EA013399B1

EA013399B1 - Лечение доброкачественной гиперплазии простаты селективным модулятором рецептора андрогенов (sarm)

Info

Publication number: EA013399B1
Application number: EA200401043A
Authority: EA
Inventors: Митчелл С. Стейнер; Карен А. Веверка; Дуэйн Д. Миллер; Джеймс Т. Долтон; Венквинг Джао
Original assignee: Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2010-04-30
Also published as: PT1480634E; AU2009201084A1; WO2003065992A2; AU2003216174C1; KR101032661B1; US8088828B2; AU2003216174A1; TW200918043A; CN101732298A; IL163380A; HK1068103A1; WO2003065992A3; US20040053897A1; HRP20100067A2; CN101732298B; CY1111917T1; EP1480634A2; CN1646115A; KR20100112659A; TWI374737B

Abstract

Это изобретение обеспечивает способ лечения, предупреждения, подавления, ингибирования или снижение заболеваемости доброкачественной гиперплазией простаты у пациентов-мужчин путем введения этому пациенту селективного модулятора рецептора андрогенов (SARM) и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида или любого их сочетания, описанного в изобретении. Кроме того это изобретение обеспечивает способ блокирования способности дигидротестостерона (DHT) индуцировать гиперплазию, способ ингибирования митогенного действия тестостерона и DHT, способ ингибирования рекрутирования коактиваторов или корегуляторов андроген-респонсивной ДНК, которые включают стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением SARM и/или изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом указанного соединения SARM или любым их сочетанием. Это изобретение также обеспечивает способ ингибирования фермента 5α-редуктазы типа 1 и/или типа 2, который включает контактирование фермента с эффективным ингибирующим 5α-редуктазу количеством селективного модулятора рецептора андрогенов (SARM) и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида или их любого сочетания, описанного в изобретении.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение относится к предупреждению и/или лечению доброкачественной гиперплазии простаты (ДТП). Более конкретно, это изобретение относится к способу лечения, предупреждения, подавления, ингибирования или ослабления доброкачественной гиперплазии простаты у пациентов-мужчин, страдающих от доброкачественной гиперплазии простаты, который заключается во введении указанному пациенту селективного модулятора рецептора андрогенов (БАКМ) и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или их смесей.

Уровень техники

Доброкачественная гиперплазия простаты (ДТП) представляет собой незлокачественное увеличение предстательной железы. ДТП является наиболее частым незлокачественным пролиферативным, встречающимся среди внутренних органов, и главной причиной заболеваемости взрослых мужчин. Первоначальное развитие ДТП начинается уже в возрасте от 30 до 40 лет, причем распространенность заболевания в этой возрастной группе составляет приблизительно 10%. С увеличением возраста распространенность ДТП постепенно возрастает. Для мужчин в возрасте свыше 50 лет она составляет более 75%, причем на девятом десятке лет распространенность ДТП достигает 88%. Предполагается, что общее старение населения США, а также увеличение продолжительности жизни способствуют продолжающемуся росту числа пациентов с ДТП.

Зачастую ДТП приводит к постепенному сжатию части мочеиспускательного канала, который проходит через простату (простатическая уретра). Это приводит к ситуации, когда пациент испытывает побуждение к частому мочеиспусканию, из-за неполного опорожнения мочевого пузыря, и ощущение жжения или аналогичного дискомфорта при мочеиспускании. Препятствие току мочи также может привести к общей потере контроля мочеиспускания, в том числе к затруднению начала мочеиспускания при его побуждении, а также к затруднению удержания мочи из-за закупорки выхода из мочевого пузыря и неконтролируемому удерживанию мочи из-за остаточной мочи - состоянию, известному как избыточное недержание мочи.

Известны две составляющие ДТП. Первая составляющая обусловлена увеличением предстательной железы, что может привести к сжатию уретры и препятствию току мочи из мочевого пузыря. Вторая составляющая обусловлена повышенным тонусом гладких мышц шейки мочевого пузыря и самой простаты, что мешает опорожнению мочевого пузыря, и регулируется αΐ-адрэнергическими рецепторами (αΐАК).

Андрогены тестостерон и дигидротестостерон (ΌΗΤ) представляют собой факторы, дающие вклад в развитие ДТП в простате. Под действием 5-альфа-редуктазы (5а-редуктазы) тестостерон превращается в дигидротестостерон, который приблизительно в 5 раз более активен, чем тестостерон, в связи с большей связывающей способностью с рецептором андрогенов. Дигидротестостерон связывается с цитоплазменными рецепторами в простате, где ΌΗΤ инициирует синтез РНК и ДНК. В свою очередь, это индуцирует синтез белка и аномальный рост простаты. У млекопитающих, в частности у людей, существуют две изоформы 5а-редуктазы. Первый тип изофермента сильно экспрессируется в печени и коже, обладает пониженным сродством к тестостерону и его поведение больше напоминает катаболический реагент. Напротив, второй тип изофермента экспрессируется, главным образом, в тканях-мишенях андрогенов, обладает повышенным сродством к тестостерону и усиливает андрогенное действие тестостерона, превращая его в ΌΗΤ.

Андрогенная недостаточность может ослабить обструктивные симптомы ДТП. Более того, текущие клинические данные указывают на то, что при ингибировании 5а-редуктазы проходят симптомы ДТП у мужчин (Б1гаисй О. Еиг. ϋτοί., ν. 26, р. 247-252 (1994); Рйобек Ь. Рто81а1е, ν. 22, р.43-51 (1993)). Кроме того, оказалось, что активность 5а-редуктазы выше в клетках, полученных из ткани ДТП, чем в клетках, полученных из нормальной ткани простаты (Вопе К. Еиг. 1. о£ НетЬа1 Мебюте, ν. 4 (1), р. 15-24 (1998).

Знание механизма регулирования роста простаты 5а-редуктазой привело к разработке лекарственных препаратов, таких как селективный ингибитор 5а-редуктазы типа 2-финастерид, для использования при регулировании симптомов ДТП и предупреждения задержки мочеиспускания. Финастерид (РКОБСАК) блокирует превращение тестостерона в ΌΗΤ, причем установлено, что он уменьшает размер простаты, что приводит к увеличению максимальной скорости мочетока и ослаблению симптомов (Бйаисй О. 1994; Рйобек Ь. 1993; Ки88е1 (1994), Аппи. Кет. Вюсйет. ν. 63, р. 25-61).

Обычно имеется несколько вариантов лечения пациентов с диагнозом ДТП, в том числе выжидательное наблюдение, хирургическое вмешательство, простатэктомия с использованием лазера, теплотерапия и лекарственная терапия. Выжидательное наблюдение часто выбирают для пациентов, у которых нет симптомов ДТП (или они минимально проявляются); оно включает регулярное обследование и мониторинг, для того чтобы определить, остается ли состояние пациента терпимым. В настоящее время хирургическое вмешательство является принятым методом лечения ДТП, и обычно оно применяется для пациентов с непереносимыми симптомами или с ожидаемыми сильными симптомами при остановке лечения. В настоящее время только незначительная часть пациентов, страдающих от ДТП, подвергается

- 1 013399 хирургическому лечению. Хирургическая терапия включает в том числе трансуретральную резекцию простаты (ΤϋΚΡ), трансуретральный разрез простаты (ТШР) и открытую хирургию. Хирургические методы, хотя и эффективны для ослабления симптомов ДГП, приводят к существенному повреждению, которому подвергается простатическая уретра. Хотя простатэктомия с помощью лазера и тепловая абляционная терапия являются менее инвазивными, и в этом случае имеет место существенное повреждение простатической уретры. Кроме того, затраты на хирургическое лечение ДГП оцениваются в сумме более 1 миллиарда долларов в год, при этом прогнозируется рост этих затрат по мере старения мужского населения.

Применяемые для лечения ДГП лекарственные препараты предназначаются для лечения увеличения простаты, что характерно при ДГП, путем уменьшения простаты или путем ингибирования или замедления роста клеток простаты. Финастерид (РКО8САК, КТМ., Мегск) представляет собой один вид такой терапии, которая показана для лечения симптоматической ДГП. Финастерид является конкурентным ингибитором фермента 5а-редуктазы типа 2, который ответственен за превращение тестостерона в дигидротестостерон в предстательной железе. Другие лекарственные препараты предназначены для расслабления мышц в простате и шейке мочевого пузыря, для того чтобы ослабить непроходимость уретры. Теразозин (Ну1тш, АЬЬоН) представляет собой блокирующий агент адрэнергического рецептора (блокатор αΙ-АК), который действует путем ослабления тонуса гладких мышц внутри предстательной железы, уретры и мочевого пузыря.

Если доброкачественная гиперплазия простаты не прекращается, то она может иметь тяжелые последствия для здоровья. ДГП может привести к острой задержке мочеиспускания (полная неспособность мочеиспускания), инфекционным заболеваниям мочевых путей, серьезно угрожающим жизни, и уросепсису, и постоянному поражению мочевого пузыря и почек. Для лечения ДГП срочно требуются инновационные подходы как на уровне фундаментальной науки, так и на клиническом уровне. Разработка новых неинвазивных терапевтических подходов может привести к существенному увеличению числа ДГП пациентов, выбирающих лечение. Настоящее изобретение посвящено удовлетворению этой потребности.

Раскрытие изобретения

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения пациентов-мужчин, страдающих от доброкачественной гиперплазии простаты, который включает стадию введения этому пациенту селективного модулятора рецептора андрогенов (8АКМ) и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или их любого сочетания.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу предупреждения, подавления, ингибирования или уменьшения заболеваемости доброкачественной гиперплазией простаты у пациентов-мужчин, который включает стадию введения этому пациенту селективного модулятора рецептора андрогенов (8АКМ) и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или их любого сочетания.

Кроме того, это изобретение относится к способу ингибирования фермента 5а-редуктазы, который включает контактирование фермента с эффективным, ингибирующим 5а-редуктазу количеством селективного модулятора рецептора андрогенов (8АКМ) и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или их любого сочетания.

В одном варианте осуществления 8АКМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет доброкачественную гиперплазию простаты; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или б) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой I

I в которой С представляет собой О или 8;

X представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е или N0;

Т представляет собой ОН, ОК, -ΝΗί.’0ί.Ή₃ или К’НСОК;

Ζ представляет собой Ν0₂, СН СООН, СОК, ΝΗί,ΌΚ или ί,ΌΝΗΚ;

Υ представляет собой СЕ3, Е, I, Вг, С1, СН, С(К)₃ или 8п(К)₃;

О представляет собой алкил, галоген, СЕ₃, СН, С(К)₃, 8п(К)₃, Ν(Κ)₂, ННСОСН₃, ННСОСЕ₃, ΝΗί,ΌΚ. ΝΗΟΟΝΗΚ, К1НСООК, ОСОК1НК, СОК1НК, К1НС8СН₃, К1НС8СЕ₃, К1НС8К, К1Н8О₂СН₃, К1Н8О₂К, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К, 8К;

К представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СН₂Е, СНЕ₂, СЕ₃, СЕ₂СЕ₃, фенил, галоген, алкенил или ОН, и

- 2 013399

Βι представляет собой СН₃, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СН₂СН₃ или СР₂СР₃, где алкил содержит 1-12 атомов углерода.

В другом варианте осуществления 8ЛКМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или б) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой II.

в которой X представляет собой связь, О, СН₂, N4. 8е или N0;

Ζ представляет собой Ν0₂, ΟΝ, С00Н, С0К, МНСОК или С0NНΚ;

Υ представляет собой СР₃, Р, I, Вг, С1, 0Ν, С(К)₃ или 8и(К)₃;

О представляет собой алкил, галоген, СР₃, 0Ν, С(К)₃, 8и(К)₃, Ν(Κ)₂, МНС0СН₃, NНСОСР₃, МНС0К, ИНС0МНК, МНС00К, 0С0МНК, С0МНК, МНС8СН₃, МНС8СР₃, МНС8К, МН80₂СН₃, ΝΉ80₂Κ, 0К, С0К, 0С0К, 0802К, 802К, 8К;

К представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СР2СР3, фенил, галоген, алкенил или ОН, где алкил содержит 1-12 атомов углерода.

В другом варианте осуществления 8ЛКМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или б) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой VI

В другом варианте осуществления 8ЛКМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или б) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой VII

В одном варианте осуществления 8ЛКМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или б) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой VIII МНСОСНз

νιπ

В одном варианте осуществления 8ЛКМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или б) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой IX

В другом варианте осуществления 8ЛКМ представляет собой агонист рецептора андрогенов. В другом варианте осуществления 8ЛКМ представляет собой антагонист рецептора андрогенов. В другом варианте осуществления 8ЛКМ представляет собой ингибитор фермента 5а-редуктазы. В другом варианте осуществления 8ЛКМ представляет собой конкурентный ингибитор фермента 5а-редуктазы.

В одном варианте осуществления фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент 5а-редуктазу типа 1. В другом варианте осуществления фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент 5αредуктазу типа 2. В другом варианте осуществления фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент

- 3 013399 тестостерон 5а-редуктазу, т.е., фермент, который превращает тестостерон (Т) в дигидротестостерон (ОНТ),

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ блокирования способности дигидротестостерона индуцировать гиперплазию, который заключается в том, что рецептор андрогенов приводят в контакт с любым одним или несколькими соединениями I, II, νΐ-ΙΧ, или с композицией, содержащей любое одно или несколько соединений I, II, νΐ-ΙΧ, тем самым блокируя способность дигидротестостерона вызывать гиперплазию. В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, Щ-ЕХ является частичным агонистом и селективным агонистом, который при контакте с рецептором андрогенов или при введении субъекту предотвращает митогенное действие тестостерона и дигидротестостерона путем блокирования способности эндогенных лигандов связываться с рецептором. В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, Щ-ГХ предотвращает рекрутирование коактиваторов и корегуляторов андроген-респонсивной ДНК и предотвращает рост клеток, зависящих от рецептора андрогенов (таких как железистый эпителий в простате). В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, Щ-кХ предотвращает рекрутирование корепрессоров андроген-респонсивной ДНК и предотвращает рост клеток, зависящих от рецептора андрогенов (таких как железистый эпителий в простате). В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, ЩИХ предотвращает митогенное действие тестостерона и дигидротестостерона путем блокирования способности эндогенных лигандов связываться с рецептором и индуцировать транскрипцию других гормонов и факторов роста, сигнал которых паракринным образом вызывает пролиферацию эпителиальных клеток простаты. В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, ΨΗΧ предотвращает митогенное действие тестостерона и дигидротестостерона путем блокирования способности эндогенных лигандов связываться с рецептором и индуцировать последующую передачу молекулярного сигнала, который вызывает программированную гибель клеток железистого эпителия. В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

Настоящее изобретение предоставляет безопасный и эффективный способ лечения, предупреждения, подавления, ингибирования или уменьшения заболеваемости доброкачественной гиперплазией простаты и, в частности, применяется при лечении пациентов-мужчин, страдающих от симптомов и признаков ДГП.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. Влияние соединения VI, 8ЛВМ, на метаболизм тестостерона под действием 5а-редуктазы типа 1 и типа 2 (п=3). Данные нормализованы по величинам УФ-поглощения, полученным при анализе β-галактозидазы.

Фиг. 2. Влияние соединения VI, 8ЛК.М. на размер простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса (1ста1ог ап ши8с1е) крыс с различным гормональным статусом.

Фиг. 3. Фармакологическое действие гидроксифлутамида, соединения VII и финастерида на вес вентральной простаты здоровых самцов крысы после различных периодов обработки (п=5).

Фиг. 4. Фармакологическое действие гидроксифлутамида, соединения VII и финастерида на вес семенных пузырьков здоровых самцов крысы после различных периодов обработки (п=5).

Фиг. 5. Фармакологическое действие гидроксифлутамида, соединения VII и финастерида на вес поднимающей мышцы ануса здоровых самцов крысы после различных периодов обработки (п=5).

Фиг. 6. Соединение VII уменьшает простату у здоровых крыс линии 8ргадие-Оает1еу.

Осуществление изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения, подавления, ингибирования или уменьшения заболеваемости доброкачественной гиперплазией простаты у пациентов-мужчин путем введения этому пациенту селективного модулятора рецептора андрогенов (8ЛК.М). В другом варианте осуществления способ включает введение изомера 8ЛВМ. В другом варианте осуществления способ включает введение фармацевтически приемлемой соли 8ЛК.М. В другом варианте осуществления способ включает введение гидрата 8ЛК.М. В другом варианте осуществления способ включает введение Ν-оксида 8ЛВМ.

Это изобретение обеспечивает в одном варианте осуществления способ блокирования способности ΌΗΤ индуцировать гиперплазию, который заключается в том, что рецептор андрогенов приводят в контакт с любым одним или несколькими соединениями I, II, 'УЫХ, или с композицией, содержащей любое

- 4 013399 одно или несколько соединений I, II, νΐ-ΙΧ, тем самым блокируя способность ΌΗΤ вызывать гиперплазию. В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, ^-£Х является частичным агонистом и селективным агонистом, который при контакте с рецептором андрогенов или при введении субъекту предотвращает митогенное действие тестостерона и ΌΗΤ путем блокирования способности эндогенных лигандов связываться с рецептором. В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, предотвращает рекрутирование коактиваторов и корегуляторов андроген-респонсивной ДНК и предотвращает рост клеток, зависящих от рецептора андрогенов (таких как железистый эпителий в простате). В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, ^-£Х предотвращает рекрутирование корепрессоров андроген-респонсивной ДНК и предотвращает рост клеток, зависящих от рецептора андрогенов (таких как железистый эпителий в простате). В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, ^-£Х предотвращает митогенное действие тестостерона и ΌΗΤ путем блокирования способности эндогенных лигандов связываться с рецептором и индуцировать транскрипцию других гормонов и факторов роста, сигнал которых паракринным образом вызывает пролиферацию эпителиальных клеток простаты. В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, предотвращает митогенное действие тестостерона и ΌΗΤ путем блокирования способности эндогенных лигандов связываться с рецептором и индуцировать последующую передачу молекулярного сигнала, который вызывает программированную гибель клеток железистого эпителия. В одном варианте осуществления это соединение является соединением VII. В другом варианте осуществления это соединение является соединением VI.

В одном варианте осуществления соединение I, II, является селективным агонистом в мышцах и частичным агонистом в простате. Действие андрогена опосредуется через рецептор андрогенов (АК). ЛК представляет собой зависящий от лиганда транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию андроген-респонсивных генов путем связывания с андроген-респонсивными элементами в ДНК. Андроген-респонсивные гены ответственны за андроген-зависимую пролиферацию, а также за андрогензависимую гибель клеток. Кроме того, другие гены в каскадах передачи клеточных сигналов вносят вклад в клеточную пролиферацию или подавление путем передачи сигнала через рецептор андрогенов и последовательно с рецептором андрогенов (повышающе регулируемым через взаимодействие с АКзависимой ДНК), однако являются митогенными через альтернативный рецептор, вовлеченный в клеточную пролиферацию (например, ЮР-Г). Простата представляет собой чувствительную к андрогену ткань; таким образом, тестостерон и дигидротестостерон поддерживают нормальную структурную и функциональную целостность простаты (через рецептор андрогенов). Однако Т и ΌΗΤ также являются сильными митогенами в простате и могут приводить к аномальному росту андроген-зависимых клеток (таких как железистые эпителиальные клетки предстательной железы), причем окончательным результатом будет заболевание простаты, такое как ДГП и рак. Лишение андрогенной поддержки путем кастрации или ингибирования эндогенных лигандов для рецептора андрогенов (например, частичные агонисты, такие как соединение I, II, ^-РХ) предупреждает метаболические изменения, зависящие от тестостерона и ΌΗΤ.

Кроме того, в другом варианте осуществления это изобретение обеспечивает способ ингибирования фермента 5а-редуктазы типа 1 и/или типа 2, который включает контактирование фермента с эффективным ингибирующим 5а-редуктазу количеством селективного модулятора рецептора андрогенов (8АКМ). В другом варианте осуществления способ включает введение изомера 8АКМ. В другом варианте осуществления способ включает введение фармацевтически приемлемой соли 8АКМ. В другом варианте осуществления способ включает введение гидрата 8АКМ. В другом варианте осуществления способ включает введение Ν-оксида 8АКМ.

Селективные модуляторы рецептора андрогенов (8АКМ) представляют собой класс агентов, направленных на рецептор андрогенов (АКЛА), которые демонстрируют андрогенную и анаболическую активность нестероидных лигандов для рецептора андрогенов. Эти новые агенты применяются для лечения различных связанных с гормонами состояний у мужчин и женщин, таких как гипогонадизм, саркопения, эритропоэз, дисфункция эрекции, отсутствие полового влечения, остеопороз и бесплодие. Кроме того, 8АКМ применяется при оральной тестостерон-заменительной терапии, лечении рака предстательной железы, визуализации рака предстательной железы и для сохранения полового влечения у женщин.

В одном варианте осуществления 8АКМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет доброкачественную гиперплазию простаты; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует

- 5 013399 фермент 5а-редуктазу; и/или ά) является антагонистом рецептора андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой I

в которой С представляет собой О или 8;

X представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е, или N0;

Т представляет собой ОН, 0В, -ΝΗΟ0ΟΗ₃, или ΝΗΟ0Β;

Ζ представляет собой Ν0₂, ΟΝ, СООН, С0В, ΝΗ00Κ или 00ΝΗΚ;

Υ представляет собой СР₃, Р, I, Вг, С1, СН С(В)₃ или 8п(В)₃;

О представляет собой алкил, галоген, СР₃, СИ С(В)₃, 8п(В)₃, Ν(Β)₂, ΝΗ^№₃, NΗС0СР₃, Ν№0Κ, NΗС0NΗВ, ΝΙΙ С 001/, 0№ΝΗΚ, ССЖНС ΝΗΟίϋΗ, NΗС8СР₃, ΝΙ 1С81Е ΝΗ80^Η₃, ΝΗ80₂Β, 0В, С0В, 0С0В, 080/Η. 80Α 8В;

В представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СИ₂Р, СИР₂, СР₃, СР2СР3, фенил, галоген, алкенил или ОН, и

В1 представляет собой СИ₃, СИ₂Р, СИР₂, СР₃, СИ₂СИ₃ или СР₂СР₃, где алкил содержит 1-12 атомов углерода. В одном варианте осуществления 8АВМ представляет собой изомер соединения формулы I. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой гидрат соединения формулы I. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы I. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой сочетание любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида соединения формулы I.

В одном варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой X означает атом кислорода. В одном варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой С означает атом кислорода. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой Ζ означает Ν0₂. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой Ζ означает 0Ν. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой Υ представляет собой СР₃. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой О представляет собой ΝΗ000Η₃. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой О представляет собой атом фтора. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой Т означает группу ОН. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы I, в которой В₁ означает метил.

В другом варианте осуществления 8АВМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или ά) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой II

II в которой X представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е, или Ν0;

Ζ представляет собой Ν0₂, ΟΝ, С00И, С0В, NΗС0В или С0NΗВ;

Υ представляет собой СР₃, Р, I, Вг, С1, ίΝ, С(В)₃ или 8п(В)₃;

О представляет собой алкил, галоген, СР₃, СН С(В)₃, 8п(В)₃, Ν(Ρ)_;. NΗС0СΗ₃, NΗС0СР₃, NΗС0В, NΗС0NΗВ, NΗС00В, 0С0NΗВ, С0NΗВ, NΗС8СΗ₃, NΗС8СР₃, NΗС8В, NΗ80₂СΗ₃, ΝΗ80Λ 0В, С0В, 0С0В, 0802В, 802В, 8В;

В представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СИ₂Р, СИР₂, СР₃, СР2СР3, фенил, галоген, алкенил или ОН, где алкил содержит 1-12 атомов углерода.

В одном варианте осуществления 8АВМ представляет собой изомер соединения формулы II. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы II. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой гидрат соединения формулы II. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы II. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой сочетание любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида соединения формулы II.

В одном варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы II, в которой X означает атом кислорода. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы II, в которой Ζ означает Ν0₂. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой соединение формулы II, в которой Ζ означает СК В другом варианте осуществления 8АВМ представляет со

- 6 013399 бой соединение формулы II, в которой Υ представляет собой СР₃. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой соединение формулы II, в которой О представляет собой ΝΗίΌί.Ή₃. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой соединение формулы II, в которой О представляет собой атом фтора.

В другом варианте осуществления 8ЛВМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или по давляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или 6) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой VI.

VI

В одном варианте осуществления 8ЛЯМ представляет собой изомер соединения формулы VI. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы VI. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой гидрат соединения формулы VI. В другом варианте осуществления 8ЛЯМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы VI. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой сочетание любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида соединения формулы VI.

В другом варианте осуществления 8ЛВМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или 6) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой VII.

В одном варианте осуществления 8ЛЯМ представляет собой изомер соединения формулы VII. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы VII. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой гидрат соединения формулы VII. В другом варианте осуществления 8ЛЯМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы VII. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой сочетание любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида соединения формулы VII.

В другом варианте осуществления 8ЛВМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или по давляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или 6) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой

VIII.

VIII

В одном варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой изомер соединения формулы VIII. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы VIII. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой гидрат соединения формулы VIII. В другом варианте осуществления 8ЛЯМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы VIII. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой сочетание любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида соединения формулы VIII.

В одном варианте осуществления 8ЛВМ, который: а) лечит, предупреждает, ингибирует или подавляет ДГП; и/или Ь) лечит выпадение волос; и/или с) ингибирует фермент 5а-редуктазу; и/или 6) противодействует рецептору андрогенов, является соединением, представленным структурной формулой IX.

IX

В одном варианте осуществления 8ЛЯМ представляет собой изомер соединения формулы IX. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IX. В другом варианте осуществления 8ЛВМ представляет собой гидрат соединения

- 7 013399 формулы IX. В другом варианте осуществления 8АВМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы IX. В другом варианте осуществления 8АК.М представляет собой сочетание любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида соединения формулы IX.

В соединениях изобретения формул I и II заместитель В определен как алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СР₂СР₃, фенил, атом галогена, алкенил или ОН.

Термин «алкильная» группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, в том числе алкильным группам с прямой цепочкой, разветвленной цепочкой и циклическим алкильным группам. В одном варианте осуществления алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. В другом варианте осуществления алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода. В другом варианте осуществления алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом варианте осуществления алкильная группа имеет 1-4 атома углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила.

Термин «алкенильная» группа относится к ненасыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямой цепочкой, разветвленной цепочкой, и циклические группы, имеющие одну или несколько двойных связей. Алкенильная группа может иметь одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и т.д. Примеры алкенильных групп представляют собой этенил, пропенил, бутенил, циклогексенил и т. д. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила.

Термин «галоидалкильная» группа относится к алкильной группе, которая определена выше и замещена одним или несколькими атомами галогена, например Р, С1, Вг или I.

Термин «арильная» группа относится к ароматической группе, имеющей по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которая может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, галоидалкила, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, или тио, или тиоалкила. Неограничивающими примерами арильных циклов являются фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и т.п.

Термин «гидроксильная» группа относится к группе ОН. Термин «алкенильная» группа относится к группе, имеющей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Галоидная группа относится к Р, С1, Вг или I.

Термин «арилалкильная» группа относится к алкилу, связанному с арилом, в которой алкил и арил такие, как определено выше. Примером арилалкильной группы является бензильная группа.

Как предполагается, это изобретение обеспечивает способ лечения, предупреждения, подавления, ингибирования или снижение заболеваемости доброкачественной гиперплазией простаты у пациентовмужчин путем введения этому пациенту селективного модулятора рецептора андрогенов (8АВМ). В другом варианте осуществления способ включает введение изомера указанного 8АВМ. В другом варианте осуществления способ включает введение фармацевтически приемлемой соли указанного 8АВМ. В другом варианте осуществления способ включает введение гидрата указанного 8АВМ. В другом варианте осуществления способ включает введение Ν-оксида указанного 8АВМ.

Указанный в изобретении термин «изомер» включает, но не ограничивается оптическими изомерами и их аналогами, структурными изомерами и их аналогами, конформационными изомерами и их аналогами и т.п.

В одном варианте осуществления это изобретение охватывает применение различных оптических изомеров соединения 8АВМ. Специалисты в этой области техники могут оценить, что соединения 8АВМ настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, применяемые в способе настоящего изобретения 8АВМ могут существовать и могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Для некоторых соединений также может проявляться полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, полиморфные или стереоизомерные формы или любые их сочетания, которые обладают свойствами, которые эффективны при лечении ДГП, описанной в этом изобретении. В одном варианте осуществления 8АВМ представляют собой чистые (В)-изомеры. В другом варианте осуществления 8АВМ представляют собой чистые (8)-изомеры. В другом варианте осуществления 8АВМ представляют собой смесь (В)- и (8)-изомеров. В другом варианте осуществления 8АВМ представляют собой рацемическую смесь, содержащую равные количества (В)- и (8)-изомеров. Из уровня техники хорошо известны методы получения оптически активных форм (например, путем разделения рацемических форм способом перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных материалов, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделения с использованием хиральной стационарной фазы).

Это изобретение включает фармацевтически приемлемые соли аминозамещенных соединений с органическими или неорганическими кислотами, например лимонной кислотой и хлористо-водородной кислотой. Кроме того, изобретение включает Ν-оксиды описанных здесь аминозамещенных соединений.

- 8 013399

Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены из фенольных соединений путем их обработки неорганическими основаниями, например гидроксидом натрия. Кроме того, могут быть получены сложные эфиры фенольных соединений путем взаимодействия с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты.

Кроме того, это изобретение дополнительно включает гидраты соединений 8АКМ. Термин «гидраты» включает, но не ограничивается, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и т.п.

Биологическая активность соединений - селективных андрогенных модуляторов

Как предполагается в изобретении, соединения 8ЛК.М. которые используются для предупреждения и лечения ДГП, классифицируются как агонисты рецептора андрогенов (агонисты ЛК) или антагонисты рецептора андрогенов (антагонисты АК).

Рецептор андрогенов представляет собой активируемый лигандами регулирующий транскрипцию белок, который опосредует индукцию полового развития мужчины и функционирует через взаимодействие с эндогенными андрогенами (мужские половые гормоны). Андрогенные гормоны представляют собой стероиды, которые продуцируются в организме в яичках и в кортикальном слое надпочечной железы. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, в том числе развитии и поддержании таких половых признаков мужчин, как мышечная и костная масса, рост предстательной железы, сперматогенез, и характер волосяного покрова мужчины (Ма15ишо1о, Епбоеппо1. Ме! С11П. N. Ат. 23:857-75 (1994). Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон (ΌΗΤ). Другие стероидные андрогены включают сложные эфиры тестостерона, такие как ципионат, пропионат, фенилпропионат, циклопентилпропионат, изокапроат, эфир энантовой кислоты, и эфиры декановой кислоты, и другие синтетические андрогены, такие как 7-метил-нортестостерон (ΜΕΝΤ¹) и его сложный эфир с уксусной кислотой (8ипбатат и др., 7 А1р11а-Ме111у1-№г1е51о51егопе (ΜΕΝΤ): Т11е Орбта1 Апбгодеп Еот Ма1е Сопбаеерйоп, Апп. Меб., 25:199-205 (1993) (8ипбатат).

Агонист рецептора представляет собой вещество, которое связывает и активирует рецептор. Антагонист рецептора представляет собой вещество, которое связывает и инактивирует рецептор. В одном варианте осуществления соединения 8АКМ, которые применяются при лечении и предупреждении ДГП, представляют собой агонисты АК, и поэтому применяются для связывания с и активации АК. В другом варианте осуществления соединения 8АКМ, которые применяются при лечении и предупреждении ДГП, представляют собой антагонисты рецептора и поэтому применяются для связывания с и инактивации АК. Анализы с целью определения, являются ли соединения настоящего изобретения агонистами или антагонистами АК, хорошо известны специалистам в этой области техники. Например, активность агониста АК может быть определена путем регистрации способности соединений 8АКМ поддерживать и/или стимулировать рост ткани, содержащей АК, такой как простата и семенные пузырьки, что измеряется по весу. Активность антагониста АК может быть определена путем регистрации способности соединений 8АКМ ингибировать рост ткани, содержащей АК.

В еще одном варианте осуществления соединения 8АКМ настоящего изобретения могут быть классифицированы как частичные агонисты/антагонисты рецептора андрогенов. В некоторых тканях 8АКМ представляют собой агонисты рецептора андрогенов, которые вызывают повышенную транскрипцию АК-респонсивных генов (например, мышечный анаболический эффект). В других тканях соединения 8АКМ играют роль конкурентных ингибиторов тестостерона/дигидротестостерона в отношении АК, предупреждая агонистическое действие природных андрогенов.

Соединения настоящего изобретения связываются или обратимо, или необратимо с рецептором андрогенов. В одном варианте осуществления соединения 8АКМ связываются обратимо с рецептором андрогенов. В другом варианте осуществления соединения 8АКМ связываются необратимо с рецептором андрогенов. Соединения настоящего изобретения могут содержать функциональную группу (аффинная метка), что позволяет алкилировать рецептор андрогенов (то есть образование ковалентной связи). Таким образом, в этом случае соединения связываются необратимо с рецептором и соответственно не могут быть вытеснены стероидом, таким как эндогенные лиганды дигидротестостерон и тестостерон.

Как продемонстрировано в описании, соединения 8АКМ настоящего изобретения являются сильными ингибиторами фермента 5а-редуктазы. Таким образом, в одном варианте осуществления это изобретение предоставляет способ ингибирования фермента 5а-редуктазы, который включает контактирование фермента с эффективным ингибирующим 5а-редуктазу количеством селективного модулятора рецептора андрогенов (8АКМ), и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, Νоксида или любого их сочетания, как описано в изобретении. В одном варианте осуществления соединение 8АКМ, которое, как показано, является сильным ингибитором фермента 5а-редуктазы, представляет собой соединение формулы I. В другом варианте осуществления соединение 8АКМ, которое, как показано, является сильным ингибитором фермента 5а-редуктазы, представляет собой соединение формулы II. В другом варианте осуществления соединение 8АКМ, которое, как показано, является сильным ингибитором фермента 5а-редуктазы, представляет собой соединение формулы VI. В другом варианте осуществления соединение 8АКМ, которое, как показано, является сильным ингибитором фермента 5αредуктазы, представляет собой соединение формулы VII. В другом варианте осуществления соединение

- 9 013399

8ЛКМ, которое, как показано, является сильным ингибитором фермента 5α-редуктазы, представляет собой соединение формулы VIII. В другом варианте осуществления соединение 8ЛКМ, которое, как показано, является сильным ингибитором фермента 5а-редуктазы, представляет собой соединение формулы IX.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент тестостерон 5а-редуктазу. Фермент тестостерон-5а-редуктаза представляет собой фермент, который превращает тестостерон (Т) в дигидротестостерон (ΌΗΤ). Полагают, что ΌΗΤ, который связывается с рецептором андрогенов человека с в 5 раз большим сродством, является медиатором андрогенного действия во многих тканях. Дигидротестостерон вызывает пролиферацию ткани предстательной железы, которая, в свою очередь, сопровождается увеличением простаты. Путем ингибирования тестостерон-5а-редуктазы соединением 8ЛКМ настоящего изобретения можно сократить образование ΌΗΤ, и можно ожидать, что увеличение предстательной железы будет блокировано.

Существуют две изоформы 5а-редуктазы - изозим типа 1 преимущественно экспрессируется в печени и коже, и изозим типа 1 преимущественно экспрессируется в предстательной железе. Как продемонстрировано в описании соединения 8ЛКМ настоящего изобретения эффективны при ингибировании 5а-редуктазы как типа 1, так и типа 2. Таким образом, в одном варианте осуществления соединение 8ЛКМ, которое, как продемонстрировано, является сильным ингибитором фермента 5а-редуктазы, представляет собой сильный ингибитор фермента 5а-редуктазы типа 1. В другом варианте осуществления соединение 8ЛКМ, которое, как продемонстрировано, является сильным ингибитором фермента 5αредуктазы, представляет собой сильный ингибитор фермента 5а-редуктазы типа 2.

В другом варианте осуществления, как показано в описании, соединение 8ЛКМ, которое, как продемонстрировано, является сильным ингибитором фермента 5а-редуктазы, представляет собой конкурентный ингибитор фермента 5а-редуктазы.

Определение термина «контактирование» в описании означает, что соединение 8ЛКМ настоящего изобретения вводят в образец, содержащий фермент, в пробирке, колбе, культуре ткани, на чипе, матрице, на планшете, микропланшете, в капилляре или т.п., и инкубируют при температуре и времени, которые достаточны, чтобы обеспечить связывание 8ЛКМ с ферментом. Способы контактирования проб с 8ЛКМ или другими специфическими связывающими компонентами известны специалистам в этой области техники и могут быть выбраны в зависимости от типа протокола анализа, который будет проводиться. Способы инкубации также являются общепринятыми и известны специалистам в этой области техники.

В другом варианте осуществления термин «контактирование» означает, что соединение 8ЛКМ настоящего изобретения вводят субъекту, подвергающемуся лечению, и обеспечивают контакт соединения 8ЛКМ с рецептором андрогенов ίη νίνο.

Используемый здесь термин «лечение» включает лечение, направленное на ослабление нарушений.

Это изобретение обеспечивает применение композиции и фармацевтической композиции для лечения, предупреждения, подавления, ингибирования или снижения заболеваемости доброкачественной гиперплазией простаты у пациентов-мужчин, причем композиция содержит селективный модулятор рецептора андрогенов (8ЛКМ) и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, Ν-оксид или их любое сочетание, как описано в изобретении, в фармацевтическом препарате, который дополнительно содержит подходящий носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение предоставляет безопасный и эффективный способ лечения, предупреждения, подавления, ингибирования или ослабления доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и, в частности, применяется при лечении симптомов и признаков, связанных с ДГП, у субъектов, страдающих от ДГП. В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте субъект представляет собой человека. В другом варианте осуществления этот субъект представляет собой мужчину.

Фармацевтические композиции

Используемый здесь термин «фармацевтическая композиция» означает «терапевтически эффективное количество» активного компонента, то есть соединения 8ЛКМ вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект при данном состоянии и режиме введения.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение 8ЛКМ, могут быть введены субъекту любым способом, известным специалистам в этой области техники, таким как парентеральным, около опухоли, через слизистую, через кожу, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, подкожно, внутрибрюшинно, интравентрикулярно, внутричерепно, интравагинально или внутрь опухоли.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции вводят перорально и, таким образом, составляют в форме, подходящей для орального введения, то есть как твердый или жидкий препарат. Подходящие твердые оральные рецептуры включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, подушечки и т. п. Подходящие жидкие оральные рецептуры включают растворы, суспензии, дисперсии,

- 10 013399 эмульсии, масла и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения 8ЛВМ составляются в виде капсулы. В соответствии с этим вариантом осуществления композиции настоящего изобретения, кроме активного соединения 8ЛКМ и инертного носителя или разбавителя, содержат желатиновую капсулу.

Кроме того, в другом варианте осуществления фармацевтические композиции вводятся путем внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции жидкого препарата. Подходящие жидкие рецептуры включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции вводятся внутривенно, и, таким образом, составляются в форме, подходящей для внутривенного введения. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции вводятся внутриартериально, и, таким образом, составляются в форме, подходящей для внутриартериального введения. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции вводятся внутримышечно, и таким образом, составляются в форме, подходящей для внутримышечного введения.

Кроме того, в другом варианте осуществления фармацевтические композиции вводят местно на поверхность тела и, таким образом, составляют в форме, подходящей для местного введения. Рецептуры, подходящие для местного введения, включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и т.п. Для местного введения соединения 8ЛКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и т.п., готовят и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него.

Кроме того, в другом варианте осуществления фармацевтические композиции вводят в виде суппозитория, например ректальной свечи или уретрального суппозитория. Кроме того, в другом варианте осуществления фармацевтические композиции вводят путем подкожной имплантации гранулы. В дополнительном варианте осуществления эта гранула обеспечивает контролируемое высвобождение соединения 8ЛКМ в течение некоторого времени.

В другом варианте осуществления активное соединение может быть доставлено в виде везикулы, в частности липосомы (см. статью Ьапдет, 8с1еисе, т. 249, с. 1527-1533 (1990); Ттеа! и др., в книге «Ыро8оше8 ίη 1йе Тйетару о! 1пГес1юи8 П18еазе и Сапсег». Борех-Веге^еш и Е1й1ет (ред.), Б188, Νο\ν Уогк, с 353365 (1989); Борех-ВегеЛет, там же, с. 317-327; вообще, см. там же).

Используемый в описании термин фармацевтически приемлемые носители или разбавители хорошо известен специалистам в этой области техники. Носитель или разбавитель может быть твердым носителем или разбавителем для твердых рецептур, жидким носителем или разбавителем для жидких рецептур, или их смесью.

Твердые носители/разбавители включают, но не ограничиваются, смолу, крахмал (например, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал), сахар (например, лактоза, маннит, сахароза, декстроза), материал на основе целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза), акрилат (например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси.

Для жидких рецептур фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии или масла. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и органические эфиры, которые можно использовать в инъекции, такие как этилолеат. Водные растворы включают воду, водно/спиртовые растворы, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и забуференные среды. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и рыбий жир.

Парентеральные носители (для подкожной, внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции) включают раствор хлористого натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлористый натрий, лактатный раствор Рингера и нелетучие масла.

Внутривенные носители включают восполнители жидкости и питательных веществ, восполнители электролитов, такие как добавки на основе декстрозы Рингера и т. п. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавкой поверхностно-активных веществ и других фармацевтически приемлемых вспомогательных средств. Обычно предпочтительными жидкими носителями являются вода, физиологический раствор, водная декстроза и родственные растворы сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, особенно для растворов для инъекций. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и рыбий жир.

Кроме того, композиции могут дополнительно содержать связующие вещества (например, акация, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлоза, гуаровая смола, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон), диспергирующие вещества (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, диоксид кремния, кроскармелоза натрия, кросповидон, гуаровая смола, крахмал-гликолят натрия), буферные растворы (например, Трис-гидрохлорид, ацетат, фосфат) с различными значениями рН и ионной силы, добавки, такие как альбумин или желатин, для того чтобы предотвратить абсорбции на поверхности, детергенты (например, Т\гееп 20, Т\гееп 80, Р1итошс Е68, соли желчных кислот), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), усилители проницаемости, солюбилизирующие добавки (например, глицерин, полиэти

- 11 013399 ленглицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), агенты, повышающие вязкость (например карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлоза, гуаровая смола), подсластители (например, аспартам, лимонная кислота), консерванты (например, ТЫшего§а1, бензиловый спирт, парабены), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия), агенты, способствующие текучести (например, коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), покрытия и пленкообразующие вещества (например, этилцеллюлоза, акрилаты, полиметакрилаты) и/или вспомогательные вещества.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции этого изобретения представляют собой композиции контролируемого высвобождения, т.е. композиции, в которых соединение 8АКМ высвобождается в течение некоторого периода после введения. Композиции контролируемого или замедленного высвобождения включают рецептуры в липофильных депо (например, жирные кислоты, воски, масла). В другом варианте осуществления композиция представляет собой композицию немедленного высвобождения, т.е. композицию, в которой все соединение 8ΆΚΜ высвобождается сразу после введения.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может доставляться системой с контролируемым высвобождением. Например, вещество может вводиться с использованием внутривенного вливания, вживляемого осмотического насоса, трансдермальных пластырей, липосом, или других способов введения. В одном варианте осуществления может быть использован насос (см. выше: Ьапдег; 8ейои, СНС СпГ Не!. Вютеб. Епд. 14:201 (1987); Вис11\\'а1б и др., 8игдегу 88:507 (1980); 8аибек и др., N. Епд1. 1. Меб. 321:574 (1989). В другом варианте осуществления могут быть использованы полимерные материалы. В еще одном варианте осуществления система контролируемого высвобождения может быть размещена вблизи терапевтической мишени, т. е. головного мозга так, что при этом требуется только часть системной дозы (см. выше, например, Сообкоп, в «Меб1са1 Аррйсабопк о! Сои1го11еб К.е1аке», см. выше, том 2, с. 115-138 (1984). Другие системы регулируемого выделения обсуждаются в обзоре Ьапдег (см. 8с1еисе, т. 249, с. 1527-1533 (1990).

Кроме того, композиции могут содержать включения активного вещества внутри или на поверхности дисперсных препаратов полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и др., или на липосомах, микроэмульсиях, мицеллах, однослойных или многослойных везикулах, гемолизированных эритроцитах или сферопластах. Такие композиции могут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения ίη у1уо и скорость клиренса ίη У1Уо.

Кроме того, изобретение охватывает дисперсионные композиции, покрытые полимерами (например, полоксамеры или полоксамины), и соединения, конъюгированные с антителами, направленными против тканеспецифичных рецепторов, лигандов или антигенов, или конъюгированные с лигандами тканеспецифичных рецепторов.

Кроме того, изобретение охватывает соединения, модифицированные ковалентным связыванием с водорастворимыми полимерами, такими как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон или полипролин. Известно, что модифицированные соединения обладают существенно большей величиной времени полураспада в крови после внутривенной инъекции, чем соответствующие немодифицированные соединения (АЬисйотек1 и др., 1981; №\ушагк и др., 1982; и Ка1ге и др., 1987). Кроме того, такие модификации могут повысить растворимость соединения в водном растворе, исключить агрегирование, повысить физическую и химическую стабильность соединения и сильно снизить иммуногенность и реактивность соединения. В результате может быть достигнута желаемая биологическая активность ίη у1уо путем введения таких аддуктов полимера с соединением, при меньшей частоте введения или меньших дозах, чем для немодифицированного соединения.

Из уровня техники хорошо известно получение фармацевтических композиций, содержащих активное вещество, например, способом смешивания, гранулирования или формования таблеток. Терапевтически активное вещество часто смешивают с наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным веществом. Для орального введения соединения 8АКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и им подобные, смешивают с обычными для этой цели добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и переводят обычными способами в формы, подходящие для введения, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, жесткие или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения соединения 8АКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и им подобные, переводят в формы раствора, суспензии или эмульсии, по желанию в смеси с обычными для этой цели добавками, например солюбилизаторами или др.

Активное вещество может быть составлено в композицию в виде нейтрализованных фармацевтиче

- 12 013399 ски приемлемых солевых форм. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя кислотноаддитивные соли (образованные со свободными аминогруппами молекул полипептидов или антител), которые образуются с такими неорганическими кислотами, как, например, хлористо-водородная или фосфорная кислота, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и т.п. Кроме того, соли, образовавшиеся со свободными карбоксильными группами, могут быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды калия, аммония, кальция или железа (III) и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т. п.

Для медицинского применения соли соединений 8ЛКМ будут фармацевтически приемлемыми солями. Однако другие соли могут быть использованы при получении соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений этого изобретения включают кислотно-аддитивные соли, которые образуются, например, при смешивании раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.

Определение термина «контактирование» в описании означает, что соединение 8ЛКМ настоящего изобретения вводят в образец, содержащий фермент, в пробирке, колбе, культуре ткани, на чипе, матрице, на планшете, микропланшете, в капилляре или т.п., и инкубируют при температуре и времени, которые достаточны, чтобы обеспечить связывание 8ЛКМ с ферментом. Способы контактирования образцов с 8ЛКМ или другими специфическими связывающими компонентами известны специалистам в этой области техники и могут быть выбраны в зависимости от типа протокола анализа, который будет проводиться. Способы инкубации также являются общепринятыми и известны специалистам в этой области техники.

Используемый здесь термин «лечение» включает превентивное лечение, а также лечение, направленное на ослабление нарушений. Термины «ослабление», «подавление» и «ингибирование» используются здесь в общеизвестном смысле уменьшения или снижения. Используемый здесь термин «развитие» означает возрастание по объему или серьезности заболевания, его продвижение, рост или ухудшение. Используемый здесь термин «рецидив» означает возвращение болезни после стадии ремиссии.

Используемый здесь термин «введение» означает, что субъект подвергается контакту с соединением 8ЛКМ настоящего изобретения. Применяемое в этом изобретении введение может быть осуществлено ίη νίΐτο, то есть в пробирке, или ίη νίνο, т.е. в клетках или тканях живого организма, например человека. В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя введение субъекту соединений настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления способ настоящего изобретения включает в себя введение соединения 8ЛКМ в качестве единственного активного вещества. Однако в объем настоящего изобретения также входят способы лечения ДГП, раскрытые в описании, которые включают в себя введение соединения 8ЛКМ в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами. Эти средства включают (но не ограничиваются перечисленными): аналоги ЬНКН, обратимые антиандрогены, антиэстрогены, противораковые лекарственные препараты, ингибиторы 5а-редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины или средства, действующие через другие ядерные рецепторы гормонов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в сочетании с аналогом ЬНКН. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в сочетании с обратимым антиандрогеном. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в сочетании с антиэстрогеном. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в сочетании с противораковым лекарственным препаратом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в сочетании с ингибитором 5а-редуктазы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в сочетании с ингибитором ароматазы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в сочетании с прогестином. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции и фармацевтические композиции, содер

- 13 013399 жащие соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в сочетании со средством, действующим через другие ядерные рецепторы гормонов.

Следующие ниже примеры представлены для того, чтобы более полно проиллюстрировать предпочтительные варианты осуществления изобретения. Однако никоим образом их не следует рассматривать с целью ограничения широкого замысла этого изобретения.

Подробности эксперимента

Пример 1. Взаимодействие между соединением VI и 5а-редуктазой человека

Тестостерон может быть восстановлен ферментом 5а-редуктазой в дигидротестостерон (БИТ). Полагают, что БИТ, который связывается с рецептором андрогенов человека с в 5 раз более высоким сродством, является медиатором андрогенного действия во многих тканях. Поскольку соединение VI имитирует действие тестостерона во многих системах ίη νίίτο и ίη νίνο, испытывают соединение VI для того, чтобы определить, взаимодействует ли оно с 5а-редуктазой. В этом исследовании (1) определяют, является ли соединение VI субстратом для 5а-редуктазы, и (2) определяют, оказывает ли соединение VI какое-либо влияние на превращение тестостерона в БИТ под действием 5а-редуктазы.

Методы.

Клетки СО81 (Ашепсап Туре СиНите Со11ес1юп, г. Мапаккак, шт. Виргиния) высевают в 12луночные планшеты при плотности посева 60000 клеток на лунку и транзиторно трансфицируют клетки векторами экспрессии для 5а-редуктазы человека (получены от Бт. Ба\зй Кикке11, 8ои111\\'ек1егп МеШса1 Сеп!ет, Ба11ак, шт. Техас). При трансфекции используют реагент ЫроГес1ЛМШЕ РЬи8™ (фирма (ηνί1тодеп, г. Сат1кЬай, шт. Калифорния). Для мониторинга эффективности трансфекции клетки одновременно заражают плазмидой рСМV-8РОΚТ-βда1 (фирма [пуЦгодеп. СайкЬай, СА). Спустя 48 ч после трансфекции, в среду добавляют тестостерон (4 мкМ) и/или соединение VI (2 или 200 мкМ) и инкубируют при 37°С. Аликвоты культуральной среды удаляют через 2 ч, и реакцию останавливают путем добавления ледяного ацетонитрила (1:1, по объему). Концентрации тестостерона и соединения VI в среде инкубации определяют методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), используя колонку с обращенной фазой (рВопйаРак С18, 3,9 х 300 мм, фирма \Уа1егк Сотротайоп, г. МПГогТ шт. Массачусетс) и подвижную фазу - 38% ацетонитрила в деионизированной воде, при скорости потока 1,5 мл/мин. Анализируемые вещества детектируют по УФ-поглощению при длине волны 254 нм. Для расчета концентраций тестостерона или соединения VI в среде инкубации по окончании реакции строят калибровочные кривые по площади пиков. После реакции клетки подвергают лизису, и клеточный супернатант используют для определения активности β-галактозидазы, и чтобы убедиться в равной эффективности трансфекции в различных лунках.

Результаты

Инкубация соединения VI (2 мкМ) с 5а-редуктазой типа 1 или типа 2 показывает, что оно не подвергается метаболизму под действием указанного фермента (фиг. 1). Концентрация соединения VI не изменяется в течение 2-часового периода инкубации, что указывает, что соединение VI не является субстратом для указанных ферментов. При инкубации с 5а-редуктазой типа 1 или типа 2 тестостерон (4 мкМ) быстро превращается в БИТ, и его концентрация снижается соответственно на 34 и 35% в присутствии этих ферментов. Превращение тестостерона в БИТ ингибируется в присутствии соединения VI, причем в присутствии 2 или 200 мкМ соединения VI наблюдается уменьшение концентрации тестостерона менее чем на 10%. Эти данные демонстрируют, что соединение VI является конкурентным ингибитором 5а-редуктазы типа 1 и типа 2, таким образом, имеется ингибирующее действие соединения VI на вес простаты и семенных пузырьков, которое заявители наблюдали ранее на интактных животных и животных, у которых удалено одно яичко.

Соединение VI не является субстратом, но действует как конкурентный ингибитор 5а-редуктазы типа 1 и типа 2.

Пример 2. Фармакологическая активность и тканевая селективность соединения VI для крыс с различным гормональным статусом.

Селективные модуляторы рецептора андрогенов (8АКМ) имеют широкий спектр возможных терапевтических областей применения, в том числе гипогонадизм мужчин, остеопороз, мышечное истощение, половое влечение и предупреждение беременности. В предшествующих исследованиях заявителей продемонстрировано, что соединение VI представляет собой сильный и эффективный селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ) у кастрированных самцов крыс. Заявители завершили доклинические исследования с целью сопоставления фармакологической активности и тканевой селективности соединения VI и пропионата тестостерона (ТР) у самцов крыс с различным гормональным статусом. В

- 14 013399 исследование были включены самцы крыс с нормальной тестикулярной функцией (т.е. интактные, без какого-либо хирургического вмешательства), для того чтобы оценить воздействие соединения VI на животных с нормальным уровнем тестостерона в крови. Самцы крыс, которые были подвергнуты односторонней орхиэктомии (т.е. хирургической ампутации одного яичка), были включены, для того чтобы оценить воздействие соединения VI на животных с незначительным андрогенным истощением. Самцы крыс, которые были подвергнуты двухсторонней орхиэктомии (т.е. хирургической ампутации обоих яичек), были включены, для того чтобы оценить воздействие соединения VI на животных с дефицитом андрогенов.

Методы

Соединение VI было синтезировано и охарактеризовано в лаборатории Эт. Энапе М111ег (Ишуегкйу οί Тепиеккее, г. МетрЫк, шт. Теннеси). Самцы крыс породы 8ргащ.1е-Эа\\1еу были приобретены на фирме Наг1ап Вюкаепсек (г. (ηό.ίαηαροΐίκ, шт. Индиана). Для животных поддерживали 12-часовой цикл освещения и темноты, причем корм и вода были доступны по желанию. Все исследования на животных были проверены и одобрены Комитетом по уходу и применению животных Университета штата Огайо, и соответствовали Принципам ухода за лабораторными животными.

Неполовозрелых самцов крыс 8ргадие-Эам4еу весом от 187 до 214 г распределяли случайным образом по 5 животных в 9 групп. За одни сутки до начала лечения лекарственным препаратом, в группах от 4 до 6 и в группах от 7 до 9 проводили соответственно одностороннюю или двустороннюю орхиэктомию, путем срединного скротального надреза. Животные в группах 1-3 не подвергались хирургии. Все лекарственные препараты, даваемые животным, были свежеприготовленными, в виде растворов в полиэтиленгликоле 300 (ПЭГ 300). Животные в группах 4 и 7 получали обработку одним растворителем (т.е., ПЭГ 300). Животные в группах 3, 6, и 9 получали пропионат тестостерона (ТР, 0,5 мг/сут) в результате имплантации подкожных осмотических насосов (модель 2002, фирма Энгес! Сотртайоп, Ра1о Айо, СА). Животные в группах 2,5 и 8 получали соединение VI (0,5 мг/сут) путем имплантации подкожных осмотических насосов.

После 14-суточной обработки лекарственными препаратами крыс взвешивали, анестезировали и умерщвляли. Пробы крови отбирали путем венепункции абдоминальной аорты. Пробы плазмы анализировали на тестостерон, фолликулостимулирующий гормон (Р8Н), лютеинизирующий гормон (ЬН) и остеокальцин. Концентрацию тестостерона измеряли с помощью АитЭуПск Шс. (СаййеткЬигд, шт. Мэриленд). Концентрации Р8Н и ЬН измеряли по программе Иайоиа1 Ногтопе апй Рерййе Ргодгат (Эг. А. Р. Рат1оте, иСЬА, С А). Содержание остеокальцина в плазме определяли, используя ИФА-набор на крысиный остеокальцин, коммерчески доступный от фирмы Вютейюа1 Тес11по1още8 Шс. (81оидЫоп, шт. Массачусетс). Вентральные простаты, семенные пузырьки и поднимающие мышцы ануса удаляли и взвешивали. Кроме того, у животных удаляли осмотические насосы с целью проверки правильности их работы. Вес всех органов был нормализован относительно веса тела, и были проанализированы все статистически значимые различия между группами с использованием однофакторного анализа АNΟVА, с априорно выбранной величиной альфа при р < 0,05. В качестве показателя для оценки андрогенной активности использовали вес простаты и семенных пузырьков, а вес поднимающей мышцы ануса использовали для оценки анаболической активности. Статистический анализ параметров полного анализа крови или химического профиля сыворотки, где это применимо, осуществляли с использованием однофакторного анализа АNΟVА, с априорно выбранной величиной альфа при р < 0,05.

Результаты

Независимо от группы обработки содержание плазменного тестостерона было значительно ниже у кастрированных крыс (см. табл. 1, ниже). Односторонняя орхиэктомия приводила к слабому, но статистически незначимому снижению концентраций тестостерона в плазме. Кастрированные крысы-самцы, которые получали экзогенный пропионат тестостерона (0,5 мг/сут), имели более высокое содержание плазменного тестостерона, чем контрольные животные, обработанные растворителем и соединением VI. Однако в любой из групп обработки не наблюдались существенные различия в содержании тестостерона в плазме между животными, которые были подвергнуты односторонней орхиэктомии. Обработка соединением VI не влияет на содержание тестостерона у интактных, или подвергнутых односторонней орхиэктомии, или кастрированных самцов крыс, демонстрируя, что соединение VI слабо влияет или не влияет на продуцирование эндогенного андрогена при фармакологически релевантных дозах.

Таблица 1. Содержание тестостерона в плазме (в нг/мл) в группах различной обработки (п=5)

Животные	Контроль	Соединение VI (0,5 мг/сутки)	ТР (0,5 мг/сутки)
Интактные	2,674*1,476	1,830*0,510	1,482*0,416
С односторонней орхиэктомией	1,740*1,049	1,404*0,810	2,366*1,232
Кастрированные	0,0360,075*	0,0660,148*	0^2580,Гбз®

*р<0,05 по сравнению с контрольной группой #р<0,05 по сравнению с интактной группой $р<0,05 по сравнению с группой с односторонней орхиэктомией

Концентрации Р8Н и ЬН в плазме (табл. 2 и 3 на следующей странице) значительно возрастали у

- 15 013399 животных, подвергнутых двухсторонней орхиэктомии (т.е. кастрированные контрольные животные). Концентрации Ε8Η и ΕΗ в плазме животных, подвергнутых односторонней орхиэктомии, и интактных животных отличаются незначительно, что подтверждает наблюдение, что одностороняя орхиэктомия не оказывает влияния на содержание тестостерона в плазме или на гипофизарные гормоны, которые регулируют его. Обработка пропионатом тестостерона вызывает значительное снижение содержания Ε8Η и ΕΗ у кастрированных самцов крыс, демонстрирующее, что ТР подавляет образование гипофизарных гормонов. Однако соединение VI не оказывает влияния на содержание Ε8Η и ΕΗ в плазме. Эти данные указывают, что соединение VI не оказывает влияния на выработку гипофизарных гормонов и, следовательно, обладает преимуществом по сравнению с ТР при использовании на интактных животных. Для интактных животных или животных, подвергнутых односторонней орхиэктомии, не наблюдались существенные различия в содержании Ε8Η и ΕΗ.

Таблица 2. Содержание Ε8Η в плазме (в нг/мл) в группах различной обработки (п=5)

Животные	Контроль	Соединение VI (0,5 мг/сутки)	ТР (0,5 мг/сутки)
Интактные	13,0±1,3	14,4±1,7	11,4±1,7
С односторонней орхиэктомией	18,0±1, 9*	15,2±2,2	Ί~7,2±3,3⁸
Кастрированные	68, 6±6,3™	69,6±1ϊ,7^?ί	Т£0±6,9*^й

*р<0,05 по сравнению с контрольной группой р<0,05 по сравнению с интактной группой $р<0,05 по сравнению с группой с односторонней орхиэктомией

Таблица 3. Содержание ΕΗ в плазме (в нг/мл) в группах различной обработки (п=5)

Животные	Контроль	Соединение VI (0,5 мг/сутки)	ТР (0,5 мг/сутки)
Интактные	0,16±0,187	0,026±0,037	0,168±0,173
С односторонней орхиэктомией	0,240±0,268	0,124±0,115	0,124±0,092
Кастрированные	8,704±1,709^#ϊ	8,644±2,799^#1	6,702±1,513^к

Было исследовано влияние односторонней орхиэктомии, двусторонней орхиэктомии, пропионата тестостерона и соединения VI на содержание остеокальцина в плазме (табл. 4).

Остеокальцин представляет собой специфический остеобластный маркер, который может быть использован для оценки эндогенной скорости образования костной ткани. Не наблюдались существенные различия в содержании остеокальцина между интактными животными, животными, подвергнутыми односторонней орхиэктомии, и кастрированными животными в группе контрольных животных, обработанных растворителем. Однако обработка соединением VI приводила к значительному увеличению содержания остеокальцина в плазме у животных, подвергнутых односторонней орхиэктомии, и кастрированных животных. Пропионат тестостерона не оказывал влияния на содержание остеокальцина в плазме. Эти данные демонстрируют, что соединение VI значительно увеличивает скорость образования костной ткани у самцов животных, не оказывая влияния на концентрацию тестостерона, Ε8Η или ΕΗ в плазме.

Таблица 4. Содержание остеокальцина в плазме (в нг/мл) в группах различной обработки (п=5)

Животные	Контроль	Соединение VI (0,5 мг/сутки)	ТР (0,5 мг/сутки)
Интактные	59,403±13,933	55,584±9,715	74,952±15,399
С односторонней орхиэктомией	62,110±14,770	89,804±15,517*^#	77,236±24,418
Кастриров анные	66,965±11,305	94,215±12,568**	65,976±11,213

При обработке соединением VI у интактных животных уменьшается размер простаты до 79% по сравнению с размером у контрольных животных, при этом отсутствуют статистически значимые изменения размера семенных пузырьков или поднимающей мышцы ануса (фиг. 2 и табл. 5, ниже). Более очевидными были фармакологические эффекты и тканевая селективность соединения VI у животных, под

- 16 013399 вергнутых односторонней орхиэктомии. Соединение VI уменьшает размер простаты и семенных пузырьков соответственно до 75 и 79% и увеличивает размер поднимающей мышцы ануса до 108% по сравнению с размером у необработанных животных, подвергнутых односторонней орхиэктомии. Эти наблюдения демонстрируют, что соединение VI действует как частичный агонист в простате и семенных пузырьках и как полный агонист в поднимающей мышце ануса. Побочные фармакологические эффекты не наблюдались.

Таблица 5. Сопоставление андрогенного и анаболического действия соединения VI и пропионата тестостерона на интактных крыс, крыс, подвергнутых односторонней орхиэктомии, и кастрированных крыс (в % от интактных контрольных крыс, п=5)

Орган	Животные	Контроль	Соединение VI (0,5 мг/сутки)	ТР (0,5 мг/сутки)
Простата	Интактные	100,00±13,13	79,41±9,32*	97,45±10,82
С односторонней орхиэктомией	86,42±19,52	74,69±8,44*	98,57=1=7,98
Кастрированные	7,19±1,25	32,55±11,65*^#ϊ	76₍78±10,43**
Семенные пузырьки	Интактные	100,00±18,84	90,54±12,10	103,95±13,23
С односторонней орхиэктомией	102,93±7,47	78,55±13,58^я	114,19^23,81
Кастрированные	8,97±1,23	16,47±5,21*^м
Поднимающая мышца ануса	Интактные	100,00±12,69	109,15=1=14,68	95,61=1=9,34
С односторонней орхиэктомией	92,94± 7,83	108,10± 8,92⁵	98,63± 10,47
Кастрированные	42,74± 5,22	100,65±10,86*	87,274=10,25*

*р<0,05 по сравнению с интактной контрольной группой #р<0,05 по сравнению с ТР для крыс того же хирургического статуса (т.е. интактных, подвергнутых односторонней орхиэктомии или кастрированных) $р<0,05 по сравнению с контрольной группой крыс того же хирургического статуса

Соединение VI демонстрирует сильные и тканеселективные фармакологические эффекты у интактных, подвергнутых односторонней орхиэктомии или кастрированных самцов крыс. Соединение VI приводит к значительному уменьшению веса простаты у интактных животных и подвергнутых односторонней орхиэктомии животных и обладает меньшей эффективностью, чем ТР в отношении увеличения веса простаты у кастрированных животных. Аналогичные фармакологические эффекты были отмечены в семенных пузырьках (другой орган, который обычно рассматривается в качестве маркера андрогенных эффектов), за исключением того, что соединение VI не оказывает влияния на вес семенных пузырьков у интактных животных. Обработка соединением VI приводит к значительному увеличению веса поднимающей мышцы ануса у животных, подвергнутых односторонней орхиэктомии, и кастрированных животных.

Эти эффекты были сильнее, чем наблюдаемые в случае пропионата тестостерона. Эти данные демонстрируют тканеселективные фармакологические эффекты соединения VI. Важно отметить, что эти эффекты наблюдались в отсутствие каких-либо значительных изменений концентраций Р8Н, ЬН и тестостерона в плазме. Соединение VI увеличивало концентрацию остеокальцина в плазме. В совокупности, эти данные показывают, что соединение VI устанавливает оптимальный фармакологический профиль для самцов животных и, таким образом, является первым представителем нового класса соединений 8АКМ с тканевой селективностью и биологической доступностью при оральном приеме.

Пример 3. Фармакологическая активность и тканевая селективность соединения VII, гидроксифлутамида и финастерида в интактных самцах крыс

Соединение VII представляет собой селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ) на кастрированных самцах крыс. Это соединение ведет себя как агонист в анаболической ткани, и в то же время как частичный агонист в андрогенной ткани. Когда соединение VII вводится интактным самцам крыс в дозировке 0,5 мг/день, оно значительно снижает вес простаты, до 63 вес.%, наблюдаемого у интактных животных, обработанных только растворителем, не влияя на вес поднимающей мышцы ануса. Эта тканевая селективность соединения VII, наблюдаемая у интактных самцов крыс, может быть объяснена в рамках двух возможных механизмов: 1) в присутствии эндогенного тестостерона соединение VII просто ведет себя как частичный агонист в андрогенной ткани, зависящей от дигидротестостерона; 2) соединение VII представляет собой также ингибитор 5а-редуктазы, кроме того, что обладает парциальной агонистической активностью в андрогенных тканях.

- 17 013399

Методы

Самцы крыс породы 8ргадие-ОаМеу были приобретены на фирме Наг1ап Вюкшепсек (г. 1пб1апаро118, шт. Индиана). Для животных поддерживали 12-часовой цикл освещения и темноты, причем корм и вода были доступны по желанию. Самцов крыс 8ргадие-Оа^1еу весом от 189 до 226 г случайным образом распределяли в группы по 5 животных. Интактных самцов крыс обрабатывали гидроксифлутамидом (0,5, 1, 5, 10, или 25 мг/кг), финастеридом (5 мг/кг), соединением VII (0,5, 1, 5, 10, 25 мг/кг) или растворителем в течение 3, 6 или 9 суток. Лекарственные препараты растворяли в смеси диметилсульфоксид (ДМСО): ПЭГ 300 (20:80, по объему) и вводили в виде ежедневной подкожной инъекции, причем дозировку устанавливали в расчете на вес животного, который регистрировали ежедневно. Для контроля на каждый момент времени в исследование была включена группа (п=5) кастрированных крыс. В конце каждого периода обработки животных умерщвляли в течение 8 ч после последней дозы, андрогенные и анаболические ткани (вентральная простата, семенные пузырьки и поднимающая мышца ануса) удаляли и взвешивали. Простату замораживали и сохраняли при температуре -80°С для анализа концентрации дигидротестостерона и тестостерона; и пробы крови собирали и использовали для определения содержания сывороточных маркеров, включая Е8Н, ЬН и тестостерон. Вес органов был нормализован относительно веса тела. Изменения в процентах определяли путем сравнения с интактными животными. Статистические анализы всех параметров осуществляли с использованием однофакторного анализа АNОVА, с априорно выбранной величиной альфа при р<0,05.

Результаты

На фиг. 3-5 показано изменение веса органов во всех группах обработки после различных периодов обработки. Гидроксифлутамид при всех дозировках (0,5, 1, 5, 10, 25 мг/кг) значительно снижал сырой вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса в пределах трех суток обработки. Однако в любом из этих органов не замечена какая-либо типичная взаимосвязь между дозой и откликом. Аналогично, во всех группах дозировки вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса значительно снижался приблизительно до 60, 50 и 85%, соответственно. Между любыми двумя из этих групп дозировки отсутствовали достоверные различия. Для одинаковых моментов времени кастрирование значительно снижало вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса соответственно до 45, 30 и 71%. В группе, обработанной соединением VII, также не наблюдалась типичная взаимосвязь между дозой и откликом, аналогичные результаты получены в большинстве групп дозировки (0,5, 1, 5, 10, 25 мг/кг) после трех дней обработки. В целом, соединение VII снижало вес простаты и семенных пузырьков до 80 и 70%, без влияния на вес поднимающей мышцы ануса. В то же время финастерид (5 мг/кг) значимо снижал вес простаты и семенных пузырьков до 59 и 38%, не оказывая воздействия на вес поднимающей мышцы ануса.

Через 6 суток после кастрации вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса дополнительно снижался до 22, 24 и 65% от нормального веса. Однако изменения веса органов у животных, обработанных гидроксифлутамидом, отличались по характеру от изменений после трехдневной обработки. В группах пониженной дозировки (0,5, 1, 5, 10 мг/кг) у животных, обработанных гидроксифлутамидом, не наблюдалось дальнейшее снижение веса любого из этих органов. Напротив, вес органов у животных в этих группах дозировки возвращался к уровню, наблюдаемому у интактных животных. Только при наибольшей дозе (25 мг/кг) вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса значительно снижался, соответственно, до 54, 41 и 65%. Хотя у животных этих групп, обработанных гидроксифлутамидом, не наблюдалось явной взаимосвязи между дозой и откликом, в группе с наибольшей дозировкой начинает проявляться существенное отличие от всех групп с меньшей дозировкой. У животных, обработанных соединением VII, изменения простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса были аналогичны тем, что наблюдались после трехдневной обработки; не наблюдалось никакой обычной взаимосвязи между дозой и откликом. При более высоких дозах (5, 10, 25 мг/кг) наблюдалось значительное снижение веса простаты и семенных пузырьков в интервале от 70 до 80% для простаты и от 45 до 68% для семенных пузырьков. Важно отметить, что ни одна из этих доз не вызывает каких-либо существенных изменений веса поднимающей мышцы ануса, что указывает на тканеселективную фармакологическую активность соединения VII и его потенциальную ценность при лечении ДГП. Финастерид (5 мг/кг) значимо снижал вес простаты и семенных пузырьков, до 67 и 47%, и при этом не наблюдалось существенных изменений веса поднимающей мышцы ануса.

Через 9 суток после кастрации вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса еще более снижался до 15, 14 и 62% соответственно. Изменения веса органов у животных, обработанных гидроксифлутамидом, были подобны изменениям, наблюдаемым после трех или шести дней обработки. Вес простаты и семенных пузырьков снижался до 55 и 29%, а вес поднимающей мышцы ануса изменился незначительно. В группах животных, обработанных соединением VII, наблюдались возрастающие эффекты снижения веса простаты и семенных пузырьков в подгруппах с пониженной дозировкой (0,5, 1 и 5 мг/кг). Однако снижение во всех группах с высокой дозировкой (5, 10, 25 мг/кг) не зависит от дозы; вес простаты и семенных пузырьков значительно снижался до 50 и 45% соответственно. Кроме того, не наблюдались какие-либо существенные изменения веса поднимающей мышцы ануса в большинстве групп дозировки через 9 дней обработки, за исключением того, что наблюдалось существенное увеличение

- 18 013399 (112%) в группе наибольшей дозировки (25 мг/кг). При обработке гидроксифлутамидом, в конце концов (через 9 суток обработки) обнаруживалась некоторая взаимосвязь между дозой и откликом. В отличие от наблюдаемых эффектов через 6 суток обработки, обнаружено умеренное снижение веса простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса при пониженных дозах (0,5, 1, 5, 10 мг/кг), причем эти изменения зависели от дозы. Для дозы 25 мг/кг сохранялись эффекты, наблюдаемые для веса всех органов на аналогичном уровне по сравнению с таковым для предыдущих моментов времени.

В целом, высокая доза гидроксифлутамида (25 мг/кг) существенно снижала вес органов (простата, семенные пузырьки и поднимающая мышца ануса) после 3, 6 или 9 суток обработки. Однако наблюдались некоторые флуктуации этих изменений в группах с пониженной дозой (0,5, 1, 5, 10 мг/кг), при этом не наблюдалась типичная взаимосвязь между дозой и откликом вплоть до конца 9-дневной обработки. Финастерид при дозе 5 мг/кг значительно снижал вес простаты и семенных пузырьков в сходной степени после 3, 6 или 9 суток обработки, однако он не влиял на вес поднимающей мышцы ануса. Соединение VII также может снижать вес простаты и семенных пузырьков у интактных животных после 3, 6 или 9 суток обработки, при этом не наблюдалась типичная взаимосвязь между дозой и откликом на момент 3 и 6 суток, хотя некоторые зависящие от дозы изменения были отмечены при пониженных дозах (0,5, 1, 5 мг/кг), через 9 суток обработки. Однако соединение VII не снижало в значимой степени вес поднимающей мышцы ануса при любой дозе после 3, 6 или 9 суток обработки; при обработке дозой 25 мг/кг вес поднимающей мышцы ануса даже увеличился на 12% после 9 суток обработки. Влияние соединения VII на андрогенные ткани было аналогично влиянию гидроксифлутамида, тогда как его влияние на поднимающую мышцу ануса было аналогично влиянию финастерида.

Пример 4. Соединение VII снижает вес простаты у интактных крыс 8ргадие-Оа^1еу

Самцов интактных крыс 8ртадие-Оает1еу (20 шт.), каждый весом приблизительно 100-175 г, случайным образом распределяли по 5 животных в 4 группы обработки. Животных обрабатывали через оральный зонд растворителем (10% этанола и 90% полиэтиленгликоля) или соединением VII, растворенным в растворителе, в соответствии со следующей методикой обработки: в группе 1 давали только растворитель (0 мг/кг), в группе 2 давали 30 мг/кг соединения VII, в группе 3 - 100 мг/кг соединения VII, в группе 4 - 300 мг/кг соединения VII. Каждое животное получало одну дозу в день в течение семи последовательных дней. На 8-й день животных умерщвляли, и у каждого животного иссекали вентральную простату и взвешивали. Вес простаты (в г) был нормализован относительно веса тела (в г), и эти результаты представлены на фиг. 6. У животных, обработанных 10 мг/кг соединения VII, наблюдалось заметно пониженное соотношение веса простаты к весу тела, 0,062% в сравнении с 0,128% в контрольной группе 1 (0 мг/кг). Во всех группах обработки соединение VII сильно снижало вес простаты (нормализован относительно веса тела), больше чем на 48,4% по сравнению с неинтактными контрольными животными (р <0,01). Более того, увеличение дозы 10 мг/кг в 100 раз не приводило к значительному увеличению атрофии простаты (доза 10 мг/кг по сравнению с дозой 1000 мг/кг). Приведенные в описании результаты демонстрируют, что введение соединения VII может быть эффективным для уменьшения размера простаты и, следовательно, для минимизации симптомов, связанных с доброкачественной гиперплазией простаты, при относительно малых фармакологических дозах.

Специалистам в этой области техники будет понятно, что настоящее изобретение не ограничивается тем, что конкретно показано и описано выше.

Claims

1. Способ блокирования способности дигидротестостерона (ИНТ) индуцировать гиперплазию, который включает стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов (8АВМ) формулы I

I в которой О представляет собой О или 8;

Х представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е или ΝΟ;

Т представляет собой ОН, ОВ, -ΝΗ0Ό0Ή₃ или ИНСОВ;

Ζ представляет собой ΝΟ₂, СН СООН, СОВ, ИНСОВ или СОИНЕ;

Υ представляет собой СЕ₃, Е, I, Вг, С1, СН, С(В)₃ или 8п(В)₃;

О представляет собой алкил, галоген, СЕ₃, СН, С(В)₃, 8п(В)₃, Ν(Β)₂, ННСОСН₃, ННСОСЕ₃, ИНСОВ, ΝΗΟΟΝΗΒ, ИНСООВ, ОСОИНВ, СОИНВ, ИНС8СН₃, ИНС8СЕ₃, ИНС8В, ИН8О₂СН₃, ИН8О₂В, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В;

В представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СН2Е, СНЕ2, СЕ3, СЕ₂СЕ₃, фенил, галоген, алкенил или ОН, и

В1 представляет собой СН3, СН2Е, СНЕ2, СЕ3, СН2СН3 или СЕ2СЕ3, где алкил содержит 1-12 атомов углерода;

- 19 013399 или изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом указанного соединения 8АКМ, или любого их сочетания; тем самым блокируя способность ΌΗΤ индуцировать гиперплазию.

2. Способ ингибирования митогенного действия тестостерона и ΌΗΤ, который включает стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением 8АКМ формулы I

I в которой С представляет собой О или 8;

Т представляет собой ОН, 0К, -ΝΗίΌίΉ₃ или ΝΗί'ΌΡ;

Ζ представляет собой Ν0₂, ΟΝ, СООН, СОК, ΝΗΟΟΒ или Ο0ΝΗΒ;

Υ представляет собой СР₃, Р, I, Вг, С1, ΠΝ, С(К)₃ или 8п(К)₃;

Ц представляет собой алкил, галоген, СР₃, ΠΝ, С(К)₃, 8п(К)₃, Ν(Β)₂, ΝΗ^№₃, NΗСΟСР₃, ΝΗί'ΌΒ ΝΊΚΌΝΙΙ/, \11С00К. 0С0Х11К. С0\11К. Ν№8№₃, \11С8СТ_;. \11С8К. ΝΗ80^Η₃, ΝΗ80₂Β, 0К, С0К, 0С0К, 0802К, 802К, 8К;

К представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СИ₂Р, СИР₂, СР₃, СР2СР3, фенил, галоген, алкенил или ОН, и

К₁ представляет собой СН₃, СИ₂Р, СИР₂, СР₃, СУСУ или СР₂СР₃, где алкил содержит 1-12 атомов углерода, тем самым ингибируя митогенную активность тестостерона и ΌΗΤ.

3. Способ ингибирования рекрутирования коактиваторов или корегуляторов андрогенреспонсивной ДНК, который включает стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением 8АКМ формулы I

I в которой С представляет собой О или 8;

X представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е или Ν0;

Т представляет собой ОН, 0К, -ΝΗίΌί'Ή₃ или ΝΗί'ΌΒ;

Ζ представляет собой Ν0₂, ΟΝ, С00И, С0К, ΝΗί'ΌΒ или ί'ΌΝΗΒ;

Υ представляет собой СР₃, Р, I, Вг, С1, СУ С(К)₃ или 8п(К)₃;

Ц представляет собой алкил, галоген, СР₃, 6Ν, С(К)₃, 8п(К)₃, Ν(Β)₂, ΝΗ^^^ ΝΗ^ΘΕ^, ΝΗί'ΌΒ ΝΊΚΌΝΙΙ/, 41600^, 06041^, (ΌΝΙΑ NΗС8СΗ₃, NΗС8СР₃, ΝΗ80₂€Η₃, ΝΗ80₂Β, 0К,

С0К, 0С0К, 0802К, 802К, 8К;

К₁ представляет собой СИ₃, СИ₂Р, СИР₂, СР₃, СИ₂СИ₃ или СР₂СР₃, где алкил содержит 1-12 атомов углерода;

тем самым ингибируя рекрутирование коактиваторов или корегуляторов андроген-респонсивной ДНК.

4. Способ лечения пациентов-мужчин, страдающих от доброкачественной гиперплазии простаты, который включает стадию введения указанному пациенту соединения - селективного модулятора рецеп- в которой С представляет собой О или 8;

Т представляет собой ОН, 0К, -Ж^СУ или ΝΗί'ΌΒ;

Ζ представляет собой Ν0₂, 6Ν, СООН, С0К, ΝΗί'ΌΒ или ί'ΌΝΗΒ;

Υ представляет собой СР₃, Р, I, Вг, С1, 6Ν, С(К)₃ или 8п(К)₃;

Ц представляет собой алкил, галоген, СР₃, 6Ν, С(К)₃, 8п(К)₃, Ν(Β)₂, NΗСΟСΗ₃, ΝΕ^ΩΕ^ ΝΗί'ΌΒ ΝΊΚΌΝΙΙ/, 41600^, 06041^, СΟNΗΒ, NΗС8СΗ₃, NΗС8СР₃, Ν 1(^816 ΝΗ80₂€Η₃, ΝΗ80₂Β, 0К, С0К, 0С0К, 0802К, 802К, 8К;

- 20 013399

В представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СН2Р, СНР2, СР3, СР₂СР₃, фенил, галоген, алкенил или ОН, и

В1 представляет собой СН3, СН2Р, СНР2, СР3, СН2СН3 или СР2СР3, где алкил содержит 1-12 атомов углерода.

5. Способ по п.1, который предусматривает введение изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида указанного 8АВМ или любого их сочетания.

6. Способ по п.1, в котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой II в которой X представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е или ΝΟ;

Ζ представляет собой ΝΟ₂, ΟΝ, СООН, СОВ, ΝΗί'ΌΡ или СΟNНВ;

Υ представляет собой СР₃, Р, I, Вг, С1, ΟΝ, С(В)₃ или 8п(В)₃;

О представляет собой алкил, галоген, СР₃, ΟΝ, С(В)₃, 8и(В)₃, Ν(Ρ)₂. ΝΗί.Όί.Ή₃. NНСΟСР₃, ΝΗί'ΌΡ. ИНСОИНВ, ЯНСООВ, ОСОЯНВ, СОЯНВ, ЯНС8СН₃, ЯНС8СР₃, ЯНС8В, ЯН8О₂СН₃, ЯН8О₂В, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В;

В представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СН2Р, СНР2, СР3, СР2СР3, фенил, галоген, алкенил или ОН, где алкил содержит 1-12 атомов углерода.

7. Способ по

п.1, котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой VI ЫНСОСНз

8. Способ по

9. Способ по

п.1, котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой VII

п.1, котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой VIII инСОСНз

VIII

10. Способ по п.1, в котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой IX

IX

11. Способ по п.1, в котором соединение 8АВМ характеризуется тем, что оно дополнительно обладает активностью ингибитора фермента 5а-редуктазы.

12. Способ по п.1, в котором соединение 8АВМ характеризуется тем, что оно дополнительно обладает активностью конкурентного ингибитора фермента 5а-редуктазы.

13. Способ по п.12, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент 5а-редуктазу типа 1.

14. Способ по п.12, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент 5а-редуктазу типа 2.

15. Способ по п.1, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент тестостерон-5а редуктазу.

16. Способ по п.4, в котором указанное введение включает внутривенную, внутриартериальную или внутримышечную инъекцию указанному пациенту указанного соединения 8АВМ в жидкой форме; подкожную имплантацию указанному пациенту гранулы, содержащей указанное соединение 8АВМ; оральное введение указанному пациенту указанного соединения 8АВМ в жидкой или твердой форме; или ме

- 21 013399 стное нанесение на поверхность кожи указанного пациента указанного соединения 8АВМ.

17. Способ предупреждения, подавления, ингибирования или снижения заболеваемости доброкачественной гиперплазией простаты у пациентов-мужчин, который включает стадию введения указанному

X представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е или ΝΟ;

Т представляет собой ОН, ОВ, -ΝΗίΌί.Ή₃ или ΝΗί'ΌΡ;

Ζ представляет собой ΝΟ₂, СЫ, СООН, СОВ, ΝΗί'ΌΡ или СОЫНВ;

Υ представляет собой СЕ₃, Е, I, Вг, С1, СМ, С(В)₃ или 8п(В)₃;

0 представляет собой алкил, галоген, СЕ₃, СК, С(В)₃, 8и(В)₃, Ν(Β)₂, ΝΗί.Όί.Ή₃. ННСОСЕ₃, ΝΗί'ΌΚ. ΝΗΤΟΝΗΒ, ЯНСООВ, ОСОХНВ, СОХНВ, МНС8СН₃, NΗС8СЕ₃, ΝΙ1С8К, ΝΗ8Ο₂ϋΗ₃, ΝΗδΟ^, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В;

В представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СШЕ, ΟΗΕ₂, СЕ₃, СЕ₂СЕ₃, фенил, галоген, алкенил или ОН, и

В₁ представляет собой СШ,, ΟΗ₂Γ, С№₂, СЕ₃, ΟΗ₂ΟΗ₃ или СЕ₂СЕ₃, где алкил содержит 1-12 атомов углерода;

или изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида указанного соединения 8АВМ, или любого их сочетания; тем самым блокируя способность ΌΗΤ индуцировать гиперплазию.

18. Способ по п.17, который включает введение изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида указанного 8АВМ или любого их сочетания.

19. Способ по п.17, в котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой II

II в которой X представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е или ΝΟ;

Ζ представляет собой ΝΟ₂, СН, СООИ, СОВ, NΗСΟΒ или СΟNΗΒ;

Υ представляет собой СЕ₃, Е, I, Вг, С1, ΟΝ, С(В)₃ или 8п(В)₃;

0 представляет собой алкил, галоген, СЕ₃, ΟΝ, С(В)₃, 8п(В)₃, ΝΗΟΟΟΗ₃, NΗСΟСЕ₃, NΗСΟΒ,

NΗСΟNΗΒ, ХНСООВ, ОСОХНВ СОХНВ, ΝΗΟ^ NΗС8СЕ₃, NΗС8Β, ΝΗ8Ο₂ϋΗ₃, ΝΗ8ΟΛ ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В;

В представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СШЕ, С№₂, СЕ₃, СЕ2СЕ3, фенил, галоген, алкенил или ОН, где алкил содержит 1-12 атомов углерода.

20. Способ по п.17, в котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой VI

21. Способ по п.17, в котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой VII

VII

22. Способ по п.17, в котором соединение 8АВМ представлено структурной формулой VIII

- 22 013399

23. Способ по п.17, в котором соединение 8ЛРМ представлено структурной формулой IX

24. Способ по п.17, в котором соединение 8ЛР.М характеризуется тем, что оно дополнительно обладает активностью ингибитора фермента 5а-редуктазы.

25. Способ по п.17, в котором соединение 8ЛР.М характеризуется тем, что оно дополнительно обладает активностью конкурентного ингибитора фермента 5а-редуктазы.

26. Способ по п.25, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент 5а-редуктазу типа 1.

27. Способ по п.25, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент 5а-редуктазу типа 2.

28. Способ по п.25, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент тестостерон-5аредуктазу.

29. Способ по п.17, в котором указанное введение включает внутривенную, внутриартериальную или внутримышечную инъекцию указанному пациенту указанного соединения 8ЛР.М в жидкой форме; подкожную имплантацию указанному пациенту гранулы, содержащей указанное соединение 8ЛР.М; оральное введение указанному пациенту указанного соединения 8ЛР.М в жидкой или твердой форме; или местное нанесение на поверхность кожи указанного пациента указанного соединения 8ЛР.М.

30. Способ ингибирования фермента 5а-редуктазы, который включает контактирование указанного фермента с эффективным ингибирующим 5а-редуктазу количеством соединения 8ЛР.М формулы I в которой С представляет собой О или 8;

Т представляет собой ОН, 0Κ, -ΝΗίΌ0Η₃ или ΝΗί,ΌΚ;

Ζ представляет собой Ν0₂, СН СООН, С’0К ΝΗΟΌΚ или ΟΌΝΗΚ;

Υ представляет собой СР₃, Р, I, Вг, С1, СН С’(Р)₃ или 8η(Κ)₃;

О представляет собой алкил, галоген, СР₃, СН С^Н 8η(Κ)₃, Ν(Κ)₂, ΝΗ^^^ NΗСОСР₃, ΝΗ^Κ, ΝΗ^ΝΗΚ, ΝΗ€00Κ, ОСОNΗΚ, ^ΝΗΚ, NΗС8СΗ₃, NΗС8СР₃, NΗС8Κ, )^80^¾ ΝΗ80₂Κ, 0Κ, С0К 0С0Н 0802Κ, 802Κ, 8Κ;

Κ представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СШЕ, С№₂, СР₃, СР2СР3, фенил, галоген, алкенил или ОН и

Κι представляет собой СН₃, СШЕ, СОТ^ СР₃, СШСН или СР₂СР₃, где алкил содержит 1-12 атомов углерода;

или изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида указанного соединения 8ΑΚМ, или любого их сочетания; тем самым блокируя способность ΌΗΤ индуцировать гиперплазию.

31. Способ по п.30, который включает введение изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида указанного 8ΑΚМ или любого их сочетания.

32. Способ по п.30, в котором указанное соединение 8ΑΚМ представлено структурной формулой II в которой X представляет собой связь, О, СН₂, ΝΗ, 8е или N0;

Ζ представляет собой Ν0₂, ΟΝ, СООН, СОК, ΝΗΟ0Κ или Ο0ΝΗΚ;

Υ представляет собой СЕ₃, Е, I, Вг, С1, СН С(К)₃ или 8η(Κ)₃;

О представляет собой алкил, галоген, СР₃, СН С(К)₃, 8η(Κ)₃, Ν(Κ)₂, ΝΗ^№₃, Ν№00Ρ₃, ΝΗί,ΌΚ

- 23 013399

NΗС0NΗВ, ΝΊΚ^,00ΙΑ 0С0NΗВ, С0ЖПА NΗС8СΗ₃, NΗС8СР₃, ΝΙΚΑΙΑ NΗ80₂СΗ₃, ΝΙΙ80_;ΙΑ 0В, С0В, 0С0В, 0802В, 802В, 8В;

В представляет собой алкил, галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкил, СИ₂Р, СИР₂, СР₃, СР₂СР₃, фенил, галоген, алкенил или ОН, где алкил содержит 1-12 атомов углерода.

33. Способ по п.30, в котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой VI МНСОСН;,

VI

34. Способ по п.30, в котором указанное соединение 8АВМ представлено структурной формулой VII

VII

35. Способ по п.30, в котором соединение 8АВМ представлено структурной формулой VIII

VIII

36. Способ по п.30, в котором соединение 8АВМ представлено структурной формулой IX

IX

37. Способ по п.30, в котором соединение 8АВМ характеризуется тем, что оно дополнительно обладает активностью ингибитора фермента 5а-редуктазы.

38. Способ по п.30, в котором соединение 8АВМ характеризуется тем, что оно дополнительно обладает активностью конкурентного ингибитора фермента 5а-редуктазы.

39. Способ по п.30, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент 5а-редуктазу типа 1.

40. Способ по п.30, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент 5а-редуктазу типа 2.

41. Способ по п.30, в котором фермент 5а-редуктаза представляет собой фермент тестостерон-5аредуктазу.