KR20030063490A - 알파 1에이/비 아드레날린성 수용체 길항제로서의퀴나졸론 유도체 - Google Patents

알파 1에이/비 아드레날린성 수용체 길항제로서의퀴나졸론 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 일반적으로 α-1A/B 아드레날린 수용체 길항제이고 화학식 I(여기에서, Z는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고, X는 탄소 또는 질소이며, Y는 탄소이고, X-Y는 함께 고리 1개당 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하고 고리 1개당 5 또는 6개의 원자를 갖는 융합된 방향족 고리인 고리 A의 인접한 두 원자이고, 다른 치환기는 본원에 정의된 바와 같음)으로 표시되는 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이들의 제조방법 및 이들의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

알파 1에이/비 아드레날린성 수용체 길항제로서의 퀴나졸론 유도체{QUINAZOLONE DERIVATIVES AS ALPHA 1A/B ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
α-1-아드레날린성 수용체는 카테콜아민, 에피테프린 및 노르에피네프린(NE)의 결합을 통해 교감신경계의 다양한 작용을 매개하는 G-단백질 커플링된 막 수용체(transmembrane receptor)이다. 현재, 유전자가 클로닝된, α-1 아드레날린성 수용체의 몇몇 아유형, 즉 α-1A(이전에는 α-1C로 알려져 있었음), α-1B 및 α-1D가 존재하는 것으로 알려져 있다. 최근, α-1L이라고 명명된, 프라조신에 대해 낮은 친화력을 갖는 α-1 아드레날린 수용체가 인간의 전립선에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, α-1L 아드레날린성 수용체 아유형의 유전자는 아직 클로닝되지 않았다.
α-1 아드레날린 수용체 길항제는 다수의 임상 연구에서 양성 전립선 과형성증(BPH)으로도 알려져 있는 양성 전립선 비대증(이는 50세를 넘긴 남성에게 전형적으로 잘 걸리는 질병임)에 수반되는 증상을 경감시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이 질환의 증상은 증가된 배뇨 곤란성 및 성기능 장애를 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다. 프라조신, 인도라민, 독사조신 및 탐술로신 같은 약물은 BPH에 대해 임상적으로 사용되고 있으며, "폐색성" 증상(예컨대, 뇨가 가늘어짐) 및 "자극성" 증상(예컨대, 뇨절박증, 빈뇨, 야간뇨)을 모두 감소시키는데 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 모두 아유형-비선택적이고, 상당한 부작용, 특히 체위 저혈압, 현기증 및 실신 같은 심혈관에 대한 부작용 및 무력증(피곤)을 비롯한 CNS에 대한 부작용을 일으킬 가능성이 있다. 이러한 부작용으로 인해 투여가 제한되고, 따라서 BPH에 수반되는 증상을 감소시키는 임상 효율도 제한될 수 있다.
α-1 아드레날린 수용체를 α-1A, α-1B 및 α-1D 아드레날린 수용체로 세분화시킨 약리학적 연구 결과, 아유형에 대해 선택적인 길항제를 개발하면 투여를 제한하는 부작용의 빈도를 낮추면서 BPH/불안정한 방광의 증상 치료를 더욱 개선시킬 수 있을 것으로 생각되었다. 최근, α-1A 아드레날린 수용체 아유형이 남성의 요도 및 전립선에 우세하게 많고(프라이스(Price) 등,J. Urol., 1993, 150, 546-551; 포레(Faure) 등,Life Sci., 1997, 54, 1595-1605; 다니구치(Taniguchi) 등,Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1997, 355, 412-416) 또한 이들 조직에서 NE-유도되는 평활근 수축을 배개하는 수용체임(포레이(Forray) 등,Mol. Pharmacol., 1994, 45, 703-708; 하타노(Hatano) 등,Br. J. Pharmacol., 1994; 113, 723-728; 마샬(Marshall) 등,Br. J. Pharmacol., 1995, 115, 781-786)을 입증하는 연구 결과로 인해, 이 아유형의 BPH에서의 역할에 더욱 많은 관심이 집중되고 있다. 결과적으로 야기된 평활근 긴장은 BPH 환자에서 관찰되는 전반적인 배뇨 폐색에 상당히 기여하고(후루야(Furuya) 등,J. Urol., 1982, 128, 836-839), 나머지는 증가된 전립선량에 기여하는 것으로 생각된다. 이러한 관찰은 α-1A 아유형-선택적인 길항제가 배출 저항의 선택적이고도 상당한 감소를 통해 BPH에 대한 개선된 약물요법을 제공할 수 있다는 가설에 힘을 실어주었다.
그러나, BPH에서 환자가 치료받게 되는 것은 자극성 증상 때문이고 이러한 자극성 증상은 입증할만한 폐색이 없는 환자(즉, 정상적인 뇨 유속을 갖는 환자)에서도 존재할 수 있음에 주의해야 한다. 최근, 포드(Ford) 등의 국제 특허원 WO 00/55143 호에서는 자극성 방광 증상을 나타내는 질환을 치료하는데 선택적인 α-1B 아드레날린 수용체 길항제를 사용하였음을 기재하고 있다. α-1A 아유형 선택성과 α-1B 아유형 선택성을 약물 분자에 조합해 넣음으로써 BPH 환자의 폐색성 증상과 자극성 증상을 둘 다 감소시킬 수 있을 것이라는 것이 현재의 계획이다. α-1D 아드레날린 수용체 길항작용을 갖지 않음으로써 아유형-비선택적 약제의 사용에 수반되는 부작용보다 부작용이 더 적거나 감소될 것으로 예측된다.
하기 문헌에는 본 발명의 화학식 I의 화합물과 관련된 화합물이 기재되어 있다. 미국 특허 제 3,960,861 호 및 제 4,044,136 호(다닐레위츠(Danilewitz) 등)에서는 고혈압 치료제로서 특정 2-아미노- 및 4-아미노-퀴나졸린 유도체를 언급한다. 마찬가지로 고혈압 치료제인 특정 4-아미노-퀴나졸린 유도체가 미국 특허 제 4,686,228 호(캠벨(Campbell) 등)에 기재되어 있다. 미국 특허 제 6,103,738 호(콜린스(Collins) 등)는 양성 전립선 비대증을 치료하는데 유용한 특정 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 인용한다. BE 678,216 호(화이자(Pfizer)에게 양도됨)에는 고혈압 치료제로서 유용한 특정 퀴나졸린 유도체가 기재되어 있다. PCT 공개 WO 98/30560 호(화이자에게 양도됨)에서는 양성 전립선 과형성증의 치료에 유용한 특정 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 언급하고 있다. 고혈압 치료제로서 사용될 수 있는 특정 퀴나졸론 유도체가 GB 특허 제 1,062,357 호(화이자에게 양도됨)에 개시되어 있다. DE 특허원 제 2,757,925 A1 호(바이에르(Bayer)에게 양도됨)에서는 고혈압 치료제, 어쩌면 당뇨병 치료제로서 유용한 특정 디아자비사이클로-1,2,4-벤조티아디아진을 언급하고 있다. CNS-억제 활성을 나타내는 치환된 퀴나졸론 및 퀴나졸린, 및 트리아제피노- 및 트리아조시노퀴나졸론의 합성 방법이 굽타(Gupta) 등의문헌[J. Med. Chem., 1968, 11(2), 392-395]에 기재되어 있다. 빌라로고(Villalorgo) 등의 문헌[Synlett, 1998, 12, 1405-1407]에서는 3H-퀴나졸린-4-온 유도체의 고상 합성법을 언급하고 있다. 고혈압 치료 활성 및 어쩌면 당뇨병 발생 활성을 갖는 3-아미노-2H-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드가 월웨버(Wollweber) 등의 문헌[Arzneim.-Forsch., 1981, 31(2), 279-88]에 언급되어 있다.
α-1 아드레날린성 수용체 길항제의 구조-활성 관계 분석이 멘지아니(Menziani) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem, 1999, 7(11), 2437-2451]에 기재되어 있다. 레오나르디(Leonardi) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1999, 42, 427-437]에는 α-1 아드레날린 수용체 길항제로서의 2,4-디아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린에 대한 구조-활성 관계 연구가 언급되어 있다.
상기 또는 하기 본원에 인용되는 모든 문헌, 특허 및 특허원은 각각 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 전구약물, 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 탄소 또는 질소이고;
Y는 탄소이며;
X-Y는 함께, 고리 1개당 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하고 고리 1개당 5 또는 6개의 원자를 갖는 융합된 방향족 고리인 고리 A의 인접한 두 원자이며;
Z는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R은 저급 알킬이고;
R1은 수소, 저급 알킬; 아릴, 아릴알킬 또는 아릴아미노카보닐(여기에서, 아릴기는 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음); 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(여기에서, 헤테로아릴기는 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음)이며;
R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬; 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬(여기에서, 사이클로알킬기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐-알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 페닐, 및 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음); 아릴 또는 아릴알킬(여기에서, 아릴기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 고리의 인접한 두 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기로 치환될 수 있음); 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기에서, 헤테로사이클릴기는 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음); 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(여기에서, 헤테로아릴기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음); 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)nNR'R", -C(NH)-NR'R", -N-C(NR')-R", -N=CR'-NR'R", -SO2NR'R", -NSO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R" 또는 -NC(O)R'이나, 단, A가 벤젠 고리일 때, R2, R3또는 R4중 적어도 하나는 수소가 아니며, 또는
R2와 R3은, 인접한 경우, 이들이 부착된 탄소와 함께, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 알킬티오 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 방향족 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
n은 0 내지 3이고;
R' 및 R"은 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬; 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 사이클로알킬; 아릴 또는 아릴알킬(여기에서, 아릴기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 고리의 인접한 두 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기로 치환될 수 있음); 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(여기에서, 헤테로아릴기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음); 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기에서, 헤테로사이클릴기는 하이드록시, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는
R'과 R"은 이들이 부착된 질소와 함께, 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 α-1 아드레날린 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 퀴나졸론 유도체, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 적합한 담체와 혼합된, 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을치료 효과량으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 바람직한 실시태양에서, 약학 조성물은 α-1A 및 α-1B 아유형 선택성을 조합한 길항제로 처리함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 대상에게 투여하기 적합하다.
본 발명의 다른 양태는 α-1A 및 α-1B 아유형 선택성을 조합한 길항제로 처리함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 대상를 치료함에 있어서의, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 대상은 요로 장애를 포함하는 질환 상태를 가지며, 본 발명의 다른 실시태양에서, 대상은 통증을 포함하는 질환 상태를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 임의적으로 하기 기재되는 염기의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
R, Z, R1, R2, R3, R4, X, Y 및 고리 A는 상기 정의된 바와 같다.
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 아래에 기재된 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 단수 형태는 명백하게 달리 규정되지 않는 한 복수를 포함함을 알아야 한다.
"알킬" 또는 "저급 알킬"은, 달리 표시되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 1가 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-에틸프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"치환된 저급 알킬"은 하이드록실, 알콕시, 아미노, 아미도, 카복실, 아실, 할로겐, 시아노, 티올, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 같은 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기를 포함하는, 본원에 정의된 저급 알킬을 나타낸다. 이들 기는 저급 알킬 잔기의 임의의 탄소원자에 부착될 수 있다. 치환된 저급 알킬 라디칼의 예는 아세트산 1-메틸-2-일-에틸에스테르, 메톡시에틸, 4-하이드록시-부틸, 2-아미노-3-페닐-프로필, 4-하이드록시-2,2-디메틸-부틸, 4-하이드록시-3,3-디메틸-부틸, 4-아미노-3,3-디메틸-부틸, 트리플루오로부틸 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"저급 알콕시"는 라디칼 -O-R(여기에서, R은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼임)을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는, 하나의 개별적인 고리 또는 하나 이상의 융합된 고리(이 중, 적어도 하나의 고리는 방향족임)로 이루어진 1가 방향족 탄소환상 라디칼을 나타낸다. 다르게는, 아릴 고리의 인접한 두 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 3급-부틸-페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]-디옥시닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"아릴알킬"(또는 "아르알킬")은 라디칼 R'R"-(여기에서, R'은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬렌 라디칼임)을 의미한다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"은, 달리 표시되지 않는 한, 고리 1개당 3 내지 8개의 탄소를 갖는 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 카복실산 라디칼을 의미하며, 이 때 이는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 페닐, 또는 저급 알킬, 할로겐, 시아노 또는 저급 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은, 달리 표시되지 않는 한, 고리 내에 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는) 헤테로원자 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개를 포함하는, 고리 1개당 4 내지 8개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 3개의 고리를 갖는 1가 방향족 환상 라디칼을 나타내며, 이 때, 이는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노,알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피롤리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤젠설포닐-티에닐 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 (N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택되는) 고리 헤테로원자를 포함하는, 고리 1개당 3 내지 8개의 탄소를 갖는 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리로 이루어진 1가 포화 또는 부분 포화 환상 라디칼을 의미하고, 이는 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로환상 라디칼의 예로는 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로환상 라디칼의 다른 예는 2,4-디옥소-1H-피리미딜, 4,5-디하이드로-3H-피롤릴,3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리디닐 또는 5,6-디하이드로-2H-[1,4]티아진-3-일을 포함한다.
"할로겐", "할로" 또는 "할라이드"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수 있다는 것을 의미하고, 그 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다는 의미이다. 예를 들어, "임의적인 결합"은 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있는 결합을 의미하고, 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 의미이다.
"임의적으로 치환되는"은 기가 특정 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수도 있다는 의미이다. 예를 들어, 저급 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환되는 페닐은 페닐기가 임의의 위치에서 저급 알킬, 알콕시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수도 있음을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 그에 수반되는 의미를 갖는 기, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알킬- 또는 아릴설포닐옥시(예: 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시), 메틸티올레이트, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 디할로겐포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
"보호기" 또는 "보호하는 기"는 합성 화학에서 통상적으로 그에 수반되는 의미로, 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 일어날 수 있도록 다작용성 화합물의 한 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 알콜성 또는 페놀성 하이드록실기에 허용가능한, 연속적이고도 선택적으로 제거될 수 있는 보호기는 아세테이트, 할로겐알킬 카보네이트, 페닐 설포네이트, 알킬실릴 에테르, 헤테로사이클릴 에테르, 벤질 에테르 및 메틸 또는 알킬 에테르 등으로서 보호된 기를 포함한다. 카복실기에 대한 보호기 또는 차단기는 하이드록실기에 대해 기재한 것과 유사하며, 바람직하게는 3급-부틸, 벤질 또는 메틸 에스테르이다. 보호기의 예는 문헌[그린(T.W. Greene) 등,Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2nd ed. 1991) 및 해리슨(Harrison) 등,Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols 1-8(J. Wiley and Sons 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다.
"아미노-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 못한 반응으로부터 질소원자를 보호하고자 하는 유기 기를 일컫는 보호기로서, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로아세틸 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다. 아미노-보호기로서 BOC 또는 CBZ를 사용하는 것이 바람직한데, 이는 예컨대 BOC의 경우 에틸 아세테이트 중에서 순한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산에 의해; 또는 CBZ의 경우 암모늄 포르메이트의 존재하에 적절한 용매,전형적으로는 알콜(예: 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 탄소상 10% 팔라듐(10% Pd/C), 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐 등, 바람직하게는 10% Pd/C를 사용하여 접촉 수소화시킴으로써, 비교적 용이하게 제거할 수 있기 때문이다.
"탈보호" 또는 "탈보호시키는"은 선택적인 반응이 종결된 후 보호기를 제거하는 과정을 의미한다. 제거의 편의성 및 상대적인 용이성으로 인해 특정 보호기가 다른 것보다 바람직할 수 있다. 보호된 하이드록실 또는 카복실기의 탈보호 시약은 탄산칼륨 또는 나트륨, 알콜성 용액중 수산화리튬, 메탄올중 아연, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 팔라듐 촉매 또는 삼브롬화붕소 등을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 특성 또는 순서 면에서 또는 공간에서의 원자 배열 면에서 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 다른 하나의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고, 완전히 포개지지 않는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체", 또는 종종 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"이라고 한다.
"키랄성 화합물"은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 일컫는다. 이는 반대 키랄성을 갖는 두 거울상이성질체 형태를 가지며, 개별적인 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대 키랄성의 개별적인 거울상이성질체를 동량으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개의 거울상이성질체 쌍을 가지며, 이 때 n은 키랄 중심의 수이다. 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 일컬어지는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 그 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 일컫는다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 배열 법칙(Sequence Rule)에 따라 분류된다(칸 등,Angew. Chem. Inter., 1966, Edit., 5, 385; 칸 등,Angew. Chem., 1966, 78, 413; 칸 및 인골드,J. Chem. Soc.(London), 1951, 612; 칸 등,Experientia, 1956, 12, 81; 칸,J. Chem. Educ., 1964, 41, 116].
"회전장애 이성질체"는 중심 결합 주위에서의 큰 기의 회전을 방해함으로써 회전이 제한되어 발생되는 이성질체를 의미한다.
"호변이성질체"는 원자 배치가 현저히 상이하지만 용이하고 신속하게 평형상태를 이루도록 존재하는 구조를 갖는 화합물을 일컫는다. 화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있음을 알아야 한다.
예를 들어, Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물은 하기 호변이성질체 형태로 도시될 수 있다:
Z가 -S(O)2-인 화학식 I의 화합물은 하기 호변이성질체 형태로 도시될 수 있다:
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 평형상태로 존재하는 다른 기를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 몇몇 화합물은 이미다졸린-2-일리덴아미노기와 평형상태에있는 이미다졸린-2-일 아미노기를 함유한다:
화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 영역에 포함되고, 화합물의 명칭은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않음을 알아야 한다.
"실질적으로 순수한"이란 약 80몰% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 95몰% 이상의 목적하는 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 존재함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간에 대한 약학적 용도에 허용가능함을 포함한다.
화합물의 "허용가능한 염"은 본원에 기재된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 아래의 것들을 포함한다:
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성되거나, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 2,2,2-트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 허용가능한 염은 염산, 2,2,2-트리플루오로아세트산, 디벤조일-L-타르타르산 및 인산으로부터 형성된 염이다. 허용가능한 염을 인용하는 모든 경우에는 동일한 산부가염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형)를 포함함을 알아야 한다.
"결정 형태"(또는 다형)는 화합물이 상이한 결정 팩킹 배열(이들은 모두 동일한 원소 조성을 가짐)로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 특성, 전기적 특성, 안정성 및 가용성을 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자도 한 가지 결정 형태가 지배적이 되도록 할 수 있다.
"용매화물"은 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태에서 일정한 몰비의 용매분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜화물이다.
"전구약물"은 목적하는 약리학적 효과를 나타내기 위하여 투여 후 예컨대 체액 또는 효소에 의해 생체 내에서 화합물의 약리학적 활성 형태로 대사되어야 하는 화합물의 약리학적 불활성 형태를 의미한다. 생체 내에서 개질된 형태를 분해시켜 모 화합물을 방출시킬 수 있도록 하는 방식으로, 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 개질시킴으로써 화학식 I의 화합물의 전구약물을 제조한다. 전구약물은 화학식 I의 화합물의 하이드록시, 아미노, 설포하이드릴, 카복시 또는 카보닐기가 생체 내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기를 생성시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 하이드록시 작용기의 에스테르(예: 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예: N,N-디메틸카보닐), 카복실 작용기의 에스테르(예: 에틸 에스테르, 모폴리노에탄올 에스테르), N-아실 유도체(예: N-아세틸), N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 에나미논(enaminone), 옥심, 아세탈, 케탈, 및 화학식 I의 화합물의 케톤 및 알데히드 작용기의 에놀 에스테르 등을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다.
전구약물은 흡수 전에, 흡수 동안, 흡수 후에 또는 특정 부위에서 대사될 수 있다. 많은 화합물의 대사는 주로 간에서 일어나지만, 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐도 다양한 정도로 대사를 수행할 수 있다. 화합물의 전구약물 형태는예를 들어 생체내 이용 효율을 개선시키거나, 쓴 맛 또는 위장 자극 같은 불쾌한 특징을 마스킹하거나 감소시킴으로써 대상의 순응성을 개선시키거나, 정맥내 용도를 위해 용해도를 변화시키거나, 장기간에 걸쳐 또는 지속적으로 방출 또는 전달하거나, 제형화의 용이성을 개선시키거나, 화합물을 부위-특이적으로 전달하는데 사용될 수 있다. 전구약물은 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 실버맨(Richard B. Silverman), Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401;Design of Prodrugs, 번가드(H. Bundgaard) 편집, Elsevier Science, Amsterdam, 1985;Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, 로쉬(E. B. Roche) 편집, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; 및Drug Delivery Systems, 줄리아노(R.L. Juliano), Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기재되어 있다.
"대상"은 포유동물 및 포유류 외의 동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 원숭이류 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 사육 동물(farm animal); 토끼, 개 및 고양이 같은 집에서 키우는 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 설치류를 비롯한 실험용 동물 등을 포함하는(이들로 한정되지는 않음) 포유류의 일원을 의미한다. 포유류 외의 동물의 예는 조류, 파충류 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"치료 효과량"이란, 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때 그러한 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환, 치료되는 질환의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강 정도, 투여 경로 및 투여형, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 달라진다.
본원에 사용되는 "약리학적 효과"는 의도된 치료 목적을 달성한 대상에게서 이루어지는 효과를 포함한다. 한 가지 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과는 치료되는 대상의 주요 질환이 예방, 경감 또는 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료되는 대상의 주요 질환을 예방, 경감 또는 감소시키는 효과이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과는 치료되는 대상의 주요 질환의 장애 또는 증상이 예방, 경감 또는 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료되는 대상의 주요 질환을 예방 또는 감소시키는 효과이다.
"질환 상태"란 임의의 질환, 장애, 증상 또는 징후를 의미한다.
질환을 "치료하는" 또는 "치료"는 다음과 같은 뜻을 포함한다:
(1) 질환 상태의 예방, 즉 질환 상태에 노출되거나 걸릴 수 있으나 아직 질환 상태의 증상을 경험하거나 나타내지는 않는 대상에서 질환 상태의 임상적 증상이 나타나지 않도록 함;
(2) 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적인 증상이 나타나지 못하도록 억누름; 또는
(3) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적인 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 쇠퇴케 함.
"길항제"란 다른 분자 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물, 약물, 효소 저해제 또는 호르몬 같은 분자를 의미한다.
"요로의 증상"과 호환가능하게 사용되는 "요로의 장애" 또는 "요로병증"은 요로의 병리 변화를 의미한다. 요로의 증상은 과다활동성 방광(배뇨근 과다활동으로도 알려져 있음), 배뇨 폐색, 배뇨 기능부족, 골반 과민, 요실금, 양성 전립선 비대증 또는 과형성증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 빈뇨, 야간뇨, 뇨절박증, 골반 과민, 절박요실금, 요도염, 전립선 통증, 방광염, 특발성 방광 과민, 성기능장애 등을 포함한다.
"과다활동성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 절박성, 빈도, 감소된 방광 용량, 요실금 에피소드 등으로서 증상 면에서 표시되는 변화; 방광 용량, 배뇨 문턱치, 불안정한 방광 수축, 조임근 경직 등에서의 변화로 요역동학적으로 표시되는 변화; 및 배뇨근 과다반사(신경성 방광), 배뇨 폐색, 배뇨 기능부족, 골반 과민 같은 증상, 또는 배뇨근 불안정성 같은 특발성 증상 등에서 통상 나타나는 징후를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
"배뇨 폐색"은 양성 전립선 비대증 또는 양성 전립선 과형성증(BPH), 요도 협착 질환, 암 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 통상 폐색성(낮은 유속, 배뇨 개시의 어려움 등) 또는 자극성(절박, 치골위 통증 등) 증상으로 나타난다.
"배뇨 기능부족"은 요도 과다운동, 내인성 조임근 결핍 또는 혼합 요실금을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 이는 통상 복압 요실금 같은 증상으로 나타난다.
"골반 과민"은 골반 통증, 사이질 (세포) 방광염, 전립선 통증, 전립선염,음문 통증, 요도염, 고환 통증 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이의 증상은 통증, 염증 또는 골반 부분에서의 불편함이며, 통상 과다활동성 방광의 증상을 포함한다.
"성기능장애"는 남성 및 여성에서 정상적인 성적 반응을 얻을 수 없음을 의미하며, 남성 발기 장애(MED) 및 여성 성기능장애(FSD)를 포함한다.
"중추신경계(CNS)에 관련된 질환" 또는 "CNS 질환"이란, 다양한 증상을 나타내는 중추신경계(예: 뇌 및 척수)에서의 신경성 및/또는 정신적 변화를 의미한다. CNS 질환의 예로는 편두통; 뇌혈관 결핍; 편집증, 정신분열증, 주의력 결핍 및 자폐증을 비롯한 정신병; 식욕부진 및 게걸증을 비롯한 강박 장애; 외상후 스트레스 장애, 수면 장애, 간질 같은 경련성 질환 및 중독성 물질에 대한 금단 증상; 파킨슨병 및 치매를 비롯한 인지장애; 및 예기 불안(예컨대 수술 전, 치아 치료 전 등), 우울증, 조증, 계절성 정동 장애(SAD) 같은 불안증/우울증, 및 아편, 벤조디아제핀, 니코틴, 알콜, 코카인 및 다른 남용 물질로부터의 금단으로 인해 야기되는 경련 및 불안증; 및 부적절한 체온 조절이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원 전체에 걸쳐 하기 의미를 갖는 아래의 약자를 사용한다:
BPH: 양성 전립선 비대증 또는 양성 전립선 과형성증
CNS: 중추신경계
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
Hal: 할로겐 또는 할라이드
L: 이탈기
P: 보호기
THF: 테트라하이드로푸란
명명법: 본 발명의 화합물의 명칭 및 번호는 아래와 같다:
화학식 I
일반적으로, 본원에서 이용한 명명법은 IUPAC 시스템의 명칭을 만들기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM; 상표명) v. 4.0에 기초한다.
예를 들어, R이 메틸이고, R1, R3및 R4가 수소이고, R2가 4-메틸피페라진-1-일이며, X-Y가 -C=C-이고, Z가 -C(O)이며, A가 융합된 피리미딘기인 화학식 I의 화합물은 6,7-디메톡시-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-3H-퀴나졸린-4-온이라고 부른다.
유사하게, R이 메틸이고, R1, R3및 R4가 수소이고, R2가 페닐이며, X-Y가 -C=C-이고, Z가 -C(O)이며, A가 융합된 이미다졸 고리인 화학식 I의 화합물은 6,7-디메톡시-2-(1-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온이라고 부른다.
유사하게, R이 메틸이고, R1, R3및 R4가 수소이고, R2가 페닐이며, X-Y가 -N-C-이고, Z가 -C(O)이며, A가 융합된 이미다졸 고리인 화학식 I의 화합물은 6,7-디메톡시-2-(3-페닐-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온이라고 부른다.
유사하게, R이 메틸이고, R1및 R4가 수소이고, R2및 R3가 페닐 고리를 형성하고, X-Y가 -C=C-이고, Z가 -C(O)이며, A가 융합된 피롤 고리인 화학식 I의 화합물은 6,7-디메톡시-2-(1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온이라고 부른다.
유사하게, R이 메틸이고, R1, R3및 R4가 수소이고, R2가 모폴린-4-일이며, X-Y가 -C=C-이고, Z가 -S(O)2이며, A가 융합된 피리미딘 고리인 화학식 I의 화합물은 6,7-디메톡시-3-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4d]피리미딘-7-일)-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드라고 부른다.
화학식 I의 다수의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재하며, 따라서, 화학식 I의 화합물을 명명하는데 있어서 번호를 붙이는 순서가 다양할 수 있음을 알아야 한다.
본 발명의 화합물 중에서, 하기와 같은 화학식 I의 특정 화합물 또는 개별이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 바람직하다:
R이 각각 독립적으로 알킬, 바람직하게는 메틸인 화합물.
R1이 각각 독립적으로 바람직하게는 수소 또는 알킬, 더욱 바람직하게는 수소인 화합물.
R2가 각각 독립적으로 바람직하게는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)nNR'R", -C(NH)-NR'R", -N-C(NR')-R", -N=CR'-NR'R" 또는 -SO2NR'R"; 더욱 바람직하게는 -(CH2)nNR'R" 또는 -SO2NR'R"이거나(이 때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, R'과 R"은 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있음); 또는 R2가 -NR'R"(여기에서, R' 및 R"은 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있음)인 화합물. 다른 바람직한 실시태양에서, R2는 -C(NH)-NR'R", -N-C(NR')-R" 및 -N=CR'-NR'R"으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R2및 R3가 함께 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴기, 더욱 바람직하게는 아릴기,가장 바람직하게는 벤젠기인 화합물.
R3가 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐, 더욱 바람직하게는 수소인 화합물.
R4가 바람직하게는 수소인 화합물.
X가 바람직하게는 탄소 또는 질소, 더욱 바람직하게는 탄소인 화합물.
X-Y가 함께, 바람직하게는 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 1개당 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 고리 1개당 5 또는 6개의 원자를 갖는 융합된 방향족 고리(고리 A)의 인접한 두 원자이고; 바람직하게는 벤젠, 피리미딘, 이미다졸, 피리딘 또는 피롤 고리, 더더욱 바람직하게는 벤젠 또는 피리미딘 고리의 인접한 두 원자인 화합물.
Z가 -C(O)- 또는 -S(O)2-, 바람직하게는 -C(O)-인 화합물.
본 발명의 화학식 I의 화합물 부류 중에는,
X가 탄소 또는 질소이고;
Y가 탄소이며;
X-Y가 함께, 고리 1개당 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하고 고리 1개당 5 또는 6개의 원자를 갖는 융합된 방향족 고리인 고리 A의 인접한 두 원자이고;
Z가 -C(O) 또는 S(O)2이며;
R이 저급 알킬이고;
R1이 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴아미노카보닐(여기에서, 아릴기는 저급 알킬, 할로, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음)이고;
R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, -NR'R", -SO2NR'R", -NSO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R" 또는 -NC(O)R'이나, 단, A가 벤젠 고리인 경우, R2, R3또는 R4중 적어도 하나는 수소가 아니고, 또는
R2및 R3는 인접한 경우 이들이 부착된 탄소와 함께, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 알킬티오 및 저급 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 방향족 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 포함된다.
바람직한 실시태양은 X가 탄소인 화합물을 포함하고, 다른 바람직한 실시태양은 X가 질소인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 실시태앙은 R1이 수소인 화합물을 포함한다.
이러한 부류 내의 바람직한 아군은 X가 탄소이고 A가 융합된 아릴기인 화합물을 포함하고, 더욱 바람직한 아군은 A가 융합된 벤젠기인 화합물을 포함한다. 이 아군 내에서, R2가 -(CH2)nNR'R" 또는 -SO2NR'R"이고, R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물이 특히 바람직하다.
다음은 이러한 화합물의 예이다:
6,7-디메톡시-2-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피롤리딘-1-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-설폰산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
6,7-디메톡시-2-[5-(모폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온; 및
6,7-디메톡시-2-(5-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온.
다른 바람직한 아군은 R1이 수소이고, X가 탄소이고, A가 융합된 벤젠 고리이고, R2가 헤테로사이클릴, -C(NH)-NR'R", -N-C(NR')-R", -N=CR'-NR'R" 또는 -C(O)-NR'R"으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이거나, R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물을 포함한다.
이러한 화합물은 예는 다음과 같다:
6,7-디메톡시-2-[5-(1-모폴린-4-일-메타노일)-3,4-디하이드로-3H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-사이클로펜탄카복스아미딘;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-사이클로부탄카복스아미딘;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-부티르아미딘;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-포름아미딘;
2-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[5-(1-메틸-4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
2-[5-(4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온.
또한, R1이 수소이고, X가 탄소이며, A가 융합된 벤젠 고리이고, R2가 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴기인 화합물의 아군이 바람직하다.
하기 화합물이 이러한 화합물의 예이다:
6,7-디메톡시-2-[5-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[7-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피리미딘-5-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[5-(1H-피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온; 또는
2-[5-(1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온.
R1이 수소이고, X가 탄소이고, A가 융합된 벤젠 고리이고, R2가 알콕시, 알콕시알킬, 시아노 또는 시아노알킬인 화합물이 또한 바람직하다.
2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-카보니트릴,
3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드 및
[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-아세토니트릴이 이러한 화합물의 예이다.
다른 바람직한 아군은 R1이 수소이고, X가 탄소이며, A가 융합된 헤테로아릴고리인 화합물을 포함하고, 이 부류 내에서 더욱 바람직한 아군은 R1이 수소이고, X가 탄소이며, A가 융합된 피리미딘 고리인 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 R1이 수소이고, X가 탄소이고, A가 융합된 피리미딘 고리이고, R2가 -(CH2)nNR'R" 또는 -SO2NR'R"이고, R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물이다.
하기 화합물은 이러한 화합물의 예이다:
2-(4-벤질아미노-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]-피리미딘-7-일}-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(4-피페리딘-1-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(사이클로헥실아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드; 및
6,7-디메톡시-3-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드.
다른 바람직한 실시태양은 R1이 수소이고, X가 탄소이고, A가 융합된 피롤 고리인 화합물을 포함한다. 이 부류 내의 바람직한 아군은 R2와 R3가 이들이 부착된 탄소와 함께 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 알킬티오 또는 저급 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는 융합된 벤젠 고리를 형성할 수 있는 화합물을 포함한다.
6,7-디메톡시-2-(1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온; 및
6,7-디메톡시-2-(7-메틸설파닐-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온이 이들 화합물의 예이다.
다른 바람직한 화합물은 R1이 수소이고, X가 탄소이고, A가 융합된 피리딘 고리인 화합물이다. 2-(3,4-디하이드로-1H-2,7,10-트리아자-안트라센-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온이 이러한 화합물의 예이다.
다른 바람직한 실시태양은 R1이 수소이고, X가 탄소이며, A가 융합된 이미다졸 고리인 화합물을 포함한다.
이러한 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 있다:
6,7-디메톡시-2-(1-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[1-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(1-나프탈렌-2-일-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[1-(3-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온; 및
6,7-디메톡시-2-(1-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온.
다른 바람직한 실시태양은 R1이 수소이고, X가 질소이며, A가 융합된 이미다졸 고리인 화합물을 포함한다.
하기 화합물이 이러한 화합물의 예이다:
6,7-디메톡시-2-(3-페닐-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-1H-퀴나졸린-4-온; 및
2-(3-사이클로헥실-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온.
다른 바람직한 실시태양은, R1이 수소이고, R2가 -(CH2)nNR'R" 또는 -SO2NR'R"이고, R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물의 군을 포함한다. 이 부류 내의 바람직한 아군은 X가 탄소이고 A가 융합된 벤젠 고리인 화합물을 포함하고; 이 부류 내의 다른 아군은 Z가 -C(O)-인 화합물을 포함하며; 또다른 아군은 Z가 -S(O)2-인 화합물을 포함한다.
다른 실시태양에서, R2는 -C(NH)-NR'R", -N-C(NR')-R" 및 -N=CR'-NR'R"으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R'과 R"은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 범주 내에서 특히 바람직한 화합물은 Z가 -C(O)-인 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 염산 또는 메탄설폰산으로부터 형성되는,본 발명의 화합물의 허용가능한 염을 포함한다.
예시적인 특히 바람직한 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 아래 화합물을 포함한다:
6,7-디메톡시-2-[5-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[7-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-벤질아미노-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피롤리딘-1-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피리미딘-5-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-설폰산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-카보니트릴;
6,7-디메톡시-2-[5-(1H-피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[5-(1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[5-(모폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(4-피페리딘-1-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[5-(1-모폴린-4-일-메타노일)-3,4-디하이드로-3H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(1-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[1-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(1-나프탈렌-2-일-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[1-(3-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(1-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(3-페닐-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-1H-퀴나졸린-4-온;
2-(3-사이클로헥실-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(7-메틸설파닐-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(3,4-디하이드로-1H-2,7,10-트리아자-안트라센-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
2-(사이클로헥실아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드;
6,7-디메톡시-3-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-2H-벤조[1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-사이클로펜탄카복스아미딘;
6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6,7-디메톡시-2-(5-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-사이클로부탄카복스아미딘;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-부티르아미딘;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-포름아미딘;
6,7-디메톡시-2-[5-(1-메틸-4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
2-[5-(4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온.
본 발명의 화합물은 하기 도시되고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 통상 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 공급처로부터 구입하거나 또는 아래 문헌에 기재되어 있는 절차에 따르는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다:Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15;Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 및 부록; 및Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법을 예시한 것일 뿐이며, 본원에 기재된 내용을 참조하여 당해 분야의 숙련자가 이들 합성 반응식을 다양하게 변형할 수 있고 추가로 제안할 수 있다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은(이들로 한정되지는 않음) 통상적인 기법을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적인 특성치 및 스펙트럼 데이터를 비롯한통상적인 수단을 사용하여 그 특징을 나타낼 수 있다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 환류온도, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위온도), 예컨대 약 20℃에서 대기압하에 이루어진다.
반응식 1 내지 10은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 기재한 것이다.
반응식 1
반응식 1은 X 및 Y가 C이고, A가 융합된 벤젠 고리이고, Z가 -S(O)2- 또는 -C(O)-이며, R, R1, R2, R3, R4가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
크로닌(Cronin) 등의 문헌[J. Med. Chem.1968, 11, 136-138]에 따라 L이 이탈기(예: 할로겐, 바람직하게는 클로로)인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 임의적으로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸 아민, 트리부틸아민 등과 같은(이들로 한정되는 것은 아님) 염기의 존재하에, 저급 알칸올, 메톡시에탄올, DMSO 또는 DMF 같은 불활성 용매 중에서, L이 이탈기(예: 할로겐, 바람직하게는 클로로)인 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 유리 아민을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2
반응식 2는 A가 융합된 피리미딘 고리이고, X 및 Y가 C이고, R2가 -NR'R"이며, R, R1, R3, R', R" 및 Z가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
오즈도스카(Ozdowska) 등의 문헌[Rocz. Chem.1976, 50(10), 1771-5]에 따라 제조된 화학식 3의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드로 할로겐화시켜 클로로 유도체(4)를 제조하고, 이를 알칸올, 메톡시에탄올, DMSO 또는 DMF 같은 불활성 용매 중에서 적절한 아민과 반응시켜 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(5)을 제조할 수 있다. 화합물(5)의 벤질 기를 당해 분야의 숙련자에게 공지된 절차에 의해 제거하여 유리 염기(6)를 제조할 수 있다. 보호기 및 이들의 제거에 적용할 수 있는 기법에 대한 상세한 설명은 그린(T.W. Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1991]에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 환류온도에서, 적절한 용매, 전형적으로는 알콜, 바람직하게는 메탄올/에탄올 중에서, 암모늄 포르메이트의 존재하에 적합한 촉매(예: 탄소상 10% 팔라듐(Pd/C))를 사용하여 탈벤질화 방법을 수행할 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 절차에 의해, 알칸올, 바람직하게는 n-부탄올 또는 메톡시에탄올 같은 불활성 용매 중에서, 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이탈기, 바람직하게는 할로겐 기, 더욱 바람직하게는 클로로기임)와 유리 아민(6)을 반응시킴으로써 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3
반응식 3은 A가 융합된 이미다졸 고리이고, X가 N이고, Y가 C이며, R, R1, R2, R3및 Z가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
어부샤납(Abushanab) 등의 문헌[J. Heterocycl. Chem.1975, 12, 211]에 따라 제조된 화합물(8)을 촉매, 바람직하게는 아담(Adam's) 촉매(산화백금(IV))의 존재하에 수소화시켜 화합물(9)을 제조할 수 있다. 적합한 용매는 알칸올, 바람직하게는 에탄올이다. 앞의 반응식에 기재되어 있는 바와 같이 유리 아민(9)을 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이탈기, 바람직하게는 할로겐기, 더욱 바람직하게는 클로로기임)와 반응시킴으로써 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
반응식 4
반응식 4는 A가 융합된 벤젠 고리이고, X 및 Y가 C이고, R2가 -SO2NR'R"이며, R, R1, R3, R4, R', R" 및 Z가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
모리카와(Morikawa) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 770-773]에 따라 제조된 화합물(10)을 촉매, 바람직하게는 산화백금의 존재하에서 수소화시켜 화합물(11)을 제조할 수 있다. 적합한 용매는 알칸올, 바람직하게는 메탄올이다. 앞의 반응식에 기재된 바와 같이 유리 아민(11)을 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이탈기, 바람직하게는 할로겐기, 더욱 바람직하게는 클로로기임)와 반응시킴으로써 화학식 Ic의 화합물을 수득한다.
반응식 5
반응식 5는 A가 융합된 이미다졸 고리이고, X 및 Y가 C이고, R2가 벤질이며, R 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Id의 화합물의 제조방법을 기재하고 있다.
당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 조건하에서 히스타민(12)의 아미노기를 디-3급-부틸 디카보네이트로 보호하여 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다. 무수 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄)중 트리플산 무수물의 용액을 첨가한벤질 알콜과 염기(예: 디이소프로필에틸 아민)의 용액으로 화학식 13의 보호된 히스타민을 처리하여 화학식 14의 아민을 제조할 수 있다. 산(바람직하게는 트리플루오로아세트산)의 존재하에, 디클로로메탄 같은 용매 중에서 화합물(14)을 탈보호시킨 다음, 염산 같은 산 수용액의 존재하에 바람직하게는 포름알데히드를 사용하여 만니히(Mannich) 환화시킴으로써 화학식 15의 아민을 제조한다.
앞의 반응식에 기재되어 있는 바와 같이 유리 염기(15)를 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이탈기, 바람직하게는 할로겐기, 더욱 바람직하게는 클로로기임)와 반응시킴으로써 화학식 Id의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 6
반응식 6에는 A가 융합된 이미다졸 고리이고, X 및 Y가 C이고, R2가 페닐이며, R, R1및 Z가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
문헌[Tetrahedron 1995, 51, 13447-13454]에 기재되어 있는 바와 같이 제조한 화학식 16의 화합물을 클로로포름 또는 DMF, 바람직하게는 클로로포름 같은 불활성 용매 중에서 화학식 R2SCN의 페닐 이소티오시아네이트로 처리한 다음, 염산 같은 묽은 산으로 산 접촉 환화시켜 이미다졸에티온을 제조하고, 이를 과산화수소로 산화시키거나 라니 니켈(Raney Nickel)로 환원시키는 것과 같은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 탈황시킴으로써 화학식 17의 화합물을 제조한다. 당해 분야에 널리 공지되어 있는 조건하에, 즉 적절한 용매, 전형적으로는 알콜(예: 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서, 암모늄 포르메이트의 존재하에 탄소상 10% 팔라듐(10% Pd/C), 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐 등에 의해, 바람직하게는 Pd/C의 존재하에서 접촉 수소화시킴으로써 아미노기를 탈보호시켜, 화학식 18의 아민을 수득할 수 있다.
앞의 반응식에서 기재한 바와 같이 유리 아민(18)을 화학식 1의 특정 퀴나졸론 유도체(여기에서, L은 이탈기, 바람직하게는 할로겐기, 더욱 바람직하게는 클로로기임)와 반응시킴으로써 화학식 Ie의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 7
반응식 7은 A가 융합된 벤젠 고리이고, X 및 Y가 C이고, R2가 -CH2NR'R"이며, R, R1, R3, R4, R', R" 및 Z가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 If의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
L이 이탈기(예: 할라이드 또는 트리플레이트)인 화학식 19의 아미노 화합물을 당해 분야에 널리 알려져 있는 조건하에서 벤질, 3급-부톡시카보닐(BOC), 카바메이트, 카보벤질옥시(CBZ) 같은 보호기로 보호한다. 부틸리튬의 존재하에서 N-포밀모폴린 같은 N',N'-이치환된 포밀 아미드로 포밀화시켜, 화학식 20의 알데히드를 수득할 수 있다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드 같은 금속 하이드라이드로 알데히드를 환원시킨 다음, 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 벤질의 경우 메탄올 같은 용매 중에서 암모늄 포르메이트 및 탄소상 팔라듐에 의해 탈보호시킴으로써, 화학식 21의 알콜을 제조할 수 있다.불활성 용매 중에서 화학식 21의 유리 아민을 화학식 1의 화합물(여기에서, L은 이탈기, 예컨대 할로겐임)과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 생성시킬 수 있다. 브롬화수소산 같은 할로겐산 또는 예컨대 SOCl2, POBr3또는 POCl3같은 무기 산 할라이드를 사용하여 하이드록시기를 이탈기(예: 할라이드)로 전환시킴으로써, 화합물(23)을 생성시키고, 이를 화학식 HNR'R"의 아민으로 아민화시켜, R2가 -CH2NR'R"이고 R' 및 R"이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 If의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 8
반응식 8은 A가 융합된 벤젠 고리이고, X 및 Y가 C이며, R2가 -N=CR'-NR'R"이고, R, R1, R3, R4, R', R" 및 Z가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 Ig의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
화합물 110을 이치환된 아미드 및 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시킴으로써 R2가 -N=CR'-NR'R"인 화학식 Ig의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 1에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 24의 화합물(WO 95/13274 호에 기재된 바와 같이 제조함)과 화학식 1의 퀴나졸린 유도체로부터 화합물(110)을 제조할 수 있다.
반응식 9
반응식 9는 A가 융합된 벤젠 고리이고, X 및 Y가 C이고, R2가 -C(NH)-NR'R"이며, R, R1, R3, R4, R', R" 및 Z가 이전에 정의된 바와 같은 화학식 Ih의 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
본원에 기재된 바와 같이 당해 분야에 널리 공지되어 있는 절차에 따라 Hal이 할로겐, 바람직하게는 브로모 또는 클로로인 화학식 25의 화합물의 아미노기를 보호시켜 화학식 26의 화합물을 제조한 후, 부틸리튬의 존재하에서 할로겐기를 화학식 NC-NR'R"의 화합물의 카보니트릴기와 반응시켜 화학식 27의 이미노 아민을 제조할 수 있다. 보호기가 BOC인 경우, 트리플루오로아세트산 같은 산을 사용하여 본원에 기재된 바와 같이 아미노 보호기를 제거하고 화학식 1의 퀴나졸린 유도체와 커플링시켜, R2가 -C(NH)-NR'R"인 화학식 Ih의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조방법은 실시예 1 내지 12에 기재되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 α-1 아드레날린 수용체 길항제이다. α-1 아드레날린 수용체 길항제는 평활근 조직의 수축상태를 매개하고, 인간의 전립선, 방광목 및 요도에 존재한다. α-1 아드레날린 수용체 자극은 또한 요도 및 방광목평활근의 수축을 일으켜, 배뇨에 대한 저항성을 증가시키게 된다. 따라서, α-1 아드레날린 수용체 길항제는 요로 질환, 예를 들어 과다활동성 방광, 빈뇨, 야간뇨, 뇨절박증, 배뇨근 과다반사, 배뇨 폐색, BPH, 전립선염, 절박요실금, 요도염, 특발성 방광 과민, 성기능 장애 등을 감소 또는 경감시키는 것과 같이, 요로병증에 관련된 질환 또는 증상을 예방 및 치료하는데 유용할 수 있다.
α-1 아드레날린 수용체 길항제는 다수의 임상 연구에서 양성 전립선 비대증(BPH)에 수반되는 증상을 경감하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 프라조신, 인도라민, 독사조신 및 보다 신규한 화합물 탐술로신 같은 약물이 통상 BPH에 대해 임상적으로 사용되고, "폐색성" 증상(예: 느린 유속) 및 "자극성" 증상(예: 뇨절박증, 빈뇨, 야간뇨)을 둘 다 감소시키는데 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 모두 아유형-비선택성이며, 상당한 부작용, 특히 체위 저혈압 같은 심혈관에 대한 부작용 및 무력증(피곤)을 비롯한 CNS에 대한 부작용을 야기시킬 가능성이 있다. 이러한 부작용으로 인해 투여가 제한되고, 따라서 BPH에 수반되는 증상을 감소시키는 임상적 효율이 제한될 수 있다.
α1-아드레날린 수용체를 α-1A, α-1B 및 α-1D 아드레날린 수용체로 세분화시킨 약리학적 연구 결과, 아유형에 대해 선택적인 길항제를 개발하면 투여를 제한하는 부작용의 빈도를 낮추면서 BPH/불안정한 방광의 증상 치료를 더욱 개선시킬 수 있을 것으로 생각되었다. 최근, α-1A 아드레날린성 수용체 아유형이 남성의 요도 및 전립선에 우세하게 많고(프라이스 등,J. Urol., 1993, 150, 546-551; 포레 등,Life Sci., 1997, 54, 1595-1605; 다니구치 등,Naunyn Schmiedeberg'sArch. Pharmacol., 1997, 355, 412-416) 또한 이들 조직에서 NE-유도되는 평활근 수축을 매개하는 수용체임(포레이 등,Mol. Pharmacol., 1994, 45, 703-708; 하타노 등,Br. J. Pharmacol., 1994; 113, 723-728; 마샬 등,Br. J. Pharmacol., 1995, 115, 781-786)을 입증하는 연구 결과로 인해, 이 아유형의 BPH에서의 역할에 더욱 많은 관심이 집중되고 있다. 결과적으로 야기된 평활근 긴장은 BPH 환자에서 관찰되는 전반적인 배뇨 폐색에 상당히 기여하고(후루야 등,J. Urol., 1982, 128, 836-839), 나머지는 증가된 전립선량에 기여하는 것으로 생각된다. 이러한 관찰은 α-1A 아유형-선택적인 길항제가 배뇨 저항의 선택적이고도 상당한 감소를 통해 BPH에 대한 개선된 약물요법을 제공할 수 있다는 가설에 힘을 실어주었다.
α-1B 아드레날린 수용체는 간, 심장 및 대뇌피질에 존재하며, 혈관 수축 및 혈압 반응을 매개하는데 관여하는 것으로 생각된다. α-1B 아드레날린 수용체는 또한 다리뇌 배뇨 중심에서 시작되는 교감 뉴런으로부터 정보를 받아들이는 척수 부분에 존재하고, 방광 기능을 조절하는데 관여하는 것으로 추측된다. 또한, α-1B 아드레날린 수용체 길항제는 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증(열에 의한 통각과민 및 기계적 통각과민, 및 열에 의한 무해자극통증 및 기계적 무해자극통증 포함), 복합국소동통증후군(반사교감신경 이상증, 작열통 및 교감신경에 의해 유지되는 통증 등을 포함함)의 증상을 포함하는 통증을 치료하기 위한 진통/항-통각과민 치료법에 유용하다.
그러나, BPH에서 환자가 치료받도록 하는 것은 자극성 증상이고 이러한 자극성 증상은 입증할만한 폐색이 없는 환자(즉, 정상적인 뇨 유속을 갖는 환자)에서도존재할 수 있음에 주의해야 한다. 화합물 내에 α-1A 아유형 선택성과 α-1B 아유형 선택성을 조합해 넣음으로써 BPH 환자의 폐색성 증상과 자극성 증상을 둘 다 감소시킬 수 있다. α-1D 아드레날린 수용체 길항작용이 보다 낮은 수준으로 존재하거나 존재하지 않음으로써 아유형-비선택적 약제의 사용에 수반되는 부작용보다 부작용이 감소되거나 더 적게 발생될 것이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 α-1A/B 아드레날린 수용체를 차단함으로써 개선될 수 있는 증상 또는 질환을 치료하는데, 예를 들어 요로 질환, 예컨대 골반 과민(사이질 방광염, 전립선염, 골반 동통 증후군, 감염성 방광염, 전립선 통증 등), 과다활동성 방광, 빈뇨, 야간뇨, 뇨절박증, 배뇨근 과다반사, 배뇨 폐색, BPH, 전립선염, 절박요실금, 요도염, 특발성 방광 과민, 성기능 장애 등을 감소시키거나 경감시키는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 통증 장애, 예컨대 염증성 통증, 신경병성 통증, 암 통증, 급성 통증, 만성 통증 또는 복합국소동통 증후군을 감소시키거나 경감시키는 것과 같이, α-1A/B 아드레날린 수용체를 차단함으로써 개선될 수 있는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 배뇨 폐색(예: 양성 전립선 비대증) 및 이에 수반되는 자극성 증상(예: 통증)을 둘 다 감소 또는 경감시키는 것과 같이, α-1D 아드레날린 수용체는 좀 적게 차단하면서 α-1A 및 α-1B 아드레날린 수용체는 차단함으로써 개선될 수 있는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 남성의 발기 장애(MED) 및 여성의 성기능장애(FSD)를 비롯한 성기능장애를 개선시키는데 유용하다.
이들 및 다른 치료 용도는 예를 들어 굿맨(Goodman) 및 길맨(Gilman)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601-616] 및 콜맨(Coleman, R.A.)의 문헌[Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229]에 기재되어 있다.
당해 분야에서 인정된 절차에 의해 본 발명의 화합물의 약리활성을 결정할 수 있었다. 방사성 리간드 결합 및 기능 분석법에서 α1-아드레날린 수용체 아유형에서의 시험 화합물의 친화력을 결정하는 시험관내 기법이 실시예 20에 기재되어 있다.
당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 혈압에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 이러한 방법의 예는 래트 생체내 혈압 분석법; 래트 생체내 경사-반응 분석법; 개 생체내 혈압 및 요도내압 분석법이다. 정상압 래트에서 시험 화합물의 혈압 강하 효과를 측정하는 생체내 분석법은 실시예 21에 기재되어 있다. 마취된 개에서 아랫배 신경 자극-유도된 요도내압 증가 및 페닐에프린-유도된 확장기 혈압 증가에 대한 시험 화합물의 상대적인 효과를 측정하는 생체내 분석법은 실시예 24에 기재되어 있다.
당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 본 발명의 화합물의 진통 활성을 평가할 수 있다. 이러한 방법의 예는 꼬리 치기 시험(아무르(D'Amour) 등,J. Pharmacol. Exp. and Ther.1941, 72, 74-79); 래트 꼬리 침지 모델, 카라기난-유도된 앞발 통각과민 모델, 포르말린 행동 반응 모델(두비슨(Dubbisson) 등,Pain, 1977, 4, 161-174), 폰 프레이 팔라멘트(Von Frey Filament) 시험(킴(Kim) 등,Pain, 1992, 50, 355-363), 만성 협착 손상, 복사열 모델, 및 저온 무해자극통증 모델(고가스(Gogas) 등,Analgesia, 1997, 3, 111-118)이다. 신경병증 래트에서 복사열에 대한 통증 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 분석법은 실시예 22에 기재되어 있다. 신경병증 래트에서 저온 무해자극통증 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 분석법은 실시예 23에 기재되어 있다.
α-1 아드레날린 수용체 길항제가 체위 저혈압을 야기시킬 가능성은 예컨대 의식있는 래트에서의 혈액 제거(withdrawal) 모델을 이용하여 평가할 수 있다. 의식있는 래트에서 체위 저혈압에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 분석법은 실시예 25에 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 α-1D 아유형보다는 α-1A/B 아유형에 대해 선택성을 나타낸다. 표 I은 본 발명의 특정 화합물에 있어서 α-1A, α-1B 및 α-1D 아드레날린 수용체로의 [3H]프라조신 결합 데이터를 기재한다.
화합물 α-1B 아드레날린 수용체에 대한 친화력(pKi) α-1A 아드레날린 수용체에 대한 친화력(pKi) α-1D 아드레날린 수용체에 대한 친화력(pKi)
101 8.15 8.79 7.18
102 7.5 7.8 6.47
105 9.12 9.02 7.32
106 9.13 8.42 5.00
107 7.1 7.48 5.66
112 8.69 8.93 6.88
113 9.04 8.69 7.47
118 8.82 9.12 7.77
119 7.47 8.03 6.06
122 6.38 6.93 5.38
131 7.40 7.05 6.02
142 6.02 6.66 4.41
143 8.96 9.32 7.68
146 8.28 8.46 7.04
147 7.38 8.26 6.33
203 8.06 8.35 6.24
205 8.3 8.21 6.39
208 7.88 8.42 6.74
215 7.41 7.69 6.61
302 9.08 9.04 8.21
306 8.51 8.95 7.71
307 7.76 8.11 6.91
401 7.28 7.82 5.93
404 7.2 8.09 6.56
501 7.7 8.47 6.46
602 8.37 9.08 7.43
608 8.23 8.56 7.08
612 7.91 8.57 6.75
619 8.12 8.43 7.09
801 8.35 8.56 6.43
810 8.18 8.02 6.40
902 7.25 7.6 6.16
본 발명의 화합물은 BPH 환자의 폐색성 증상과 자극성 증상을 둘 다 감소시킬 수 있다. α-1D 아드레날린 수용체의 길항작용을 약화시킴으로써 아유형-비선택적 약제를 사용함에 따른 부작용보다 부작용이 감소되거나 더 적을 것으로 예측된다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 담체, 및 임의적으로는 다른 치료용 및/또는 예방용 성분과 함께, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적합한 투여량은, 치료되는 질환의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여에 의해 목적되는 증상, 및 담당 의사의 선택 및 경험 같은 다수의 인자에 따라, 전형적으로 1일당 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 당해 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고도 개인적인 지식 및 본원의 기재내용에 의거하여 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 질강, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 비롯한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 폐에 투여된다. 바람직한 투여 방식은 통상 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 매일 투여 섭생법을 이용하여 경구 투여되는 것이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리가 있거나 없는 상태에서 통상적인성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투여 형태는 이용되는 1일 투여량 범위에 적당한 활성성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용 정제, 충전된 캡슐 같은 고체, 반고체, 분말, 서방성 제제 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐)로서; 또는 직장 또는 질강 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1 내지 약 20mg의 활성 성분, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성성분을 함유하는 제형이 대표적인 적합한 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축시킨다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그와 관련된 담체로 둘러싸여진 캡슐을 제공하는, 담체 같은 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게, 사쉐와 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 물에 활성성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 같은 점성 물질 또는 다른 잘 알려진 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 액체형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 감미료, 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어 덩어리 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화될 수 있고, 앰풀, 미리 충전된 주사기, 소량 주입액, 또는 보존제가 참가된 다회 투여 용기내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일성 또는 수성 비히클중의 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 비히클, 예를 들어 발연원-비함유 멸균수를 사용하여 사용 전에 조제하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국부 투여하기 위한 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화할 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 구강 내의 국부 투여에 적합한 제형은 향료가 첨가된 기제, 통상 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트중에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로즈 및 아라비아 검 같은 불활성 기제에 활성성분을 포함하는 향내나는 알약; 및 적합한 액체 담체 중에 활성성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코넛 버터 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣고 냉각시킨 후 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 활성성분 외에 당해 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 용액 또는 현탁액을 직접 비강에 넣는다. 제형은 단일 투여형으로 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 환자 자신이 투여하여 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여할 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한 특히 기도로의 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 5μ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지되어 있는 수단에 의해, 예컨대 미분화에 의해 얻어질 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩에 활성 성분을 제공한다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 계량된 밸브에 의해 약물의 투여량이 조절될 수 있다. 다르게는, 활성성분은 건조 분말, 예를 들어 락토즈, 전분 및 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)) 같은 적합한 분말 기제중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단일 투여형으로, 예를 들어 캡슐, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 젤라틴 또는 발포제 팩의 카트리지로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용 피복을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때, 그리고 치료법에 대한 환자의 순응이 어려운 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물을 종종 피부-점착성 고체 지지체에 부착시킨다. 대상 화합물을 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온)과 혼합시킬 수 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하층 내에 피하 삽입시킨다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 제제가 적절한 양의 활성성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여형은 포장된 제제, 별도의 양의 제제를 함유하는 패키지(예: 다발로 만든 정제, 캡슐), 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들을 적절한 수로 포장한 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy1995, 마틴(E.W. Martin) 편집, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 13 내지 19에 기재되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 생각되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 생각되어야 한다.
실시예 1
3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
3-클로로-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(1a)(154mg, 0.55밀리몰) 및 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2a)(여기에서, R1및 R4는 수소이고, R2및 R3는 메톡시임)(138mg, 0.6밀리몰)을 메톡시에탄올 20ml에 용해시키고 환류온도에서 72시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 검상 잔류물을 이소프로판올로 분쇄하고, 생성된 결정을 여과하였다. 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(101) 120mg을 수득하였다. [M+H]+=434.
유사하게, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2a)을 화학식 2의 다른 적절한 아민으로 대체하여 상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
6,7-디메톡시-3-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(102), [M+H]+=461;
3-(3-사이클로헥실-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(103), [M+H]+=446, 및
2-(사이클로헥실아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(104), [M+H]+=461.
유사하게, 3-클로로-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(1a)를 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)으로 대체시키고, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2a)을 화학식 2의 다른 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(105), 융점 188.6 내지 190.4℃;
6,7-디메톡시-2-[5-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(106), [M+H]+=443;
2-(8-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(107), [M+H]+=443;
2-(7,8-디하이드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-6-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(108), [M+H]+=381;
6,7-디메톡시-2-[7-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(109), [M+H]+=444;
2-(5-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(110), [M+H]+=425;
6,7-디메톡시-2-[8-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(111), [M+H]+=443;
6,7-디메톡시-2-(5-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(112), [M+H]+=415;
6,7-디메톡시-2-(7-피롤리딘-1-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(113), [M+H]+=406;
6,7-디메톡시-2-(5-피롤리딘-1-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(114), [M+H]+=406;
2-(5,8-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(115), [M+H]+=398;
6,7-디메톡시-2-(5-피리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(116), [M+H]+=415;
6,7-디메톡시-2-(5-피리미딘-5-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(117), [M+H]+=416;
2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-카보니트릴(118), [M+H]+=422;
6,7-디메톡시-2-[5-(1-피리딘-3-일-메타노일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(119), [M+H]+=416;
6,7-디메톡시-2-[5-(1H-피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(120), [M+H]+=403;
5-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-1H-피리미딘-2,4-디온(121), [M+H]+=448;
2-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(127), [M+H]+=406;
2-[5-(1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(128), [M+H]+=404;
6,7-디메톡시-2-[5-(1-모폴린-4-일-메타노일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(129), [M+H]+=451;
6,7-디메톡시-2-[5-(피리딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-1H-퀴나졸린-4-온(130), [M+H]+=430; 및
6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1H-퀴나졸린-4-온(131), [M+H]+=423.
유사하게, 3-클로로-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(1a)를 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)으로 대체하고, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2a)을 R1이 수소가 아닌 화학식 2의 다른 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체시켜, 하기 화합물을 제조하였다:
6,7-디메톡시-2-(6-메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(132), M+=381;
2-(1-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(133), M+=355;
6,7-디메톡시-2-(4-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1H-퀴나졸린-4-온(134), [M+H]+=414;
2-[(3,4-디메톡시-벤질)-디메틸아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(135), [M+H]+=531;
2-(1-벤질-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(136), [M+H]+=464;
2-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일]-N-페닐-아세트아미드(137), [M+H]+=471;
2-[7-클로로-6-메톡시-1-(2p-톨릴-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(138), [M+H]+=521;
2-(7-클로로-6-메톡시-1p-톨릴-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(139), [M+H]+=493;
2-[7-클로로-6-메톡시-1-(2-피리딘-4-일-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(140), [M+H]+=508;
2-(6,7-디메톡시-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(141), [M+H]+=412;
2-(6,7-디하이드록시-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(142), [M+H]+=412, 및
2-[5-(2-하이드록시메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(148), [M+H]+=444; 융점=219 내지 230℃.
유사하게, 3-클로로-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(1a)를 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)으로 대체하고, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2a)을 화학식 2의 시판중인 테트라하이드로-β-카볼린 유사체로 대체하여, 하기 화합물을 수득하였다:
6,7-디메톡시-2-(1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(143), [M+H]+=377;
6,7-디메톡시-2-(6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(144), [M+H]+=377; 및
6,7-디메톡시-2-(7-메틸설파닐-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(145), M+=422.
유사하게,3-클로로-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(1a)를 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)으로 대체하고, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2a)을 화학식 2의 나프티리딘으로 대체하여, 하기 화합물을 수득하였다:
2-(3,4-디하이드로-1H-2,7,10-트리아자-안트라센-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(146), [M+H]+=390; 및
2-(3,4-디하이드로-1H-[2,7]나프티리딘-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(147), [M+H]+=339.
실시예 2
6,7-디메톡시-2-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온
단계 1:
7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온(3a)(1.0g, 4.14밀리몰)과 N,N-디에틸아닐린(0.37g, 2.48밀리몰)의 혼합물에 POCl3(12mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 80℃로 가열하였다. 과량의 POCl3를 증발시킨 후, 잔류물을 얼음에 부어넣고, 디클로로메탄을 첨가한 다음, 고체 Na2CO3로 혼합물을 염기성(pH=11)으로 만들었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조 및 농축시켰다. 20% 에틸 아세테이트:헥산으로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피시켜, 7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(4a) 0.46g을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
7-벤질-4-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
이소프로판올(20mL)중 7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(4a)(0.46g, 1.77밀리몰)의 용액에 모폴린(0.38g, 4.42밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 용액에 현탁시킨 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 잔류물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-벤질-4-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(5a) 0.55g을 담황색 액체로서 수득하였다.
단계 3:
4-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘
7-벤질-4-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(5a)(0.55g, 1.77밀리몰)을 질소하에 메탄올(35mL)에 용해시켰다. 질소하에 10% Pd/C(0.55g)를 첨가한 다음 암모늄 포르메이트(1.12g, 17.72밀리몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 12시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 MeOH로 세척한 다음 여액을 농축시켰다. NH4OH 0.5%를 함유하는 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 4-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(6a) 0.27g을 담황색의 뻑뻑한 액체로서 수득하였다.
단계 4:
6,7-디메톡시-2-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온
메톡시에탄올(10mL)중 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)(0.28g, 1.18밀리몰)과 4-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(6a)(0.26g, 1.20밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 18시간동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과에 의해 분리하고, 메톡시에탄올로 세척한 후 건조시켜, 6,7-디메톡시-2-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온(201) 0.31g을 수득하였다. 융점 287.7 내지 290.4℃.
유사하게, 단계 4의 4-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘(6a)을 화학식 6의 다른 적절히 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘으로 대체하여 상기 기재된 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
2-(4-벤질아미노-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(202); [M+H]+=445;
6,7-디메톡시-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-3H-퀴나졸린-4-온(203), [M+H]+=438;
6,7-디메톡시-2-{4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-3H-퀴나졸린-4-온(204), [M+H]+=529;
6,7-디메톡시-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-3H-퀴나졸린-4-온(205), [M+H]+=427;
6,7-디메톡시-2-(4-피페리딘-1-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온(206), [M+H]+=423;
2-(2-이소프로필-4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(207), [M+H]+=467;
6,7-디메톡시-2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-3H-퀴나졸린-4-온(208), [M+H]+=446;
2-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(209), [M+H]+=413;
2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(210), [M+H]+=439;
6,7-디메톡시-2-[4-(S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-3H-퀴나졸린-4-온(211), [M+H]+=453;
2-[4-(2,6-디메틸-모폴린-4-일)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(212), [M+H]+=453;
2-[4-(헥실-메틸-아미노)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(213), [M+H]+=453; 및
6,7-디메톡시-2-(4-피롤리딘-1-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온(214), [M+H]+=409.
실시예 3
2-(3-사이클로헥실아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
단계 1:
3-사이클로헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진
에탄올 25ml중 3-사이클로헥실-이미다조[1,5-a]피라진(8a)(960mg, 4.4밀리몰)의 용액을 아담(Adam's) 촉매 100mg으로 처리하고, 수소 1기압하에 18시간동안 격렬하게 교반하였다. 셀라이트(Celite; 등록상표) 패드를 통해 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 3-사이클로헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진(9a) 790mg을 녹황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
2-(3-사이클로헥실아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온
3-사이클로헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진(9a)(363mg, 1.5밀리몰) 및 2-클로로-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(1b)(384mg, 1.6밀리몰)을 메톡시에탄올 20ml에 현탁시키고, 질소로 간단하게 퍼징시킨 후, 100℃에서 10시간동안 가열하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 담황색 고체를 수득한 후, 이를 뜨거운 에탄올로 슬러리화시키고 주위온도로 냉각시켰다. 진공 여과시킴으로써, 2-(3-사이클로헥실아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(301) 274mg을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+=425.
메탄올 4ml중 2-(3-사이클로헥실아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(50mg, 0.12밀리몰)의 현탁액을 교반하고, 1N 염산(0.12ml, 0.12밀리몰)으로 산성화시킨 후, 생성된 용액을 에탄올로 희석시키고 하룻밤동안 정치시킴으로써, 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. 하이드로클로라이드 염의 황색 침상 결정(32mg)을 진공 여과에 의해 수거하여 50℃에서 오븐 건조시켰다.
유사하게, 단계 1의 3-사이클로헥실이미다조[1,5-a]피라진(8a)을 화학식 8의 다른 적절한 피라진 유도체로 대체하여 상기 기재된 절차를 수행함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
6,7-디메톡시-2-(3-페닐-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-1H-퀴나졸린-4-온(302), [M+H]+=404;
2-(3-사이클로헥실-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(303), [M+H]+=410;
2-[3-(2,2-디메틸-프로필)-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-α]피라진-7-일]-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(304), 융점 282 내지 283℃, M+=397;
2-(3-아제판-1-일-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-α]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(305), 융점 258 내지 261.5℃, M+=424;
2-(3-부틸-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-α]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(306), 융점 248.0 내지 249.4℃, M+=383;
6,7-디메톡시-2-(3-모폴린-4-일-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-α]피라진-7-일)-1H-퀴나졸린-4-온(307), M+=412;
6,7-디메톡시-2-(3-피페리딘-1-일-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-α]피라진-7-일)-1H-퀴나졸린-4-온(308), M+=410;
2-(3-벤질아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(309), 융점 158 내지 163℃, M+=432; 및
2-(3-3급-부틸-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(310), [M+H]+=384.
실시예 4
6,7-디메톡시-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온
단계 1:
5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-이소퀴놀린(10a)(0.99g, 3.41밀리몰)을 질소하에 메탄올(100mL)중 HCl의 2% 용액에 용해시켰다. 질소하에 PtO2(250mg)를 첨가하고, 혼합물을 45psi에서 파르(Parr) 장치에서 3.5시간동안 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 MeOH로 세정한 다음, 여액을 진공에서 농축시켜 5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(11a) 1.25g을 담황색 포움으로서 수득하였다. 생성물의 조질 하이드로클로라이드 염을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
6,7-디메톡시-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온
DMSO(15mL)중 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)(0.77g, 3.23밀리몰), 5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(11a)(1.25g, 3.41밀리몰) 및 트리에틸아민(0.75g, 1.04mL, 7.46밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석시켰다. 침전된 백색 생성물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척한 후 건조시켜, 6,7-디메톡시-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(401) 0.6g을 수득하였다. 융점 230 내지 237℃.
유사하게, 화학식 10a의 5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-이소퀴놀린을 화학식 10의 다른 이소퀴놀린으로 대체하여 다른 화합물을 수득하였다:
5-(모폴린-4-설포닐)-이소퀴놀린을 사용하여 6,7-디메톡시-2-[5-(모폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(402)을 수득하였다. [M+H]+=487;
1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-설폰산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드를 사용하여 2-(6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-설폰산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드(403)를 수득하였다. [M+H]+=522.6; 또한
7-(모폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린을 사용하여 6,7-디메톡시-2-[7-(모폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(404)을 수득하였다. [M+H]+=487.
실시예 5
2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
단계 1:
1-(3급-부틸카보닐)-4-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸이미다졸(13)
0℃에서 MeOH중 히스타민 디하이드로클로라이드(12)(25.0g, 0.136몰) 및 트리에틸아민(42ml, 0.298몰)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(65.0g, 0.298몰)를 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(500ml)로 희석시키고 포화 중탄산나트륨(200ml)으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 이미다졸(13)을 백색 고체(22.6g)로서 수득하였다.
단계 2:
1-벤질-5-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 이미다졸(14)
-78℃에서 무수 디클로로메탄(50mL)중 트리플산 무수물(10.0g, 35밀리몰)의 용액에 디클로로메탄(50mL)중 벤질 알콜(3.7ml, 35밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(6.2ml, 25밀리몰)을 20분간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분간 교반한 다음, 디클로로메탄(50mL)중 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(2-(3급-부톡시카보닐아미노) 에틸이미다졸(13)(10.0g, 35밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 점진적으로 실온으로 가온시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포스페이트 완충액(pH=7, 300mL)에 부어넣고 30분간 교반한 다음, 에틸 아세테이트(2×300mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 담갈색 오일을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 1-벤질-5-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸이미다졸(14)을 무색 오일(8.1g)로서 수득하였다.
단계 3:
1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘
1-벤질-5-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸이미다졸(14)(6.5g, 21.6밀리몰)을 50% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄에 용해시키고 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 1-벤질-5-아미노에틸 이미다졸 트리플루오로아세트산 염을 무색 오일로서 수득하고, 이를 1N 염산(100mL)에 용해시키고 포름알데히드 수용액(5.3g, 64.8밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류할 때까지 1.5시간동안 가열하고 진공에서 농축시킨 후 이소프로판올로 분쇄하여 결정화시킴으로써, 1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘(15a)을 디하이드로클로라이드 염(4.6g)으로서 수득하였다.
단계 4:
2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(501)
2-메톡시에탄올(10mL)중 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1)(여기에서, R은 메틸이고, Z는 -C(O)-임, 296mg, 1.24밀리몰), 1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘 디하이드로클로라이드(15a)(440mg, 1.54밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(1.2g, 9.26밀리몰)의 혼합물을 120℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 오일 잔류물을 수득하고, 이를 물로 희석시켰다. 생성된 백색 잔류물을 여과에 의해 수거함으로써 2-(1-벤질-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(501) 155mg을 수득하였다. [M+H]+=418.
실시예 6
6,7-디메톡시-2-(1-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1H-퀴나졸린-4-온
단계 1:
5-벤질-1-m-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
클로로포름 10mL중 1-벤질-4,4-디에톡시-피페리딘-3-일아민(16)(600mg, 2.2밀리몰) 및 m-톨릴 이소티오시아네이트(328mg, 2.2밀리몰)의 용액을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 각각 10% 염산 및 디옥산 10mL로 처리한 다음 환류온도에서 1시간동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에탄올 50mL에 용해시키고, 이어 라니 니켈(약 3.0g)을 첨가하였다. 현탁액을 환류온도에서 2시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액으로 희석시킨 다음 클로로포름 내로 추출하였다. 유기 층을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 5-벤질-1-m-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(17a) 500mg을 담갈색 오일로서 수득하였다. [M+H]+=304.
단계 2:
1-m-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
80% 메탄올 수용액중 5-벤질-1-m-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(17a)(500mg, 1.6밀리몰), 암모늄 포르메이트(1.0g) 및 5% Pd/C(물을 사용하여 50%) 700mg의 혼합물을 환류온도에서 12시간동안 가열한 다음 주위온도에 도달하도록 두었다. 셀라이트(등록상표)를 통해 여과함으로써 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 1-m-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(110mg)(18a)을 오일로서 수득하였다.
단계 3:
6,7-디메톡시-2-(1-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1H-퀴나졸린-4-온
메톡시에탄올 10mL중 1-m-톨릴-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(18a)(100mg, 0.5밀리몰), 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)(100mg, 0.4밀리몰) 및 트리에틸아민(140μL, 1.0밀리몰)의 혼합물을 질소하에 100℃에서 12시간동안 가열하였다. 혼합물을 펌핑하여 중량을 일정하게 만들었다. 생성된 잔류물을 뜨거운 에탄올로 슬러리화시키고 주위온도에 도달하게 두었다. 진공 여과함으로써 6,7-디메톡시-2-(1-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온(601) 95mg을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+=418.
유사하게 상기 기재된 절차를 수행함으로써, 화학식 I의 하기 화합물을 제조할 수 있다:
6,7-디메톡시-2-(1-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온(602), [M+H]+=404;
6,7-디메톡시-2-(3-페닐-3,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온(603), [M+H]+=404;
6,7-디메톡시-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온(604), [M+H]+=328.4;
6,7-디메톡시-2-[2-(1-페닐-메타노일)-1,4,5,7-테트라하이드로-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]-3H-퀴나졸린-4-온(605), [M+H]+=413;
2-[1-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(606), [M+H]+=438;
6,7-디메톡시-2-(1-나프탈렌-2-일-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온(607), [M+H]+=454;
6,7-디메톡시-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-3H-퀴나졸린-4-온(608), [M+H]+=434;
2-[1-(2-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(609), [M+H]+=438;
2-[1-(3-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(610), [M+H]+=438;
6,7-디메톡시-2-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-3H-퀴나졸린-4-온(611), [M+H]+=472;
2-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(612), [M+H]+=448;
2-(1-이소부틸-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(613), [M+H]+=384;
6,7-디메톡시-2-[1-(3-메톡시-프로필)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-1H-퀴나졸린-4-온(614), [M+H]+=400;
2-(1-사이클로헵틸-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(615), [M+H]+=424;
2-(1-2급-부틸-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(616), [M+H]+=384;
6,7-디메톡시-2-[1-(1-메틸-부틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-d]피리딘-5-일]-1H-퀴나졸린-4-온(617), [M+H]+=398;
6,7-디메톡시-2-[1-(2-메틸-부틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-d]피리딘-5-일]-1H-퀴나졸린-4-온(618), [M+H]+=398;
2-(1-사이클로헥실-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(619), [M+H]+=410;
6,7-디메톡시-2-[1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-1H-퀴나졸린-4-온(620), [M+H]+=412; 및
2-(1-사이클로펜틸-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(621), [M+H]+=396.
실시예 7
6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온
단계 1:
5-포밀-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
디에틸 에테르(60mL)중 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(19a)(3.87g, 12.39밀리몰)의 용액을 -100℃까지 냉각시켰다. 헥산(16.04mL, 27.27밀리몰)중 3급-부틸리튬의 1.7M 용액을 적가하였다. 다 첨가한 후, -100℃에서 30분간 계속 교반하였다. 디에틸 에테르(10mL)중 4-포밀모폴린(1.87mL, 18.59밀리몰)을 한꺼번에 모두 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 두었다. 암모늄 클로라이드포화 용액을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄(3×70mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헥산중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제시킴으로써, 5-포밀-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(20a) 0.44g을 수득하였다.
단계 2:
5-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실온에서 메탄올:테트라하이드로푸란(1:1) 40mL중 5-포밀-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(20a)(0.44g, 1.71밀리몰)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.072g, 1.88밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 3시간동안 교반하였다. 물(30mL)을 첨가한 후 암모늄 클로라이드 포화 용액(20mL)을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써, 5-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(21a) 0.31g을 수득하였다.
단계 3:
2-(5-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
5-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(21a)(0.31g, 1.17밀리몰)를 실온에서 디클로로메탄중 10% 트리플루오로아세트산 10mL에 용해시키고 2시간동안 교반하였다. 휘발성분을 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 현탁시킨 다음, 다시 증발시키고 진공하에서 건조시켰다. 수득된 탈보호된 아민의 트리플루오로아세트산 염을 디메틸 설폭사이드(6mL)중 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)(0.269g, 1.11밀리몰) 및 중탄산나트륨(0.148g, 1.76밀리몰)과 혼합하고, 이 혼합물을 교반하면서 28시간동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 분리한 다음, 물로 세정하고 건조시켜, 2-(5-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(22a) 0.2g을 생성시켰다. 융점 200.1 내지 206.3℃.
단계 4:
2-(5-브로모메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
2-(5-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(22a)(0.2g, 0.54밀리몰)을 실온에서 48% 브롬화수소산 5mL에 용해시키고 24시간동안 실온으로 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하고 물로 세정한 다음 건조시켜, 2-(5-브로모메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(23a) 0.21g(91%)을 수득하였다.
단계 5
6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온
디메틸 설폭사이드(0.5mL)중 2-(5-브로모메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(23a)(54mg, 0.12밀리몰), 모폴린(12mg, 0.13밀리몰) 및 중탄산나트륨(16mg, 0.18밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 18시간동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(2mL)을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 분리한 다음, 물로 세정하고 건조시켰다. 6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(701)을 암모늄 하이드록사이드 0.2%를 함유하는 디클로로메탄중 2% 메탄올로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제시켰다. 생성물을 염산 염으로 전환시켰다. 수득량 15mg, 융점 227.9 내지 229.6℃, [M+H]+=437.
유사하게, 단계 5의 모폴린을 적절한 환상 아민으로 대체시켜 상기 언급된 단계를 수행함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(702); 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물, [M+H]+=451;
6,7-디메톡시-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(703); 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물, [M+H]+=450;
2-[5-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(704); 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물,[M+H]+=465;
6,7-디메톡시-2-(5-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(705); 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물, [M+H]+=435; 및
2-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(706); 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물, [M+H]+=451.
유사하게, 단계 5의 모폴린을 시안화나트륨으로 대체하여, 하기 화합물을 제조하였다:
[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-아세토니트릴(707), [M+H]+=377.
실시예 8
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-포름아미딘
단계 1:
2-(5-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
메톡시에탄올(60mL)중 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일아민(24a)(3.83g, 25.84밀리몰) 및 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)(5.9g, 24.54밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 48시간동안 60℃로 가열하였다. 휘발성분을 증발시키고 암모늄 하이드록사이드 0.3%를 함유하는 디클로로메탄중 3% 메탄올로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써, 2-(5-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(110) 4.3g을 수득하였다.
단계 2:
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-포름아미딘
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 포스포러스 옥시클로라이드(7.6mg, 0.05밀리몰)를 교반하면서 첨가하고 1시간동안 반응시켰다. 2-(5-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(110)(18mg, 0.05밀리몰)을 한꺼번에 모두 첨가하고 24시간동안 계속 교반하였다. 휘발성분을 증발시키고 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제시켜, N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-포름아미딘(801)의 상응하는 트리플루오로아세트산염을 수득하였다. [M+H]+=408.
유사한 방식으로, 단계 2의 N,N-디메틸포름아미딘을 적절한 아미드로 대체함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-벤즈아미딘(802), [M+H]+=486;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-사이클로펜탄카복스아미딘(803), [M+H]+=448;
2-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(804), [M+H]+=421;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-이소니코틴아미딘(805), [M+H]+=457;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-푸란-2-카복스아미딘(806), [M+H]+=446;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-사이클로부탄카복스아미딘(807), [M+H]+=434;
N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-부티르아미딘(808), [M+H]+=422;
6,7-디메톡시-2-[5-(1-메틸-4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온(809), [M+H]+=434;
2-[5-(4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(810), [M+H]+=420;
6,7-디메톡시-2-{5-[피페리딘-(2E)-일리덴아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-3H-퀴나졸린-4-온(811), [M+H]+=434;
3-{2-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일이미노]-피롤리딘-1-일}-프로피오니트릴(812), [M+H]+=473; 및
2-[5-(5,6-디하이드로-2H-[1,4]티아진-3-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(813), [M+H]+=452.
실시예 9
2-[5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
단계 1:
5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(25a)(5.86g, 27.62밀리몰)과 디-3급-부틸 디카보네이트(6.63g, 30.39밀리몰)의 혼합물을 THF(80mL)에 용해시켰다. 실온에서 72시간동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 암모늄 하이드록사이드 0.3%를 함유하는 디클로로메탄중 3% 메탄올로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제함으로써, 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(26a) 6.54g을 수득하였다. 융점 75.6 내지 80.4℃.
단계 2:
5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
아르곤 하에서 테트라하이드로푸란(10mL)중 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(26a)(0.4g, 1.28밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산(0.61mL, 1.53밀리몰)중 2.5M n-부틸리튬의 용액을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 다 첨가한 후, -78℃에서 15분간 계속 교반하였다. 4-모폴린-카보니트릴(0.172g, 1.53밀리몰)을 한꺼번에 모두 첨가하고 이 온도에서 90분간 계속 반응시켰다. 암모늄 클로라이드 포화 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 진한 암모늄 하이드록사이드로 염기성(pH=9)으로 만들고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 다음, 암모늄 하이드록사이드 0.6%를 함유하는 디클로로메탄중 6% 메탄올로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여,5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(27a) 0.24g을 수득하였다.
단계 3:
5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린
5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(27a)(0.24g, 0.69밀리몰)를 실온에서 디클로로메탄중 10% 트리플루오로아세트산 10mL에 용해시키고 18시간동안 실온으로 교반하였다. 휘발성분을 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 현탁시킨 후 다시 증발시켰다. 암모늄 하이드록사이드 0.7%를 함유하는 디클로로메탄중 7% 메탄올로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써, 5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(28a) 0.179g을 수득하였다.
단계 4:
2-[5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
메톡시메탄올(10mL)중 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)(0.159g, 0.62밀리몰) 및 5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(28a)(0.179g, 0.69밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 18시간동안 95℃로 가열하였다. 휘발성분을 증발시키고, 암모늄 하이드록사이드 0.2%를 함유하는 디클로로메탄중 2% 메탄올로 용리시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써, 2-[5-(이미노-모폴린-4-일-메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(901) 50mg을 수득하였다. 생성물을 염산 염으로 전환시켰다. 융점 249 내지 251℃, [M+H]+=450.
실시예 10
2-[5-(4-아미노-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
단계 1:
(3-트리부틸스타나닐-피리딘-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
THF(150mL)에 용해시킨 피리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.74g, 8.95밀리몰)(베누티(Venuti) 등의 문헌[J. Med. Chem.1988, 31(11), 2136-45]에 기재된 바와 같이 제조함)를 -78℃로 냉각시키고, 헥산(11.6mL, 19.70밀리몰)중 1.7M 3급-부틸리튬의 용액을 적가하였다. 다 첨가한 후, -78℃로 1시간동안 계속 교반하고 용액을 -20℃로 가온시킨 다음 추가로 3시간동안 교반하였다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고 트리부틸틴 클로라이드(2.91mL, 10.74밀리몰)를 적가하고 반응물을 하룻밤동안 실온에 이르도록 두었다. 암모늄 클로라이드 포화 용액을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 헥산중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, (3-트리부틸스타나닐-피리딘-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르 2.12g을 수득하였다.
단계 2:
5-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
톨루엔중 (3-트리부틸스타나닐-피리딘-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.7g, 1.44밀리몰), 5-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.45g, 1.44밀리몰), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.066g, 0.072밀리몰) 및 2-(사이클로헥실포스피노)비페닐(0.075g, 0.216밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 24시간동안 100℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 5-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.18g을 수득하였다.
단계 3:
3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-피리딘-4-일아민
5-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.18g, 0.42밀리몰)를 실온에서 디클로로메탄중 10% 트리플루오로아세트산 20mL에 용해시키고, 18시간동안 실온으로 교반하였다. 휘발성분을 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 현탁시킨 다음 다시 증발시켰다. 암모늄 하이드록사이드 0.7%를 함유하는 디클로로메탄중 7% 메탄올로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-피리딘-4-일아민 0.075g을 수득하였다.
단계 4:
2-[5-(4-아미노-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
메톡시에탄올(5mL)중 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)(0.076g, 0.31밀리몰) 및 3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-피리딘-4-일아민(0.075g, 0.33밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 18시간동안 95℃로 가열하고, 휘발성분을 증발시킨 후, 암모늄 하이드록사이드 0.2%를 함유하는 디클로로메탄중 2% 메탄올로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써, 2-[5-(4-아미노-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(902)을 수득하였다. 생성물을 염산 염으로 전환시켰다. 융점 >300℃, [M+H]+=430.
실시예 11
6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일-3,4-디하이드로-1H-[2,6]나프티리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온
1-클로로-2,6-나프티리딘(164.3mg, 0.998밀리몰)(반 덴 하크(Van den Haak) 등의 문헌[J. Org. Chem.1982, 47(9), 1673-7]에 기재되어 있는 바와 같이 제조함)에 모폴린(15mL)을 첨가하고 혼합물을 환류온도에서 4시간동안 가열하였다. 휘발성 성분을 제거함으로써 1-모폴린-4-일-[2,6]나프티리딘 216.6mg을 베이지색 고체로서 수득하였다.
50 내지 60psi에서 아세트산 중에서 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 또는 실시예 3 또는 4에 기재되어 있는 아담 촉매를 사용하여 환원시키는 단계 1에 의해, 5-모폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-[2,6]나프티리딘을 수득하고, 이를 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)과 본원에 기재되어 있는 대로 커플링시킨 다음, HPLC에 의해 정제시켜, 6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일-3,4-디하이드로-1H-[2,6]나프티리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(903)을 수득하였다. [M+H]+=424.
실시예 12
6,7-디메톡시-2-(3-페닐-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,2-α]피라진-7-일)-1H-퀴나졸린-4-온
PCT 특허원 WO 01/44250 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진을 본원에 기재되어 있는 바와 같이 하여 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)과 커플링시켰다. 2-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(150mg, 0.46밀리몰)을 DMF(6mL)중 브로모벤젠(97μL, 0.92밀리몰), 탄산칼륨(127mg, 0.92밀리몰), 아세트산팔라듐(5mg, 5몰%) 및 트리페닐포스핀(13mg, 10몰%)과 혼합하였다. 혼합물을 140℃의 욕에서 2일동안 가열한 다음, 300:10:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 용리시킴으로써 실리카겔 상에서 농축시켜, 6,7-디메톡시-2-(3-페닐-5,6-디하이드로-8H-이미다조-[1,2-α]피라진-7-일)-1H-퀴나졸린-4-온(904) 50mg을 수득하였다. 융점 >300℃, M+=403.
본원에 기재되어 있는 바와 같이 하여, 벤질-(2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-아민(발크번(Balckburn) 등의 문헌[Tetrahedron Lett.1998, 39(22), 3635-3638]에 기재되어 있는 바와 같이 벤질-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-아민을 환원시킴으로써 제조함)을 2-클로로-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(1b)과 커플링시킴으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
2-(3-벤질아미노-2-페닐-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,2-α]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(905), 융점=282 내지 283℃, M+=508.
실시예 13
경구 투여용 조성물
성분 % 중량/중량
활성 성분 20.0%
락토즈 79.5%
스테아르산마그네슘 0.5%
성분들을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 분배하며; 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량과 같다.
실시예 14
경구 투여용 조성물
성분 % 중량/중량
활성 성분 20.0%
스테아르산마그네슘 0.5%
크로스카멜로즈(crosscarmellose) 소듐 2.0%
락토즈 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
성분들을 혼합하고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 제형을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20mg 함유)를 만든다.
실시예 15
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
솔비톨(70% 용액) 12.85g
비굼(Veegum) K(반더빌트 캄파니(Vanderbilt Co.) 1.0g
향미제 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 100ml가 되도록 하는 충분량
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
실시예 16
비경구 투여용 제형(IV)
성분 % 중량/중량
활성 성분 0.25g
염화나트륨 등장성이 되도록 하는 충분량
주사용 물 100ml가 되도록 하는 양
활성 성분을 주사용 물중 일부에 용해시킨다. 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가한다. 나머지 주사용 물로 용액을 소정중량까지 만들고 0.2μ막 필터를 통해 여과한 다음, 멸균 조건하에서 포장한다.
실시예 17
좌약용 제형
성분 % 중량/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
성분들을 함께 용융시키고 증기 욕 상에서 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부어넣는다.
실시예 18
국부용 제형
성분 g
활성 화합물 0.2 내지 2
스팬(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
광유 5
페트롤라툼 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100g이 되도록 하는 충분량
물을 제외한 모든 성분들을 혼합하고 교반하면서 약 60℃로 가열한다. 격렬하게 교반하면서 약 60℃의 물 충분량을 첨가하여 성분을 유화시키고, 약 100g이 될 때까지 추가적으로 물을 첨가한다.
실시예 19
비강 스프레이용 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 몇가지 수성 현탁액을 비강 스프레이용 제형으로서 제조한다. 제형은 예컨대 미정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 임의적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 전형적으로 1회 작동시 제형 약 50 내지 100㎕를 전달하도록 계량된 비강 스프레이 펌프를 통해 비강 스프레이용 제형을 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이하는 것이다.
실시예 20
[ 3 H]프라조신 결합(α1-아드레날린 수용체) 분석법
7% CO2중에서 37℃에서, 창(Chang) 등의 문헌[FEBS Lett.1998, 422:279-283]에 기재되어 있는 방법을 이용하여 준비한 α-1A, α-1B 및 α-1D 아드레날린 수용체로 형질 감염시킨 CHO-K1 세포를, 10% 태아 송아지 혈청, 제네티신(150μg/mL) 및 스트렙토마이신/페니실린(30μg/mL)으로 보충된 햄(Ham's) F-12 배지 중에서 무리를 이룰 때까지 T-162 조직 배양 플라스크에서 성장시켰다. 30μM EDTA를 함유하는 포스페이트-완충된 염수(PBS)를 사용하여 37℃에서 5 내지 10분간 배양함으로써 세포를 수획하였다. 500×g에서 5분간 원심분리시킴으로써세포를 펠렛화시키고, 펠렛화시킨 세포를 50mM 트리스, 1mM EDTA(균질화 완충액, 4℃에서 pH 7.4) 10부피(w/v)중에 균질화시켰다(폴리트론(Polytron) 균질화기). 균질화된 것을 45,000×g에서 20분간 원심분리시켰다. 펠렛을 균질화 완충액에 재현탁시키고 재균질화시켰다. 생성된 균질화물을 45,000×g에서 20분간 원심분리시켰다. 펠렛을 50mM 트리스 완충액(4℃에서 pH 7.4)에 재현탁시키고 분취한 다음, 나중에 사용하기 위해 -80℃에서 동결 및 저장하였다.
실온에서 막을 해동시키고 37℃에서 분석 완충액(50mM 트리스 완충액, pH 4)에 희석시킨 다음, 폴리트론 조직 분쇄기를 사용하여 균질화시켰다. 막을 방사성 리간드([3H]프라조신, NEN, 0.1 내지 0.5nM) 및 시험 화합물과 함께 37℃에서 30분동안 배양시켰다. 팩커드 필터메이트 하비스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 폴리에틸렌이민-처리된 GF/B 단일 여과판 상에서 막을 여과하고 빙냉 50mM 트리스-HCl, 1mM EDTA 완충액(3×3초 세척)으로 세척하였다. 섬광 칵테일을 여과판에 첨가하고, 액체 섬광 분광분석법에 의해 결합된 방사성 리간드를 결정하였다.
각 실험에서, 전체 결합(임의의 시험 화합물 또는 기준 화합물 없음) 및 비선택적 결합(10μM 펜톨아민)을 결정하였다. 시험된 각 샘플에 대해서, 칼레이다그래프(Kaleidagraph)(시너지 소포트웨어(Synergy Software)) 또는 다른 적절한 소프트웨어를 사용하는 반복적인 비-선형 곡선 핏팅 기법을 이용하여 50% 결합 억제를 나타내는 농도(IC50) 및 기울기(nH)를 결정하였다. 방사성 리간드 KD를 알고 있는 경우, 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 방법(Cheng, Y-C. 및 Prusoff, W.H.,Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108)에 따라 각 리간드의 억제 해리 상수(KI)를 결정하였다.
실시예 20에서와 같이 진행시켜, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, 선택적인 α-1A/B 아드레날린 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 21
래트 생체내 혈압 분석법
이하, 정상압인 래트 및 자연적으로 고혈압이 된 래트에서의 혈압에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 분석법이 기재된다.
정상압인 래트 또는 자연적으로 고혈압이 된 래트(0.25 내지 0.45kg)를 18시간동안 절식시키고 에테르로 마취시켰다. 우측 대퇴 정맥을 단리하고 시험 성분 덩어리를 투여하기 위하여 유체로 채워진 폴리에틸렌 캐뉼러를 삽관하였다. 우측 대퇴 동맥을 단리하고 평균 동맥 혈압(MAP)을 모니터링하기 위하여 외부 압력 변환기에 연결된 유체로 채워진 폴리에틸렌 캐뉼러를 삽관하였다.
삽관 후, 블루(Blue) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol.1997, 120, 107P]에 기재되어 있는 바와 같이 래트를 안지오텐신 수용체 길항제, β-아드레날린성 수용체 길항제 및 α-2 아드레날린성 수용체 길항제로 미리 처리하였다(정맥내 경로).
래트를 움직이지 못하게 놓고 마취에서 깨어나도록 두었다. 30 내지 60분간안정화시킨 다음, 시험 화합물 또는 비히클을 정맥내 투여하였다. 시험 화합물을 마지막으로 투여한 후, 프라조신을 임의적으로 정맥내 투여하여 α-1 아드레날린 수용체의 아유형-비선택적 차단에 의해 얻어지는 저혈압 효과를 결정하였다. 투여후 4시간 이상동안 혈압 및 심장 박동수를 계속 모니터링한다.
실시예 21에서와 같이 진행시켜, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, 혈압 강하 효과를 나타내는데 있어서 프라조신보다 훨씬 덜 효율적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 22
신경병증 래트에서 복사열에 대한 통증 반응
이하, 신경병증 래트에서 복사열에 대한 통증 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위한 생체내 분석법이 기재되어 있다.
시험하기 13 내지 15일 전에 상기 기재된 바와 같이 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(할란(Harlan), 240 내지 300g)를 수술하여 만성 협착 손상(CCI)을 갖도록 하였다. 하기 기준에 따라 연구를 위해 래트를 선택하였다: 결찰된 다리(LL) 잠복기-4 내지 14초; 샴 다리(LS) 잠복기-6 내지 18초; 차이(LDiff=LL-LS)-1.5초보다 큼. 선택된 동물을 치료군으로 무작위적으로 분배하고 0(비히클, 10mL/kg, 0.5% CMC), 30, 60, 100 또는 300μg/kg을 복강내 투여하였다. 투여한지 1시간 후, 높은 유리 플랫폼상의 뒤집어진 플라스틱 우리에 래트를 넣는다. 각 래트에 대해, 하기 각 절차를 4회씩 수행한다: 좌측 뒷발(샴)에 빛을 비추고 발을 빼낼 때 잠복기를 기록한다; 우측 뒷발(결찰)에 빛을 비추고 발을 빼낼 때 잠복기를 기록한다. 매회 5분의 간격을 둔다. 각 시험 후, 뒷발이 빨갛게 되었는지 물집이 잡혔는지 조사한다.
실시예 22에서와 같이 진행시켜, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, 복사열 분석법에서 상당한 효과를 가진 것으로 분석한다.
실시예 23
신경병증 래트에서 저온 무해자극통증 반응
이하, 신경병증 래트에서 저온 무해자극 통증 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 분석법이 기재되어 있다.
시험하기 6일 전에 상기 기재된 바와 같이 수컷 스프라그-돌리 래트(할란, 160 내지 200g)를 수술에 의해 만성 협착 손상(CCI)을 갖도록 준비하였다. 연구를 위해, 하기 기준에 따라 래트를 선택하였다: 1) 2회의 실험의 평균이 13초 이하였고, 2) 두 실험 스코어 사이에 일관성이 있었다. 수술후 4 내지 10일간 저온에 대해 과민한 동물을 선별하고 상기 기재된 기준에 기초한 투여-반응 연구에 포함시키기 위해 선택하였다. 투여전 선별 값을 동물의 기준 저온 무해자극통증 스코어로 이용하였다.
투여전 기준을 위해 상기 기재된 저온 욕 분석법에서 선택된 래트를 2회 시험하고 무작위로 치료군으로 배당한 후, 0(비히클, 10mL/kg, 0.5% CMC), 30, 100 또는 300μg/kg으로 복강내 투여하였다. 투여한지 1시간 및 3시간 후, 래트를 저온 욕 분석법으로 시험하였다. 각 래트에 대해 투여한지 1시간 및 3시간 후에 분석을 1회 수행하였다. 뒷다리를 들어올리는데 걸리는 시간을 매회 기록하였다. 각 실험에서 최대 관찰 시간은 20초였다.
실시예 23에서와 같이 진행시켜 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, 저온 무해자극통증 반응 분석법에서 상당한 효과를 갖는 것으로 분석하였다.
실시예 24
개의 생체내 혈압 및 요도내압 분석법
하기에는, 마취된 개에서 아랫배 신경 자극-유도된 요도내압의 증가 및 페닐에프린-유도된 확장기 혈압의 증가에 대한 시험 화합물의 상대적인 효과를 측정하는 생체내 분석법이 기재되어 있다.
몽그렐(Mongrel) 개(10 내지 20kg)를 12 내지 18시간동안 절식시키고, 페노바비탈 소듐(35mg/kg, 정맥내)으로 마취시켰다. 기관내관을 삽입한 후, 실내 공기로 폐를 기계적으로 통기시켰다. 우측 대퇴 정맥을 단리하고, 페노바비탈 소듐(5 내지 10mg/kg/hr)을 연속적으로 주입 투여하고 시험 성분 덩어리를 투여하기 위해 2개의 폴리에틸렌 캐뉼러를 삽관시켰다. 우측 대퇴 동맥을 단리하고, 확장기 대동맥 혈압(DAP)을 모니터링하기 위하여 외부 압력 변환기에 연결된 유체로 채워진 폴리에틸렌 캐뉼러를 삽관하였다. 배의 중간선 복부 절개를 통해 방광을 노출시키고 22게이지 주사기를 통해 뇨를 비워냈다. 전립선 요도내압(IUP)을 모니터링하기 위하여 외부 압력 변환기에 연결된 물로 채워진 풍선 카테터를 찌름 절개에 의해 방광에 삽관시켰다. 우측 아랫배 신경(HGN)을 조심스럽게 단리하고 신경 자극을 위해 다스트레(Dastre's) 전극에 부착시켰다.
30분 이상동안 안정화시키고, 분석 절차를 시작하기 전에 15분 이상동안 안정한 기준 IUP가 있어야 한다. HGN을 자극하여(20 내지 50V, 10Hz, 10초간 10msec 펄스열), 측정가능한 IUP 증가를 유도하고, 덩어리 주사(0.5 내지 0.6μg/kg, 정맥내)에 의해 페닐에프린(PE)을 투여하여 측정가능한 DAP 증가를 유도하였다. 3개의 연속적이고 신뢰성있는 IUP 및 DAP 증가가 얻어질 때까지 매 5분마다 HGN 자극 및 PE 덩어리 주입을 반복하였다. 비히클(0.1 내지 0.3mL/kg)을 투여하고, 20분 후 HGN 자극 및 PE 덩어리 주사를 반복하였다. 이어, 시험 화합물을 투여하고 20분 후 HGN 자극과 PE 덩어리 주사를 반복하였다. IUP 및 DAP 증가의 최대 또는 거의 최대 억제가 달성될 때까지 투여량을 증가시키면서 대략 매 20분마다 시험 화합물을 투여하였다.
실시예 24와 같이 진행시켜, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, HGN-자극 유도된 IUP의 증가를 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 프라조신은 IUP 및 DAP의 증가를 유사한 방식으로 억제하였다.
실시예 25
의식이 있는 래트에서 혈액 제거 모델
서 있을 때(신체 하부 말단에 피가 고임으로써 심장으로 돌아오는 정맥의 피가 적음)와 같은 체위 변화동안 혈압의 단기 유지는 α1-아드레날린 수용체를 통해매개되는 교감신경 혈관협착에 의존한다. 아유형-비선택적 α1-아드레날린 수용체 길항제를 임상적으로 사용하면 체위 저혈압이 크게 발생하는 것으로 공지되어 있기 때문에, 혈액 제거에 의해 정맥에 피가 고이는 현상을 모방하는 이 모델을 이용하여 α1-아드레날린 수용체 길항제가 이러한 부작용을 일으킬 가능성을 평가한다.
수컷 스프라그-돌리 래트(360 내지 540g)를 메토판으로 마취시켰다. 동물의 뒷다리에서 샅고랑 피부를 절개하였다. 좌측 및 우측 대퇴 동맥 및 좌측 대퇴 정맥을 단리하고, 각각 혈압을 측정하기 위해, 혈액을 제거하기 위해 또한 화합물을 투여하기 위해 PE-50 유체-충진 캐뉼러를 삽관하였다. 9mm 오토-클립을 사용하여 절개 부위를 닫았다. 꼬리를 마스킹 테이프로 고정시킨 동물을 볼만(Bollman) 우리에 넣었다.
마취로부터 회복된 후, 1시간동안 안정화시켰다. 이어 혈액 4mL를 헤파린 처리한 주사기로 제거하고, 혈압 및 심작 박동수에 대한 효과를 기록하였다. 5분 내지 7분 후, 혈액을 래트에게 다시 넣었다. 또다시 1시간동안 안정화시킨 다음, 시험 화합물 또는 비히클을 투여하였다(정맥내). 비히클 또는 시험 화합물을 투여한지 10분 후에 혈액 제거 절차를 반복하였다. 굴드 폴리그래프(Gould polygraph)(Model MK200A) 및 북스코(Buxco) 데이터 획득 컴퓨터 시스템을 사용하여 실험 전체를 통해 혈압 및 심작 박동수를 계속 모니터링하였다. 혈액 제거 후의 혈압 변화를 시험 화합물 투여 전과 후에 비교하였다.
실시예 25에서와 같이 진행시켜, 체위 저혈압에 대해 화학식 I의 화합물을 시험하였다.
본 발명의 특정 실시태양을 참조하여 본 발명을 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 원리 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변화시킬 수 있고 등가의 치환을 할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질 조성, 방법, 방법의 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 원리 및 범주에 적합하게 만들어 다양하게 변경시킬 수 있다. 이러한 변경은 모두 본원에 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 속하는 것으로 생각된다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    Y는 탄소이며;
    X-Y는 함께, 고리 1개당 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하고 고리 1개당 5 또는 6개의 원자를 갖는 융합된 방향족 고리인 고리 A의 인접한 두 원자이며;
    Z는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R은 저급 알킬이고;
    R1은 수소, 저급 알킬; 아릴, 아릴알킬 또는 아릴아미노카보닐(여기에서, 아릴기는 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음); 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(여기에서,헤테로아릴기는 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음)이며;
    R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬; 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬(여기에서, 사이클로알킬기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 페닐, 및 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음); 아릴 또는 아릴알킬(여기에서, 아릴기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 고리의 인접한 두 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기로 치환될 수 있음); 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기에서, 헤테로사이클릴기는 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음); 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(여기에서, 헤테로아릴기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음); 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 시아노알킬, -(CH2)nNR'R", -C(NH)-NR'R", -N-C(NR')-R", -N=CR'-NR'R", -SO2NR'R", -NSO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R" 또는 -NC(O)R'이나, 단, A가 벤젠 고리일 때, R2, R3및 R4중 하나 이상은 수소가 아니며, 또는
    R2와 R3은, 인접한 경우, 이들이 부착된 탄소와 함께, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 알킬티오 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, N, S 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 방향족 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 3이고;
    R' 및 R"은 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬; 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 사이클로알킬; 아릴 또는 아릴알킬(여기에서, 아릴기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 아릴 고리의 인접한 두 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기로 치환될 수 있음); 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(여기에서, 헤테로아릴기는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음); 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기에서, 헤테로사이클릴기는 하이드록시, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는
    R'과 R"은 이들이 부착된 질소와 함께, 저급 알킬, 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 탄소 또는 질소이고;
    Y가 탄소이며;
    X-Y가 함께, 고리 1개당 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하고 고리 1개당 5 또는 6개의 원자를 갖는 융합된 방향족 고리인 고리 A의 인접한 두 원자이고;
    Z가 -C(O) 또는 S(O)2이며;
    R이 저급 알킬이고;
    R1이 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴아미노카보닐(여기에서, 아릴기는 저급 알킬, 할로, 시아노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음)이고;
    R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, -NR'R", -SO2NR'R", -NSO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R" 또는 -NC(O)R'이나, 단, A가 벤젠 고리인 경우, R2, R3및 R4중 하나 이상은 수소가 아니고, 또는
    R2및 R3가, 인접한 경우, 이들이 부착된 탄소와 함께, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 알킬티오 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, N, S 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 방향족 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 탄소인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 질소인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    X가 탄소이고, A가 융합된 아릴 고리인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    A가 융합된 벤젠 고리인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)nNR'R" 또는 -SO2NR'R"이고, 여기에서 R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소,저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    6,7-디메톡시-2-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-(5-피롤리딘-1-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-설폰산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    6,7-디메톡시-2-[5-(모폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    6,7-디메톡시-2-(5-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R2가 헤테로사이클릴, -C(NH)-NR'R", -N-C(NR')-R", -N=CR'-NR'R" 및 -C(O)-NR'R"으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    6,7-디메톡시-2-[5-(1-모폴린-4-일-메타노일)-3,4-디하이드로-3H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
    N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-사이클로펜탄카복스아미딘;
    N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-사이클로부탄카복스아미딘;
    N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-부티르아미딘;
    N-[2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-포름아미딘;
    2-[5-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-[5-(1-메틸-4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    2-[5-(4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 저급 알콕시 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    6,7-디메톡시-2-[5-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-[7-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-(5-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-(5-피리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-(5-피리미딘-5-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-[5-(1H-피롤-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    2-[5-(1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    R2가 알콕시, 알콕시알킬, 시아노 또는 시아노알킬인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-카보니트릴,
    3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드; 및
    [2-(6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일]-아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 5 항에 있어서,
    X가 탄소이며, A가 융합된 헤테로아릴 고리인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    A가 융합된 피리미딘 고리인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)nNR'R" 또는 -SO2NR'R"이고, 여기에서 R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    2-(4-벤질아미노-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]-피리미딘-7-일}-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-(4-피페리딘-1-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(사이클로헥실아미노-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드; 및
    6,7-디메톡시-3-(4-모폴린-4-일-5,8-디하이드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일)-2H-벤조[1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 16 항에 있어서,
    A가 융합된 피롤 고리인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R2와 R3가 이들이 부착된 탄소와 함께 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 저급 알킬, 알킬티오 및 저급 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는 융합된 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    6,7-디메톡시-2-(1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-(6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    6,7-디메톡시-2-(7-메틸설파닐-1,3,4,9-테트라하이드로-β-카볼린-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 16 항에 있어서,
    A가 융합된 피리딘 고리인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    2-(3,4-디하이드로-1H-2,7,10-트리아자-안트라센-2-일)-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온인 화합물.
  25. 제 16 항에 있어서,
    A가 융합된 이미다졸 고리인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    6,7-디메톡시-2-(1-페닐-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-[1-(4-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-(1-나프탈렌-2-일-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-디메톡시-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-[1-(3-클로로-페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-6,7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온; 및
    6,7-디메톡시-2-(1-m-톨릴-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3H-퀴나졸린-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제 5 항에 있어서,
    X가 질소이며, A가 융합된 이미다졸 고리인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    6,7-디메톡시-2-(3-페닐-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-1H-퀴나졸린-4-온; 및
    2-(3-사이클로헥실-5,6-디하이드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 5 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)nNR'R" 또는 -SO2NR'R"이고, 여기에서 R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R'과 R"이 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  30. 제 5 항에 있어서,
    Z가 -C(O)-인 화합물.
  31. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된, 치료 효과량의 하나 이상의 제 1 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 전구약물, 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    α-1A/B 아드레날린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 대상에게 투여하기 위한 약학 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  34. α-1A/B 아드레날린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태를 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  35. 요로의 질환 및 증상, 성기능장애 또는 통증을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  36. 임의적으로 본원에 기재된 염기의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식에서,
    L은 이탈기이고,
    R, Z, R1, R2, R3, R4, X, Y 및 고리 A는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  37. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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