JPWO2007060974A1 - 尿管結石症の治療用医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕 一般式
〔2〕 インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔1〕記載の医薬;
〔3〕 尿管結石による痛みの寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減又は尿管鏡挿入時の抵抗軽減用である、前記〔1〕又は〔2〕記載の医薬;
〔4〕 尿管収縮抑制剤である、前記〔1〕〜〔3〕の何れかに記載の医薬;
〔5〕 前記一般式(I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる尿管結石症の治療方法;
〔6〕 インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔5〕記載の治療方法;
〔7〕 尿管結石症の治療用の医薬を製造するための、前記一般式(I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用;
〔8〕 インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔7〕記載の使用;等に関するものである。
雄性の8週齢シリアン系ハムスターより両側尿管を摘出し、ISOGEN(Nippon Gene、富山)を用いてRNA抽出を行った。3つのサブタイプα1(α1a 、α1b 、α1d)−ARscDNAのクローニング用として、雄性の8週齢シリアン系ハムスターより心臓及び大動脈を摘出し、同様にRNA抽出を行った。
プライマー設計は、ハムスターα1bAR(J04084)、ラットα1aAR(NM_017191)、ラットα1dAR(NM_024483)の配列情報を参考にPrimer Express Primer 2.0 (Applied Biosystems、 千葉)を用いて設計した。作製したプライマーは配列番号1、2(α1a )、配列番号3、4(α1b)及び配列番号5、6(α1d)に示す通りである。ハムスターの心臓及び大動脈のトータルRNA(1 μg)にRT reagent mixture (Two-step RT-PCR RT Reaction Mix ,Applied Biosystems)を用いてcDNAを合成した。その後、PCR reagent mixture(AccuPrime(登録商標)Taq DNA Polymerase High Fidelity, Invitrogen)にてcDNAを増幅しpCRII-TOPO(登録商標)ベクターを用いて部分的なα1−ARsプラスミドを作製した。これをリアルタイムRT-PCR定量のスタンダードとして用いた。ハムスターα1−ARsシークエンスのTaq Manプライマー及びプローブは、Primer Express Primer ( Applied Biosystems)を用いて設計した。作製したプライマーは配列番号7、8(α1a)、配列番号10、11(α1b)及び配列番号13、14(α1d)に、Probeは配列番号9(α1a)、配列番号12(α1b)及び配列番号15(α1d)にそれぞれ示す通りである。各トータルRNAはRT reagent mixture(Applied Biosystems;Two-step RT-PCR RT Reaction Mix)にてcDNAを合成した。このcDNA を鋳型とし、Taq Man Universal PCR Master mix(Applied Biosystems)を用いて解析した。全てのサンプルは、デュプリケートで行った。
その結果、表1に示すとおり、ハムスターの尿管におけるα1−AR各サブタイプのmRNAの発現量は、α1dARが88.1%と最も多かった。
後述する実施例1と同様の方法により、種々のα1AR遮断薬による尿管収縮抑制作用を調べた。使用した薬物は、塩酸タムスロシン(α1A/1DAR遮断薬)、ナフトピジル(α1DAR遮断薬)、BMY−7378(α1DAR遮断薬)及びクロロエチルクロニジン(α1BAR遮断薬)である。その結果、驚くべきことに、表2に示すとおり、化合物1は選択的α1AAR遮断薬であるにもかかわらず、高いpA2値を示した。
エーテル麻酔下のハムスターを放血致死させた後、左右両側の尿管を摘出した。クレブス液中で尿管の結合組織を取り除き、左右尿管それぞれから管状標本を作製した。95%O2及び5%CO2混合ガスを通気し、37℃に加温したクレブス液を満たしたオーガンバス内に、尿管標本を懸垂し、約0.1gの静止張力を負荷した。張力は張力トランスデューサを介して等尺性に導出し、ペン書き記録器に記録した。負荷後、化合物1の各濃度を処置し、約30分後からフェニレフリンを1x10−7mol/Lより効力比3で累積的に添加して濃度−反応曲線を作成した。フェニレフリン添加前の収縮高を0、フェニレフリンを1x10−3mol/L添加時の収縮高を100%とした。結果は、図1に示す通り、化合物1は、低濃度より濃度依存的にハムスター摘出尿管でのフェニレフリンの濃度−反応曲線を右方に平行移動させた。すなわち、化合物1は、フェニレフリンによる尿管収縮を濃度依存的に抑制するため、尿管結石の痛みの寛解、排出促進等に有用であることが示された。
配列番号1はハムスターα1a−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した5’プライマー配列である。
<配列番号2>
配列番号2はハムスターα1a−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した3’プライマー配列である。
<配列番号3>
配列番号3はハムスターα1b−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した5’プライマー配列である。
<配列番号4>
配列番号4はハムスターα1b−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した3’プライマー配列である。
<配列番号5>
配列番号5はハムスターα1d−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した5’プライマー配列である。
<配列番号6>
配列番号6はハムスターα1d−アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニングで使用した3’プライマー配列である。
<配列番号7>
配列番号7はハムスターα1a−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)5’プライマー配列である。
<配列番号8>
配列番号8はハムスターのα1a−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)3’プライマー配列である。
<配列番号9>
配列番号9はハムスターのα1a−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)プローブ配列である。
<配列番号10>
配列番号10はハムスターのα1b−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)5’プライマー配列である。
<配列番号11>
配列番号11はハムスターのα1b−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)3’プライマー配列である。
<配列番号12>
配列番号12はハムスターのα1b−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)プローブ配列である。
<配列番号13>
配列番号13はハムスターのα1d−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)5’プライマー配列である。
<配列番号14>
配列番号14はハムスターのα1d−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)3’プライマー配列である。
<配列番号15>
配列番号15はハムスターのα1d−アドレナリン受容体mRNAを定量するためにリアルタイム定量RT-PCRで使用したTaqMan(登録商標)プローブ配列である。
Claims (8)
- 一般式
- インドリン誘導体がシロドシンである、請求項1記載の医薬。
- 尿管結石による痛みの寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減又は尿管鏡挿入時の抵抗軽減用である、請求項1又は2記載の医薬。
- 尿管収縮抑制剤である、請求項1〜3の何れかに記載の医薬。
- 一般式
- インドリン誘導体がシロドシンである、請求項5記載の治療方法。
- 尿管結石症の治療用の医薬を製造するための、一般式
- インドリン誘導体がシロドシンである、請求項7記載の使用。
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