 증가가 얻어질 때까지 매 5분마다 HGN 자극 및 PE 덩어리 주입을 반복하였다. 시험 화합물을 투여하고 20분 후 HGN 자극과 PE 덩어리 주사를 반복하였다. IUP 및 DAP 증가의 최대 또는 거의 최대 억제가 달성될 때까지 투여량을 증가시키면서 대략 매 20분마다 시험 화합물을 투여하였다.
실시예 I-3에서와 같이 진행시켜, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, HGN-자극 유도된 IUP의 증가를 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 프라조신은 IUP 및 DAP의 증가를 유사한 방식으로 억제하였다.
화학식 I의 화합물은 상기 분석법에서 활성이다. 일부 예시적인 화합물의 경우, 하기 표는 상응하는 자료를 보여준다.
Figure 112005077675607-pct00117
본 발명의 특정 실시태양을 참조하여 본 발명을 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 진의 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변화시킬 수 있고 등가의 치환을 할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질 조성, 방법, 방법의 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 원리 및 범주에 적합하게 만들어 다양하게 변경시킬 수 있다. 이러한 변경은 모두 본원에 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 속하는 것으로 생각된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    화학식 I
    Figure 112007028796429-pct00118
    상기 식에서,
    Z는 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
    R 및 R'은 C1-4알킬이고;
    R5는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐, -R6 및 -OR6에서 선택되고;
    R6은 C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬, 벤질옥시-C1-8알콕시, 페녹시, 아미노-C1-8알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-7사이클로알킬-옥시이고;
    Q는 하기 화학식 S, T, U 및 V에서 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다:
    화학식 S
    Figure 112007028796429-pct00119
    화학식 T
    Figure 112007028796429-pct00120
    화학식 U
    Figure 112007028796429-pct00121
    화학식 V
    Figure 112007028796429-pct00122
    [상기 식에서,
    화학식 T의 고리 중 B는, C3-7사이클로알킬로 치환 또는 비치환된 축합된 이미다졸이고;
    화학식 V의 고리 중 B는, -J-R17, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C1-8알킬-아미디닐에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 축합된 페닐이고; J는 단일 결합, -Cl-2알킬렌-, -C(=NH)-, -NR16-C(=NH)-, -N=CR16-NR16a- 또는 -N=에서 선택되고; R17은 수소, C1-8알킬, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, C3-7사이클로알킬 또는 푸릴로부터 선택되고, 상기 R17의 각각은 C1-4알콕시로 치환 또는 비치환된, 1 내지 3개의 C1-4알킬로 치환 또는 비치환되고;
    R7은 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합되고, 각각의 경우, 서로 독립적으로 C1-8알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 아미노 및 C1-8알킬-아미노에서 선택되거나, 또는 다르게는, Q가 화학식 T의 고리인 경우, 서로 다른 탄소 원자에 결합된 2개의 R7기가 함께 1 또는 2개의 교두보 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 형성할 수 있고;
    R8은 -K-R14이고;
    R9 및 R10은 (i)-L-R15에서 독립적으로 선택되거나, 또는 (ii) R9 및 R10은 함께, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬 또는 페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환 또는 비치환된 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 페닐은 또한 할로겐 또는 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며;
    K 및 L은 단일 결합, C1-4알킬렌, -M1-O-M2-, -M1-C(=O)-M2-, -M1-C(O)2-M2-, -M1-C(=O)NR16-M2- 및 -M1-NR16-M2-(여기서 M1 및 M2는 단일결합 및 C1-4알킬렌에서 선택된다)에서 독립적으로 선택되고;
    R14 및 R15는 독립적으로, 수소; C1-4알킬로 치환 또는 비치환된 C1-8알킬; 페닐; 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로피리미디닐; C3-7사이클로알킬; 피롤리디닐 또는 이미다졸리닐에서 선택되고, 상기 테트라히드로피리미디닐 및 피롤리디닐기의 각각은 카르보닐기로 대체된 1 또는 2개의 탄소 고리 원자를 가질 수 있으며, 상기 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피롤리디닐 및 이미다졸리닐은 또한 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 시아노, 할로-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬-아미노, 설폰아미딜, CO2H, CO2-C1-4알킬, C1-8알킬-아미디닐, 피롤리디닐 또는 페닐로 치환또는 비치환되며, 단 K 또는 L이 단일결합 또는 -NR16-인 경우, R14 및 R15는 CO2R22(여기서, R22는 수소, C1-8알킬, 아릴, 아릴-C1-8알킬, 구아니디닐, 하이드록시, C1-8알콕시, 아릴옥시 및 아릴-C1-8알킬-옥시에서 선택되고, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 벤조티에닐, 벤조피라졸릴, 벤조피페라디닐 또는 벤조사이클로헥실이다)인 파라 치환체를 갖는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐에서 선택되지 않고;
    R16 및 R16a는 수소 및 C1-8알킬에서 선택되고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    q는 0 또는 1이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-(lH-이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5,6,7-트라이메톡시-lH-퀴나졸린-4-온; 2-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페리딘-1-일]-6,7-다이메톡시-5-메틸-lH-퀴나졸린-4-온; 4-(4-플루오로-페닐)-9-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-1-옥사-4,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-3-온; 및 N-[2-(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-5-일메틸]-N-메틸-2-메틸아미노-아세트아미드에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  4. 치료 효과량의 하나 이상의 제 1 항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 과활성 방광, 출구 폐색, 요도 협착 질환, 출구 기능부족, 요도 과다운동성, 내인성 조임근 결핍, 골반 과민, 골반 통증, 방광염, 전립선 통증, 음문 통증, 요도염, 고환 통증, 요실금, 양성 전립선 비대 또는 과형성증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 빈뇨, 야간뇨, 절박뇨, 특발성 방광 과민, 및 성기능 부전으로 이루어진 군에서 선택된 질병 상태를 치료하기 위한 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 4 항에 있어서,
    질병 상태가 요로 장애 및 증상, 성기능 부전, 양성 전립선 비대증 및 통증에서 선택되는 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1539180A4 (en) * 2002-08-21 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CN1884262B (zh) * 2005-06-24 2014-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-氨基哌啶类化合物及其医药用途
CA2914168C (en) 2006-03-28 2018-05-08 Atir Holding S.A. Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment of sexual disorders
CN101225083A (zh) 2007-01-16 2008-07-23 北京摩力克科技有限公司 四氢喹唑啉酮类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
ES2439255T3 (es) 2007-06-21 2014-01-22 Cara Therapeutics, Inc. Imidazoheterociclos sustituidos
US8859538B2 (en) * 2007-06-21 2014-10-14 Cara Therapeutics, Inc. Uses of substituted imidazoheterocycles
EP3581567A1 (en) 2011-04-10 2019-12-18 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
KR20150033652A (ko) 2012-06-20 2015-04-01 노파르티스 아게 보체 경로 조절제 및 그의 용도
AU2016245434B2 (en) 2015-04-07 2020-10-29 Ela Pharma Ltd Compositions for treating and/or preventing cell or tissue necrosis specifically targeting Cathepsin C and/or CELA1 and/or CELA3A and/or structurally related enzymes thereto
CN106349228B (zh) * 2015-07-17 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
WO2017164707A1 (ko) * 2016-03-24 2017-09-28 주식회사 케미메디 전립선 비대증에서 기인한 방광출구폐색에 의해 2차적인 방광 변성으로 유발된 과민성 방광의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 건강기능식품
WO2019131798A1 (ja) * 2017-12-27 2019-07-04 国立研究開発法人理化学研究所 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤
CN113754594A (zh) * 2021-09-16 2021-12-07 中国药科大学 喹唑啉酮类化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030560A1 (en) * 1997-01-11 1998-07-16 Pfizer Limited Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy, particularly in the treatment of begnin prostatic hyperplasia
WO2002053558A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 F.Hoffman-La Roche Ag Quinazolone derivatives as alpha 1a/b adrenergic receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084457A (en) * 1990-07-23 1992-01-28 American Cyanamid Company Benzoylaminoquinazolinones
US5756502A (en) * 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
US6900220B2 (en) * 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030560A1 (en) * 1997-01-11 1998-07-16 Pfizer Limited Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy, particularly in the treatment of begnin prostatic hyperplasia
WO2002053558A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 F.Hoffman-La Roche Ag Quinazolone derivatives as alpha 1a/b adrenergic receptor antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. Vol.42(3), pp.427-437, 1999.
WO 02/053558 A1.
WO 98/30560 A1.

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Publication number Publication date
ATE366242T1 (de) 2007-07-15
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CA2530450A1 (en) 2005-01-20

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