JP2009513504A - ５−置換キナゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

α−１Ａ／Ｂアドレノセプターアンタゴニストであり、式（Ｉ）〔式中、 Ｑは、本明細書で定義されている、単環式又は二環式の場合により置換されている複素環であり；Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり；Ｒ及びＲ′は、低級アルキルであり；Ｒ⁵は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ⁶又は−ＯＲ⁶であり；そしてＲ⁶は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ又は置換ヘテロシクロである〕で表される化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩、水和物、プロドラッグ及び異性体。

Description

本発明は、キナゾリノン化合物に関し、より詳細には、α−１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストとして有用である、置換キナゾリノン化合物及びそれらの塩に関する。本発明は、更に、前記化合物を含有する医薬組成物及び治療薬としてのそれらの使用方法に関する。

α−１−アドレナリン作動性レセプターは、カテコールアミン、エピネフリン及びノルエピネフリン（ＮＥ）の結合により交感神経系の種々の作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型膜貫通レセプターである。現在、α−１アドレナリン作動性レセプターの幾つかのサブタイプ、その遺伝子がクローンされている、α−１Ａ（以前は、α−１Ｃとして知られている）、α−１Ｂ及びα−１Ｄが存在していることが知られている。

α−１アドレノセプターアンタゴニストは、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）としても知られており、５０歳を過ぎた男性を典型的に冒す病気である、良性前立腺肥大症に関連する症状を緩和するのに有効であることが、数多くの臨床研究によって示されてきた。この状態の症状には、排尿の困難さの増大及び性機能障害が含まれるが、これらに限定されない。プラゾシン、インドラミン、ドキサゾシン及びタムスロシンのような薬剤は、ＢＰＨの一般的臨床で使用され、「閉塞性」の症状（例えば、弱い流量）及び「刺激性」の症状（例えば、夜間頻尿症、尿意切迫及び頻尿）の両方を低減するのに有効である。しかし、これらの化合物は、全てサブタイプ非選択性であり、激しい副作用、特に、体位性低血圧、眩暈及び失神のような心臓血管作用、並びに無力症（倦怠）のようなＣＮＳ作用を引き起こす潜在性を有する。これらの作用は、ＢＰＨに関連する症状を低減する投与及び臨床有効性を制限しうる。

α−１アドレノセプターを、α−１Ａ、α−１Ｂ、及びα−１Ｄアドレノセプターに細分化する薬理学的研究により、サブタイプ選択性アンタゴニストの開発が、用量制限副作用の低い発生を伴い、ＢＨＰの、改善される症状処置を可能にするかもしれないとの示唆をもたらした。現在、多くの関心が、ＢＰＨにおけるα−１Ａアドレノセプターサブタイプの役割に集中しており、研究が示すように、このサブタイプは男性の尿道及び前立腺で支配的であり、、これらの組織においてＮＥ−誘発平滑筋収縮を媒介するレセプターであるように思われる。例えば、Price et al., J. Urol. 150: 546-551 (1993); Faure et al., Life Sci. 54:1595-1605 (1994); Taniguchi et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 412-416 (1997); Forray et al., Mol. Pharmacol. 45: 703-708 (1994); Hatano et al., Br. J. Pharmacol. 113: 723-728 (1994); 及び Marshall et al., Br J. Pharmacol. 115: 781-786 (1995)を参照すること。平滑筋の緊張は、ＢＰＨの患者で観察される尿流出の完全な閉鎖に実質的に寄与している、と考えられている[Furuya et al., J. Urol. 128: 836-839 (1982)]。増大した前立腺量も寄与要因である。これらの観察は、α−１Ａサブタイプ選択性アンタゴニストが、排出抵抗の選択的かつ著しい減少を介して、ＢＰＨのための改善される薬物療法に導きうるとの仮説を助長した。

しかし、ＢＰＨにおいて、多くの場合に処置を求めるように患者を駆り立てるものは刺激性の症状であり、これらの刺激性の症状は、明らかな閉塞を示さない（いわゆる通常の尿流量）患者で表われる可能性がある。したがって、閉塞性の症状及び／又は刺激性の症状を示す患者を処置する治療を提供することが有益であろう。ＢＰＨの患者における閉鎖性及び刺激性の症状の低減は、薬剤分子における、α−１Ａ及びα−１Ｂサブタイプ選択性の組み合わせにより達成され得る。α−１Ｄアドレノセプターの拮抗作用の欠如は、非サブタイプ選択性剤の使用に関するそれらよりも、低減され又はより少ない副作用に到ることが期待される。

上記であろうと下記であろうと、本明細書において引用される全ての出版物、特許及び特許出願書は、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。

本発明は、式（Ｉ）：

〔式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり；
Ｒ及びＲ′は、低級アルコキシであり；
Ｒ⁵は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているフェニル、−Ｒ⁶及び−ＯＲ⁶から選択され；
Ｒ⁶は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されているベンジルオキシアルコキシ、場合により置換されているフェノキシ、アミノアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロアルコキシであり；
Ｑは、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）及び（Ｖ）：

から選択される単環式又は二環式複素環であり；
ここで、
Ｂは、場合により置換されている縮合アリール又はヘテロアリール環であり；
Ｒ⁷は、ピペリジニル又はピペラジニル環のあらゆる可能な炭素原子に結合しており、それぞれの場合において、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ及びアルキルアミノから独立して選択されるか；あるいはＱが環（Ｔ）である場合、異なる炭素原子に結合している２つのＲ⁷基は、一緒になって、１〜２個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を形成してもよく；
Ｒ⁸は、−Ｋ−Ｒ¹⁴であり；
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、（ｉ）−Ｌ−Ｒ¹⁵から独立して選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、一緒になって、場合により置換されているスピロ環を形成し；
Ｋ及びＬは、結合、場合により置換されているＣ_1-4アルキレン、−Ｍ₁−Ｏ−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（Ｏ）₂−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−Ｍ₂−及び−Ｍ₁−ＮＲ¹⁶−Ｍ₂−から独立して選択され、ここで、Ｍ₁及びＭ₂は、結合及び場合により置換されているＣ_1-4アルキレンから選択され；
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、水素、場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロから独立して選択されるが、Ｋ又はＬが結合又は−ＮＲ¹⁶−である場合は、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、ＣＯ₂Ｒ²²であるパラ置換基を有している、フェニル、ピリジル又はピリミジニルではなく、ここで、Ｒ²²は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル(araylalkyl)、グアニジニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから選択され；
Ｒ¹⁶は、水素及びアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；そして
ｑは、０又は１である〕で示される化合物、或いは
その異性体、又はそれらの薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグである。

上記の式（Ｉ）の化合物は、α−１Ａ及びα−１Ｂサブタイプレセプターを選択的に拮抗し、α１−Ｄアドレナリン作動性レセプターを拮抗する活性が選択的により弱いので、驚くほど有益である。したがって、式（Ｉ）の前記化合物は、低減された副作用を伴なって、α−１Ａ及びα−１Ｂレセプター拮抗作用に応答する疾患を処置する用途に驚くほど有用である。

本発明の別の態様は、α１Ａ／Ｂアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストによる処置で軽減される疾患状態を有する被験者の処置における式（Ｉ）の化合物の使用であって、その処置を必要とするそのような被験者に、式Ｉの化合物の少なくとも１つの治療有効量を投与することを含む使用に関する。

特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形"a"、"an"及び"the"は、文脈が明らかに指示する場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。

一般に、本出願書で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAutoNom(登録商標))に基づく。本明細書で示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．２．２を使用して作成された。本明細書の構造における炭素、窒素又は酸素上で示されるあらゆる空原子価（open valency）は、水素の存在を示す。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、炭素原子１〜８個（好ましくは炭素原子１〜６個）の直鎖状又は分岐鎖状の飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチルなどである。「低級アルキル」は、炭素原子１〜４個のアルキルを意味する。本明細書で炭素原子の後に下付き添字が使用されるとき、下付き添字は、指定された基が含んでもよい炭素原子の数に言及する。したがって、例えば、Ｃ_1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert−ブチルを含む、炭素原子１〜４個のアルキル（すなわち、低級アルキル）を意味し、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルは、ヒドロキシ基で置換されている、炭素原子１〜４個のアルキルを意味する、などである。

「アルキレン」は、炭素原子１〜８個（好ましくは１〜６個）の直鎖状又は分岐鎖状の飽和二価炭化水素部分を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどである。例えば、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（Ｏ）₂−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−Ｍ₂−など（ここで、Ｍ₁及びＭ₂は、場合により置換されているアルキレンから選択されてもよい）のように、アルキレンを含む結合基が参照される場合、アルキレンは、直鎖状又は分岐鎖状のアルキレンであってもよいことが理解されるべきである。

用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される置換基の１つ以上（好ましくは１つ）により置換されている、上記で定義されたアルキル基に言及することが意図される。したがって、「フェニルアルキル」は、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルブチルなどを含む。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、３，４−ジヒドロキシブチルなどを含む。したがって、本明細書で使用される時、用語「ヒドロキシアルキル」は、下記で定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。

用語「置換アルキル」は、ハロ、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｒ^d、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^c、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^c、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、−Ｃ（Ｏ）₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^b、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^aＲ^b及び−ＮＲ^aＲ^bからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個の置換基（好ましくは１〜２個の置換基）を有する、上記で定義されるアルキル基に言及し、ここで、Ｒ^a及びＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから独立して選択され；Ｒ^cは、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから独立して選択され；そしてＲ^dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから選択され、次に、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c及びＲ^dは、それぞれ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｏ（アルキル）、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ₂（アルキル）、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ^e）−Ｒ^f、−Ｎ（Ｒ^e）−Ｃ（＝ＮＲ^e）−Ｒ^f、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^e）−ＮＲ^fＲ^g及び−Ｎ＝Ｒ^f、並びに／又はハロ、ヒドロキシ、Ｏ（アルキル）、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、−ＳＯ₂（アルキル）、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ及び／若しくはＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ^e）−Ｒ^f、−Ｎ（Ｒ^e）−Ｃ（＝ＮＲ^e）−Ｒ^f、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^e）−ＮＲ^fＲ^g及び／若しくは−Ｎ＝Ｒ^fの１〜２個で置換されているＣ_1-6アルキルの１、２又は３個で場合により置換されており、ここで、Ｒ^eは、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ^f及びＲ^gは、水素、アルキル、Ｃ_1-4アルキレン−ＯＨ及びＣ_1-4アルキレン−Ｏ（アルキル）から選択される。

用語「置換低級アルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｏ（アルキル）、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ₂（アルキル）、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される、１、２又は３個の置換基を有する、炭素原子１〜４個のアルキルを意味する。

用語「置換低級アルキレン」は、アルキレン直鎖又は分岐鎖の炭素原子１、２又は３個が、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｏ（アルキル）、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ₂（アルキル）、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される基で置換されている、上記で定義されるアルキレン基を意味する。

「アルコキシ」は、基ＯＲ′を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキル又は置換アルキルである。「低級アルコキシ」は、基−ＯＲ′であり、ここで、Ｒ′はＣ_1-4アルキルである。

「アミジニル」は、下記式：

（式中、Ｒは、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されているアルキルである）で示される基を意味する。アミジニルは、アセトアミジニル、ホルミアミジニル、ブチルアミジニル−、シクロブタンカルボキシアミジニル−、フラン−２−イル−カルボキシアミジニル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニルなどを含む。

「アルコキシアルキル」は、基Ｒ−ＯＲ′を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキルである。

用語「オキシ」が、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」又は「アリールアルキルオキシ」のように別の特に指定される基の後に接尾辞として使用される場合、これは、酸素原子が、他の特に指定される基へのリンカーとして存在することを意味する。したがって、例えば、「アリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒに言及し、ここで、Ｒはアリールであり、「ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒ′に言及し、ここで、Ｒ′はヘテロアリールであり、「アリールアルキルオキシ」は、基−Ｏ−Ｒ″に言及し、ここで、Ｒ″はベンジルのようなアリールアルキルである。同様に、「置換アリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、置換アリールであり、「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′は、置換ヘテロアリールである。フェノキシは、アリールオキシの例であり、このフェニル部分は、「アリール」について下記で定義されているように、場合により置換されていてもよい。

「アルキルカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキルである。

「アルコキシカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルコキシである。

「アルコキシカルボニルアルキル」は、基−Ｒ′−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒを意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルコキシである。

「ジアルキルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキルである。

「フェニルアミノカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ′を意味し、ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′はフェニルであり、これは、「アリール」について下記で記載されているように、場合により置換されていてもよい。

「シクロアルキルアルキルカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているシクロアルキルである。

「アミノ」は、基ＮＨ₂に言及する。したがって、アミノアルキルは、アミノ置換基を有するアルキル基に言及し、例えば、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＮＨ₂）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）−ＣＨ₃などである。「アルキルアミノ」は、式：−ＮＨＲを有するモノアルキルアミノ基に言及し、その外に式：−ＮＲＲを有するジアルキルアミノ基に言及し、ここで、Ｒはそれぞれアルキル基である。「低級アミノアルキル」は、基−ＮＨＲ′又は−ＮＲ′Ｒ′に言及し、ここで、Ｒ′はそれぞれＣ_1-4アルキルである。「置換アルキルアミノ」は、アルキル部分が置換アルキル基について上記で記載されたものから選択される基で置換されている、アルキルアミノに言及する。

「アミノアルキル」は、式：Ｒ−ＮＨ₂、−Ｒ′−ＮＨＲ又はＲ′−ＮＲＲの基を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒは、それぞれ本明細書で定義されているアルキルである。基−Ｒ′−ＮＨＲは、本明細書において「アルキルアミノアルキル」としてより具体的に参照されてもよく、基Ｒ′−ＮＲＲは、本明細書において「ジアルキルアミノアルキル」としてより具体的に参照されてもよい。

「アルキルアミノアルキルカルボニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ′−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ−ＮＨＲ″を意味し、ここで、Ｒは、それぞれ本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、Ｒ″は、アルキルである。

用語「アリール」は、一価の単環式又は二環式の部分に言及し、環のうちの少なくとも１個は、芳香族炭素環式部分である。したがって、用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含む。用語「アリール」は、また、第２の非芳香族炭素環が縮合しているフェニル環、又は第２の縮合ヘテロアリール若しくは複素環が縮合しているフェニル環をも含む（したがって、アリールという用語は、ベンゾチエニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピペラジニル、ベンゾシクロヘキシルなどのような基を含む）が、しかし、二環式のアリール基の場合には、結合点は、フェニル又ベンゾ環にあることが理解される。

「置換アリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ａ₁−Ｒ^p、−Ａ₁−ＮＲ^qＲ^r、−Ａ₁−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^q、−Ａ₁−Ｃ（Ｏ）₂Ｒ^q、−Ａ₁−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^qＲ^r、−Ａ₁−Ｃ（Ｏ）₂ＮＲ^qＲ^r、−Ａ₁−Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ^q、−Ａ₁−ＮＲ^sＳ（Ｏ）₂Ｒ_p、−Ａ₁−Ｎ（Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^q）₂、−Ａ₁−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^qＲ^r、−Ａ₁−ＮＲ^sＣ（＝Ｏ）ＮＲ^qＲ^r、−Ａ₁−ＮＲ^qＣ（＝Ｏ）Ｒ^r、−Ａ₁−ＮＲ^q−Ａ₂−ＮＲ^rＣ（＝Ｏ）Ｒ^t、−Ａ₁−Ｃ（＝ＮＨ）−Ａ₂−Ｒ^p、−Ａ₁−ＮＲ^s−Ｃ（＝ＮＲ^s）−Ａ₂−Ｒ^p、−Ａ₁−Ｎ＝ＣＲ^s−ＮＲ^s−Ａ₂−Ｒ^q及び／又は−Ａ₁−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^u）Ｒ^vからなる群より独立して選択される１〜４個（好ましくは１〜２個）の置換基を有する、上記で定義されるアリール基であり、ここで、Ａ₁及びＡ₂は、結合及び場合により置換されているＣ_1-4アルキレンから独立して選択され；Ｒ^pは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選択され；Ｒ^q、Ｒ^r及びＲ^tは、それぞれ、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロから独立して選択されるが、置換基が−Ａ₁−Ｓ（Ｏ）_1-2Ｒ^qであるとき、Ｒ^qは、これらの場合には、水素ではなく；Ｒ^sは、それぞれ、独立して、水素、低級アルキル又はヒドロキシＣ_1-4アルキルであり；Ｒ^u及びＲ^vは、一緒になって、シクロアルキル又はヘテロシクロ環を形成する。それぞれの場合において、次に、Ｒ^p、Ｒ^q、Ｒ^r、Ｒ^t並びに／又はＲ^u及びＲ^vは、それぞれ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＳＯ₂（アルキル）、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ピロリジニル及びフェニルから選択される３個までの基で場合により置換されており；前記フェニル及びピロリジニルは、次に、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されている。アリール置換基の好ましい群は、−Ｒ^p、−（Ｃ_1-4アルキレン）−Ｒ^p、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ^p、−ＮＲ^s−Ｃ（＝ＮＲ^s）−Ｒ^p、−Ｎ＝ＣＲ^s−ＮＲ^s−Ｒ^p及び−Ｎ＝Ｒ^pから選択されるものであり、ここで、Ｒ^sは、水素又は低級アルキルであり；Ｒ^pはアルキル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びフリルから選択され（しかし、−Ｎ＝Ｒ^pの場合には、Ｒ^pはフリルではない）、次に、Ｒ^pは、それぞれ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル、ハロ（Ｃ_1-4）アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、（低級アルコキシ）（Ｃ_1-4）アルキル、ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、ピロリジニル及びフェニルから選択される１〜２個の基で場合により置換されている（前記フェニルは、次に、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ及び／又はハロゲンで場合により置換されている）。場合により置換されているフェニルのような「場合により置換されているアリール」は、上記の置換基の１〜４個（好ましくは１〜２個）で場合により置換されているアリールを意味する。

用語「炭素環式」は、全ての環原子が炭素原子である環状部分を意味し、飽和、部分的に不飽和及び不飽和の環を含む。

用語「スピロ環」は、飽和及び部分的に飽和されている炭素環式又は複素環式の環に言及し、ここで、スピロ環は、炭素環原子を介して別の部分に結合している。「スピロ環」の環炭素原子の１〜２個は、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）基で置換されていてもよい。用語「スピロ環」は、第２の環が縮合しているそのような環を含み、ここで、第２の縮合環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロ環であってもよいが、但し、用語「スピロ環」は、テトラヒドロフリル基が、それに縮合している６員芳香族環を有する二環式の環（すなわち、テトラヒドロフリル基にスピロ様式で結合している下記：

のように、テトラヒドロフリル基がスピロ様式で結合している）を包含することを意図しない。「場合により置換されているスピロ環」は、この部分のスピロ環部分が、シクロアルキル及びヘテロシクロ基について本明細書で記載されているものから選択される１、２又は３個の置換基を有していてもよいことを意味し、場合により置換されているスピロ環が、それに縮合している第２の環を有する場合、前記第２の環は、適切であれば、第２の環がメンバーである部類で示されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロ環について本明細書で記載されているものから選択される、１、２又は３個の置換基を場合により有していてもよい。

本明細書で使用される時、用語「シクロアルキル」は、環炭素原子３〜７個の飽和又は部分的に不飽和の一価単環式炭素環部分に言及し、そして、橋頭炭素原子１、２、又は３個の炭素−炭素架橋を有する及び／又は縮合している第２の環を有する、そのような環を更に含み、結合点が非芳香族炭素環部分にあることが理解される。したがって、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどのような環を含む。加えて、シクロアルキル基の炭素原子１又は２個は、場合によりカルボニル酸素基を含んでもよく、例えば、環の１又は２個の原子は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよい。

「ベンジルアミノ」は、基−ＮＨＲ−Ｒ′又は−ＮＲＲ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒは、それぞれアルキルであり、Ｒ′はベンジルである。

「ベンジルオキシ」は基−Ｏ−Ｒを意味し、ここで、Ｒはベンジルである。

「置換シクロアルキル」は、置換アリールについて上記で記載されている置換基の群から独立して選択される１〜４個（好ましくは１〜２個）の置換基を有する、上記で定義されているシクロアルキル基である。

「シクロアルキルオキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているシクロアルキルである。

本明細書で使用される時、用語「アミジニル」は、基−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）ＮＨ₂を意味し、ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルである。アルキル−アミジニルという用語は、基−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）ＮＲ′Ｒ″に言及し、ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルであり、Ｒ′及びＲ″は、水素及び低級アルキルから選択されるが、但し、Ｒ′とＲ″のうちの少なくとも１つ（又はその両方）は、低級アルキルである。

「グアニジニル」は、基−ＮＲ−（Ｃ＝ＮＲ）−ＮＲＲを意味し、ここで、Ｒは、それぞれ、独立して、水素又はアルキルである。

「フラニルカルボニル」は、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは、フラニル、好ましくは、フラン−２−イルであり、このフラニル部分は、場合により置換されていてもよい。

「モルホリニルカルボニル」は、式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒの基であり、ここで、Ｒは、モルホリニル、好ましくは、モルホリン−４−イルである。

「イミダゾリニル」は、４，５−ジヒドロ−イミダゾリルを意味する。イミダゾリニルは、ヘテロアリールについて本明細書で定義されているように、場合により置換されていてもよい。

「イミダゾリルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒは、上記で定義されているアルキレンであり、Ｒ′はイミダゾリルであり、これは、ヘテロアリールについて記載されているように、場合により置換されていてもよい。

「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義されているイミダゾリニルである。

「イミノモルホリニルメチル」は、基−（Ｃ＝ＮＲ）−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、モルホリニル、好ましくはモルホリン−４−イルである。

「ピロリジニリジンアミノ」は、下記：

（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。

用語「ハロ」、「ハライド」又は「ハロゲン」は、置換基に言及する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましくは、フルオロ又はクロロ）を意味する。

用語「ハロアルキル」は、同一又は異なるハロ原子の１個以上で置換されているアルキルを意味し、例えば、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃などであり、更に、全てのアルキル水素原子がフッ素原子で置換されているペルフルオロアルキルのようなアルキル基を含む。

用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して結合される上記で定義されるハロアルキル基を意味し、例えば、−Ｏ−ＣＨ₂Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ₃、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＦ₃、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＣｌ₃などを含む。

「ヒドロキシアルキル」は、基−Ｒ−ＯＨを意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義されているアルキレンである。

「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、飽和又は部分的に不飽和で、非芳香族の単環式又は二環式の部分に言及し、環原子の１又は２個は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_x（ここで、ｘは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、追加的に、炭素原子の１又は２個は、場合によりカルボニル酸素基を含んでもよく、例えば、環における原子の１又は２個は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよい。したがって、ヘテロシクロという用語は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニルなどのような環を含む。二環式ヘテロシクロの場合には、２つの環のうちの１つは、炭素環式、芳香族複素環式、又は芳香族環であってもよいが、そのような場合には、結合点は非芳香族複素環にあることが理解される。複素環は、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルで１、２又は３回、場合により置換されていてもよい。

「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」は、置換アリール基について上記で記載されている置換基の群から選択される１〜４個の置換基（好ましくは、１〜２個の置換基）を有する、上記で定義されるヘテロシクロ基に言及する。

「ヘテロアリール」は、それぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｎ（Ｏ）又はＳから独立して選択される環ヘテロ原子１、２、３又は４個を含み、残りの環原子は炭素である、環原子５〜６個の一価単環式芳香族部分を意味し、また環原子５〜６個の第２の環が縮合しているような環も含み、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってもよく、炭素環、複素環、又はヘテロアリール環であってもよいが、そのような場合には、結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環にあることが理解される。したがって、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、ピリジニル、フリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、並びにそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。

「置換ヘテロアリール」は、置換アリール基について上記で記載される置換基の群から選択される１〜４個（好ましくは、１〜２個）の置換基を有する、上記で定義されるヘテロアリール環である。置換ヘテロアリール基の好ましい置換基は、−Ｒ^p、−（Ｃ_1-4アルキレン）−Ｒ^p、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ^p、−ＮＲ^s−Ｃ（＝ＮＲ^s）−Ｒ^p、−Ｎ＝ＣＲ^s−ＮＲ^s−Ｒ^p及び−Ｎ＝Ｒ^pから選択されるものを含み、ここで、Ｒ^sは、水素又は低級アルキルであり；Ｒ^pはアルキル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びフリルから選択され（しかし、−Ｎ＝Ｒ^pの場合には、Ｒ^pはフリルではない）、次に、Ｒ^pは、それぞれ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル、ハロ（Ｃ_1-4）アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、（低級アルコキシ）（Ｃ_1-4）アルキル、ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、ピロリジニル及びフェニルから選択される１〜２個の基で場合により置換されている（前記フェニルは、次に、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されている）。場合により置換されているイミダゾリルのような「場合により置換されているヘテロアリール」は、上記の置換基の１〜４個（好ましくは、１〜２個）で場合により置換されているヘテロアリールを意味する。

「フェニルカルボニル」は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒを意味し、ここで、Ｒはフェニルであり、これは、「アリール」について本明細書で記載されているように、場合により置換されていてもよい。

「スルホンアミジル」は、基−ＳＯ₂ＮＲＲ′に言及し、ここで、Ｒ及びＲ′は、水素、アルキル、シクロアルキル及び低級置換アルキルから選択され、また、基が窒素原子を介して別の部分に結合している「逆スルホンアミド」、すなわち、式：−ＮＲ″ＳＯ₂Ｒ及び／又は−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ）₂の基を含むことが意図され、この場合では、Ｒ″は、水素又は低級アルキルであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル又は低級置換アルキルである。

「ピロリジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′はピロリジニルであり、これは、ヘテロシクロについて本明細書で記載されているように、場合により置換されていてもよい。

「ピリジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキレンであり、Ｒ′はピリジニルであり、これは、ヘテロアリールについて本明細書で記載されているように、場合により置換されていてもよい。

「離脱基」は、合成有機化学において通常それと関連する意味を有し、すなわち、求核剤により置換されうる原子又は基を意味し、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。

「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象が起こってもよいが起こる必要もないことを意味し、そして、それは、その事象が起こる場合と起こらない場合とを含む。例えば、「場合により置換されているシクロアルキル」は、上記で定義されている、シクロアルキル基と置換シクロアルキル基の両方に言及する。用語「場合により置換されている」が、例えば、「場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクロ」又は「場合により置換されている炭素環式又は複素環」又は「場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロ」のように、一行又は一列の幾つかの異なる種類の、多くの環に先行する場合、用語「場合により置換されている」は、その行又は列で確認されるそれぞれの環を修飾することが意図される。

用語「場合により置換されている」が、「場合により置換されているイミダゾリル」又は「場合により置換されている縮合ベンゾ又はピリジル」のように特に指定された環状基に関して使用される場合、そのような特に指定された環の任意の置換基は、特に指定された基がメンバーである部類に関して、上記で記載される置換基の群から選択されてよい。したがって、例えば、「場合により置換されているイミダゾリル」は、非置換のイミダゾリルであるか、又は置換ヘテロアリールについて、上記で記載されるものから選択される、１、２、又は３個の置換基を有するイミダゾリル基であってもよい。場合により置換されている縮合ベンゾ環は、非置換縮合ベンゾ環及び置換アリールについて上記で記載されるものから選択される置換基を有するベンゾ環を含む。

場合により置換されているベンジル基は、基のフェニル部分が非置換であるか、又は置換アリールの定義において、上記で定義されているように置換されている、ベンジル基を意味する。

本明細書でキナゾリノンコアの置換基、例えば、「５位置換基」が参照されるとき、環原子の番号付けは、下記のようであることが意図される。

本明細書でテトラヒドロイソキノリル基が参照されるとき、これは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノールの誘導体を意味し、ここでは、その環原子は、下記のように番号付けられる。

「薬学的に許容されうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味する。この用語は、ヒトに対する医薬的使用と同様に動物薬的使用に許容されうる賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用されるとき、「薬学的に許容されうる賦形剤」は、そのような賦形剤の１個及び１個以上の両方を含む。

化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでなく、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩を含む。

用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、本明細書中で交互に使用され、そのようなプロドラッグが哺乳類の被験者に投与される場合、式Ｉの活性親剤をインビボで放出するあらゆる化合物に言及する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾されるものがインビボで開裂して親化合物を放出することができるように、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂して、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生してもよい任意の基と結合している、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物における、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル及び安息香酸エステルの誘導体）及びカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステルなどを含むが、これらに限定されない。

プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味又は胃腸刺激性のような不快な特徴をマスキングするか、低減することにより被検者の受容性を改善し、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させ、持続性又は徐放性放出若しくは送達を提供し、製剤の容易性を向上させ、又は化合物の部位特異的送達を提供するために、利用され得る。本明細書の化合物に参照されるものは、化合物のプロドラックの形態を含む。プロドラッグは、The Organic Chemisty of Drug Design and Drug Action, by Silverman, Academic Press, San Diego (1992), Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam (1985); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. Ed. by Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977: and Drug Delivery Systems, ed. by Juliano Oxford Univ. Press, Oxford (1980)に記載されている。

「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態で、一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。

「保護基」は、分子中の反応性基に結合している原子又は原子群に言及し、それが結合している基の反応性を遮断するか、弱めるか、又は妨げる。保護基の例は、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2nd ed. 1991)及び Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的なヒドロキシ保護基は、例えば、ベンジル又は低級アルキルでヒドロキシ基がアシル化されているか又はアルキル化されているかのいずれかであるもの及びトリチルエーテルを含み、その外にアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルを含む。

同一の分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは順序又は空間における原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、それは、Cahn 及び Prelogの（Ｒ）及び（Ｓ）順序付け規則、又は分子が平面偏光を回転させ、右旋回性又は左旋回性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される方法により記載される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。異なる鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してもよく、したがって、そのような化合物は、個別の立体異性体として、又はそれらの混合物として製造することができる。特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は名称は、個別の鏡像異性体及びその混合物（ラセミ体であるか、又はそうでないもの）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術において周知である（March, Advanced Organic Chemistry, Chap. 4, 4th edition, John Wiley and Sons, New York [1992]を参照すること）。

「互変異性体」は、その構造が原子の配置により著しく異なるが、容易で速い平衡状態で存在する化合物に言及する。式Ｉの化合物は異なる互変異性体として表現され得ることが、理解されるべきである。例えば、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、下記の互変異性体形態で示され得る。

式Ｉの化合物は、また、互変異性平衡状態で存在する他の基を含んでもよい。例えば、幾つかの化合物は、イミダゾリン−２−イルアミノ基を含み、これはイミダゾリン−２−イリデンアミノ基と平衡状態であってもよい。

また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名は、あらゆる互変異性体の形態を除外するものではないことが理解されるべきである。

疾患を「処置する」又は疾患の「処置」は、（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されるか、罹患され得るが、まだ疾患の症状を体感又は表していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発現させないこと、（２）疾患の進行を抑制すること、すなわち、疾患又はその症状の発現を阻止するか、減退させること、及び（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患又はその症状を退行させることを含む。

「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与するとき、疾患の処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、投与される化合物、処置される疾患の種類、疾患状態の進行又は重篤度、処置される哺乳動物の年齢、体重及び一般的健康のような要因に応じて変わる。

「患者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような実験動物などを含むが、これらに限定されない、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例は、トリ、は虫類などを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「薬理学的効果」は、患者に生ずる、意図される治療目的を達成する効果を包含する。一つの好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている患者の一次適応症が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される患者における一次適応症の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。他の好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている患者の一次適応症の障害又は症状が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。

「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。

「尿路の障害」又は「尿路病」は、尿路の病理的変化及びその症状に言及する。尿路の障害は、過活動膀胱（排尿筋機能亢進としても知られている）、排出口閉鎖症、排出口機能不全症、骨盤過敏症、尿失禁、良性前立腺肥大症又は増殖症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射異常亢進、頻尿、夜尿症、尿意切迫、骨盤過敏、切迫失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、及び特発性膀胱過敏症を含む。

「過活動膀胱」又は「排尿筋機能亢進」は、尿意切迫、頻尿、膀胱容量の減少及び失禁症状(episode)として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮及び括約筋痙縮として発症する尿力学的変化；並びに排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）において、排出口閉鎖症、排出口機能不全症、骨盤過敏症のような状態において、又は排尿筋不安定症のような特発性の状態において、通常発症する症状を含むが、これらに限定されない。

「排出口閉鎖症」は、良性前立腺肥大症又は良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍などを含むが、これらに限定されない。これは、通常、閉塞性（低流量、排尿開始が困難など）又は刺激性（尿意切迫、恥骨上部疼痛など）として症候的に発症する。

「排出口機能不全症」は、尿道運動機能亢進、固有括約筋欠損又は混合型失禁を含むが、これらには限定されない。これは、通常、緊張失禁として症候的に発症する。

「骨盤過敏症」は、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛などを含むが、これらに限定されない。これは、骨盤部の疼痛、炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状を含む。

「性機能障害」は、通常の性的反応を達成することが不可能であることを意味し、男性及び女性におけるそのような状態を含む。したがって、これには、男性の勃起不全（ＭＥＤ）と女性の性機能不全（ＦＳＤ）を含む。

「中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する疾患状態」又は「ＣＮＳ疾患状態」は、ＣＮＳ、例えば脳及び脊髄の神経学的及び／又は精神医学的変化を意味し、多様な症状で表われる。ＣＮＳ疾患状態の例は、偏頭痛；脳血管性不全；パラノイア、分裂症、注意不足障害及び自閉症を含む精神病；食欲不振及び食欲亢進を含む強迫／反応(complusive)障害；外傷後ストレス障害、睡眠障害、てんかん及び習慣性物質からの退薬を含む痙攣性疾患；パーキンソン病及び痴呆を含む認知疾患；及び予期不安（例えば、手術前、歯処置前など）、うつ病、躁病、季節的情動障害（ＳＡＤ）及び習慣性物質、例えば、アヘン(opiate)、ベンゾジアゼピン、ニコチン、アルコール、コカイン及び他の乱用物質のからの退薬により引き起こされる痙攣及び不安のような不安／抑うつ障害；及び不適当な体温調節を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、α−１Ｄサブタイプよりもα−１Ａ／Ｂサブタイプに対して選択性を示す。本発明の化合物は、ＢＰＨの患者における閉塞性と刺激性の両方の症状を低減し得る。弱められているα−１Ｄアドレノセプター拮抗作用がサブタイプ非選択性作用物質を用いることに関わる副作用よりも低減され、又はより少ない副作用をもたらすと期待される。

本発明の一つの態様によると、好ましい化合物は、Ｒ⁵が、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＮＨ₂、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（ベンジル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_sシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_s（フェニル）、−（ＣＨ₂）_sシクロアルキル及び−（ＣＨ₂）_s（フェニル）から選択され、ここで、前記フェニル、ベンジル及びシクロアルキル環が、それぞれ、低級アルキル、置換低級アルキル、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されており；ｒが、１又は２であり；そしてｓが、０、１又は２である、式（Ｉ）を有するものである。より好ましくは、Ｒ⁵は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ及びエトキシから選択される。さらにより好ましいものは、Ｒ⁵が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシから選択される化合物である。最も好ましいものは、Ｒ⁵が、メトキシ又はメチルである化合物である。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、ｍが０である、式（Ｉ）を有するものである。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、Ｒ及びＲ′が両方ともＣＨ₃である、式（Ｉ）を有するものである。

一つの実施態様において、本発明は、Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ及びＲ′が、ＣＨ₃であり；Ｒ⁵が、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＮＨ₂、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（ベンジル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_sシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_s（フェニル）及び−（ＣＨ₂）_s（フェニル）から選択され、ここで、前記フェニルが、それぞれ、低級アルキル、シアノ、トリフルオロメチル及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されており；Ｒ⁷が、ピペリジニル又はピペラジニル環のあらゆる可能な炭素原子と結合しており、それぞれの場合において、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ及びアルキルアミノから独立して選択され；Ｋ及びＬが、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｍ₁−Ｏ−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（Ｏ）₂−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｓ（Ｏ）₂−Ｍ₂−及び−Ｍ₁−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁶−Ｍ₂−から独立して選択され、ここで、Ｍ₁及びＭ₂が、結合及びＣ_1-4アルキレンから選択されるが、Ｋが−Ｍ₁−Ｏ−Ｍ₂−である場合では、Ｍ₁が結合ではなく；Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロから独立して選択されるが、但し、Ｋが−Ｍ₁−Ｓ（Ｏ）₂−である場合には、Ｒ¹⁴が水素ではなく、ここで、次に、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵基が、それぞれ、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；Ｒ¹⁶が、水素又はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ¹⁹及びＲ²⁰が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル、ハロ（Ｃ_1-4）アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、（低級アルコキシ）（Ｃ_1-4）アルキル、ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、スルホンアミジル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、グアニジニル、アルキル−グアニジニル、ピロリジニル及びフェニルから独立して選択され（前記フェニルが、次に、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されている）；ｍが、０、１又は２であり；ｎ、ｐ及びｑが、それぞれ１であり；ｒが、２、３又は４であり；そしてｓが、０、１又は２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

なお別の実施態様において、本発明は、Ｒ⁵が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−アミノエチオキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、２−ベンジルオキシエトキシ及び４−フルオロフェニルから選択される、式Ｉの化合物を提供する。

なお別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｍが０である、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｍが０であり、ｎ、ｐ及びｑがそれぞれ１である、式Ｉの化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｑが下記：

で示される基であり、
ここで、Ｒ⁸が、
（ｉ）Ｋ−Ｒ¹⁴であって、
Ｋが、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-2アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）₂−、−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（Ｏ）₂−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−及び−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−から選択され、ここで、Ｒ¹⁶が、水素又はメチルであり；Ｒ¹⁴が、低級アルキル、フリル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル及びイミダゾリニルから選択され、ここで、次に、Ｒ¹⁴が、それぞれ、Ｒ¹⁹から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；Ｒ¹⁹が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルから選択されている（次に、前記フェニルが、メチル、ハロゲン及び／又はシアノの１〜２個で場合により置換されている）であるか；或いは
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）フリル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）₂アルキル、−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（Ｏ）₂−（アルキル）、−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（低級アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（フェニル）、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-2アルキレン（シクロペンチル）、ピリジル、イミダゾリル及びイミダゾリニルから選択され、ここで、次に、前記フェニル、ピリジル、イミダゾリル及びイミダゾリニル基は、それぞれ、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びフェニルの１〜３個で場合により置換されており、次に、前記フェニルは、メチル、ハロゲン及び／又はシアノの１〜２個で場合により置換されているか；或いは
（ｉｉｉ）アルキルカルボニル、フラニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニル、場合により置換されているフェニルアミノカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているイミダゾリル及び場合により置換されているイミダゾリニルから選択されるか；或いは
（ｉｖ）４−メチル−ペンタノイル−、フラン−２−カルボニル−、エトキシカルボニル−、エトキシカルボニルメチル−、３−トリフルオロメチルフェニル−、ジメチルアミノカルボニルメチル−、３−クロロフェニル−、シクロペンチル−メチルカルボニル−、３−フルオロフェニル−アミノカルボニル−、３，４−ジフルオロフェニル−アミノカルボニル−、３−シアノフェニル−アミノカルボニル−、ピリジン−２−イル−、イミダゾール−２−イル−、６−メチル−ピリジン−２−イル−、４−メチル−ピリジン−２−イル、１−オキシピリジン−２−イル、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−、１，４，５−トリメチル−イミダゾール−２−イル−、４−メトキシ−ピリジン−２−イル−、３−メチルブチリル−、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル−、１−（３−フルオロフェニル）−イミダゾリン−２−イル−及び１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−から選択される
式Ｉの化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｑが下記：

であり、
ここでＲ¹⁰が、
（ｉ）アルキル、ピロリジニル、−Ｃ_1-2アルキレン（ピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ_1-2アルキレン（フェニル）、−Ｃ_1-2アルキレン（ピリジル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_1-2アルキレン）（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（Ｃ_1-2アルキレン）（フェニル）、−Ｃ_1-2アルキレン（イミダゾリル）、−Ｏ−（Ｃ_1-2アルキレン）（フェニル）及びテトラヒドロピリミジニルから選択され、前記ピロリジニル及びテトラヒドロピリミジニル基が、それぞれ、カルボニル基で置換されている炭素環原子の１〜２個を場合により有しており、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル及びテトラヒドロピリミジニル基が、それぞれ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メトキシ（Ｃ_1-2）アルキル、アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、スルホンアミジル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）Ｎ（ＣＨ₃）₂及び／又はピロリジニルの１〜３個で場合により置換されているか；或いは
（ｉｉ）アルキル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているピロリジニルアルキル、場合により置換されているテトラヒドロピリミジニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているベンジルアミノ、場合により置換されているイミダゾリルアルキル、場合により置換されているイミダゾリニルアルキル、場合により置換されているピリジニルアルキル、場合により置換されているフェニルアルキルアミノ、場合により置換されているベンジルオキシ、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているモルホリニルカルボニルから選択されるか；或いは
（ｉｉｉ）２−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エチル−、２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、ベンジル、４−クロロフェニルカルボニル、３−（ピロリジン−１−イル）−ベンジルアミノ−、２−（２−アミノ−イミダゾール−１−イル）−エチル−、２−（２−メチル−イミダゾリン−１−イル）−エチル−、２−（イミダゾール−１−イル）−エチル−、２−ジメチルアミノスルホニル−ベンジルオキシ−、２−フルオロ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ−、プロピル−、ピリジン−２−イル−メチル−、２−フルオロ−ベンジルアミノ−、２−クロロ−ベンジルアミノ−、２−メトキシ−ベンジルアミノ−、２−メチル−ベンジルアミノ−、３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ−、３−カルボキシ−ベンジルオキシ−、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−メタンスルホニル）−アミノ−ベンジルオキシ−、３−メタンスルホニルアミノ−ベンジルオキシ−、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−ベンジルオキシ−、３−（２−メチルイミダゾリン−１−イル）−フェニル、モルホリン−１−イル−カルボニル−、３−〔（２−メチルアミノカルボニル）−エチル〕−フェニル−及び３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−フェニル−から選択される
式Ｉの化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｑが下記：

で示される基であり、
ここでＲ⁹及びＲ¹⁰が、一緒になって、
（ｉ）下記：

のうちの１つから選択されるスピロ環を形成し、
ここで、＊が、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が結合している炭素環原子の結合点を表し、前記スピロ環が、それぞれ、カルボニル基で置換されている炭素環原子の１〜２個を場合により有する及び／又はそれに縮合しているベンゾ環を場合により有しており、前記スピロ環及び／又はベンゾ環が、それぞれ、低級アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びフェニルから選択される１〜３個の基で場合により置換されており、次に前記フェニル基が、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及び／又は低級アルキルの１〜２個で場合により置換されているか；或いは
（ｉｉ）下記：

のうちの１つを定義し、
Ｒ¹⁸が、それぞれの場合において、水素、低級アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-4）アルキル、並びにハロゲン及び／又は低級アルコキシの１〜２個で場合により置換されているフェニルから選択され；そしてｕが、０、１、２又は３である
式Ｉの化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｑが下記：

で示される基であり、
ここで、Ｇ¹及びＧ²が、炭素又は窒素であり；Ｒ¹¹が、−Ｊ−Ｒ¹⁷であり；Ｒ¹³が、低級アルコキシ、グアニジニル及びアルキルグアニジニルから選択され；Ｊが、結合、−Ｃ_1-2アルキレン−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲ¹⁶−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ^16a−及び−Ｎ＝から選択され；Ｒ¹⁶及びＲ^16aが、水素又は低級アルキルであり；Ｒ¹⁷が、水素、アルキル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、シクロアルキル及びフリルから選択されるが、Ｊが−Ｎ＝である場合には、Ｒ¹⁷がフリルではなく、前記Ｒ¹⁷が、それぞれ、Ｒ²¹から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；Ｒ²¹が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択され；そしてｔが、０、１又は２である
式Ｉの化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｑが下記：

であり、
ここで、Ｒ¹¹が、水素、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ＝（ピロリジニル）、−Ｎ＝（イミダゾリジニル）、−Ｃ_1-2アルキレン（イミダゾリニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）（モルホリニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（シクロブチル）及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（フリル）から選択され、次に、前記ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル及びモルホリニル基が、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及び／又はメトキシ（Ｃ_1-2アルキル）の１〜３個で場合により置換されており； Ｒ^13a及びＲ^13bが、水素、メトキシ及び−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）Ｎ（ＣＨ₃）₂から選択される
式Ｉの化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｑが下記：

で示される基であり、
ここで、Ｒ¹¹が、水素、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ＝（ピロリジニル）、−Ｎ＝（イミダゾリジニル）、−Ｃ_1-2アルキレン−（イミダゾリニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）−（モルホリニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（シクロブチル）及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（フリル）から選択され、次に、前記ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、シクロブチル及び／又はフリル基が、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及び／又はメトキシ（Ｃ_1-2アルキル）の１〜３個で場合により置換されている
式Ｉの化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｑが下記：

で示される基であり、
ここでＲ¹²が、下記：
（ｉ）水素、アルコキシ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、場合により置換されているイミダゾリジン−２−イリデンアミノ、アルキルアミノアルキルカルボニルアミノアルキル、場合により置換されているピロリジニリジンアミノ、アセトアミジニル、場合により置換されているイミダゾリルアルキル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているイミダゾリニル、イミノモルホリニルメチル、アミジニル及びモルホリニルから選択されるか；或いは
（ｉｉ）水素、メトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、Ｎ−メチルアミノ−メチル−、１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリジンアミノ−、Ｎ−メチルアミノ−メチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ−メチル−、１−メチル−ピロリジン−イリジンアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−、２−（イミダゾリン−２−イル）−エチル−、イミダゾリン−２−イル−、イミノ−モルホリン−４−イル−メチル−、ブチルアミジニル−、シクロブタンカルボキシアミジニル−、フラン−２−イル−カルボキシアミジニル−、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、２，４，４−トリメチル−イミダゾリン−１−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−、１−（２−メトキシ）−エトキシ−イミダゾリン−２−イル−、１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−、２，４−ジメチル−イミダゾリン−２−イル−及びモルホリン−４−イル−から選択される
式Ｉの化合物を提供する。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、式（Ｉａ）：

〔式中、
Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＮＨ₂、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（ベンジル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_sシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_s（フェニル）及び−（ＣＨ₂）_s（フェニル）から選択され、ここで前記フェニルは、それぞれ、低級アルキル、シアノ、トリフルオロメチル及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されており；
Ｑは、（Ｓ¹）、（Ｔ¹）、（Ｕ¹）及び（Ｖ¹）：

から選択され、
Ｒ⁸は、−Ｋ−Ｒ¹⁴であり；
Ｒ⁹は、水素又はアルキルであり；
Ｒ¹⁰は、−Ｌ−Ｒ¹⁵であるか、又はＲ¹⁰はＲ⁹と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員の場合により置換されているスピロ環を形成してもよく；
Ｒ¹¹は、それぞれ、水素、アルキル又はシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ及び−Ｊ−Ｒ¹⁷から選択され；
Ｇ¹及びＧ²は、ＣＲ¹³及び窒素から選択され；
Ｒ¹³は、水素、ハロゲン、シアノ及びアルコキシから選択され；
Ｊは、結合、−Ｃ_1-4アルキレン−、−Ｃ（＝ＮＲ¹⁶）−、−ＮＲ¹⁶−Ｃ（＝ＮＲ¹⁶）−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ^16a−及び−Ｎ＝から選択され；
Ｋは、結合、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（Ｏ）₂−Ｍ₂−及び−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−Ｍ₂−から選択され、ここで、Ｍ₁及びＭ₂は、結合及びＣ_1-4アルキレンから選択され；
Ｌは、結合、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｍ₁−Ｏ−Ｍ₂−及び−Ｍ₁−ＮＲ¹⁶−Ｍ₂−から選択され；
Ｒ¹³は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシから選択され；
Ｒ¹⁴は、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル及び場合により置換されているイミダゾリルから選択され；
Ｒ¹⁵は、アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているピリジニル及びテトラヒドロピリミジルから選択され；
Ｒ¹⁷は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているイミダゾリニル、モルホリニル及び場合により置換されているイミダゾリジニルから選択され；
Ｒ¹⁶及びＲ^16aは、水素及び低級アルキルｋら選択され；
ｎは、１であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、１であり；そして
ｔは、０、１又は２であるが、Ｇ¹及びＧ²が両方とも窒素である場合は、ｔは、０又は１である〕
を有するものである。

式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、
Ｋ−Ｒ¹⁴は、一緒になって、アルキルカルボニル、フラニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニル、場合により置換されているフェニルアミノカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているイミダゾリル及び場合により置換されているイミダゾリニルから選択されてもよく；
Ｌ−Ｒ¹⁵は、一緒になって、アルキル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているピロリジニルアルキル、場合により置換されているテトラヒドロピリミジニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているベンジルアミノ、場合により置換されているイミダゾリルアルキル、場合により置換されているイミダゾリニルアルキル、場合により置換されているピリジニルアルキル、場合により置換されているフェニルアルキルアミノ、場合により置換されているベンジルオキシ、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているモルホリニルカルボニルから選択されてもよく；そして
Ｊ−Ｒ¹⁷は、一緒になって、水素、アルコキシ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、場合により置換されているイミダゾリジン−２−イリデンアミノ、アルキルアミノアルキルカルボニルアミノアルキル、場合により置換されているピロリジニリジンアミノ、アセトアミジニル、場合により置換されているイミダゾリルアルキル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているイミダゾリニル、イミノモルホリニルメチル、アミジニル及びモルホリニルから選択されてもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になってアルキルカルボニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴は４−メチル−ペンタノイル−であってもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になってフラニルカルボニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴はフラン−２−カルボニル−であってもよい。Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になってアルコキシシカルボニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴はエトキシカルボニルであってもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になってジアルキルアミノカルボニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴はジメチルアミノカルボニルメチル−であってもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になって場合により置換されているフェニルアミノカルボニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴は、３−フルオロフェニルアミノカルボニル−、３，４−ジフルオロフェニルアミノカルボニル−又は３−シアノフェニルアミノカルボニル−であってもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になってシクロアルキルアルキルカルボニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴はシクロペンチル−メチル−カルボニル−であってもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になって場合により置換されているフェニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴は、３−トリフルオロ−メチルフェニル−、３−クロロフェニル−、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル−又は１−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾリン−２−イル−であってもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になって場合により置換されているピリジニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴は、４−メトキシ−ピリジン−２−イル−、４−メチル−ピリジン−２−イル−、５−メチル−ピリジン−２−イル−、６−メチル−ピリジン−２−イル−、ピリジン−２−イル−又は１−オキシピリジン−２−イル−であってもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になって場合により置換されているイミダゾリルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴は、イミダゾール−２−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−又は１，４，５−トリメチル−イミダゾール−２−イル−であってもよい。

Ｋ−Ｒ¹⁴が一緒になって場合により置換されているイミダゾリニルである場合、Ｋ−Ｒ¹⁴は、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、イミダゾリン−２−イル−又は１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているピロリジニルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は２−オキソ−ピロリジン−１−イル−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているピロリジニルアルキルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は２−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エチル−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているテトラヒドロピリミジルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているフェニルカルボニルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は４−クロロフェニルカルボニルであってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているベンジルアミノである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は、３−（ピロリジン−１−イル）−ベンジルアミノ−、２−フルオロ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−、２−フルオロ−ベンジルアミノ−、２−クロロ−ベンジルアミノ−、２−メトキシ−ベンジルアミノ−又は２−メチル−ベンジルアミノ−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているイミダゾリルアルキルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は、２−（２−アミノ−イミダゾール−１−イル）−エチル−又は２−（イミダゾール−１−イル）−エチル−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているイミダゾリニルアルキルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は２−（２−メチル-イミダゾリン−１−イル）−エチル−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているピロリジニルアルキルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵はピリジン−２−イル−メチル−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているベンジルオキシである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は、２−ジメチルアミノスルホニル−ベンジルオキシ−、２−ジメチルアミノスルホニル−ベンジルオキシ−、３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ−、３−カルボキシ−ベンジルオキシ−、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−メタンスルホニル）−アミノ−ベンジルオキシ−、３−メタンスルホニルアミノ−ベンジルオキシ−又は３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−ベンジルオキシ−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているフェニルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵は、３−（２−メチル−イミダゾリン−１−イル）−フェニル−、３−〔（２−メチルアミノカルボニル）−エチル〕−フェニル−又は３−Ｎ，Ｎ−ジ−メチルアセトアミジニル−フェニル−であってもよい。

Ｌ−Ｒ¹⁵が一緒になって場合により置換されているモルホリニルカルボニルである場合、Ｌ−Ｒ¹⁵はモルホリン−１−イル−カルボニル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になってジアルキルアミノアルキルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になってアルキルアミノアルキルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷はＮ−メチルアミノ−メチル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になって場合により置換されているイミダゾリジン−２−イリデンアミノである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷は１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリジンアミノ−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になってアルキルアミノアルキルカルボニルアミノアルキルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷はＮ−メチルアミノ−メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になって場合により置換されているピロリジニリジンアミノである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷は１−メチル−ピロリジニル−イリジンアミノ−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になって場合により置換されているイミダゾリルアルキルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷は２−（イミダゾリン−２−イル）−エチル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になって場合により置換されているイミダゾリルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷は１−メチル−イミダゾール−２−イル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になって場合により置換されているイミダゾリニルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷は、イミダゾリン−２−イル−、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、２，４，４−トリメチル−イミダゾリン−１−イル−、１−（２−メトキシ）−エトキシ−イミダゾリン−２−イル−、１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−又は２，４−ジメチル−イミダゾリン−２−イル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になってイミノモルホリニルメチルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷はイミノ−モルホリン−４−イル−メチル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になってアミジニルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷は、ブチルアミジニル−、シクロブタンカルボキシアミジニル−、フラン−２−イル−カルボキシアミジニル−又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−であってもよい。

Ｊ−Ｒ¹⁷が一緒になってモルホリニルである場合、Ｊ−Ｒ¹⁷はモルホリン−４−イル−であってもよい。

式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ｋ−Ｒ¹⁴は、一緒なって、４−メチル−ペンタノイル−、フラン−２−カルボニル−、エトキシカルボニル−、エトキシカルボニル−メチル−、３−トリフルオロメチルフェニル−、ジメチルアミノカルボニルメチル−、３−クロロフェニル−、シクロペンチル−メチルカルボニル−、３−フルオロフェニル−アミノカルボニル−、３，４−ジフルオロフェニル−アミノカルボニル−、３−シアノフェニル−アミノカルボニル−、ピリジン−２−イル−、イミダゾール−２−イル−、６−メチル−ピリジン−２−イル−、４−メチル−ピリジン−２−イル、１−オキシピリジン−２−イル、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−、１，４，５−トリメチル−イミダゾール−２−イル−、４−メトキシ−ピリジン−２−イル−、３−メチルブチリル−、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル−、１−（３−フルオロフェニル）−イミダゾリン−２−イル−及び１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−から選択されてもよい。

式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の他の実施態様において、Ｌ−Ｒ¹⁵は、一緒になって、２−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エチル−、２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、ベンジル、４−クロロフェニルカルボニル、３−（ピロリジン−１−イル）−ベンジルアミノ−、２−（２−アミノ−イミダゾール−１−イル）−エチル−、２−（２−メチル−イミダゾリン−１−イル）−エチル−、２−（イミダゾール−１−イル）−エチル−、２−ジメチルアミノスルホニル−ベンジルオキシ−、２−フルオロ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−、プロピル−、ピリジン−２−イル−メチル−、２−フルオロ−ベンジルアミノ−、２−クロロ−ベンジルアミノ−、２−メトキシ−ベンジルアミノ−、２−メチル−ベンジルアミノ−、３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ−、３−カルボキシ−ベンジルオキシ−、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−メタンスルホニル）−アミノ−ベンジルオキシ−、３−メタンスルホニルアミノ−ベンジルオキシ−、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−ベンジルオキシ−、３−（２−メチルイミダゾリン−１−イル）−フェニル、モルホリン−１−イル−カルボニル−、３−〔（２−メチルアミノカルボニル）−エチル〕−フェニル−及び３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−フェニル−から選択されてもよい。

式（Ｉ）及び式（Ｉａ）のなお他の実施態様において、Ｊ−Ｒ¹⁷は、一緒になって、水素、メトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、Ｎ−メチルアミノ−メチル−、１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリジンアミノ−、Ｎ−メチルアミノ−メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、１−メチル−ピロリジン−イリジンアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−、２−（イミダゾリン−２−イル）−エチル、イミダゾリン−２−イル−、イミノ−モルホリン−４−イル−メチル−、ブチルアミジニル−(butyramidinyl)、シクロブタンカルボキシアミジニル−、フラン−２−イル−カルボキシアミジニル−、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、２，４，４−トリメチル−イミダゾリン−１−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−、１−（２−メトキシ）−エトキシ−イミダゾリン−２−イル−、１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−、２，４−ジメチル−イミダゾリン−２−イル−及びモルホリン−４−イル−から選択されてもよい。

本発明の別の態様によると、特定の好ましい化合物は、Ｑが基（Ｓ¹）である上記の式（Ｉａ）を有するものである。

Ｑが（Ｓ）又はより好ましくは（Ｓ¹）である化合物の群のうち、好ましいものは、 Ｒ⁸がＫ−Ｒ¹⁴であり；Ｋが、結合、Ｃ_1-2アルキレン、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（Ｏ）₂−Ｍ₂−及び−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₆−Ｍ₂−から選択され、ここで、Ｍ₁及びＭ₂が、結合及びＣ_1-2アルキレンから選択され；Ｒ¹⁶が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ¹⁴が、水素、低級アルキル、フリル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル及びイミダゾリニルから選択され、ここで、次に、Ｒ¹⁴が、それぞれ、Ｒ¹⁹から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；そしてＲ¹⁹が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル、ハロ（Ｃ_1-4）アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、（低級アルコキシ）（Ｃ_1-4）アルキル、ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、ピロリジニル及びフェニルから選択される（次に、前記フェニルが、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されている）化合物である。

Ｑが（Ｓ）又はより好ましくは（Ｓ¹）である化合物の群のうち、さらにより好ましいものは、Ｒ⁸がＫ−Ｒ¹⁴であり；Ｋが、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-2アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）₂−、−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（Ｏ）₂−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−及び−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−から選択され、ここで、Ｒ¹⁶が、水素又はメチルであり；Ｒ¹⁴が、低級アルキル、フリル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル及びイミダゾリニルから選択され、ここで、次に、Ｒ¹⁴が、それぞれ、Ｒ¹⁹から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；そしてＲ¹⁹が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルから選択されている（次に、前記フェニルが、ハロゲンの１〜２個で場合により置換されている）化合物である。

Ｑが基（Ｓ）又はより好ましくは（Ｓ¹）であるこの好ましい化合物の群のうち、さらにより好ましいものは、Ｒ⁸が、−Ｃ（＝Ｏ）フリル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）₂アルキル、−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（Ｏ）₂−（アルキル）、−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ_1-2アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（低級アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（フェニル）、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-2アルキレン（シクロペンチル）、ピリジル、イミダゾリル及びイミダゾリニルから選択され、ここで、次に、前記フェニル、ピリジル、イミダゾリル及びイミダゾリニル基は、それぞれ、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、メトキシ及び／又はフェニルの１〜３個で場合により置換されており、次に、前記フェニルは、メチル、ハロゲン及び／又はシアノの１〜２個で場合により置換されている化合物である。

この好ましい化合物の群のうち、最も好ましいものは、Ｒ¹⁴が、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン及び／又はシアノで場合により置換されているフリルである化合物であり、最も好ましいものは、Ｒ⁸が−Ｃ（＝Ｏ）（フリル）である化合物である。

本発明の別の態様によると、特定の好ましい化合物は、Ｑが、式：Ｓ¹の基であり、そしてＲ⁸が、アルキルカルボニル、フラニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ジ−アルキルアミノカルボニル、場合により置換されているフェニルアミノカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているイミダゾリル及び場合により置換されているイミダゾリニルから選択される、上記の式（Ｉａ）を有するものである。特定の実施態様において、Ｒ⁸は、４−メチル−ペンタノイル−、フラン−２−カルボニル−、エトキシカルボニル−、エトキシカルボニルメチル−、３−トリフルオロメチルフェニル−、ジメチルアミノカルボニルメチル−、３−クロロフェニル−、シクロペンチル−メチルカルボニル−、３−フルオロフェニル−アミノカルボニル−、３，４−ジフルオロフェニル−アミノカルボニル−、３−シアノフェニル−アミノカルボニル−、ピリジン−２−イル−、イミダゾール−２−イル−、６−メチル−ピリジン−２−イル−、４−メチル−ピリジン−２−イル、１−オキシピリジン−２−イル、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−、１，４，５−トリメチル−イミダゾール−２−イル−、４−メトキシ−ピリジン−２−イル−、３−メチルブチリル−、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル−、１−（３−フルオロフェニル）−イミダゾリン−２−イル−及び１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−から選択されてもよい。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、Ｑが基（Ｔ¹）である上記の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）を有するものである。この好ましい化合物の群のうち、より好ましいものは、Ｒ¹¹が、シクロアルキル、より好ましくはシクロヘキシルであり、そしてＲ¹²が水素である、化合物である。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、Ｑが基（Ｕ¹）である上記の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）を有するものである。Ｑが基（Ｕ¹）であるこの好ましい化合物の群のうち、更に好ましい化合物の一つのサブセットは、ｎ、ｐ及びｑが、それぞれ１であり；Ｒ⁹が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ¹⁰が、−Ｌ−Ｒ¹⁵であり；Ｌが、結合、Ｃ_1-2アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ_1-2アルキレン）−、−Ｎ（低級アルキル）（Ｃ_1-2アルキレン）−及び−Ｏ−（Ｃ_1-2アルキレン）−から選択され；Ｒ¹⁵が、アルキル、ピロリジニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル及びテトラヒドロピリミジルから選択され、ここで前記ピロリジニル及びテトラヒドロピリミジル基が、それぞれ、カルボニル基で置換されている炭素環原子の１〜２個を場合により有しており、前記Ｒ¹⁵基が、それぞれ、Ｒ²⁰から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；そしてＲ²⁰が、それぞれの場合において、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、（低級アルコキシ）（Ｃ_1-4）アルキル、アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、スルホンアミジル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、アミジニル、アルキル−アミジニル及びピロリジニルから独立して選択されるものである。

Ｑが基（Ｕ¹）であるこの好ましい化合物の群のうち、なお更に好ましい化合物は、ｎ、ｐ及びｑが、それぞれ１であり；Ｒ⁹が、水素であり、Ｒ¹⁰が、アルキル、ピロリジニル、−Ｃ_1-2アルキレン（ピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ_1-2アルキレン（フェニル）、−Ｃ_1-2アルキレン（ピリジル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_1-2アルキレン）（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ₃）（Ｃ_1-2アルキレン）（フェニル）、−Ｃ_1-2アルキレン（イミダゾリル）、−Ｏ−（Ｃ_1-2アルキレン）（フェニル）及びテトラヒドロピリミジニルから選択され、ここで、前記ピロリジニル及びテトラヒドロピリミジニル基が、それぞれ、カルボニル基で置換されている炭素環原子の１〜２個を場合により有しており、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル及びテトラヒドロピリミジニル基が、それぞれ、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メトキシ（Ｃ_1-2）アルキル、アミノ、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、スルホンアミジル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）Ｎ（ＣＨ₃）₂及び／又はピロリジニルの１〜３個で場合により置換されているものである。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、Ｑが下記：

であり、
ここで、Ｒ¹⁰が、アルキル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているピロリジニルアルキル、場合により置換されているテトラヒドロピリミジニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているベンジルアミノ、場合により置換されているイミダゾリルアルキル、場合により置換されているイミダゾリニルアルキル、場合により置換されているピリジニルアルキル、場合により置換されているフェニルアルキルアミノ、場合により置換されているベンジルオキシ、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているモルホリニルカルボニルから選択される
上記の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）を有するものである。

Ｒ¹⁰は、２−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エチル−、２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、ベンジル、４−クロロフェニルカルボニル、３−（ピロリジン−１−イル）−ベンジルアミノ−、２−（２−アミノ−イミダゾール−１−イル）−エチル−、２−（２−メチル−イミダゾリン−１−イル）−エチル−、２−（イミダゾール−１−イル）−エチル−、２−ジメチルアミノスルホニル−ベンジルオキシ−、２−フルオロ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−、プロピル−、ピリジン−２−イル−メチル−、２−フルオロ−ベンジルアミノ−、２−クロロ−ベンジルアミノ−、２−メトキシ−ベンジルアミノ−、２−メチル−ベンジルアミノ−、３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ−、３−カルボキシ−ベンジルオキシ−、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−メタンスルホニル）−アミノ−ベンジルオキシ−、３−メタンスルホニルアミノ−ベンジルオキシ−、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−ベンジルオキシ−、３−（２−メチルイミダゾリン−１−イル）−フェニル、モルホリン−１−イル−カルボニル−、３−〔（２−メチルアミノカルボニル）−エチル〕−フェニル−及び３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−フェニル−から選択されてもよい。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、Ｑが基（Ｕ¹）であり、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が一緒になって、スピロ環、より好ましくは下記：

から選択されるスピロ環を形成し、
ここで、＊が、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が結合している炭素環原子の結合点を表し、前記スピロ環が、それぞれ、カルボニル基で置換されている炭素環原子の１〜２個を場合により有し及び／又は縮合しているベンゾ環を場合により有しており、前記スピロ環及び／又は縮合ベンゾ環が、それぞれ、低級アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びフェニルから選択される１〜２個の基で場合により置換されており、次に、前記フェニル基が、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及び／又は低級アルキルの１〜２個で場合により置換されている
上記の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）を有するものである。

特定の実施態様において、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、一緒になって、下記：

のうちの１つを定義し、
Ｒ¹⁸は、それぞれの場合において、水素、低級アルキル、（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-4）アルキル、並びにハロゲン及び／又は低級アルコキシの１〜２個で場合により置換されているフェニルから選択され；そしてｕは、０、１、２又は３である。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、Ｑが基（Ｖ¹）である上記の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）を有するものである。この化合物の群のうち、更に好ましい化合物の一つのサブセットは、ｎが１であり；Ｇ¹及びＧ²が両方とも炭素であり；Ｒ¹¹が、−Ｊ−Ｒ¹⁷であり；Ｒ¹³が、低級アルコキシ、アミジニル及びアルキルアミジニルから選択され；Ｊが、結合、−Ｃ_1-2アルキレン−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲ¹⁶−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ^16a−及び−Ｎ＝から選択され；Ｒ¹⁶及びＲ^16aが、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ¹⁷が、水素、アルキル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、シクロアルキル及びフリルから選択されるが、Ｊが−Ｎ＝である場合には、Ｒ¹⁷がフリルではなく；前記Ｒ¹⁷基が、それぞれ、Ｒ²¹から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；Ｒ²¹が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択され；そしてｔが、０、１又は２であるものである。

この好ましい化合物〔Ｑが基（Ｖ¹）である〕の群のうちで更に好ましいものは、Ｑが、下記：

であり、
Ｒ¹¹が、水素、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ＝（ピロリジニル）、−Ｎ＝（イミダゾリジニル）、−Ｃ_1-2アルキレン（イミダゾリニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）（モルホリニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（シクロブチル）及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（フリル）から選択され、次に、前記ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、シクロブチル及びフリル基が、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及び／又はメトキシ（Ｃ_1-2アルキル）の１〜３個で場合により置換されており； Ｒ^13a及びＲ^13bが、水素、メトキシ及び−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）Ｎ（ＣＨ₃）₂から選択される化合物である。

本発明の別の態様によると、好ましい化合物は、Ｑが、下記：

で示される基であり、
Ｒ¹¹が、水素、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ＝（ピロリジニル）、−Ｎ＝（イミダゾリジニル）、−Ｃ_1-2アルキレン−（イミダゾリニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）−（モルホリニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（シクロブチル）及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−（フリル）から選択され、次に、前記ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル及びモルホリニル環が、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及び／又はメトキシ（Ｃ_1-2アルキル）の１〜３個で場合により置換されている化合物である。この群の化合物のうちでより好ましい化合物は、Ｒ¹¹がモルホリニルであるものである。

式（Ｉ）及び（Ｉａ）の特定の実施態様において、Ｑは、下記：

で示される基であり、
Ｒ¹²は、水素、アルコキシ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、場合により置換されているイミダゾリジン−２−イリデンアミノ、アルキルアミノアルキルカルボニルアミノアルキル、場合により置換されているピロリジニリジンアミノ、アセトアミジニル、場合により置換されているイミダゾリルアルキル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているイミダゾリニル、イミノモルホリニルメチル、アミジニル及びモルホリニルから選択されてもよい。特定の実施態様において、Ｒ¹²は、水素、メトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、Ｎ−メチルアミノ−メチル−、１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリジンアミノ−、Ｎ−メチルアミノ−メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、１−メチル−ピロリジン−イリジンアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−、２−（イミダゾリン−２−イル）−エチル、イミダゾリン−２−イル−、イミノ−モルホリン−４−イル−メチル−、ブチルアミジニル−、シクロブタンカルボキシアミジニル−、フラン−２−イル−カルボキシアミジニル−、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、２，４，４−トリメチル−イミダゾリン−１−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−、１−（２−メトキシ）−エトキシ−イミダゾリン−２−イル−、１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−、２，４−ジメチル−イミダゾリン−２−イル−及びモルホリン−４−イル−から選択されてもよい。

特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉｍ）：

〔式中、
Ｒ⁵は、水素、アルキル又はアルコキシであり；そして
Ｒ⁸は、アルキルカルボニル、フラニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニル、場合により置換されているフェニルアミノカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているイミダゾリル及び場合により置換されているイミダゾリニルから選択されてもよい〕で示される化合物である。特定の実施態様において、Ｒ⁸は、４−メチル−ペンタノイル−、フラン−２−カルボニル−、エトキシカルボニル−、エトキシカルボニルメチル−、３−トリフルオロメチルフェニル−、ジメチルアミノカルボニルメチル−、３−クロロフェニル−、シクロペンチル−メチルカルボニル−、３−フルオロフェニル−アミノカルボニル−、３，４−ジフルオロフェニル−アミノカルボニル−、３−シアノフェニル−アミノカルボニル−、ピリジン−２−イル−、イミダゾール−２−イル−、６−メチル−ピリジン−２−イル−、４−メチル−ピリジン−２−イル、１−オキシピリジン−２−イル、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−、１，４，５−トリメチル−イミダゾール−２−イル−、４−メトキシ−ピリジン−２−イル−、３−メチルブチリル−、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル−、１−（３−フルオロフェニル）−イミダゾリン−２−イル−及び１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−から選択されてもよい。

特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉｎ）：

〔式中、
Ｒ⁵は、水素、アルキル又はアルコキシであり；そして
Ｒ¹⁰は、アルキル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているピロリジニルアルキル、場合により置換されているテトラヒドロピリミジニル、場合により置換されているベンジル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているベンジルアミノ、場合により置換されているイミダゾリルアルキル、場合により置換されているイミダゾリニルアルキル、場合により置換されているピリジニルアルキル、場合により置換されているフェニルアルキルアミノ、場合により置換されているベンジルオキシ、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているモルホリニルカルボニルから選択される〕で示される化合物である。特定の実施態様において、Ｒ¹⁰は、２−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−エチル−、２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル−、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−、ベンジル、４−クロロフェニルカルボニル、３−（ピロリジン−１−イル）−ベンジルアミノ−、２−（２−アミノ−イミダゾール−１−イル）−エチル−、２−（２−メチル−イミダゾリン−１−イル）−エチル−、２−（イミダゾール−１−イル）−エチル−、２−ジメチルアミノスルホニル−ベンジルオキシ−、２−フルオロ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ−、プロピル−、ピリジン−２−イル−メチル−、２−フルオロ−ベンジルアミノ−、２−クロロ−ベンジルアミノ−、２−メトキシ−ベンジルアミノ−、２−メチル−ベンジルアミノ−、３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ−、３−カルボキシ−ベンジルオキシ−、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−メタンスルホニル）−アミノ−ベンジルオキシ−、３−メタンスルホニルアミノ−ベンジルオキシ−、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−ベンジルオキシ−、３−（２−メチルイミダゾリン−１−イル）−フェニル、モルホリン−１−イル−カルボニル−、３−〔（２−メチルアミノカルボニル）−エチル〕−フェニル−及び３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−フェニル−から選択されてもよい。

特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉｓ）：

〔式中、
Ｒ⁵は、水素、アルキル又はアルコキシであり；そして
Ｒ¹²は、水素、アルコキシ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、場合により置換されているイミダゾリジン−２−イリデンアミノ、アルキルアミノアルキルカルボニルアミノアルキル、場合により置換されているピロリジニリジンアミノ、アセトアミジニル、場合により置換されているイミダゾリルアルキル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているイミダゾリニル、イミノモルホリニルメチル、アミジニル及びモルホリニルから選択される〕で示される化合物である。特定の実施態様において、Ｒ¹²は、水素、メトキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、Ｎ−メチルアミノ−メチル−、１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリジンアミノ−、Ｎ−メチルアミノ−メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−メチル−、１−メチル−ピロリジン−イリジンアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジニル−、２−（イミダゾリン−２−イル）−エチル、イミダゾリン−２−イル−、イミノ−モルホリン−４−イル−メチル−、ブチルアミジニル−、シクロブタンカルボキシアミジニル−、フラン−２−イル−カルボキシアミジニル−、１−メチル−イミダゾリン−２−イル−、２，４，４−トリメチル−イミダゾリン−１−イル−、１−メチル−イミダゾール−２−イル−、１−（２−メトキシ）−エトキシ−イミダゾリン−２−イル−、１−イソプロピル−イミダゾリン−２−イル−、２，４−ジメチル−イミダゾリン−２−イル−及びモルホリン−４−イル−から選択されてもよい。

特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉｔ）：

〔式中、
Ｒ⁵は、水素、アルキル又はアルコキシであり；
Ａは、下記：

から選択される５員又は６員環であり；
ｕは、０、１又は２であり；
＊は、環Ａそれぞれの結合点であり；そして
Ｒ¹⁸は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、並びにハロゲン及び／又はアルコキシの１〜２個で場合により置換されているフェニルから選択される〕で示される化合物である。

本発明の別の態様によると、本明細書で記載されている好ましい群の組み合わせは、他の好ましい実施態様を形成する。このように、種々の好ましい化合物が、本発明に包含される。例えば、上記で記載される好ましい群の組み合わせから選択される、別の好ましい化合物の群は、下記：

から選択される式を有する化合物であり、
式中、Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＮＨ₂、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_rＯ（ベンジル）、−Ｏ（ＣＨ₂）_sシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_s（フェニル）、−（ＣＨ₂）_sシクロアルキル及び−（ＣＨ₂）_s（フェニル）から選択され、ここで、前記フェニル、ベンジル及びシクロアルキル環が、それぞれ、低級アルキル、置換低級アルキル、シアノ及び／又はハロゲンの１〜２個で場合により置換されており、ｒは、１又は２であり、ｓは、０、１又は２であり；そしてＲ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^13a及びＲ^13bは、上記で記載される好ましい及び更に好ましい群から選択される。

さらにより好ましいものは、Ｒ⁵が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ハロゲン、メトキシ及びエトキシから選択される、直ぐ上記で定義される化合物である。さらにより好ましいものは、Ｒ⁵が、メチル及びメトキシから選択される化合物である。

したがって、好ましい化合物の更なる組み合わせは、上記で記載されている好ましい群から選択されてもよい。

α−１アドレノセプターは、平滑筋組織の収縮状態を媒介し、ヒトの前立腺、膀胱頸部及び尿道に存在する。α−１アドレノセプターの刺激は、また、尿道及び膀胱頸部の平滑筋の収縮を生み出し、それは尿流出における抵抗を増加させる。したがって、α−１アドレノセプターアンタゴニストは、前記で定義されている尿路の障害を処置するのに有用である可能性がある。

α−１Ｂアドレノセプターは、肝臓、心臓及び大脳皮質に存在し、血管収縮及び血圧応答の媒介に関与すると考えられる。α−１Ｂアドレノセプターは、また、橋排尿中枢(pontine micturition center)起原の交換神経からの入力を受け取る脊髄の領域に存在し、膀胱機能の調節に関与すると推測されている。加えて、α−１Ｂアドレノセプターアンタゴニストは、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛（熱的及び機械的疼痛過敏、その外に熱的及び機械的異痛(allodynia)を含む）、複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィ、灼熱痛及び交感神経性持続疼痛などを含む）の症状を含む疼痛を処置する鎮痛／抗疼痛過敏治療に有用である。

しかし、ＢＰＨにおいて、多くの場合に処置を求めるように患者を駆り立てるものは刺激性の症状であり、これらの刺激性の症状は、明らかな閉鎖を示さない（いわゆる通常の尿流量の）患者でも表われる可能性があることを留意しなければならない。α−１Ａとα−１Ｂの両方のサブタイプ選択性を化合物中で組み合わせることにより、ＢＰＨの患者において、閉塞性と刺激性の両方の症状の低減が達成される可能性がある。α−１Ｄアドレノセプターの低いレベルの拮抗作用又はその欠如は、サブタイプ非選択性作用物質を用いることに関わる副作用よりも、低減され又はより少ない副作用をもたらすはずである。

好ましい実施態様において、本発明の化合物は、尿路障害の低減又は緩和のような１Ａ／Ｂアドレノセプターの遮断により改善できる障害及び症状、例えば、骨盤過敏症（間質性膀胱炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、感染性膀胱炎、前立腺痛などを含む）、過活動膀胱、頻尿、夜尿症、尿意切迫、排尿筋反射異常亢進、出口閉鎖症、ＢＰＨ、前立腺炎、切迫失禁、尿道炎、特発性膀胱過敏症、性機能障害などの処置に有用である。

別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、疼痛障害の低減又は緩和のようなα−１Ａ／Ｂアドレノセプターの遮断により改善できる障害及び症状、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ガン疼痛、急性疼痛、慢性疼痛又は複合性局所疼痛症候群の処置に有用である。

より好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α−１Ｄアドレノセプターの減少する遮断を有するα−１Ａとα−１Ｂの両方のアドレノセプターの遮断により改善できる障害及び症状の処置に有用であり、例えば、良性前立腺肥大症のような出口閉鎖症と、疼痛のようなそれに関連する刺激性症状の両方の低減又は緩和に有用である。

別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）と女性の性機能不全（ＦＳＤ）を含む性機能障害の改善に有用である。

これら及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601-616及びColeman, Pharmacological Reviews,46: 205-229 (1994)に記載されている。

本発明は、少なくとも１個の、本発明の化合物或いはその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体、及び場合により他の治療及び／又は予防成分と、一緒に含む医薬組成物を含む。

一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、典型的には、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに関わる医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、１日当たり１〜５００mg、好ましくは、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの一つにより、過度の試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、与えられる疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確かめることが可能となる。

一般的に、本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による肺投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる、都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。

本発明の化合物の１個又は複数を、慣用の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はそれらなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、１錠当たり、活性成分を約１〜約２０mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。

本発明の化合物は、多種多様の経口投与投薬形態で配合することができる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１個若しくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩を含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは、活性化合物の約１〜約７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどを含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料と活性化合物との配合物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。

経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されるか、又は、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注入又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、前充填注射器（pre-filled syringes）、小型注入容器又は防腐剤を添加した多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば、滅菌し、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として、表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、水性又は油性基剤を用いて、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えることにより製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて、製剤化することができ、また、一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。

本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウが最初に溶融され、活性成分が、例えば撹拌により均質に分散される。次に、均質溶融混合物は、都合のよい大きさの成形型に注がれて、冷却され、凝固される。

本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加えて、当該技術において適切であることが知られている、そのような担体を含有してもよい。

本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤は、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて、直接鼻腔に適用される。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの場合、投与は、患者が液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を投与することによって、達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて、達成することができる。

本発明の化合物は、特に、気道への及び鼻腔内投与を含む、エアゾール投与用に製剤化してもよい。化合物は、一般的に、例えば、５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば、微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いる加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁により制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これらから、粉末剤が吸入器により投与され得る。

所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶性被覆を用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。適切な持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下(subdermal)層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸で化合物を包み込む。

医薬製剤は、好ましくは、単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような、製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。

他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、下記の実施例に記載されている。

明細書の全体を通して、並びに本明細書の下記のスキーム及び実施例において、下記の略語が参照を容易にするために使用される：ＢＯＣ：tert−ブトキシカルボニル；ＢＰＨ：良性前立腺肥大症又は良性前立腺増殖症；ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ；ＣＮＳ：中枢神経系；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｈａｌ：ハロゲン又はハロゲン化物；Ｌ：離脱基；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｐ：保護基；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持炭；ＲＴ：室温；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；

本発明の化合物は、下記に示され、かつ記載される、例示の合成反応スキームで記述されている方法によって製造され得る。

これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又は Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions. Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により製造される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の修飾を行ってよく、当業者に、本出願に含まれる開示内容に参照することが示唆されることになる。

合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらには限定されない慣用の技術を使用して、単離かつ精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴づけすることができる。

特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜還流の温度範囲、最も好ましくかつ好都合には、約室温（周囲温度）、例えば、約２０℃でおこる。

スキーム１〜９は、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。スキーム１０は、式（Ｉ）の化合物を製造するために、スキーム１〜９において有用な中間体（１）を製造する方法を記載する。

スキーム１
スキーム１は、Ｘが、炭素又は窒素であり、縮合環Ｂが場合により存在し、そしてＺ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ⁵、Ｒ⁷、ｍ及びｎが本明細書の請求項で定義されている、式Ｉｂの化合物の製造方法を記載する。

化合物２の遊離アミンと化合物１とを、低級アルカノール、メトキシエタノール、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような不活性溶媒中で、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどのような塩基（これらに限定されないが）の存在下で反応させると、式Ｉｂの化合物を得ることができる。Ｌが、ハロゲン、好ましくはクロロ、又はＳＣＨ₃（例えば、下記の実施例Ｇ−１）のような離脱基である化合物１は、Cronin et al., J. Med. Chem. 11: 136-138 (1968)に従って製造できるか、又はＷＯ０２／０５３５５８Ａ１（参考として本明細書に組み込まれる）で記載されているように製造できる。あるいは、２−クロロ−キナゾリン化合物１は、スキーム１０で下記に記載されるように製造できる。

スキーム２
スキーム２は、Ｒ¹¹が、窒素原子を介してピリミジニル環に結合している（すなわち、Ｒ¹¹がＮＲＲである）、そして、残りの変数が本明細書で定義されている、式Ｉｃの化合物の製造方法を記載する。

化合物３を、Ozdowska et al., Rocz. Chem. 50: 1771-1775 (1976)に従って製造し、オキシ塩化リンでハロゲン化して、クロロ誘導体４を得て、それを、適切なアミンと（すなわち、所望の基Ｒ¹¹を生成するために）、アルカノール、メトキシエタノール、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような不活性溶媒中で反応させて、置換５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド〔３，４−ｄ〕ピジミジン５を得ることができる。化合物５のベンジル基を、当業者に既知の手順によって除去して、遊離塩基６を得ることができる。保護基及びその除去に適用できる技術の詳細な記載は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York (1991)に見出すことができる。例えば、脱ベンジル化の方法は、適切な触媒（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ）により、ギ酸アンモニウムの存在下、適切な溶媒中、典型的には、アルコール、好ましくは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中、約２０℃〜約１００℃、より好ましくは、還流下で実施できる。式Ｉｃの化合物は、遊離アミン６を、Ｌが離脱基、好ましくは、ハロ基、より好ましくは、クロロ基である式１のキナゾリノン誘導体と、アルカノール、好ましくは、ｎ−ブタノール又はメトキシエタノールのような不活性溶媒中、当業者に既知の手順によって反応させて、得ることができる。

スキーム３
スキーム３は、変数が本明細書で定義されている式Ｉｄの化合物の製造方法を記載する。

化合物８〔Abushanab et al. J. Heterocycl. Chem. 12: 211 (1975)に従って製造される〕を、触媒、好ましくは、アダムス触媒（酸化白金（ＩＶ））の存在下で水素化して、化合物９を得ることができる。適切な溶媒は、アルカノール、好ましくは、ＥｔＯＨである。式Ｉｄの化合物は、遊離アミン９を、Ｌが前記のスキームで記載したような離脱基である式１のキナゾリノン誘導体と反応させて、得ることができる。

スキーム４
スキーム４は、変数が本明細書で定義されている式Ｉｅの化合物の製造方法を記載する。

化合物１０〔Morikawa et al., Chem. Pharm. Bull. 40: 770-773 (1992)に従って製造される〕を、触媒、好ましくは、酸化白金の存在下で水素化して、化合物１１を得ることができる。適切な溶媒は、アルカノール、好ましくは、ＭｅＯＨである。式Ｉｅの化合物は、遊離アミン１１を、Ｌがスキーム２で記載された離脱基であるキナゾリノン誘導体１と反応させて得られる。

スキーム５
スキーム５は、Ｒ¹¹がベンジルであり、残りの変数が本明細書の請求項で記載されている式Ｉｆの化合物の製造方法を記載する。

ヒスタミン１２のアミノ基の、ジ−tert−ブチルジカルボネートによる当業者に既知の条件下での保護により、化合物１３を得ることができる。式１４のアミンの形成は、保護されるヒスタミン１３が、ベンジルアルコール及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基の溶液で処理され、それに、ＤＣＭのような無水ハロゲン化溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を加えることによって実施できる。酸、好ましくは、トリフルオロ酢酸の存在下、ＤＣＭのような溶媒中での１４の脱保護、続く、好ましくは、ホルムアルデヒドによる、塩酸のような水性酸の存在下でのマンニッヒ環化によって、アミン１５を与える。式Ｉｆの化合物は、遊離アミン１５を、Ｌが前記のスキームで記載されるような離脱基である式１のキナゾリノン誘導体と反応させて、得ることができる。

スキーム６
スキーム６は、Ｒ¹¹がフェニルであり、残りの変数が本明細書の請求項で記載されている式Ｉｇの化合物の製造方法を記載する。

化合物１６（Tetrahedron, 1995, at 13447-13453で記載されたように製造される）を、式：Ｒ¹¹ＮＣＳのフェニルイソシアネートにより、クロロホルム又はＤＭＦ、好ましくは、クロロホルムのような不活性溶媒中で処理し、続いて、塩酸のような希酸で接触環化して、イミダゾールエチオンとし、それを、過酸化水素による酸化又はラネーニッケルによる還元によるような当業者に既知の方法によって脱硫して、化合物１７を得ることができる。アミノ基の、接触水素化、すなわち、１０％Ｐｄ／Ｃ、水酸化パラジウム、酢酸パラジウムなどの存在下、ギ酸アンモニウムの存在下、適切な溶媒中、典型的には、アルコール（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、イソプロパノール、アルコール類の任意の適切な混合）中、好ましくは、Ｐｄ／Ｃの存在下のような、当業者に既知の条件下での脱保護によって、アミン１８を得る。式Ｉｇの化合物は、遊離アミン１８を、Ｌが前記のスキームで記載されるような離脱基である、キナゾリノン誘導体１と反応させて、得ることができる。

スキーム７
スキーム７は、Ｒ¹⁷が、窒素原子を介してメチレン基に結合しており、そして残りの変数が本明細書で定義されている、式Ｉｈの化合物の製造方法を記載する。

Ｌがハロゲン化物である式１９のアミン官能基は、ベンジル、ＢＯＣ、カルバメート又はＣＢＺのような保護基により当該技術で既知の条件下で保護される。Ｎ−ホルミルモルホリンのようなＮ′，Ｎ′−二置換ホルミルアミドによる、ブチルリチウムの存在下でのホルミル化によって、式２０のアルデヒドを得ることができる。アルデヒドの、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物による還元、及び、続く、ベンジルの場合は、ＭｅＯＨのような溶媒中でギ酸アンモニウム及びＰｄ／Ｃを用いるような当該技術で既知の方法による脱保護によって、一般式２１のアルコールを得ることができる。式２１の遊離アミンとＬがハロゲンのような離脱基である化合物１とを不活性溶媒中で反応させて、化合物２２を得る。ヒドロキシ基は、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸によるか、又はＳＯＣｌ₂，ＰＯＢｒ₃若しくはＰＯＣｌ₃のような無機酸ハロゲン化物により、ハロゲン化物のような離脱基に変換され、化合物２３を得ることができ、これは更にアミン（すなわち、Ｒ¹⁷がアミンである）によりアミノ化されて、一般式Ｉｈの化合物を得ることができる。

スキーム８
スキーム８は、変数が本明細書で定義されている、式Ｉｉ及びＩｊの化合物の製造方法を記載する。

式Ｉｉの化合物は、スキーム１で記載されたように、キナゾリン誘導体１により化合物２４（ＷＯ９５／１３２７４で記載されているように製造される）から製造できる。Ｒ¹¹が −Ｎ＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ^17aＲ¹⁷である式Ｉｊの化合物は、式Ｉｉの化合物を二置換アミド及びオキシ塩化リンと反応させることにより製造できる。

スキーム９
スキーム９は、変数が本明細書で定義されている式Ｉｋの化合物の製造方法を記載する。

Ｌがハロゲン、好ましくは、ブロモ又はクロロである式２５の化合物のアミノ基の保護化、続く本明細書で記載されている当該技術で周知の手順により、式２６の化合物を得、その後、ハロゲン基は、ブチルリチウム、続くアミノカルボニトリル化合物での処理により、一般式：−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ′Ｒ″のアミジン基で置換され、一般式２７のイミノアミンを得る。アミノ保護基の、例えば保護基がＢＯＣである場合はトリフルオロ酢酸のような酸による除去及びキナゾリン誘導体１によるカップリングによって、式Ｉｋの化合物を得る。

スキーム１０
スキーム１０は、スキーム１〜９で出発物質として使用される、２−クロロ−キナゾリン−４−オン化合物３４、１（ここで、ＬはＣｌであり、そしてＺはＣ（＝Ｏ）である）の作製方法を説明する。

スキーム１０の手順は、Cronin et al., J. Med. Chem. 11: 136-138 (1968)及びＷＯ０２／０５３５５８Ａ１に記載されている。ニトロ酸（３０）は、市販されているか、又は当業者により、Kowalczyk et al., Organic Process Research and Development 1: 355-358 (1997)を含む幾つかの方法を使用して、当業者により、カルボン酸（２９）から容易に製造できる。カルボン酸（２９）は、市販されている。
ニトロ酸（３０）は、塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ）を加えることにより水に溶解する。不活性支持体上の不均一触媒（例えば、パラジウム担持炭）が添加され、反応混合物は、水素環境に、直接的に（水素ガス）又は間接的に（例えば、水素供給源として、ギ酸塩、ヒドラジンなどを使用する移転水素化技術）暴露される。このようにニトロ基はアミノ基に変換されて、化合物（３１）を与える。
化合物（３１）は、シアン酸塩（例えば、ＫＯＣＮ、ＮａＯＣＮ）及び酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ）を加えることにより、尿素（３２）に変換できる。尿素（３２）は、次に、塩基（例えば、ＮａＯＨ，ＫＯＨ）を加え、反応混合物を加熱することにより、環化され、ジオン誘導体（３３）となる。ジオン（３３）は、酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ）を反応混合物に加えることにより、沈殿し、ジオン（３３）を例えば濾過により単離することができる。また他の酸、例えば、シアン酸塩及び酸から、その場でＨＯＣＮを発生するあらゆる酸を使用してもよい。
ジオン中間体（３３）は、（３３）と塩素化剤及び脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）とを有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中で組み合わせ、反応混合物を加熱することによって、ジクロロキナゾリン（３５）に変換される。ジクロロキナゾリン（３５）は、反応混合物を水中でクエンチし、沈殿する生成物を濾過することによるか、又は反応混合物を水と水不混和性溶媒（例えば、塩化メチレン）との混合物中でクエンチし、生成物を有機溶媒中に抽出することにより単離される。溶媒を蒸発して、化合物（３５）を得る。
次に、化合物（３５）を、水とＴＨＦのような溶媒との混合物中で、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ）と合わせる。反応の終了時に、有機溶媒は蒸留により部分的に除去され、酸（例えば、ＨＯＡｃ）が添加され、化合物（３４）が濾過により収集される。
ジオン中間体（３３）は、市販されているか、又はMizuno et al., Heteroatom Chemistry 11: 428-433 (2000); Mizuno et al., Tetrahedron Letters 41: 1051-1051 (2000); US 6,376,667-B1; US 6,048,864; WO 97/23462; EP 775,697;などに記載されているように、当業者により容易に製造できる。

実施例
下記の製造例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。しかし、これらの実施例は本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。

実施例Ａ−１：
５，６，７−トリメトキシ−２−〔４−（４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル〕−１Ｈ−キナゾリン−４−オン

工程１：
４−（４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造

１．６ｇ（８．６mmol）の１−ＢＯＣピペラジン及び２５mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を含むＥｔＯＡｃ（７０mL）の撹拌した混合物を、１．２ｇ（９mmol）の４−メチルバレリルクロリドの滴下により処理した。２時間撹拌した後、更なる０．２ｇ（１．５mmol）の４−メチルバレリルクロリドを加え、撹拌を更に２時間続けた。層を分離し、有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．４５ｇの４−（４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。融点８８〜９０．２℃。

工程２：
４−メチルペンタノイルピペラジンの製造

工程１からの４−（４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．４５ｇ）を、高温のＥｔＯＨ１５mLに溶解し、１．５ｇのＨＣｌを含む１５mLのＥｔＯＨで処理した。溶液を還流下５分間保持し、約１５mLに濃縮した。ジエチルエーテルの添加により、４−メチルペンタノイルピペラジンのＨＣｌ塩１．５ｇ（７９％）が沈殿した。融点１８６．２〜１８７．５℃。

工程３：
実施例Ａ−１
３００mgの２−クロロ−５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−オン（１．１mmol）、工程２からの２５３mgの4−メチルペンタノイルピペラジン（１．１５mmol）、４００mgのＴＥＡ（４mmol）及び３〜４mLのN−メチルピロリジノンとの混合物を、８０℃で６時間撹拌した。Ｎ−メチル−ピロリジノンを真空下で除去し、残部を高温のＥｔＯＨで処理し、実施例Ａ−１の不溶性白色の遊離塩基を回収した。これを更に水中でつき砕き、ＥｔＯＨからの再結晶により精製し、１４０mgの実施例Ａ−１（３０％）を得た。

実施例Ａ−２〜Ａ−２１

Ｒ⁸が表１に表示される値を有する、上記の式（II）を有する化合物を、異なって置換されるピペラジンを、最後の工程において、クロロキナゾリノンとカップリングする以外は、Ａ−１に記載されているものと同一又は同様の方法に従って製造した。

実施例Ａ−２２〜Ａ−４０

Ｒ⁸が表２に表示されている値を有する、上記の式（Ｉｍ）を有する化合物を、最後の工程において、適切に置換されるピペラジニル化合物を、２−クロロ−５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−オンの代わりに２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチルキナゾリン−４−オンとカップリングする以外は、Ａ−１に記載されているものと同一又は同様の方法に従って製造した。

実施例Ａ−１の手順に従って製造される追加の化合物を表９に示す。

実施例Ｂ−１：
２−（３−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７−イル）−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン

実施例Ｂ−１を、最後の工程において、３−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジンを２−クロロキナゾリノンにカップリングする以外は、Ａ−１と同一又は同様の方法に従って製造した。ＭＷ＝４２３．５１。

実施例Ｃ−１：
６，７−ジメトキシ−２−｛４−〔２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル〕−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン

工程１：
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

クロロギ酸ベンジル（１２mL、８４．１mmol）を、１００mLのアセトニトリル中の２−ピペリジン−４−イルエタノール（１０．０４ｇ、７７．４mmol）及びＴＥＡ（１１．８mL、８７mmol）の撹拌した溶液に、シリンジを介し、滴下した。反応物を室温にて水浴中で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗反応混合物を濃縮して、１６．４３ｇ（８１％）の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを橙／黄色の油状物として得た。

工程２：
４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

ＤＣＭ（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（４．４ｇ、１６．８mmol）の溶液を、ＤＣＭ（２０mL）中の工程１からの４−（２−ヒドロキシ−エチル)-ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．０ｇ、１５．３mmol）及び四臭化炭素（５．４８ｇ、１６．５mmol）の溶液に０℃で添加漏斗を介して加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ（６：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して、４．２７ｇ（８６％）の４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを明黄褐色の油状物として得た。

工程３：
（Ｓ）−４−〔２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造

（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（３２０μL、２．５９mmol）を、アセトニトリル（１２mL）中の工程２からの４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル （７９７mg、２．４４mmol）及びＴＥＡ（３６０μL、２．５８mmol）の撹拌した溶液に加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、５９１mg（６７％）の（Ｓ）−４−〔２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：
（Ｓ）−４−〔２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル〕−ピペリジンの製造

ＭｅＯＨ（５mL）及びＥｔＯＨ（２mL）中の工程３からの（Ｓ）−４−〔２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５９２mg、１．６４mmol）、パラジウム（１０％担持炭）（８５mg、０．０８mmol）の溶液を、水素雰囲気下で室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、３７２mg（定量収率）の（Ｓ）−４−〔２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル〕-ピペリジンを、明橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：
メトキシエタノール（３mL）中の工程４からの（Ｓ）−４−〔２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル〕−ピペリジン（１９６mg、０．８６７mmol）及び２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチルキナゾリン−４−オン（２２０mg、０．８６６mmol）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、１０４mg（２７％）の上記実施例Ｃ−１を白色の固体として得た。

実施例Ｃ−２〜Ｃ−１２

Ｒ¹⁰が表３に表示される値を有する上記の式（Ｉｎ）を有する化合物を、異なって置換されるピペリジニル化合物を１−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）エチルの代わりに使用する以外は、実施例Ｃ−１に記載の方法と同一又は同様の方法に従って製造した。

実施例Ｃ−１の手順に従って製造する追加の化合物を表９に示す。

実施例Ｄ−１〜Ｄ−２０

Ｒ¹⁰が表４に表示される値を有する上記の式（Ｉｏ）を有する化合物を、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチルキナゾリン−４−オンを２−クロロ−５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−オンに代え、また適切に置換されるペペリジニル化合物を使用する以外は、実施例Ｃ−１に記載の方法と同一又は同様の方法に従って製造した。

実施例Ｅ−１〜Ｅ−１５

Ｒ⁵及びＱが表５に表示される値を有する上記の式（Ｉｐ）を有する化合物を、上記の方法と同一又は同様の方法に従って製造した。

実施例Ｆ−１：
Ｎ′−〔２−（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン

工程１：
Ｎ′−イソキノリン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジンの製造

５−アミノイソキノリン（１．００ｇ、６．９２６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール（４．００ｇ）を８０℃で１６時間加熱した。過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ジメチルアセタールを減圧下で蒸発させた。粗Ｎ′−イソキノリン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジンは褐色の油状物で、これを次の工程に用いた。

工程２：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミジンの製造

ナトリウムシアノボロハイドライド（２．６ｇ、４１．５６mmol）を、１０％ＨＣｌ中の工程１からのＮ′−イソキノリン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン（１．５１ｇ、６．９２６mmol）のＭｅＯＨ溶液（１０mL）に０℃で加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（３０mL）を加え、白い固体を濾取し、濾液を濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ／３００：１０：１）により精製して、１．４９ｇ（約１００％）の褐色の固体、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミジンを得た。

工程３：
メトキシエタノール（１０ml）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．３００ｇ、１．１７８mmol）及び工程２からの固体（２）（０．２６９ｇ、１．２３９mmol）を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ／１２０：１０：１）により精製し、続いて再結晶化（ＣＨ₂Ｃｌ₂）させて、０．２４１ｇ（４７％）の上記実施例Ｆ−１を黄褐色の固体として得た。

実施例Ｆ−２：
２−〔５−（１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン

工程１：
（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）イソキノリン−５−イルアミンの製造

１５mLのＤＣＥ中の５−アミノイソキノリン（０．３ｇ、２．０９mmol）と２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム ヘキサフルオロホスフェイト（０．７ｇ、２．５１mmol）との混合物を６０℃に７２時間加熱した。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（９４．５：５：０．５）で溶離するフラッシュカラムにより精製して、０．２５ｇ（５０％）の上記の標記化合物を暗色の泡状物として得た。

工程２：
（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミンの調製

１０mLの１０％ＨＣｌ中の工程１からの（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）イソキノリン−５−イルアミン（０．２５ｇ、１．０４mmol）のＭｅＯＨ溶液に、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌを加えてｐＨを酸性に保持しながら、ＮａＢＨ₃ＣＮ（０．４ｇ、６．２４mmol)を少量ずつ１時間かけて加えた。添加完了後、撹拌を室温で１８時間続けた。固体ＮａＯＨをｐＨ＝１０〜１２になるまでゆっくりと加え、不溶性固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、再び５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中で溶解し、濾過して不溶性物質を除去した。次にそれを蒸発させて、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（９４．５：５：０．５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、上記標記化合物（０．０７５ｇ、２９．５％）を得た。

工程３：
２−〔５−（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例Ｆ−２）。

ねじ蓋つき試験管中で、１mLのＤＭＳＯ中の（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アミン（１３mg、０．０５２mmol）、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３mg、０．０５０mmol）及びＴＥＡ（（０．０１４mL、０．１mmol）との混合物を８０℃に１８時間加熱した。粗混合物をＬＣＭＳにより精製して、上記標記化合物実施例Ｆ−２を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例Ｆ−３〜Ｆ−３７

Ｒ⁵、Ｒ¹¹、Ｒ^13a及びＲ^13bが表６に表示される値を有する上記の式（Ｉｑ）を有する化合物を、実施例Ｆ−１に記載の方法と同一又は同様の方法に従って製造した。

実施例Ａ−１の手順に従って製造する追加の化合物を表９に示す。

実施例Ｇ−１：
５，６，７−トリメトキシ−２−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン

１００mLのＤＣＥ中の７０７mg（２．５mmol）の２−メチルチオール−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンのサンプルに、１．３ｇの７５％ＭＣＰＢＡ（約５．５mmol）を加えた。混合物を２〜３時間撹拌し、次に、それを二塩酸塩（２．７mmol）としての７９０mgの４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン及び１．１ｇ（１１mmol）のＴＥＡで処理した。

得られた混合物を周囲温度で４日間、次に、８０℃で更に３時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃで撹拌し、回収し、希水酸化アンモニウムと撹拌し、再びＥｔＯＡｃで抽出した。塩酸塩をWO 02/053558 A1に記載のとおりに製造して、１９０mg（１３％）の実施例Ｇ−１を得た。融点１９０〜１９２℃； ｍｓ ４５５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例Ｇ−２：
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−（４−モルホリン−４−イル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−キナゾリン−４−オン

上記化合物を、６，７−ジメトキシ−２−メチルチオール−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを２−メチルチオール−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンの代わりに使用する以外は、実施例Ｇ−１と同様にして製造した。ＭＷ＝４３８．４８。

実施例Ｈ−１：
６，７−ジメトキシ−５−メチル−２−〔４−（モルホリン−４−カルボニル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−１Ｈ−キナゾリン−４−オン

２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（２５４mg、１．０mmol）及び〔１，４〕ジアゼパン−１−イル−モルホリン−４−イル−メタノン（２５６mg、１．２mmol)を、密閉管中の４mLのＥｔＯＨ中にで合わせ、油浴中１０５℃で２．５時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却した。生成物を濾過し、僅かに冷たいＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、３１９mg（７４％）をオフホワイトの固体として得た。

実施例Ｈ−２〜Ｈ−７

Ｒ⁵及びＱが表８に表示される値を有する上記の式（Ｉｒ）を有する化合物を、上記実施例と同一又は同様の方法に従って製造した。

本発明の代表的な化合物が表９に示される。

アッセイ実施例
実施例Ｉ−１：
α１Ａ／Ｂアンタゴニストとしての本発明の化合物の効力及び選択性を、AlphaScreenを使用するｃＡＭＰ蓄積を測定することによって、アドレノセプターサブタイプα１Ａ−２１５、α１Ｂ又はα１Ｄを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて測定した。

細胞の調製を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）及びＧ４１８（２５mg／mL）を補充したＨａｍ’ｓ Ｆ１２栄養媒体中で、ＣＨＯ−α１クローン化細胞を培養して達成し、細胞密集度(confluence)８０％で採取し、温めたＰＢＳ×２で洗浄し、ヴェルセンを用いて、３７℃で５分間脱離させた。次に、培養した細胞を４０mLのstimulation緩衝液（５mMのhepesを含むＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ）で再懸濁し、５００〜１００rpmで５分間遠心分離した。得られたペレットをstimulation緩衝液（０．５MのＩＢＭＸを含む）で再懸濁し、細胞をカウントした。細胞を希釈して、所望の数の細胞／mL（α１Aは３×１０⁶／mL、α１Ｂは１５×１０⁶／６mL及びα１Ｄは２０×１０⁶／mL）とした。

試験化合物をstimulation緩衝液（０．５MのＩＢＭＸを含む）で１０^-5から１０^-11（最終）希釈、１１ポイントに希釈した。各化合物５μｌを９６ウエルプレートの1/2の面積に３重に分与した。５μlのstimulation緩衝液をノルエピネフリン（ＮＥ）プレートに分与した。１０μlの細胞をstimulation緩衝液中の抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ（Acceptor beads）と共に各プレートに加え、室温で１５分間インキュベート（暗闇中又は黒いプレートで覆って）した。次に、５μlのＮＥをアンタゴニストプレートに加え、α１Ａ及び１Ｂについては１μMで、α１Ｄについては１００nMで加え、次に５μlのＮＥの連続希釈をＮＥプレートに加えた。プレートを室温で３０分間インキュベート（暗闇中又は黒いプレートで覆って）し、１０μlドナービーズ（Donor beads）＋溶解緩衝剤中のビオチン−ｃＡＭＰ（５mM Hepes、０．５４％Tween-20、０．１％ＢＳＡ）を加えた。プレートを穏やかに振とうしながら室温で３時間インキュベート（暗闇中又は黒いプレートで覆って）した。プレートを、AlphaSreen cAMP検出キット（PerkinElmer Cat＃6760600）に準拠する試薬を使用して、AlphaScreen Fusion analyzerで読んだ。

参照化合物ノルエピネフリン、プラゾシン及びビヒクルを各実験で用いた。各プレート、カラム１２上に、Ａ〜Ｄには、総カウントを明確にするために細胞だけを載せ、Ｅ〜Ｈには、１００％ＮＥ活性を明確にするためにＮＥ１μM（総−ＮＥ１μM）を載せた。プレート上の各実験ウエル用に決定した値を（総カウント−ＮＥ１μM）で割って、ＮＥ活性の割合を決定した。全てのデータを、ノルエピネフリンについて、ｐＥＣ₅₀（ｐＥＣ₅₀はＥＣ₅₀の負の対数、すなわち、そのアゴニストに対する最大応答の５０％を生成するアゴニストのモル濃度）を得るために、及びプラゾシン及び試験化合物について、ｐＫｂ（ここで、Ｋｂは競争アンタゴニストに対する平衡解離であり、機能アッセイで決定され、平衡状態でレセプターの５０％を占めるアンタゴニストの濃度と等しく、単位＝mol １^-1であり、またｐＫｂはＫｂの負の対数である）を得るために、Graphpad Prismによる非線形曲線適合(fitting)を使用してプロットした。（AlphaScreen cAMP Detection KitはPerkinElmer Life Sciences社製）

実施例Ｉ−１と同様の手順により、式Ｉの化合物を試験して、選択的αＡ／Ｂ−アドレノセプターアンタゴニストであることが判明した。

実施例Ｉ−２：〔³Ｈ〕プラゾシン結合（α−アドレノセプター）アッセイ
Chang et al, FEBS Lett. 1998, 422 : 279-283によって記載される方法を使用して調製した、ＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクションしたα１Ａ、α１Ｂ及びα１Ｄアドレノセプターを、１０％ウシ胎児(fetal bovine)血清、ジェネテシン（１５０μg／mL）及びストレプトマイシン／ペニシリン（３０μg/mL／３０μg/mL）を補充したＨａｍ’ｓ Ｆ１２培養液が入ったＴ−１６２組織培養フラスコで、７％ＣＯ₂中３７℃にて、成長させて、コンフルエント状態にした。細胞を３０μM ＥＤＴＡを含んだリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を用いて、３７℃で５〜１０分間インキュベートして採取した。細胞を５００xgで５分間遠心分離して。ペレット化し、ペレット細胞を５０mMのTris、１mMのＥＤＴＡ１０容量（w/v）ホモジェネート緩衝液、ｐＨ７．４、４℃にて）中で、ホモジェネート（Polytron homegnizer）した。ホモジェネートを４５，０００xgで２０分間遠心分離した。ペレットをホモジェネート緩衝液中で再懸濁し、再ホモジェネートした。得られたホモジネートを、４５，０００xgで２０分間遠心分離した。ペレットを５０mMのTris緩衝液（ｐＨ７．４、４℃にて）中で再懸濁し、アリコートし、冷凍し、更なるの使用のために−８０℃で保存した。

膜を室温で解凍し、アッセイ緩衝液（５０mM Tris緩衝液、ｐＨ４）中、３７℃でて希釈し、Poltron tissue disrupterを使用して、ホモジネートした。膜をラジオリガンド（〔³Ｈ〕プラゾシン、ＮＥＮ、０．１〜０．５nM）及び試験化合物と共に、３７℃にて３０分間インキュベートした。次に、膜をPackard Filtermate Harvesterを使用して、ポリエチレンイミン処理ＧＦ／Ｂ unifilterプレートで濾過し、氷冷５０mM Tris-ＨＣｌ、１mM ＥＤＴＡ緩衝液（３×３秒洗浄）で洗浄した。シンチレーションカクテルをフィルタープレートに加え、液体シンチレーション分光測光法により測定されるラジオリガンドに結合した。

各実験について、全結合（全ての試験化合物又は参照化合物の非存在下）と非特異的結合（１０μMフェノトールアミン）が決定した。各試験サンプルにおいて、結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）及び丘の勾配（ｎ_Ｈ）を、Kaleidagraph(Synergy Software)又は他の適切なソフトウェアを用いる、反復非線形曲線適合技術を使用して決定した。ラジオリガンドＫ_Ｄが既知である場合、各リガンドの阻害解離定数（Ｋ_Ｉ）を、Cheng & Prusoff (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108)の方法に従って決定した。

実施例Ｉ−２と同様の手順により、式Ｉの化合物を試験して、選択的αＡ／Ｂ−アドレノセプターアンタゴニストであることが判明した。

実施例Ｉ−３：イヌ インビボ尿道内圧及び血圧アッセイ
下記は、麻酔をかけたイヌにおいて、尿道内圧での下腹神経刺激誘発増加及び拡張期血圧でのフェニレフリン誘発増加について、試験化合物の相対的効果を測定する、インビボアッセイを記載している。雄モングレル犬（１０〜２０kg）を１２〜１８時間絶食させ、フェノバルビタールナトリウム（３６mg／kg、静脈注射）を用いて麻酔をかけた。気管内挿入管を挿入し、その後、肺を大気で機械的に換気した。右大腿静脈を単離し、２つのポリエチレンカニューレを、一方はフェノバルビタールナトリウム（５〜１０mg／kg／hr）を持続注入投与するために、他方は試験物質のボーラス投与のために挿入した。右大腿動脈を単離し、拡張期大動脈血圧（ＤＡＰ）をモニターするために外圧トランスデューサに結合している液体充填ポリエチレンカニューレを腹大動脈に挿入した。膀胱を腹側正中腹部切開により露出し、２２ゲージ針で尿を空にした。前立腺尿道内圧（ＩＵＰ）をモニターするために外圧トランスデューサに結合している水充填バルーンカテーテルを用いて、穿刺切開により膀胱にカニューレ処理した。右下腹神経（ＨＧＮ）を注意深く単離し、Dastre電極を神経刺激のために取り付けた。

調製は少なくとも２０〜３０分間安定させ、アッセイプロトコールの開始前、少なくとも１５分間について、安定した基礎ＩＵＰを有していなければならなかった。ＨＧＮを刺激（２０〜５０Ｖ、１０Ｈｚ、１０秒間で１０msecパルス列）して、ＩＵＰにおいて、測定可能な増加を誘発し、次に、フェニレフリン（ＰＥ）をボーラス注射（６μg／kg、静脈注射）により投与して、ＤＡＰにおいて、測定可能な増加を誘発した。ＩＵＰ及びＤＡＰにおいて、３回連続で再生可能な増加が達成されるまで、ＨＧＮ刺激及びＰＥボーラス注射を５分おきに繰り返した。試験化合物を投与し、１０分後に、ＨＧＮ刺激及びＰＥボーラス注射を繰り返した。ＩＵＰ及びＤＡＰにおける最大の又はおよそ最大の増加阻害が得られるまで、試験化合物を、その投与量を増加しながら、およそ２０分おきに投与した。

実施例Ｉ−３と同様の手順により、式Ｉの化合物を試験して、ＩＵＰにおいて、ＨＧＮ刺激−誘発増加を選択的に阻害することが判明した。対照的に、プラゾシンは、同様にして、ＩＵＰ及びＤＡＰにおける増加を阻害した。

式Ｉの化合物は上記アッセイにおいて活性である。例示化合物のために、下記表は対応データを示す。

本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、均等物が置換され得ることが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾が、特定の状況、物質、物質(matter)の組成、プロセス、プロセスステップ又はステップスを本発明の客観的な精神及び範囲に適合するようにされ得る。そのような修飾の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (9)

1. 式Ｉ：
   
   〔式中、
   Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり；
   Ｒ及びＲ′は、低級アルコキシであり；
   Ｒ⁵は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているフェニル、−Ｒ⁶及び−ＯＲ⁶から選択され；
   Ｒ⁶は、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されているベンジルオキシアルコキシ、場合により置換されているフェノキシ、アミノアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロアルコキシであり；
   Ｑは、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）及び（Ｖ）：
   
   から選択される単環式又は二環式複素環であり；
   ここで、
   Ｂは、場合により置換されている縮合アリール又はヘテロアリール環であり；
   Ｒ⁷は、ピペリジニル又はピペラジニル環のあらゆる可能な炭素原子に結合しており、それぞれの場合において、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ及びアルキルアミノから独立して選択されるか；あるいはＱが環（Ｔ）である場合、異なる炭素原子に結合している２つのＲ⁷基は、一緒になって、１〜２個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を形成してもよく；
   Ｒ⁸は、−Ｋ−Ｒ¹⁴であり；
   Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、（ｉ）−Ｌ−Ｒ¹⁵から独立して選択されるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、一緒になって、場合により置換されているスピロ環を形成し；
   Ｋ及びＬは、結合、場合により置換されているＣ_1-4アルキレン、−Ｍ₁−Ｏ−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（Ｏ）₂−Ｍ₂−、−Ｍ₁−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹⁶−Ｍ₂−及び−Ｍ₁−ＮＲ¹⁶−Ｍ₂−から独立して選択され、ここで、Ｍ₁及びＭ₂は、結合及び場合により置換されているＣ_1-4アルキレンから選択され；
   Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、水素、場合により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロから独立して選択されるが、Ｋ又はＬが結合又は−ＮＲ¹⁶−である場合は、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、ＣＯ₂Ｒ²²であるパラ置換基を有している、フェニル、ピリジル又はピリミジニルではなく、ここで、Ｒ²²は、水素、アルキル、アリール、アライルアルキル、グアニジニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルキルオキシから選択され；
   Ｒ¹⁶は、水素及びアルキルから選択され；
   ｍは、０、１、２、３又は４であり；
   ｎは、０又は１であり；
   ｐは、０、１又は２であり；そして
   ｑは、０又は１である〕で示される化合物、或いは
   その異性体、又はその薬学的に許容されうる塩、水和物、若しくはプロドラッグ。
2. 下記：
   ２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル〕−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
   ２−〔４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−６，７−ジメトキシ−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
   ４−（４−フルオロ−フェニル）−９−（５，６，７−トリメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−オン；及び
   Ｎ−〔２−（６，７−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒド−イソキノリン−５−イルメチル〕−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−アセトアミド
   から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 治療上活性な物質として用いられる、請求項１記載の化合物。
4. 請求項１記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量及び少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
5. α−１Ａ／Ｂアドレノセプターにより変調される患者の疾患状態を処置する方法であって、前記方法が、そのような処置を必要とする被験者に請求項１記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
6. 疾患状態が、尿管、性機能障害、良性前立腺肥大症及び疼痛の障害及び症状から選択される、請求項５に記載の方法。
7. α−１Ａ／Ｂアドレノセプターにより変調されるの患者の疾患状態を処置する、請求項１記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
8. 請求項１記載の化合物の製造方法。
9. 本明細書に記載の発明。