TWI374737B

TWI374737B - Treating benign prostate hyperplasia with sarms

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Publication number: TWI374737B
Application number: TW092102512A
Authority: TW
Original assignee: Univ Tennessee Res Foundation
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2012-10-21
Also published as: EA200901492A1; MXPA04007639A; AU2003216174B8; AU2003216174B2; JP2010209102A; IL202675A; KR101032661B1; EP1480634A4; GEP20074122B; US20040053897A1; EP1480634B1; BRPI0307699A2; JP4677516B2; DK1480634T3; WO2003065992A2; TW200918043A; CN1646115A; KR20040089606A; HRP20100067A2; HRP20040793A2

Description

1374737 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於良性前列腺肥大（BpH)之預防及/或治療。尤其’本發明係關於對患有良性前列腺肥大之男性患者治療、預防、壓制、抑制或降低良性前列腺肥大之方法，該方法包括對該患者投與選擇性雄激素受體調節劑及/或其類似物、衍生物、異構體、新陳代謝物；醫藥接受性鹽、醫藥產物、N-氧化物或其混合物。、【先前技術】良性前列腺肥大（BPH)為非惡性前列腺腫大。BPH為任何内部器官所見之最常見非惡性增生變形，且為成年男性發病之主要成因。BPH開始發展可早至3〇至40歲，且普及於該年齡範圍之10%。隨著年齡愈大，BPH之普及亦隨著增加。BPH發生在75%年齡超過5〇歲之男人上，且到9〇歲會普及至88%。美國人之一般年齡以及預期壽命之增加會使罹患 BPH之數目持續的增加。 $會造成穿越前列腺之尿道部分（前列腺尿道）逐漸受到擠壓。此會造成病患頻尿之經驗，因為膀胱未完全排空，且排尿過程中會有灼熱或類似之不舒服感。小便流受阻一般亦會造成小便控制不順，包含需要排尿時之困難，以及因為膀胱出口受阻使閉尿困難，及因為殘留尿液使無法控制之小便失禁（已知如溢流之小便失禁症狀）。 BPH有二種構成1素。第一種構成要素係因為前列腺擴大，會造成尿道擠壓，且使膀胱之尿液流受阻。第二種構成 83519.doc 1374737 要素係因為增加膀胱頸之平滑肌及前列腺本身之狀態’干擾膀胱之清空，且受到αΐ腎上腺素受體（al -Ars)之調節。雄激素睪丸素及二氫睪丸素（DHT)為前列腺素中製造 BPH之有利因子。睪丸素係藉由5-α-還原酶（5α-還原酶）# 化成DHT，其蛋白質比睪丸素多約5倍，因為其對雄激素受

·· I 體之結合親和力較大。DHT與前列腺素中之細胞素受體結合，於此處開始RNA及DNA合成。該作用依序為練發蛋白質合成以及使前列腺素之成長不正常。哺乳類尤其是人類中有兩種5-α還原酶系型。第1型異酵素在肝臟及皮膚中高度表現，對睪丸素之親和力較低，且與異化試劑更相似。相反的，第2型異酵素主要表現於雄激素標的之組織中，_對睪丸素具有較高之親合力，且藉由轉化成DHT使睪丸素之雄激素作用故大。专除'雄激素會使ΒΡΗ受阻症狀下降。再者，現有哆床證明顯示，'5 α-還原酶使男人之ΒΡΗ症狀相反（Strauch，G.等人， Eur. Urol” Vol. 26, ρρ· 247-252 (1994); Rhodes，L.等人，前列腺，VoL 22, pp，43-51 (1993))。另外，5 α·還原酶活性在由ΒΡΗ組織得到之細胞中顯然高於由一般列腺組織得到者（Bone, K·，The European Journal of Herbal Medicine，Vol. 4(1)，pp. 15-24 (1998))。在藥物之發展中已經獲得、5 α-還原酶第2型如5 α·還孕酶第2型選擇性抑制劑非納來得（finasteride)如何調節前列腺成_長之知識，用於控_制BPH之症狀及預防閉尿。非鉤來得 (Finasteride) (PROSCAR)阻止睪丸素轉化成DHT，且已經發 83519.doc 1374737 現可降低前列腺素之大小，使最高之小便流速增加且減低症狀（Strauch et at.1994; Rhodes 等人· 1993; Russel 等人 (1994),Annu. Rev. Biochem. 63: 25-61) ° 以BPH診斷病患通常有許多治療上之選擇，包含謹慎的等待、外科的介入、雷射協助之前列腺切除術、熱治療及藥物治療。小心的等待通常係由選用於不受BPH症狀困擾或困擾極小之男人上，且包含定期檢查及監控，以發現是否仍受症狀之困擾。外科之介入為BPH常用之治療，且通常用於無法忍受症狀之病患上或具有治療無效之明顯可能之症狀者。目前，對於罹患BPH之病患，僅極小部份以外科手術治療。外科手術治療包含經尿道切除前列腺 (TURP)、經尿道切開前列腺（TUIP)、及切閹之外科手術。外科手術之程序雖然對於減輕BPH之症狀有效，但會造成前列腺尿道之實質傷害。雷射協助之前列腺切除術及熱灼燒治療雖然較不會受損，但亦會對前列腺尿道造成實質之損害。同樣的，BPH之外科手術治療成本估計每年超過十億，且預期此等成本會隨著老化男性之增加而增加。用於、治療BPH之藥物係用於治療前列腺擴大，其對BPH 之特徵為使前列腺收縮，或抑制或減緩前列腺細胞之成長。非鈉來得（Finasteride)(Proscar_ RTM·, Merck)為轉治療之一，其係根據BPH之症狀治療。非鈉來得（Finasteride)酴素5 α -還原酶第2型之競爭性抑制劑，其係針對前列腺中之睪丸素轉化成二氫睪丸素回應。其他藥物係用於使前列腺及膀胱頸之肌肉鬆弛，以減輕尿道之阻塞。特拉松新（Terazosin) 83519.doc 1374737 (Hytrin，Abbott)為一種腎上腺素受體阻止劑（α丨_AR阻止劑），其可降低前列腺、尿道及膀胱中之平滑肌緊繃。 BPH若不減輕，會造成極悲慘之健康危害。BPH會造成急悻閉尿（小便完全無力）、嚴重威脅生命之尿道發炎及尿敗血_ 病’及永久性膀胱及腎臟受損。在治療BPH之基礎科學及. 臨床上均極需創新之方法。新穎非侵入性治療方法之發展.：會使選擇接受治療之BPH病患數實質的增加。本發明係針對滿足該需求。 ~

丰發明之一昇體例係關於治療罹患良性前列腺肥大之男性之方法，包括之步驟為對患者投予選擇性雄激素受體調節劑（SARM)及/或其類似物、衍生物、異構體、代謝物、醫藥接文性鹽、醫藥產物、水合物、N_氧化物或其任何之結合物® . · 本發明另-具體例係關於:預防、壓制、抑制或降低男性、· 病患良性前列腺肥大發生率之方法，包括之步驟為對患者投丁選擇性雄激素受體調節劑（SARM)&/或其類似物、衍生 · 物、異構體、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合.物. 、N-氧化物或其任何之結合物。本發明另一具體例係關於治療罹患掉頭髮患者之方法，_ 包括之步驟為對該患者投與治療有效量之5 ^ _還原酶酵素：抑制劑，其十該_劑為選擇性雄激素受體調節劑(sarm): 及/或其類似物m、異構體、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、冰氧化物或其任何之結合物。，本發明上關於抑制5_α還原酶酵素之方法，包括使酵素與 83519.doc -10. 1374737 # & t 5- β €原酶抑制量之選擇性雄激素受體調節劑 (SARM)及/或其類似物、衍生物、異構體、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、Ν-氡化物或其任何之結合物接觸。其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制ΒΡΗ ’及/或b)’冶療掉頭髮；及/或〇抑制5α_還原酶酵素；及/或 d)插抗雄激素受體，為一種以式〗之結構表示之化合物。

其中 G為〇或s ; X為化學鍵、〇、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ; T為 OH、OR、-NHCOCH3或 NHCOR ; Z為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或 SnR3 ; .9為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2 、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、 NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R、OR、COR、OCOR 、0S02R、S02R、SR ;或Q與其所附接之苯環一起為以結構A、B或C表示之稠合環系統；

83519.doc •11- 1374737 R為烷基、卣烷基、二画烷基、三卣烷基、CH2F 、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、晞基或0H ;且 RACH3、CH2F、chf2、cf3、CH2CH3 或 CF2CF3。其另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制ΒΡΗ ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制還原酶酵素；及/或 d)才m雄J敫素受體，為一種以式II之結構表示之化合物。

其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ; Z為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR ; Y為 CF3、F、I、Br、C卜 CN、CR3 或 SnR3 ; Q為燒基、鹵素、CF3 ' CN、CR3、SnR3、NR2 ' NHCOCHj ' NHCOCF3 ' NHCOR ' NHCONHR' NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R、OR、COR、OCOR 、0S02R、S02R、SR ;或q與其所附接之苯環一起為以結構A、B或C表示之稠合環系統；

83519.doc 1374737 R為烷基、鹵烷基、二齒烷基、三自烷基、CH2F 、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、締基或0H。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式III之結構表示之化合物。

G III 其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ; G為0或S ; RA CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3 ; T為 0H、OR、-NHCOCH3或 NHCOR ; R為燒基、卣燒基、二鹵燒基、三鹵燒基、CH2F 、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、缔基或0H。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環： 83519.doc -13- 1374737

其中 A及B無法同時為苯環； Z為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR或 CONHR ;

Y 為 CF3、F、I、Br、Cn' CN、CR3 或 SnR3 ; (^及(^2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、CN 、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR 、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、 nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r 、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR， /

Q3及Q4彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、CN 、-CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR 、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、 nhcsch3、nhcscf3、nhcsr、nhso2ch3、nhso2r 、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、SR ;

Wi* Ο、NH、NR、NO或 S ;且 W2為N或NO。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或 83519.doc -14- 1374737 d)拮抗雄激素受體，為一種以式IV之結構表示之化合物。

IV 其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為Ο或S ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烷基、函烷基、二由烷基、三自烷基、CH2F 、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或0H。 R^CHs、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; R2為 F、C卜 Br、I、CH3、CF3、OH、CN、N02 、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、COOH 、-CONHR、CF3、SnR3，或R3與其所附接之苯環形成以下列結構表示之稠合環系統：

Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y 為 CF3、F、Br、α、I、CN 或 SnR3 ; Q為氫、燒基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 83519.doc -15- 1374737 NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、 NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R、OH、OR、COR、 OCOR、0S02R、S02R、SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1-3之整數。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH :及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式V之結構表示之化合物。

CH3L OH

其中 R2為 F、CU、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、N〇2 、：NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、COOH 、CONHR、CF3、SnR3，或R3與其所附接之苯環一起形成以下列結構表示之稠合環系統： 83519.doc •16· 1374737

R為烷基、南烷基、二卣烷基、三齒烷基、CH2F 、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或0H ; Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 > NHCOCH3 ' NHCOCF3 ' NHCOR ' NHCONHR > NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R、OH、OR、COR、 OCOR、0S02R、s〇2R、SR;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B或C表示之稠合環系統：

η為1_4之磐數·，且 m為1-3之整數。另一具體例中，SA^M : a)治療、預防、抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或勾抑制還原酶酵素；及/或 d)结抗雄激素受體’為一種以式VI之結構表示之化合物。

83519.doc -17- 1374737 另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制ΒΡΗ :及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式VII之結構表示之化合物。

F 其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH :及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式VIII'之結構表示之化合物。

nhcoch3 其——具體例中，SARM : a)治療、預防、·抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式IX之結構表示之化合物。

F 另一具體例中，SARM為雄激素受體促效劑。另一具體例中，SARM為雄激素受體,拮抗劑。另一具體例中，SARM為5 α-還原酶酵素抑制劑。另一具體例中，SARM為5 α -還原酶酵 835I9.doc -18- 1374737 制AR之内生配位體（如部分促效如化合物Ι-VI)可預防與睪丸素及DHT有關之絲狀分裂改變。

另一具體例中，本發明亦提供一種治療罹患掉頭髮之病患之方法，包括之步驟為對病患投予治療有效量之5- α還原酶1型及/或2型酵素起始劑，其中之起始劑為選擇彳毛.雄激素受體調節劑（SARM)。另一具體例中，該方法包含投予SARM 之類似物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之衍生物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之異構物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之代謝物》另一具體如〗中，該方法包含投予SARM之醫藥接受性鹽。另一具體例中，該方法包含投予SARM之水合物》另一具體例中，該方法包含投予SARM之N-氧化物。另一具體例中，本發明亦提供一種抑制5-α多原酶1型及/ _ 或2型酵素之方法，包括之步驟為使酵素與有效之5-α還原，酶抑制量之選擇性雄激素受體調節劑（SARM)接觸。另一具體例中，該方法包含投予SARM之類似物。另一具體例中， φ 該方法包含投予SARM之衍生物》另一具體例中，該方法包 -含投予SARM之異構物。另一具體例中，該方法包含投予 _ SARM之代謝物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之，醫藥接受性鹽。另一具體例中，該方法包含投予SARM之水合物。另一具體例中’該方法包含投予SARM之N-氧化物。選擇性雄激素受體調節劑（SARM)為一類雄激素兔體目標劑（ARTA) ’其證明雄激素受體之非類固醇配位體之雄激素及合成代謝活性》此等新穎藥劑係用於雄性及雌性，以 — 83519.doc •23· 1374737 治療各種與激素有關之症狀，如低生殖力、少肌症 (sarcopenia)、紅血球生成、勃起功能不良、缺乏性慾、骨質疏鬆及貧血。另外，SARM係用於口服睪丸素替換之治療，治療前列腺癌、使前列腺癌顯影及維持女性之性需求。其一具體例中’ SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及7或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式I之結構表示之化合物。

其中 G為0或S ; X為化學鍵、〇、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; T為 OH、OR、-NHCOCH3或 NHCOR ; Z為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3、F、I、Br、C卜 CN、CR3或 SnR3 ; Q為燒基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2 、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、 NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R、OR、COR、OCOR 、0S02R、S02R、SR ;或Q與其所附接之苯環一起為以結構A、B或C表示之稠合環系統；

83519.doc •24- 1374737 R為燒基、函虎基、二由燒基、三由燒基、CH2F 、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、晞基或OH ;且 1^為(：113、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或 CF2CF3。

其一具體例中，SARM為式I化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式I化合物之衍生物。另一具體例中，SARM 為式I化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式I化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式I化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式I化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式I化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式I化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式I化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N -氧化物之結合。

其一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中X為0 。其一具體例中，SARM為式I之化合物，其中G為0。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Z為N02。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Z為CN。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Y為CF3 。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Q為 NHCOCH3。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Q為F。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中T為0H。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中1^為CH3。其另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 83519.doc -25· 1374737 d)拮抗雄激素受體，為一種以式II之結構表示之化合物。 h3c oh

其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; Z為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR或 CONHR ; Y 為 CF3、F、I、Br、Cn、CN、CR3 或 SnR3 ; Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2 、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、 NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 > NHCSR ' NHSO2CH3' NHS02R' 〇R' COR ' OCOR 、0SO2R、S02R、SR;或Q與其所附接之苯環一起為以結構A、B或C表示之稠合環系統；

R為燒基、鹵燒基、二鹵燒基、三鹵燒基、CH2F 、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、缔基或0H。其一具體例中，SARM為式II化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式II化合物之衍生物。另一具體例中，SARM 為式II化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式II化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式II化合物之醫藥接 83519.doc -26- 1374737 受性鹽。另一具體例中，SARM為式II化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式II化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式II化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM 為式II化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。其一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中X為〇 °另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Z為 N〇2。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Z 為CN。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中 Y為CF3。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Q為NHCOCH3。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Q為F。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式in之結構表示之化合物。

其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為0或S ; R,4CH3 ' CH2F ' CHF2 ' CF3 ' CH2CH34CF2CF3 ； T為〇H、OR、-NHCOCH3或 NHCOR ; R為炫基、自燒基、二由燒基、三卣燒基、、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、埽基 83519.doc •27- 1374737 或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環：

其中 A及B無法同時為苯環； Z為 N02、CN、COOH、COR ' NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3、F、I、Br、（：卜 CN、CR3或 SnR3 ;

Qi及Q2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、CN 、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR 、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R 、OR、COR ' OCOR、 0S02R ' S02R、SR，

Q3及Q4彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、CN 、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR 83519.doc -28- 1374737 、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R 、OR、COR、OCOR、OS02R、S02R或 SR ; \¥,為 Ο、NH、NR、NO或 S ;且 W2為N或NO。

其一具體例中，SARM為式III化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式III化合物之衍生物。另一具體例中，SARM 為式III化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式III化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式III化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式III化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式III化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式III化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM 為式III化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。

其一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中X為 0。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中G 為0 另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中 T為0H。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中Z為N〇2。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中Z為CN。另一具體例中，SARM化合物為式III 之化合物，其中Y為CF3。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中（^為NHCOCH3。另一具體例中，SARM 化合物為式III之化合物，其中（^為！7» 取代基Z及Y可在帶有此等取代基之環（此後稱之為“A環”) 83519.doc •29· 1374737 之任何位置。其一具體例中，取代基Z係在A環之對位置。另一具體例中，取代基Y係在A環之間位置。另一具體例中，取代基Z係在A環之對位置，且取代基Y係在A環之間位置。

取代基(^及Q2可在帶有此等取代基之環（此後稱為“B環”) 之任何位置處。其一具體例中，取代基仏係在B環之對位置。另一具體例中，取代基Q2為Η。另一具體例中，取代基 Qi係在Β環之對位置，且取代基Q2為Η。另一具體例中，取代基QANHCOCH3，且係在B環之對位置，且取代基Q2AH。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH :及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式IV之結構表示之化合物。

其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為Ο或S ; T為 OH、OR、-NHCOCH3或 NHCOR ; R為烷基、鹵烷基、二自烷基、三鹵烷基、CH2F 、（:HF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、婦基或0H。 RACH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或 CF2CF3 ; R2為 F、C卜 Br、I、CH3、CF3、OH、CN、N〇2 、：NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基- 83519.doc -30- 1374737 、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、COOH 、（:ONHR、CF3、SnR3，或R3與其所附接之苯環形成以下列結構表示之稠合環系統：

Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、C卜 I、CN或 SnR3 ; Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、 NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R、OH、OR、COR、 OCOR、0S02R、S02R、SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B或C表示乏稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1-3之整數。其一具體例中，SARM為式IV化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之衍生物 '另一具體例中，SARM 為式IV化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之醫藥接 83519.doc • 31 - 1374737 受性鹽。另一具體例中，SARM為式IV化合物之醫藥產物》另一具體例中，S ARM為式IV化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之N·氧化物。另一具體例中，SARM 為式IV化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。其一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中X為〇。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中G 為0。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中 Z為N02。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中Z為CN。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中Y為CF3。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中Q為NHCOCH3。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中Q為F。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中T為0H。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中1^為(：113。另一具體例中，SARM 化合物為式IV之化合物，其中Q為F且112為CH3。另一具體例中，SARM化合物為其中Q為F及R2為C1之式IV化合物。取代基Z、Y及R3可在帶有此等取代基之環（此後稱之為“A 環”)之任何位置。其一具體例中，取代基Z係在A環之對位置。另一具體例中，取代基Y係在A環之間位置。另一具體例中，取代基Z係在A環之對位置，且取代基γ係在A環之間位置。取代基Q及R2可在帶有此等取代基之環（此後稱為“B環”）之任何位置處。其一具體例中，取代基Q係在B環之對位置。另一具體例中，取代基Q係在B環之對位置。另一具體例 83519.doc -32- 1374737 中，取代基Q為NHCOCH3，且係在B環之對位置。如本文中之預期，當整數m&n均大於一時，取代基112及 R3並未限定一特殊之取代基，且可為上述所列取代基之任何結合。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式V之結構表示之化合物。

0¾ OH

其中 R2為 F、a、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、N〇2 、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、COOH 、CONHR、CF3、SnR3，或R3與其所附接之苯環一起形成以下列結構表示之稠合環$統：

R為烷基、南烷基、二li烷基、三齒烷基、ch2f 、chf2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或〇H ; 83519 -33 - 1374737 Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、α、I、CN或 SnR3 ; Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 ' NHCOCH3 ' NHCOCF3 ' NHCOR ' NHCONHR ' NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、NHS02CH3、NHS02R、OH、OR、COR、

OCOR、0S02R、S02R、SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1-3之整數。其一具體例中，SARM為式V化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式V化合物之衍生物。另一具體例中，SARM 為式V化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式V化合 J 物之代謝物。另一具體例中’ SARM為式V化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式V化合物之醫藥產物》另一具體例中，SARM為式V化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式V化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM 為式V化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中2為N〇2。另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中2為CN。另一具二 83519.doc -34- 1374737 體例中，SARM為式V之化合物’其中Y為CF3。另一具體例中’ S ARM為式V之化合物’其中Q為NHCOCH3。另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中Q為F。另一具體例中， SARM為式V之化合物’其中Q為F且R^CH3。另一具體例中，SARM為其中Q為F及R2為C1之式v化合物。取代基Z、Y及R3可在A環之任何位置，且取代基Q及R2 可在B環之任何位置’如上述化合物IV所述。另外，如上述 ’當整數m及η均大於一時’取代基R2及R3並不限於一特殊之取代基，且可為上述取代基之任何結合。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH •，及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式VI之結構表示之化合物。

其一具體例中，SARM為式VI化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之衍生物。另一具體例中，SARM 為式VI化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式VI化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之N-氧化物。另一具體例中’ SARM 為式VI化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。 83519 -35- 1374737 另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制ΒΡΗ ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式VII之結構表示之化合物。

其一具體例中，S ARM為式VII化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式VII化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式 VII化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式VII化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N_ 氧化物之結合。其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激素受體，為一種以式VIII之結構表示之化合物。

83519.doc -36- 1374737

其一具體例中，SARM為式VIII化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式VIII化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N -氧化物之結合。其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制BPH :及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或 d)拮抗雄激紊受體，為一種以式IX之結構表示之化合物》

其一具體例中，SARM為式IX化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之衍生物。另一具體例中，SARM 為式IX化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式IX化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM 」 83519.doc -37- 1374737 為式ιχ化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。化合物（I)及（II)中之取代基R在本文中係定義成烷基、卣烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、、CHF2、cF3、cf2cF3 、芳基、苯基、卣素、烯基或〇H。烷基”係指飽和脂系烴，包含直鏈、支鏈及環狀烷基。其一具體例中，烷基具有丨_12個碳原子。另一具體例中，烷基具有1-7個碳原子。另一具體例中’烷基具有卜6個碳原子另具體例中，烷基具有1 -4個碳原子。烷基可未經取代或以一或多個選自函素、羥基、烷氧基羰基、醯胺基、燒基醯胺基、二燒基醯胺基、硝基、胺基、燒基胺基、二烷基胺基、羧基、硫基及硫烷基之群組取代。晞基係私未經取代之烴，包含具有一或多個雙鍵之直鏈、支鏈、及環狀基^基可具有—個雙鍵、兩個雙鍵、 -個雙鍵等㈠希基之實例為乙締、丙埽、丁晞、環己締等。晞基可為未經取代或以-或多個選自㈣、誠、境氧基談基、酿胺基、燒基醯胺基、二燒基醯胺基、硝基、胺基、燒基胺基、^基胺基、羧基、硫基及硫⑥基之群組取代。 “商燒基，，係指以一或多個自素原子，例如卜⑴崎之如上定義之烷基。 “芳基”係指具有至少一個气環芳系基或雜」刚基之芳基：f可未經取代或以-或多個選自齒素、齒燒基、幾基诜氧基羰基、酿胺基、貌基醯胺基、二燒基酿胺基、 83519.doc •38· 1374737

硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、或硫基或硫烷基取代。芳基環之非限制實例為苯基、萘基、吡喃基、 p比p各基、峨井基、p密淀基、'»比峻基、P比淀基、吱喃基、硫苯基、11塞吐基、咪峻基、異p号吐基、等。 ‘‘羥基”係栺0H基。“晞基”係指至少具有一個碳-碳雙鍵之基。鹵基係指F、cn、Br或I。 “芳烷基”係指與芳基鍵結之烷基，其中烷基及芳基之定義均如上。芳烷基之實例為芊基。如本文之預期，本發明提供一種藉由對患者投予選擇性雄激素受體調節劑（SARM)，治療、預防、壓制、抑制或降低男性患者良性前列腺肥大發生率之方法。另一具體例中，該方法包含投予SARM之類似物。另一具體例中，該方法包含投予S ARM之衍生物。另一具體例中，該方法，包含投予 SARM之異構物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之代謝物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之醫藥接受性鹽。另一具體例中，該方法包含投予SARM之水合物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之N-氧化物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之醫藥產物。至於本文中定義之“昇構物”一詞包含（但不限）光學異構物及類似物、結構異構物及類似物、構造異構物及類似物等。其一具體例中，本發明包含SARM化合物之不同光學異構物之用途。熟習本技藝者應了解本發明之SARM至少含一對掌中心。據此，本發明方法中所用之SARM可以光學活性或二 83519.doc -39- 1374737

消旋形式存在或單梨成光學活性或消旋^形式。某些化合物亦可呈現多態性。需了解本發明包含消旋、光學活性、多態性或立體異構物態，或其任一種結合，該形式具有治療本文中所述BPH所用之性質。其一具體例中，SARM為純（R)-異構物，另一具體例中，SARM為純（S)-異構物。另一具體例中，SARM為（R)及（S)異構物之混合物。另一具體例中， SARM為包括等量之（R)及（S)異構物之消旋混合杨。如何製備光學活性形式（例如藉由再結晶技術解析消旋形式，藉由自光學活性起始物質合成，藉由對掌合成，或藉由使用對掌靜態相層析分離）為技藝中習知。本發明包含胺基取代之化合物與有機及無機酸（例如檸檬酸及孽酸）之醫藥接受性鹽。本發明亦包含本文中所述化合物之胺基取代基之N-氧化物。醫藥接受性鹽亦可藉由以無機鹼（例如氫氧化鈉）處理，自酚系化合物製備。而且，酚系化合物之酯可以脂系及芳系羧酸（例如乙酸及苯甲酸酯）製備。本發明尚包含SARM化合物之衍生物。“衍生物”一詞包含 (但不限）醚衍生物、酸衍生物、醯胺衍生物、酸衍生物、酯衍生物等。另外，本發明尚包含SARM化合物之水合物。“水合物”一詞包含（但不限）半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。本發明尚包含SARM化合物之代謝物。“代謝物”一詞意指任一種藉由新陳代謝或代謝法，自另一物質製造乏物質。本發明尚包含SARM化合物之醫藥產物。“醫藥產物”一詞」 83519.doc -40- 1374737 意指如本文定義之適用於醫藥用途之組合物（醫藥組合物y。選擇性雄激素調節劑化合物之生物活性如本文之預期，用於預防及治療BPH之SARM可分類成雄激素受體促效劑（AR促效劑）或雄性受體拮抗劑（AR拮抗劑）。 AR為配位體活化之調節男性性徵發展，及經尤其與内生雄激素（男性荷爾蒙）之活性作用之複製調節蛋白質。該雄激章荷爾蒙為再體内藉由睪丸及腎上腺之腦皮層產生之類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中扮演重要角色，包含男性性徵之發展及維持，如肌肉及骨骼、前列腺成長、精

V W 液產生、及男性亮髮形式（Matsumoto，Endocrinol. Met. Clin.N. Am. 23:857-：75 (1994))»内生類固醇雄激素包含睪丸素及二氫睪丸素（“DHT”）。其他類固醇雄激素包含睪丸素之 \ 酯類，如環戊丙酸酯、响酸顒、苯基丙酸酯、環戊基丙酸酯、異己酸酯、庚酸酯及癸酸酯，及其他合成雄性激素如 7-甲基-原睪丸素（"MENT")及其乙酸酯（Sundaram等人"7 α-甲基-原睪丸(ΜΕΝΤ):男性避孕較佳之雄激素"Ann. Med.， 25:199-205-(1993) ("Sundaram”））0 受體促效劑為與受體結合且使其活化之物質β受體拮抗劑為與受體結合且使其不活化之物質。其一具體例中，用於治療及預防ΒΡΗ之SARM為AR促效劑，且因此用於與AR 結合及使其歹化，另一具體例中，用於治療及預防ΒΡΗ之 SARM為AR拮抗劑，且因此用於與AR結合且使其不活化。決定本發明之化合物是否為A反之促敢劑或拮抗劑之分析為熟習本技藝者所習知。例如，AR促效活性可藉由監控. 83519.doc •41· SARM化合物維持及/或刺激含AR之組織（如前列腺及精液囊胞）之成長能力以重量測定。厶R拮抗活性可藉由監控 SARM化合物抑制含AR組織之成長能力測定又另一具體例中，本發明之SARM化合物可分類成部分 AR促效/拮抗。S ARM在部分組織中為AR促效，造成增加AR-反應基因（例如肌肉之合戌代謝作用）複製。其他組織中，此等化合物可作為AR之睪丸素/DHT之對抗抑制劑，以預防天然雄激素之促效作用。本發明之化合物與雄激素受體可逆或不可逆的結合。其一具體例中，SARM化合物與雄激素受體$逆的結合。另一具體例中，SARM化合物與雄激素受體不可逆的結合。本發明之化合物可含可使雄激素受體烷化（亦即形成共價鍵）之官能基。因此，該例中，化合物與受體不可逆結合，且因此無法以類固醇取代，如内生配位體DHT及睪丸素。如本文中之證明，本發明之SARM化合物為5- α還原酶酵素之蛋白質抑制劑。因此，其一具體例中，本發明提供一種抑制5-α還原酶酵素之方法，包括使酵素與本文所述之選擇性雄激素受體調節劑（SARM)及/或其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、N-氧化物、或其任何結合之有效5 - α還原酶抑制劑量接觸。其一具體例中，顯示為5- α還原酶酵素蛋白抑制劑之SARM化合物為式I之化合物。另一具體例中，顯示為5- α還原酶酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為式II之化合物。另一具體例中，顯示為5 - α還原酶酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為 83519.doc -42- 1374737

式III之化合物。另一具體例中，顯示為5- α還原酶酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為式IV之化合物。另一具體例中，顯示為5- α還原酶酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為式V 之化合物。另一具體例中，顯示為5-α還原酶酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為式VI之化合物。另一具體例中，顯示為5- α還原酶酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為式VII之化合物。另一具體例中，顯示為5· α還原酶酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為式VIII之化合物。另一具體例中，顯示為5- α還原酶酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為式ΙΧΙ之. 化合物。本發明之一具體例中，5-α還原酶酵素為睪丸素5-α還原酶酵素。睪丸素5-α還原酶酵素為將睪丸素（Τ)轉化成二氫睪丸素（DHT)之酵素。DHT (其以大五倍之親合力與人類雄一激素受體結合）在許多組織中被認為是雄激素作用之調節 * 劑。DHT造成前列腺組織之增生，且過量之DHT會伴隨過量之細胞增生，因此造成前列腺擴大。藉由以本發明S_ARM φ 化合物抑制睪丸素5- α還原酶，可減少DHT之形成，且阻止 -前列腺之擴大。， 5-α還原酶有二種等型-1型同功酶主要表現於肝臟及皮、-膚中，且2形同功酶主要表現於前列腺中。如本文中各說明：-，本發明之SARM對於抑制1型及2型5- α還原酶有效。因此 ^ ，其一具體例中，顯示5 - α還原酶酵素之蛋白抑制劑之 SARM化合物為5- α還原酶酵素1型之蛋白抑制劑，另一具體例中，顯示5 - α還原酶酵素之蛋白抑制劑為5 - α還原酶酵素 - 83519.doc -43- 1374737 2型之蛋白抑制劑。另一具體例中，如本文中之說明，顯示5-α:還原酶酵素之蛋白酶抑制劑之SARM化合物為5- α還原酶酵素之對抗抑制劑。 . 、至於本文中之定義，“接觸”意指係將本發明之SARM化合物加於、試驗管、瓶、組織培養皿、片狀物、陣列、板、微型板 '虹吸、等中之含酵素樣品中，且在足以使SARM與酵素結合之溫度及時間下培養。使樣品與SARM或其他特定結合成分接觸之方法為熟習本技藝者習知，且可依欲操作之分析協定類型選擇。培養方法亦為標準..，且為熟習本技藝者已知。另一具體例中，“接觸”一詞意指將本發明之SARM化合物導入目標接收處理中，且使SARM化合物與體中之雄激素受體接觸。如上述，雄激素荷爾蒙如澤丸素及DHT在許多生理過程中扮演重要之角色，包含發展及維持男性頭髮形狀。如本文中之說明，以本發明之SARM化合物抑制5 - ά還原酶抑制劑會影響男性掉頭髮。本發明因此提供一種治療罹患掉頭

V 髮之患者之方法，包括之步驟為對患者投予治療有效量之 5 - α還原酶抑制劑，其中該抑制劑為選擇性雄激素受體調節劑（SARM)及/或其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、N -氧化物或如本文中所述之任何結合。至於本文中所用之“治療”一詞包含使疾病減輕之治療。 -44 -

83519.doc 1374737 本發明提供一種組合物及醫藥組合物在治療、預防、壓制、抑制或降低男性患者之良性前列腺肥大發生率之用途 ’該组合物包括選擇性雄激素受體調節劑（SARM)及/或其類似物衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物水&物、氧化物或本文中所述之任何結合，醫藥製劑中尚包括適用之載劑或稀釋劑。本發明上提供組合物及醫藥组合物在治療罹患掉頭髮患者上之用途’該組合物包括治療有效量之^還原酶抑制劑 ’其中之抑制劑為選擇性雄激素受體調節劑（sarm)a/或其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、N•氧化物或本文中所述之其任何結合。本發明提供一種治療、預阶、殿也丨頂防、壓制、抑制或降低BPH，尤其是減輕罹患BPH患者因βρη甚士、、， U ΒΡΗ產生 < 症狀或病徵之安全且有效之方法。本發明上提供一 ^種/0療罹患掉頭髮患者掉頭髮之安全且有效之方法。其一 ^ ^ ^ „ 共具例中’該患者為哺乳動物心者’另一具體例中，电去& 2 * 者為人類。另一具體例中，患者為男性患者。醫藥組合物至於本文中所用之“醫藥组合介 .. 亦才曰治療有效量”之活性成分’亦即SARM化合物與醫、丹醫樂接受性載劑或稀釋劑。本又中所用之“治療有效量，，—叫不區提供治療效力之量。心心征狀次仅樂含SARM劑之醫藥組合物可益山& 物了猎由熟習本技蓺一種方法投藥與患者，如非细、任戸^腸道、皮層内、經黏膜、經 83519.doc •45· 1374737 皮、肌肉内、靜脈内、真皮内、皮下、腹膜内、室内、顱内、陰道内或腫瘤内。其一具體例中’醫藥組合物為口服投藥，且因此以適於口服投藥之形式調配’亦即固態或液態製劑。適用之固態口服調配物包含錠劑、膠囊、藥丸、細粒、藥片等。適用又液態口服調配物包含溶液、懸浮液、分散液、乳液、油等。本發明之一具體例中，SARM化合物係依膠囊調配。依據該具體例，本發明之組合物除SARM活性化合物及惰性載劑或稀釋劑外，包括硬質膠囊。另外，另一具體例中，醫藥組合物係以液態製劑之靜脈内、動脈内或肌肉内注射投藥。適用之液態調配物包含溶液、懸浮液、分散液'乳液、油等。其一具體例中，醫藥組合物係以靜脈投m，因此係以適用於靜脈投藥之形式調配。另-具體例中，醫藥组合物為動脈内投藥，且因此係以適用於動脈内投藥之形式調配。另〜具體例中，醫藥组合物係肌肉巧投藥，且因此係以適用於肌肉内投藥之形式調配。另外，另-具體例中’醫藥組合物係對人體表面局部投藥，且因此依適用於局部投藥之形式調配。適用之局部= 配物包含凝《膏、乳霜、乳液、滴劑等。針對局部投藥 ’ SARM藥劑或其生理上可承受之衍生物如鹽、酯、氧化物等係含或不含醫藥載劑之生理接受性稀釋劑之溶液、縣浮液或乳液製備且塗佈。 & 另外，另-具體例中’醫藥組合物係以栓劑投藥，例如 83519.doc .46- 1374737 直腸用栓劑或尿道用栓劑。另外，另一具體例中，醫藥組合物係以藥片之皮下植入投藥。另一具體例中，片粒提供 SARM藥劑在一段時間内控制之釋出。另一具體例中’活性化合物可以小囊胞輸送，尤其是脂質體（見 Langer，Science 249:1527-1533 (1990);Treat 等人脂· 質也用於/ 口療感染疾病及癌症，L〇pez_Berestein及(編輯），Liss，紐約，pp 353-365 (1989); Lopez-Berestein，同書.， PP· 317-327; —般見同書）。至於本文中所用之"醫藥接受性載劑或稀釋劑"為熟習本—% 技藝者所習知》載劑或稀釋劑可為固態調配物用之固態載劑或稀釋劑，液態調配物用之液態載劑或稀釋劑，或其混合物。

固態載劑/稀釋劑包含（但不限）膠、澱粉（例如玉米澱粉、，預凝膠化澱粉）、糖（例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖）_ 、纖維素物質（例如微結晶纖維素）、丙缔酸酯（例如聚甲基丙缔酸酯）、碳酸鈣、氧化鎂、滑石或其混合物。 I 針對液態調配物，醫藥接受性載劑可為水性或非水性溶 . 液、懸浮液、乳液或油。非水性溶液之實例為丙二醇、聚 · 乙一醇及可注射之有機酯，如油酸乙酯。水性載劑包含水、醇/水溶液、包含鹽水及緩衝介質之乳液或懸浮液。油之·_ 實例為石油、動物油、植物油或合成之來源，例如花生油、大且油、礦物油、橄欖油、向日葵油及魚肝油。非腸胃用載劑（皮下、靜脈、'動脈、或肌肉内注射）包含氯化鈉溶液、Ringer，s葡萄糖、葡萄糖及氯化鈉、乳糖化一: 83519.doc -47- 1374737 固疋油冑脈用載劑包含流體及滋養補充物、電解質補充物 '如MRinge㈣萄糖為主者等^無菌液體之實例如水及油’且含或不含界面活性及其他醫藥接受性佐藥。通常 ’較佳之液態載劑水、食鹽水、葡萄糖水溶液及相關糖溶液，及二醇如丙二醇或聚乙二醇，尤其是用作注射溶液。油之實例為汽油、動物、植物或合成來源，例如花生油、大豆油、礦物油、㈣油、向日葵油及魚肝油。卜"且σ物尚可包括結合劑（例如阿拉伯膠、玉米澱粉明膠、卡波姆向分子膠（carbomer)、乙基纖維素瓊膠、_ 1丙基纖維素、經基丙基甲基纖維素、聚乙缔树燒酮）、崩解劑（例如玉米搬粉、馬铃薯殿粉、藻膠酸、二氧化矽、父聯幾甲基纖維素麵、交聯聚乙婦晚洛規嗣、遗膠、澱粉二醇酸_)、各種PH及離子濃度之緩衝劑（例如參-HC卜乙酸鹽、嶙酸鹽）、添加劑如清蛋白或明膠，以預防吸附於表面上潔 5^ (例如丁ween 2〇、8〇、plur〇nic 、膽汁奴鹽)：蛋白酶抑制劑、界面活性劑(例如月桂基硫酸鈉）^ ◊透提昇劑、溶解劑（例如甘油' 聚伸乙基甘油）、抗氧化劑（例如杬壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、丁基化羥基苯甲醚）、安疋^ (例如羚基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素）、黏度提昇知】（例如卡波姆向分子膠（carb〇mer)、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓊膠）、增甜劑（例如甜味劑、檸檬酸）、防腐劑（例如硫柳汞、笮基醇 '對羥基苯甲酸酯）、潤滑劑（例如硬脂酸更月EJ版鎂&乙二醇、月桂基硫酸鈉）、流動助劑（例如膠體二氧化矽）、可塑劑（例如笨二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯）、」 83519.doc -48· 1374737 乳化劑（例如卡波姆高分子膠（carbomer)、經基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉）、聚合物塗層（例如聚氧乙烯聚氯丙烯共聚物（poloxamers)或其乙二胺衍生物（poloxamines)、成塗層及成膜劑（例如乙基纖維素、丙婦酸酯、聚甲基丙締酸酯）及/ 或佐藥。 ’其一具體例中，本文中提供之醫藥組合物為控制釋出乏組合物，亦即其中之SARM化合物係在投藥一段時間後釋出之組合物。控制或持久釋出之組合物包含親脂性物質（例如脂肪酸、蠟、油）中之調配物。另一具體例中，組合物為立即釋出之組合物，亦即丼中所有S ARM化合物在投藥後立即釋出之組合物。又另一具體例中，醫藥組合物可以控制之釋出系統輸送。例如，藥劑可使用靜脈内注入、可植入之滲透性泵浦、經皮貼片、親脂物或其他投藥方式投藥《其一具體例中，可使用系浦（見Langer，同上文獻；Sefton，CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987): Buchwald等人，Surgery 88:507 (1980); Saudek等人，N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)。另一具體例中，可使用聚合物物質。又另一具體例中，控制釋出之系統可置於治療目標之附近，亦即腦部，因此僅需要部分之系統劑量（例如見Goodson，控制釋出之醫藥應用，同上文獻，卷2, pp. 115-138 (1984)。其他控制之釋出系統敘述於Langer之回顧（Science 249:1527-1533 (1990)中。組合物亦可包含將活性物質加於聚合物化合物之粒狀製劑之中或之上，如聚乳酸、聚二醇酸、水凝膠等，或加於 83519.doc -49- 1374737 脂質、微乳液、微胞、單層或多層囊胞、紅血球翳或成球狀菌）。該組合物會影響物理態、溶解性、安定性、活體中之釋出速率、及活體中之清除速率。本發明亦預期者為以聚合物塗佈之粒狀聚合物（例如 poloxamers或poloxamines)及與抗體結合之化合物，直接對抗組織特定之受體、配位體或抗原或與組織特定之受體支配位體結合。

本發明亦預期者為與水溶性聚合物之共價附接物改質之化合物，如聚乙二醇、聚乙二醇與聚丙二醇之共聚物、羧基甲基纖維素、葡萄聚糖、聚乙烯基醇、聚乙晞基吡咯啶酮或聚波林。改質之化合物已知在靜脈注射後於血液中之

半生其實質上比相對應未改質之化合物長（Abuchowski等人，1981; Newmark等人，1982;及Katre等人，1987)。該改質亦可增加化合物在水溶液中之溶解度、消除凝聚、提昇化合物之物理及化學安定性且大幅度的降低化合物之免疫性及反應性。因此，活體中所需之生物活性可藉由比未經改質之化合物較低頻度或較低劑量投藥該聚合物化合物達成。含活性化合物之醫藥組合物之製備為技藝中習知，例如混合、造粒或形成錠劑製程。該活性治療成分經常與醫藥可接受且與活性成分相容之賦型劑混合。針對口服投藥， SARM藥劑或其生理可承受之衍生物如鹽、酯、N-氧化物等係與該目的慣用之添加劑混合，如載劑、安定劑或惰性稀釋劑，且藉由慣用之方法轉化成投藥適用之形式，如錠劑、包衣鍵、硬質或軟質膠囊、水性、醇或油狀溶液。針對 83519.doc -50- 1374737 =腸胃投藥，SARM藥劑或其生理上可承受之衍生物如鹽、曰N氧化物等係在需要下與慣用且適用於該目的之物質例如溶解劑或其他轉化成溶液、懸浮液或乳液。活性化合物可調配成經中和之醫藥接受性鹽形式之组合物。醫藥接受性鹽包含酸加成鹽（與多肽或抗體分子之游離胺基形成），其係與無機酸如鹽酸或磷酸或該有機酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸、等形成。由游離羧基形成之鹽亦可由無機鹼如鉀酸鈉、銨、鈣、或鐵氫氧化物衍生成，且該有機鹼如異丙基胺、三甲基胺、2_乙基胺基乙醇、組胺酸、波卡因等形成。針對醫藥之用途，S ARM之鹽將為醫藥接受性鹽。然而，本發明之化合物或其醫赛接受性鹽之製備中亦可使用其他鹽。本發明化合物適用之醫藥接受性鹽包含酸加成鹽，其可藉由使本發明化合物之溶液與醫藥可接受之酸如鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、富馬酸、馬來酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸g酸、酒石酸、碳酸或磷酸之溶液混合形成。至於本文中所用之接觸意指將本發明之SARM化合物加於試驗管、瓶、組織培養皿、片狀物、陣列、板、微型广板、虹吸、等中之含酵素樣品中’且在足以使SARM與酵素結合之溫度及時間下培養。使樣品與S ARM或其他特定結合成分接觸之方法為熟習本技藝者習知，且可依欲操作之分析協定類型選擇。培養方法亦為標準，且為熟習本技藝者已知。另一具體例中’“接觸”一詞意指將本發明之SARM化合物 83519.doc -51- 1374737 導入目標接收處理中，且使SARM化合物與活體中之蜂# f 受體接觸。至於本文中所用之“治療”一詞包含預防及使疾病減輕之治療。至於本文中所用之“降低”、“壓制”及“抑制”一詞具有其一般了解之降低或減少之意。至於本文中所用之“進步” 意指增加範圍或嚴重性、前進、成長或變差。至於本文中所用之“再發”意指疾病減輕之後再發生。至於本文中所用之“投藥”係指使標的與本發明之SARM 化合物接觸。至於本發明之投藥可在體外亦即試管中，或活體内亦即活器官之細胞或組織例如人類中達成。其一具體例中，本發明包括將本發明化合物投予標的。其一具體例中，本發明之方法包括投藥SARM化合物作為主要活性成分。然而，本發明範圍中亦包含本文中所揭示之方法或治療BPH，包括使SARM化合物與一種或多種治療藥劑結合投藥。此等藥劑包含（但不限）：LHRH類似物、可逆抗雄激素、抗雌激素、抗癌藥劑、5- α還原酶抑制劑、芳酶抑制劑、黃體激素、或經由其他核心荷爾蒙受體作用之藥劑。其一具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物與LHRH類似物結合之組合物及醫藥組合物。另一具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物與可逆抗雄激素結合之組合物及醫藥組合物。另一具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體 V ' 調節劑化合物與抗雌激素併用之組合物及醫藥組合物。另 -

83519.doc •52- 1374737 一具體例中，本發明提供— 如几入種包括選擇性雄激素受體調節 Μ化合物與抗癌藥劑併踢"山劑併用《組合物及醫藥組合物。另一具 ^ ^ 〃種匕括選擇性雄激素受體調節劑化〇物與5 - α還原酶抑制劍、汗用 < 組合物及醫藥組合物。另一具體例中，本發明描你^ _ " 種匕括選擇性雄激素受體調節劑化口物與分酶抑制劑併剷1汗用足組合物及醫藥组合物。另一立體例中，本發明提供一種肖、種匕括選擇性雄激素受體調節劑化 t物與黃體激素併用之組合物及醫藥組合物。其一具體例 /本發明提供—種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物 — 體作用义樂劑併用之組合物及醫樂組合物。。然而

下列實例係用於更充分今明浞月本發明《較佳具體例，其應不用於限制本發明廣泛之範圍。 f驗詳細辟·等實例1 :

气· 畢丸素係藉由酵素&還原酶還原成二氫睪丸素（_ 。DHT以五倍親合力與人類雄激素受體結合，且在許多组織中被認為為雄激素作用之調節劑。因為化合_在許多活體外及活體内系統中呈現睪丸素之作用。化合物爾 83519.doc -53- 1374737 試驗以決定其是否與5 α-還原酶作用。該研究（1)測定化合物VI是否為5 α-還原酶之基材，且（2_)測定化合物VI是否具有對睪丸素經5α-還原酶轉化成DHT之任何作用。方法：將 COS 1 (American Type Culture Collection, Manassas, VA)細胞以密度60,000細胞/洞植入十二洞板中，且以人類5 a -還原酶（由 Dr. David W· Russell, Southwestern Medical Center，Dallas，TX製備）之表現傳染媒介感染》使用

‘LipofectAMINE PLUSTM試劑（Invitrogen，Carlsbad, CA)感染。使pCMV-Sϊ>ORT-/3gal質體（InvitΓogen，CaΓlsbad，CA) 共感染，以監控感染之效力。感染48小時锋，將睪丸素（4 μΜ) 及/或化合物VI (2或200 μΜ)加於介質中，且在37°C下培養。2小時後移開培養介質之母液，且藉由添加冰-冷卻之乙腈（1:1體積：體積）終止反應。使用逆向管柱（pBondaPakC18, 5_

3.9 X 300 mm，Waters Corporation, Milford, ΜΑ)，且移動相為含38%乙腈之去離子水，流速為1.5毫升/分鐘，以HPLC 測定培養物f之睪丸素及化合物VI之濃度。以254 nm下之 UV吸收監測分析物。使用高峰面積製備校正曲線，以計算反應完全時，培養物中之睪丸素或化合物VI之濃度。反應後使細胞溶解，且使用細胞上層液測定々-半乳糖酶活性，且確定洞間相等之感染效力。結果：化合物VI (2 μΜ)與5 α-還原酶1型或2型之培養顯示其並不因該酵素而新陳代謝（圖1) ^化合物VI之濃度在2 小時培養過程中並未改.變，顯示化合物VI並非此等酵素之奉_質。睪丸素（4 μΜ)在與5 α:還原酶1型或2型培養時會快速 83519.doc -54- 1374737 轉化成DHT，4支本等醉素存在下之降幅分別為34%及35% 。睪丸素轉化成DHT因含化合物VI而受到抑制，在化合物 VI (2 μΜ或200 μΜ)存在下發現睪丸素濃度之降幅低於10% 。此等數據證明化合物VI為5 α-還原酶1型及2型之對抗抑制劑，因此申請人於完整及半-去勢動物之先前觀察發現，化合物VI對前列腺及精囊之重量具有抑制作用。化合物VI非為基質，但作為5 還原酶1型及2型之對抗抑

制劑。實例2 : 化合物VI在改變荷爾蒙狀態之比例下之藥$活性及組織選擇性

選擇性雄激素受體調節劑（SARM)具有廣泛變化之潛在治療用途，包含男性下腺、骨質疏鬆、肌肉耗弱疾病、性慾及避孕。申請者之先前研究證明化合物VI對去勢之雄性老鼠中為強且有效之選擇性雄激素受體調節劑（SARM)。申請者進行臨床前研究，比較化合物vf及睪丸素丙酸鹽（ΤΡ) » —r · * 對改變荷爾蒙態之雄性老鼠之藥理作用及組織選擇性。檢驗中包含具有一般睪丸功能（亦即完整而未經外科手術）之雄性老鼠，以檢查化合物VI對具有正常血液睪丸素量動物之影響。檢驗中包含接受單一去勢（亦即外科手術移除一睪丸）之雄性老鼠，以檢查化合物VI對稍消耗雄激素動物之影響。檢驗包含接受雙去勢（亦即將二睪丸以外科手術移除）之雄性老鼠，以檢查化合物VI對缺乏雄激素動物之影響。

方法：在 Memphis, TN之 Tennessee大學 Dr. Duane Miller 83519.doc -55-

Claims

1374737 拾、申請專利範圍：中文申請專利範圍/替換本(100年9月） i _ .. 第092102512號專利申請案

1. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備阻斷二氫睪丸素（DHT)引發肥大之能力之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式VI結構式：

2. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備阻斷二氫睪丸素（DHT)引發肥大之能力之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式VII結構式：

H3C utl VII 〇 3 . —種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備阻斷二氫睪丸素（DHT)引發肥大之能力之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式VIII結構式：

83519-1000923.doc 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備阻斷二氫睪丸素（DHT)引發肥大之能力之藥物’其令該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式IX結構式：

5. 如晴求項1至4中任一項之用途，其中該sarm為5ot-還原酶抑制劑。 6. 如清求項1至4中任一項之用途，其中該sarm為5α-還原酶之競爭性抑制劑。 7·如凊求項6之用途，其中該5α_還原酶為5α_還原酶丨型。 8·如凊求項6之用途，其中該5〇1•還原酶為5(χ_還原酶2型。 9.如請求項6之用途，其中該5α_還原酶為睪丸素5(χ_還原酶。 1 〇,如凊求項1至4中任一項之用途，其中該藥物係呈液態形式經靜脈、動脈、或肌肉注射投予該患者；以藥片形式植入s玄患者；以液態或固態形式口服投予該患者；或以局部施用至該患者皮膚表面。 11. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備預防、壓制、抑制或降低男性病患良性前列腺肥大發生率之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑 (SARM)化合物係呈式VI結構式： 83519-1000923.doc 1374737

VI 12. —種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備預防、壓制、抑制或降低男性病患良性前列腺肥大發生率之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑 (S ARM)化合物係呈式VII結構式： VII 1 3 . —種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備預防、壓制、抑制或降低男性病患良性前列腺肥大發生率之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑 (SARM)化合物係呈式VIII結構式：

14. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備預防、壓制、抑制或降低男性病患良性前列腺肥大發生率之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑 (SARM)化合物係呈式IX結構式： 83519-1000923.doc u/4737

15. 如請求項11至14中任一項之用途，其中該SARM為5α-還原酶抑制劑。

16. 如請求項11至14中任一項之用途’其中該SARM為5α-還原酶之競爭性抑制劑。 17·如請求項16之用途，其中該5α-還原酶為5α-還原酶1型。 18. 如請求項16之用途，其中該5α-還原酶為5α-還原酶2型。 19. 如請求項16之用途，其中該5α-還原酶為睪丸素5α-還原酉每。 2〇.如請求項η至14中任一項之用途，其中該藥物係呈液態形式經靜脈、動脈、或肌肉注射投予該患者；以藥片形式植入該患者；以液態或固態形式口服投予該患者；或以局部施用至該患者皮膚表面。 21.—種選擇性雄激素受體調節劑（SArm)化合物之用途’其係用於製備抑制5α-還原酶之藥物，其中該選擇性雄激素文體調節劑（SARM)化合物係呈式結構式：

VI 22.種選擇性雄激素夂體調節劑（sarm)化合物之用途，其 83519-1000923.d〇c 1374737 係用於製備抑制5α-還原酶之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（S ARM)化合物係呈式VII結構式：

23_ —種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備抑制5α-還原酶之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式VIII結構式：

24. —種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備抑制5α-還原酶之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式IX結構式：

H3C’ \)H IX 25. 如請求項21至24中任一項之用途，其中該SARM為5α-還原酶酵素之競爭性抑制劑。 26. 如請求項21至24中任一項之用途，其中該5α-還原酶為5α- 還原酶1型。 27. 如請求項21至24中任一項之用途，其中該5α-還原酶為5α- 83519-1000923.doc 1374737 還原酶2型。 28. 如請求項21至24中任一項之用途，其中該5α-還原酶為睪丸素5 α-還原酶。 29. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該SARM化合物為其異構物、醫藥接受性鹽、水合物或Ν-氧化物，或其任何組合。

30. 如請求項11至14中任一項之用途，其中該SARM化合物為其異構物、醫藥接受性鹽、水合物或Ν-氧化物，或其任何組合。 31. 如請求項21至24中任一項之用途，其中該SARM化合物為其異構物、醫藥接受性鹽、水合物或N-氧化物，或其年何組合。 ~3ΐ: —種傘摔桂羅-激素受體調節'劑（SARM)化合物，其係呈式 IX結構式：

33.如請求項32之化合物，其中該化合物為其異構物、醫藥接受性鹽、水合物或N-氧化物，或其任何組合。 83519-1000923.doc -6-