EA016008B1 - Применение силодозина для лечения уретеролитиаза - Google Patents

Применение силодозина для лечения уретеролитиаза Download PDF

Info

Publication number
EA016008B1
EA016008B1 EA200801420A EA200801420A EA016008B1 EA 016008 B1 EA016008 B1 EA 016008B1 EA 200801420 A EA200801420 A EA 200801420A EA 200801420 A EA200801420 A EA 200801420A EA 016008 B1 EA016008 B1 EA 016008B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ureterolithiasis
silodosin
acid
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA200801420A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801420A1 (ru
Inventor
Мамору Кобаяси
Йоситака Томияма
Куми Кобаяси
Original Assignee
Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200801420A1 publication Critical patent/EA200801420A1/ru
Publication of EA016008B1 publication Critical patent/EA016008B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу лечения уретеролитиаза, предусматривающему введение эффективного количества силодозина или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, изобретение относится к способу ослабления боли, вызываемой камнями в мочеточниках, облегчения выделения камней мочеточников, уменьшения гидронефроза или уменьшения сопротивления при введении уретероскопа, предусматривающему введение эффективного количества силодозина или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно, предоставляются способ ингибирования сократительной функции мочеточника и применение силодозина или его фармацевтически приемлемой соли при производстве фармацевтической композиции для лечения уретеролитиаза. Фармацевтическая композиция по изобретению предназначена для ингибирования сократительной функции мочеточника и для ослабления боли, вызываемой камнями в мочеточниках, облегчения выделения камней мочеточников, уменьшения гидронефроза или уменьшения сопротивления при введении уретероскопа.

Description

Изобретение включает фармацевтические композиции, используемые для облегчения боли, вызываемой камнями в мочеточниках, облегчающие выделение камней мочеточников, уменьшающие гидронефроз или уменьшающие сопротивление при введении уретероскопа и так далее, которые содержат в качестве активного ингредиента (-)-1-(3-гидроксипропил)-5-((2К)-2-{ [2-({2-[(2,2,2-трифторэтил)окси] фенил}окси)этил]амино}пропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамид (непатентованное название: силодозин) или его фармацевтически приемлемую соль или другие и подобные.
Предпосылки создания изобретения
Уретеролитиаз обозначает состояние, при котором камни, образующиеся в почках, находятся в мочеточнике. Основными симптомами этого состояния являются колики, гематурия, анурия, гидронефроз и пиелонефрит (см., например, непатентную ссылку 1).
Лечение уретеролитиаза включает терапию лекарственными средствами, такими как литотриптики и анальгетики при колике и т.п., а также хирургическое лечение, такое как дистанционная ударноволновая литотрипсия (Е8^Ъ), литотрипсия с помощью эндоскопа и т.п. Анальгетики и спазмолитики назначают при основном симптоме уретеролитиаза - боли. Однако анальгетики - это временная симптоматическая терапия боли, и радикальное лечение не может быть проведено при помощи только лекарственных средств. Кроме того, эффект при использовании спазмолитиков в качестве антихолинергических средств недостаточен.
Следовательно, необходимо иметь средство, которое способствует отхождению камней мочеточника и уменьшает боль благодаря сильному ингибиторному действию на сокращения мочеточника.
Что касается αι-адренорецептора (АК), то известны подтипы α1Α α1Β и α1Ο. Поскольку экспрессия мРНК и белка </.ш-АК. выражена в большей степени в гладкой мускулатуре мочеточника человека, чем α1Α- и α1Β-ΑΚ, </.ш-АК. считается основным средством, способствующим сократительной функции мочеточника (см. непатентную ссылку 2). В дополнение было показано, что антагонисты αι-АК, гидрохлорид тамсулозина, теразозин и доксазозин, эффективны для выведения камней и уменьшения боли у пациентов с уретеролитиазом. Считается, что указанные эффекты достигаются благодаря антагонизму в отношении α1Ο-ΑΚ (см. непатентные ссылки 3 и 4).
αιΑ-ΑΚ присутствует в простате, тогда как аш-АК. в избыточном количестве присутствует в кровеносных сосудах, равно как и в простате (см. непатентную ссылку 5). Два подтипа рецепторов участвуют в сократительной функции мочеточника (см. непатентную ссылку 6). Фактически известно, что тамсулозина гидрохлорид уменьшает давление крови более сильно, чем соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (I) (см. непатентную ссылку 7). Следовательно, применение тамсулозина гидрохлорида при лечении уретеролитиаза, по-видимому, приведет к расстройствам в сердечно-сосудистой системе.
Известны производные индолина, представленные общей формулой:
в которой К представляет собой насыщенную или ненасыщенную алифатическую ацильную группу, которая может иметь в качестве заместителя один или несколько атомов галогена, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонилгруппу, циклоалкилгруппу или арилгруппу; гидроксиалкилгруппу; алифатическую ацилоксиалкилгруппу; низшую алкилгруппу, которая содержит в качестве заместителя низшую алкоксигруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонилгруппу, арилзамещенную низшую алкоксикарбонилгруппу, карбамоилгруппу, моно- или ди(низший алкил)замещенную карбамоилгруппу или цианогруппу; ароматическую ацилгруппу, которая может содержать в качестве заместителя один или несколько атомов галогена, фуроилгруппу или пиридилкарбонилгруппу; 1
К1 представляет собой цианогруппу или карбамоилгруппу;
и К2 представляет собой низшую алкилгруппу, которая может иметь в качестве заместителя один или несколько атомов галогена, цианогруппу или арилгруппу, или их фармацевтически приемлемые соли и подобные.
Сообщалось, что соединение, представленное вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль способствует селективному αιΑ-ΑΚ блокирующему эффекту (см. непатентную ссылку 8), имеет ингибиторный эффект против сокращения гладкой мускулатуры и полезно в качестве средства для лечения дизурии, сопровождающейся доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и т. п. (см. патентные ссылки 1-4). Однако в настоящее время неизвестно о наличии какой-либо связи между α^-ΑΚ-блокирующим эффектом и уретеролитиазом. Кроме того, неизвестно и отсутствуют какие-либо сообщения о том, что эти соединения ингибируют сократительную функцию мочеточника или могут использоваться в качестве средства для лечения уретеролитиаза.
Патентная ссылка 1: публикация по патенту Японии Н6-220015.
- 1 016008
Патентная ссылка 2: международная публикация № 99-15202, брошюра.
Патентная ссылка 3: международная публикация № 00-247998, брошюра.
Патентная ссылка 4: международная публикация № 05-85195, брошюра.
Непатентная ссылка 1: Нуощп Ншуокткадаки (8!апбагб иго1о§у), 1ке б411 οάίΐίοη. 1даки8уо81п, Мау 15, 2002, рр. 229-237.
Непатентная ссылка 2: №игоиго1 Игобуп., 2005, Уо1. 24, рр. 142-148.
Непатентная ссылка 3: 1. Иго1., 2003, Уо1. 170, рр. 2202-2205.
Непатентная ссылка 4: 1. Иго1., 2005, Уо1. 173, рр. 2010-2012.
Непатентная ссылка 5: 1. Ркагтасо1. Ехр. Ткет., 1995, Уо1. 275, рр. 1035-1042.
Непатентная ссылка б: Еиг. 1. Ркагтасо1., 199б, Уо1. 318, рр. 117-122.
Непатентная ссылка 7: 1п1. 1. Иго1., 2001, Уо1. 8, рр. 177-183.
Непатентная ссылка 8: 1. Ркагтасо1. Ехр. Ткет., 1999, Уо1. 291, рр. 88-91.
Описание изобретения
Проблема, решаемая с помощью настоящего изобретения.
Задачей настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций для лечения уретеролитиаза.
Способы решения рассматриваемых проблем.
Авторы настоящего изобретения непредвзято исследовали указанные выше проблемы и неожиданно обнаружили, что силодозин, обладающий лишь небольшим аш-АК-блокирующим эффектом, демонстрирует сильный ингибиторный эффект на сократительную функцию мочеточника и может использоваться как средство для снижения боли, вызываемой камнями в мочеточниках, облегчающее выделение камней мочеточников или введение уретероскопа, что и составило основу настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к таким объектам, как [1] способ лечения уретеролитиаза, предусматривающий введение эффективного количества силодозина или его фармацевтически приемлемой соли;
[2] способ ослабления боли, вызываемой камнями в мочеточниках, облегчения выделения камней мочеточников, уменьшения гидронефроза или уменьшения сопротивления при введении уретероскопа, предусматривающий введение эффективного количества силодозина или его фармацевтически приемлемой соли;
[3] способ ингибирования сократительной функции мочеточника, предусматривающий введение эффективного количества силодозина или его фармацевтически приемлемой соли;
[4] применение силодозина или его фармацевтически приемлемой соли при производстве фармацевтической композиции для лечения уретеролитиаза;
[5] применение согласно вышеприведенному абзацу 4, где фармацевтическая композиция предназначена для ослабления боли, вызываемой камнями в мочеточниках, облегчения выделения камней мочеточников, уменьшения гидронефроза или уменьшения сопротивления при введении уретероскопа;
[6] применение согласно вышеприведенному абзацу 4 или 5, где фармацевтическая композиция предназначена для ингибирования сократительной функции мочеточника.
Эффект, достигаемый при осуществлении настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению демонстрируют сильный ингибиторный эффект в отношении сократительной функции мочеточника и полезны при лечении уретеролитиаза или т.п. Кроме того, соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), будучи активным ингредиентом фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, являются высоко селективными ингибиторами αιΑ-ΑΚ в сравнении с аш-АК. (см. непатентную ссылку 8) и, в этой связи, считается, что они могут применяться как средство для лечения уретеролитиаза, которое демонстрирует менее выраженный неблагоприятный эффект на сердечно-сосудистую систему.
Краткое описание чертежей
На чертеже проиллюстрирован ингибиторный эффект на сократительную функцию мочеточника. На горизонтальной и вертикальной осях показаны концентрации фенилэфрина (1од М) и сократительная способность мочеточника (%), соответственно. На приведенном чертеже каждая из кривых иллюстрирует получаемый ответ, в зависимости от концентрации фенилэфрина (контроль: контрольная группа) (незачерненные кружки), в присутствии 3х10-10 моль/л (зачерненные кружки), 1х10-9 моль/л (зачерненные треугольники) или 3х10-9 моль/л (зачерненные кружки) соединения 1.
Наилучший способ осуществления изобретения
Производные индолина согласно изобретению могут быть получены согласно способу, описанному в патентной ссылке 1. В качестве рассматриваемых производных индолина используется указанный выше силодозин, представляющий собой (-)-1-(3-гидроксипропил)-5-((2К)-2-{[2-({2-[(2,2,2-трифторэтил) окси]фенил}окси)этил]амино}пропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамид (иногда называемый в тексте настоящего описания как соединение 1).
В качестве фармацевтически приемлемой соли вышеприведенного производного индолина можно указать, например, в качестве соединения, содержащего карбоксигруппу, соль, полученную на основе
- 2 016008 неорганического основания, такого как основание натрия, калия, кальция и т.п., соль, полученную на основе органического основания, такого как морфолин, пиперидин или т.п. Кроме того, в числе производных индолина, когда они представляют собой соединение, в котором К обозначает замещенную или незамещенную ацильную группу или фуроильную группу, в качестве репрезентативных примеров аддитивной соли одноосновной кислоты можно указать соль, полученную с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, 2,4-диметилбензолсульфоновая кислота, 2,4,6-триметилбензолсульфоновая кислота, (+)-камфорсульфоновая кислота, (-)-камфорсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1-бутансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п. Дополнительно, в числе производных индолина, когда они представляют собой соединение, в котором К обозначает замещенную алкильную группу или пиридилкарбонильную группу, в качестве репрезентативных примеров аддитивной соли одноосновной кислоты можно указать соль, полученную с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 2,4-диметилбензолсульфоновая кислота, 2,5-диметилбензолсульфоновая кислота, 2,4,6-триметилбензолсульфновая кислота, (+)-камфорсульфоновая кислота, (-)-камфорсульфоновая кислота, 4хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1-бутансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т. п.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена при соответствующем смешивании компонентов или при разбавлении и растворении с использованием подходящих эксципиентов, таких как наполнители, средства, способствующие разложению, связующие вещества, замасливатели, разбавители, буферы, средства, способствующие поддержанию изотоничности, антисептики, увлажнители, эмульгаторы, диспергирующие средства, стабилизаторы, добавки, улучшающие растворение, и т.п., с изготовлением композиции на основе полученной смеси, в соответствии с известными в данной области процедурами.
В качестве репрезентативных примеров дозированной формы фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению можно отметить, например, композицию для перорального введения, например порошки, гранулы, мелкие пилюли-драже, сиропы в сухой форме, таблетки, капсулы и т.п.; композицию для парентерального введения, например, инъецируемые формы, пластыри, суппозитории и т.п., где композиция для перорального введения предпочтительна.
Дозировка производного индолина, представленного вышеприведенной формулой (I), может быть соответствующим образом определена с учетом веса тела конкретного пациента, его возраста, пола и тяжести заболевания. Так, например, дозировка, применяемая в случае взрослого пациента, составляет от 1 до 100 мг в день, предпочтительно от 1 до 50 мг в день, в режиме перорального введения. Дозировка силодозина, применяемая в случае взрослого пациента, составляет от 2 до 32 мг в день, предпочтительно от 4 до 16 мг в день, в режиме перорального введения. Указанная дневная дозировка может быть разделена на две или более дозы в день для приема.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению оказывают ингибиторный эффект на сокращение мочеточников и, в этой связи, могут использоваться для лечения уретеролитиаза. В контексте настоящего описания уретеролитиаз обозначает как уретеролитиаз, диагностированный по наличию боли, присутствию крови в моче и анурии, так и уретеролитиаз, диагностированный по результатам ультрасонографии, обзорной рентгенографии брюшной полости, внутривенной урографии, компьютерной томографии и т.п. Кроме того, лечение уретеролитиаза включает использование ингибитора сократительной функции мочеточников, в качестве средства для облегчения боли, вызываемой камнями мочеточников, включая колики и тупую боль, способствующего выделению камней мочеточников, уменьшающего гидронефроз или сопротивление при введении уретероскопа и т.п.
Примеры
Далее настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью иллюстрирующих его стандартных примеров и примера. Однако настоящее изобретение не ограничивается приведенным иллюстративным материалом.
Стандартный пример 1. Количественная оценка экспрессии мРНК в мочеточнике хомяка.
У 8-недельных самцов сирийского хомяка извлекают двусторонние мочеточники и проводят экстракцию РНК с использованием набора Ι8ΟΟΕΝ (Νίρροη Оепе, Тоуата). У 8-недельных самцов сирийского хомяка также извлекают сердце и аорту и проводят экстракцию мРНК для клонирования кДНК трех подтипов а1 (а1а, а1Ь и а^-ЛК.
Создают праймеры на основе известной последовательности для ац-ΛΡ. хомяка (104084), αι,,-ΛΡ. крысы (ΝΜ_017191) и α^-ΑΡ. крысы (ΝΜ_024483) с использованием системы экспрессии Рптег Ехргезз Рптег 2.0 (Аррйеб Вюзу81ет8, СЫЬа). Полученные праймеры показаны в виде последовательности № 1 и № 2 (а1а), № 3 и № 4 (а1Ь) и № 5 и № 6 (а1а). кДНК синтезируют на основе суммарной РНК (1 мкг) из сердца и аорты с использованием смеси реагентов для проведения ОТ-ПЦР (смесь реагентов для прове
- 3 016008 дения двустадийной ОТ-ПЦР, АррНеб В1О8у81етв). После этого проводят амплификацию кДНК с использованием смеси реагентов для ПЦР (АссиРпте (зарегистрированный товарный знак) Тад ДНКполимераза высокой точности, 1пуНтодеп). Получают частичные αι-АК плазмиды с использованием рСКП-ТОРО (зарегистрированный товарный знак) и используют их в качестве стандарта при проведении ОТ-ПЦР в масштабе реального времени. Получают Тад Мап праймеры и зонды для последовательностей (/.|-АР с использованием системы экспрессии РНтет Ехртезз РНтет (АррНеб Вю8у81етз). Полученные праймеры показаны в виде последовательности № 7 и № 8 (а1а), № 10 и № 11 (а^,) и № 13 и № 14 (а1б) и зонды показаны в виде последовательности № 9 (а1а), № 12 (а1Ь) и № 15 (а1б). кДНК синтезируют на основе суммарной РНК с использованием смеси реагентов для проведения ОТ-ПЦР (АррНеб Вю8у81етв, смесь реагентов для проведения двустадийной ОТ-ПЦР). Далее кДНК используют в качестве матрицы и оценивают реакцию с использованием Тад Мап основной универсальной смеси для ПЦР (Тад Мап Ишуетза1 РСК Маз1ет М1х (АррНеб Вю8у81етз)). Измерения всех образцов проводят в двойном повторе.
Результаты оценки образцов показаны в табл. 1. В мочеточнике хомяка отмечается выраженная экспрессия мРНК αι-АК всех трех типов (88,1%).
Таблица 1
Подтип Уровень экспрессии мРНК (число копий/нг суммарной РНК) Уровень экспрессии (%)
И1а 30,8+7,5 10,7
Я1Ь 3,5±1,3 1,2
0С1Й 254,51113,0 88,1
Стандартный пример 2.
Ингибиторные эффекты разных антагонистов αι-АК оценивают с использованием методики, описанной в примере 1. Используют тамсулозина гидрохлорид (антагонист а1А/ю-АК.), нафтопидил (антагонист а1О-АК), ВМУ-7378 (антагонист α1υ-ΛΡ) и хлорэтилклонидин (антагонист а1В-АК). В результате, неожиданно было обнаружено, что, хотя соединение 1 и представляет собой селективный антагонист α^-АК, оно демонстрирует высокий показатель рА2, что видно из данных табл. 2.
Таблица 2
Блокатор «ι-АК Подтип по селективности Показатель РЙ2
Соединение I «1А 9,44
тамсулозина гидрохлорид И1А/Ю 9, 85
нафтопидил аи 6,54
ΒΜΥ-7378 «и 5, 75
хлорэтилклонидин «1в <5
Пример 1. Хомяков умерщвляют путем быстрого обескровливания под эфирным наркозом и извлекают правый и левый мочеточники. Правый и левый мочеточники отделяют от соединительной ткани в растворе Кребса и получают препараты канальцев. Препарат на основе мочеточника суспендируют в ванночке для органов, содержащей раствор Кребса, поддерживая в ней температуру 37°С и непрерывно пропуская газовую смесь, состоящую из 95% кислорода и 5% диоксида углерода. В препарате в состоянии покоя создают начальное растягивающее напряжение, равное примерно 0,1 г. С помощью динамометра изометрически измеряют напряжение и регистрируют показания, используя множественный самописец. После создания в препарате растягивающего напряжения проводят его обработку соединением 1, в каждой из исследуемых концентраций. Через 30 мин добавляют фенилэфрин в общем количестве 1х10-7 моль/л, в возрастающей концентрации (на 0,5-1од) и строят кривые, описывающие зависимость наблюдаемого эффекта от концентрации. Показатели сокращения перед добавлением 1х 10-3 моль/л фенилэфрина и после добавления 1х10-7 моль/л фенилэфрина выражают в виде 0 и 100%, соответственно. Как показано на фиг. 1, в препарате выделенного мочеточника хомяка соединение 1 в низких концентрациях вызывает зависимый от концентрации параллельный сдвиг вправо кривой концентрационной зависимости для фенилэфрина. Это означает, что соединение 1 ингибирует индуцированное фенилэфрином сокращение мочеточника в зависимом от концентрации режиме, и, следовательно, указанное соединение 1 может использоваться для ослабления боли и облегчения выделения камней мочеточников и т.п.
Как отмечалось выше, показано, что производное индолина, представленное вышеприведенной общей формулой (I), типичным примером которого является соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соли, ингибирует индуцированное фенилэфрином сокращение мочеточников в зависимом от концентрации режиме и может использоваться для ослабления боли, вызванной камнями мочеточников, для облегчения выделения камней из мочеточников и т. п.
- 4 016008
Промышленная применимость
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению чрезвычайно полезны в качестве средства для лечения уретеролитиаза и аналогичных патологий.
Описание приведенного в тексте списка последовательностей
Последовательность № 1 обозначает 5'-праймер, использованный при клонировании частичной последовательности, соответствующей а1а-адренорецептору хомяка.
Последовательность № 2 обозначает З'-праймерную последовательность, использованную при клонировании частичной последовательности, соответствующей а1а-адреналиновому рецептору хомяка.
Последовательность № 3 обозначает 5'-праймерную последовательность, использованную при клонировании частичной последовательности, соответствующей а1Ь,-адренорецептору хомяка.
Последовательность № 4 обозначает З'-праймерную последовательность, использованную при клонировании частичной последовательности, соответствующей </.ц,.-адренорецептору хомяка.
Последовательность № 5 обозначает 5'-праймерную последовательность, использованную при клонировании частичной последовательности, соответствующей а14-адренорецептору хомяка.
Последовательность № 6 обозначает З'-праймерную последовательность, использованную при клонировании частичной последовательности, соответствующей а14-адренорецептору хомяка.
Последовательность № 7 обозначает ТацМап (зарегистрированный товарный знак) 5'-праймерную последовательность, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а1а-адренорецептора хомяка.
Последовательность № 8 обозначает Тас.|Мап (зарегистрированный товарный знак) З'-праймерную последовательность, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а1а-адренорецептора хомяка.
Последовательность № 9 обозначает ТацМап (зарегистрированный товарный знак) последовательность зонда, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а1а-адренорецептора хомяка.
Последовательность № 10 обозначает Тас.|Мап (зарегистрированный товарный знак) 5'-праймерную последовательность, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а^-адренорецептора хомяка.
Последовательность № 11 обозначает Тас.|Мап (зарегистрированный товарный знак) З'-праймерную последовательность, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а^-адренорецептора хомяка.
Последовательность № 12 обозначает ТацМап (зарегистрированный товарный знак) последовательность зонда, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а1Ь-адренорецептора хомяка.
Последовательность № 1З обозначает Тас.|Мап (зарегистрированный товарный знак) 5'-праймерную последовательность, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а^-адренорецептора хомяка.
Последовательность № 14 обозначает Тас.|Мап (зарегистрированный товарный знак) З'-праймерную последовательность, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а^-адренорецептора хомяка.
Последовательность № 15 обозначает ТацМап (зарегистрированный товарный знак) последовательность зонда, использованную в процедуре количественной ОТ-ПЦР, проводимой в масштабе реального времени, для количественной оценки мРНК а^-адренорецептора хомяка.

Claims (6)

1. Способ лечения уретеролитиаза, предусматривающий введение эффективного количества силодозина или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ ослабления боли, вызываемой камнями в мочеточниках, облегчения выделения камней мочеточников, уменьшения гидронефроза или уменьшения сопротивления при введении уретероскопа, предусматривающий введение эффективного количества силодозина или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ ингибирования сократительной функции мочеточника, предусматривающий введение эффективного количества силодозина или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Применение силодозина или его фармацевтически приемлемой соли при производстве фармацевтической композиции для лечения уретеролитиаза.
5. Применение по п.4, где фармацевтическая композиция предназначена для ослабления боли, вызываемой камнями в мочеточниках, облегчения выделения камней мочеточников, уменьшения гидронефроза или уменьшения сопротивления при введении уретероскопа.
6. Применение по п.4 или 5, где фармацевтическая композиция предназначена для ингибирования сократительной функции мочеточника.
EA200801420A 2005-11-24 2006-11-22 Применение силодозина для лечения уретеролитиаза EA016008B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005339188 2005-11-24
PCT/JP2006/323280 WO2007060974A1 (ja) 2005-11-24 2006-11-22 尿管結石症の治療用医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801420A1 EA200801420A1 (ru) 2009-02-27
EA016008B1 true EA016008B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=38067199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801420A EA016008B1 (ru) 2005-11-24 2006-11-22 Применение силодозина для лечения уретеролитиаза

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20090163571A1 (ru)
EP (1) EP1956001A4 (ru)
JP (1) JP4865724B2 (ru)
KR (1) KR101232425B1 (ru)
CN (1) CN101336230B (ru)
BR (1) BRPI0618996A2 (ru)
CA (1) CA2628476C (ru)
EA (1) EA016008B1 (ru)
HK (1) HK1125634A1 (ru)
NO (1) NO20082816L (ru)
TW (1) TW200803843A (ru)
UA (1) UA92765C2 (ru)
WO (1) WO2007060974A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06220015A (ja) * 1992-12-02 1994-08-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン誘導体
JP2000247998A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kissei Pharmaceut Co Ltd α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤
JP2004519454A (ja) * 2001-01-02 2004-07-02 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー α−１Ａ／Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬としてのキナゾロン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE178210T1 (de) * 1992-09-14 1999-04-15 Forssmann Wolf Georg Prof Dr Neue verwendung von inhibitoren der phosphodiesterase iv
JP2001288115A (ja) * 2001-02-07 2001-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
US20040072551A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Sanford John Richard Communication device with front-end integration

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06220015A (ja) * 1992-12-02 1994-08-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン誘導体
JP2000247998A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kissei Pharmaceut Co Ltd α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤
JP2004519454A (ja) * 2001-01-02 2004-07-02 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー α−１Ａ／Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬としてのキナゾロン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SIGALA, S., Evidence for the presence of α1 adrenoceptorsubtypes in the human ureter, Neurourology and Urodynamics, 2005, Vol.24, No.2, p.142-148, right column, lines 21 to 12 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101232425B1 (ko) 2013-02-12
BRPI0618996A2 (pt) 2011-09-20
HK1125634A1 (en) 2009-08-14
JPWO2007060974A1 (ja) 2009-05-07
NO20082816L (no) 2008-08-13
EP1956001A4 (en) 2012-12-26
TWI379680B (ru) 2012-12-21
EP1956001A1 (en) 2008-08-13
EA200801420A1 (ru) 2009-02-27
US20090163571A1 (en) 2009-06-25
CN101336230B (zh) 2011-11-23
CA2628476C (en) 2013-10-15
US20110230538A1 (en) 2011-09-22
CN101336230A (zh) 2008-12-31
UA92765C2 (ru) 2010-12-10
CA2628476A1 (en) 2007-05-31
KR20080071603A (ko) 2008-08-04
TW200803843A (en) 2008-01-16
WO2007060974A1 (ja) 2007-05-31
JP4865724B2 (ja) 2012-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101882328B1 (ko) 거세-저항성 전립선 암 및 골형성성 뼈전이의 치료용 met 및 vegf 이중 억제제들
EP1815860B1 (en) Phosphate transport inhibitors
JP6027014B2 (ja) 骨癌の疼痛におけるシグマリガンドの使用
KR102634247B1 (ko) 다발성 골수종을 치료하기 위한 약물 병용물
CN101516840A (zh) 取代的n-酰基苯胺及其应用方法
JP2015536986A (ja) 併用療法
EA030333B1 (ru) Способ лечения и/или предотвращения расстройств настроения
JP2010521516A (ja) 疼痛および過敏性腸症候群の治療におけるキノリン誘導体の使用
TWI721697B (zh) 用於治療骨關節炎的化合物
JP6775699B2 (ja) インドール化合物を用いた疼痛又は間質性膀胱炎の治療方法
EP3012248B1 (en) Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof
EA016008B1 (ru) Применение силодозина для лечения уретеролитиаза
US8901155B2 (en) Method for treating a TRPV1-mediated disease
WO2020053377A1 (en) A gabaa receptor ligand
JP6691135B2 (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体およびデルタオピオイド受容体アゴニストとしてそれらの使用
WO2009128479A1 (ja) イミダゾリン誘導体
KR20110071079A (ko) 침해 수용성 동통의 신규 치료용 의약 조성물
MX2008006694A (en) Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis
KR100920125B1 (ko) 양성 전립선 비대증 치료를 위한 피라졸로피리미디논화합물 및 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 함유하는약제학적 배합물
BR112019019649A2 (pt) forma hidratada e cristalina de dimaleato de afatinibe, composição farmacêutica, e, métodos para tratamento de doença em um paciente e para produção da forma z.
JP2005053890A (ja) アディポネクチン濃度低下及び／又はｃ反応性蛋白濃度上昇及び／又はｉｌ−１８濃度上昇に起因する疾患の予防及び／又は治療剤。

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU