KR20080071603A - 요관결석증 치료용 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 요관결석에 의한 통증의 관해, 요관결석의 배출 촉진 등에 유용한 의약을 제공한다. 즉, 강력한 요관 수축 억제 작용을 갖는 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 함유하는 요관결석증 치료용 의약을 제공한다. 식중, R은 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있고, 불포화 결합을 가질 수도 있는 지방족 아실기, 히드록시알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 치환기로서 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 알킬 치환 카르바모일기 또는 시아노기를 갖는 저급 알킬기, 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜카르보닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기를 나타낸다.
Figure 112008044847526-PCT00008
요관결석증, 실로도신

Description

요관결석증 치료용 의약{PHARMACEUTICAL FOR USE IN THE TREATMENT OF URETEROLITHIASIS}
본 발명은 화학식 (I)
Figure 112008044847526-PCT00001
(식 중, R은 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있고, 불포화 결합을 가질 수도 있는 지방족 아실기, 히드록시알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 치환기로서 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 알킬 치환 카르바모일기 또는 시아노기를 갖는 저급 알킬기, 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜카르보닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성 분으로서 함유하는 요관결석증 치료용 의약 등에 관한 것이다.
더욱 상세하게 설명하면, 본 발명은, (-)-1-(3-히드록시프로필)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}옥시)에틸]아미노}프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복시아미드(일반명: 실로도신) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등을 유효 성분으로 함유하는, 요관결석에 의한 통증의 관해(寬解), 요관결석의 배출 촉진, 수신(水腎)의 경감, 요관경의 삽입시의 저항 경감 등에 유용한 의약 등에 관한 것이다.
요관결석증이란 신결석이 낙하하여 요관 내에 결석이 있는 것을 말하며, 주요 증상은 동통, 혈뇨, 무뇨, 수신 및 신우신염 등이다(예컨대 비 특허 문헌 1 참조).
요관결석증의 치료에는 결석 용해제, 동통 발작시의 진통제 등의 약물 요법과, 대외 충격파 결석 파쇄술(ESWL), 내시경에 의한 쇄석술 등의 외과적 치료가 있다. 요관결석증의 주증상인 통증에 대해서는 진통제나 진경제가 처방되는데, 진통제는 통증에 대한 일시적인 대증 요법에 불과하며, 근본적 치료는 기대할 수 없다. 또한 항콜린제 등의 진경제의 효과도 반드시 충분한 것은 아니다. 그 까닭에, 강력한 요관 수축 억제 작용에 의해 통증을 관해함과 아울러 요관결석의 배출도 촉진하는 약제가 요망된다.
α1 아드레날린 수용체(이하, AR이라고 함)에는 α1A, α1B, α1D의 서브 타입 이 알려져 있으며, 인간 요관 평활근에는 α1 DAR의 mRNA 및 수용체 단백이, α1 AAR 및 α1 BAR의 그것들보다 많이 발현되고 있으므로, 요관 수축 기능에는 주로 α1 DAR이 기여하고 있다고 생각되고 있다(비 특허 문헌 2 참조). 또한 임상에서의 요관결석증 환자의 결석 배출 및 통증에 대하여 α1AR 차단약인 염산 탐스로신, 테라조신 및 독사조신이 유효하다는 보고가 있으며, 그들의 약효는 α1 DAR 차단 작용이라고 고찰되고 있다(비 특허 문헌 3 및 4 참조).
또한 α1 AAR은 전립선에 존재하는데, α1 DAR은 전립선 뿐만 아니라 혈관에도 많이 존재하며(비 특허 문헌 5 참조), 그들은 수축 기능에 관여하고 있다(비 특허 문헌 6 참조). 실제로, 마취 개에 있어서 염산 탐스로신은 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물보다 강력한 혈압 저하 작용을 나타내는 것이 알려져 있다(비 특허 문헌 7 참조). 따라서, 염산 탐스로신을 요관결석의 치료에 사용할 때에는 순환기에의 작용이 문제가 된다고 생각된다.
상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 선택적인 α1 AAR 차단 작용을 나타내고(비 특허 문헌 8 참조), 요도 평활근 수축 억제 작용을 가지며, 전립선 비대에 따른 배뇨 곤란 치료제로서 유용한 것 등이 보고되고 있다(예컨대 특허 문헌 1∼4 참조). 그러나, α1 AAR 차단 작용과 요관결석과의 관계는 알려져 있지 않다. 또한 이들 화합물이 요관 수축을 억제하는 것, 요관결석증의 치료제로서 유용한 것도 전혀 알려져 있지 않고 개시도 시사도 없다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 평 06-220015호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 99-15202호 팜플렛
특허 문헌 3: 국제 공개 00-247998호 팜플렛
특허 문헌 4: 국제 공개 05-85195호 팜플렛
비 특허 문헌 1: 표준 비뇨기과학(제6판), 의학 서원, 2002년 5월 15일, p.229-237
비 특허 문헌 2: Neurourol Urodyn, 2005년, 제24권, p.142-148
비 특허 문헌 3: J. Urol., 2003년, 제170권, p.2202-2205
비 특허 문헌 4: J. Urol., 2005년, 제173권, p.2010-2012
비 특허 문헌 5: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995년, 275권, p.1035-1042
비 특허 문헌 6: Eur. J. Pharmacol., 1996년, 제318권, p.117-122
비 특허 문헌 7: Int. J. Urol., 2001년, 제8권, p.177-183
비 특허 문헌 8: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999년, 제291권, p.81-91
(발명이 해결하고자 하는 과제)
본 발명은 요관결석증 치료용 의약을 제공하는 것을 과제로 한다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은 상기 과제에 대하여 예의 연구한 결과, 놀랍게도 α1 DAR 차단 작용을 거의 갖지 않는 실로도신이 강력한 요관 수축 억제 작용을 가지며, 요관결석의 통증의 관해, 배출 촉진, 요관경 삽입 보조 등에 유용한 것을 알아내고 본 발명을 이루기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
〔1〕화학식 (I)
Figure 112008044847526-PCT00002
(식 중, R은 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있고, 불포화 결합을 가질 수도 있는 지방족 아실기, 히드록시알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 치환기로서 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 알킬 치환 카르바모일기 또는 시아노기를 갖는 저급 알킬기, 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜카르보닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 요관결석증 치료용 의약;
〔2〕인돌린 유도체가 실로도신인 상기 〔1〕에 기재된 의약;
〔3〕요관결석에 의한 통증의 관해, 요관결석의 배출 촉진, 수신의 경감 또는 요관경 삽입시의 저항 경감용인 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 의약;
〔4〕요관 수축 억제제인 상기 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 의약;
〔5〕상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 요관결석증 치료 방법;
〔6〕인돌린 유도체가 실로도신인 상기 〔5〕에 기재된 치료 방법.
〔7〕요관결석증 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리약적으로 허용되는 염의 사용;
〔8〕인돌린 유도체가 실로도신인 상기 〔7〕에 기재된 사용.
(발명의 효과)
본 발명의 의약은 강력한 요관 수축 억제 작용을 나타내며, 요관결석증의 치료 등에 유용하다. 또한 본 발명의 의약의 유효 성분인 상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물은 α1 DAR에 비하여 α1 AAR에 선택성이 높은 차단약이기(비 특허 문헌 8 참조) 때문에 순환기에의 작용이 적은 요관결석증 치료약이 될 수 있으리라 생각된다.
도 1은 화합물 1의 요관 수축 억제 작용을 나타낸다. 횡축은 페닐에프린 농도(logM), 종축은 요관의 수축 높이(%)를 나타낸다. 도면에서, 곡선은 콘트롤(대조군)(흰색 동그라미), 화합물 1의 3x10-10mol/L(검정색 사각형), 1x10-9mol/L(검정 색 삼각형), 3x10-9mol/L(검정색 동그라미) 처치에 의한 페닐에프린의 농도-반응 곡선을 각각 나타낸다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
상기 화학식 (Ⅰ)에 있어서, 저급 알킬이란 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬을, 히드록시알킬이란 수산기를 가지며, 단, 상기 수산기는 α위치 이외의 위치에 존재하는 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬을, 저급 알콕시란 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시를, 시클로알킬이란 5∼7 원환의 환형 알킬을 각각 말한다. 또한 아릴이란 페닐, 나프틸 등의 방향족 탄화수소를, 방향족 아실이란 전술한 바와 동일한 의미를 갖는 아릴을 갖는 카르복실산의 아실을, 불포화 결합을 가질 수도 있는 지방족 아실이란 탄소수 2∼7로 이루어지는 직쇄상 또는 분기상의 알킬카르복실산 또는 탄소수 3∼7로 이루어지는 직쇄상 또는 분기상의 알케닐카르복실산의 아실을, 지방족 아실옥시란 상기 지방족 아실기로 치환된 수산기를 가지며, 단, 상기 지방족 아실옥시기는 α위치 이외의 위치에 존재하는 탄소수 4∼13의 알킬카르보닐옥시알킬을 각각 말한다. 더욱이, 푸로일이란 2-푸로일, 3-푸로일을, 피리딜카르보닐이란 2-피리딜카르보닐, 3-피리딜카르보닐 및 4-피리딜카르보닐을, 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 각각 말한다. 또한, 화학식 (Ⅰ)의 인돌린 유도체는 특허 문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있고, 상기 인돌린 유도체로는 전술한 실로도신, 즉, (-)-1-(3-히드록시프로필)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}옥시)에틸]아미노}프 로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복시아미드(이하, 화합물 1이라 할 수도 있음)가 바람직하다.
상기 인돌린 유도체의 약학적으로 허용되는 염으로는, 예컨대 카르복시기를 갖는 화합물에서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 등과 같은 무기 염기와의 염, 모르폴린, 피페리딘 등의 유기 아민과의 염을 들 수 있다. 또한 인돌린 유도체 중 치환기 R이 치환 또는 무치환된 아실기 또는 푸로일기인 화합물에서는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 2,4-디메틸벤젠술폰산, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산, (+)-캄퍼술폰산, (-) -캄퍼술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 푸마르산, 글루탐산, 아스파르트산 등과의 모노산 부가염을 들 수 있다. 더욱이, 인돌린 유도체 중 치환기 R이 치환 알킬기 또는 피리딜카르보닐기인 화합물은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 2,4-디메틸벤젠술폰산, 2,5-디메틸벤젠술폰산, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산, (+)-캄퍼술폰산, (-)-캄퍼술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 푸마르산, 글루탐산, 아스파르트산 등과의 모노산 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 의약은 상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 인돌린 유도체를 필요한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등의 제제 담체와 적당히 혼합 또는 희석·용해하고, 상법에 의해 다양한 제형의 것을 제조할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 형태로는 예컨대 산제, 과립제, 세립제, 드라이 시럽 제, 정제, 캅셀제 등의 경구 투여제; 주사제, 첩부제, 좌제 등의 비경구 투여제; 등을 들 수 있고, 경구 투여제가 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 인돌린 유도체의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 적당히 정하면 된다. 예컨대 성인에 대한 투여량은 경구 투여로 1∼100mg/일, 바람직하게는 1∼50mg/일의 범위이다. 실로도신의 성인에 대한 투여량은 경구 투여로 2∼32mg/일, 바람직하게는 4∼16mg/일의 범위이다. 1일 투여량을 1회로 또는 2회 이상으로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 의약은 요관 수축 억제 작용을 나타내므로 요관결석증의 치료에 유용하다. 본 명세서에 있어서 요관결석증에는 초음파 검사, 복부 단순 촬영, 정맥성 요로 조영, CT 등을 이용하여 진단된 것 이외에, 동통, 혈뇨나 무뇨를 나타내며 요관결석증으로 진단된 것이 포함된다. 또한 요관결석증의 치료에는 요관결석에 의한 통증(동통, 둔통을 포함함)의 관해, 요관결석의 배출 촉진, 수신의 경감, 요관경 삽입시의 저항 경감 등의 요관 수축 억제제로서의 사용이 포함된다.
이하에 본 발명을 참고예, 실험예에 기초하여 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되지 않는다.
[참고예 1] 햄스터 요관의 mRNA 발현량의 정량
수컷의 8주령 시리안계 햄스터로부터 양측 요관을 적출하고, ISOGEN(Nippon Gene, 도야마)을 이용하여 RNA 추출을 행하였다. 3개의 서브 타입 α1(α1a, α1b, α1d)-ARsc DNA의 클로닝용으로서 수컷 8주령 시리안계 햄스터로부터 심장 및 대동맥을 적출하고, 동일한 방법으로 RNA 추출을 행하였다.
프라이머 설계는 햄스터 α1 bAR(J04084), 래트 α1 aAR(NM_017191), 래트 α1dAR(NM_024483)의 서열 정보를 참고로 Primer Express Primer 2.0(Applied Biosystems, 지바)을 이용하여 설계하였다. 제작한 프라이머는 서열 번호 1, 2(α1a), 서열 번호 3, 4(α1b) 및 서열 번호 5, 6(α1d)에 나타낸 바와 같다. 햄스터의 심장 및 대동맥의 총 RNA(1μg)에 RT 시약 혼합물(Two-step RT-PCR RT Reaction mix, Applied Biosystems)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 그 후 PCR 시약 혼합물(AccuPrime(등록 상표) Taq DNA Polymerase High Fidelity, Invitrogen)로 cDNA를 증폭하고 pCRⅡ-TOPO(등록 상표) 벡터를 이용하여 부분적인 α1-ARs 플라스미드를 제작하였다. 이것을 실시간 RT-PCR 정량의 스탠다드로 사용하였다. 햄스터 α1-ARs 시퀀스의 Taq Man 프라이머 및 프로브는 Primer Express Primer(Applied Biosystems)를 이용하여 설계하였다. 제작한 프라이머는 서열 번호 7, 8(α1a), 서열 번호 10, 11(α1b) 및 서열 번호 13, 14(α1d)에, 프로브는 서열 번호 9(α1a), 서열 번호 12(α1b) 및 서열 번호 15(α1d)에 각각 나타낸 바와 같다. 각 총 RNA는 RT 시약 혼합물(Applied Biosystems; Two-step RT-PCR RT Reaction Mix)로 cDNA를 합성하였다. 이 cDNA를 주형으로 하고, Taq Man Universal PCR Master mix(Applied Biosystems)를 이용하여 해석하였다. 모든 샘플은 듀플리케이트로 행하였다.
그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, 햄스터의 요관에서의 α1-AR 각 서브 타입의 mRNA의 발현량은 α1 dAR이 88.1%로 가장 많았다.
Figure 112008044847526-PCT00003
[참고예 2]
후술하는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 다양한 α1AR 차단약에 의한 요관 수축 억제 작용을 조사하였다. 사용한 약품은 염산 탐스로신(α1A/1 DAR 차단약), 나프토피딜(α1 DAR 차단약), BMY-7378(α1 DAR 차단약) 및 클로로에틸클로니딘(α1 DAR 차단약)이다. 그 결과, 놀랍게도 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 선택적 α1AAR 차단약임에도 불구하고 높은 pA2값을 나타냈다.
Figure 112008044847526-PCT00004
[실시예 1]
에테르 마취 하의 햄스터를 방혈 치사시킨 후, 좌우 양측의 요관을 적출하였다. 크렙스(Krebs)액 중에서 요관의 결합 조직을 제거하고, 좌우 요관 각각으로부터 관형 표본을 제작하였다. 95% O2 및 5% CO2 혼합 가스를 통기하고, 37℃로 가온한 크렙스액을 채운 오건 배스(organ bath) 내에 요관 표본을 현탁하고, 약 0.1g의 정지 장력을 부하하였다. 장력은 장력 트랜스듀서를 통하여 등척성으로 도출하고, 펜으로 쓰는 기록기에 기록하였다. 부하후, 화합물 1의 각 농도를 처치하고, 약 30분 후부터 페닐에프린을 1x10-7mol/L부터 효력비 3으로 누적 첨가하여 농도-반응 곡선을 작성하였다. 페닐에프린 첨가전의 수축 높이를 0, 페닐에프린을 1x10-3mol/L 첨가시의 수축 높이를 100%로 하였다. 결과는 도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 저농도로부터 농도 의존적으로 햄스터 적출 요관에서의 페닐에프린의 농도-반응 곡선을 우방으로 평행 이동시켰다. 즉, 화합물 1은 페닐에프린에 의한 요관 수축을 농도 의존적으로 억제하기 위하여, 요관결석의 통증의 관해, 배출 촉진 등에 유용한 것이 나타났다.
이상의 결과, 화합물 1로 대표되는 상기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 페닐에프린에 의한 요관 수축을 농도 의존적으로 억제하고, 요관결석의 통증의 관해, 배출 촉진 등에 유용한 것이 나타났다.
본 발명의 의약은 요관결석증 치료용 의약으로 매우 유용하다.
서열표 프리 텍스트
<서열 번호 1>
서열 번호 1은 햄스터 α1a-아드레날린 수용체에 대한 부분 서열의 클로닝에서 사용한 5' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 2>
서열 번호 2는 햄스터 α1a-아드레날린 수용체에 대한 부분 서열의 클로닝에서 사용한 3' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 3>
서열 번호 3은 햄스터 α1b-아드레날린 수용체에 대한 부분 서열의 클로닝에서 사용한 5' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 4>
서열 번호 4는 햄스터 α1b-아드레날린 수용체에 대한 부분 서열의 클로닝에서 사용한 3' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 5>
서열 번호 5는 햄스터 α1d-아드레날린 수용체에 대한 부분 서열의 클로닝에서 사용한 5' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 6>
서열 번호 6은 햄스터 α1d-아드레날린 수용체에 대한 부분 서열의 클로닝에서 사용한 3' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 7>
서열 번호 7은 햄스터 α1a-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqMan(등록 상표) 5' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 8>
서열 번호 8은 햄스터의 α1a-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqMan(등록 상표) 3' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 9>
서열 번호 9는 햄스터의 α1a-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqM㎝(등록 상표) 프로브 서열이다.
<서열 번호 10>
서열 번호 10은 햄스터의 α1b-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqMan(등록 상표) 5'프라이머 서열이다.
<서열 번호 11>
서열 번호 11은 햄스터의 α1b-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqMan(등록 상표) 3' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 12>
서열 번호 12는 햄스터의 α1b-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqMan(등록 상표) 프로브 서열이다.
<서열 번호 13>
서열 번호 13은 햄스터의 α1d-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqMan(등록 상표) 5' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 14>
서열 번호 14는 햄스터의 α1d-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqMan(등록 상표) 3' 프라이머 서열이다.
<서열 번호 15>
서열 번호 15는 햄스터의 α1d-아드레날린 수용체 mRNA를 정량하기 위하여 실시간 정량 RT-PCR에서 사용한 TaqMan(등록 상표) 프로브 서열이다.
SEQUENCE LISTING <110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Medicine for treatment of ureteral stone <130> PCT-A0633-00 <150> JP2005/339188 <151> 2005-11-24 <160> 15 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 1 gggctactgg gcctttgg 18 <210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 2 ggagcatggg tatatgatag ggtt 24 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 3 cgagcaactc cacactgcc 19 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 4 ctcttggcca cgatgtagac c 21 <210> 5 <211> 23 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 5 gccactatgg aggttctagg ctt 23 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 6 cgggttcaca cagctattga ag 22 <210> 7 <211> 23 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 7 cctcaagacg gacaagtcag act 23 <210> 8 <211> 17 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 8 cctgccggga cgttttt 17 <210> 9 <211> 27 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 9 cgagcaagtg actcttcgta tccaccg 27 <210> 10 <211> 30 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 10 gttccatagc tgtcaaactt tttaagttct 30 <210> 11 <211> 23 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 11 aagatgaaca ttccgaccac aat 23 <210> 12 <211> 28 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 12 cagggaaaag aaagcagcca aaaccttg 28 <210> 13 <211> 22 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 13 ccttagcctc tgcaccatct ct 22 <210> 14 <211> 23 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 14 ggtcataatg gctgggtact tga 23 <210> 15 <211> 19 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 15 accggtacgt gggcgtgcg 19

Claims (8)

  1. 화학식
    Figure 112008044847526-PCT00005
    (식 중, R은 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있고, 불포화 결합을 가질 수도 있는 지방족 아실기, 히드록시알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 치환기로서 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 알킬 치환 카르바모일기 또는 시아노기를 갖는 저급 알킬기, 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜카르보닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 요관결석증 치료용 의약.
  2. 제 1 항에 있어서, 인돌린 유도체가 실로도신인 것을 특징으로 하는 의약.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 요관결석에 의한 통증의 관해, 요관결석의 배출 촉진, 수신의 경감 또는 요관경 삽입시의 저항 경감용인 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 요관 수축 억제제인 것을 특징으로 하는 의약.
  5. 화학식 (I)
    Figure 112008044847526-PCT00006
    (식 중, R은 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있고 불포화 결합을 가질 수도 있는 지방족 아실기, 히드록시알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 치환기로서 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 알킬 치환 카르바모일기 또는 시아노기를 갖는 저급 알킬기, 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜카르보 닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 요관결석증 치료 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 인돌린 유도체가 실로도신인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  7. 요관결석증 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 (I)
    Figure 112008044847526-PCT00007
    (식 중, R은 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있고 불포화 결합을 가질 수도 있는 지방족 아실기, 히드록시알킬기, 지방족 아실옥시알킬기, 치환기로서 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴 치환 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노 또는 디 알킬 치환 카르바모일기 또는 시아노기를 갖는 저급 알킬기, 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향족 아실기, 푸로일기 또는 피리딜카르보 닐기이고, R1은 시아노기 또는 카르바모일기이고, R2는 치환기로서 1개 내지 그 이상의 할로겐 원자, 시아노기 또는 아릴기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 인돌린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  8. 제 7 항에 있어서, 인돌린 유도체가 실로도신인 것을 특징으로 하는 사용.
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