TW200918043A

TW200918043A - Treating benign prostate hyperplasia with SARMs

Info

Publication number: TW200918043A
Application number: TW097147185A
Authority: TW
Inventors: Mitchell S Steiner; Karen A Veverka; Duane D Miller; James T Dalton; wen-qing Gao; Kiwon Chung
Original assignee: Gtx Inc; Mitchell S Steiner; Karen A Veverka; Duane D Miller; James T Dalton; Gao Wenqing; Kiwon Chung
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2009-05-01
Also published as: PT1480634E; AU2003216174A1; EP1480634A2; KR20040089606A; DK1480634T3; CY1111917T1; EA200401043A1; EA200901492A1; JP2010209102A; EA013399B1; IL163380A; IL202675A; HRP20040793A2; KR20100112659A; EP1480634A4; JP4677516B2; EP1480634B1; CN101732298B; TW200307537A; AU2003216174C1

Description

200918043 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於良性前列腺肥大（BPH)之預防及/或治療。尤其’本發明係關於對患有良性前列腺肥大之男性患者治療、預防、壓制、抑制或降低良性前列腺肥大之方法，該方法包括對該患者投與選擇性雄激素受體調節劑及/或其類似物、衍生物、異構體、新陳代謝物；醫藥接受性鹽、醫藥產物、N-氧化物或其混合物。【先前技術】良性前列腺肥大（BPH)為非惡性前列腺腫大。βρη為任何内部器官所見之最常見非惡性增生變形，且為成年男性發病之主要成因。BPH開始發展可早至3〇至4〇歲，且普及於該年齡範圍之1 〇%〇隨著年齡愈大，BpH之普及亦隨著曰加BPH冬生在75%年齡超過5〇歲之男人上，且到9〇歲會普及至88°/(^美國人之一般年齡以及預期壽命之增加會使罹患BPH之數目持續的增加。 BPH通常會造成穿越前列腺之尿道部分（前列腺尿道）逐漸文到擠壓。此會造成病患頻尿之經驗，因為膀胱未完全排空，且排尿過程中會有灼熱或類似之不舒服感。小便流受阻-般亦會造成小便控制不順，包含需要排尿時之困難’以及因為膀胱出口受阻使閉尿困難，及因為殘留 ·» · ( -¾. 使無法控制之小便失禁（已知如溢流之小便失禁症狀）。 BPH有-種構成要素。第—種構成要素係因為前列腺擴大，會造成尿道擠壓，且使膀胱之尿液流受阻。第二種構 136616.doc 200918043 成要素係因干擾膀胱之 Ar/r 即。 1增加膀胱頸之平滑肌及前清空，且受到α 1腎上腺素列腺本身之狀態，文體（a l-Ars)之調雄激素睪丸素及-备虱睪丸素（DHT)為前列腺 BPH之有利因子。睪士 U脲素中1造化成DHT ^ ’、’、错5_α：-還原酶（5α_還原酶）轉化成臟，其蛋白質比睪丸素多約5倍為妙夕处人*曰_i L 馬對雄激素又體—親和力較大。贿與前列腺素中之細胞辛受體結^於此處開始RNA及職合成。該作用依序為誘發蛋

白貝合成以及使前列臉音土、且 A 义別幻脲常之成長不正常。哺乳類尤其是人類中有兩種5_α還原酶系型。第㈤異酵素在肝臟及皮膚中高度表現，對睪丸素之親和力較低，且與異化試劑更相似。相反的，第2型異酵素主要表現於雄激素標的之組織中，對睪丸素具有較高之親合力，且藉由轉化成dht使睪丸素之雄激素作用放大。

去除雄激素會使BPH受阻症狀下降。再者，現有臨床證明顯示5α-還原酶使男人之BPH症狀相反（Strauch，G.等人，

Eur. Urol.，Vol. 26, pp. 247-252 (1994); Rhodes，L.等人，前列腺，Vol. 22, pp, 43-51 (1993))。另外，5α-還原酶活性在由ΒΡΗ組織得到之細胞中顯然高於由一般前列腺組織得到者（Bone, Κ·，The European Journal of Herbal Medicine，

Vol. 4(1), pp. 15-24 (1998)) ^ 在藥物之發展中已經獲得5 a-還原酶第2型如5 還原酶第2型選擇性抑制劑非鈉來得（finasteride)如何調節前列腺成長之知識，用於控制BPH之症狀及預防閉尿。非鈉來得 136616.doc 200918043 (Finasteride) (PROSCAR)阻止睪丸素轉化成DHT，且已經發現可降低前列腺素之大小，使最高之小便流速增加且減低症狀（Strauch et at.1994; Rhodes 等人.1993; Russel 等人 (1994)，Annu. Rev. Biochem. 63: 25-61)。以BPH診斷病患通常有許多治療上之選擇，包含謹慎的等待、外科的介入、雷射協助之前列腺切除術、熱治療及藥物治療。小心的等待通常係由選用於不受Βρη症狀困擾或困擾極小之男人上，且包含定期檢查及監控，以發現是否仍受症狀之困擾。外科之介入為BPH常用之治療，且通常用於無法忍受症狀之病患上或具有治療無效之明顯可能之症狀者。目前，對於罹患BpH之病患，僅極小部份 3〇/〇)以外科手術治療。外科手術治療包含經尿道切除前列腺（TURP)、經尿道切開前列腺（Tmp)、及切開之外科手

術。外科手術之程序雖然對於減輕ΒΡΗ之症狀有效，但會造成前列腺尿道之實質傷害。雷射協助之前列腺切除術及 =灼燒治療雖純不會受損，但亦會對前列腺尿道造成實、員。樣的’ ΒΡΗ之外科手術治療成本估計每年超過十’且預期此等成本會隨著老化男性之增加而增加。用於治療刪之藥物係用於治療前列腺擴大，其對顧 :特，為使前列腺收縮，或抑制或減緩前列腺細胞之成卜^鋼來峨此R™·，Merck)為該治療素5α還、Γ根據BPH之症狀治療。非納來得（Finasteride)酵畢丸素轉化成抑制劑’其係針對前列腺中之 —虱睪丸素回應。其他藥物係用於使前列腺 136616.doc -10· 200918043 及膀胱頸之肌肉鬆弛，以減輕尿道之阻塞。特拉松新 (Twin) (Hytrin，Abbott)為一種腎上腺素受體阻止劑（α 1-AR阻止劑）’其可降低前列腺、尿道及膀胱中之平滑肌緊繃。 BPH若不減輕，會造成極悲慘之健康危害。BpH會造成急性閉尿（小便完全無力）、嚴重威脅生命之尿道發炎及尿敗血病，及永久性膀胱及腎臟受損。在治療基礎科

學及臨床上均極需創新之方法。新穎非侵入性治療方法之發展會使選擇接受治療之BPH病患數實質的增加。本發明係針對滿足該需求。【發明内容】本發明之一具體例係關於治療罹患良性前列腺肥大之男性之方法’包括之步驟為對患者投予選擇性雄激素受體調節劑似讀)及/或其類似物、衍生物、異構體、代謝物"、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、N_氧化物或其任何之結合物。本發明另一具體例係關於預防、壓制、抑制或降低男性病患良性前列腺肥大發生率之方法，包括之步驟為對串者投予選擇性雄激素受體調節劑(SARM)及/或其類似物、衍生物、異構體、代謝物、醫藥接受性鹽、f藥產物、水合物、N-氧化物或其任何之結合物。本發明另一具體例係關於治療羅患掉頭髮患者之方法，包括之步驟為對該患者投與治療有效量之&還原酶酵素抑制劑’其中該抑制劑為選擇性雄激素受體調節劑 (SARM)及/或其類似物、衍生物、異構體、代謝物、醫藥 136616.doc 200918043 接受性鹽、醫藥產物、水合物、N-氧化物或其任何之結合物。本發明上關於抑制5- α還原酶酵素之方法，包括使酵素與有效之5- α還原酶抑制量之選擇性雄激素受體調節劑 (SARM)及/或其類似物、衍生物、異構體、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、Ν-氧化物或其任何之結合物接觸。其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式I之結構表示之化合物。

其中 G為Ο或S ; X 為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO 或 NR ； T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; Z 為 N02、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR； Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; Q 為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 136616.doc -12· 200918043 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHS02CH3、 NHS02R、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起為以結構A、B或 C表示之稠合環系統；

R為烷基、_烷基、二鹵烷基、三函烷基、 CH2F、CHF2、cf3、cf2cf3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH ;且 RACH3、CH2F、CHF2、cf3、CH2CH3 或 CF2CF3。其另一具體例中，S ARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α -還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式π之結構表示之化合物。

其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ； Z 為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR； 136616.doc 13- 200918043 Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; Q 為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3 ' NHCSCF3 ' NHCSR ' NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、OS02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起為以結構A、B或 C表示之稠合環系統；

R為烧基、鹵烧基、二鹵烧基、三鹵烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式III之結構表示之化合物。其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ； 136616.doc -14- 200918043 G為Ο或S ; R!為 ch3、ch2f、chf2、cf3、ch2ch3 或 CF2CF3 ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烧基、鹵烧基、二鹵院基、三函统基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環：

Z為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; (^及Q2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、cf3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 136616.doc -15- 200918043 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R ' OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR，

Q3及q4彼此獨立為氫、烷基、鹵素、cf3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR ; \¥!為0、NH、NR、NO或S ;且 W2為N或NO。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式IV之結構表示之化合物。

其中 X為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為Ο或S ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; 136616.doc -16- 200918043 R為烷基、鹵烷基、二iS烷基、三i烷基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 RACH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 cf2cf3 ; R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N02、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3 或 R3與其所附接之苯環形成以下列結構表示之稠合環系統：

Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、 SnR3 ' NR2 ' NHCOCH3 ' NHCOCF3 > NHCOR > NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統： 136616.doc -17· 200918043

η為1-4之整數；且 m為1-3之整數。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式V之結構表示之化合物。

其中 R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N02、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3與其所附接之苯環一起形成以下列結構表示之稠合環系統：

R為烧基、鹵烧基、二鹵烧基、二函烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵 136616.doc -18- 200918043 素、烯基或OH ; Z為 N02、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、OS02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1 -3之整數。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式VI之結構表示之化合物。

另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式VII之結構表示之化 136616.doc •19- 200918043 合物。

其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式VIII之結構表示之化合物。

NHCOCH3 其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式IX之結構表示之化合物。

另一具體例中，SARM為雄激素受體促效劑。另一具體例中，SARM為雄激素受體拮抗劑。另一具體例中，SARM為5 α-還原酶酵素抑制劑。另一具體例中，SARM為5 α-還原 136616.doc -20- 200918043 酶酵素之對抗抑制劑。其一具體例中，5 ^ .晉κ 素。另一具體例中/5每酵素為第1型5·α還原酶酵素。另一具 1原酶酵素為第2型5_α還原酶酵酵素，亦即將畢丸素酵素為畢丸素5-α還原酶本發明之-具體例传提供氫畢丸素⑽Τ)之酵素。 .,]係^供—種斷絕DHT引發肥大之能 ;包括使雄激素受體與化合物Μα之-種或多種，咬包括化合物I-V!之任一種 1夕種或ι DRTil ^ 4- 夕種之組合物接觸，因此斷絕 DHT引發肥大之能力。复— λ,ττ 口〃具體例中’化合物為化合物 νπ。另一具體例中，化合物為化合物ν卜本發明之一具體例係提供—種斷絕而引發肥大之能力，包括使雄激素受體與化合物！-V!之-種或多種’或包

括化合物MM —種或多種組合物接觸，因此斷絕DHT 引發肥大之能力。其一且舻点 '具體例中，化合物為化合物VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。其/、體例中卩合物I-VI為部分促效及選擇性促效，其與雄激素受體接觸時或藉由對病患投藥，藉由斷絕内生配位體與受體結合之能力，預防睪丸素與DHT之絲狀分裂作用。其-具體例巾，化合物為化合物νπ。另一具體例中，化合物為化合物VI。其-具體例中，化合物ΙΛα預防雄激素反應之DNA之共活化劑或共調節劑之補充’且預防與ΑΙΜΉ關細胞（如前列腺中之腺狀上皮）之成長。其—具體例中，化合物為化合物VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。 136616.doc -21 . 200918043 其一具體例中，化合物Ι-VI預防雄激素反應之DNA之共壓制劑補充，且預防與AR相關細胞（如前列腺中之腺狀上皮）之成長。其一具體例中，化合物為化合物VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。其一具體例中，化合物Ι-VI藉由斷絕内生配位體與受體結合之能力，預防睪丸素與DHT之絲狀分裂作用，且引發其他激素及依旁分泌方式示訊之成長因子之轉移，以引發前列腺上皮之增生。其一具體例中，化合物為化合物 VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。其一具體例中，化合物Ι-VI藉由斷絕内生配位體與受體結合之能力，預防睪丸素與DHT之絲狀分裂作用，且引發下游分子之示訊，引發腺上皮之規劃細胞死亡。其一具體例中，化合物為化合物VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。本發明提供一種治療、預防、壓制、抑制或降低BPH發生率，且對治療罹患BPH症狀疾病中之男性患者特別有效之安全且有效之方法。【實施方式】其一具體例中，本發明提供一種藉由對患者投與選擇性雄激素受體調節劑（SARM)，治療、預防、壓制、抑制或降低良性前列腺肥大發生率之方法。另一具體例中，該方法包含投予SARM之類似物。另一具體例中，該方法包含投予S ARM之衍生物。另一具體例中，該方法包含投予 SARM之異構物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之代謝物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之醫藥接 136616.doc -22- 200918043 受性鹽。另一具體例中，該方法包含投予S ARM之水合物。另一具體例中，該方法包含投予S ARM之N-氧化物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之醫藥產物。本發明一具體例中提供一種斷絕DHT引發肥大之能力，包括使雄激素受體與化合物I-VI之一種或多種，或包括化合物I-VI之任一種或多種之組合物接觸，因此斷絕DHT引發肥大之能力。其一具體例中，化合物為化合物VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。本發明之一具體例係提供一種斷絕DHT引發肥大之能力，包括使雄激素受體與化合物I-VI之一種或多種，或包括化合物I-VI之任一種或多種之組合物接觸，因此斷絕 DHT引發肥大之能力。其一具體例中，化合物為化合物 VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。其一具體例中，化合物I-VI為部分促效及選擇性促效，其與雄激素受體接觸時或藉由對病患投藥，藉由斷絕内生配位體與受體結合之能力，預防睪丸素與DHT之絲狀分裂作用。其一具體例中，化合物為化合物VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。其一具體例中，化合物I-VI預防雄激素反應之DNA之共活化劑或共調節劑之補充，且預防與AR相關細胞（如前列 α 备 _>» ai? lM·? -tf θ U.\ Λ-» 人认 /i_ 人

勝丁 < 哪 j < 力乂 1 ^ m iri T ’ 1U WJ 物VII。另一具體例中，化合物為化合物VI。其一具體例中，化合物I-VI預防雄激素反應之DNA之共壓制劑補充，且預防與AR相關細胞（如前列腺中之腺狀上 136616.doc -23 - 200918043 成長’、具體例中，化合物為化合物νπ。另—具體例中’化合物為化合物νι。、 _ ―行 I '卜 '’化合物I-VI藉由斷絕内生配位體與受俨結合之能力，預防畢办项防幸丸素與DHT之絲狀分裂作用，且引發其他激素及依旁分处士 4 _ 方式不訊之成長因子之轉移，以引發月ί)列腺上皮之增生。其一具體例巾，化合物為化合物 VII。另一具體例中，化合物為化合物νι。

其具體例中，化合物UI藉由斷絕内生配位體與受體結合之能力’預防睪丸素與DHT之絲狀分裂作用，且引發下游刀子之示°扎，引發腺上皮之規劃細胞死亡。其一具體例中，化合物為化合物VII。另一具體例中，化合物為化合物νι。其一具體例中，化合物Ι-νι係對肌肉選擇性促效，且對前列腺部分促效。雄激素之作用係經由雄激素受體（AR)調節。AR為藉由與DNA中之雄激素反應之元素結合，控制雄激素反應基因之表現之與配位體有關之轉移因子。雄激素反應基因係對與雄激素有關之增生以及與雄激素有關之細胞死亡回應。而且，細胞示訊中之其他基因藉由經Ar 之示訊，且依AR順序（然而，藉由與AR相關之DNA作用向上調節係經細胞增生包含之另一受體（亦即絲狀分裂）細胞增生或再壓制。如列腺為對雄激素敏感之組織；因此睪丸素及DHT維持前列腺之—般結構及功能性整合 (經由AR)。然而，T及DHT亦影響前列腺之絲狀分裂，且會導致與AR相關細胞（如前列腺上皮細胞）之不正常生長，最後造成前列腺疾病，如BpH或癌症。藉由去勢消耗雄激 136616.doc -24- 200918043 素支撐物或抑制AR之内生配位體（如部分促效如化合物I-VI)可預防與睪丸素及DHT有關之絲狀分裂改變。另一具體例中，本發明亦提供一種治療罹患掉頭髮之病患之方法，包括之步驟為對病患投予治療有效量之5- α還原酶1型及/或2型酵素起始劑，其中之起始劑為選擇性雄激素受體調節劑（SARM)。另一具體例中，該方法包含投予SARM之類似物。另一具體例中，該方法包含投予SARM 之衍生物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之異構物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之代謝物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之醫藥接受性鹽。另一具體例中，該方法包含投予SARM之水合物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之N-氧化物。另一具體例中，本發明亦提供一種抑制5- α還原酶1型及/或2型酵素之方法，包括之步驟為使酵素與有效之5-α: 還原酶抑制量之選擇性雄激素受體調節劑（SARM)接觸。另一具體例中，該方法包含投予SARM之類似物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之衍生物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之異構物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之代謝物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之醫藥接受性鹽。另一具體例中，該方法包 A. 1 n r? 〇 * ι-\ » iT ϊ. Λ .! / r*T Ci t _x-. ，上 Z- A i rt 议丁：不$、哪。力一兴體們丫，战X7法巴13、孜予 SARM之N-氧化物。選擇性雄激素受體調節劑（SARM)為一類雄激素受體目標劑（ARTA)，其證明雄激素受體之非類固醇配位體之雄 136616.doc -25- 200918043 激素及合成代謝活性。此等新穎藥劑係用於雄性及雌性，以治療各種與激素有關之症狀，如低生殖力、少肌症 (sarcopenia)、紅血球生成、勃起功能不良、缺乏性懲、骨質疏鬆及貧血。另外，SARM係用於口服睪丸素替換之治療，治療前列腺癌、使前列腺癌顯影及維持女性之性需求。其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式I之結構表示之化合物。

其中 G為0或S ; X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; Z為 N02、CN、COOH、COR、NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; Q 為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCHs 、 NHCOCFs 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHS02CH3、 NHS02R、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 136616.doc • 26· 200918043 SR ;或Q與其所附接之苯環一起為以結構A、B或 C表示之稠合環系統；

R為烧基、_烧基、二鹵烧基、二鹵烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH ;且 R^CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3。其一具體例中，SARM為式I化合物之類似物。另一具體例中，S ARM為式I化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式I化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式I 化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式I化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式I化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式I化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式I化合物之N-氧化物。另一具體例中， SARM為式I化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。其一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中X為〇。其一具體例中，SARM為式I之化合物，其中G為Ο。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Z為N〇2。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Z為 CN。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Y 為CF3。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其 136616.doc -27 - 200918043 中Q為NHCOCH3。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中Q為F。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中T為OH。另一具體例中，SARM化合物為式I之化合物，其中。其另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式II之結構表示之化合物。 h3c oh

其中 X 為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO 或 NR ; Z 為 N02、CN、COOH、COR、NHCOR或 CONHR ; Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; Q 為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3 ' NHCSCF3 ' NHCSR ' NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之笨環一起為以結構A、B或 C表示之稠合環系統； 136616.doc -28 - 200918043

R為烧基、鹵烧基、二鹵烧基、三_烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。其一具體例中，SARM為式II化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式II化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式II化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式 II化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式II化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式II化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式II化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式II化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式II化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。其一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中X為 Ο。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Z 為N〇2。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Z為CN。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Y為CF3。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Q為NHCOCH3。另一具體例中，SARM化合物為式II之化合物，其中Q為F。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素； 136616.doc -29- 200918043 及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式III之結構表示之化合物。

Rk τ

III 其中 X為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為Ο或S ; R!為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烧基、鹵烧基、二_烧基、三鹵烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環：

其中 A及B無法同時為苯環； 136616.doc -30- 200918043 Z 為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR ； Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; (^及Q2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR，

Q3及q4彼此獨立為氫、烷基、鹵素、cf3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、SO2R或 SR ; \\^為 Ο、NH、NR、NO或 S ;且 W2為N或NO。其一具體例中，SARM為式ΙΠ化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式III化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式III化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式III化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式III化合 136616.doc -31 - 200918043 物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式III化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式III化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式III化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式III化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。其一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中X 為〇。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中G為Ο。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中T為OH。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中R,為CH3。另一具體例中，SARM化合物為式III 之化合物，其中Z為N02。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中Z為CN。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中Y為CF3。另一具體例中，SARM 化合物為式III之化合物，其中Q,為NHCOCH3。另一具體例中，SARM化合物為式III之化合物，其中Qi為F。取代基Z及Y可在帶有此等取代基之環（此後稱之為“A環”) 之任何位置。其一具體例中’取代基z係在A環之對位置。另一具體例中’取代基Y係在A環之間位置。另一具體例中，取代基Z係在A環之對位置’且取代基Y係在A環之間位置。取代基4及Q2可在帶有此等取代基之環（此後稱為“B環，，) 之任何位置處。其一具體例中’取代基Qi係在B環之對位置。另一具體例中’取代基Q2為H。另一具體例中’取代基Qi係在Β環之對位置，且取代基Q2為Η。另一具體例中， 136616.doc •32- 200918043 取代基Qi為NHCOCH3，且係在B環之對位置，且取代基Q2 為Η。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式IV之結構表示之化合物。

IV 其中 X為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ； G為Ο或S ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為院基、_烧基、二鹵院基、三1¾烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 R^CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N02、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3與其所附接之苯環形成以下列結構表示之稠合環系統： 136616.doc -33· 200918043

Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q 為氫、烧基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3 ' NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1 -3之整數。其一具體例中，SARM為式IV化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式IV化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式IV化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式IV化合物之N-氧化物。另 136616.doc -34· 200918043 一具體例中，SARM為式IV化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。其一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中X 為Ο。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中G為Ο。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中Z為N〇2。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中Z為CN。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中Y為CF3。另一具體例中，SARM化合物為式 IV之化合物，其中Q為NHCOCH3。另一具體例中，SARM 化合物為式IV之化合物，其中Q為F。另一具體例中， SARM化合物為式IV之化合物，其中T為OH。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中心為^^。另一具體例中，SARM化合物為式IV之化合物，其中Q為F且R2為 CH3。另一具體例中，SARM化合物為其中Q為F及R2為C1 之式IV化合物。取代基Z、Y及R3可在帶有此等取代基之環（此後稱之為 “A環”）之任何位置。其一具體例中，取代基Z係在A環之對位置。另一具體例中’取代基Y係在A環之間位置。另一具體例中，取代基Z係在A環之對位置’且取代基Y係在A 環之間位置。取代基Q及R2可在帶有此等取代基之環（此後稱為“B環”）之任何位置處。其一具體例中，取代基Q係在B環之對位置。另一具體例中，取代基Q係在B環之對位置。另一具體例中，取代基Q為NHCOCH3，且係在B環之對位置。 136616.doc •35- 200918043 如本文中之預期，當整數m及η均大於一時，取代基R2及 R3並未限定一特殊之取代基，且可為上述所列取代基之任何結合。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式V之結構表示之化合物。

其中 112為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N〇2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3與其所附接之苯環一起形成以下列結構表示之稠合環系統：

R為烧基、鹵烧基、二ί烧基、三鹵烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH ; 136616.doc -36- 200918043 Z為 N02、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ;

Q 為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHS02CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1-3之整數。其一具體例中，SARM為式V化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式V化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式V化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式 V化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式V化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式V化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式V化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式V化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式V化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。 136616.doc 37- 200918043 另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中Z為N〇2。另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中Z為CN。另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中Y為CF3。另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中Q為NHCOCH3。另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中Q為F。另一具體例中，SARM為式V之化合物，其中Q為F且112為(：113。另一具體例中，SARM為其中Q為F及R2為C1之式V化合物。取代基Z、Y及R3可在A環之任何位置，且取代基Q及R2 可在B環之任何位置，如上述化合物IV所述。另外，如上述，當整數m及η均大於一時，取代基R2及R3並不限於一特殊之取代基，且可為上述取代基之任何結合。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式VI之結構表示之化合物。

其一具體例中，SARM為式VI化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式VI化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式VI化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之水合 136616.doc -38- 200918043 物。另一具體例中，SARM為式VI化合物之N-氧化物。另一具體例中，S ARM為式VI化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。另一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式VII之結構表示之化合物。

其一具體例中，SARM為式VII化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式VII化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式VII化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式VII化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 α-還原酶酵素； 136616.doc •39- 200918043 及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式VIII之結構表示之化 '合物。

NHCOCH3 VIII 其一具體例中，SARM為式VIII化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之衍生物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之異構物。另一具體例中， SARM為式VIII化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式VIII 化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式VIII化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。其一具體例中，SARM : a)治療、預防、抑制或壓制 BPH ;及/或b)治療掉頭髮；及/或c)抑制5 還原酶酵素；及/或d)拮抗雄激素受體，為一種以式IX之結構表示之化合物。

136616.doc -40- 200918043 其一具體例中，SARM為式IX化合物之類似物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之衍生物。另一具體例中， SARM為式IX化合物之異構物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之代謝物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之醫藥接受性鹽。另一具體例中，SARM為式IX化合物之醫藥產物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之水合物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之N-氧化物。另一具體例中，SARM為式IX化合物之任何類似物、衍生物、代謝物、異構物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物或N-氧化物之結合。化合物（I)及（II)中之取代基R在本文中係定義成烷基、鹵烷基、二lS烷基、三鹵烷基、CH2F、CHF2、CF3、 CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 “烷基”係指飽和脂系烴，包含直鏈、支鏈及環狀烷基。其一具體例中，烷基具有1-12個碳原子。另一具體例中，烷基具有1-7個碳原子。另一具體例中，烷基具有1-6個碳原子。另一具體例中，烷基具有1-4個碳原子。烷基可未經取代或以一或多個選自鹵素、羥基、烷氧基羰基、醯胺基、院基酿胺基、二烧基酿胺基、确基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、缓基、硫基及硫烧基之群組取代。 “稀基’’係指未經取代之烴，包含具有一或多個雙鍵之直鏈、支鏈、及環狀基。烯基可具有一個雙鍵、兩個雙鍵、三個雙鍵等。烯基之實例為乙烯、丙烯、丁烯、環己烯等。烯基可為未經取代或以一或多個選自鹵素、羥基、烷 136616.doc -41 - 200918043 氧基幾基、酸胺基、烧基酷胺基、二炫基酿胺基、梢基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、叛基、硫基及硫烧基之群組取代。 “鹵烷基”係指以一或多個鹵素原子，例如F、Cl、Br或I 之如上定義之院基。 “芳基”係指具有至少一個碳環芳系基或雜環芳系基之芳基，其可未經取代或以一或多個選自iS素、鹵烷基、羥基、烧氧基、幾基、酿胺基、烧基酿胺基、二烧基酿胺基、硝基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、幾基、或硫基或硫烷基取代。芳基環之非限制實例為苯基、萘基、吡喃基、P比p各基、P比p井基、嘴π定基、P比。圭基、P比咬基、吱喃基、硫苯基、U塞峻基、味α坐基、異ρ号吐基、等。 “羥基”係指ΟΗ基。“稀基”係指至少具有一個碳-碳雙鍵之基。鹵基係指F、Cl、Br或I。 “芳烷基”係指與芳基鍵結之烷基，其中烷基及芳基之定義均如上。芳烧基之實例為爷基。如本文之預期，本發明提供一種藉由對患者投予選擇性雄激素受體調節劑（SARM)，治療、預防、壓制、抑制或降低男性患者良性前列腺肥大發生率之方法。另一具體例中，該方法包含投予SARM之類似物。另一具體例中，該 5_ 、 I I_ A t ι-t a -»«->. .1 .! t τ*"ί O KiJk /_ t J_ 、一 \ I. 乃法巴言ac τ isAKivu何玍聊。力一兴篮1夕·』τ，鉍乃沄巴含投予SARM之異構物。另一具體例中，該方法包含投予 SARM之代謝物。另一具體例中，該方法包含投予SARM之醫藥接受性鹽。另一具體例中，該方法包含投予SARM之 136616.doc -42· 200918043 水合物。另—具體例中，該方法包含投予SARM之N-氧化物。另一具體例令，該方法包含投予S ARM之醫藥產物。至於本文中定義之“異構物”一詞包含（但不限）光學異構物及類似物、結構異構物及類似物、構造異構物及類似物等。

其一具體例中’本發明包含SARM化合物之不同光學異構物之用途。熟習本技藝者應了解本發明之SARM至少含一對掌中心。據此，本發明方法中所用之8八11]^可以光學活性或消旋形式存在或單梨成光學活性或消旋形式。某些化合物亦可呈現多態性。需了解本發明包含消旋、光學活性、多態性或立體異構物態，或其任一種結合，該形式具有治療本文中所述BPH所用之性質。其一具體例中， SARM為純（R)_異構物，另一具體例中，sarm為純（s)·異構物。另一具體例中，SARM為（R)及（s)異構物之混合物。另一具體例中，SARM為包括等量之(R)及⑻異構物之消旋混合物。如何製備光學活性形式（例如藉由再結晶技術解析消旋形式，藉由自光學活性起始物質合成，藉由對掌合成’或藉由使用對掌靜態相層析分離）為技藝中習知。本發明包含胺基取代之化合物與有機及無機酸（例如擰檬酸及鹽酸）之醫藥接受性鹽。本發明亦包含本文中所述化合物之胺基取代基之N-氧化物。醫藥接受性鹽亦可藉由以無機驗（例如氫氧化鈉）處理’自酚系化合物製備。而且，酚系化合物之酯可以脂系及芳系羧酸（例如乙酸及苯曱酸酯）製備。 136616.doc -43- 200918043 本發明尚包含SARM化合物之衍生物。“衍生物” 一詞包含（但不限）醚衍生物、酸衍生物、醯胺衍生物、酸衍生物、酯衍生物等。另外，本發明尚包含SARM化合物之水合物。“水合物，，一詞包含（但不限）半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。本發明尚包含SARM化合物之代謝物。“代謝物” 一詞意指任一種藉由新陳代謝或代謝法，自另一物質製造之物質。

本發明尚包含SARM化合物之醫藥產物。“醫藥產物，’一 β司忍指如本文定義之適用於醫藥用途之組合物（醫藥組合物）。選擇性雄激素調節劑化合物之生物活性如本文之預期，用於預防及治療ΒΡΗ之SARM可分類成雄激素受體促效劑（AR促效劑）或雄性受體拮抗劑（AR拮抗劑）。 AR為配位體活化之調節男性性徵發展，及經尤其與内生雄激素（男性荷爾蒙）之活性作用之複製調節蛋白質。該雄激素何爾蒙為再體内藉由睪丸及腎上腺之腦皮層產生之員固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中扮演重要角色，。3男f生性徵之發展及維持，如肌肉及骨骼、前列腺成長、精液產生、月里αβ 另性 π 茇形式（Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin.N. Am οί 〇cn r, .857-75 (1994))。内生類固醇雄激素包含睪丸素及二氫蛋士 I /“mm 睪丸素（DHT，）。其他類固醇雄激素包含睪丸素之醋類„ ja丄、衣戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環 136616.doc -44 - 200918043 戊基丙酸酯、異己酸酯、庚酸酯及癸酸酯，及其他合成雄性激素如7-曱基-原睪丸素（”ΜΕΝΤΠ)及其乙酸S旨（Sundaram 等人"7α-甲基-原睪丸素（MENT):男性避孕較佳之雄激素” Ann. Med.，25:199-205 (1993) (”Sundaramn))。受體促效劑為與受體結合且使其活化之物質。受體拮抗劑為與受體結合且使其不活化之物質。其一具體例中，用於治療及預防BPH之SARM為AR促效劑，且因此用於與AR 結合及使其活化，另一具體例中，用於治療及預防BPH之 SARM為AR拮抗劑，且因此用於與AR結合且使其不活化。決定本發明之化合物是否為AR之促效劑或拮抗劑之分析為熟習本技藝者所習知。例如，AR促效活性可藉由監控 SARM化合物維持及/或刺激含AR之組織（如前列腺及精液囊胞）之成長能力以重量測定。AR拮抗活性可藉由監控 SARM化合物抑制含AR組織之成長能力測定又另一具體例中，本發明之SARM化合物可分類成部分 AR促效/拮抗。SARM在部分組織中為AR促效，造成增加 AR-反應基因（例如肌肉之合成代謝作用）複製。其他組織中，此等化合物可作為AR之睪丸素/DHT之對抗抑制劑，以預防天然雄激素之促效作用。本發明之化合物與雄激素受體可逆或不可逆的結合。其一具體例中，SARM化合物與雄激素受體可逆的結合。另一具體例中，SARM化合物與雄激素受體不可逆的結合。本發明之化合物可含可使雄激素受體烷化（亦即形成共價鍵）之官能基。因此，該例中，化合物與受體不可逆結 136616.doc -45 - 200918043 合，且因此無法以類固醇取代，如内生配位體dht及睪丸素。如本文中之證明，本發明之證難合物為h還原酶素之蛋白質抑制劑。因此，其一具體例t，本發明提供一種抑制5_α還原酶酵素之方法’包括使酵素與本文所述之選擇性雄激素受體調節劑（SARM)及/或其類似物、衍生 :勿、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水人勿二·氧化物、或其任何結合之有效“還原酶抑制劑量之SAR其一具體例中’顯示為h還原酶酵素蛋白抑制劑 :合物為式1之化合物。另一具體例中，顯示為5-還^酶酵素之蛋白抑制劑之从驗化合物為式U之化合二。另-具體例中’顯示為“還原酶酵素之蛋白抑制劑 5 _Rri合物為式111之化合物。另具體例中，顯示為合物一酵素之蛋白抑制劑之SARM化合物為式IV之化 : —具體例中，顯示為5_«還原酶酵素之蛋白抑制劑之_化合物為式V之化合物。另一具體例ΓΓ 為5- α還原酶酵辛之| …員不仆人犏，、蛋白抑制劑之S A R Μ化合物為式v j之化“勿。另-具體例中，顯示為還原之：Μ化合物為式v—勿。另-具體： :=原另酶？之蛋白抑制劑之~物為式VIn 广物另-具體例中，顯示為^還抑制劑之SARM化合物為式™之化合物。贫曰本發明之一且微丄原酶酵素。畢丸、h a還原酶酵素為畢丸〜還畢丸素^還原酶酵素為將筆丸素⑺轉化成二 I366I6.doc -46· 200918043 氫睪丸素（DHT)之酵素。DHT (其以大五倍之親合力與人類雄激素受體結合）在許多組織中被認為是雄激素作用之，節劑。DHT造成前列腺組織之增生，且過量之DHT會伴隨過量之細胞增生，因此造成前列腺擴大。藉由以本發明 SARM化合物抑制睪丸素5_α還原酶，可減少dht之形成，且阻止前列腺之擴大。 5-α還原酶有二種等型·旧同功酶主要表現於肝臟及皮膚中，且2形同功酶主要表現於前列腺中。如本文中之說明，本發明之SARM對於抑制！型及2型5^還原酶有效。因此’其-具體例中，顯示5_α還原酶酵素之蛋白抑制劑之 SARM化合物為還原酶酵素㈣之蛋白抑制劑，另一具體例中，顯示5 - α還甩主 -» 酵素2型之蛋白抑酵素之蛋白抑制劑心還原酶之==，如本文中之說明，示“還原酶酵素劑之8顧化合物為^還原酶酵素之對抗至於本文中之定義，‘ 合物一管、：、二觸意指係將本發明一微型板、虹吸、等中織培養皿、片狀物、陣列、板、與酵素結合之溫度及3酵素樣品中，且在^以使SARM 特定結合成分接觸之方養。使樣品與SARM或其他操作之分析協定類型摆:、、、Μ本技藝者習知’且可依欲本技藝者已知。、擇。培養方法亦為標準，且為熟習另一具體例中接觸”―詞意指將本發明之SARM化合 136616.doc -47. 200918043 合物與活體中之雄物導入目標接收處理中，且使SARM化激素受體接觸。如上述，雄激素荷爾蒙如睪丸辛 .^ ^ 京及DHT在許多生理過程中払决重要之角色，包含發展及 ^ _ *付另性碩髮形狀。如本文中之說明，以本發明之SARMt .,λ 物抑制5 - 還原酶抑制劑會影響男性掉頭髮。本發明 n x U此七供一種治療罹患掉頭髮之心者之方法，包括之步驟為對患者投予治療有效量之5-⑽酶抑制劑，纟中該抑制劑為選擇性雄激素受體調節劑(SARM)及/或其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、N-氧化物或如本文中所述之任何結合。 i 至於本文中所用之“治療”-詞包含使疾病減輕之治療。本發明提供-種組合物及醫藥組合物在治療、預防、壓制抑制或降低男性患者之良性前列腺肥大發生率之用途’該組合物包括選擇性雄激素受體調節劑（sarm)及/或 ’、類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物、水合物、N_氧化物或本文中所述之任何結合，醫藥製劑中尚包括適用之載劑或稀釋劑。本發明上提供組合物及醫藥組合物在治療罹患掉頭髮患者上之用途，該組合物包括治療有效量之5_ α還原酶抑制劑，其中之抑制劑為選擇性雄激素受體調節劑（SARM)及/ 或其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、醫藥產物 '水合物、N_氧化物或本文中所述之其任何結合0 136616.doc -48- 200918043 本發明提供一種治療、預防、壓制、抑制或降低ΒΡΗ，尤其是減輕罹患ΒΡΗ患者因ΒΡΗ產生之症狀或病徵之安全且有效之方法。本發明上提供—種治療罹患掉頭髮患者掉頭髮之安全且有效之方法。其一具體例中，該患者為哺乳動物患者，另一具體例中，患者為人類，另一具體例中，患者為男性患者。醫藥組合物至於本文中所用之“醫藥組合物，，亦指“治療有效量，，之活性成分，亦即SARM化合物與醫藥接受性載劑或稀釋劑。本文中所用之“治療有效量，，一詞係指可對既定之症狀及投藥區提供治療效力之量。含SARM劑之醫藥組合物可藉由熟習本技藝者已知之任一種方法投藥與患者，如非經腸道、皮層内、經黏膜、經皮、肌肉内、靜脈内、真皮内、皮下、腹膜内、室内、顱内、陰道内或腫瘤内。其一具體例中，醫藥組合物為口服投藥，且因此以適於口服投藥之形式調配’亦即固態或液態製劑。適用之固態口服調配物包含錠劑、膠囊、藥丸、細粒、藥片等。適用之液態口服調配物包含溶液、懸浮液、分散液、乳液、油等。本發明之一具體例中，SARWt合物係依膠囊調配。依據該具體例，本發明之組合物除SARM活性化合物及惰性載劑或稀釋劑外’包括硬質膠囊。另外’另-具體例中，醫藥組合物係以液態製劑之靜脈内、動脈内或肌肉内注射投藥。適用之液態調配物包含溶 136616.doc -49- 200918043 液、懸浮液、分散液、乳液、油等，、舟體例中，醫藥組合物係以靜脈投藥，因此係酋罙阶s 乂適用於靜脈投藥之形式調配。另一具體例中，醫藥組合物為馬動脈内技藥，且因此係以適用於動脈内投藥之形式調配 ’、另—具體例中，醫藥组合物係肌肉内投藥，且因此係以摘 ’、’ k用於肌肉内投藥之形式調配。

另外，另-具體例中，醫藥組合物係對人體表面局部投樂’且因此依適用於局部投藥之形式調配。適用之局部調配物包含凝膠軟膏、乳霜、乳液、滴劑等。針對局部投樂’ SARM藥劑或其生理上可承受之衍生物如鹽、酉旨、& 氧化物等係含或不含醫藥載劑之生理接受性稀釋劑之溶液、懸浮液或乳液製備且塗佈。另外，另-具體例中’醫藥組合物係以栓劑投藥，例如直腸用栓劑或尿道用栓劑。另外，另一具體例中，醫藥組合物係以藥片之皮下植入投藥。另—具體例中，片粒提供 S ARM藥劑在一段時間内控制之釋出。另一具體例中，活性化合物可以小囊胞輸送，尤其是脂質體（見 Langer，Science 249:1527-1533 (1990);Treat 等人脂質體用於治療感染疾病及癌症，Lopez-Berestein及Fidler (編輯），Liss，紐約，pp, 353-365 (1989); Lopez-Berestein，同書.，ΡΡ. 3Π-327; —般見同書）。至於本文中所用之”醫藥接受性載劑或稀釋劑，，為熟習本技藝者所習知。載劑或稀釋劑可為固態調配物用之固態載劑或稀釋劑，液態調配物用之液態载劑或稀釋劑，或其混 1366l6.doc -50- 200918043 合物。固態載劑/稀釋劑包含（但不限）膠、澱粉（例如玉米澱粉、預凝膝化殿粉）、糖（例如乳糖、甘露糖醇、薦糖、葡萄糖）、'纖維素物質（例如微結晶纖維素）、丙婦酸醋（例如聚甲基丙烯酸醋)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石或其混合物。針對液態調配物，醫藥接受性载劑可為水性或非水性溶液、懸浮液、乳液或油。非水性溶液之實例為丙二醇、聚乙二醇及可注射之有機自旨，如油酸乙自旨。水性載劑包含水、醇/水溶液、包含鹽水及緩衝介質之乳液或懸浮液。油之實例為石油、動物油、植物油或合成之來源，例如花生油、大豆油、礦物油、撖欖油、向日葵油及魚肝油。，胃用載劑(皮下、靜脈、動脈、或肌肉内注射)包含風化鈉溶液、Ringer，s葡萄糖、葡萄糖及氯化鈉、乳糖化 g s及口疋油。靜脈用載劑包含流體及滋養補充物、電解質補充物、如p . , »>· 如以Rlngersw萄糖為主者等。無菌液體 H水及油’且含或不含界面活性及其他醫藥接受性樂。通常’較佳之液態載劑水、食鹽水、葡萄糖水溶液及相關糖溶液，及_辟L_ ,, 及一知如丙二醇或聚乙二醇，尤其是用作如：：液。油之實例為汽油、動物、植物或合成來源，例法。且油、礦物油、撖欖油、向日契油及魚肝工基丙基纖維素、經基丙基甲基纖維素、I乙烯峨洛膠另外’組合物尚可包括結合劑（例如阿拉伯膝、玉求澱 ;月膝+波姆高分子膠（carb〇mer)、乙基纖維素、瓊基丙基继祕：^ . 136616.doc -51 - 200918043 烧酮)、崩解劑(例如玉米殿粉、馬鈴箸澱粉、簿膠酸、二氧化石夕、交義甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯_烧網、緩膠、殿粉二醇酸納）、各種pH及離子濃度之緩衝劑⑽如矢服、乙酸鹽、鱗酸鹽)、添加劑如清蛋白或明膠，以預：吸附於表面上、清潔劑（例如Tween2〇、Tw叫。、η⑽心㈣、膽汁酸鹽)、蛋白酶抑制劑、界面活性劑(例如月桂基硫酸納）、料提㈣、轉劑（例如甘油、聚伸乙油)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、丁基：經基苯曱醚）、安定軸如歸丙基纖維素、祕丙基甲基纖維素）、黏度提昇劑（例如卡波姆高分子膠㈣體二氧化秒、乙基纖維素、瓊膠）、増甜劑（例如甜味劑: 檸檬酸)、防腐劑(例如硫柳果、爷基醇、對經基苯甲酸醋）、潤滑劑（例如硬脂酸、硬脂酸鎮、聚乙二醇、月桂基炉酸納）、流動助劑（例如膠體二氧化石夕）、可塑劑（例如= 酸二乙醋、擰檬酸三乙醋)、乳化劑(例如卡波姆高分子： '羥基丙基纖維素、月桂基硫酸納）、聚合物塗層（例如聚氧乙稀聚氣丙烯共聚物（pg1gx麵叫或其乙二胺一物（poloxamines)、成塗層及成膜劑（例如乙基纖維素、丙烯酸醋、聚甲基丙烯酸醋）及/或佐藥。、其’、體例中’本文中提供之醫藥組合物為控制釋出之組合物’％即其中之SARM化合物係在投藥一段時間後釋出之組合物。控制或拉々賴^ 及寻久釋出之組合物包含親脂性物質 Η如月曰肪~壤、油）中之調配物。另一具體例中，組合物為立即釋出之組合物’亦即其中所有从謂化合物在投 1366J6.doc -52- 200918043 藥後立即釋出之組合物。又另一具體例中，醫藥組合物可以控制之釋出系統輸送。例如’藥劑可使用靜脈内注入、可植入之滲透性泵潘、經皮貼片、親脂物或其他投藥方式投藥。其一具體例中’可使用录浦（見Langer，同上文獻；sefton，CRC Crit.

Ref. Biomed. Eng· 14:201 (1987): Buchwald 等人，Surgery 88:507 (1980); Saudek等人，N· Engl. J. Med, 321:574 (1989)。另一具體例中，可使用聚合物物質。又另一具體例中’控制釋出之系統可置於治療目標之附近，亦即腦因此僅茜要部分之系統劑量（例如見Goodson，控制釋出之醫藥應用，同上文獻，卷2，pp_ 115_138 (1984)。其他控制之釋出系統敘述於Langer之回顧（Science 249:1527_ 1533 (1990)中。組合物亦可包含將活性物質加於聚合物化合物之粒狀製劑之中或之上，如聚乳酸、聚二醇酸、水凝膠等，或加於脂質、微乳液、微胞、單層或多層囊胞、紅血球翳或成球狀菌）。該組合物會影響物理態、溶解性、安定性、活體中之釋出速率、及活體中之清除速率。本發明亦預期者為以聚合物塗佈之粒狀聚合物（例如 poloxamers或p〇i〇xamines)及與抗體結合之化合物，直接對抗組織特定之受體、配位體或抗原或與組織特定之受體支配位體結合。本發明亦預期者為與水溶性聚合物之共價附接物改質之化合物，如聚乙二醇、聚乙二醇與聚丙二醇之共聚物、羧 136616.doc •53· 200918043 基f基纖維素、葡萄聚糖、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯啶 _或聚波林。改質之化合物已知在靜脈注射後於血液中之半生其實質上比相對應未改質之化合物長（Abuch〇wski等人，1981; NeWmark等人，1982;&Katre等人，1987)。該改質亦可增加化合物在水溶液中之溶解度、消除凝聚、提昇化合物之物理及化學安定性且大幅度的降低化合物之免疫性及反應性。因此，活體中所需之生物活性可藉由比未經改

質之化合物較低頻度或較低劑量投藥該聚合物化合物達成。含活性化合物之醫藥組合物之製備為技藝中習知，例如 I 口每粒或形成錠劑製程。該活性治療成分經常與醫藥可接受且與活性成分相容之賦型劑混合。針對口服投藥，从RM藥劑或其生理可承受之衍生物如鹽、醋、N_氧化物等係…亥目的‘f貝用之添加劑混合，如載劑、安定劑或惰性稀釋劑’ a藉由慣用之方法轉化成投藥適用之形式，如旋劑、包衣錠、硬質或軟質膠囊、水性、醇或油狀溶液。針對非腸胃投藥’ SARM藥劑或其生理上可承受之衍生物如鹽、酉旨、N-氧化物等係在需要下與慣用且適用於該目的之物質例如溶解劑或其他轉化成溶液、懸浮液或乳液。活性化合物可調配成經中和之醫藥接受性鹽形式之組合物：醫藥接受性鹽包含酸加成鹽(與多肤或抗體分子之游 =土 I成）’其係與無機酸如鹽酸或填酸或該有機酸如乙鷇、草酸、酒石酸、扁桃酸、等形《。由游離羧基形成之鹽亦可由無㈣如鉀_ m或鐵氫氧化物衍生 136616.doc -54 - 200918043 成，且該有機鹼如異丙基胺、三曱基胺、2_乙基胺基乙醇、組胺酸、波卡因等形成。針對醫藥之用途，SARM之鹽將為醫藥接受性鹽。然而，本發明之化合物或其醫藥接受性鹽之製備中亦可使用其他鹽。本發明化合物適用之醫藥接受性鹽包含酸加成鹽，其可藉由使本發明化合物之溶液與醫藥可接受之酸如鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、富馬酸、馬來酸、丁二酸、乙酉文、苯曱酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之溶液混合形成。至於本文中所用之“接觸，，意指將本發明之SARM化合物加於試驗管、瓶、組織培養皿、片狀物、陣列、板、微型吸等中之含酵素樣品中，且在足以使sarm與酵素結合之溫度及時間下培養。使樣品與SARM或其他特定結合成分接觸之方法為熟習本技藝者習知，且可依欲操作之刀析協疋類型培養方法亦為標準，且為熟習本技藝者已知。

另一具體例中，“接艇，，_ . . 要觸—s司思指將本發明之SARM化合物導入目標接收處理φ，β & 且使SARM化合物與活體中之雄激素受體接觸。、 σ深一列a含預防及使疾病減^ 治療。至於本文4?你：Ώ 斤用之“降低，，、“壓制，，及“抑制，，一言有其一般了解之降假赤 -次減〉、之意。至於本文中所用之步”意指增加範圍或嚴舌飞嚴重性、前進、成長或變差。至衣文中所用之“再發”音和产知疾病減輕之後再發生。 I366I6.doc •55- 200918043 至於本文中所用之“投藥，，係指使標的與本發明之化口物接觸。至於本發明之投藥可在體外亦即試管中，或活體内亦即活器官之細胞或組織例如人類中達成。其一具體例中，本發明包括將本發明化合物投予標的。 “體例中，本發明之方法包括投藥sarm化合物作為主要活性成分。然而’本發明範圍中亦包含本文中所揭不之方法或治療BPH，包括使SARM化合物與一種或多種治療藥劑結合投藥。此等藥劑包含（但不限）：服_似物、可逆抗雄激素、抗雌激素、抗癌藥劑、5_ ^還原酶抑制劑、芳酶抑制劑、黃體激素、或經由其他核心荷爾蒙受體作用之藥劑。其一具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物與LHRH類似物結合之組合物及醫藥組合物。另-具體例中，本發明提供—種包括選擇性雄激素受體調節劑〖合物與可逆抗雄激素結合之組合物及醫藥組合物。另一具體例巾’本發明揭^供一種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物與抗雌激素併用之組合物及醫藥組合物。另具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物與抗癌藥劑併用之組合物及醫藥組合物。另一具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物與5- α還原酶抑制劑併用之組合物及醫藥組合物。另具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物與分酶抑制劑併用之組合物及醫藥組合物。另一具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體調節 1366l6.doc •56- 200918043 劑化合物與黃體激素併用之組合物及醫藥組合物。其一具體例中，本發明提供一種包括選擇性雄激素受體調節劑化合物與經由其他核心荷爾蒙受體作用之藥劑併用之組合物及醫藥組合物。下列實例係用於更充分說明本發明之較佳具體例。然而，其應不用於限制本發明廣泛之範圍。實驗詳細段落實例1 : 化合物VI及人類5 α-還原酶間之作用

NHCOCH3 睪丸素係藉由酵素5α-還原酶還原成二氫睪丸素 (DHT)。DHT以五倍親合力與人類雄激素受體結合，且在許多組織中被認為為雄激素作用之調節劑。因為化合物VI ί 在許多活體外及活體内系統中呈現睪丸素之作用。化合物 VI係經試驗以決定其是否與5 α-還原酶作用。該研究（1)測定化合物VI是否為5α-還原酶之基材，且（2)測定化合物VI 是否具有對睪丸素經5 α-還原酶轉化成DHT之任何作用。方法：將 COS 1 (American Type Culture Collection, Manassas, VA)細胞以密度60,000細胞/洞植入十二洞板中，且以人類5 還原酶（由 Dr. David W. Russell，Southwestern Medical Center, Dallas，TX製備）之表現傳染媒介感染。使用 136616.doc -57- 200918043

LipofectAMINE PLUSTM試劑（Invitrogen，Carlsbad, CA)感染。使 pCMV- SPORT-/3 gal 質體（Invitrogen，Carlsbad, CA) 共感染，以監控感染之效力。感染48小時後，將睪丸素（4 μΜ)及/或化合物VI (2或200 μΜ)加於介質中，且在37°C下培養。2小時後移開培養介質之母液，且藉由添加冰-冷卻之乙腈（1 : 1體積：體積）終止反應。使用逆向管柱 (pBondaPak C18，3.9 X 300 mm，Waters Corporation，Milford, MA)，且移動相為含38%乙腈之去離子水，流速為1.5毫升/ 分鐘，以HPLC測定培養物中之睪丸素及化合物VI之濃度。以254 nm下之UV吸收監測分析物。使用高峰面積製備校正曲線，以計算反應完全時，培養物中之睪丸素或化合物VI之濃度。反應後使細胞溶解，且使用細胞上層液測定/3 -半乳糖酶活性’且確定洞間相等之感染效力。結果：化合物VI (2 μΜ)與5 α-還原酶1型或2型之培養顯示其並不因該酵素而新陳代謝（圖丨）。化合物vi之濃度在2 小時培養過程中並未改變，顯示化合物…並非此等酵素之基質。睪丸素（4 μΜ)在與5 α_還原酶1型或2型培養時會快速轉化成DHT，其在此等酵素存在下之降幅分別為及 35%。睪丸素轉化成DHT因含化合物VI而受到抑制，在化合物VI (2 μΜ或200 μΜ)存在下發現睪丸素濃度之降幅於1 0%。此等數據證明化合物νί為5 α _還原酶i型及2型-對抗抑制劑，因此申請人於完整及半-去勢動物二之察發現，化合物VI對前列腺及精囊之重量具有抑制作用化合物VI非為基質’但作為5α_還原酶1型及2型之對抗 136616.doc •58- 200918043 抑制劑。實例2 : 化合物VI在改變荷爾蒙狀態之比例下之藥理活性及組織選擇性選擇性雄激素受體調節劑（S ARM)具有廣泛變化之潛在治療用途，包含男性下腺、骨質疏鬆、肌肉耗弱疾病、性慾及避孕。申請者之先前研究證明化合物VI對去勢之雄性老鼠中為強且有效之選擇性雄激素受體調節劑（SARM)。申請者進行臨床前研究，比較化合物VI及睪丸素丙酸鹽 (TP)對改變荷爾蒙態之雄性老鼠之藥理作用及組織選擇性。檢驗中包含具有一般睪丸功能（亦即完整而未經外科手術）之雄性老鼠，以檢查化合物VI對具有正常血液睪丸素量動物之影響。檢驗中包含接受單一去勢（亦即外科手術移除一睪丸）之雄性老鼠，以檢查化合物VI對稍消耗雄激素動物之影響。檢驗包含接受雙去勢（亦即將二睪丸以 t 外科手術移除）之雄性老鼠，以檢查化合物VI對缺乏雄激素動物之影響。方法：在 Memphis, TN之 Tennessee大學 Dr_ Duane Miller 實驗室中合成且特性化化合物VI。由Harlan Biosciences (Indianapolis, IN)採購 Male Sprague-Dawley氛。所有動物研交 Λ 袖玄袖朴1 朴 I fr 女學夕 A n i m a 1 Γ1 q r r a n d T T ^ pm m i 11 p a 綠證，且與Principles of Laboratory Animal Care相符。稱重為 187至214之發育不全雄性8口^@1^-0&^¥16；/鼠無規的分配於5 隻動物之9群組中。醫藥治療前第一天，第4至6群與第7至 136616.doc -59- 200918043 9群經由中間陰莖切開，分別接愛單一去勢及雙去勢。第1 至3群並未經外科手術。用於動物之所有藥物均為新製備之再聚以二醇300 (PEG 300)中之溶液。第4及7群接受此單以載劑（亦即PEG 300)之處理。第3、6及9群中之動物經皮下參透果浦（Model 2002，Durect Corporation，Palo Alto，CA) 植入’接受睪丸丙酸鹽（TP，0.5亳克/天）。第2、5及8群之動物經皮下滲透泵浦植入，接受化合物VI(〇.5毫克/天）。藥物治療14天後，稱重老鼠，麻醉且犧牲。以腹部主動脈之靜脈穿刺收集血液樣品。針對睪丸素、FSH、LH及 osteocalcin分析血漿樣品。睪丸素濃度係以AniLytics Inc.(Gaithersburg，MD)測量。FSH 及 LH 量係以 National Hormone and Peptide Program (Dr. A F Parlow, UCLA, CA) 測量。血漿osteocalcin量係使用市售Biomedical Technologies Inc. (Stoughton，MA)之老鼠 osteocalcin EIA套件測定。移除腹部前列腺精囊及提肌且稱重。滲透泵浦液自動物移除，以檢查正確之泵浦操作。所有器官之重量軍隊體重標準化，且使用單一因子ANOVA與ρ<0.05之先前設定之α值，針對群組間之任何統計上明顯之差異分析。使用前列腺及精囊之重量作為雄激素活性評估之指數，且使用提肌重量評估合成代謝活性。藉由單一因子ANOVA及在 ρ<0·05下之先前設定α值，進行完成之血球計數及血漿化學研究（無論如何應用）之參數統計分析。結果：割除睪丸老鼠之血漿睪丸素量明顯的下降，與治療之群組無關（下表1)。單一去勢會造成稍微但統計上不明顯之血漿睪丸素濃度之下降。接受外加ΤΡ (0.5毫克/天）之 136616.doc -60· 200918043 去勢雄老鼠之H睪丸素量高於經載劑至及化合物v工治療之對照體。然而’任合群組織治療在半去勢動物間之血激 /辰度並/又有明顯差異。化合物VI治療並不會影響正常、半去勢或去勢雄老鼠之睪丸素量，證明化合物VI對於醫藥相關之劑量下之内生雄激素製造僅稍微或沒有影響。表1，不同治療群組（n=5)之血漿睪丸素量（ng/毫升）

><0·05與對照群組比較卞Ρ<0·05與正常群組比較工ρ<〇·〇5與半去勢群組比較血漿FSH及LH量（下頁之表2及3)於接受雙去勢（亦即去勢之對照例）之動物中明顯的增加。半去勢動物中之血漿fsh 及LH量與正常動物並沒有明顯不同，證明單一去勢對於血漿睪丸素量或其所調節之腦垂體荷爾蒙並沒有明顯影響。以tp治療造成去勢雄鼠之FSH及LH量明顯下降，顯示τρ壓制腦垂體荷爾蒙之製造。然而，化合物VI對於血漿FSH及 LH之里並沒有明顯影響。此等數據顯示化合物VI對於腦垂體荷爾蒙之製造沒有影響，且因此對於用於正常動物上之TP有利。FSH或LH之量在正常或半去勢動物身上並未發 136616.doc -61 - 200918043 現明顯差異。表2.不同治療群組（n=5)之血漿FSH量（ng/毫升）對照化合物 (0.5毫克/天） VI TP (0.5毫克/天）正常 13.0 ± 1.3 14.4 ± 1.7 11.4 ± 1.7 半去勢 18.0 ± 1.9卞 15.2 ± 2.2 17·2 土 3.3个去勢 68.6 ± 6.3卞| 69·6 ± 11.7卞J 58.0 ± 6.9*个| *p<0.05與對照群組比較 tp<0.05與正常群組比較 ί p<0.05與半去勢群組比較表不同治療群組（n=5)之血漿lh量（ng/毫升）對照化合物 (0.5毫克/天） VI ΤΡ (0.5毫克/天）正常 0.160 ± 0.187 0.026 ± 0.037 0.168 ± 0.173 半去勢 0.240 ± 0.268 0.124 ± 0.115 0.124 ± 0.092 去勢 8.704 ± 1.7〇9卞：1： 8.644 ± 2,799卞：1： 6.702 ± 1.513t：D ^<0.05與對照群組比較 tp<0.05與正常群組比較 ί ρ<0·05與半去勢群組比較檢視單一去勢、雙去勢、TP及化合物VI對血漿骨鈣素 (osteocalcin) I之影響（表4)。〇ste〇calcin為特定之成股細胞製造者，其可用於評估内生之骨骼形成速率。此等在經載 J ’口療（亦即對照用）之正常、半去勢及去勢動物間並沒有 136616.doc -62- 200918043 明顯差異。然而，以化合物VI治療會造成半去勢及去勢動物之血漿骨鈣素量明顯的增加。TP對於血漿之骨舞素量沒有明顯影響此等數據證明化合物¥1會增加雄性動物之骨骼形成速率’但對於睪丸素、FSH或lh並沒有明顯影響。表4,不同治療群組（n=5)之血漿骨鈣素量（ng/毫升） ~ ~ — -------~~________

對照化合物 VI TP ____(0.5毫克/天）（0.5毫克/天）正常 59.403 ± 13.933 55.584 ± 9.715 74.952 ±15.399 半去勢 62.110 ± 14.770 89.804 ± 15.517*t 77.236 ± 24.418 去勢 66.965 ± 11.305 94.215 ± 12.568*t 65.976 ± 11.213 *ρ<0·05與對照群組比較 tp<〇.〇5與正常群組比較 ί p<0.05與半去勢群組比較正常之動物中，化合物^會使對照動物中觀察之前列腺尺寸下降79%，而對於精囊及提狀尺寸在統計上不會有月員改良（下表5及圖2)。化合物…之藥理作用及組織選擇性對於半去勢動物更為明顯。化合㈣使前列腺及精囊之 ^寸分別下降75%及79%，且使未經半去勢處理之動物之提肌尺寸增加1G8%。此等發現證明化合物W可料列腺及囊/、有。I5 77促效，且對提肌可充分促效。且發現沒有負面之藥劑影響。匕。物VI及TP對正常、半去勢及去勢老鼠（正常對照例之。Λ，n=5)之雄激素及合成代謝影響之比較 136616.doc -63- 200918043

器官對照用化合物VI ΤΡ (0.5毫克/天） (0.5毫克/天）正常 100.00± 13.13 79.41 ±9.32*个 97.45 ±10.82 前列腺半去勢 86.42 ± 19.52 74.69 ± 8.44*t 98.57 ± 7.98 去勢 7.19 ± 1.25 32.55 ±11.65*ti 76.78 ± 10.43*ί 精囊正常 100.00 ± 18.84 90.54 ± 12.10 103.95 ± 13.23 半去勢 102.93 ±7.47 78.55 ±13.58fi 114.19±23.81 去勢 8.97 ± 1.23 16.47 ±5.21*ti 63.48 ±17.05，提肌正常 100.00 ± 12.69 109.15 ±14.68 95.61+9.34 半去勢 92.94 ± 7.83 108.10 ±8·92ί 98.63 ± 10.47 去勢 42.74 ± 5.22 100.65 ± 10.86J 87.27 ± 10.25J * ρ<0·05，相較於正常之對照群組半去勢或去 t Ρ<〇.〇5,相較於相同手術狀態（亦即，正常勢）之ΤΡ ίΡ<〇.〇5,相較於相同手術狀態之對照群組化合物VI證明對於正受、伞+ h — 、丰去勢及去勢雄鼠之強及組織選擇性之醫藥作用。化合物 „ σ物¥1會造成正常及半去勢動物前列腺重買明顯的下降，且在 , 且在、加去勢動物前列腺重量上比 1Ρ之效力差。類似醫筚作泪门祕“ 梁作用液針對精囊（另一器官，-般視同雄激素作用之製造者物之精囊重旦η 但化合物VI對於正常動 :之精囊重…有影響。化合物動物之提肌重量明顯增加。此# 去勢及去勢等數據證明化合物VI JTP之發現。此織選擇性醫藥作用。重要的是了 136616.doc •64- 200918043 解此等作用係在FSH及LH及睪丸素之血漿濃度沒有任何明顯改變下觀察。化合物¥1會增加骨鈣素之血漿濃度。總而言之，此等數據顯示化合物VI引生雄性動物之最佳藥理作用，且確定其可作為新一類口服生物使用及組織選擇性 SARM之第一種組成。實例3 正常雄鼠中化合物VII、羥基-氟塔醢胺（nutamide)及非鈉來得（Finasteride)之活性及組織選擇性化合物VII為去勢雄鼠隻選擇性雄激素受體調節劑 (S ARM)。相彳5其為合成代謝組織之促效劑，但對雄激素組織則為部分促效。當其以劑量速率〇5毫克/天投予正常雄鼠時，化合物VII會使經載劑治療之正常老鼠前列腺重量下降63%，而不會影響提肌重量。該組織選擇性化合物νπ證明正常雄鼠可以以二可能機構說明：丨）在内生睪丸素存在下，化合物VII可簡單的作為與DHT有關之雄激素組織之部为促效劑，2)化合物VII除其對雄激素組織之部分促效活性外’亦為5 α -還原酶抑制劑。方法.由Harlan Bi〇sciences (Indianapolis，IN)採購雄性

Sprague-Dawley鼠。使該動物保持在12小時循環之亮及暗中，且隨意飲食及喝水。重量189至226克之雄性Sprague_ Dawley鼠無規的分布成5之動物之群組„以羥基氟塔醢胺 (flutamide)(0.5、1、5、1()或 25 毫克 / 公斤）、非鈉來得 (finasteride) (5 毫克 / 公斤）、化合物 νΠ (〇,5、1、5、10、25 毫克/公斤）或载劑治療3、6或9天。將醫藥溶於DMSO: 136616.doc •65 200918043 PEG300 (2〇:8〇，v:v)中，且經每日皮下注射投藥，且以動物體重調整劑量，其係以每日為基準測量。亦含一群去勢之鼠（n=5)作為各時點之對照用。各治療期間結束時，在最後投藥8小時内將動物殺死，移除雄激素及合成代謝組織 (腹部前列腺、精囊及提肌）且稱重，將前列腺冷凍且儲存在-80 C分析DHT及睪丸素之組織濃度，且收集血液樣品且用於測量血清製造物，包含FSH、LH及睪丸素。以體重使器官重量正常化。比較正常動物決定改變之百分比。所有參數之統計分析均以單一因子AN〇VA及在p<〇〇5%之先前設定之α值進行。結果：圖3及5顯示不同治療時段後所有治療群組中之器官重量改變。所有劑量(0,5、i、5、1〇、25毫克/公斤)下之羥基氟醯胺（flutamide)會在治療三天内使前列腺、精囊、及提肌之重量明顯的下降。然而，在任一此等器官間並未發現典型之劑量反應關係。同樣在所有劑量群組中，前列腺、精囊及提肌分別明顯下降6〇%、5〇%及85%。任二此等劑量群組間並沒有明顯差異。該時點之同時，去勢會使前列腺、精囊及提肌分別下降45%、3〇%及71%。經化合L VII治療之群組中，並未發現典型之劑量反應關係，^似結果發現於治療三天後之大部分劑量群組（0 5、i、5、 10、25¾克/公斤）。通常，化合物VII會使前列腺及精囊重量下降80及70%，而不會影響提肌之重量。相同階段時，非鈉來得（finaSteride)(5毫克/公斤）會使前列腺及精囊重量下降59〇/。及38% ,但顯示對於提肌之重量沒有作用。里 136616.doc -66 - 200918043 去勢6天後，前列腺、精囊及提肌重量進一部下降至正 .常水準之22%、24%及65%。然而’ $官重量在經羥基-氟 — 塔酿胺㈣她ide)治療之動物上並未遵循治療三天後土發現之情況般。較低之劑量群組（0.5、1、5、1〇毫克/公斤）之經羥基-氟塔醯胺（flutamide)治療之動物申，對任何器官中之重量並沒有進-步降低。相對的，此等劑量群組之器官重量回覆到正常動物所發現之水準。僅最高劑量毫克/ 公斤）會使刖列腺、精囊及提肌之重量明顯分別下降54%、 f 41%及65%。雖然此等經經基-敦塔酿胺（flutamide)治療之群組中並未發現明顯的劑量反應關係，但最高劑量開始顯示與所有較低劑量群組之明顯差異。經化合物νπ治療之動物中，前列腺、精嚢及提肌之改變與經三天治療後發現般相似，並未發現明顯的劑量反應關係。在較高劑量（5、 10、25毫克/公斤）下，會發現前列腺及精囊重量明顯降低，其範圍對前列腺為7〇至8〇%，且對精囊為45至68%。重要的是，沒有任何此等劑量會造成提肌重量明顯的改《；變，證明化合物VI1之組織選擇性之醫藥活性，及其在治療ΒΡΗ中之潛在價值。非鈉來得（Finasteride) 毫克/公斤）會使則列腺、精囊重量明顯的下降67%及47%，且對提肌之重量並未發現明顯改變。去勢九天後’前列腺、精囊及提肌之重量甚至進一步分別下降15%、14%及62❶。經非鈉來得（finasteride) (5毫克/ 公斤）治療之動物器官重量之改變與治療三或六天後發現之改變類似。前列腺及精囊重量下降55%及29%，但提肌 136616.doc -67- 200918043

之重量並沒有明顯改變。經化合物νπ治療之群組中，降低前列腺及精囊重量之增加作用顯示於較低之劑量群组 (〇.5小5毫克/公斤）。然而，降低所有高劑量（5、ι〇、25 毫克/公斤)與劑量無_，前列腺與精囊重量會分別下降 5〇%及45%。而且，對大部分群組經9天治療後，並未發現其提肌之重量明顯的改變，但對最高劑量群組(25毫克/公斤）則發現會明顯増加⑴2%卜經基_ a塔醯胺陶_㈣治療在治療九天後最後顯示部分劑量反應之_"與經六天冶療後發現之差異為在較低劑量(〇 5、！、5、毫克/公斤)下發現刖列腺、精囊及提肌重量適度的下降，且改變係與劑里有關。25毫克/公斤劑量相較於在先前之時點，可在類似水準下維持所有器官重量。總而言之，高劑量（25毫克/公斤）之羥基-氟塔醯胺 (flUtamide)在經3、6或9天治療後，會使前列腺、精囊及提肌之器吕重里明顯下降。然而，改變之部分差異會發現於較低劑量之群組(0.5、卜5、1〇毫克/公斤)，且不會發現典型之劑里反應關係，直到第九天治療結束後。5毫克/公斤劑量之非鈉來得（Finasteride)會如延長3、6或9天治療般，使前列腺及精囊之重量明顯下降，但不會影響提肌重量。化合物VII亦可在3、6及9天治療後降低正常動物之前列腺及精囊重量，但在3及6天時點時並未發現典型之劑量反應關係，然而較低劑量（〇5、丨、5毫克/公斤）下經9天治療後會發現劑量關係之改變。然而，化合物VII在任何劑量下’於3、6或9天治療後並不會明顯降低提肌重量，25 136616.doc -68- 200918043 宅克/公斤之劑量治療甚至會在治療9天後增加提肌之重量 12%。化合物νΠ對雄激素組織之作用與羥基·氟塔醯胺 (flutamide)類似，但對提肌之作用則與非鈉來得 (finasteride)類似。實例4 化合物VII對正常Spraque-Daw丨ey鼠之前列素之降低、’、工20隻重置各約1 〇〇_ 175克之雄SpragUe_Dawiey鼠無規的置於4經治療群組織5隻動物/群中。動物依據下列治療群組，以口服強飼予載劑（1〇%乙醇及9〇%聚乙二醇）或化合物 (溶於載劑中）：第1群=〇毫克/公斤（僅加載劑）、第2群=化 δ物VII ’ 30毫克/公斤；第3群=化合物νπ，1〇〇毫克/公斤，第4群=化合物VII，300毫克/公斤。各動物再後續七天内均接收每日一次之劑量。第8天時，將動物殺掉，且自各動物切下腹部前列腺且稱重。前列腺重量（克）以體重標準化，且結果列於圖6中。以10毫克/公斤之化合物νπ治療之動物經證明相對於〇.128%之〇毫克/公斤對照群組（第i 群），會有0.62%明顯下降之前列腺對體重之重量比。所有治療群組中，當與正常對照例（p<〇〇1)相比，化合物¥11之前列腺重量（以體重標準化）下降超過484%。另外’增加超過100倍之10毫克/天之劑量不會明顯增加前列腺之萎縮（1〇毫克/公斤，相較於1〇00毫克/公斤）。本文中證明之結過顯不化合物VII會有效的降低前列腺之尺寸，且因此可在相對低醫藥劑量下’使因良性前列腺肥大產生之症狀變的最 1366l6.doc •69- 200918043 热習本技藝者應了解本發明應不受本文中之顯示及限制。 . 【圖式簡單說明】圖1.化合物vi (—種SARM)對第！型及第2型5〇：_還原酶 (n=3)之睪丸素新陳代謝之作用。數據經公稱化成由對-半乳糖酶分析獲得之UV吸收讀數。圖2.化合物VI對改變激素狀態之老鼠之精液囊胞及提肌前列腺大小之作用。 f 圖3.私基-氟塔醯胺⑺如⑽丨心）化合物γη及非鈉來得 (finasteride)對不同治療時段（n=5)後之完整雄老鼠之腹内前列腺重量之藥理上之作用。圖4’起基-1塔醢胺（fiutamide)化合物γη及非鈉來得 (finasteride)對不同治療時段（n=5)後之完整雄老鼠之精液囊胞重量之藥理上之作用。圖5.經基-氟塔醯胺⑺utamide)化合物νπ及非鈉來得 ( (finasteride)對不同治療時段（η=5)後之完整雄老鼠之提肌重量之藥理上之作用。圊6·化合物VII對完整Sprague_Dawiey鼠之前列素之降低0 136616.doc -70-

Claims

200918043 十、申請專利範圍： 1. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備阻斷二氫睪丸素（DHT)引發肥大之能力之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式III結構式： ' τ G III 其中 X為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為Ο或S ; 心為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烧基、鹵烧基、二鹵烧基、三_烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環： 136616.doc 200918043

V-w, 其中 A及B無法同時為苯環； Z 為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR； Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; Qi及Q2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR，

Q3及q4彼此獨立為氫、烷基、鹵素、cf3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R ' OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R或 SR ; \^為 Ο、NH、NR ' NO或 S ;且 136616.doc 200918043 W2為N或NO。 2. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備抑制睪丸素及二氫睪丸素（DHT)有絲分裂作用之藥物，其中該選擇性雄性素受體調節劑（SARM) 化合物係呈式III結構式： Rlv Ί

其中 X為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為Ο或S ; R,為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ； T 為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烧基、鹵烧基、二鹵烧基、二1¾炫I基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、浠基或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環： 136616.doc 200918043

其中 A及B無法同時為苯環； Z 為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR； Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; (^及Q2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、 NHS02CH3、NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR，

Q3及Q4彼此獨立為氫、烷基、i素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR ' CONHR、NHCSCH3 ' NHCSCF3、NHCSR、 NHS02CH3、NHS02R、OR、COR、OCOR ' 0S02R、S02R或 SR ; \\^為 Ο、NH、NR、NO或 S ;且 I366l6.doc 200918043 W2為N或NO。 3. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備抑制雄激素反應之DNA之共活化劑或共調節劑復原之藥物，其中該選擇性雄性素受體調節劑 (SARM)化合物係呈式III結構式：

其中 X為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為Ο或S ; R,為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烧基、鹵烧基、二鹵烧基、三ΐ烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環： 136616.doc 200918043

其中 A及B無法同時為苯環； Z 為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR ； Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; (^及Q2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、 NHS02CH3、NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR，

Q3及Q4彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 ' NHCSR、 NHS02CH3、NHS02R > OR、COR、OCOR ' OS02R、S02R或 SR ; \¥!為 Ο、NH、NR、NO或 S ;且 136616.doc 200918043 W2為N或NO。 4. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備治療罹患前列腺肥大之男性患者之藥物，其中該選擇性雄性素受體調節劑（SARM)化合物係呈式III結構式： R\ τ G III f 其中 X為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為O或S ; Ri 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為院基、鹵烧基、二_烧基、三1¾烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環： 136616.doc 200918043

其中 A及B無法同時為苯環； Z 為 N02、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR ； Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; Qi及Q2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R ' SR，

Q3及Q4彼此獨立為氫、烧基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3 、NHCSCF3 、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 OS02R、S02R或 SR ; W】* Ο、NH、NR、NO或 S ;且 136616.doc 200918043 W2為N或NO。 5. 一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備阻斷二氫睪丸素（DHT)引發肥大之能力之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式IV結構式：

其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ； G為Ο或S ; T為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烧基、鹵烧基、二鹵烧基、二鹵烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 I R^CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N02、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3 與其所附接之苯環形成以下列結構表示之稠合環系統： 136616.doc 200918043

Z為 N02、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q 為氫、烧基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHS02CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1 -3之整數。 6. —種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備阻斷二氫睪丸素（DHT)引發肥大之能力之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式V結構式： 136616.doc -10- 200918043

其中 R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N02、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3與其所附接之苯環一起形成以下列結構表示之稠合環系統：

R為烧基、函烧基、二鹵烧基、三函烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH ; Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NIICOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 136616.doc 200918043 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構a、b 或C表示之稍合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1-3之整數。 7. 如请求項1至6中任一項之用途，其中該雄激素受體促效劑。 ' 8. 如叫求項1至6中任—項之用途，其中該S ARM為雄激素受體拮抗劑。 ' 9. 如靖求項1至6中任—項之用途，其中該5 還原酶抑制劑。士明求項1至6中任一項之用途，其中該S ARM為5 a -還原酶之競爭性抑制劑。 11 女口 4 士. •叫來項10之用途，其中該5α-還原酶為5α-還原酶1 型。 2 2 々口古韦 ’ ’項丨〇之用途，其中該5 <2-還原酶為5 還原酶2 型。項10之用途，其中該還原酶為睪丸素5α-還原酶= 14 ·如請灰^ 崎1至6中任一項之用途，其中該藥物係呈液態形式、、垄靜脈、動脈、或肌肉注射投予該患者；以藥片形式植A # + 入該患者；以液態或固態形式口服投予該患 136616.doc •12- 200918043 者’或以局部施用至該患者皮膚表面β 15. —種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備預防、壓制、抑制或降低男性病患良性前列腺肥大發生率之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（S ARM)化合物係呈式in結構式··

其中 X為化學鍵、〇、CH2、NH、Se、PR、NO或NR ; G為〇或S ; R!為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; T 為 oh、OR、-：NHCOCH3 或 NHCOR; R為烷基、鹵烷基、二i)烷基、三ii烷基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、浠基或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環： 136616.doc •13- 200918043

其中 A及B無法同時為苯環； Z 為 N02、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR； Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; (^及q2彼此獨立為氫、烷基、鹵素、cf3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3 、NHCSCF3 、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR，

Q3及Q4彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3 、NHCSCF3 、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R或 SR ; \\^為 Ο、NH、NR、NO或 S ;且 -14- 136616.doc 200918043 W2為N或NO。 16. —種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備預防、壓制、抑制或降低男性病患良性前列腺肥大發生率之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式IV結構式：

IV 其中 X為化學鍵、Ο、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ； G為Ο或S ; T 為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR; R為烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 R^CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N〇2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N〇2、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3與其所附接之苯環形成以下列結構表示之稠合環系統： 136616.doc •15· 200918043

Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q 為氫、燒基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1-3之整數。 17.如一種選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備預防、壓制、抑制或降低男性病患良性前列腺肥大發生率之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式V結構式： I36616.doc -16- 200918043

其中 R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N02、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3與其所附接之苯環一起形成以下列結構表示之稠合環系統：

R為烧基、iii烧基、二鹵烧基、三_烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH ; Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q 為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 136616.doc -17· 200918043 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1 - 3之整數。 18.如請求項15至17中任一項之用途，其中該8八1114為雄激素受體拮抗劑。 19·如請求項15至17中任一項之用途，其中該8八尺皿為5心還原酶抑制劑。 20. 如請求項15至17中任一項之用途，其中該還原酶之競爭性抑制劑。 21. 如請求項20之用途，其中該5β：-還原酶為5α_還原酶j 型。 22. 如請求項20之用途，其中該5心還原酶為5心還原酶2 型。 23. 如請求項20之用途，其中該5心還原酶為睪丸素5心還原酶。 24.2請求項15至17中任—項之用途，其中該藥物係呈液怨形式經靜腺、動脈、或肌肉注射投予該患者；以藥片屯式植入s亥患者，以液態或固態形式口服投予該串者；或以局部施用至該患者皮膚表面。 25·選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係 136616.doc -18- 200918043 用於製備抑制5 α-還原酶之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式III結構式：

其中 X為化學鍵、Ο、CH2、ΝΗ、Se、PR、NO或NR ; G為Ο或S ; Ri 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; T 為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為院基、_烧基、二_炫>基、三1¾院基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 A為選自下列之環：

B為選自下列之環：

其中 A及B無法同時為苯環； 136616.doc -19- 200918043 Z 為 N〇2、CN、COOH、COR、NHCOR 或 CONHR； Y為 CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3 或 SnR3 ; Qi及Q2彼此獨立為氫、烧基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、 NHS02CH3、NHS02R ' OR ' COR、OCOR、 0S02R、S02R、SR，

Q3及Q4彼此獨立為氫、烷基、鹵素、CF3、 CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、 NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、 CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3 、NHCSR、 NHSO2CH3 ' NHS02R、OR、COR、OCOR、 0S02R、S02R或 SR ; \\^為 Ο、NH、NR、NO或 S ;且 W2為N或NO。 26.選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備抑制5 α-還原酶之藥物，其中該選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物係呈式IV結構式： 1366l6.doc -20- 200918043

其中 X為化學鍵、0、CH2、NH、Se、PR、NO或 NR ； G為〇或S ; T為〇H、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烷基、鹵烷基、二_烷基、三鹵烷基、 CH2F、chf2、cf3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH。 R^CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N〇2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3與其所附接之苯環形成以下列結構表示之稠合環系統：

Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q 為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 136616.doc -21 - 200918043 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR 、 OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHS02CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統：

n為1-4之整數；且 m為1-3之整數。 27·選擇性雄激素受體調節劑（SARM)化合物之用途，其係用於製備抑制5 α-還原酶之藥物，其中該選擇性雄激.素受體調節劑（S ARM)化合物係呈式V結構式：

其中 R2 為 F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、 N〇2、NHCOCH3 ' NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR ; R3 為 F、Cl ' Br、I、CN、N02、COR、 COOH、CONHR、CF3、SnR3，或 R3與其所附接之 136616.doc -22- 200918043 苯環一起形成以下列結構表示之稠合環系統：

R為烧基、函烧基、二鹵烧基、三鹵烧基、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或OH ; Z為 N〇2、CN、COR、COOH或 CONHR ; Y為 CF3、F、Br、Cl、I、CN或 SnR3 ; Q 為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、 NR2 、 NHCOCH3 、 NHCOCF3 、 NHCOR 、 NHCONHR 、 NHCOOR ' OCONHR 、 CONHR 、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、 NHS02R、OH、OR、COR、OCOR、0S02R、S02R、 SR ;或Q與其所附接之苯環一起形成以結構A、B 或C表示之稠合環系統：

η為1-4之整數；且 m為1-3之整數。 28. 如請求項25至27中任一項之用途，其中該SARM為雄激素受體促效劑。 29. 如請求項25至27中任一項之用途，其中該SARM為雄激 136616.doc -23- 200918043 素受體拮抗劑。 30.如請求項25至27中任一項之用途，其中該SARM為5〇：-還原酶酵素之競爭性抑制劑。 31·如請求項25至27中任一項之用途，其中該5α -還原酶為 5 〇：-還原酶1型。 32. 如請求項25至27中任一項之用途，其中該5α-還原酶為 5 α -還原酶2型。 33. 如請求項25至27中任一項之用途，其中該5 α-還原酶為睪丸素5 -還原酶。 3 4.如請求項丨至6中任一項之用途，其中該SARMk合物為其異構物、醫藥接受性鹽、水合物或N_氧化物，或其任何組合。 35. 如凊求項15至17中任一項之用途，其中化合物為其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、水合物或N-氧化物，或其任何組合。 36. 如請求項25至27中任一項之用途，其中該8八]114化合物為其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、水合物或N-氧化物，或其任何組合。 37. -種5心還原酶抑制劑之用途’其係用於製備治療羅患掉頭髮之患者，其中該抑制劑為選擇性雄激素受體調節劑（SARM)。队如請求項37之用途，其中該SARM化合物為其類似物、衍生物、異構物、代謝物、醫藥接受性鹽、水合物或 N-氧化物，或其任何組合。 136616.doc •24·