TW200803843A - Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis - Google Patents
Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis Download PDFInfo
- Publication number
- TW200803843A TW200803843A TW095143355A TW95143355A TW200803843A TW 200803843 A TW200803843 A TW 200803843A TW 095143355 A TW095143355 A TW 095143355A TW 95143355 A TW95143355 A TW 95143355A TW 200803843 A TW200803843 A TW 200803843A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- substituent
- urethral
- acid
- seq
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
200803843 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有一般式(丨)表示之吲哚啉衍生物或其 本理學上谷許之鹽作為有效成分之尿道結石症治療用 「化 1| ^
Η Ν
(式中’R為亦可具有i個以上之函素原子、羥基、低級 烧氧基、絲、低級燒氧幾基、環烧基或芳基當作取代基 ^有時具有不飽和鍵之脂肪族酿基、㈣基、㈣族 烷基,具有低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、芳基取代 低級烧氧㈣、胺甲酿基、單或二烧基取代胺甲醯基或氛 基當作取代基之低級烷基’可具有i個以上之函素原子; 作取代基之芳香賴基"夫嗔f絲㈤⑽)或 = 基^為氰基或胺甲醯基;r為可具有^以上之幽素原: 子、氰基或芳基當作取代基之低級烷基。) 、 更詳言之,本發明係關於含有(_) 一 氟乙基)氧基]苯 5 -((2R) - 2- {[2-({2 - [(2,2,2- 基}氧基)乙基]胺基}丙基)-2,3_二氫-1}1_啊其 7-竣基酸胺(一般名稱:西樂多新(Sil〇d〇sin))或其二 學上容許之鹽等作為有效成分,可有用於舒緩因尿道: 引起之疼痛、促進尿道結石之排出、減輕腎水腫、^插 312XP/發明說明書(補件)/96·03/95143355 5 200803843 入尿道鏡時之阻力等之醫藥。 【先前技術】 :道:石症係指腎結石落入尿道中而在尿道有 ;正、,八主要症狀為疼痛、血 等(參照非專利文獻υ。 ‘,,、尿0水腫及腎盂炎 尿道尨石症之治療已有使用結石、^ γ劑等之㈣治療方法,
=WL)、⑽鏡碎錢料雜治療枝。對於尿道^ =要症狀之耗似止錢或鎮痙财理 :是對疼痛之暫時性對症療法,故不能期待根本二: 療。又’抗膽驗劑等之鎮痙劑之效果亦未必充分。因此, 期望有以强大之抑㈣道收縮作用緩解 尿道結石排出之藥劑。 才促進 I -腎上腺素受體(以下簡稱為「AR」)已知有“、“ 亞型’由於在人體尿道平滑肌中, •及受體蛋白質之表現多於^省及“…之_Α及受體 f白質,故一般認為尿道收縮功能主要與aiDAR有關(參 照非專利文獻2)。又,於臨床對於尿道結石症患者之結 石排出及疼痛,有報告指出a 阻斷劑之鹽酸坦索蘿新 (Tamsulosin Hydrochloride)、特拉唑嗪(Teraz〇sin)及 健諾心(Doxazosin)係屬有效,而此等之藥效認為係屬於 a idAR阻斷作用(參照非專利文獻3、4)。 又’ a iaAR存在於前列腺,但α 1dar不僅存在於前列腺, 亦大量存在於血管(參照非專利文獻5),此等與收縮功能 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 6 200803843 麻醉狗’方〇專利文獻6)。實際上’已知鹽酸坦索蘿新在 壓面較上述—般式⑴表示之化合物表現強大之血 新於、、i溶=(參知非專利文獻7)。因此’使用鹽酸坦索蘿 題。、<、w結石時,認為將對循環器官之作用造成問 上述-般式⑴表示之化合物或其等之藥理學上容 鹽’已報告有表現選擇性之auAR p且斷仙(參照非專 文獻8),具有抑制尿道平滑肌收縮仙,可作為伴 列腺肥大之排尿困難的治療劑等(參照專利文獻卜則 但“AR阻斷作用與尿道結石之關係尚未知。又,此 合物能夠抑制尿道收縮、可作為尿道結石症之治療劑的^ 形亦未知,且尚無任何揭示或教示。 月 專利文獻1:日本專利特開平06 — 22〇〇15號公報 專利文獻2 ··國際公開99 — 152〇2號說明冊 專利文獻3 ··國際公開〇〇— 247998號說明冊 ⑩專利文獻4 ··國際公開〇5 - 85195號說明冊 非專利文獻1 ··標準泌尿器科學(第6版)、醫學書院 2〇〇2 年 5 月 15 日、ρ· 229 - 237 '凡、 非專利文獻 2 · Neurourol· Urodyn.、2005 年、第 卷、P. 142 - 148 24 非專利文獻3 ·· J· Urol·、2003年、第17〇卷 P· 2202 - 2205 " 非專利文獻4 : J. Urol·、2005年、第173卷 P· 2010 - 2012 ' 7 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 200803843 非專利文獻 5 : J· Pharmacol. Exp· Ther·、1 995 年、 & 第 275 卷、ρ· 1035 - 1042 • 非專利文獻 6 ·· Eur. J· Pharmacol.、1996 年、第 318 卷、ρ· 117 -122 非專利文獻7 : Int. J. Urol.、2001年、第8卷、 ρ·177 - 183 非專利文獻 8 : J· Pharmacol· Exp· Ther·、1 999 年、 第 2 91 卷、p. 81 - 91 •【發明内容】 (發明所欲解決之問題) 本發明以提供尿道結石症之治療用藥為課題。 (解決問題之手段) 本發明者等對於上述課題細心研究,結果驚訝地發現, 幾乎不具有a dAR阻斷作用之西樂多新具有強大之抑制尿 道收縮作用,可用於尿道結石疼痛之舒缓、促進尿道結石 0之排出、辅助尿道鏡插入等,遂完成本發明。 亦即,本發明為有關於: [1 ]含有一般式(I)表示之吲哚琳衍生物或其藥理學上容 許之鹽作為有效成分之尿道結石症之治療用醫藥; 「化1 f
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 8 200803843 (,式中,?為可具# i個以上之函素原子、經基、低級烷 氧基、羧基、低級烷氧羰基、環烷基或芳基當作取代基且 有時具有不飽和鍵之脂肪族醯基、羥烷基、脂肪族醯氧烷 基,具有低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、芳基取代低 級燒氧幾基、胺甲醯基、單或二燒基取代胺甲醯基或氮基 當作取=基之低級烧基,具有丨個以上之鹵素原子當作取 代基之芳香族醯基’ π夫喃甲醯基H定㈣;以氛基或 ,甲醯基^為可具有“固以上之齒素原子、氰基或芳基 §作取代基之低級烷基;) [2] 如上述第⑴項記載之醫藥,其中,十㈣衍生 樂多新; [3] 如上述弟[丨]或[2]項記載之醫藥,係應用於舒緩因尿 這結石引起之疼痛、促進尿道結石之排出、減輕腎水腫、 減輕插入尿道鏡時之阻力等; [4] 如上述第⑴〜[3]項任—項記載之醫藥,係屬於尿道 收縮抑制劑。 (發明效果) 本發明之醫藥係表現強大之抑制尿道收縮作用,可用於 ,道結石症之治療等。又’本發明之醫藥之有效成分的上 二―般式⑴表示之化合物’由於屬於對UR選擇性較 尚於對UR選擇性之阻斷劑(參照非專利文獻 故切 為可成為對循環ϋ官作用較少之尿道結石症治療藥。〜 【實施方式】 ’/ ' 於上述一般式(I),低級烷基為碳原子數i〜6之直 312XP/發明說明書(補件)/96·〇3/95143355 9 200803843 鏈狀或支鏈狀烷基;羥烷基為具有羥基,但該羥基為存在 於α位以外之位置的碳原子數2〜6之直鏈狀或支鏈狀烷 基;低級烧氧基為碳原子數1〜6之直鏈狀或支鏈狀烧氧 基;環烷基為5〜7員環之環狀烷基。又,芳基為苯基、 萘基等芳香族烴;芳香族醯基為具有與上述相同定義之芳
基的羧酸之基,有時具有不飽和鍵之脂肪族醯基為由碳 原子數2〜7形成之直鏈狀或支鏈狀烷基羧酸或碳原子數 3〜7形成之直鏈狀或支鏈狀的烯基羧酸之醯基;脂肪族 醯氧基為具有以上述脂肪族醯基取代之羥基,但該脂肪族 醯氧基存在於α位以外之位置的碳原子數4〜13之烷羰 基氧基烧基。再者"夫喃甲酿基》2—料甲酿基、3—Α 呋喃甲醯基;吡啶羰基為2 ~吡啶羰基、3 —吡啶羰基、4 比定羰基,鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子。又, 以-般式(I)表示之十㈣衍生物可依專利文獻1所記载 之方法製造,作為該衍生物,則以上述之西樂多 新、即(一)—1 — (3 - 經丙基)-5 -((2R) - 2 - {[2 - Π2- [(2, 2, 2 -三氟乙基)氧基]苯基丨氧基)乙基]胺基} ^基)2, 3 一氫——吲哚基-7 -羧基醯胺(以下亦 稱為化合物1)較佳。 作為上述,朵琳衍生物之藥理學上容許之鹽,可舉例如 具有幾基之化合物之與如鈉、鉀、舞等無機驗之鹽,或與 啭、派咬等有機胺之鹽。又,在料琳衍生物中,屬ς :代基R為取代或未取代之醯基或呋喃甲醯基之化合 ’可舉例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·〇3/95_分 200803843 對甲苯磺酸、醋酸、擰檬酸、琥珀酸、酒石酸、2, 4 -二 甲基苯磺酸、2, 4, 6 -三甲基苯磺酸、(+ )-樟腦磺酸、 (一)—樟腦磺酸、4 -氯苯磺酸、2 -萘磺酸、1 - 丁烷磺 酸、反丁烯二酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等之單酸加成鹽。 再者’在叫丨哚啉衍生物中,屬於取代基R為取代烷基或吡 啶羰基之化合物,可舉例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、曱磺 酸、對曱苯磺酸、2, 4 -二曱基苯磺酸、2, 5 -二甲基苯磺 酸、2, 4, 6 -三甲基苯磺酸、(+ )—樟腦磺酸、(一)—樟 腦磺酸、4 —氯苯磺酸、2 -萘磺酸、1- 丁烷磺酸、反丁 烯二酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等之單酸加成鹽。 本發明之醫藥,係將上述一般式(1)表示之吲哚啉衍生 物與必要之賦形劑、崩塊劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、 緩衝劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、 安定化劑、助溶劑等之製劑載體予以適當混合或稀釋•溶 解,依常法可製造各種劑型。 本發明之醫藥之投藥形態,可舉例如散劑、顆粒劑、細 粒』、乾糖槳肩、錠劑、膠囊劑等經口投藥劑,注射 貼附劑、栓塞劑等非經口投藥劑,並以經口投藥劑較 上述又式(I)表示之π弓卜朵琳衍生物之投藥量 者之體重1年齡、性別、疾病程度而適當衫。例如1 成人之才又樂置’係經口投藥為卜⑽呢/日範圍 、 〜_/日範圍較佳。西樂多新對成人之服 投藥為2〜32mg/日笳囹、, 係經口 日γ筚旦可】a乾圍,亚以4〜16mg/日範圍較佳。卫 1 _人服用或分2次以上服用。 312XP/發明說明書(補件)/96-〇3/95143355 11 200803843 由於本發明之醫藥表現抑制尿道收縮作用,故可用於尿 道結石症之治療。在本說明書中之尿道結石症,除使用超 音波檢查、腹部單純攝影、靜脈性尿道顯影攝影、ct (電 腦斷層掃瞄)等進行診斷以外,亦包含表現疼痛、血尿、 無尿而診斷為尿道結石症者。又,尿道結石症之治療,包 含作為舒緩因尿道結石引起之疼痛(包括疼痛、純痛)、促 進尿道結石之排出、減輕腎水腫、減輕插入尿道鏡時之p且 力等之尿道收縮抑制劑的使用。 •[實施例] 以下依據實驗例更詳細說明本發明,但本發明不受其内 容之限定。 [參考例1]倉鼠(hamster)尿道中mRNA表現量之定量 摘取雄性8週齡Syrian品系倉鼠之兩侧尿道,用 IS0GEN(Nippon Gene、富山)進行RNA萃取。作為選殖3 亞型ai(au、aib、aid) — ARscDNA用,則摘取雄性8週齡 赢Syrian品系倉鼠之心臟及大動脈,同樣進行RNA萃取。
W
探針(probe)設計係參考倉鼠CKibAR(J04084)、鼠(rat) alaAR(丽_017191)、鼠 a1(iAR(〇L〇24483)之序列資訊, 使用 Primer Express Primer 2. 0(Appl ied Biosystems、 千葉)進行設計。所製作之引子(Pr imer )係如序列編號1、 2( a ia),序列編號3、4( a ib)及序列編號5、6( a id)所示。 取倉鼠之心臟及大動脈之total RNA(l//g),使用RT reagent mixture(Two - step RT - PCR RT Reaction Mix、 Applied Biosystems)進行 cDNA 合成。隨後,以 PCR 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 12 200803843 reagent mixture(AccuPrime(註冊商標)Taq DNA Polymerase High Fidelity、Invitrogen)將 cDNA 放大, 再使用pCRII - Τ0ΡΌ(註冊商標)載體(vector)製作部分之 a ARs質體。此質體使用作為即時(real time) RT - PCR 定量之標準。倉鼠a ia—ARs序列(sequence)之Taq Man primer and probe(引子及探針)則使用 Primer Express Primer(Applied Biosystems)進行設計。所製作之引子 (Primer)如序列編號7、8( a ia)、序列編號10、11 ( a ib) ⑩及序列編號13、14 ( α 1 d)所示,而探針(probe)則如序列 編號9(ala),序列編號12(alb)及序列編號15(αΗ)所 示。各 total RNA 以 RT reagent mixture(Two- step RT-PCR RT Reaction Mix、Applied Biosystems)進行 cDNA之合成。以此cDNA為模板(template),使用Taq Man Universal PCR Master mix(Applied Biosystems)進行解 析。所有樣品均以2重複(dupl icate)進行。 ⑩ 結果如表1所示’倉鼠尿道中αι — AR各亞型之mRNA 表現量以ald—AR之88.1%為最多。 [表1] 亞型 mRNA表現量 (copies/ng total RNA) 表現率(% ) (X la 30. 8±7. 5 10. 7 CL ib 3· 5±1·3 1. 2 CL Id 254. 5+1 13.0 88. 1 [參考例2] 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 13 200803843 依下述實施例1相同之方法,調查各種ai_AR阻斷劑 之抑制尿道收縮作用。所使用藥劑為鹽酸坦索蘿新 (Tamsulosin Hydrochl〇ride)( a ia/idAR 阻斷劑)、 如?让(^丨(171(〇^1^1^阻斷劑)、別丫-7378(〇^1^1^阻斷劑) 及氯乙基一乙苯胺咪咬(Chl〇rethy Iclonidine a idAR p且 斷劑)。結果如表2所示,化合物ϊ雖屬於選擇性α "μ 阻斷劑,但表現高pA2值。 [表2]
ChlorethyIclonidine [實施例1] •在乙醚麻醉下將倉鼠放血致死後,摘取左右兩側尿道。 在Krebs(克雷布斯)溶液中去除尿道結締組織,分別由左 右尿道製作尿道標本。將此尿道標本懸吊於通入95%〇2與 5%C〇2混合氣體、注滿了加溫至3rc之Krebs(克雷布斯) 溶液之器官槽(Organ bath)中,負載約〇. lg之靜張力 (Static tension)。張力透過張力轉換器以等距性 (isometric)導出,並記錄於筆寫記錄器。負載後,將化 合物I之各濃度進行處理,約經3〇分鐘後將脫羥腎上腺 素(Phenylephrine)由以效力比3累積性地 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 14 200803843 添加,製成濃度-反應曲線。將添加㈣f上腺素前之收 縮程度設為0,添加lxl(r3m〇i/L脫羧腎上腺素時之收縮 程度設為麵。結果如圖!所示,化合物j由低濃度以 遭度依賴性將倉鼠摘取尿道中之脫㈣上腺素濃度-反 應曲線向右方平行移動。亦即,由於化合物j以淨产依賴 性地抑制脫經腎上腺素之尿道收縮,顯示其有用於^缓因 尿這結石引起之疼痛、促進尿道結石之排出等。 由上述結果,顯示化合物丨所代表之上述—般式(I)表 示之吲哚啉衍生物或其藥理學上容許之鹽,能夠以濃产依 賴性抑制脫羥腎上腺素之尿道收縮,有用於舒緩因尿^結 石引起之疼痛、促進尿道結石之排出等。 (產業上之可利用性) 極為有用。 本發明之醫藥作為尿道結石症之治療用醫藥 [序列表] <序列編號1> _序列編號1為選殖對倉鼠α la一腎上腺素受體之部分序列 所使用之5’引子(primer)序列。 <序列編號2 > 序列編號2為選殖對倉鼠α la一腎上腺素受體之部分序列 所使用之3’引子序列。 <序列編號3 > 序列編號3為選殖對倉鼠aib—腎上腺素受體之部分序列 所使用之5’引子序列。 <序列編號4 > 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 15 200803843 序列編號4為選殖對倉鼠α lb 一腎上腺素受體之部分序列 所使用之3 ’引子序列。 <序列編號5 > 序列編號5為選殖對倉鼠α ld一腎上腺素受體之部分序列 所使用之5’引子序列。 <序列編號6 > 序列編號1為選殖對倉鼠α η —腎上腺素受體之部分序列 所使用之3’引子序列。 •〈序列編號7 > 序列編號7為用於定量倉鼠a ia —腎上腺素受體mRNA而 於即時(realtime )定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標) 之5 ’引子序列。 <序列編號8 > 序列編號8為用於定量倉鼠a ia—腎上腺素受體mRNa而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標)之3 ’引子序 _列。 <序列編號9 > 序列編號9為用於定量倉鼠a ia —腎上腺素受體而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標)探針(pr〇be) 序列。 <序列編號10 > 序列編號ίο為用於定量倉鼠腎上腺素受體mRNA而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標)之5,引子序 列0 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 16 200803843 <序列編號11 > 序列編號11為用於定量倉鼠α lb —腎上腺素受體而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標)之3,引子序 列。 <序列編號12 > 序列編號12為用於定量倉鼠α lb—腎上腺素受體瓜⑽入而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標)探針序列。 <序列編號13 > •序列編號13為用於定量倉鼠aid—腎上腺素受體祕⑽而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標)之5,引子序 列。 <序列編號14 > 序列編號14為用於定量倉鼠aid—腎上腺素受體mRM而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標)之3,引子序 列。 0〈序列編號15 > 序列編號15為用於定量倉鼠a !d—腎上腺素受體mRNA而 於即時定量PCR所使用之TaqMan(註冊商標)探針序列。 【圖式簡單說明】 圖1為表示化合物I之抑制尿道收縮作用。橫座標為脫 羥腎上腺素濃度(logM),縱座標為尿道收縮程度(%)。圖 中,曲線分別表示Control (對照組)(白色圓形〇)、以化 合物 I 之 3x10—1Gmol/L(黑色方形)、ixl0-9m〇1/L(黑色 三角形▲)、3x10—9mol/L(黑色圓形⑩)處理之脫羥腎上腺 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 17 200803843 素濃度-反應曲線。
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 200803843
SEQUENCE LISTING <110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Medicine for treatment of ureteral stone
<130> JP-A0561-TW <150> JP2005/339188 〈151〉 2005-11-24 <160〉15 <170> Patent In version 3.1
<210〉1 <211〉 18 <212〉 DNA
<213> Hesocricetus auratus <400> 1 gggctactgg gcctttgg
<210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 2
ggagcatggg tatatgatag ggtt <210〉3 〈211〉 19 <212> DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 3 cgagcaacto cacactgcc <210> 4 <211> 21 〈212> DNA 〈213〉 Mesocricetus auratus <400〉 4 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 19 200803843 ctcttggcca cgatgtagac c <210〉 5 <211〉 23 〈212〉 DNA 〈213> Mesocricetus auratus <400> 5
gccactatgg aggttctagg ctt 〈210〉 6 <211> 22 <212> DNA <213> Mesocr i cetus auratus 〈400〉 6 cgggttcaca cagctattga ag <210> 7 <211> 23 〈212〉 DNA 〈213〉 Mesocricetus auratus <400> 7
cctcaagacg gacaagtcag act 〈210〉 8 〈211〉 17 <212> DNA <213> Mesocr i cetus auratus <400〉 8 cctgccggga cgttttt
〈210〉 9 〈211〉 27 <212〉 DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 9 cgagcaagtg actcttcgta tccaccg 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 200803843
<210> 10 <211〉 3〇 <212> DNA <213> Mesocr i cetus auratus 〈400〉 10 gttccatagc tgtcaaactt tttaagttct
<210> 11 〈211〉 23 〈212〉 DNA <213> Mesocricetus auratus <400> 11 aagatgaaca ttccgaccac aat <210〉 12 〈211> 28 <212〉 DNA <213〉 Mesocricetus auratus
<400> 12 cagggaaaag aaagcagcca aaaccttg
〈210〉 13 <211〉 22 <212> DNA <213〉 Mesocricetus auratus <400〉 13 ccttagcctc tgcaccatct ct 〈210〉 14 <211> 23 <212> DNA 〈213〉 Mesocricetus auratus 〈400〉 14 ggtcataatg gctgggtact tga
〈210〉 15 <211〉 19 <212〉 DNA 312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 19 200803843 <213> Mesocricetus auratus <400> 15 accggtacgt gggcgtgcg
312XP/發明說明書(補件)/96-03/95143355 22
Claims (1)
- 200803843 十、申請專利範圍: 1. 一種尿道結石症之治療用醫藥,其特徵為含有以一般 式(I)表示之吲哚啉衍生物或其藥理學上容許之鹽作為有 效成分;U中,R為亦可具有丨個以上之函素原子、羥基、低級 燒氧基、羧基、低級烷氧羰基、環烷基或芳基當作取代基 且有時具有不飽和鍵之脂肪族醯基,羥烷基,脂肪族醯氧 烷基,具有低級烷氧基、綾基、低級烷氧羰基、芳基取代 低級烷氧羰基、胺甲醯基、單或二烷基取代胺甲醯基或氰 基當作取代基之低級烷基,可具有丨個以上之_素原子^ 鲁作取代基之芳香族醯基,呋喃甲醯基(fur〇yl)或吡啶羰 基;為氰基或胺甲醢基;R2為可具有丨個以上之鹵素原 子、氰基或芳基當作取代基之低級烷基)。 、2.如申請專利範圍第丨項之醫藥,其中,吲哚啉衍生物 為西樂多新(Silodosin)。 产如申請專利範圍第! $ 2項之醫#,係用於舒緩因尿 這結石引起之疼痛、促進尿道結石之排出、減輕腎水廬、 減輕插入尿道鏡時之阻力等。 4·如申#專利範圍第1或2項之醫藥D尿道收縮抑 312XP/發明說明書(補件)/96__5143355 23 200803843 制劑。 ^ 5·如申請專利範圍第3項之醫藥,係為尿道收縮抑制 • 劑。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-03/95143355 24
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005339188 | 2005-11-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200803843A true TW200803843A (en) | 2008-01-16 |
TWI379680B TWI379680B (zh) | 2012-12-21 |
Family
ID=38067199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW095143355A TW200803843A (en) | 2005-11-24 | 2006-11-23 | Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090163571A1 (zh) |
EP (1) | EP1956001A4 (zh) |
JP (1) | JP4865724B2 (zh) |
KR (1) | KR101232425B1 (zh) |
CN (1) | CN101336230B (zh) |
BR (1) | BRPI0618996A2 (zh) |
CA (1) | CA2628476C (zh) |
EA (1) | EA016008B1 (zh) |
HK (1) | HK1125634A1 (zh) |
NO (1) | NO20082816L (zh) |
TW (1) | TW200803843A (zh) |
UA (1) | UA92765C2 (zh) |
WO (1) | WO2007060974A1 (zh) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2132254T3 (es) * | 1992-09-14 | 1999-08-16 | Forssmann Wolf Georg Prof Dr | Nueva utilizacion de inhibidores de la fosfodiesterasa iv. |
EP0600675B1 (en) * | 1992-12-02 | 1998-07-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoline compounds for the treatment of dysuria |
JP4324266B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2009-09-02 | キッセイ薬品工業株式会社 | α1Aアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
BR0116662A (pt) * | 2001-01-02 | 2003-09-23 | Hoffmann La Roche | Derivados de quinazolona como antagonistas receptores alfa 1a/b adrenérgicos |
JP2001288115A (ja) * | 2001-02-07 | 2001-10-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 下部尿路症治療剤 |
US20040072551A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Sanford John Richard | Communication device with front-end integration |
-
2006
- 2006-11-22 BR BRPI0618996-2A patent/BRPI0618996A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-22 CA CA2628476A patent/CA2628476C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-22 WO PCT/JP2006/323280 patent/WO2007060974A1/ja active Application Filing
- 2006-11-22 JP JP2007546458A patent/JP4865724B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-22 KR KR1020087015259A patent/KR101232425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-11-22 US US12/093,230 patent/US20090163571A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-22 UA UAA200808421A patent/UA92765C2/ru unknown
- 2006-11-22 EA EA200801420A patent/EA016008B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-22 EP EP06823507A patent/EP1956001A4/en not_active Withdrawn
- 2006-11-22 CN CN2006800517242A patent/CN101336230B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-23 TW TW095143355A patent/TW200803843A/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-24 NO NO20082816A patent/NO20082816L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-08 HK HK09104243.8A patent/HK1125634A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-13 US US13/086,040 patent/US20110230538A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0618996A2 (pt) | 2011-09-20 |
NO20082816L (no) | 2008-08-13 |
EP1956001A1 (en) | 2008-08-13 |
HK1125634A1 (en) | 2009-08-14 |
US20110230538A1 (en) | 2011-09-22 |
EA200801420A1 (ru) | 2009-02-27 |
KR101232425B1 (ko) | 2013-02-12 |
US20090163571A1 (en) | 2009-06-25 |
WO2007060974A1 (ja) | 2007-05-31 |
EP1956001A4 (en) | 2012-12-26 |
CN101336230B (zh) | 2011-11-23 |
CA2628476A1 (en) | 2007-05-31 |
KR20080071603A (ko) | 2008-08-04 |
JPWO2007060974A1 (ja) | 2009-05-07 |
CA2628476C (en) | 2013-10-15 |
UA92765C2 (ru) | 2010-12-10 |
CN101336230A (zh) | 2008-12-31 |
EA016008B1 (ru) | 2012-01-30 |
TWI379680B (zh) | 2012-12-21 |
JP4865724B2 (ja) | 2012-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI339118B (en) | Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators | |
US9365510B2 (en) | Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use | |
US9572801B2 (en) | Tetrahydronaphthyridinyl propionic acid derivatives and uses thereof | |
EA013399B1 (ru) | Лечение доброкачественной гиперплазии простаты селективным модулятором рецептора андрогенов (sarm) | |
CN103249414A (zh) | 作为生长激素促泌素受体的生长素释放肽拮抗剂的具有改善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物 | |
JP2016530285A (ja) | 癌の撮像及び治療のためのハロゲン化化合物、及びその使用方法 | |
JP7272655B2 (ja) | チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用 | |
US9539236B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer | |
US20120237566A1 (en) | Inhibiting stomach-acid release, reducing inflammation and preventing and treating cancer: compositions and methods of use | |
JP2021519797A (ja) | 腎傷害を治療するための組成物および方法 | |
JP2019521964A (ja) | アドレナリン受容体調節化合物およびその使用方法 | |
TW200803843A (en) | Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis | |
TW200904424A (en) | Pharmaceutical composition for remedy of lower urinary tract symptoms associated with benign prostate hyperplasia | |
TW583000B (en) | X-type sPLA2 inhibitor as a cancer therapeutical agent | |
TW200410985A (en) | Human g protein-coupled receptor and modulators thereof for the treatment of ischemic heart disease and congestive heart failure | |
US20220071953A1 (en) | Small Molecule Analogs Of The Protein E4ORF1 In The Treatment And Prevention Of Metabolic Disorders | |
BR112020022377A2 (pt) | método para o tratamento da dor ou cistite intersticial usando um composto indol | |
TW201130819A (en) | Antitumor agent or postoperative adjuvant chemotherapeutic agent for treatment of hepatocellular carcinoma | |
TWI331523B (en) | Vinylsulfonate compounds | |
TW201032810A (en) | Treatment for glomerulonephritis | |
JPWO2010087425A1 (ja) | 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法 | |
WO2024049829A2 (en) | Compositions and methods for treating and detecting cancer | |
KR20230014706A (ko) | Nurr1 수용체 조절제 및 이의 용도 | |
JP2008106017A (ja) | Oatp選択的阻害性を有する化合物、及び該化合物を含むoatpの選択的阻害剤 | |
MX2008006694A (en) | Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |