CN102970870A - 核受体结合剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防和/或治疗代谢病症、绝经期后肥胖症和与高脂肪饮食消费相关的疾患(包括肥胖症、体重增长、脂肪量形成、骨矿物质含量下降、白脂肪组织重量增长、增加的胆固醇水平、增加的瘦素水平、胰岛素抗性、II型糖尿病、增加的血糖水平、炎性疾病、心血管疾病、脂肪肝疾患(脂肪在肝中的积聚)、减少的解偶联蛋白-1(UCP-1)水平和增加的脂肪生成)的方法。

Description

核受体结合剂
发明领域
本发明涉及用于预防和/或治疗代谢病症、绝经期后肥胖症和与高脂肪饮食消费相关的疾患(包括肥胖症、体重增长、脂肪量形成、骨矿物质含量下降、白脂肪组织重量增长、增加的胆固醇水平、增加的瘦素水平、胰岛素抗性、II型糖尿病、增加的血糖水平、炎性疾病、心血管疾病、脂肪肝疾患(脂肪在肝中的积聚)、减少的解偶联蛋白-1(UCP-1)水平和增加的脂肪生成)的方法。
发明背景
配体活化的转录因子的核激素受体超家族存在于多种组织中，负责这些组织中的许多效应。
核受体(NR)超家族目前包括大约48种不同的蛋白质(其中27种是配体调节的)，其中大部分被认为作为配体活化的转录因子起作用，其通过调节基因表达产生许多不同的生物响应。该家族的成员包括内源性的小的亲脂性分子的受体，例如类固醇激素、类视色素、维生素D和甲状腺激素。
核受体(NR)超家族包括类固醇核受体亚家族，包括盐皮质激素受体(MR)(或醛固酮受体)、雌激素受体(ER)、ERα(ER-α)和ERβ(ER-β)、雄激素受体(AR)、黄体酮受体(PR)、糖皮质激素受体(GR)等。在结构上也密切相关的是雌激素相关受体(ERR)ERR-α、ERR-β和ERR-γ。类固醇核受体在机体内执行重要功能，其中一些与电解质的转录稳态和水平衡、生长、发育及伤口愈合、生殖力、应激响应、免疫功能和认知功能有关。这些效应可通过细胞溶质、线粒体或核事件介导。因此，调节（即：拮抗、激动、部分拮抗、部分激动）类固醇核受体活性的化合物是许多方法中具有特定效用的重要药剂，以及用于治疗和预防由类固醇核受体活性调节的多种疾病和病症。
雌激素和抗雌激素的生物学作用通过两种不同的胞内受体、雌激素受体α(ER-α)和雌激素受体β(ER-β)来显现。例如，ER-β存在于，除其它组织外，脑、骨、免疫系统、胃肠道、肺、卵巢、子宫内膜、前列腺、脉管系统、泌尿生殖道、唾液腺等。ER-β在这些组织中的作用已通过ER-β敲除小鼠中观察到的表型得到确认。这些组织中的病理学可通过施用ER-β选择性配体进行治疗。
代谢疾病例如肥胖症、胰岛素抗性和II型糖尿病的流行已在过去的十年间急剧增加。例如，估计在2008年全球有4亿人肥胖或超重，并且大约2/3的美国人超重或肥胖，使肥胖症成为严重的健康危险和社会的经济负担。肥胖症并不是独立的疾病，因为其出现导致各种并发症，包括2型糖尿病(T2DM)、高血压、动脉粥样硬化和其它心血管疾病、骨质疏松症和临床抑郁症[Lavie等，2009J Am CollCardiol53:1925-32；Fabricatore等2006Annu Rev Clin Psychol2:357-77]。目前还没有对付这种大流行问题的有效药物治疗。尽管外科操作可减轻体重50-90%，但是因为外科手术的危险和相关的副作用其是受限的。目前在市场上最好的药物通常每年最多减轻体重约5-10%。仅仅FDA批准的两类药物可用来治疗超重适应症：1.苯丙胺类和西布曲明，其对下丘脑起作用以控制CNS中的食欲刺激。2.奥利司他，其是阻滞脂肪的胃肠吸收并降低能量摄取的脂酶抑制剂[Cooke等2006Nat Rev Drug Discov5:919-31]。与这些药物相关的常见副作用包括心动过速、高血压、大便失禁和/或心脏瓣膜病变，使抗肥胖症药物研发变得至关重要。因此，本领域需要更多有效且安全的药物来治疗疾患例如肥胖症和其它相关的疾病和代谢病症。
肥胖症是异质性疾病，其当能量摄取超过能量消耗时发生。尽管肥胖症的病因学仍不确定，但是数种机理例如下丘脑中进食行为信号的改变、瘦素水平、由白脂肪组织(WAT)分泌的脂肪因子、神经肽和控制行为的神经递质、与年龄相关的激素变化、动物脂肪的炎性信号、应激等引发肥胖症出现[Yu等2009Forum Nutr61:95-103；Rother等2009Dtsch Med Wochenschr134:1057-9；Reisin等2009Med ClinNorth Am93:733-51]。
绝经期后肥胖症、男性更年期内脏型肥胖症的发病率的增加和代谢疾病发病率的性别差异表明核激素受体(NR)超家族在调节体重中的重要性[Allende-Vigo MZ2008P R Health Sci J27:190-5；Geer等2009Gend Med6Suppl1:60-75]。很多NR在调节代谢疾病的出现中起关键作用。胆汁酸NR例如法尼酯X受体(FXR)、组成性雄甾烷受体(CAR)和孕甾烷X受体(PXR)的活化促进重量减轻并且还增加胰岛素敏感性[Thomas等2008Nat Rev Drug Discov7:678-93；Cariou B等2007Trends Pharmacol Sci28:236-43]。同样，雌激素相关受体(ERRα、ERRβ和ERRγ)在增加能量消耗、减少脂肪生成和体重增长方面上起重要作用[Ariazi EA等2006Curr Top Med Chem6:203-15]。属于过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)的NR的其它成员和雌激素受体(ER)还在维持血糖和体脂肪方面上起作用，使NR成为预防/治疗肥胖症和代谢疾病的有吸引力的靶[Kintscher U等2009CurrOpin Investig Drugs10:381-7；Beekum O等Obesity(Silver Spring)17:213-9；Billin AN2008Expert Opin Investig Drugs17:1465-71；BarrosRP等2006Trends MolMed12:425-31]。
ER-β在一些情况下通过与ER-α杂二聚化起ER-α的拮抗剂的作用。例如，ER-β的激动剂可阻滞ER-α在组织例如前列腺和乳房中的增殖性影响，在这些组织中已知ER-α促进瘤形成。ER-β除了其抗ER-α介导的生长抑制之外还自主地抑制增殖并促进前列腺癌和其它癌症的分化。据信ER-β还拮抗前列腺组织中AR的增殖效应。前列腺肥大和增生/发育异常可能起因于雄激素刺激增殖和/或ER-β受局部合成的雌激素活化失败的组合。这种肥大或增生/发育异常经常引起多种前列腺病例如BPH、前列腺炎性萎缩(瘤形成的前体)、PIN和CaP。可期待外源性ER-β激动剂提供前列腺的抗增殖作用，从而有益于这些前列腺疾病的预防或治疗。此外，与治疗许多此类疾病的同工型非选择性配体相比，可期待ER-β选择剂的副作用下降。
因此，起雌激素受体配体作用的化合物可用于治疗多种疾患和病症。例如在美国专利公布No.2009/0030036中公开了选择性雌激素受体调节剂(雌激素受体配体，例如ERβ激动剂)。
激素是脂肪功能的重要调控剂，并且流行病学研究表明雌激素调控代谢和脂肪分布。ER-α和ER-β(两种介导雌二醇作用的受体)在脂肪组织中的存在牵涉到配体在脂肪功能中的直接作用。而且，人褐色脂肪组织(BAT)的发现中观察到的性别和年龄差异指向这样的可能性，即循环雌二醇水平可以是针对BAT形成的重要贡献者[CypessAM等.2009N Engl J Med360:1509-17]。对于个体ER敲除(KO)小鼠的研究指出这些同工型在维持脂质和葡萄糖稳态中的重要性[HarrisHA2007Mol Endocrinol21:1-13]。ER-αKO小鼠显示胰岛素抗性，而高脂肪饮食喂养的ER-βKO小鼠证明了比野生型小鼠更高的肥胖症等级[Foryst-Ludwig A等2008PLoS Genet4:e1000108]。尽管这些研究中的一些设想体重的雌激素控制由ER-β介导，但是仍不清楚哪种同工型介导雌二醇对体脂肪、葡萄糖和胆固醇的有益效应[Pallottini V等2008Infect Disord Drug Targets8:52-60；Liang YQ等2002Int JObes Relat Metab Disord26:1103-9]。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供a)治疗与高脂肪饮食消费相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法；b)预防与高脂肪饮食消费相关的疾患的方法；c)治疗与绝经期后肥胖症相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法；d)预防与绝经期后肥胖症相关的疾患的方法；e)增加受试者能量消耗的方法；f)增加瘦体重的方法；g)治疗代谢病症、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法；h)增加肌肉重量的方法；i)治疗脂肪肝疾患、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法；j)预防脂肪肝疾患的方法；和k)治疗非酒精性脂肪肝(NASH)疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法；所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的雌激素受体-β配体化合物。
在一个实施方案中，本发明提供a)治疗与高脂肪饮食消费相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法；b)预防与高脂肪饮食消费相关的疾患的方法；c)治疗与绝经期后肥胖症相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法；d)预防与绝经期后肥胖症相关的疾患的方法；e)增加受试者能量消耗的方法；f)增加瘦体重的方法；g)治疗代谢病症、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法；h)增加肌肉重量的方法,i)治疗脂肪肝疾患、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法；j)预防脂肪肝疾患的方法；和k)治疗非酒精性脂肪肝(NASH)疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法；所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗与高脂肪饮食消费相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物：
Figure BDA00002684647100051
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R″是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100061
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；
或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供预防与高脂肪饮食消费相关的疾患的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由本文上面描述的式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗与绝经期后肥胖症相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法、所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由本文上面描述的式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供预防与绝经期后肥胖症相关的疾患的方法、所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由本文上面描述的式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供增加受试者能量消耗的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文上面描述的式XI化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供增加瘦体重的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文上面描述的式XI化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗代谢病症、预防延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由本文上面描述的式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供增加肌肉重量的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文上面描述的式XI化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗脂肪肝疾患、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文上面描述的式XI化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供预防脂肪肝疾患的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文上面描述的式XI化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防非酒精性脂肪肝、延缓其出现或降低其发病率的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文上面描述的式XI化合物或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供选择性雌激素受体配体化合物，其中所述化合物是4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供选择性雌激素受体配体化合物，其中所述化合物是4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供选择性雌激素受体配体化合物，其中所述化合物是4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮或其异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
附图简述
图1描述了12b(A)、12f(B)、12h(C)、12p(D)、12s(E)、12u(F)、12y(G)、12z(H)和雌二醇(最后一个方框)与ER-α(虚线)和ER-β(实线)的结合常数。
图2描述了ER-α和ER-β在0.1、1、10、100和1000nM剂量下受12l激活。
图3描述了ER-β选择性SERM的体外和体内表征。(A)14m和12u的结构。(B)ER-β SERM、14m和12u的结合和反式激活特征：配体结合测定(第2-6列)和反式激活测定(第7-8列)。(C)14m和12u弱诱导Ishikawa细胞增殖。(D)14m和12u不增加子宫重量。数据以平均±S.E.表示。RBA-相对结合亲和性；ER-α-雌激素受体α；ER-β-雌激素受体β；s.c.-皮下。
图4描述了14m对饮食诱发的肥胖症的影响。(A)两周一次体重。(B)喂养消费。小图A的下面一张显示分别接受媒介物和14m的高脂肪饮食喂养的动物的体重的差异百分比。小图A插页显示H.F.和正常饮食的代表性小鼠。值以平均±S.E.表示。H.F.-高脂肪；N.D.-正常饮食；B.Wt-体重；*-p<0.05的显著性，来自正常饮食喂养的媒介物治疗的动物；#-p<0.05的显著性，来自高脂肪饮食喂养的媒介物治疗的动物。
图5描述了14m和12u对高脂肪饮食诱发的肥胖症的影响。(A)表示成与第0天的体重差异的两周一次体重。(B)14m和12u降低脂肪量(最上面的小图)并且增加肌肉量(最下面的小图)。数据以体重的脂肪和瘦体重百分比表示。N.D.-正常饮食；H.F.-高脂肪饮食；*-p<0.05的显著性，来自正常饮食喂养的媒介物治疗的动物；#-p<0.05的显著性，来自高脂肪饮食喂养的媒介物治疗的动物。
图6描述了14m对脂肪量和代谢疾病标志物减少的影响。(A)示出14m对体脂肪(左小图)和骨矿物质含量(BMC，右小图)的影响。体脂肪含量以体重的脂肪百分比表示。(B)、(C)、(E)和(F)示出14m对代谢疾病标志物的影响：白脂肪组织(WAT；小图B)；胆固醇(小图C)；瘦素(小图E)；和炎症标志物MIP-1β(小图F)。(D)示出14m对葡萄糖耐量试验后的血清葡萄糖水平的影响。
图7描述了研究完成后，小鼠的研究完成时的白脂肪组织(WAT)重量、褐色脂肪组织(BAT)重量和腓肠肌(GASTROC)重量。与正常饮食相比，维持高脂肪饮食显著增加了WAT的重量并且减少了腓肠肌的重量。与媒介物处理的组相比，高脂肪饮食喂养的组中14m和12u防止WAT重量的增加并且增加了腓肠肌肌肉重量。(*来自正常饮食+媒介物的显著性，#来自高脂肪饮食+媒介物的显著性)。
图8描述了代表性肝切片，获自正常饮食喂养的小鼠、用高脂肪饮食喂养且用媒介物治疗的小鼠以及用高脂肪饮食喂养且用14m治疗的小鼠。14m的施用使脂滴在肝中的积聚减少。(实施例23.7)。N.D.-正常饮食；H.F.-高脂肪饮食。
图9描述了研究完成后的小鼠睾丸重量(小图A)、血清睾酮(T)水平(小图B)和血清促卵泡激素(FSH)水平(小图C)(实施例23.8)。在处死后立即测定水平。14m和12u不影响血清睾酮水平。14m不影响血清睾酮和促卵泡激素(FSH)水平。治疗12周后，临处死之前测定总睾酮和FSH的血清水平。14m不抑制这些内分泌激素，表明其作用不是通过ERα介导的。
图10描述了12u对治疗高脂肪饮食诱发的肥胖症的影响。(A)两周一次体重。(B)脂肪量。N.D.-正常饮食。(C)WAT、BAT、肝重。H.F.-高脂肪饮食；*-p<0.05的显著性，来自正常饮食喂养的媒介物治疗的动物；#-p<0.05的显著性，来自高脂肪饮食喂养的媒介物治疗的动物。
图11描述了12u对切除卵巢的小鼠的身体成分变化的影响。(A)两周一次体重(B)喂养消费(C)脂肪量(左小图)和瘦体重(右小图)。(D)白脂肪组织(WAT)和子宫重量。OVX-卵巢切除术；*-p<0.05的显著性，来自正常饮食喂养的媒介物治疗的动物；#-p<0.05的显著性，来自高脂肪饮食喂养的媒介物治疗的动物。
图12描述了ER-β配体通过配体结合域(LBD)对PPAR-γ功能的影响。(A).HEK-293细胞用0.25μg PPRE-LUC、5ng CMV-海肾LUC和所示受体(对于左小图为PPAR-γ和ER-β；对于右小图为PPAR-α和ER-β)转染。在转染24小时后细胞用所示配体处理并且在转染后48小时收获细胞，然后测量萤火虫荧光素酶活性并对海肾荧光素酶归一化。(B).ER-β LBD中的H475对其功能是重要的。使用定向诱变试剂盒将ER-β LBD中的H475突变成丙氨酸(A)。如小图A所述在HEK-293细胞中用野生型ER-β配体或ER-β H475A的滴定进行反式激活测定。(C).ER-β H475A不抑制PPAR-γ反式激活。HEK-293细胞用0.25μg PPRE-LUC、5ng CMV-海肾LUC和50ng所示受体(PPAR-γ或PPAR-γ和野生型ER-β或PPAR-γ和ER-β H475A)转染。在转染24小时后细胞用所示配体处理并且在转染后48小时收获细胞，然后测量萤火虫荧光素酶活性并对海肾荧光素酶归一化。(D).ER-β配体独立地抑制PGC-1共激活的PPAR-γ但不是PPAR-α反式激活。HepG2细胞用0.25μg PPRE-LUC、5ng CMV-海肾LUC、0.5μgPGC-1或载体主链和100ng所示受体(对于最上小图为PPAR-γ或PPAR-γ和野生型ER-β或PPAR-γ和ER-β H475A；对于最下小图为PPAR-α或PPAR-α和ER-β)转染。在转染24小时后细胞用所示配体处理并且在转染后48小时收获细胞，然后测量萤火虫荧光素酶活性并对海肾荧光素酶归一化。(E).SHP-1是ER-β特异性靶基因。HEK-293细胞用0.25μg SHP-LUC、5ng CMV-海肾LUC和50ng所示受体(对于左小图为FXR和ER-α；对于右小图为FXR和ER-β)转染。在转染24小时后细胞用所示配体处理并且在转染后48小时收获细胞，然后测量萤火虫荧光素酶活性并对海肾荧光素酶归一化。PPAR-过氧化物酶体增殖子和活化受体；ER-雌激素受体；H-组氨酸；A-丙氨酸；RLU-相对荧光素酶活性单位；Tro-曲格列酮；PGC-1-PPAR-γ共激活剂；SHP-小异二聚体伴侣；FXR-法尼醇X受体.
图13描述了12y(图13A)和12u(图13B)对附着在内皮细胞上的巨噬细胞的影响。
图14描述了12b对角叉菜胶诱发的浮肿体积(即角叉菜胶诱发的未处理的爪浮肿作为急性炎症模型)的影响。
图15描述了测量本发明的NRBA引起的快速(非基因组的)主动脉环松弛的治疗方案。
图16描述了如图15中14m、12u和12y生成的浓度-响应曲线。
图17描述了用于测量去氧肾上腺素(PE)引起的去氧肾上腺素主动脉环收缩的剂量响应影响减弱的响应治疗方案。
图18描述了如图17中12y、12z和14l生成的浓度-响应曲线。
图19描述了测量本发明的NRBA对主动脉环长期孵育的影响的方案，以及14l的示例图。
图20描述了(A)ER-β配体14l对RASMC增殖的抑制。细胞增殖使用WST-1量热测定进行估算。测量450nm处的吸光度并表示为在第0天(G0)仅含有细胞的对照孔的吸收度百分比。(B)胞内ROS的荧光检测。ARPE-19细胞的亚汇合单层在存在或不存在ICI下用相应药物预处理，之后暴露于tBH的氧化性应激。从原始荧光数据减去仅用染料处理的细胞的值。在单独氧化剂存在下相对于含有染料的细胞报告荧光。每种药物治疗以一式三份进行且以+/-s.e.m.标绘。
图21描述了12b和12u对LNCaP(前列腺癌)细胞增殖的影响。
图22描述了12b和12u对C-26(结肠癌)细胞增殖的影响。
图23描述了10、14和21天后，12b和12u对LNCaP-基质细胞异种移植肿瘤生长的影响。
图24描述了12u和14m对非酒精性脂肪肝(NASH)的标志物的影响；12u和14m减少了高脂肪饮食诱发的血清转氨酶释放。
发明详述
在一个实施方案中，NRBA是指影响雌激素受体活性的化合物。在一个实施方案中，NRBA显示作为雌激素受体激动剂的活性，或在另一个实施方案中，显示作为雌激素受体拮抗剂的活性，或在另一个实施方案中，显示作为雌激素受体部分激动剂的活性，或在另一个实施方案中，显示作为雌激素受体部分拮抗剂的活性。
在一些实施方案中，NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM或ER-βSERM或ER-β选择性SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ER-β)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ER-β)拮抗剂。
在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物对ER-β具有选择性。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物不与ER-α交叉反应。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物不与至多10μM浓度的ER-α交叉反应。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物不与至多1μM浓度的ER-α交叉反应。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物结合ER-β的选择性为结合ER-α的选择性的至少5倍。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物结合ER-β的选择性为结合ER-α的选择性的至少10倍。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物结合ER-β的选择性为结合ER-α的选择性的至少50倍。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物结合ER-β的选择性为结合ER-α的选择性的至少100倍。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是β-SERM激动剂。
在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物充当ER-β的激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物充当ER-β的拮抗剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物充当ER-α的激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物充当ER-α的拮抗剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物充当ER-β和ER-α两者的激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物充当ER-β和ER-α两者的激动剂的选择性为充当ER-β的激动剂的选择性的至少5倍。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物充当ER-β和ER-α两者的激动剂的选择性为充当ER-β的激动剂的选择性的至少10倍。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物充当ER-β和ER-α两者的激动剂的选择性为充当ER-β的激动剂的选择性的20-30倍并且EC50低于10nM。
在一个实施方案中，NRBA以组织依赖性方式施加其对雌激素受体(例如，ER-α、ER-β或ERR)的影响。在一些实施方案中，本发明的NRBA可在某些组织(例如，骨、脑和/或心)中作为雌激素受体激动剂起作用，并且在其它组织类型例如乳房和/或子宫内膜(uterinelining)中作为拮抗剂起作用。
在一个实施方案中，使用本领域已知的ERα和/或ERβ反式激活测定法或者在其它实施方案中使用本文所述测定法测定时，本发明的NRBA对ERα和/或ERβ会具有至多约10μM的IC50或EC50。在一些实施方案中，NRBA显示约5μM或低于约5μM的EC50或IC50值(分别作为激动剂或拮抗剂)。已发现本发明的代表性化合物对雌激素受体显示激动剂或拮抗剂活性。在于ERα和/或ERβ反式激活测定法中测定时，在一些实施方案中本发明化合物对ERα和/或ERβ显示约5μM或低于约5μM的拮抗剂或激动剂IC50或EC50，或在一些实施方案中，至多约500nM，或在其它实施方案中，至多约50nM，或在其它实施方案中，至多约10nM，或在其它实施方案中，至多约1nM。
在一些实施方案中，术语“IC50”是指使靶(例如，ERα或ERβ)活性降至最高水平的一半的NRBA浓度。
在一些实施方案中，术语“EC50”是指产生最大效应的一半的NRBA浓度。
在本发明的一些实施方案中，本发明化合物是双酚试剂。在本发明的一些实施方案中，本发明化合物是单酚试剂或非酚试剂。在本发明的一些实施方案中，本发明化合物是被取代的异喹啉。在本发明的一些实施方案中，本发明化合物是被取代的异喹啉酮。在本发明的一些实施方案中，本发明化合物是被取代的二氢异喹啉酮。在本发明的一些实施方案中，NRBA具有对ER-β的选择性。在本发明的一些实施方案中，NRBA是ER-β的激动剂。在本发明的一些实施方案中，NRBA是ER-β的部分激动剂。在本发明的一些实施方案中，NRBA是ER-β的拮抗剂。
在本发明的一些实施方案中，NRBA具有抗氧化剂活性。在一些实施方案中，抗氧化剂活性与核受体结合活性无关。在一些实施方案中，本发明的NRBA在细胞中显示非基因组信号传导。在一些实施方案中，本发明的NRBA显示线粒体信号传导。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，其由式I结构表示：
Figure BDA00002684647100161
其中
A是5-14元饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环(所述碳环或杂环任选地是稠环系统)或其组合；其中所述饱和或不饱和的碳环或杂环任选地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：R3或OR”；且X是O或S；或
A不存在，N与环碳形成双键且X是OH或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和的取代或未取代的杂环；
R1、R2和R3独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、杂芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100171
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
n是1-3的整数；
m是1-2的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式I的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在一个实施方案中，NRBA由式I的结构表示：
Figure BDA00002684647100181
其中A、X、R1、R2、R'、n和m如上所述，其中如果X是氧代且A是苯基，则A不被以下基团取代：
-未被进一步取代的NHCOR和卤素，或
-未被进一步取代的NHCOR和烷基。
在一个实施方案中，A是p是1-4的整数；R''是氢、Alk或COR；R3是氢、醛、COOH、C(=N)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环。
在式I化合物的一个实施方案中，A不存在，N与环碳形成双键且X是OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元杂环烷基。在一个实施方案中，当X是OCH2CH2-杂环时，杂环是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，其中R如式I所定义。
在式I化合物的另一个实施方案中，R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是---CH=CH。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R1是羟基且n是1。在另一个实施方案中，R1是在异喹啉酮基团的8位。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe基团。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe基团。
在另一个实施方案中，本发明提供NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，其由式II结构表示：
Figure BDA00002684647100201
其中
A是5-14元饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环(所述碳环或杂环任选地是稠环系统)或其组合；其中所述饱和或不饱和的碳环或杂环任选地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：R3或OR”；且X是O或S；或
A不存在，N与环碳形成双键且X是OH或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R1、R2、R3独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R″是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100211
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
n是1-3的整数；
m是1-2的整数；
p是1-4的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式II的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，其由式II结构表示：
Figure BDA00002684647100212
A、X、R1、R2、R'、n和m如上所述，其中
如果X是氧代且A是苯基，则A不被以下基团取代：
-未被进一步取代的NHCOR和卤素，或
-未被进一步取代的NHCOR和烷基。
在一个实施方案中，A是
Figure BDA00002684647100221
其中p是1-4的整数；R''是氢、Alk或COR；R3是氢、醛、COOH、C(=N)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
在式II化合物的一个实施方案中，A不存在，N与环碳形成双键且X是OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元杂环烷基。在一个实施方案中，当X是OCH2CH2-杂环时，杂环是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，其中R如式II所定义。
在式II化合物的另一个实施方案中，R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R1是羟基且n是1。在另一个实施方案中，R1是在异喹啉酮基团的8位。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R’是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe基团。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe基团。
在另一个实施方案中，本发明提供NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，其由式III结构表示：
Figure BDA00002684647100231
III
其中
A是5-14元饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环(所述碳环或杂环任选地是稠环系统)或其组合；其中所述饱和或不饱和的碳环或杂环任选地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：R3或OR’’；且X是O或S；或
A不存在且N与环碳形成双键且X是OH或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R1、R2、R3,R9、R10、R11独立地选自：氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R”是氢、Alk或COR
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；且Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；
其中如果A是苯基，X是氧代基团且R10是苯环，则：
R9不是COOR，如果R是氢或酯；或
R9不是CONR4R5，如果R4和R5如上所述。
在一些实施方案中，式III的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，其由式III结构表示：
Figure BDA00002684647100251
A、X、R1、R2、R9、R10、R11和R'如上所述，其中如果X是氧代且A是苯基，则A不被以下基团取代：
-未被进一步取代的NHCOR和卤素；或
-未被进一步取代的NHCOR和烷基。
在一个实施方案中，A是
Figure BDA00002684647100261
R3、R6、R7、R8独立地选自：氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；R''是氢、Alk或COR；
在另一个实施方案中，如果A是X是氧代基因且R10是苯环，则R9不是COOR，如果R是酯残基或CONR4R5。在式III化合物的一个实施方案中，A不存在，N与环碳形成双键且X是OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元杂环烷基。在一个实施方案中，当X是OCH2CH2-杂环时，杂环是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，其中R如式III所定义。
在式III化合物的另一个实施方案中，R10是卤素。在另一个实施方案中，R10是溴。在另一个实施方案中，R10是氯。在另一个实施方案中，R10是氟。在另一个实施方案中，R10是碘。在另一个实施方案中，R10是氢。在另一个实施方案中，R10是氰基。在另一个实施方案中，R10是苯基。在另一个实施方案中，R10是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R10是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R10是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R2是羟基。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R2是COOH。在另一个实施方案中，R2是COOMe。在另一个实施方案中，R7是卤素。在另一个实施方案中，R7是氟。在另一个实施方案中，R7是氯。在另一个实施方案中，R7是溴。在另一个实施方案中，R7是碘。在另一个实施方案中，R3、R6、R7和R8是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。在另一个实施方案中，R1、R3、R6、R7、R8、R9和R11是氢。
在一个实施方案中，式I化合物可由式IV结构表示：
Figure BDA00002684647100271
其中
R1、R2、R3独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100281
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
n是1-3的整数；
m是1-2的整数；
p是1-4的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式IV的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在式IV化合物的另一个实施方案中，R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，其中R如式IV所定义。
在另一个实施方案中，式II化合物可由式V结构表示：
Figure BDA00002684647100301
其中
R1、R2、R3独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R″是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100302
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
n是1-3的整数；
m是1-2的整数；
p是1-4的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式V的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在式V化合物的另一个实施方案中，R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe基团在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基；且R如式V所定义。
在另一个实施方案中，式III化合物可由式VI结构表示：
Figure BDA00002684647100321
其中
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立地选自：氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；且
且Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；
其中，如果R10是苯环，则：
R9不是COOR，如果R是氢或酯残基；或
R9不是CONR4R5，如果R4和R5如上所述。
在一些实施方案中，式VI的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在式VI化合物的另一个实施方案中，R10是卤素。在另一个实施方案中，R10是溴。在另一个实施方案中，R10是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R10是碘。在另一个实施方案中，R10是氢。在另一个实施方案中，R10是氰基。在另一个实施方案中，R10是苯基。在另一个实施方案中，R10是-CH=＝CH-CH3。在另一个实施方案中，R10是-CH=＝CH2。在另一个实施方案中，R10是-CH=＝CH-COOEt。在另一个实施方案中，R2是羟基。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R2是COOH。在另一个实施方案中，R2是COOMe。在另一个实施方案中，R7是卤素。在另一个实施方案中，R7是氟。在另一个实施方案中，R7是氯。在另一个实施方案中，R7是溴。在另一个实施方案中，R7是碘。在另一个实施方案中，R3、R6、R7和R8是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。在另一个实施方案中，R1、R3、R6、R7、R8、R9和R11是氢。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，其中R如式VI所定义。
在一个实施方案中，式I化合物可由式VII结构表示：
其中
R1、R2、R3独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R'是氢、Alk或COR；
R″是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100352
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
n是1-3的整数；
m是1-2的整数；
p是1-4的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式VII的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在式VII化合物的另一个实施方案中，R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，且R如式VII所定义。
在另一个实施方案中，式II化合物可由式VIII结构表示：
Figure BDA00002684647100371
其中
R1、R2、R3独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100381
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
n是1-3的整数；
m是1-2的整数；
p是1-4的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式VIII的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在式VIII化合物的另一个实施方案中，R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，且R如式VIII所定义。
在另一个实施方案中，式III化合物可由式IX结构表示：
Figure BDA00002684647100391
其中
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立地选自：氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100401
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式IX的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在式IX化合物的另一个实施方案中，R10是卤素。在另一个实施方案中，R10是溴。在另一个实施方案中，R10是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R10是碘。在另一个实施方案中，R10是氢。在另一个实施方案中，R10是氰基。在另一个实施方案中，R10是苯基。在另一个实施方案中，R10是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R10是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R10是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R2是羟基。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R2是COOH。在另一个实施方案中，R2是COOMe。在另一个实施方案中，R7是卤素。在另一个实施方案中，R7是氟。在另一个实施方案中，R7是氯。在另一个实施方案中，R7是溴。在另一个实施方案中，R7是碘。在另一个实施方案中，R3、R6、R7和R8是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。在另一个实施方案中，R1、R3、R6、R7、R8、R9和R11是氢。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，且R如式IX所定义。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，其由式X结构表示：
Figure BDA00002684647100421
其中
A是5-14元饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环(所述碳环或杂环任选地是稠环系统)或其组合；其中所述饱和或不饱和的碳环或杂环任选地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：R3或OR”；且X是O或S；或
A不存在，N与环碳形成双键且X是OH或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R1、R2、R3独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R'是氢、Alk或COR；
R”是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100431
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
h是0-3的整数；
n是1-4的整数；
m是1-2的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式X的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，其由式X结构表示：
Figure BDA00002684647100441
其中A、X、R1、R2、R'、n、m和h如上所述，但是，
如果X是氧代且A是苯基，则A不被以下基团取代：
-未被进一步取代的NHCOR和卤素，或
-未被进一步取代的NHCOR和烷基。
在一个实施方案中，A是
Figure BDA00002684647100442
p是1-5的整数；i是0-4的整数；R''是氢、Alk或COR；且R3是氢、醛、COOH、C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环。
在式X化合物的一个实施方案中，A不存在，N与环碳形成双键且X是OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元杂环烷基。在一个实施方案中，当X是OCH2CH2-杂环时，杂环是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，且R如式X所定义。
在式X化合物的另一个实施方案中，R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe。在另一个实施方案中，R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。
在一个实施方案中，式X化合物可由式XI结构表示：
Figure BDA00002684647100451
其中
R1、R2、R3独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R″是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100461
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0-3的整数；
i是0-4的整数；
n是1-4的整数；
m是1-2的整数；
p是0-5的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式XI的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在一个实施方案中，式XI化合物由式XIa结构表示：
Figure BDA00002684647100471
其中
n是1或2；
p是0、1、2、3或4；且
R1、R2、R3、R’和R”如上文式I所述，
或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一些实施方案中，式XIa的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在另一个实施方案中，式XI化合物可由式XIb结构表示：
Figure BDA00002684647100481
其中R1、R2、R3、R’和R”如上文式XI所述；
或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一些实施方案中，式XIb的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在一个实施方案中，式XI、XIa和XIb的R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在一个实施方案中，式XI、XIa和XIb的R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是氢。在一个实施方案中，式XI、XIa和XIb的R3是氢。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在一个实施方案中，式XI、XIa和XIb的R'是H。在另一个实施方案中，R'是甲基。在另一个实施方案中，R'是COMe。在一个实施方案中，式XI、XIa和XIb的R''是H。在另一个实施方案中，R''是甲基。在另一个实施方案中，R''是COMe。在一个实施方案中，式XI、XIa和XIb的h是1。在另一个实施方案中，h是2。在一个实施方案中，当式XI、XIa和XIb的R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在一个实施方案中，当式XI、XIa和XIb的R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，且式XI、XIa和XIb的R如式XI所定义。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，其由以下结构表示：
Figure BDA00002684647100501
其中
R1、R2和R3独立地是氢、醛、COOH、C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure BDA00002684647100502
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
R是烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
n是1-3的整数；
p是1-4的整数；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3至8个碳的环烷基。
在一些实施方案中，式XII的NRBA是雌激素受体配体化合物。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是选择性雌激素受体β调节剂(β-SERM)。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)激动剂。在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是雌激素受体β(ERβ)拮抗剂。
在式XII化合物的另一个实施方案中，R2是卤素。在另一个实施方案中，R2是溴。在另一个实施方案中，R2是氯。在另一个实施方案中，R2是氟。在另一个实施方案中，R2是碘。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氰基。在另一个实施方案中，R2是苯基。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-CH3。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH2。在另一个实施方案中，R2是-CH=CH-COOEt。在另一个实施方案中，R1是O-(CO)-Ph-CF3。在另一个实施方案中，R1是COOH。在另一个实施方案中，R1是COOMe。在另一个实施方案中，R1是羟基。在另一个实施方案中，R1是氢。在另一个实施方案中，R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是氟。在另一个实施方案中，R3是氯。在另一个实施方案中，R3是溴。在另一个实施方案中，R3是碘。在另一个实施方案中，R3是氢。在另一个实施方案中，p是1。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3独立地是Z-Alk-杂环或者在另一个实施方案中是OCH2CH2-杂环时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，当R4和R5独立地是3至7元杂环烷基时，任一杂环可以是取代或未取代的哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪。在另一个实施方案中，任何杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：卤素、氰基、硝基、COOH、COOR、NHCOR、羟基、胺、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、N，N二烷基氨基、氨基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或卤代烷氧基，且R如式XII所定义。
在一个实施方案中，本发明的NRBA是4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)异喹啉-6-醇。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-2-(3-氟-4-羟苯基)-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-2-(4-氟苯基)-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-氯-6-羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-氯-2-(3-氟-4-羟苯基)-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-碘异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(3-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是8-羟基-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基-异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是5-溴-8-羟基-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基-异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是5-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是2-(3-氟-4-羟苯基)-6-羟基-4-碘异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-羟基-3-甲基苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是2-(4-羟苯基)-6,8-二羟基-异喹啉-1(2H)-硫酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是8-羟基-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-硫酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是2-(3-氟-4-羟苯基)-6,8-二羟基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是2-(3-氟-4-羟苯基)-8-羟基-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-8-羟基-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-氯-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6,8-二羟基-2-(3-氟-4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4,5-二溴-2-(3,5-二溴-4-羟苯基)-6-羟基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-5-(三氟甲基磺酰基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-(1,2-二溴乙基)-6-羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是三氟甲磺酸6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基酯。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4,5-二溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-4-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈或4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-4-乙烯基-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-氯-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是8-羟基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是三氟甲磺酸4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基酯。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是异喹啉-1,6-二醇。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是乙酸4-(6-乙酰氧基-4-溴-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯酯。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是乙酸4-(4-溴-6-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯酯。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-碳酰亚胺酸。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-羧酸甲酯。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-羧酸。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是2-(3-氟-4-羟苯基)-6,8-二羟基-4-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是2-(3-氟-4-羟苯基)-6,8-二羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6-羟基-2-(4-羟苯基)-8-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-8-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是(E)-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-4-(丙-1-烯基)异喹啉-1(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是(E)-3-(8-羟基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)丙烯酸乙酯。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是(E)-3-(6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)丙烯酸。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是(E)-3-(6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)丙烯酸。在另一个实施方案中，本发明的NRBA是4-(三氟甲基)苯甲酸4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基酯或其任意组合。
在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是4-氯-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是4-溴-6,8-二羟基-2-(3-氟-4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，雌激素受体配体化合物是4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(或6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈)或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在一些实施方案中，本发明的NRBA、本发明的组合物或其用途可包括本文所述的此类NRBA的任意组合。
术语“烷基”在一个实施方案中是指饱和脂族烃，包括直链、支链和环状烷基。在一个实施方案中，所述烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-4个碳。在另一个实施方案中，所述环状烷基具有3-8个碳。在另一个实施方案中，所述环状烷基具有3-12个碳。在另一个实施方案中，所述支链烷基是被1至5个碳的烷基侧链取代的烷基。在另一个实施方案中，所述支链烷基是被1至5个碳的卤代烷基侧链取代的烷基。所述烷基可未被取代或被以下基团取代：卤素、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。
“烯基”在另一个实施方案中是指不饱和烃，包括具有一个或多个双键的直链、支链和环状基团。所述烯基可具有一个双键、两个双键、三个双键等。在另一个实施方案中，所述烯基具有2-12个碳。在另一个实施方案中，所述烯基具有2-6个碳。在另一个实施方案中，所述烯基具有2-4个碳。在另一个实施方案中，所述烯基是乙烯基(-CH=CH2)。烯基的实例有乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。所述烯基可未被取代或被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。
术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子、例如3至8个碳原子、例如3至6个碳原子的单环、二环或三环非芳族饱和烃基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、1-十氢化萘、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。其它合适的环烷基包括但不限于螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二环[4.2.0]辛基和螺[3.5]壬基。
“卤代烷基”基团在另一个实施方案中是指如上文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子(如被F、Cl、Br或I)取代。
“芳基”基团在另一个实施方案中是指具有至少一个碳环芳族基团或杂环芳族基团的芳族基团，其可未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基。芳基环的非限制性实例为苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。
“羟基”基团在另一个实施方案中是指OH基团。在一些实施方案中，当本发明化合物的R1、R2或R3是OR时，则R不是OH。
在一个实施方案中，术语“卤代”是指卤素，例如F、Cl、Br或I。
在另一个实施方案中，短语“酚”是指苯的醇(OH)衍生物。
“杂环”基团在一个实施方案中是指除碳原子之外，还包括硫、氧、氮或它们的任意组合作为所述环的部分的环结构。在另一个实施方案中，所述杂环是3-12元环。在另一个实施方案中，所述杂环是6元环。在另一个实施方案中，所述杂环是5-7元环。在另一个实施方案中，所述杂环是4-8元环。在另一个实施方案中，所述杂环基团可未被取代或被以下基团取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基,酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H,氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基。在另一个实施方案中，所述杂环可与另一饱和或不饱和的环烷基或杂环3-8元环稠合。在另一个实施方案中，所述杂环是饱和环。在另一个实施方案中，所述杂环是不饱和环。杂环基团的实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯或吲哚。
在一个实施方案中，所述5-14元饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环包括苯基、萘、蒽、吡啶、哌啶、噻吩、吗啉、哌嗪、嘧啶、环己基、环庚基、吡咯、吡唑、呋喃、噁唑、喹啉、吡嗪或吲哚基团。
在一个实施方案中，不饱和环烷基或杂环烷基是指包含至少一个双键的环烷基或杂环烷基。在另一个实施方案中，不饱和环烷基或杂环烷基是指芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，被保护的羟基包括引入与连接至苯环的氧原子键合的取代基，其中所述取代基可容易地被除去。在一些实施方案中，酚保护基团可包括：甲醚、甲氧基甲基(MOM)醚、苯甲酰氧基甲基(BOM)醚、甲氧基乙氧基甲基(MEM)醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)醚、甲基硫代甲基(MTM)醚、苯基硫代甲基(PTM)醚、叠氮基甲醚、氰基甲醚、2,2-二氯-1,1-二氟乙基醚、2-氯乙基醚、2-溴乙基醚、四氢吡喃基(THP)醚、1-乙氧基乙基(EE)醚、苯甲酰甲醚、4-溴苯甲酰甲醚、环丙基甲醚、烯丙基醚、炔丙基醚、异丙基醚、环己基醚、叔丁基醚、苄基醚、2,6-二甲基苄基醚、4-甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、2,6-二氯苄基醚、3,4-二氯苄基醚、4-(二甲基氨基)羰基苄基醚、4-甲基亚硫酰基苄基醚、4-蒽基甲醚、4-吡啶甲醚、七氟-对甲苯基、四氟-4-吡啶基醚、三甲基甲硅烷基(TMS)醚、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)醚、三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚、甲酸芳基酯、乙酸芳基酯、乙酰丙酸芳基酯、新戊酸芳基酯、苯甲酸芳基酯、9-芴羧酸芳基酯、碳酸芳基甲酯、碳酸1-金刚烷酯、碳酸叔丁酯、碳酸4-甲基亚硫酰基苄酯、碳酸2,4-二甲基戊-3-基酯、碳酸芳基-2,2,2-三氯乙酯、碳酸芳基苄酯、氨基甲酸芳基酯、二甲基氧膦基酯(Dmp-OAr)、二甲基膦基亚硫酰酯(Mpt-OAr)、二苯基膦基亚硫酰酯(Dpt-OAr)、甲磺酸芳酯、甲苯磺酸芳基酯或2-甲酰基苯磺酸芳基酯。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、酯、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在一个实施方案中，本发明提供NRBA的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的可药用盐。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的药品。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的前药。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的酯。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供NRBA的不纯物。在另一个实施方案中，本发明提供包含如本文所述的NRBA的组合物，或在另一个实施方案中，提供本发明的NRBA的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、酯、不纯物或晶体的组合。
在一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、酯、多晶型物、不纯物或晶体或其组合的用途。在一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的可药用盐。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的酯。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供雌激素受体配体化合物的不纯物。
在一个实施方案中，术语“异构体”包括但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。
在一个实施方案中，术语“异构体”是指包括化合物的立体异构体。本发明化合物具有可以呈其顺式或反式异构化的酰胺键。在一个实施方案中，NRBA是纯的(E)-异构体。在另一个实施方案中，NRBA是纯的(Z)-异构体。在另一个实施方案中，NRBA是(E)和(Z)异构体的混合物。在一个实施方案中，NRBA是纯的(R)-异构体。在另一个实施方案中，NRBA是纯的(S)-异构体。在另一个实施方案中，NRBA是(R)和(S)异构体的混合物。要理解，本发明包括任何旋光的或立体异构的形式或其混合物，并且这些用于任何应用的用途被视为在本发明的范围之内。
本发明包括本发明化合物的“可药用盐”，其可通过将本发明化合物与酸或碱反应生成。
式I-XII的胺的合适的可药用盐可通过由无机酸或由有机酸进行制备。在一个实施方案中，胺的无机盐的实例为硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟乙磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸类(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在一个实施方案中，胺的有机盐的实例可选自脂族的、环脂族的、芳族的、芳代脂肪族的、杂环的、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐(algenate)、烷烃羧酸盐、被取代的烷烃羧酸盐、藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐(enanthuate)、乙磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐(glucorate)、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙醇酸基氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸盐、己基间苯二酸盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、溴甲烷、硝酸甲酯、磺酸甲酯、马来酸一钾、粘酸盐、单羧酸盐、硝酸盐(mitrate)、萘磺酸盐(naphthalenesulfonate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、N-甲葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐(pectinate)、苯基丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬酯酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二酸盐、鞣酸盐、茶氯酸盐、三卤代乙酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三羧酸盐、十一酸盐和戊酸盐。
在一个实施方案中，羧酸或酚的无机盐的实例可选自铵；包括锂、钠、钾、铯的碱金属；包括钙、镁、铝的碱土金属；锌、钡、胆碱、季铵。
在另一个实施方案中，羧酸或酚的有机盐的实例可选自精氨酸、有机胺包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳族有机胺、苄星青霉素(benzathines)、叔丁基胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、哈胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamine)、N-甲基-D-葡糖胺、N，N’-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶(picolie)、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨丁三醇和脲。
在一个实施方案中，所述盐可通过常规方法形成，如通过将产物的游离碱或游离酸形式与一种或多种合适的酸或碱的等效形式反应，所述反应在所述盐不溶的溶剂或介质中进行，或在溶剂如水中进行，其在真空中或通过冷冻干燥去除，或通过将已有盐的离子与另一离子或合适的离子交换树脂进行交换形成。
在一个实施方案中，所述可药用盐是盐酸盐。在一个实施方案中，所述可药用盐是丙烯酸盐。在一个实施方案中，所述可药用盐是苯甲酸盐。在一个实施方案中，所述可药用盐是三氟甲磺酸盐。在一个实施方案中，所述可药用盐是乙酸盐。
在一个实施方案中，包含哌啶环的NRBA的可药用盐是本文所述的HCl盐或胺盐。在另一个实施方案中，包含吡咯烷环的NRBA的可药用盐是本文所述的HCl盐或胺盐。在另一个实施方案中，包含吗啉环的NRBA的可药用盐是本文所述的HCl盐或胺盐。在另一个实施方案中，包含哌嗪环的NRBA的可药用盐是本文所述的HCl盐或胺盐，或其他会被本领域技术人员理解的。
可药用盐可从酚化合物进行制备，在其他实施方案中，通过用如氢氧化钠的无机碱处理进行制备。在另一个实施方案中，所述酚化合物的酯可用脂族和芳族羧酸进行制备，如乙酸酯和苯甲酸酯。
在一些实施方案中，本发明提供NRBA的衍生物。在一个实施方案中，术语“衍生物”是指醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物或其他本领域已知的衍生物。
在另一个实施方案中，本发明还包括NRBA的水合物。在一个实施方案中，术语“水合物”是指半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他本领域已知的水合物。
在其它实施方案中，本发明提供NRBA的代谢物。在一个实施方案中，术语“代谢物”是指通过代谢或代谢过程从另一物质产生的任何物质。
在一些实施方案中，NRBA本发明将包括表1中列举的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供包含如本文所述的雌激素受体配体化合物的组合物的用途，或在另一个实施方案中，提供本文所述的雌激素受体配体的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、酯、不纯物或晶体的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的NRBA会对特定的核激素受体具有选择性亲和性，而对其他核受体具有不同的亲和性。在本发明的一些实施方案中，本发明的NRBA会改变它们的活性，例如一些NRBA在刺激骨生长方面具有更好的活性，而一些NRBA表现出更好的拮抗活性等。要理解，所有这样的NRBA应被认为是本发明的一部分。
在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出对核受体的非选择性亲和性或结合至核受体，其在一些实施方案中是雌激素受体α和/或雌激素受体β分子。在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出对如ER-β的核受体的选择性亲和性。在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出对不易位至细胞核的受体的选择性亲和性。在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出激动剂活性。在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出拮抗剂活性。在一些实施方案中，本发明的NRBA可对特定受体表现出激动剂活性，并对于不同受体表现拮抗剂活性，或反之亦然，或在一些实施方案中，本发明的NRBA在一定实验条件下可对特定受体表现出激动剂活性，而在不同的实验条件下对同一受体表现出拮抗剂活性，或反之亦然，或在一些实施方案中，本发明的NRBA可对特定组织中的特定受体表现出激动剂活性，而对不同组织中的同一受体表现出拮抗剂活性，或反之亦然等。要理解，对本发明的NRBA单一描述的活性不认为是将所述化合物排他地限制于这样的活性/条件/组织，而是代表对指示的NRBA的一种这样的活性的实施方案。
在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出抗增殖性的活性。
在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出抗炎活性。
在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出抗氧化剂活性。
在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出舒张血管活性。
在一些实施方案中，本发明的NRBA可表现出促分化活性。
对于代表性的NRBA的ER-α和ER-β结合以及激动剂和拮抗剂活性、抗-增殖性和抗炎活性在下文示例，其中这样的活性被描述于采用的特定试验条件的上下文中，仅代表本发明的一些实施方案，且并不以任何方式限制本发明。要理解，指示的化合物在采用的某些实验条件下可表现出特定的活性，在一些实施方案中作为使用的特定细胞的功能等，这样的化合物在不同的实验设置下可具有替换的、改变的或部分的活性。
已知类固醇核激素受体具有快速、组织特异性效应，所述效应通过已知为非基因组效应的蛋白质-蛋白质相互作用或激酶磷酸化由细胞表面和细胞溶质受体介导。例如，已知NRBA在可受不同受体介导的心血管和中枢神经系统中具有不同的快速效应。这些非基因组效应的公认受体包括多种G-蛋白偶联受体(GPCR)如GPR130，以及细胞膜相关的核受体或细胞溶质的核受体。本发明的NRBA也可结合至涉及允许对基因组的、非基因组的和组织选择性的类固醇受体活性的不同药理学开发的这些非基因组作用的受体。因此，这些NRBA可具有多种特定和靶向的类固醇反应，拓宽它们具有有益的医用性质的可能。
在一些实施方案中，本发明的NRBA是非基因组激动剂，或在一些实施方案中，是非基因组拮抗剂，或在一些实施方案中，是核受体的非基因组部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBA是组织选择性的非基因组核受体，例如，雌激素或雄激素受体激动剂，或在一些实施方案中，是组织选择性的非基因组核受体拮抗剂，或在一些实施方案中，是组织选择性的非基因组核受体部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBA是非选择性的非基因组核受体激动剂，例如，雌激素或雄激素受体激动剂，或在一些实施方案中，是非选择性的非基因组核受体拮抗剂，或在一些实施方案中，是非选择性的非基因组核受体部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBA是非选择性的基因组核受体激动剂，例如，雌激素或雄激素受体激动剂，或在一些实施方案中，是拮抗剂，或在一些实施方案中，是部分激动剂。
在一些实施方案中，本发明的NRBA是组织选择性基因组核受体调节剂，例如，雌激素或雄激素受体激动剂，或在一些实施方案中，是拮抗剂，或在一些实施方案中，是部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBA是选择性地反式激活核受体-调节基因的基因组试剂。在一些实施方案中，选择性的反式激活是以组织选择性的方式。在一些实施方案中，本发明的NRBA是选择性地反式抑制核受体调节基因的基因组试剂。在一些实施方案中，选择性反式抑制是以组织选择性的方式。在一些实施方案中，NRBA影响非基因组过程而不影响基因组过程的能力是分开的，或反之亦然。在一些实施方案中，NRBA影响反式激活而不影响反式抑制的能力是分开的，或反之亦然。
在其他实施方案中，本发明提供所述NRBA的药品。在其他实施方案中，术语“药品”指适合药学应用的组合物(药物组合物)，例如本文所述的组合物。
可用于本发明组合物的NRBA可以前药形式存在。如本文所使用，"前药"意欲包括任何共价键合的载体，当向受试者施用此类前药时所述载体在体内释放根据式(I)或其它式或本发明化合物的活性母体药物。因为已知前药增强药物的许多期望的性质(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，所以可用于本发明组合物的化合物可以前药形式递送。因此，本发明包括含有所公开的化合物的组合物以及递送它们的方法。可通过以这样的方式修饰存在于化合物中的官能团来制备本发明化合物的前药，即此类修饰以常规操作或在体内断裂以形成母体化合物的方式。
因此，前药包括，例如，其中羟基、氨基或羧基基团与任何基团键合的本发明化合物，而当向哺乳动物受试者施用前药时其断裂以分别形成游离羟基、游离氨基或羧酸。实例包括但不限于醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；以及烷基酯、碳环酯、芳基酯和烷基芳基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯、环丙基酯、苯基酯、苄基酯和苯乙基酯等。
如本领域已知，多晶型物是化合物结晶成多于一种的不同结晶或"多晶型"种类的能力。如本文所使用，“多晶型物”是化合物的固体结晶相，其中在固态中存在化合物的至少两种不同的排列或多晶形式。任何给定化合物的多晶型物由同一化学式或组成定义并且两种不同化学化合物的晶体的结构是不同的。
本文所用的术语"约"或"大约"是指在本领域普通技术人员所确定的具体值的可接受误差范围之内，其将部分取决于如何测量或确定该值，即，测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，"约"可表示指1个或1个以上的标准差。可选地，"约"可表示给定值的至多20%、至多10%或至多5%的范围。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的任意NRBA与雌激素受体或雌激素相关受体结合的方法，其包括将雌激素受体与所述NRBA接触的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供本发明任意NRBA与核激素受体或其相关受体结合的方法。
在一个实施方案中，本发明提供异喹啉酮和异喹啉-6-醇的实施方案的一般和特定的合成路线。
一些NRBA的合成过程的一些实施方案如下文所提供：
Figure BDA00002684647100671
中间体化合物4可通过三种不同的路线进行制备，通过步骤a开始自2-(2-羧基-乙烯基)苯甲酸(化合物1)；或开始自3-苯基-丙烯酸(化合物2)连同叠氮化钠(步骤b)以得到化合物3的酰基衍生物，随后在230°C，在二苯基醚和三丁胺的存在下，经Curtius重排和环化步骤(步骤c)得到化合物4；或通过Sonogashira反应(步骤i)，开始自2-碘苄腈(化合物10)随后经甲醇分解(步骤j)得到化合物4。
化合物4进一步与碘取代的式A偶联(步骤d)，得到化合物5，化合物5可被进一步溴化、氯化或碘化(分别使用NBS、NCS或NIS)，随后进一步被取代以得到所需的R2基团(步骤f)化合物8或化合物8’，或使用P2S5试剂得到砜化合物9(步骤h)。化合物8或9可任选地用BBr3脱甲基化以得到酚产物，但是如果进行步骤h，则所述酚必须被保护。
作为另外的选择，化合物4可被溴化、氯化或碘化(分别使用NBS、NCS或NIS)并进一步被取代(步骤e)以获得化合物6或6’的所需R2。化合物6或6’可与碘取代的式A偶联在一起(步骤d)，得到化合物8或8’，或化合物6或6’的OH基团进一步地被取代(步骤g)以获得化合物7或化合物7’的所需X基团。
在一些实施方案中，本发明提供4-卤代异喹啉酮实施方案的合成路线。例如，本发明化合物4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成过程的一个实施方案如下：
Figure BDA00002684647100681
在一些实施方案中，本发明提供6,8-二羟基-异喹啉酮的实施方案的合成路线。本发明的这些实施方案的实例提供4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12u)的合成路线。
Figure BDA00002684647100691
在一些实施方案中，本发明提供4-烯基异喹啉酮的实施方案的合成路线。本发明的这些实施方案的实例提供6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮(14f)化合物的合成路线。
Figure BDA00002684647100692
在一些实施方案中，本发明提供1-氧代-1,2-二氢异喹啉的4-甲腈衍生物的实施方案的合成路线。例如，本发明提供6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈(14h)的合成路线。
Figure BDA00002684647100701
在一些实施方案中，本发明提供1-氧代-1,2-二氢异喹啉的8-甲腈衍生物的实施方案的合成路线。例如，本发明提供4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈(14k)的合成路线：
Figure BDA00002684647100702
在一些实施方案中，本发明提供14o化合物的合成路线：
Figure BDA00002684647100711
在一些实施方案中，本发明提供14p化合物的合成路线：
Figure BDA00002684647100712
在一些实施方案中，本发明提供14xME、14xME_AC和14xAC化合物的合成路线：
在一些实施方案中，本发明提供4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-碳酰亚胺酸(14yAM)、4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-羧酸甲酯(14yME)和4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-羧酸(14z)化合物的合成路线。
Figure BDA00002684647100731
在一些实施方案中，本发明提供6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(15a)的合成路线：
Figure BDA00002684647100741
在一些实施方案中，通过Suzuki偶联反应合成下列化合物，如对化合物15a所述。
Figure BDA00002684647100742
Figure BDA00002684647100751
药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供使用方法，其包括施用包含所述化合物的组合物。如本文所使用，“药物组合物”意指“治疗有效量”的活性成分(即本发明化合物)连同可药用载体或稀释剂。本文使用的“治疗有效量”指在给定条件和施用方案下提供治疗效果的量。
如本文所使用，术语“施用”指使受试者接触本发明化合物。如本文所使用，施用可在体外实现，即在试管中，或体内实现，即在诸如人类的活有机体的细胞或组织中。在一个实施方案中，本发明包括向受试者施用本发明化合物。
包含本发明化合物的药物组合物可通过本领域技术人员已知的任何方法向受试者施用，如口服、肠胃外、血管内、癌旁(paracancerally)、经粘膜、经皮、肌内、鼻内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内、经吸入、经直肠、瘤内施用或通过任何将重组病毒/组合物传递至组织的方法(如针或导管)施用。作为另外的选择，可期望应用至粘膜细胞、皮肤或眼的局部施用。施用的另一方法是经吸入或气溶胶制剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物是经口服施用的，并因此制成适合口服施用形式的制剂，即作为固体或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、小丸剂、粉剂等。合适的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散液、乳剂、油剂等。在本发明的一个实施方案中，所述化合物被制成胶囊剂。根据该实施方案，本发明的组合物除了包含本发明化合物和惰性载体或稀释剂外，还包括硬明胶胶囊。
在一个实施方案中，微粉化的胶囊包含含有本发明化合物的颗粒，其中本文使用的术语“微粉化的”指具有颗粒尺寸小于200微米的颗粒，或在另一个实施方案中小于100微米，或在另一个实施方案中，小于60微米，或在另一个实施方案中，小于36微米，和在另一个实施方案中，小于16微米，或在另一个实施方案中，小于10微米，或在另一个实施方案中，小于6微米。
此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物是通过液体制剂的静脉内、动脉内或肌内注射进行施用。合适的液体制剂包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在一个实施方案中，所述药物组合物通过静脉内进行施用，并因此配制成适合静脉内施用的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物是通过动脉内进行施用，并因此配制成适合动脉内施用的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物是通过肌肉内进行施用，并因此配制成适合肌肉内施用的形式。
此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物是通过局部向机体表面进行施用，并因此配制成适合局部施用的形式。合适的局部制剂包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、滴剂等。对于局部施用，本发明化合物或它们的生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等以在生理学可接受的稀释剂(含有或不含药用载体)的溶液剂、混悬剂、分散剂或乳剂进行制备和应用。
此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物是作为栓剂进行施用，例如直肠栓剂或尿道栓剂。此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物是通过小丸剂的皮下埋植进行施用。在另一个实施方案中，所述小丸剂提供在一段时间内可控制地释放本文所述的化合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物是通过阴道内进行施用。
在另一个实施方案中，活性化合物可通过囊泡、特别是脂质体递送(见Langer，Science249：1627-1633(1990)；Treat等，见Liposomesin the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein andFidler(eds.)，Liss，NewYork，第363-366页(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；总体参见同上)。
本文所使用的“可药用载体或稀释剂”是本领域技术人员熟知的。所述载体或稀释剂可为固体制剂的载体或稀释剂，或是液体制剂的载体或稀释剂，或它们的混合物。
固体载体/稀释剂包括，但不限于树胶、淀粉(如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素质材料(如微晶纤维素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物可包含本发明化合物或其任意组合连同一种或多种可药用赋形剂。
要理解，本发明包括本文所述的化合物的任意实施方案，其在一些实施方案中被称为“本发明化合物”。.
根据本发明的实施方案，合适的赋形剂和载体可以是固体或液体，并且其种类的选择通常基于所用的施用类型。脂质体也可被用于递送所述组合物。合适的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。口服剂型可包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、引流剂(flow-inducing agent)和熔化剂。液体剂型可包含如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。肠胃外的和静脉内的形式还应包括矿物和其他使它们与所选择的注射或递送系统类型相容的物质。当然，其他的赋形剂也可使用。
对于液体制剂，可药用载体可以是水性的或非水性的溶液剂、混悬剂、乳剂或油剂。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇溶液/水溶液、环糊精、乳剂或混悬剂，包括盐水和缓冲介质。油剂的实例是石油、动物、植物和合成来源的油剂，如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。
肠胃外的载体(对于皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏液和不挥发油。静脉内的载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂等。实例为无菌溶液，如添加或不添加表面活性剂和其他可药用助剂的水和油剂。大体上，水、盐水、含水葡萄糖和相关的糖溶液，以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别用于可注射的溶液剂。油剂的实例是石油、动物、植物和合成来源的油剂，如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。
此外，所述组合物还可包含粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、羟基乙酸淀粉钠)、多种pH值和离子强度的缓冲剂(如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、防止表面吸附的添加剂如白蛋白或明胶、清洁剂(如Tween20、Tween80、PluronicF68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、促渗剂、增溶剂(如克列莫佛(cremophor)、甘油、聚乙二醇、氯化苯甲烃铵、苯甲酸苄基酯、环糊精、脱水山梨糖醇酯、硬脂酸)、抗氧化剂(如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚)、稳定剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(如阿司帕坦、柠檬酸)、防腐剂(如硫柳汞、苯甲醇，对羟基苯甲酸)、着色剂、润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(如二氧化硅胶体)、增塑剂(如酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣(如泊洛沙姆或泊洛沙胺(poloxamine))、包衣剂和成膜剂(如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
在一个实施方案中，本文提供的所述药物组合物是控释组合物，即在施用后，组合物中本发明化合物在一段时间内释放。控释或持续释放的组合物包括亲脂性贮库(如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。在另一个实施方案中，所述组合物是即释组合物，即在组合物中的所有化合物在施用后被立即释放。
在又一实施方案中，所述药物组合物可在控释系统中进行递送。例如，所述药剂可通过静脉输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他施用方式进行施用。在一个实施方案中，可使用泵(见Langer，同上；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery88：607(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321：674(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料。在又一实施方案中，控释系统可放置于接近治疗目标，即大脑，因此只需要部分全身剂量(例如参见Goodson，见Medical Applications of ControlledRelease，同上，vol.2，第116-138页(1984)。其他控释系统由Langer(Science249：1627-1633(1990))在综述中进行了讨论。
所述组合物还可包括将活性材料结合在聚合化合物(如聚乳酸、聚羟基乙酸、水凝胶等)的颗粒制剂中或其上，或在脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、红细胞血影或原生质球上。此类组合物会影响物理状态、溶解性、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。
本发明还包括由聚合物(如泊洛沙姆或泊洛沙胺)包衣的颗粒组合物和偶联至针对组织特异性受体、配体或抗原或偶联至组织特异性受体的配体的化合物。
本发明还包括由水溶性聚合物共价连接修饰的化合物，所述水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸。与相应的未修饰的化合物相比，已知经修饰的化合物可在静脉内注射后显示血液中的半衰期大幅延长(Abuchowski等，1981；Newmark等，1982；和Katre等，1987)。此类修饰也可提高化合物在水性溶液中的溶解度、消除聚集、增强所述化合物的物理和化学稳定性，并大大地降低所述化合物的免疫原性和反应性。因此，预期的体内生物活性可通过以比未修饰的化合物更少的频率或更小的剂量施用此类聚合物-化合物的加成物(abduct)而达到。
包含活性组分的药物组合物的制备为本领域熟知的，如通过混合、制粒或成片过程。活性治疗组分常与可药用的且与所述活性成分相容的赋形剂混合。对于口服施用，本发明化合物或它们的生理上耐受的衍生物(如盐、酯、N-氧化物等)与通常为此目的的添加剂(如媒介物、稳定剂或惰性稀释剂)进行混合，并通过常规方法转化为合适的施用形式，如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液剂。对于肠胃外施用，将本发明化合物或它们的生理上耐受的衍生物(如盐、酯、N-氧化物等)，如有需要连同常规的和适合此目的的物质(如增溶剂或其他物质)，转化成溶液、悬浮液或乳液。
活性组分可作为中性的可药用盐的形成被配制成组合物。可药用盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，其可与无机酸(如盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成。自游离羧基形成的盐也可衍生自无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱如异丙基胺、三甲基胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
对于医学用途，所述化合物的盐是可药用盐。但是，其他的盐也可用于制备根据本发明的化合物或其可药用盐。合适的本发明化合物的可药用盐包括酸加成盐，其可通过如将根据本发明化合物溶液与可药用酸(如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合形成。
在一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，此类组合物对口服睾酮替代疗法有用。
在一个实施方案中，本发明也提供包含两种或两种以上本发明化合物或其多晶型物、异构体、水合物、盐、N-氧化物等的组合物。本发明也涉及包含单独的或与孕激素或雌激素组合的本发明化合物，或在另一个实施方案中，化学疗法的化合物、骨源性或肌源性化合物，或其他本文所述的合适应用的药剂组合的本发明化合物的组合物和药物组合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含合适的载体、稀释剂或盐。
在一个实施方案中，本发明的方法可包括以多种剂量施用本发明化合物。在一个实施方案中，本发明化合物以每天约0.1至约2000mg的剂量施用。在一个实施方案中，本发明化合物以约0.1至约10mg，或在另一个实施方案中，约0.1至约25mg，或在另一个实施方案中，约0.1至约60mg，或在另一个实施方案中，约0.1至约200mg，或在另一个实施方案中，约0.3至约15mg，或在另一个实施方案中，约0.3至约30mg，或在另一个实施方案中，约0.5至约25mg，或在另一个实施方案中，约0.5至约60mg，或在另一个实施方案中，约0.5至约15mg，或在另一个实施方案中，约0.5至约60mg，或在另一个实施方案中，约1至约5mg，或在另一个实施方案中，约1至约20mg，或在另一个实施方案中，约3至约15mg，或在另一个实施方案中，30至60mg，或在另一个实施方案中，约30至75mg，或在另一个实施方案中，约100至约2000mg的剂量施用。
在一个实施方案中，本发明的方法可包括以多种剂量施用本发明化合物。在一个实施方案中，本发明化合物以每天约0.1至约2000mg的剂量施用。在一个实施方案中，本发明化合物以每天约0.1至约10mg，或在另一个实施方案中，每天约0.1至约25mg，或在另一个实施方案中，每天约0.1至约60mg，或在另一个实施方案中，每天约0.1至约200mg，或在另一个实施方案中，每天约0.3至约15mg，或在另一个实施方案中，每天约0.3至约30mg，或在另一个实施方案中，每天约0.5至约25mg，或在另一个实施方案中，每天约0.5至约60mg，或在另一个实施方案中，每天约0.5至约15mg，或在另一个实施方案中，每天约0.5至约60mg，或在另一个实施方案中，每天约1至约5mg，或在另一个实施方案中，每天约1至约20mg，或在另一个实施方案中，每天约3至约15mg，或在另一个实施方案中，每天30至60mg，或在另一个实施方案中，每天约30至75mg，或在另一个实施方案中，每天约100至约2000mg，或在另一个实施方案中，每天约100至约500mg的剂量施用。
在一个实施方案中，本发明化合物以每天约0.01至约200mg/kg的剂量施用。在一个实施方案中，本发明化合物以每天约0.01至约10mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约0.01至约25mg/kg的剂量施用，或在一个实施方案中，本发明化合物以每天约0.01至约50mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约0.01至约60mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约0.03至约15mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约0.03至约30mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约0.05至约25mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约0.05至约60mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约30mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约20mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约15mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约10mg/kg，或在另一个实施方案中，每天约5mg/kg的剂量施用。
在一个实施方案中，本发明化合物以约1mg的剂量施用。在另一个实施方案中，本发明化合物以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约150mg或约200mg的剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供包括施用药物组合物的使用方法，所述药物组合物包含a)本文所述的化合物的任意实施方案；和b)可药用载体或稀释剂；所述药物组合物要被理解为包括本文所述的化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一些实施方案中，，本发明提供使用药物组合物的方法，所述药物组合物包含a)本文所述的化合物的任意实施方案，包括其类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、N-氧化物、水合物或它们的任意组合；b)可药用载体或稀释剂；c)助流剂；和d)润滑剂。
在另一个实施方案中，本发明提供使用药物组合物的方法，所述药物组合物包含a)本文所述的化合物的任意实施方案，包括其类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、N-氧化物、水合物或它们的任意组合；b)乳糖一水合物；c)微晶纤维素；d)硬脂酸镁；和e)胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，本发明的方法利用包含本发明化合物的组合物，所提供的优势是所述化合物为雌激素受体的非类固醇配体，并表现出体内的雌激素活性。根据此方面，该化合物不具有严重的副作用，提供便利的施用模式，提供更低的产品成本，且具有口服生物利用性，和其他非预期的类固醇受体不产生显著的交叉反应性，并可具有长的生物半衰期。
对于哺乳动物(特别是人类)的施用，期望医师会确定最适于个体并可以随特定个体的年龄、体重和反应变化的实际剂量和治疗持续时间。
在一个实施方案中，用于施用的组合物可以是无菌溶液，或在其他实施方案中，水性或非水性的悬浮液或乳液。在一个实施方案中，组合物可包含丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯(如油酸乙酯)或环糊精。在另一个实施方案中，组合物还可包含润湿剂、乳化剂和/或分散剂。在另一个实施方案中，所述组合物还可包含无菌水或任何其他无菌可注射介质。
在一个实施方案中，本发明提供用于本文所述的本发明的任何方法的化合物和组合物，包括本文所述的任何实施方案。在一个实施方案中，本发明化合物或包含该化合物的组合物的使用会具有抑制、阻断、增强或刺激受试者的所需响应的效用，如被本领域技术人员所理解的。在另一个实施方案中，所述组合物可进一步包含其它活性成分，其活性对施用本发明化合物所针对的特定应用是有用的。
在一些实施方案中，本发明的方法利用包含本发明化合物的组合物，所提供的优势是所述化合物为雌激素受体的非类固醇配体，并表现出体内的雌激素活性。根据此方面，该化合物不具有严重的副作用，提供便利的施用模式，提供更低的产品成本，且具有口服生物利用性，和其他非预期的类固醇受体不产生显著的交叉反应性，并可具有长的生物半衰期。
对于哺乳动物(特别是人类)的施用，期望医师会确定最适于个体并可以随特定个体的年龄、体重和反应变化的实际剂量和治疗持续时间。
在一个实施方案中，用于施用的组合物可以是无菌溶液，或在其他实施方案中，水性或非水性的悬浮液或乳液。在一个实施方案中，组合物可包含丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯(如油酸乙酯)或环糊精。在另一个实施方案中，组合物还可包含润湿剂、乳化剂和/或分散剂。在另一个实施方案中，所述组合物还可包含无菌水或任何其他无菌可注射介质。
在一个实施方案中，本发明提供用于本文所述的本发明的任何方法的化合物和组合物，包括本文所述的任何实施方案。在一个实施方案中，本发明化合物或包含该化合物的组合物的使用会具有抑制、阻断、增强或刺激受试者的所需响应的效用，如被本领域技术人员所理解的。在另一个实施方案中，所述组合物可进一步包含其它活性成分，其活性对施用本发明化合物所针对的特定应用是有用的。
在一些实施方案中，本发明设想施用包含单独药剂的组合物，所述组合物被分别施用和通过类似的或可选的途径施用，根据施用途径制成适当的制剂。在一些实施方案中，本发明设想施用包含单独药剂的组合物，所述组合物以同一制剂进行施用。在一些实施方案中，本发明设想对多种药剂的施用在一段时间内进行交替施用和同时施用，但是它们的效果在受试者中是协同作用的。
要理解，两种或更多种药剂的任何上述的施用的方法、时机、路线或其组合被认为是包括于如本文所述的“以组合进行施用”。
在一个实施方案中，已证明骨转换标志物是临床科学家用于监测骨活动的有效的确认工具。在另一个实施方案中，尿羟脯氨酸、血清碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶和骨钙素水平，以及尿钙-肌酐比值被用作骨转换标志物。在另一个实施方案中，骨钙素水平被用作骨形成标志物。在另一个实施方案中，c-端肽被用作骨吸收标志物。
在一个实施方案中，本发明提供在患有癌症的受试者中治疗、预防、遏抑或抑制骨骼相关事件(SRE)如骨折、骨外科手术、骨放射、脊髓压迫症、新骨转移、骨质流失或其组合或者降低其发生的危险的方法，其包括向所述受试者施用本发明化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物或其任意组合。本发明尤其涉及用本发明化合物在患有前列腺癌的正进行或已进行雄激素剥夺治疗(ADT)的受试者中治疗SRE。
在一个实施方案中，使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物进行治疗的骨骼相关事件是骨折，其在一个实施方案中，是病理学骨折、非外伤性骨折、脊柱骨折、非脊柱骨折、形态测定骨折或它们的组合。
在另一个实施方案中，本文提供的方法和/或组合物在治疗、预防、遏抑、抑制如病理性骨折、脊髓压迫症、高钙血症、骨相关疼痛或它们的组合的骨骼相关事件或降低其危险方面是有效的。
在另一个实施方案中，希望通过使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物进行治疗的骨骼相关事件包括，进行骨外科手术和/或骨放射治疗的必要性，其在一些实施方案中是对疼痛的治疗，在一个实施方案中，疼痛来自骨损伤或神经压迫。在另一个实施方案中，希望通过使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物进行治疗的骨骼相关事件包括脊髓压迫症或在受试者中抗肿瘤治疗的改变(包括激素治疗的改变)的必要性。在一些实施方案中，希望通过使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物进行治疗的骨骼相关事件包括治疗、抑制、预防骨转移或骨质流失，降低其发病率或延缓其进展或严重度。在一个实施方案中，骨质流失可包括骨质疏松症、骨质减少或其组合。在一个实施方案中，骨骼相关事件可包括本文列举的实施方案的任意组合。
在一个实施方案中，本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物对于减少向骨的转移，如在病灶(foci)的数量、病灶的大小或其组合方面是有效的。根据本发明的该方面且在一个实施方案中，本文提供的是预防或抑制在受试者中向骨的癌症转移的方法，其包括向受试者施用包含托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬或它们的类似物、功能化衍生物、代谢物或其组合或其可药用盐的组合物的步骤。在一个实施方案中，此类代谢物可包括奥培米芬、非培米芬或其组合。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。
本领域技术人员将轻易地辨别出，根据本文提供的、利用本文提供组合物的方法在抗肿瘤治疗中的变化可根据以下项进行处理，或者进行调节或变更：特别是基础疾病的严重性、基础疾病的来源、患者疼痛的程度和患者疼痛的来源以及疾病的阶段。所述治疗变化可包括在一些实施方案中，施用途径的变化(如腔内、动脉内、瘤内施用等)、施用的组合物形式(如片剂、酏剂、混悬剂等)、剂量的变化等。这些变化中的每一种在本领域都是公认的并被包括于本文提供的实施方案中。
在一个实施方案中，所述骨骼相关事件是癌症治疗的结果。在一个实施方案中，所述的骨骼相关事件是激素剥夺治疗的结果，而在另一个实施方案中，它们是ADT的产物。
在一个实施方案中，本发明化合物在预防或逆转ADT诱发的副作用如降低肌肉质量、降低肌肉强度、虚弱、性腺功能减退、骨质疏松症、骨质减少、降低BMD和/或降低骨量方面是有用的。
在雄性中，尽管在成熟时性激素的自然降低(雄激素的直接降低以及衍生自雄激素的周围芳构化的低水平雌激素)与骨脆弱相关联，但该作用在已进行雄激素剥夺治疗的雄性中更为显著。
在一个实施方案中，所述化合物与抗糖尿病剂组合施用。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是磺酰脲。在一个实施方案中，磺酰脲包括包括但不限于甲苯磺丁脲、醋磺己脲、甲磺吖庚脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列美脲或格列齐特。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是氯茴苯酸类药物。在一个实施方案中，氯茴苯酸类药物包括但不限于瑞格列奈(prandin)或那格列奈。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是双胍类药物。在一个实施方案中，双胍类药物包括但不限于二甲双胍。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类药物。在一个实施方案中，噻唑烷二酮类药物包括但不限于罗格列酮、匹格列酮或曲格列酮。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是α-葡萄糖苷酶抑制剂。在一个实施方案中，α-葡萄糖苷酶抑制剂包括但不限于米格列醇或阿卡波糖。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是PPARα/γ配体、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、SGLT(钠依赖性葡萄糖转运蛋白1)抑制剂或FBP酶(果糖1,6-二磷酸酶)抑制剂。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是速效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是短效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是中效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是中效和短效胰岛素混合物。在一个实施方案中，所述胰岛素是长效胰岛素。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂如于2000年3月6日提交的U.S.Ser.No.09/519,079中公开的那些，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂如在WO0168603中公开的那些，所述文献均通过引用并入。
在一个实施方案中，所述化合物与治疗心血管系统的药剂组合施用。在一个实施方案中，所述治疗心血管系统的药剂是高胆固醇血症剂，如烟酸-洛伐他汀(niacin-lovastatin)、盐酸考来替泊、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他丁钠、消胆胺、考来烯胺(cholestyramine light)、非诺贝特、盐酸考来维仑或依泽替米贝。
在一个实施方案中，本发明化合物与治疗代谢疾病、病症或疾患(其在一些实施方案中是指代谢综合征)的药剂组合施用。
在一些实施方案中，治疗代谢疾病的药剂包括但不限于维生素、辅酶Q10、α-葡萄糖苷酶、碳酸氢钠、双磷酸盐、生物素、别嘌呤醇、左旋多巴、地西潘、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、抗氧化剂、阳离子通道激活剂结合珠蛋白或肉碱。
在一些实施方案中，此类试剂尤其包括胰脂肪酶抑制剂，如奥利斯特、西替利司他、血清素，和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如西布曲明、胰岛素增敏剂如双胍类药物(二甲双胍)或PPAR激动剂、双重作用PPAR激动剂(莫格列他、替格列扎、那格列扎)、PPAR-δ激动剂(GW-501516)、DPP-IV抑制剂(维格列汀、西他列汀)、α葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、抗糖尿病组合物(ActoPlusMet、AvandaMet、二甲双胍/匹格列酮、二甲双胍/罗格列酮、Glucovance等)、胰高血糖素样肽-1类似物(依泽那肽、利拉糖肽)、糊精类似物(普兰林肽)、他汀类药物(阿伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、烟酸衍生物(即释和控释的烟酸(niacin)、niaslo等)、抗血脂异常固定组合药物(辛伐他汀/依泽替米贝、洛伐他汀/烟酸、阿托伐他汀/氨氯地平、阿托伐他汀/托塞曲匹、辛伐他汀/烟酸(ER)、ACE抑制剂(雷米普利、卡托普利、赖诺普利)、AT-II受体拮抗剂(缬沙坦、替米沙坦)、大麻素受体拮抗剂(利莫那班)，胆固醇酯转移蛋白或CETP抑制剂(JTT-705、CETi-1)、β3肾上腺素激动剂，PPARα配体或它们的组合。
在一个实施方案中，所述化合物与治疗肝的药剂组合施用。在一个实施方案中，治疗肝的药剂是可的松、皮质醇或皮质酮。在一些实施方案中，治疗肝的药剂是秋水仙碱、甲氨喋呤、熊去氧胆酸或青霉胺。
在一个实施方案中，所述化合物与他汀类药物组合施用。在一些实施方案中，他汀类包括但不限于阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或罗伐他汀。
在一个实施方案中，所述化合物与胆汁酸螯合剂组合施用。在一些实施方案中，胆汁酸螯合剂包括但不限于考来烯胺、考来替泊或考来维仑。
在一个实施方案中，所述化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用。在一些实施方案中，胆固醇吸收抑制剂包括但不限于依泽替米贝。
在一个实施方案中，所述化合物与烟酸剂组合施用。在一些实施方案中，烟酸剂包括但不限于烟酸(niacin、niacor或slo-niacin)。
在一个实施方案中，所述化合物与贝特类药物组合施用。在一些实施方案中，贝特类药物包括但不限于吉非罗齐或非诺贝特。
在一个实施方案中，所述化合物与治疗内分泌系统的药剂组合施用。在一个实施方案中，治疗内分泌系统的药剂是SARM化合物。在一些实施方案中，SARM包括但不限于RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、LGD-3303、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine或ACP-105。
在一个实施方案中，所述治疗内分泌系统的药剂包括但不限于他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羟苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、二乙基己烯雌酚、香豆雌酚、染料木黄酮、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY—292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝莲(Ban zhi lian)、CT-101、CT-102或VG-101。
在一个实施方案中，所述治疗内分泌系统的药剂是促性腺素释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述促性腺素释放激素激动剂或拮抗剂包括但不限于亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安替肽伊妥瑞克、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷瑞克(antarelix)、替维瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克(ozarelix)、舒夫戈利(sufugolix)、普拉瑞克、地加瑞克、NBI-56418、TAK-810或acyline。
在一个实施方案中，所述治疗内分泌系统的药剂是类固醇或非类固醇糖皮质激素受体配体。在一些实施方案中，非类固醇糖皮质激素受体配体包括但不限于ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、Sesquicillin、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069或UGR-07。
在一个实施方案中，所述治疗内分泌系统的药剂是类固醇或非类固醇黄体酮受体配体。在一个实施方案中，所述治疗内分泌系统的药剂是类固醇或非类固醇雄激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，类固醇或非类固醇雄激素受体拮抗剂包括但不限于氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特或羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述治疗内分泌系统的药剂是过氧化物酶体增殖子活化受体配体。在一些实施方案中，过氧化物酶体增殖子活化受体配体包括但不限于苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐、达格列酮、匹格列酮、罗格列酮、伊沙列酮、利格列酮、萘格列酮、那格列扎、法格列扎、替格列扎、拉格列扎、奥格列扎或PN-2034。
在一些实施方案中，本发明的任何组合物将包含本文所述的任意形式或实施方案的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明的任何组合物将包含本文所述的任意形式或实施方案的、本发明的表1中列出的式12u、14m、12z或12y的化合物。在一些实施方案中，本发明的任何组合物将由本文所述的任意形式或实施方案的本发明化合物组成。在一些实施方案中，本发明的任何组合物将由本文所述的任意形式或实施方案的、本发明的表1中列出的式12u、14m、12z或12y的化合物组成。在一些实施方案中，本发明的组合物将基本上由本文所述的任意形式或实施方案的本发明化合物组成。在一些实施方案中，本发明的组合物将基本上由本文所述的任意形式或实施方案的、本发明的表1中列出的式12u、14m、12z或12y的化合物组成。
在一些实施方案中，术语“包含”指包含所示的活性剂如本发明化合物，还包含其他制药工业中已知的活性剂和可药用载体、赋形剂、润滑剂、稳定剂等。
在一些实施方案中，术语“基本上由……组成”指只有活性成分是所示的活性成分的组合物，但是也可包括其他对制剂起稳定、防腐等作用的化合物，但其他化合物不直接与所示的活性成分的治疗效果有关。在一些实施方案中，在一些实施方案中，术语“基本上由……组成”可指促进活性成分释放的组分。在一些实施方案中，术语“由……组成”指包含活性成分和可药用载体或赋形剂的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供组合制剂。在一个实施方案中，术语“组合制剂”特别地定义“试剂盒(kit of parts)”，其指如上所定义的组合伴侣可独立地给药，或通过使用具有不同量的所述组合伴侣的不同固定组合使用，即同时地、同步地、分别地或有序地施用。在一些实施方案中，然后所述试剂盒的部分可以例如同步或按时交错地施用，这对于所述试剂盒的任何部分，在不同的时间点并且在相同或不同的时间间隔下施用。在一些实施方案中，组合伴侣的总量的比例可在组合制剂中进行施用。在一个实施方案中，所述组合制剂可进行改变，例如以便解决受治疗的患者亚群的需要或单一患者的需要，这些不同的需要可归咎于具体疾病、疾病的严重度、年龄、性别或体重，如可由本领域技术人员轻易地完成。
NRBA化合物的生物活性
应被理解的是，本发明涉及本文所述的、酌情对于任何疾病、病症或疾患的组合物和组合治疗，如被本领域技术人员所理解的。作为本发明的实施方案，此类组合物和组合治疗对于特定的疾病、病症和疾患的某些应用如上已进行了描述，代表本发明的实施方案，并且通过(单独或作为组合治疗的部分)施用本文所述的化合物或表1中列出的化合物12u、14m、12z或12y或使用本发明的组合物来治疗受试者的疾病、病症和疾患的方法代表本发明的额外的实施方案。
在一个实施方案中，本发明提供：a)治疗与高脂肪饮食消费相关的疾患的方法；b)预防与高脂肪饮食消费相关的疾患的方法；c)治疗与绝经期后肥胖症相关的疾患的方法；d)预防与绝经期后肥胖症相关的疾患的方法；e)增加受试者能量消耗的方法；f)增加瘦体重的方法；g)治疗代谢病症的方法；h)增加肌肉重量的方法；i)治疗脂肪肝疾患、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法；j)预防脂肪肝疾患的方法；和k)治疗、预防非酒精性脂肪肝(NASH)疾患、延缓所述疾患出现或降低所述疾患的发病率的方法；所述方法包括向所述受试者施用本发明化合物和/或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中所列的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中所列的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中所列的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中所列的化合物14m。
在一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括超过10%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括超过20%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括10-20%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括超过30%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括10-30%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括10-15%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括20-40%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括超过30%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括30-60%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括30-40%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括40-50%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括50-60%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括60-70%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"高脂肪饮食"(HFD)是指包括蛋白质(23.5%)、碳水化合物(27.3%)和脂肪(34.3%)的饮食，其中可消化能为5.1Kcal/g。
在一个实施方案中，"正常饮食"(N.D)是指包括低于10%脂肪的饮食。在一个实施方案中，"正常饮食"(N.D)是指包括低于30%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"正常饮食"(N.D)是指包括蛋白质(16.7%)、碳水化合物(56%)和脂肪(4.2%)的饮食，其中可消化能为3.3Kcal/g。在另一个实施方案中，"正常饮食"是指包括10-30%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"正常饮食"是指包括30-50%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"正常饮食"是指包括40-50%脂肪的饮食。在另一个实施方案中，"正常饮食"为"高脂肪饮食"。
在一个实施方案中，"肥胖症"是指其中过量体脂肪已积蓄到其可对健康具有不良效应、由此导致健康问题的程度的医学疾患。在另一个实施方案中，"肥胖症"是指体重增加，其为总体重的至少5%。
"绝经期后肥胖症"是指受试者在绝经期后的体重增长，其不是由饮食引发的。绝经期后肥胖症由于减少的循环雌激素而出现并且丧失对脂肪组织增殖和脂肪因子合成的抑制。
"内脏型肥胖症"是指与血脂异常(增加的血浆甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇)相关的、由于脂肪在腹腔内脏和网膜(而非皮下)中的过度沉积而产生的肥胖症形式。
"男性更年期内脏型肥胖症"是指伴随老年男性的雄激素缺乏的体重增长。
在一个实施方案中，本发明的方法对于受试者(其为人类)有用。在另一个实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述受试者是动物。在另一个实施方案中，所述受试者是无脊椎动物。在另一个实施方案中，所述受试者是脊椎动物。
在一个实施方案中，所述受试者是雄性。在另一个实施方案中，所述受试者是雌性。在一些实施方案中，尽管本文所述的方法可被用于治疗雄性或雌性，但对于本文描述和示例的某些方法，雌性可能更有利地响应某些化合物的施用。
在一些实施方案中，尽管本文所述的方法可被用于治疗雄性或雌性，但对于本文描述和示例的某些方法，雄性可能更有利地响应某些化合物的施用。
在其它实施方案中，本发明提供方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文所述的雌激素受体配体化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，或包含其的组合物，以便达到所需效果。
在一个实施方案中，本发明提供治疗代谢疾病的方法，其包括施用本发明的雌激素受体配体化合物。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗与高脂肪饮食消费相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防与高脂肪饮食消费相关的疾患的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗脂肪肝疾患、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防脂肪肝疾患的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的受试者是患有非酒精性脂肪肝(NASH)的受试者。非酒精性脂肪肝或NASH是通过脂肪在肝中的堆积而引起的肝炎症。脂肪堆积不是由喝酒引起的。其与酒精性肝疾病类似，但在极少喝酒或不喝酒的人中发生。NASH的主要特征在于肝中的脂肪，伴随炎症和损伤。大多数患有NASH的人感觉良好并且不知道自己有肝问题。然而，NASH可以是严重的并且可导致肝硬化，其中肝永久性受损害并结癜，而且不再能够正常地工作。患有肝硬化的人经历液体潴留、肌肉消瘦、肠出血和肝功能衰竭。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗非酒精性脂肪肝(NASH)疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防非酒精性脂肪肝(NASH)的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是体重增长。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是肥胖症。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是脂肪量形成。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是骨矿物质含量下降。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是白脂肪组织重量增长。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是增加的胆固醇水平。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是增加的瘦素水平。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是胰岛素抗性。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是II型糖尿病。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是增加的血糖水平。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是炎性疾病。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是心血管疾病。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是脂肪肝疾患(脂肪在肝中的积聚)。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是减少的解偶联蛋白-1(UCP-1)水平。在另一个实施方案中，所述与高脂肪饮食消费相关的疾患是增加的脂肪生成.
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗与绝经期后肥胖症相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防与绝经期后肥胖症相关的疾患的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是体重增长。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是脂肪量形成。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是骨矿物质含量下降。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是白脂肪组织重量增长。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是增加的胆固醇水平。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是增加的瘦素水平。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是胰岛素抗性。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是II型糖尿病。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是增加的血糖水平。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是炎性疾病。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是心血管疾病。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是脂肪肝疾患(脂肪在肝中的积聚)。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是减少的解偶联蛋白-1(UCP-1)水平。在另一个实施方案中，所述与绝经期后肥胖症相关的疾患是增加的脂肪生成。
在一个实施方案中，本发明提供治疗肥胖症、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防肥胖症的方法。在一个实施方案中，所述肥胖症是绝经期后肥胖症。在另一个实施方案中，所述肥胖症是内脏型肥胖症。在另一个实施方案中，所述肥胖症是男性更年期内脏型肥胖症。在另一个实施方案中，所述肥胖症是饮食诱发的肥胖症。在另一个实施方案中，所述肥胖症由长时间的休息引起的在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及促进、增加或帮助受试者的重量减轻的方法，其包括以有效促进、增加或帮助受试者的重量减轻的量向所述受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及减少、遏抑、抑制或降低受试者的食欲的方法，其包括以有效减少、遏抑、抑制或降低受试者的量向所述受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及减轻受试者的体重增长的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及减轻受试者的体重增长而不影响总卡路里摄取的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及减轻受试者的体重增长而不降低瘦体重或身体含水量的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的体重增长的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的体重增长而不影响总卡路里摄取的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防体重受试者的增长而不降低瘦体重或身体含水量的方法。在一个实施方案中，所述体重增长归因于高脂肪饮食消费。在另一个实施方案中，所述体重增长与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述体重增长与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述体重增长与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明涉及预防体重增加体重的10%-100%方法。在另一个实施方案中，本发明的方法预防体重增加体重的10-25%。在另一个实施方案中，本发明的方法预防体重增加体重的25-50%。在另一个实施方案中，本发明的方法预防体重增加体重的30-70%。在另一个实施方案中，本发明的方法预防体重增加体重的50-100%。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及改变受试者的身体成分的方法，其包括以有效改变受试者的身体成分的量向所述受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，改变身体成分包括改变受试者的瘦体重、去脂体重或其组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明提供用于降低受试者的脂肪量的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防受试者的脂肪量形成的方法。在一个实施方案中，所述脂肪量形成与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述脂肪量形成与绝经期后肥胖症有关。在一个实施方案中，所述脂肪量形成与内脏型肥胖症有关。在一个实施方案中，所述脂肪量形成与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明涉及预防体脂肪量增加体脂肪量的10%-100%的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防体脂肪量增加体脂肪量的25%-35%的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防体脂肪量增加体脂肪量的35%-45%的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防体脂肪量增加体脂肪量的45%-55%的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防体脂肪量增加体脂肪量的55%-65%的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防体脂肪量增加体脂肪量的65%-75%的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防体脂肪量增加体脂肪量的75%-100%的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供增加受试者的瘦体重的方法。在另一个实施方案中，本发明提供预防受试者的瘦体重减少的方法。在一个实施方案中，所述瘦体重减少与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述瘦体重减少与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述瘦体重减少与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述瘦体重减少与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及增加肌肉重量的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防肌肉重量减少的方法。在一个实施方案中，所述减少与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述疾病与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述疾病与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述疾病与男性更年期内脏型肥胖症有关。在一个实施方案中，所述肌肉重量是腓肠肌肌肉重量。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及改变受试者的瘦体重或去脂体重的方法，其包括以有效改变受试者的瘦体重或去脂体重的量向所述受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及将受试者中的脂肪转化成瘦肌肉的方法，其包括以有效将受试者中的脂肪转化成瘦肌肉的量向所述受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明提供用于增加受试者的骨矿物质含量(BMC)的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防受试者的BMC减少的方法。在一个实施方案中，所述BMC减少与高脂肪饮食有关。在另一个实施方案中，所述BMC减少与经期后肥胖症有关绝。在另一个实施方案中，所述BMC减少与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述BMC减少与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供治疗骨质疏松症、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防骨质疏松症的方法。在一个实施方案中，所述骨质疏松症与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及减少受试者的白脂肪组织(WAT)重量的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的白脂肪组织重量增加的方法。在一个实施方案中，所述白脂肪组织重量增加与高脂肪饮食有关。在另一个实施方案中，所述白脂肪组织重量增加与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述白脂肪组织重量增加与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述白脂肪组织重量增加与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
胆固醇、三酰甘油和其它脂质通过脂蛋白在体液中运输，所述脂蛋白可根据其密度分类，例如极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。
已显示，血液中的高LDL-胆固醇水平与动脉粥样硬化相关，后者是进行性疾病，其特征部分在于脂质在动脉、特别是冠状动脉的内壁中的沉降。其还已显示，高血液水平的LDL-胆固醇与冠心病相关。并且，HDL胆固醇的血液水平与冠心病之间存在负相关。
血液中的总胆固醇水平(其是HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇和乳糜微粒-胆固醇的总和)不一定预示冠心病和动脉粥样硬化的危险。
然而，动脉粥样硬化和LDL胆固醇水平之间的相关性比动脉粥样硬化与总血清胆固醇水平的类似相关性更高。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低受试者的胆固醇水平的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及降低受试者的LDL-胆固醇水平的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及降低受试者的总胆固醇水平的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的胆固醇水平增加的方法。在一个实施方案中，所述胆固醇水平增加与高脂肪饮食有关。在另一个实施方案中，所述胆固醇水平增加与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述胆固醇水平增加与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述胆固醇水平增加与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明化合物与HDL升高剂共同施用。在另一个实施方案中，本发明化合物与HDL升高剂共同施用。在另一个实施方案中，HDL升高剂包括盐酸(niacin)。在另一个实施方案中，HDL升高剂包括贝特类药物，包括吉非贝齐(诺衡)、基于硫脲的吉非贝齐类似物和非诺贝特(TriCor)。在另一个实施方案中，HDL升高剂包括他汀类药物。在另一个实施方案中，HDL升高剂包括1-羟烷基-3-苯基硫脲及其类似物。
在一个实施方案中，动脉粥样硬化指缓慢、复杂的疾病，开始自动脉最内层的损伤。在另一个实施方案中，动脉壁损伤的原因可包括a)在血液中升高的胆固醇水平；b)高血压；c)吸烟；d)糖尿病。在另一个实施方案中，在吸烟者体内的疾病是可治疗的，虽然事实上吸烟可能使动脉粥样硬化大大恶化，并加速其在冠状动脉、主动脉和腿动脉中的生长。同样，在另一个实施方案中，本发明的方法可在治疗具有早发心血管疾病家族史的患者中有用，这些患者具有更高的动脉粥样硬化危险。
在一个实施方案中，本发明提供治疗动脉粥样硬化、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防动脉粥样硬化的方法。在一个实施方案中，所述动脉粥样硬化与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述动脉粥样硬化与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述动脉粥样硬化与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述动脉粥样硬化与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供治疗受试者的动脉粥样硬化及其相关疾病例如心血管病症、脑血管病症、外周血管病症或肠血管病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明化合物或其可药用盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合或包含其的组合物的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。所述方法可进一步包括与一种或多种药剂共同施用、在后或在先施用，所述药剂已知在治疗心血管病症、脑血管病症、外周血管病症、肠血管病症或其组合中有用。
高胆固醇血症是一种这样的疾患，其中高水平的胆固醇存在于受试者的血液中。它不是一种疾病而是代谢紊乱，其可继发于很多疾病并且可促成很多疾病形式，最值得注意的是心血管疾病。血液中胆固醇的升高由脂蛋白(即在血流中携带胆固醇的颗粒)水平的异常情况导致的。这可能与饮食、遗传因子(例如家族性高胆固醇血症的LDL受体突变)以及其它疾病例如糖尿病和甲状腺功能减退的存在有关。
在一个实施方案中，本发明涉及减轻高胆固醇血症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防高胆固醇血症的方法。在另一个实施方案中，所述高胆固醇血症与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述高胆固醇血症与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述高胆固醇血症与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述高胆固醇血症与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低受试者的瘦素水平的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防受试者的瘦素水平增加的方法。在一个实施方案中，所述瘦素水平增加与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述瘦素水平增加与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述瘦素水平增加与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述瘦素水平增加与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的受试者是患有胰岛素抗性的受试者。胰岛素抗性是一种这样的疾患，其中正常胰岛素量不足以产生来自脂肪、肌肉和肝细胞的正常胰岛素响应。脂肪细胞中的胰岛素抗性导致储存的甘油三酯水解，其升高血浆中的游离脂肪酸。肌肉中的胰岛素抗性降低葡萄糖摄取，而肝中的胰岛素抗性降低葡萄糖储存，其中两种效应有助于升高血糖。由于胰岛素抗性引起的胰岛素和葡萄糖的高血浆水平往往导致代谢综合征和II型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供治疗胰岛素抗性、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防胰岛素抗性的方法。在一个实施方案中，所述胰岛素抗性与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述胰岛素抗性与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述胰岛素抗性与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述胰岛素抗性与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供用于改善受试者的胰岛素敏感性的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗糖尿病、阻止其进展或治疗其症状、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防糖尿病的方法。在一个实施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在另一个实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。在再一个实施方案中，所述糖尿病是糖尿病(diabetesmellitus)。在一个实施方案中，所述糖尿病与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述糖尿病与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述糖尿病与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述糖尿病由高脂肪饮食诱发。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供治疗糖尿病性肾病的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
糖尿病性肾病是糖尿病的一种并发症，其通常在作出糖尿病临床诊断之前早期逐步形成。肾病变的最早的临床迹象是在尿中出现低但异常的白蛋白水平(>30mg/天或20μg/min)(微量白蛋白尿)，然后经过10至15年的周期发展成白蛋白尿(>300mg/24h或200μg/min)。在I型糖尿病患者中，在患者发生微量白蛋白尿时，糖尿病性高血压典型地出现。一旦明显的肾病变出现，肾小球滤过率(GFR)的下降将经过一段时间，可能是数年，导致糖尿病个体的终末期肾病(ESRD)。
在一个实施方案中，本发明提供治疗糖尿病性神经病变的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
糖尿病神经病变是因糖尿病而造成的一类神经病症。糖尿病神经病变造成手、臂、足和腿的麻木、以及时而疼痛和乏力。糖尿病的神经病学问题可能出现在每一个器官系统中，包括消化道、心脏和外生殖器。糖尿病神经病变可被分类为外周的、自主的、近段的和病灶的。外周神经病变造成脚趾、足、腿、手和臂的疼痛或感觉的丧失。自主神经病变造成消化道、肠和膀胱功能，性反应和出汗的改变，也可影响服务心脏和控制血压的神经。近端神经病造成大腿、髋或臀部的疼痛，并导致腿的乏力。病灶性神经病变导致某一神经或一组神经突然衰弱，造成肌无力或疼痛。机体的任意神经都可被影响。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与糖尿病有关的共病。这些疾患包括：高血压(HTN)、脑血管疾病、动脉硬化性冠状动脉疾病、黄斑变性、糖尿病视网膜病变(眼疾病)和失明、白内障-系统性炎症(特征在于如红细胞沉降率或C-反应性蛋白的炎症标志物的升高)、出生缺陷、妊娠相关糖尿病、子痫前期和妊娠期高血压、肾疾病(肾功能不全、肾衰竭等)、神经疾病(糖尿病神经病变)、浅部及全身真菌感染、充血性心力衰竭、痛风/高尿酸血、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病(非酒精性脂肪肝或NASH)和与糖尿病相关的皮肤疾病如糖尿病脂性渐进性坏死(NLD)、糖尿病水疱(糖尿病性大疱)、发疹性黄瘤、数字性硬化(Digital Sclerosis)、弥散性环状肉芽肿和黑棘皮病。
在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的受试者是患有高胰岛素血症的受试者。高胰岛素血症是导致胰脏分泌过量胰岛素的基本问题的预兆。高胰岛素血症的最常见病因是胰岛素抗性，一种其中机体对胰岛素效应具有抗性且胰脏设法通过制造更多的胰岛素来补偿的疾患。高胰岛素血症与II型糖尿病相关。
在另一个实施方案中，本发明涉及减轻高胰岛素血症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防高胰岛素血症的方法。在一个实施方案中，所述高胰岛素血症与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述高胰岛素血症与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，高胰岛素血症与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，高胰岛素血症与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低受试者的葡萄糖水平的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的葡萄糖水平增加的方法。在一个实施方案中，所述葡萄糖水平增加与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述葡萄糖水平增加与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述葡萄糖水平增加与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述葡萄糖水平增加与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
炎症是常见的和潜在的虚弱疾患，其在当可保护我们免于感染和外界物质如细菌和病毒侵害的白细胞和内源性化学品作用于伤口或感染周围的组织时出现。但是在一些疾病中，机体的防御系统(免疫系统)在没有外界物质需清除时触发炎性响应。在这些被称为自身免疫性疾病的疾病中，机体正常保护性的免疫系统造成它自身组织的损害。所述的机体的反应就象正常组织被感染或有些异常那样。一些，但不是全部类型的关节炎是由于错误的炎症。关节炎是通用的描述关节炎症的术语，并影响了超过全球人口的2-4%。有许多医药可用于降低肿胀和炎症，并希望预防或最小化炎性疾病的进展。这些药物包括非类固醇抗炎药(NSAID-如阿司匹林、布洛芬或萘普生)、皮质类固醇(如强的松)、抗疟药剂(如羟基氯喹)和其他药物(包括金、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、青霉素胺、环磷酰胺和环孢霉素)。
雌激素受体和它的配体作为炎症治疗的作用已受到考虑。认为这些效应被同工型ER-β介导。由雌二醇或SERM(如雷洛昔芬和他莫昔芬)治疗的大鼠已表明降低脂多糖诱发的炎症反应的发病率。炎症响应被介导所藉由的途径之一是通过NFκB途径的激活。核受体配体通过蛋白间相互作用抑制NFκB活性。近来已表明SERM通过抑制NFκB功能抑制炎性响应而对其他生殖组织没有雌激素效应。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、抑制受试者的炎症、降低其发病率的方法。在一个实施方案中，所述炎症与增加的巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)水平有关。在一个实施方案中，所述炎症与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述炎症与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述炎症与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述炎症与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、抑制受试者的增加的巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)水平、降低其发病率的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的增加的巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)水平的方法。在一个实施方案中，所述增加与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述增加与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述增加与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述增加与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗炎症及相关病症，例如：a)预防、治疗或逆转关节炎；b)预防、治疗或逆转关节炎疾患，如贝赫切特病(自身免疫性脉管炎)、滑囊炎、焦磷酸钙二水合物结晶(CPPD)、沉积症(或假性痛风)、腕管综合征、结缔组织病症、克罗恩病、埃勒斯-当洛综合征(EDS)、纤维肌痛、痛风、传染性关节炎、炎症性肠病(IBD)、青少年性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、银屑病、银屑病关节炎、雷诺现象、反射性交感神经萎缩综合征、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、硬皮病、斯耶格伦综合征、肌腱炎或溃疡性结肠炎；c)预防、治疗或逆转自身免疫性疾病；d)慢性肾病(CKD)。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、抑制受试者的炎性疾病、病症或疾患、降低其发病率的方法，其包括施用药物组合物，包括施用式(I)-(XII)化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，由此治疗、预防、抑制受试者的炎性疾患、降低其发病率。在一些实施方案中，ER-β激动剂可用于治疗、预防、抑制受试者的炎性疾病、病症或疾患、降低其发病率。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12b。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12f。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12h。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12p。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12s。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物14m，或其任意组合。
在一些实施方案中，本发明的ER-β激动剂抑制间质-上皮细胞增生(图23，实施例34)，其可影响解剖梗阻的发展，这可减轻炎症，从而治疗炎症。在一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂松弛平滑肌，其可降低尿道的症状，影响BPH的发展，这可减轻炎症，从而治疗炎症。
在一些实施方案中，所述炎性疾病、病症或疾患可包括急性炎症、关节炎(总体)、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、急性炎症、慢性炎症、关节损害、关节肿胀、关节糜烂、化脓或它们的任意组合。
关节炎症是疼痛、跛瘸和身体活动丧失的最常见原因，不但在人类中，而且在动物(特别是对于马)中存在。这种虚弱疾患的特征在于水肿、发红、发热和疼痛。如果不及时治疗，关节炎症也可导致关节滑膜的损伤，并且导致关节软骨产生永久性的虚弱疾患。在发炎期间出现的水肿、发红和疼痛是关节生理学变化的结果。例如，滑膜的渗透性在发炎期间增加，使得滑膜液渗漏至关节组织。关节血管系统中血流和压力的改变也在发炎期间出现。此外，关节细胞的代谢活动在发炎期间增加。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、抑制受试者的关节炎症、降低其发病率的方法，其包括施用药物组合物，包括施用式(I)-(XII)的NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，由此治疗、预防、抑制受试者的关节炎症、降低其发病率。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述NRBA是是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述NRBA是是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述NRBA是是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述NRBA是是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，因脂肪沉积造成的肝损伤指肝细胞中脂肪的堆积形成脂肪肝，脂肪肝可能与肝的炎症相关或可导致肝的炎症。这能造成肝的结瘢和硬化。当结瘢变广时，其被称为肝硬化。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制脂肪在受试者肝中积聚的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及降低脂肪在受试者肝中的脂肪的量的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗脂肪肝疾患、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防脂肪肝疾患的方法。在一个实施方案中，所述脂肪肝疾患与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述脂肪肝疾患与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述脂肪肝疾患与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述脂肪肝疾患与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，"脂肪肝疾患"是指其中脂肪积聚在肝中的疾患。在另一个实施方案中，所述脂肪在肝中积聚成肥胖症。在另一个实施方案中，脂肪肝还与糖尿病、高血甘油三酯和酒精的过度相关。在另一个实施方案中，脂肪肝可随某些疾病共同出现，如结核病和营养不良、肥胖症的肠旁路外科手术、机体中过量的维生素A或某些药物的使用，如丙戊酸(商品名：Depakene/Depakote)和皮质类固醇(可的松、泼尼松)。有时脂肪肝作为妊娠并发症出现。
在一个实施方案中，本发明涉及改变受试者的抗氧化剂途径的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及降低受试者的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx-3)水平的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx-3)水平增加的方法。在一个实施方案中，所述增加与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述增加与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述增加与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述增加与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者的DNA损伤诱导转录因子III(Ddit3)水平的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的DNA损伤诱导转录因子III(Ddit3)水平减少的方法。在一个实施方案中，所述减少与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述减少与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述减少与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述减少与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、抑制受试者的氧化性损伤相关疾病、病症或疾患、降低其发病率的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含式(I)-(XII)化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合，由此治疗、预防、抑制受试者的氧化性损伤相关疾病、降低其发病率。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一些实施方案中，氧化性损伤相关疾病、病症或疾患包括癌症、皮肤病症；神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化和肌肉萎缩侧索硬化；血管疾病例如中风和各种与年龄相关的痴呆以及动脉粥样硬化；或与年龄相关的黄斑变性。
氧化性损伤可包括因各种细胞产物的氧化而造成的对细胞和组织的损伤，可通过过氧化物的生成和自由基对细胞和组织组分的损伤，如损伤细胞整体、细胞膜、DNA等造成损伤。
在一个实施方案中，本发明涉及增加受试者的解偶联蛋白-a(UCP-1)水平的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防解偶联蛋白-1(UCP-1)水平减少的方法。在一个实施方案中，所述减少与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述减少与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述减少与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述减少与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者能量消耗的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的能量消耗减少的方法。在一个实施方案中，所述能量消耗减少与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述能量消耗减少与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述能量消耗减少与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述能量消耗减少与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低、抑制或预防受试者的脂肪生成的方法。在一个实施方案中，所述脂肪生成与受试者的促进脂肪生成的基因水平减少有关。这些基因包括但不限于：脂蛋白脂酶(LPL)、脂肪酸合酶(FASN)、调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)、磷脂转运蛋白(PLTP)和脱氢胆固醇还原酶(Dhcr24)。在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者的脂蛋白脂酶(LPL)水平。在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者的脂肪酸合酶(FASN)水平。在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者的调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)水平。在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者的磷脂转运蛋白(PLTP)水平。在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者的脱氢胆固醇还原酶(Dhcr24)水平。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的脂蛋白脂酶(LPL)水平减少。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的脂肪酸合酶(FASN)水平的减少。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)水平的减少。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的磷脂转运蛋白(PLTP)水平的减少。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的脱氢胆固醇还原酶(Dhcr24)水平的减少。在一个实施方案中，所述脂肪生成与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述脂肪生成与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述脂肪生成与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述脂肪生成与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供将本文所述的化合物用于改善受试者的脂谱和/或降低循环脂质水平。在一些实施方案中，根据本发明的这个方面，所述受试者遭受选自以下一种或多种疾患：动脉粥样硬化和它的相关疾病、过早衰老、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管功能不全、肾病和高血糖症，且本发明提供本文所述的化合物或包含其的组合物的施用，在一些实施方案中，所述施用对受试者中的脂谱产生积极效果，其是藉此所述方法可用于治疗所示的疾病、病症和疾患的一种手段。
在另一个实施方案中，本发明提供改善受试者的脂谱的方法，其包括施用式(I)-(XII)的NRBA或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合或包含其的组合物，由此改善所述受试者的脂谱。在一些实施方案中，ER-β激动剂可用于改善受试者的脂谱。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12b。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12f。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12h。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12p。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12s。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物14m，或其任意组合。
在一些实施方案中，短语“改善脂谱”可能指降低致病的循环脂质水平、降低脉管系统中斑块的形成、改变循环HDL/LDL比例、降低LDL水平与HDL水平的比例、降低循环胆固醇水平、预防脉管系统中脂质的积累或它们的任意组合，或其他与此相关的治疗效果，如被本领域技术人员所理解的。
在一个实施方案中，本发明提供降低受试者的循环脂质水平的方法，所述方法包括施用本发明化合物或其可药用盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合或包含其的组合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。在一个实施方案中，所述受试者遭受动脉粥样硬化及其相关疾病、过早衰老、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管功能不全、肾病、高血糖症或其任意组合。
高血脂症是存在血液中脂质和/或脂蛋白的增高或异常水平。脂质(脂肪分子)在蛋白质胶囊中运输，并且脂质密度和蛋白质类型决定颗粒的命运以及其对代谢的影响，脂质和脂蛋白异常在一般种群中极为常见，并且由于胆固醇(一种临床上最相关的脂质物质)对动脉粥样硬化的影响而被视为心血管疾病的高度可调危险因子。
在一个实施方案中，本发明提供治疗高血脂症、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防高血脂症的方法。在一个实施方案中，所述高血脂症与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述高血脂症与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述高血脂症与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述高血脂症与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及减少、遏抑、抑制或减少受试者的脂肪生成的方法，其包括向所述受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者的细胞死亡诱导DNA断裂因子(CIDEA)的水平。在另一个实施方案中，本发明涉及预防受试者的细胞死亡诱导DNA断裂因子(CIDEA)的水平的减少。在一个实施方案中，所述减少与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述减少与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述减少与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述减少与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明涉及抑制过氧化物酶体增殖子活化受体-γ(PPAR-γ)功能的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及通过间接作用药剂例如ER-β激动剂抑制过氧化物酶体增殖子活化受体-γ(PPAR-γ)功能的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及抑制过氧化物酶体增殖子活化受体-γ(PPAR-γ)功能而不产生副作用的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供治疗遭受绝经期后疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用NRBA和/或其可药用盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物14m。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
在另一个实施方案中，本发明提供遏抑、抑制或降低绝经期后疾患危险的方法，所述方法包括向所述受试者施用NRBA和/或其可药用盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物14m。在另一个实施方案中，所述NRBA是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
在一个实施方案中，本发明提供治疗代谢病症、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，所述代谢病症例如肥胖症、代谢综合征、胰岛素抗性、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病(diabetes mellitus))、动脉粥样硬化、高血脂症、脂肪肝、骨质疏松症和/或与瘦素相关的病症。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗受试者的与肥胖症相关的代谢病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及预防、遏抑、抑制或降低受试者的与肥胖症相关的代谢病症的方法。在一个实施方案中，所述与肥胖症相关的代谢病症与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述与肥胖症相关的代谢病症与绝经期后肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述与肥胖症相关的代谢病症与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述与肥胖症相关的代谢病症与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗受试者的与肥胖症相关的代谢病症的方法，包括以有效治疗受试者的与肥胖症相关的代谢病症的量向所述受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及预防、遏抑、抑制或降低受试者的与肥胖症相关的代谢病症的方法，其包括以有效预防、遏抑、抑制或降低受试者的与肥胖症相关的代谢病症的量向所述受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，所述与肥胖症相关的代谢病症是高血压。在另一个实施方案中，所述病症是骨关节炎。在另一个实施方案中，所述病症是增加的血压。在另一个实施方案中，所述病症是中风。在另一个实施方案中，所述病症是心脏病。
代谢综合征是指一起增加发展心血管疾病和糖尿病的危险的一组代谢危险因子或医学病症。代谢综合征的主要特征包括胰岛素抗性、高血压(高血压)、胆固醇异常和增加的凝血危险。患者最经常是超重的或肥胖的。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗代谢综合征、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防代谢综合征的方法。在一个实施方案中，所述代谢综合征是绝经期后代谢综合征。在另一个实施方案中，所述代谢综合征与高脂肪饮食消费有关。在另一个实施方案中，所述代谢综合征与内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述代谢综合征与男性更年期内脏型肥胖症有关。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
"肌肉消瘦"是指肌肉质量进行性丢失和/或肌肉的进行性虚弱和退化，包括控制运动的骨骼肌或随意肌、控制心脏的心肌(心肌病)和平滑肌。慢性肌肉消瘦是特征在于肌肉质量进行性丢失、肌肉虚弱和退化的慢性疾患(即持续一段较长的时间)。
肌肉消瘦与慢性、神经、遗传或感染性病理学、疾病、病症或疾患相关。这些包括肌营养不良例如杜氏肌营养不良和强直性肌营养不良；肌肉萎缩例如后小儿麻痹肌肉萎缩(PPMA)；恶病质例如心源性恶病质、AIDS恶病质和癌症恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、终末期肾衰竭、肌肉减少症、气肿、骨软化症、HIV感染、AIDS和心肌病。
在一个实施方案中，本发明提供治疗肌肉消瘦、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防肌肉消瘦的方法。在一个实施方案中，所述肌肉消瘦是绝经期后肌肉消瘦。在另一个实施方案中，所述肌肉消瘦归因于高脂肪饮食消费。在另一个实施方案中，所述肌肉消瘦归因于内脏型肥胖症。在另一个实施方案中，所述肌肉消瘦归因于男性更年期内脏型肥胖症。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
"恶病质"是由疾病或作为病症副作用引起的虚弱和重量减轻。心源性恶病质(即心肌和骨骼肌的肌肉蛋白消瘦)具有充血性心力衰竭的特征。癌症恶病质是一种在患有实体瘤和血液恶性肿瘤的患者中发生的综合征并且表现为重量减轻伴有脂肪组织和瘦肌肉质量的大量消耗。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。恶病质是与人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的肌病和/或肌无力/消瘦，其是AIDS的相对常见的临床表现。患有HIV-相关肌病肌病或肌无力或消瘦的个体通常经历显著的体重减轻、整体或近端肌无力、压痛和肌肉萎缩。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗恶病质、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防恶病质的方法。在一个实施方案中，所述恶病质是绝经期后恶病质。在另一个实施方案中，所述恶病质归因于高脂肪饮食消费。在另一个实施方案中，所述恶病质归因于内脏型肥胖症。在另一个实施方案中，所述恶病质归因于男性更年期内脏型肥胖症。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在另一个实施方案中，本发明涉及增加心肌合成代谢(myoanabolism)的方法。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供：a)治疗受试者的子宫内膜异位的方法；b)治疗受试者的乳腺癌的方法；c)治疗受试者的肺癌的方法；d)减少受试者的攻击行为的方法；e)治疗受试者的焦虑症的方法；f)治疗受试者的热潮红的方法；g)治疗受试者的绝经期后骨质疏松症的方法，所述方法包括施用本发明化合物和/或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。ER-β拮抗剂可对治疗各种疾患例如焦虑症、热潮红和绝经期后骨质疏松症有用。大多数上述适应症主要由ER-α介导。从机械学上而言，众所周知ER-β是ER-α的显性负相抑制剂。因此，在这些绝经期后疾患中，甚至有限量的循环雌激素与ER-α的结合以及对ER-α的活化受ER-β的结合和活化的抑制。用拮抗剂抑制ER-β将提供减轻其对ER-α的抑制效应的方法，导致ER-α功能增加。因此，ER-β拮抗剂可用于治疗热潮红、绝经期后骨质疏松症和焦虑症。
子宫内膜异位是雌性的虚弱性医学疾患，其中子宫内膜样细胞在子宫腔外的区域中，最常见在卵巢上出现并繁殖。子宫腔内衬有子宫内膜细胞，其受雌性激素的影响。这些在子宫腔外区域中的子宫内膜样细胞(子宫内膜异位)受激素变化的影响并且如那些在子宫内部发现的细胞那样类似地响应。子宫内膜异位通常在生育年龄期间出现；已估计其在大约5%至10%的女性中出现。子宫内膜异位的主要症状是反复出现的骨盆痛。其它症状可包括恶心、呕吐、晕厥、阵发性眩晕、眼花、频繁或时常的月经、慢性疲劳、情绪波动、小腿和大腿剧痛、背痛、性交时的轻度疼痛至剧痛等。
在子宫内膜异位期间，ER-β被病理学地过表达，导致抑制黄体酮和PR作用。组合ER-β拮抗剂可改善黄体酮的治疗功效。作为另外的选择，单独的ER-β拮抗剂可恢复内源性黄体酮功能。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、抑制、遏抑子宫内膜异位、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是ER-β拮抗剂。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
已显示，对ER-β的活化导致乳腺癌和肺癌的增殖增加。因此，对ER-β的抑制可能可用于治疗乳腺癌和肺癌。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、抑制、遏抑乳腺癌、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是ER-β拮抗剂。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、抑制、遏抑肺癌、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是ER-β拮抗剂。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
在一个实施方案中，本发明涉及减少受试者的攻击行为的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是ER-β拮抗剂。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、抑制、遏抑受试者的焦虑症、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是ER-β拮抗剂。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、抑制、遏抑受试者的热潮红、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是ER-β拮抗剂。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、抑制、遏抑受试者的绝经期后骨质疏松症、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，其包括施用本发明化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是ER-β拮抗剂。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物15a、15b、15c、15g、15h或15i。
在一个实施方案中，本发明提供：a)治疗受试者的骨相关疾患的方法；b)增加受试者的骨量的方法；c)改善受试者的脂谱的方法；d)治疗受试者的动脉粥样硬化及其相关疾病的方法；e)改善受试者的灵巧性和运动的方法；f)治疗患有痛经的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明化合物和/或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明的方法可用于治疗由激素病症、混乱或失衡引起的或者与激素病症、混乱或失衡相关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述激素病症、混乱或失衡包括激素过剩。在另一个实施方案中，所述激素病症、混乱或失衡包括激素缺乏。在一个实施方案中，所述激素是类固醇激素。在另一个实施方案中，所述激素是雌激素。在另一个实施方案中，所述激素是雄激素。在另一个实施方案中，所述激素是糖皮质激素。在另一个实施方案中，所述激素是皮质类固醇。在另一个实施方案中，所述激素是黄体化激素(LH)。在另一个实施方案中，所述激素是促卵泡激素(FSH)。在另一个实施方案中，所述激素是任何其它本领域已知的激素。在另一个实施方案中，所述激素病症、混乱或失衡与绝经期相关。在另一个实施方案中，所述激素病症、混乱或失衡与男性更年期、男性更年期血管舒缩症状、男性更年期乳腺发育、肌肉强度和/或功能、骨强度和/或功能以及愤怒相关。在另一个实施方案中，激素缺乏是特定操作的结果，作为治疗受试者的疾病或病症的副产物。例如，所述激素缺乏可能是受试者中雄激素消耗的结果，作为用于受试者的前列腺癌的治疗。每种可能性代表本发明的独立实施方案。
在本发明的另一个实施方案中，提供患者(即，遭受雄激素依赖性疾患的患者)的激素治疗的方法，其包括将患者的核激素受体与有效地使化合物与受体结合并引起激素依赖性疾患变化的量的本发明的化合物和/或非类固醇激动剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任意组合接触。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在本发明的一个实施方案中，提供了受试者的激素替代疗法的方法，其包括以足以引起受试者的激素依赖性疾患变化的量向受试者施用本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式XI化合物或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
可用本文所述的化合物和/或组合物治疗(包括本发明的方法)的激素依赖性疾患是包括那些与老年化、性腺功能减退、减少的红细胞生成、骨质疏松症和任何其它依赖于低雌激素水平的疾患相关的疾患。
可用本文所述的化合物和/或组合物治疗(并且包括本发明的方法)的激素依赖性可包括特征在于雌激素水平升高的疾患，包括多毛症、不育症、多囊卵巢综合征、子宫内膜癌、乳腺癌、雄性型秃发、前列腺癌、睾丸癌和其他本领域技术人员所知晓的病症。对于这些病症，可单独或与另一种治疗剂组合地向所述受试者施用本文所述的化合物，如被本领域技术人员所理解的。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗激素依赖性疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括将本文所述的化合物和任选的化学治疗剂和治疗(氨甲蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环孢霉素、左旋甲状腺素、AI、氟维司群、GnRH剂、ADT、间断的激素替代治疗、头颅照射、外周照射等；泌乳素瘤(prolactinemia)诱发的药物治疗剂(通过5HT2受体作用的血清素抗抑郁剂、选择性血清素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂、抗高血压药如甲基多巴、利血平、氯压定和维拉帕米；抗多巴胺止吐剂如灭吐灵甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁、雌激素、安非他明、AR部分拮抗剂(酮康唑、螺内酯、依普利酮)施用给受试者。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于治疗受试者的恶病质和/或与癌症相关的恶病质、降低其严重度、降低其发病率、降低其发病机理的用途。在另一个实施方案中，所述癌症包括肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、小脑星形细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚叶肿瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、乳腺癌、类癌瘤、癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因家族肿瘤(ewings family oftumors，Pnet)、颅外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、性腺外的妊娠性滋养细胞瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)癌、淋巴瘤、皮肤T细胞癌、淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、恶性间皮瘤、黑素瘤、Merkel细胞癌、转移性鳞状癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮细胞癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜质肿瘤、外分泌腺癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦癌和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、脑垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、直肠细胞癌、唾液腺癌、赛扎里综合征、皮肤癌、皮肤T淋巴细胞瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性细胞癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童罕见癌症、阴道癌、外阴癌、维耳姆斯瘤或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于治疗肺癌、降低其严重度、降低其发病率、延缓其出现的用途。在另一个实施方案中，所述化合物是式I-XII的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于治疗非小细胞肺癌、降低其严重度、降低其发病率、延缓其出现的用途。
在美国，结肠癌是被诊断频率第二高的恶性肿瘤，并且是因癌症死亡的第二大常见原因。富胆固醇饮食与结肠癌之间有着显著的流行病学相关性，而结肠癌可受到调节核激素结合剂的化合物，具体地，特别本文所述的调节生成类固醇途径的受体结合组分的化合物的施用的影响。
在一个实施方案中，本发明提供治疗受试者的结肠癌、预防其复发、抑制结肠癌、降低其发病率、延缓其出现、降低其复发率或降低其严重度的方法，其包括向所述受试者施用式(I)-(XII)化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。在另一个实施方案中，所述化合物是式(I)-(XII)化合物。在一些实施方案中，ER-β激动剂可用于治疗受试者的结肠癌、预防其复发、抑制结肠癌、降低其发病率、延缓其出现、降低其复发率或降低其严重度。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12b。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12f。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12h。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12p。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12s。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12z，或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供1)改善受试者的脂谱；2)降低受试者的循环脂质水平；3)增加受试者的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平；4)改变受试者的低密度脂蛋白与高密度脂蛋白水平的比例的方法；其中所述受试者患有前列腺癌并且正接受或已经接受ADT，其中所述方法包括向所述受试者施用式(I)-(XII)化合物或或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述方法包括施用包含本发明化合物的组合物。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，所述化合物是表1中列出的化合物14m。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于a)治疗骨相关病症；b)预防骨相关病症；c)遏抑骨相关病症；d)抑制骨相关病症；e)增加受试者的骨强度；f)增加受试者的骨量；g)用于抑制破骨细胞生成的用途。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合用于a)加速骨修复；b)治疗骨病症；c)治疗骨密度丢失；d)治疗低骨矿物质密度(BMD)；e)治疗减少的骨量；f)治疗代谢性骨疾病；g)促进骨生长或再生长；h)促进骨恢复；i)促进骨折修复；j)促进骨重塑；k)治疗(包括脸部、髋部或关节)整形外科手术后的骨损伤；l)增强骨强度和功能；m)提高皮质骨量；n)提高骨小梁连接性的用途。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防受试者的骨相关疾病或病症、降低其严重度、延缓其出现或降低其复发率的方法，其包括向所述受试者施用本发明的NRBA。在一个实施方案中，向所述受试者施用NRBA或包含其的组合物，其中所述NRBA是式(I)-(XII)或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。在一些实施方案中，ER-β激动剂可用于治疗、预防受试者的骨相关疾病或病症、降低其严重度、延缓其出现或降低其复发率。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12b。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12f。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12h。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12p。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12s。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12z，在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物14m，或其任意组合。
在一个实施方案中，所述骨相关病症是遗传性病症，或在另一个实施方案中，是由于给定疾病的治疗方案被诱发。
在一个实施方案中，所述骨相关病症是骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨质减少。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是增加的骨质再吸收。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨折。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨脆弱。
在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨矿物质密度(BMD)损失。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨质疏松症、骨质减少、增加的骨质再吸收、骨折、骨脆弱和BMD损失的任何组合。每种病症代表本发明的独立实施方案。
在一个实施方案中，“骨质疏松症”是指由于钙质和骨蛋白的消耗，骨变薄伴随骨量下降。在另一个实施方案中，骨质疏松症是全身性的骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨组织的退化，伴随着骨脆性和易骨折性的相应增加。在骨质疏松症患者中，骨强度是异常的，在一个实施方案中，伴随着骨折危险的相应提高。在另一个实施方案中，骨质疏松症消耗骨中常见的钙质和胶原蛋白，在一个实施方案中，导致骨质异常或骨密度降低。在另一个实施方案中，受骨质疏松症影响的骨在轻微的跌倒或受伤下骨折，而这在正常情况下不会引起骨折。所述骨折，在一个实施方案中，是以裂化的形式(如在髋骨折中)或断裂(如在脊柱的受压骨折中)。脊柱、髋部和腕部是常见的骨质疏松症引发骨折的区域，尽管骨折也可发生于其他骨骼区域。未经检查的骨质疏松症，在另一个实施方案中，可导致体态改变、身体畸形和可动性下降。
在一个实施方案中，所述骨质疏松症源自雄激素剥夺。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症随雄激素剥夺而来。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是原发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是继发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是绝经期后骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是青少年骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是特发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨质疏松症是老年性骨质疏松症。
在另一个实施方案中，所述原发性骨质疏松症是I型原发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述原发性骨质疏松症是II型原发性骨质疏松症。每种骨质疏松症类型代表本发明的独立实施方案。
根据本发明的方面和在一个实施方案中，所述骨相关病症用本文所述的化合物或其组合处理。在另一个实施方案中，可以在施用本文所述的一种或多种化合物之前、同时或之后向受试者提供其它骨刺激化合物。在一个实施方案中，这样的骨刺激化合物可包括天然和合成的材料。
在另一个实施方案中，本发明提供降低受试者的骨质疏松症、骨折和/或骨矿物质密度(BMD)损失的发病率、抑制、遏抑和治疗所述疾患的方法，其包括施用式(I)-(XII)的NRBA/或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合或包含其的组合物，由此降低受试者的骨质疏松症、骨折和/或骨矿物质密度(BMD)损失的发病率、抑制、遏抑和治疗所述疾患。在一些实施方案中，ER-β激动剂可用于降低受试者的骨质疏松症、骨折和/或骨矿物质密度(BMD)损失的发病率、抑制、遏抑和治疗所述疾患。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12b。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12f。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12h。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12p。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12s。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12z，在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物14m，或其任意组合。
在一个实施方案中，所述骨刺激化合物可包括骨形态生成蛋白(BMP)；生长因子如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、胰岛素生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)；猬蛋白如sonic、indian和desert猬蛋白；激素如促卵泡激素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关肽、活化素、抑制素、卵泡抑素；frizzled、frzb或frazzled蛋白；BMP结合蛋白如腱蛋白和胎球蛋白；细胞因子如IL-3、IL-7、GM-CSF；趋化因子如嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)；胶原；骨钙素；骨结合素等，如被本领域技术人员所理解的。
在另一个实施方案中，所述用于治疗本发明的骨病症的组合物可包含本文所述的一种或多种化合物、一种或多种另外的骨刺激化合物和骨原细胞。在一个实施方案中，骨原细胞可以是可被诱导分化为成骨细胞的干细胞或祖细胞。在另一个实施方案中，所述细胞可以是成骨细胞。在另一个实施方案中，可向受试者施用对骨刺激化合物编码的核酸，这被认为是本发明的一部分。
在一个实施方案中，本发明的方法包括施用用于治疗骨质疏松症的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用与用于治疗骨质疏松症的SERM组合的化合物。在另一个实施方案中，所述SERM是他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞昔芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羟苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘氟昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、二乙基己烯雌酚、香豆雌酚、染料木黄酮、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、（N,N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半枝莲(Ban zhi lian)、CT-101、CT-102或VG-101。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用本发明化合物与二膦酸盐如阿伦膦酸盐、替鲁膦酸盐、氯膦酸盐(clodroniate)、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、阿屈膦酸盐、唑来膦酸盐、斯孟膦酸盐、奈立膦酸盐、米诺膦酸、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐或homoresidronate的组合用于治疗骨质疏松症。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用所述化合物与降钙素，如鲑鱼降钙素、依降钙素、SUN-8577或TJN-135的组合用于治疗骨质疏松症。
在另一个实施方案中，本发明治疗骨质疏松症的方法包括施用本发明化合物与下列试剂的组合：a)维生素D或衍生物如ZK-156979；b)维生素D受体配体和类似物如骨化三醇、topitriol、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035；c)雌激素、雌激素衍生物或结合雌激素；d)抗雌激素、孕激素或合成雌激素/孕激素；e)RANK配体mAb如先前称为AMG162的地诺单抗(Amgen)；f)αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；g)破骨细胞空泡ATP酶抑制剂；h)与破骨细胞受体结合的VEGF的拮抗剂；i)钙受体拮抗剂；j)PTh(甲状旁腺素)和类似物、PTHrP类似物(甲状旁腺素相关肽)；k)组织蛋白酶K抑制剂(AAE581等)；l)雷萘酸锶；m)替勃龙；n)HCT-1026、PSK3471；o)麦芽糖镓；p)生长激素AQ；q)前列腺素(对于骨)；r)p38蛋白激酶抑制剂；s)骨形态生成蛋白；t)BMP拮抗的抑制剂；u)HMG-CoA还原酶抑制剂；v)维生素K或衍生物；w)依普黄酮；x)氟化物盐；y)饮食钙补充剂；和z)骨保护素。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者与神经系统疾病相关的症状、降低其发病率、延缓其发作或进展或降低和/或消除所述症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、中枢神经系统治疗剂、抗感染剂、代谢疾病治疗剂、消耗性疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或它们的组合的组合物。在一些实施方案中，神经系统疾病包括自主神经系统疾病、中枢神经系统疾病、颅神经疾病、脱髓鞘病、神经系统畸形、神经病学表现或神经肌肉性疾病。
在一些实施方案中，自主神经系统疾病包括灼痛或交感反射性营养不良。
在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括阿尔茨海默病、蛛网膜炎、脑脓肿、脑缺血、中枢神经系统感染、脑瘫、脑血管病症、皮质基底节变性(CBGD)、克-雅二氏综合征、丹迪-沃克综合征、痴呆、脑炎、脑脊髓炎、癫痫、癫痫诱导的性腺功能减退和/或代谢亢进状态、特发性震颤、弗里德赖希共济失调、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、Hallervorden-Spatz综合征、亨廷顿氏病、脑积水、组织缺氧、失眠、缺血性发作、库鲁病、Landau-Kleffner综合征、路易体病、Machado-Joseph病、美格综合征、脑膜炎、细菌性脑膜炎、病毒、偏头痛病症、运动障碍、多系统萎缩、脊髓炎、橄榄体脑桥小脑萎缩、帕金森病、帕金森神经功能病症(parkinsonian disorder)、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、朊病毒病、假脑瘤、Shy-Drager综合征、婴儿痉挛(spasms,infantile)、脊髓病、核上性麻痹、脊髓空洞症、丘脑疾病、抽动障碍、多动秽语综合征或葡萄膜脑膜脑炎综合征。在一些实施方案中，中枢神经系统疾病是囊肿性纤维化引起的性腺功能减退状态。
在一些实施方案中，颅神经疾病包括贝尔麻痹、颅神经疾病、面部偏侧萎缩、面神经痛、舌咽神经疾病、Moebius综合征或三叉神经痛。
在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括中枢神经系统(CNS)的伤害或损伤。在一些实施方案中，所述CNS的伤害或损伤可能与肌肉消瘦病症相关。对所述CNS的伤害或损伤可由例如疾病、创伤或化学品造成。实例是中枢神经的伤害或损伤、外周神经的伤害或损伤以及脊髓的伤害或损伤。
对受脊髓损伤(SCI)患者的研究表明，中枢神经递质在SCI后可被改变，造成下丘脑-脑垂体-肾上腺轴的机能失调，该混乱导致睾酮和其他激素水平显著下降。SCI或其他急性疾病或损伤特征性地包括升高的分解代谢伴随下降的合成代谢活动，使瘦体组织易损失，这也经常伴随着受干扰的营养利用。瘦体重损失的影响包括伤口的发展和受损的愈合机理，进一步使问题复杂。由于营养和蛋白的不足，加之无法活动，脊髓损伤的患者处于褥疮的高危。
在一个实施方案中，种类繁多的CNS损伤可由本发明的方法进行治疗。CNS损伤，在一个实施方案中，可指神经细胞膜的破损，或在另一个实施方案中，指神经失去产生和传送神经冲动的能力，或在另一个实施方案中，指细胞死亡。损伤包括直接或非直接影响CNS正常功能的伤害。所述损伤可以是结构、物理或机械的损伤，并可由机械撞击引起，如压碎、挤压或牵引神经纤维。作为另外的选择，所述细胞膜可被疾病、化学失衡或诸如缺氧(如中风)、动脉瘤或再灌注的生理功能障碍破坏或退化。CNS损伤包括，例如但不限于视网膜神经节细胞损伤、外伤性脑损伤、中风相关损伤、大脑动脉瘤相关损伤、包括单瘫、双侧瘫痪、截瘫、偏瘫和四肢瘫痪的脊髓损伤、神经增殖性病症或神经性疼痛综合征。
中枢神经系统(CNS)的伤害或损伤也与肌肉消瘦和其他的消瘦病症相关。CNS的伤害或损伤可由如疾病、创伤或化学品造成。实例是中枢神经的伤害或损伤、外周神经的伤害或损伤以及脊髓的伤害或损伤。在一个实施方案中，CNS损伤或伤害包括阿尔茨海默病(AD)；愤怒(情绪)；厌食、神经性厌食、与衰老和/或独断(情绪)相关的厌食。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、遏抑、抑制哺乳动物受试者的中枢神经系统(CNS)病症、疾病或疾患或降低其发病率的方法，其包括向所述受试者施用式(I)-(XII)化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的与眼科疾病相关的症状、降低其发病率、延缓其出现或进展或减少和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含NRBA化合物的组合物。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含NRBA化合物和抗癌剂、免疫调节剂、心血管系统治疗剂、抗感染剂、消耗性疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或它们的组合的组合物。在一些实施方案中，眼科疾病包括急性区域性隐匿性外层视网膜病变、异常色觉、埃迪综合征、白化病、阵发性眼黑内障、弱视、无虹膜、瞳孔不均、前部缺血性视神经病、无眼畸形、无晶状体、眼力疲劳、散光、自身免疫性睑炎、睑下垂、眼睑痉挛、失明、白内障、老年性白内障、中心性脉络视网膜病变、睑板腺囊肿、脉络膜视网膜炎、脉络膜视网膜性眼内出血、无脉络膜、眼缺损、色觉缺失、结膜炎、角膜疾病、角膜营养不良、角膜水肿、角膜溃疡、角膜混浊、角膜糜烂、角膜内皮细胞退化和营养不良或内皮细胞缺失、角膜营养不良或退化、角膜上皮组织剥离、流行性角膜结膜炎、睑板腺囊肿、中枢神经疾病、视网膜中央动脉或静脉阻塞、视网膜动脉硬化、闪光感、糖尿病性视网膜病变、脉络膜视网膜萎缩、糖尿病性视网膜病变、复视、双行睫、干眼综合征、眼球后退综合征、睑外翻、睑内翻、内斜视、剥脱性综合征、外斜视、眼出血、眼肿瘤、眼睑疾病、飞蚊症、总体纤维化综合征、青光眼、高眼压性青光眼、正常眼压型青光眼、回旋形萎缩、偏盲、Hermanski-Pudlak综合征、睑腺炎、霍纳综合征、歇斯底里远视、眼前房出血、虹膜睫状体炎虹膜炎、Kearns-Sayer综合征、角膜炎、圆锥形角膜、泪器疾病、泪道阻塞、晶状体疾病、动态视觉活动下降、黄斑变性、黄斑裂孔小眼球、近视、眼球震颤、由多种病理学疾病导致的视野狭窄、眼能动性疾病、眼球运动神经疾病、眼肌瘫痪、视神经萎缩、视神经疾病、视神经炎、视神经病变、视神经萎缩眶蜂窝组织炎、视神经乳头水肿、Peter异常、老视、精神病性翼状胬肉(psychosis pterygium)、瞳孔病症、屈光不正、视网膜脱离、视网膜疾病、视网膜静脉阻塞、视网膜和脉络膜神经血管疾病、因卵巢摘除的白内障、因TGFβ的白内障、黄斑纤维化、黄斑视网膜前膜、屈光不正性视网膜裂孔、增生性视网膜炎、色素性视网膜退化、色素性视网膜炎、早产儿视网膜病变、视网膜分层剥离、巩膜炎、老年性黄斑变性盲点、斜视、浅层点状角膜病变、沙眼、眼色素层炎、白点综合征、视觉病症或玻璃体病症、因脑下垂体病症和激素失衡引起的疾病、因基因病症引起的疾病和因免疫病症引起的疾病，所述方法包括向所述受试者施用式(I)-XII)的NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。
在另一个实施方案中，所述治疗眼疾病的方法包括向所述受试者施用包含本发明化合物的组合物，其中所述组合物的形式是滴眼剂、洗眼剂、软膏剂、结膜注射剂或隐形眼镜吸附剂。在另一个实施方案中，所述治疗眼疾病的方法包括施用包含本发明化合物的组合物，其中所述组合物的形式是片剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、注射剂、hap、软膏剂、滴眼剂等，以及口服施用或非口服施用如注射、局部施用如滴眼等。有效成分可能被蒸发或吸入，如通过鼻、嘴或气管。
在一些实施方案中，所述治疗眼疾病的方法包括施用组合物，其中所述组合物包含本发明化合物和任意其他在本领域已知对治疗所示疾患有用的化合物。
在一些实施方案中，滴眼剂和洗眼剂包含本发明的式(I)-(XII)的水溶化合物，其在一个实施方案中，溶解于无菌蒸馏水、BSS Plus和/或生理盐水。在另一个实施方案中，本发明化合物。在另一个实施方案中，加入的添加剂包括赋形剂、载体、pH控制剂、等渗剂、防腐剂、谷胱甘肽、葡萄糖、多种盐、稳定剂、冷冻剂、抗氧化剂、抗菌剂或它们的任意组合。在另一个实施方案中，所述滴眼剂和洗眼剂包含羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其钠盐、聚吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮(这被加入并加热)或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的与内分泌病症相关的症状、降低其发病率、延缓其出现或进展或减少和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、皮肤病症治疗剂、中枢神经系统治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、代谢疾病治疗剂、消耗性疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或它们的组合的组合物。在一些实施方案中，内分泌病症包括肢端肥大症、艾迪生病、肾上腺疾病、先天性肾上腺增生(adrenal hyperplasia,congenital)、雄激素不敏感综合征、先天性甲状腺机能减退、库欣综合征、尿崩症、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性酮酸中毒(diabetic,ketoacidosis)、空蝶鞍综合征、内分泌腺瘤、内分泌系统疾病、巨人症、性腺疾病、格雷夫斯病、两性畸形、高醛甾酮症、高血糖高渗性非酮症昏迷、垂体机能亢进、高催乳素血症、甲状腺机能减退、性腺功能减退、垂体机能减退、甲状腺功能减退症、卡尔曼综合征、纳尔逊综合征、旁甲状腺疾病、垂体疾病、自身免疫性多内分泌腺病、性发育迟缓、性早熟、肾性骨营养不良、甲状腺疾病、甲状腺激素抵抗综合征、甲状腺瘤、甲状腺节结、甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎或Wolfram综合征。
在一个实施方案中，“性腺功能减退”是产生自或特征在于异常降低的性腺功能活动，伴随着生长和性发育迟缓。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的与肝疾病相关的症状、降低其发病率、延缓其出现或进展或减少和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、胃肠系统治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、代谢疾病治疗剂、消耗性疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或它们的组合的组合物。在一些实施方案中，肝疾病包括肝癌、原发胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性肝疾病、肝硬化、肝炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、慢性丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、X型肝炎)、肝功能衰竭、黄疸、新生儿黄疸、肝细胞瘤、肝癌、肝脓肿、酒精性肝疾病、血色素沉着病、威尔逊病、门静脉高血压、原发性硬化性胆管炎、结节病、绦虫病、肝泡状棘球蚴病、片吸虫病、血吸虫病、戈谢病、Zellweger综合征、酒精中毒、食物中毒、肺炎球菌性肺炎或创伤弧菌病。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗与神经损伤、神经病变、糖尿病性神经病变、酒精性神经病变、亚急性脊髓联合变性、糖尿病、类风湿性关节炎相关的症状、降低其发病率、延迟其出现或进展或减少和/或消除其的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、遏抑、抑制女性受试者或在另一个实施方案中男性人类受试者的热潮红、男子乳腺发育和/或脱发或降低其发病率的方法。在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、遏抑、抑制患有前列腺癌的男性受试者的热潮红、男子乳腺发育和/或脱发或降低其发病率的方法，其包括施用式(I)-(XII)的NRBA或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合或包含其的组合物，由此治疗、预防、遏抑、抑制患有前列腺癌的所述男性人类受试者的热潮红、男子乳腺发育和/或脱发或降低其发病率。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的与性腺功能减退状态相关的症状、降低其发病率、延缓其出现或进展或减少和/或消除其的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的与药物疗法诱发的性腺功能减退状态相关的症状、降低其发病率、延缓其出现或进展或减少和/或消除其的方法。在一些实施方案中，性腺功能减退是因改变激素从女性和男性的性腺中的分泌的治疗而造成的。在一些实施方案中，性腺功能减退可能是“原发性的”或“中枢性的”。在原发性性腺功能减退中，卵巢或睾丸自身不正常地工作。在一些实施方案中，性腺功能减退可能是因外科手术、放射、遗传性和发育性病症、肝和肾疾病、感染或某些自身免疫性疾病造成的。在一些实施方案中，更年期是性腺功能减退的一种方式。更年期可造成，在一些实施方案中，无月经、热潮红，阴道干燥或因女性雌激素水平下降产生的易怒。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含本发明化合物与抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢疾病治疗剂、消耗性疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤病症治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素或它们的组合的组合物。
在一个实施方案中，术语“热潮红”是指下述：在上半身或全身突然性的热感、面部和颈部发红、红疹现于胸部、背部和手臂，大量流汗、冷颤等。
要理解，任何的性激素依赖性疾病、病症或疾患可通过本发明的方法、使用本发明的组合物进行治疗。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的与骨质减少状态相关的症状、降低其发病率、延缓其出现或进展或减少和/或消除其的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的与药物疗法诱发的骨质减少状态相关的症状、降低其发病率、延缓其出现或进展或减少和/或消除其的方法。在一些实施方案中，骨质减少是骨量的缓和细化。在一些实施方案中，骨质减少是骨质疏松症的初期形式。在一些实施方案中，骨质减少被定义为骨密度比正常青年成年人的骨密度低1个标准偏差(SD)至2.5个SD。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢疾病治疗剂、消耗性疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤病症治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素或它们的组合的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的与如上所述的疾病和/或病症相关的症状、降低其发病率、延缓其出现或进展或减少和/或消除其的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢疾病治疗剂、消耗性疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤病症治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素或它们的组合的组合物。
要理解，本文所述的本发明的任何方法包括向受试者施用本文所述的化合物或包含其的组合物，以治疗所示的疾病、病症或疾患。本文所述的每一种方法或所有方法可进一步包括施用本文所述的且本领域技术人员会理解的其它治疗剂。
在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含本发明化合物与本文所述的每一种和/或所有抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢疾病治疗剂、消耗性疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤病症治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素、营养添加剂、激素或本文所述的任意的其他药剂或它们的组合的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明提供治疗受试者的囊性纤维化病和由此诱发的性腺功能减退状态、癫痫和由其诱发的性腺功能减退状态和/或代谢亢进状态、遗传性血管性水肿、红斑狼疮和由其产生的下降的BMD、酒精和吸烟诱发的骨质疏松症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供神经系统疾病、病症或疾患的治疗方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的化合物和任选的抗精神病剂和抗癫痫剂，或它们的组合。所述的抗精神病剂是如佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利哌酮、其他的D2多巴胺受体拮抗剂；所述抗癫痫剂是如丙戊酸、卡马西平、奥卡西平等或其组合。
在一个实施方案中，心血管病症包括高血压(HTN)、冠状动脉疾病(CAD)或心肌灌注。在另一个实施方案中，本发明提供将本文所述的NRBA化合物用于促进主动脉平滑肌细胞增殖的方法。在另一个实施方案中，本发明提供将本文所述的化合物用于治疗动脉粥样硬化的方法。在一个实施方案中，本发明提供将本文所述的化合物与血管支架结合使用的方法。在一些实施方案中，此实施方案中的化合物可作为涂层结合于支架上，以延迟常造成支架失败或再狭窄的血管纤维化和重塑、血管细胞增殖和迁移等。在另一个实施方案中，本发明提供将本文所述的化合物用于降低血压的方法。在另一个实施方案中，本发明提供将本文所述的化合物用于治疗包括心肌病、心肌功能障碍如心肌梗死、心脏肥大和认知性心力衰竭的心脏病和病症的方法。在另一个实施方案中，本发明提供将本文所述的化合物用于包括胰岛素抗性的心脏保护、I型和II型糖尿病的治疗、代谢综合征，X综合征和/或高血压的治疗的方法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防受试者的心血管和/或脑血管疾病的、降低其死亡危险的方法，其包括施用本发明化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合或包含其的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防受试者的心血管和/或脑血管疾病的、降低其死亡危险的方法，其包括施用式(I)-(XII)的NRBA或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任意组合或包含其的组合物。在一些实施方案中，ER-β激动剂可用于治疗、预防受试者的心血管和/或脑血管疾病、降低其死亡危险。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12b。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12f。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12h。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12p。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12s。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12u。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12y。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物12z。在另一个实施方案中，本发明的ER-β激动剂是表1中列出的化合物14m或其任意组合。
在一个实施方案中，心血管疾病尤其包括冠状动脉的动脉粥样硬化、心绞痛和心肌梗死。在一个实施方案中，脑血管疾病尤其包括颅内或颅外动脉的动脉粥样硬化、中风、昏厥和短暂性脑缺血发作。
心血管细胞以及生殖组织、骨、肝和脑表达两种已知的雌激素受体，雌激素受体-α(ER-α)和雌激素受体-β(ER-β)。这些受体是重要的内源性雌激素、雌激素替代治疗(ERT)和药理学雌激素激动剂的目标。雌激素–雌激素受体复合物用作促进具有广泛的血管效果(包括血管收缩度的调节和对损伤的响应)的基因表达的转录因子，其可具有针对抑制动脉粥样硬化和局部缺血性疾病的发展的保护作用。在其他组织如肝中的雌激素受体可介导有益效果(如在改善脂谱的脱辅基蛋白基因表达中的改变)和不利效果(如凝固蛋白基因表达的提高和/或溶纤维蛋白的降低)两者。已识别出两种通用的雌激素介导血管效果。在雌激素接触下后几分钟内出现快速、暂时的血管舒张现象，该现象独立于基因表达的改变。雌激素对脉管系统的长效效果如那些涉及限制动脉粥样硬化病变或血管损伤发生的效果，在雌激素处理几小时至几天后出现，并作为它们在血管基因表达的特征改变。黄体酮和其他的激素受体在脉管系统中也被表达。
在一个实施方案中，本发明提供改善受试者的灵巧性和运动的方法，例如通过治疗受试者的关节炎。
术语“关节炎”，在另一个实施方案中，是指主要出现在老年人中的非炎症性退化的关节疾病，其特征在于关节软骨的退化、骨肥大或骨边缘肥大、滑膜的变化等。在其他实施方案中，伴有疼痛和僵硬、特别是在长时间活动后。
术语“增加的血压”或“高血压”，在其他实施方案中，是指重复的超过140/90mmHg的高血压。长期升高的血压可造成眼底血管的改变、心肌增厚、肾衰竭和脑损伤。
术语“中风”，在其他实施方案中，是指由于供血不足造成的脑部神经细胞的损伤，所述供血不足常因血管爆裂或血液凝块而产生。术语“心脏病”，在其他实施方案中，指心脏正常的功能和活动障碍，包括心力衰竭。
在一个实施方案中，本发明提供治疗人受试者的血管疾病的方法，其包括向所述受试者施用本发明化合物或其异构体、可药用盐、药品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
在一个实施方案中，本发明的NRBA在细胞表面与它们的同源受体结合，易位至细胞核并发挥它们的影响。在一个实施方案中，这样的影响可尤其包括特定基因表达的调节，并可进而在细胞凋亡的抑制、蛋白激酶途径的激活等中起作用。
在另一个实施方案中，本发明的NRBA与同源受体结合，并在线粒体内易位，此时它们与线粒体DNA缔合，进而在增加的呼吸链活性、TGFβ诱导的凋亡的抑制和/或锰超氧化物歧化酶的激活等中起作用。
超氧化物歧化酶(SOD)是在细胞防御自由基氧化时的关键酶。通过将超氧化自由基催化降解为水和过氧化氢，SOD在减少与如缺血性损伤、慢性肺病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、炎性病症、心血管疾病、免疫系统下降、脑功能障碍、白内障和其他的衰老和退行性疾病方面相关的损伤中发挥重要作用。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、减轻和/或预防受试者的活性物质介导的损伤的方法，其包括向所述受试者施用式(I)-(XII)的NRBA或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合。在一个实施方案中，所述活性物质包括活性氧中间体，且所述NRBA促进或增强细胞超氧化物歧化酶的活性。在一个实施方案中，所述活性物质包括活性氮中间体，且所述NRBA促进或增强细胞一氧化氮合酶的活性。
在一些实施方案中，这样的损伤与多种疾病相关，所述疾病例如但不限于，诸如冠状动脉心脏病和动脉粥样硬化的心血管疾病、诸如阿尔茨海默病和/或多发性硬化的神经变性疾病、诸如HCV感染及其并发症的感染、诸如狼疮的自身免疫性疾病、癌症等，如被本领域技术人员所理解的。
在一些实施方案中，这样的活性导致致病性凋亡的遏抑，所述凋亡如在多种疾病状态中所出现的凋亡，所述疾病状态如神经变性疾病或病症、青光眼、自身免疫性疾病和其他被本领域技术人员所理解的疾病状态。
在一些实施方案中，特征在于具有式I-XII的结构并包括它的任意实施方案的本发明化合物定位于细胞溶质内或溶质器官如线粒体内，其中这样的化合物可影响细胞信号转导途径，并由此实现本文所述的方法。例如，在一个实施方案中，所述化合物可能与细胞蛋白作用并由此产生协同的预期效果，在一些实施方案中，在细胞的信号转导途径中，产生预期的效果。在其它实施方案中，式I至XII的化合物拮抗细胞中特定的响应或途径，否则所述反应或途径产生不期望的效果，如使疾病恶化，由此本文所述的化合物在这样的方法中通过它们的干扰和拮抗细胞中或受试者中的发病机理的能力是有效的。
在一些实施方案中，本发明的药剂可改变细胞内的信号转导途径或对这样的途径或级联的反应性。
在一些实施方案中，特征在于具有式I-XII的结构并包括它的任意实施方案的本发明化合物的下游效应可被受生长因子激活的细胞内激酶信号转导途径控制。在一些实施方案中，所述化合物可影响激素和它的受体结合的下游信号，如以糖原合成酶激酶3(GSK3)为例，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径的效应物激酶，可通过本发明化合物的施用进行激活，转而影响如在神经母细胞瘤细胞的特定细胞内的ERα活性，并由此实现一些本发明的方法。在一些实施方案中，本发明化合物可造成GSK3更强的表达，其进而刺激或提高ER依赖性基因表达。
要理解，本文所述的任何化合物的任何用途可被用于治疗本文所述的任何疾病、病症或疾患，并代表本发明的实施方案。
在一些实施方案中，可用于本文公开的方法的任何组合物包含本文所述的任意形式或实施方案的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物将主要由本文所述的任意形式或实施方案的本发明化合物组成。
要理解，本文所述的任何化合物的任何用途可被用于治疗本文所述的任何疾病、病症或疾患，并代表本发明的实施方案。
“有效量”是指根据本发明的化合物或组合物的量，当其向患者施用用于治疗状态、病症或疾患时足以实现此类治疗。“有效量”将取决于活性成分、待治疗的状态、病症或疾患及其严重度、以及待治疗的受试者的年龄、重量、身体条件和响应性。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指缓和、减轻、延缓、降低、逆转、改善、管理或预防受试者的疾患的至少一种症状。术语“治疗”还可指阻止疾患、延缓疾患出现(即，在疾病的临床表现之间的时期)和/或降低疾患发展或恶化的危险。
施用治疗性化合物是疾病或病症的有效治疗方案的受试者或患者，在一些实施方案中，是人类但可以是任何动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解的，本发明的组合物特别适于向任何动物、特别是哺乳动物施用，并且包括但决不限于，人类，家养动物例如猫科动物或犬科动物受试者、耕畜例如但不限于牛族动物、马科动物、山羊、绵羊和猪科动物受试者、野生动物(不管是在野外或在动物园中)、研究动物例如小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、猪、狗、猫等、鸟类例如鸡、火鸡、鸣禽等，即用于兽医医学用途。
以下给出的实施例是为了更完整地详述本发明优选的实施方案。但是，它们决不应被认为是对本发明宽范围的限制。
实施例
实施例1：4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12u)的化学合成
用于合成12u的流程和规程：
Figure BDA00002684647101631
6,8-二甲氧基异喹啉-1-醇的合成
将反式-3,5-二甲氧基肉桂酸(15.30g,73.48mmol)和亚硫酰氯(13.11g,0.11mol)的混合物置于配有磁力搅拌棒和回流冷凝器的250mL单颈圆底烧瓶中。将干燥二氯甲烷(80.0mL)加至上述混合物中。将所得溶液加热回流3小时。然后，在减压下除去溶剂。将残余物真空干燥过夜以得到浅黄色固体反式-3,5-二甲氧基肉桂酰氯。
将浅黄色固体酰氯溶解于20mL1,4-二噁烷中并经1小时逐滴加至14.33g(0.22mol)叠氮化钠在80mL1:1(v/v)1,4-二噁烷/水中的0°C悬浮液中。在加入过程中在冰浴中将温度维持在0°C。完成加入酰氯后，将混合物在0°C搅拌1小时，然后用75mL水稀释。将混合物用二氯甲烷萃取(3x40mL)；将合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩至约100mL。将溶液用20mL苯基醚稀释并进一步浓缩以除去剩余的二氯甲烷(反式-3,5-二甲氧基肉桂酰基叠氮)。
将配有氮气进口、回流冷凝器、加料漏斗、内部温度计和磁力搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶装入29mL三丁胺和80mL苯基醚。将溶液加热至230°C，并从加料漏斗中经3小时逐滴加入酰基叠氮在40mL苯基醚中的溶液。在加入过程中，回流温度逐渐地降至约200°C。因此，在完成加入后，将温度升至230°C。在230°C继续加热1小时后，将混合物冷却至室温。在搅拌下将混合物倒入500mL己烷。将固体过滤并用己烷洗涤(2x100mL)。将浅黄色固体干燥并从乙酸乙酯/甲醇混合物中重结晶以得到浅黄色晶体物质10.58g，70.2%收率。MS:m/z228.2[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.71(s,1H),7.02(d,1H,J=6.9Hz),6.63(d,1H,J=2.4Hz),6.47(d,1H,J=2.4Hz),6.31(d,1H,J=6.9Hz),3.83(s,3H),3.79(s,3H)。
6,8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
将6,8-二甲氧基异喹啉-1-醇(1.59g,7.75mmol)、4-碘苯甲醚(2.72,11.62mmol)、碘化亚铜(I)(0.30g,1.55mmol)、L-脯氨酸(0.36g,3.10mmol)和无水碳酸钾(2.14g,15.50mmol)置于配有搅拌棒和回流冷凝器的干燥250mL三颈圆底烧瓶中。将该系统抽成真空并再装满干燥氩气。然后，在氩气气氛下通过注射器加入无水甲基亚砜(50mL)。将反应溶液搅拌并加热至120°C持续20小时。加水(20mL)淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(5x20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(3x10mL)并经无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/丙酮=19/1v/v)纯化黄色残余物以得到浅黄色固体产物2.12g,88.0%收率。MS:m/z312.9[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.31-7.26(m,3H),7.02(d,2H,J=8.7Hz),6.71(d,1H,J=2.4Hz),6.54(d,1H,J=2.4Hz),6.45(d,1H,J=7.8Hz),3.87(s,3H),3.81(s,3H),3.79(s,3H)。
8-羟基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
将化合物6,8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(2.25g,7.23mmol)和LiCl(6.12g,144.54mmol)置于干燥、氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈烧瓶中。通过注射器加入无水DMF(30mL)。在真空下将反应混合物加热至140°C持续20小时。然后，通过加入30mL2N HCl溶液淬灭反应。将溶液用EtOAc萃取(3x30mL)。将萃取液合并并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2)纯化残余物以得到白色固体产物,1.80g,83.7%收率。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.98(s,1H),7.42-7.35(m,3H),7.06(d,2H,J=9.0Hz),6.70-6.67(m,2H),6.45(d,1H,J=2.1Hz),3.85(s,3H),3.82(s,3H)。
苯甲酸6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯的合成
将化合物8-羟基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(0.60g,2.02mmol)置于配有搅拌棒并用隔垫密封的干燥250mL三颈烧瓶中。在氩气气氛下通过注射器加入无水DMF(15mL)。在冰浴中将溶液冷却至0°C。加入NaH(0.12g,3.03mmol,60%分散液于矿物油中)。将反应混合物在0°C搅拌30分钟。然后，将其升温至室温持续30分钟。在冰浴中将混合物再冷却至0°C。在0°C在搅拌下通过注射器加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯。将反应混合物在0°C搅拌30分钟并在室温下再搅拌30分钟。通过加入20mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应。将溶液用20mL水稀释并在室温下搅拌1小时。将其用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将萃取液用盐水洗涤(20mL)并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。将残余物经历快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2)以得到白色固体产物0.93g,98.1%收率。MS:m/z492.1[M+Na]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.25(d,2H,J=8.7Hz),7.93(d,2H,J=8.4Hz),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.23(d,2H,J=8.7Hz),7.21(d,1H,J=2.4Hz),7.01(d,1H,J=2.4Hz),6.98(d,2H,J=8.7Hz),6.67(d,1H,J=7.5Hz),3.93(s,3H),3.76(s,3H)。
苯甲酸4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯的合成
将化合物苯甲酸6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯(0.51g,1.09mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.23g,1.30mmol)置于干燥、氩气冲洗的配有搅拌棒并用隔垫密封的150mL单颈烧瓶中。在室温下在氩气气氛下通过注射器加入乙腈(15mL)。将混合物在室温下搅拌5小时后，在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物(硅胶，CH2Cl2)以得到白色固体产物0.54g,90.0%收率。MS:m/z572.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.26(d,2H,J=8.1Hz),7.93(d,2H,J=8.4Hz),7.28(d,2H,J=8.7Hz),7.21(d,1H,J=2.1Hz),7.20(d,1H,J=2.4Hz),6.97(d,2H,J=9.0Hz),3.98(s,3H),3.76(s,3H)。
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12u)的合成
将化合物苯甲酸4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯(2.46g,4.49mmol)置于配有搅拌棒并用橡胶塞密封的干燥250mL单颈圆底烧瓶中。在室温下通过注射器加入无水氯苯(60mL)。在搅拌下在室温下逐滴加入BBr3(6.74g,26.92mmol)。将所得溶液加热至100°C持续20小时。在0°C加50mL水和10mL甲醇以淬灭反应。将溶液在室温下搅拌2小时。分离CH2Cl2层并将水层用EtOAc萃取(3x20mL)。将有机层合并并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化残余物以得到白色固体产物1.32g,84.6%收率。MS:m/e347.8[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.12(s,1H),10.78(s,1H),9.81(s,1H),7.75(s,1H),7.28(d,2H,J=8.7Hz),6.85(d,2H,J=8.7Hz),6.61(d,1H,J=2.1Hz),6.37(d,1H,J=2.1Hz)。
实施例2：6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈(14m)的合成
用于合成14m的流程和规程
Figure BDA00002684647101671
将4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12u)(0.13g,0.37mmol)、Zn(CN)2(53mg,0.45mmol)、三(二苄亚甲基丙酮)二钯(34mg,0.037mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(83mg,0.15mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒、回流冷凝器和氩气进口的150mL三颈圆底烧瓶中。然后，在氩气气氛下通过注射器加入无水二甲基甲酰胺(10mL)。将反应溶液搅拌并加热至100°C持续12小时。加水(20mL)淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x25mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(10mL)并经无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法纯化黄色残余物(硅胶，CH2Cl2/丙酮/MeOH=80/17/3v/v/v)以得到浅黄色固体产物80mg,72.7%收率。MS:m/z307.0[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.43(s,1H),10.92(s,1H),9.86(s,1H),8.37(s,1H),7.29(d,2H,J=8.7Hz),6.86(d,2H,J=8.7Hz),6.57(d,1H,J=2.1Hz),6.40(d,1H,J=2.1Hz)。
实施例3：4-氯-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12y)的合成
用于合成12y的流程和规程：
Figure BDA00002684647101681
苯甲酸4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯的合成
将化合物苯甲酸6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯(0.55g,1.17mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.19g,1.41mmol)置于干燥、氩气冲洗的配有搅拌棒并用隔垫密封的150mL单颈烧瓶中。在氩气气氛下在室温下通过注射器加入乙腈(15mL)。将混合物搅拌并加热至60°C持续8小时后，在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc=7/3v/v)纯化残余物以得到白色固体产物0.56g,94.9%收率。MS:m/z526.2[M+Na]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.26(d,2H,J=8.1Hz),7.94(d,2H,J=8.4Hz),7.28(d,2H,J=8.7Hz),7.23(d,1H,J=2.1Hz),7.21(d,1H,J=2.4Hz),6.97(d,2H,J=9.0Hz),3.99(s,3H),3.76(s,3H)。
4-氯-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12y)的合成
将化合物苯甲酸4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯(0.24g,0.48mmol)置于配有搅拌棒并用橡胶塞密封的干燥250mL单颈圆底烧瓶中。在室温下通过注射器加入无水氯苯(20mL)。在室温下在搅拌下逐滴加入BBr3(0.71g,2.86mmol)。将所得溶液加热至100°C持续20小时。在0°C加入50mL水和10mL甲醇以淬灭反应。将溶液在室温下搅拌2小时。分离CH2Cl2层并将水层用EtOAc萃取(3x20mL)。将有机层合并并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化残余物以得到白色固体产物0.11g,76.1%收率。MSm/e301.9(M-H)-.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.09(s,1H),10.77(s,1H),9.81(s,1H),7.70(s,1H),7.27(d,2H,J=8.7Hz),6.85(d,2H,J=8.7Hz),6.62(d,1H,J=2.1Hz),6.38(d,1H,J=2.1Hz)。
实施例4：4-氯-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12z)的合成
Figure BDA00002684647101691
6,8-二甲氧基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
将6,8-二甲氧基异喹啉-1-醇(0.70g,3.41mmol)、4-溴-2-氟苯甲醚(1.05g,5.12mmol)、碘化亚铜(I)(0.13g,0.68mmol)、L-脯氨酸(0.16g,1.36mmol)和无水碳酸钾(0.94g,6.82mmol)置于配有搅拌棒和回流冷凝器的干燥250mL三颈圆底烧瓶中。将该系统抽成真空并再装满干燥氩气。然后，在氩气气氛下通过注射器加入无水甲基亚砜(20mL)。将反应溶液搅拌并加热至120°C持续20小时。加水(30mL)淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(5x20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(3x10mL)并经无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/丙酮=19/1v/v)纯化黄色残余物以得到浅黄色固体产物0.92g,82.1%收率。MS:m/z330.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.37-7.13(m,4H),6.72(d,1H,J=2.1Hz),6.55(d,1H,J=2.1Hz),6.46(d,1H,J=7.5Hz),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.80(s,3H)。
2-(3-氟-4-羟苯基)-8-羟基-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的合成
将化合物2-(3-氟-4-羟苯基)-6,8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.65g,1.97mmol)置于配有搅拌棒并用橡胶塞密封的干燥250mL单颈圆底烧瓶中。在室温下通过注射器加入无水二氯甲烷(30mL)。在室温下在搅拌下逐滴加入BBr3(16.0mL1M CH2CL2溶液)。将所得混合物在室温下搅拌3天。然后，通过在0°C加入50mL水和10mL甲醇淬灭反应。将溶液在室温下搅拌2小时。分离CH2Cl2层并将水层用EtOAc萃取(3x20mL)。将有机层合并并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)以得到白色固体产物,0.45g,76.3%收率。MS:m/z324.2[M+Na]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.91(s,1H),10.27(s,1H),7.41-7.35(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.69-6.65(m,2H),6.44(d,1H,J=2.4Hz),3.85(s,3H)。
苯甲酸2-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氧基)苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯的合成
将化合物2-(3-氟-4-羟苯基)-8-羟基-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.32g,1.06mmol)置于配有搅拌棒的干燥250mL三颈烧瓶中。在氩气气氛下通过注射器加入无水DMF(20mL)。在冰浴中将溶液冷却至0°C。加入NaH(0.13g,3.19mmol,60%分散液于矿物油中)。将反应混合物在0°C搅拌30分钟。然后，将其升温至室温持续30分钟。
在冰浴中将混合物再冷却至0°C。在0°C在搅拌下通过注射器加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.67g,3.19mmol)。将反应混合物在0°C搅拌30分钟并在室温下再搅拌30分钟。通过加入20mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应。将溶液在室温下用20mL水稀释并搅拌1小时。将其用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将萃取液用盐水洗涤(20mL)并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。将残余物经历快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2)以得到白色固体产物0.60g,88.2%收率。MS:m/z668.3[M+Na]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.34(d,2H,J=8.1Hz),8.27(d,2H,J=8.1Hz),8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.95(d,2H,J=8.4Hz),7.64-7.53(m,3H),7.34(d,1H,J=8.7Hz),7.25(d,1H,J=2.4Hz),7.07(d,1H,J=2.4Hz),6.74(d,1H,J=7.5Hz),3.94(s,3H)。
苯甲酸4-溴-2-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氧基)苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯的合成
将化合物苯甲酸2-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氧基)苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯(0.56g,0.87mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.20g,1.13mmol)置于干燥、氩气冲洗的配有搅拌棒并用隔垫密封的150mL单颈烧瓶中。在氩气气氛下于室温通过注射器加入乙腈(20mL)。将混合物在室温下搅拌5小时后，在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2)纯化残余物以得到白色固体产物0.35g,55.6%收率。MS:m/z726.2[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.35-8.27(m,4H),8.06-7.90(m,5H),7.69-7.20(m,3H),6.72(d,1H,J=2.4Hz),6.11(d,1H,J=2.4Hz),3.99(s,3H)。
4-溴-2-(3-氟-4-羟苯基)-6,8-二羟基异喹啉-1(2H)-酮(12z)的合成
将化合物苯甲酸4-溴-2-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氧基)苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基-4-(三氟甲基)酯(0.34g,0.47mmol)置于配有搅拌棒并用橡胶塞密封的干燥250mL单颈圆底烧瓶中。在室温下通过注射器加入无水氯苯(20mL)。在室温下在搅拌下逐滴加入BBr3(0.71g,2.82mmol)。将所得溶液加热至100°C持续20小时。在0°C将50mL水和10mL甲醇加至淬灭反应。将溶液在室温下搅拌2小时。分离CH2Cl2层并将水层用EtOAc萃取(3x20mL)。将有机层合并并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化残余物以得到白色固体产物82mg,48.2%收率。MS:m/e363.9[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ13.02(s,1H),10.78(s,1H),10.27(s,1H),7.79(s,1H),7.41(dd,1H,J1=11.7Hz,J2=2.4Hz),7.16-7.01(m,2H),6.61(d,1H,J=2.1Hz),6.38(d,1H,J=2.1Hz)。
实施例5：6-甲氧基异喹啉甲氧基异喹啉-1-醇的合成：
将17.82g(0.10mol)反式-3-甲氧基肉桂酸和亚硫酰氯(14.28g,0.12mol)的混合物置于配有搅拌棒和回流冷凝器的250mL单颈圆底烧瓶中。将80mL干燥二氯甲烷加至烧瓶。将所得混合物加热回流3小时，然后在减压下除去溶剂。将残余的油状物真空干燥过夜。
将浅黄色固体酰氯溶解于20mL1,4-二噁烷中并在搅拌下逐滴加至19.50g(0.30mol)叠氮化钠在80mL1,4-二噁烷/水(1:1混合物)中的0°C悬浮液中。在加入过程中将温度维持在0°C。在完成加入酰氯后，将混合物在0°C再搅拌一小时，然后用75mL水稀释。将混合物用二氯甲烷萃取(2x40mL)。将合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至大约100mL。将溶液用20mL苯基醚稀释并进一步浓缩以除去剩余的二氯甲烷。将配有氩气进口、回流冷凝器、加料漏斗和内部温度计的500mL三颈圆底烧瓶装入29mL三丁胺和80mL苯基醚。将溶液加热至230°C，并从加料漏斗中在搅拌下经3小时逐滴加入酰基叠氮在20mL苯基醚中的溶液。在加入过程中，回流温度逐渐地降至200°C。在完成加入后，将蒸馏物收集于加料漏斗中(15mL三丁胺/苯基醚的1:1混合物)直到温度达到230°C。在230°C继续加热1小时后，将混合物冷却至室温。然后在搅拌下将混合物与500mL己烷合并。将固体过滤并用己烷洗涤(2x100mL)。将浅黄色固体从乙酸乙酯/甲醇(9/1v/v)重结晶以得到纯的浅黄色晶体物质15.28g,87.2%收率。MS:198.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.06(s,1H),8.08(d,1H,J=8.5Hz),7.14-7.14(m,1H),7.10(d,1H,J=2.5Hz),7.05-7.03(m,1H),7.04(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=2.5Hz),6.47(d,1H,J=7.0Hz),3.86(s,3H)。
实施例6：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成：
将6-甲氧基异喹啉-1-醇(2.00g,11.42mmol)、4-碘苯甲醚(4.01g,17.13mmol)、碘化亚铜(I)(0.44g,2.28mmol)、L-脯氨酸(0.53g,4.57mmol)和无水碳酸钾(3.16g,22.84mmol)置于配有搅拌棒和回流冷凝器的干燥250mL三颈圆底烧瓶中。将反应烧瓶抽成真空并再装满干燥氩气。通过注射器加入50mL无水甲基亚砜。将反应混合物搅拌并加热至130°C持续20小时。加入50mL水淬灭反应，黄色固体析出。将浅黄色固体过滤，用水洗涤(2x20mL)并空气干燥。通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化该浅黄色固体以得到浅黄色固体产物2.90g,90.3%收率。MS:282.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(d,1H,J=8.7Hz),7.39-7.34(m,3H),7.19(d,1H,J=2.4Hz),7.13-7.03(m,3H),6.62(dd,1H,J=7.5Hz),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。
实施例7：4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(14q)的合成：
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(0.50g,1.78mmol)置于配有搅拌棒和隔垫的干燥250mL单颈圆底烧瓶中。在氩气气氛下于室温通过注射器加入乙腈(10mL)。在氩气气氛下于室温分批加入N-溴代琥珀酰亚胺或NBS(0.33g,1.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入20mL饱和碳酸氢钠溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc=2/3v/v)纯化残余物以得到白色固体产物0.55g,85.9%收率。MS:360.4[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(d,1H,J=8.7Hz),7.39-7.34(m,3H),7.19(d,1H,J=2.4Hz),7.13-7.03(m,3H),6.62(dd,1H,J=7.5Hz),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。
实施例8：4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12b)的合成
将4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(0.22g,.61mmol)置于配有搅拌棒和隔垫的干燥150mL单颈烧瓶中。通过注射器加入二氯甲烷(30mL)。在氩气气氛下于室温在搅拌下逐滴加入三溴化硼(1.83mL的1.0M二氯甲烷溶液)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，加入20mL水淬灭反应。将混合物用50mL乙酸乙酯萃取。将有机层分离,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经历快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)以得到白色固体产物0.10g,49.4%收率。MS:334.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.58(s,1H),9.83(s,1H),8.12(d,1H,J=8.7Hz),7.71(s,1H),7.22(d,2H,J=8.7Hz),7.09(d,1H,J=21.Hz),7.04(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.84(d,2H,J=8.7Hz)。
实施例9：6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮(14f)的合成：
将4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-异喹啉-1(2H)-酮(0.60g,1.81mmol)、四(三苯基膦)钯(42mg,0.036mmol)、碳酸钾(0.25g,1.81mmol)和乙烯基硼酸酐吡啶络合物(0.22g,0.91mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈圆底烧瓶中。在氩气气氛下通过注射器加入无水1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)。将反应溶液搅拌并加热回流4小时。通过在室温下加入20mL水淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯/甲醇(9/1v/v)萃取(2x20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(2x10mL)并经无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=19/1v/v)纯化黄色残余物以得到白色固体产物0.44g,87.0%收率。M.p.°C(已分解)。MS:m/z280.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.43(s,1H),9.71(s,1H),8.13(d,1H,J=8.7Hz),7.41(s,1H),7.24(d,2H,J=8.7Hz),7.10(d,1H,J=2.1Hz),7.01(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz),6.88(dd,1H,J1=17.4Hz,J2=10.8Hz),6.85(d,2H,J=8.7Hz),5.64(dd,1H,J1=17.4Hz,J2=1.2Hz),5.26(dd,1H,J1=10.8Hz,J2=1.2Hz)。
实施例10：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈(14g)的合成
4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-异喹啉-1(2H)-酮(0.80g,2.22mmol)、Zn(CN)2(0.40g,3.42mmol)、三(二苄亚甲基丙酮)二钯(0.20g,0.22mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.49g,0.89mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈圆底烧瓶中。然后，在氩气气氛下通过注射器加入无水二甲基甲酰胺(30mL)。将反应溶液搅拌并加热至100°C持续5小时。加入水(30mL)淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(3x10mL)并经无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶,EtOAc/己烷=1/1v/v)纯化黄色残余物以得到浅黄色固体产物0.63g,92.6%收率。M.p.°C(已分解)。MS:m/z307.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.48(s,1H),8.22(d,1H,J=9.0Hz),7.43(d,2H,J=8.7Hz),7.27(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),7.08(d,1H,J=2.4Hz),7.06(d,2H,J=8.7Hz),3.97(s,3H),3.82(s,3H)。
实施例11：6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-甲腈(14h)的合成：
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-异喹啉-4-甲腈(0.45g,1.47mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和氩气进口的150mL单颈圆底烧瓶中。在室温下在搅拌下通过注射器加入BBr3(9.0mL的1.0M CH2Cl2溶液，9.0mmol)。在室温下搅拌24小时后，通过加入20mL水淬灭反应。将溶液在室温下搅拌1小时，用EtOAc萃取(3×20mL)。将有机层分离，合并并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化残余物以得到白色固体产物0.28g,68.5%收率。M.p.°C(已分解)。MS:m/z279.0[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.86(s,1H),9.80(s,1H),8.38(s,1H),8.13(d,1H,J=8.7Hz),7.25(d,2H,J=8.7Hz),7.09(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),7.04(d,1H,J=2.4Hz),6.85(d,2H,J=8.7Hz)。
实施例12：三氟甲磺酸6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基酯(14d)的合成：
在配有磁力搅拌棒、氩气进口且用橡胶塞密封的250mL三颈圆底烧瓶中将8-羟基-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(2.10g,7.06mmol)溶解于30mL无水二甲基甲酰胺。在冰浴中将溶液冷却至0°C。在氩气气氛下分4批加入氢化钠(0.37g，60%wt于矿物油中，9.18mmol)。将反应混合物在0°C搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将溶液再次冷却至0°C，在氩气保护下分批加入N-苯基-二(三氟甲磺酰胺)(2.65g,7.41mmol)。将反应混合物在0°C搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时。通过加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用50mL水稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将有机层分离，合并，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc=1/1v/v)纯化残余物以得到白色固体产物2.85g,94.1%收率。M.p.°C(已分解)。MS:m/z452.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.52(d,1H,J=7.2Hz),7.38(d,1H,J=2.4Hz),7.34(d,2H,J=9.0Hz),7.07(d,2H,J=9.0Hz),7.02(d,1H,J=1.8Hz),6.72(d,1H,J=7.5Hz),3.94(s,3H),3.82(s,3H)。
实施例13：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈(14i)的合成
将三氟甲磺酸6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基酯(0.43g,1.00mmol)、Zn(CN)2(0.14g,1.20mmol)、三(二苄亚甲基丙酮)二钯(92mg,0.1mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.22g,.40mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈圆底烧瓶中。然后，在氩气气氛下通过注射器加入无水二甲基甲酰胺(20mL)。将反应溶液搅拌并加热至100°C持续4小时。加水(20mL)淬灭反应，将混合物用乙酸乙酯萃取(4x30mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(3x10mL)并经无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶,EtOAc/己烷=3/2v/v)纯化黄色残余物以得到白色固体产物0.23g,75.2%收率。M.p.°C(已分解)。MS:m/z307.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.63(d,1H,J=2.1Hz),7.54(d,1H,J=2.1Hz),7.51(d,1H,J=7.5Hz),7.38(d,2H,J=8.7Hz),7.06(d,2H,J=8.7Hz),6.71(d,1H,J=7.5Hz),3.95(s,3H),3.82(s,3H)。
实施例14：4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈(14j)的合成：
将化合物6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈(0.22g,0.72mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.15g,0.86mmol)置于干燥、氩气冲洗的配有搅拌棒并用橡胶塞密封的150mL单颈烧瓶。在氩气气氛下在室温下通过注射器加入乙腈(10mL)。将混合物在室温下搅拌4小时后，在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc=2/3v/v)纯化残余物以得到白色固体产物0.23g,83.3%收率。M.p.°C(已分解)。MS:m/z387.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.01(s,1H),7.81(d,1H,J=2.4Hz),7.43(d,1H,J=2.4Hz),7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.07(d,2H,J=8.7Hz),4.02(s,3H),3.82(s,3H)。
实施例15：4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈(14k)的合成：
将4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈(0.15g,0.39mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒、回流冷凝器和氩气进口的100mL单颈圆底烧瓶中。在室温下通过注射器加入无水氯苯(10mL)。在室温下通过注射器在搅拌下加入BBr3(0.59,2.33mmol)。将所得溶液加热至120°C持续4小时。加入10mL水淬灭反应。在室温下搅拌1小时，将溶液用EtOAc萃取(5x20mL)。将有机层合并并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化残余物以得到白色固体产物0.05g，36.0%收率。M.p.°C(已分解)。MS:m/z357.1[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.40(s,1H),9.79(s,1H),7.91(s,1H),7.48(d,1H,J=2.1Hz),7.38(d,1H,J=2.1Hz),7.26(d,2H,J=8.7Hz),6.86(d,2H,J=8.7Hz)。
实施例16：4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12b)的合成：
如上所述制备4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(14q)。将14q置于配有搅拌棒和隔垫的干燥150mL单颈烧瓶中。通过注射器加入氯苯(30mL)。在氩气气氛下于室温在搅拌下逐滴加入三溴化硼(6当量，纯)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，加入20mL水淬灭反应。将混合物用50mL乙酸乙酯萃取。将有机层分离,经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经历快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)以得到白色固体产物0.10g,49.4%收率。MS:334.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.58(s,1H),9.83(s,1H),8.12(d,1H,J=8.7Hz),7.71(s,1H),7.22(d,2H,J=8.7Hz),7.09(d,1H,J=21.Hz),7.04(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.84(d,2H,J=8.7Hz)。
实施例17：4-溴-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基-异喹啉-1(2H)-酮(12c)的合成：
如上所述制备4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(14q)。将14q置于配有搅拌棒和隔垫的干燥150mL单颈烧瓶中。通过注射器加入氯苯(30mL)。在氩气气氛下于室温在搅拌下逐滴加入三溴化硼(3当量，纯)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，加入20mL水淬灭反应。将混合物用50mL乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经历快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)以得到白色固体产物0.10g,49.4%收率。MS:334.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.58(s,1H),9.83(s,1H),8.12(d,1H,J=8.7Hz),7.71(s,1H),7.22(d,2H,J=8.7Hz),7.09(d,1H,J=21.Hz),7.04(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.84(d,2H,J=8.7Hz)。
实施例18：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成：
将4-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-异喹啉-1(2H)-酮(0.52g,1.44mmol)、四(三苯基膦)钯(83mg,0.07mmol)、碳酸钾(0.22g,1.00mmol)和苯基硼酸(0.21g,1.73mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈圆底烧瓶中。在氩气气氛下通过注射器加入1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)。将反应溶液搅拌并加热回流20小时。通过在室温下加入30mL水淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(2x10mL)并经无水MgSO4和2g3-(二亚乙基三氨基)丙基官能化硅胶干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法纯化黄色残余物(硅胶,己烷/乙酸乙酯=2/3v/v)以得到白色固体产物0.50g,98.0%收率。MS:m/z358.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.30(d,2H,J=9.0Hz),7.55-7.40(m,8H),7.29(s,1H),7.21(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz),7.05(d,2H,J=9.0Hz),6.94(d,1H,J=2.4Hz),3.81(s,3H),3.78(s,3H)。
实施例19：6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(15a)的合成：
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.36g,1.01mmol)置于配有搅拌棒和隔垫的干燥150mL单颈烧瓶中。通过注射器加入二氯甲烷(30mL)。在氩气气氛下于室温在搅拌下逐滴加入三溴化硼(5.0mL的1.0M二氯甲烷溶液)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，加入20mL水淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物经历快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)以得到白色固体产物0.29g,87.9%收率。MS:330.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,1H),9.69(s,1H),8.19(d,1H,J=8.7Hz),7.52-7.39(m,5H),7.28(d,2H,J=8.7Hz),7.18(s,1H),7.00(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.87-6.82(m,3H)。
实施例20：1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)异喹啉-6-醇(13a)的合成：
Figure BDA00002684647101811
6-甲氧基异喹啉-1-醇的合成：
将17.82g(0.10mol)反式-3-甲氧基肉桂酸和亚硫酰氯(14.28g，0.12mol)的混合物置于配有搅拌棒和回流冷凝器的250mL单颈圆底烧瓶中。在烧瓶中加入80mL干燥的二氯甲烷。将得到的混合物加热回流3小时。然后，在减压下除去溶剂。将残余的油状物真空干燥过夜。将浅黄色固体酰氯溶解于20mL的1,4-二噁烷中，并在0°C在搅拌下逐滴加入19.50g(0.30mol)叠氮化钠在80mL1,4-二噁烷/水(1:1混合物)中的悬浮液。在加入过程中将温度维持在0°C。在完成加入酰氯后，将混合物在0°C继续搅拌1小时，然后用75mL水稀释。将混合物用二氯甲烷萃取(2x40mL)。将合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至约100mL。将溶液用20mL苯基醚稀释并进一步浓缩以除去剩余的二氯甲烷。
在500mL配有氩气进口、回流冷凝器、加料漏斗和内部温度计的三颈圆底烧瓶中装入29mL三丁胺和80mL苯基醚。将溶液加热至230°C，并从加料漏斗中在搅拌下经3小时逐滴加入酰基叠氮在20mL苯基醚中的溶液。在加入过程中，回流温度逐渐地降至200°C。在完成加入后，将蒸馏物收集于加料漏斗中(15mL三丁胺/苯基醚的1:1混合物)直到温度达到230°C。在230°C继续加热1小时后，将混合物冷却至室温。将混合物随后在搅拌下倒入500mL己烷中。将固体过滤并用己烷洗涤(2x100mL)。将浅黄色固体从乙酸乙酯/甲醇(9/1v/v)中重结晶以得到纯的浅黄色晶体物质15.28g,87.2%收率。MS:198.1[M+Na]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ11.06(s,1H),8.08(d,1H,J=8.5Hz),7.14-7.14(m,1H),7.10(d,1H,J=2.5Hz),7.05-7.03(m,1H),7.04(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=2.5Hz),6.47(d,1H,J=7.0Hz),3.86(s,3H)。
6-甲氧基-1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)异喹啉的合成：
向6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.00g,5.71mmol)在丙酮中的溶液加入K2CO3(4.73g,34.26mmol)和N-氯乙基-哌啶盐酸盐(1.37g,7.42mmol)。将溶液加热回流6小时。将溶液蒸发至干。加水将残余物水解，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过快速色谱法(硅胶；二氯甲烷/甲醇=9/1v/v)纯化残余物以得到黄色油状产物1.50g,92.0%收率。MS:287.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.11(d,1H,J=9.0Hz),7.39(d,1H,J=7.5Hz),7.10-7.13(m,2H),6.51(d,1H,J=7.5Hz),4.02(t,2H,J=6.6Hz),3.86(s,3H),2.55(t,2H,J=6.5Hz),2.41(br,4H),1.52-1.44(m,4H),1.37-114(m,2H)。
1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)异喹啉-6-醇(13a)的合成：
在室温下将6-甲氧基-1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)异喹啉(0.60g,2.10mmol)溶解于30mL干燥CH2Cl2。在室温下通过注射器在搅拌下逐滴加入BBr3(10.50mmol,10.50mL的1.0M CH2Cl2溶液)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却至0°C并加水进行水解。加入EtOAc以分配溶液。将有机层分离；将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤并将无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。通过快速柱色谱法使用硅胶用CH3OH/CH2Cl2(1/9v/v)纯化残余物以得到白色固体产物40g,70.2%收率。MS:273.2[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.29(s,1H),8.05(d,1H,J=8.7Hz),7.32(d,1H,J=7.2Hz),6.93(d,1H,J=8.4Hz),6.87(s,1H),6.43(d,1H,J=7.2Hz),4.03(s,br,2H),2.62(s,br,2H),2.50(s,br,2H),1.49-1.39(m,6H)。
实施例21：体外表征所选择的本发明化合物
(A)本发明的NRBA的一些实施方案的雌激素受体结合亲和性、激动剂和拮抗剂活性
材料和方法：
ER结合亲和性通过以下的方法之一进行测定：
方法1:
人类重组雌激素受体(ER)在昆虫Sf9细胞中表达，并使用氚化雌二醇进行放射竞争性结合测定。如果经测试的NRBA在1μM(1000nM)浓度下显示出对[3H]雌二醇结合的≥≥50%抑制，则使用四种浓度测定所述化合物以确定IC50和Ki估计值。
方法2：
也通过使用对ERα和ERβ两者都有高亲和性的高亲和性配体[3H]-雌二醇([3H]-E2,PerkinElmer)的体外竞争性放射配体-结合测定测定了NRBA的雌激素受体(ER)结合亲和性。通过将递增浓度的[3H]-E2(0.01至10nM)于细菌表达的ERα或ERβ配体结合域(LBD)一起在4°C孵育18小时(h)来测定[3H]-E2的平衡解离常数(Kd)。通过向孵育混合物加入1000nM E2测定非特异性结合。在孵育混合物中，为饱和ERα和ERβ结合位点所需的[3H]-E2的最低浓度分别是1nM。在相同条件下，通过将递增浓度(3x10-2至1000nM)的配体和分离的ER LBD以及1nM[3H]-E2一起孵育来测定NRBA的结合亲和性。在孵育后，结合和游离的[3H]-E2通过使用Harvester(PerkinElmer)真空过滤进行分离。简言之，使该孵育混合物通过高亲合蛋白结合过滤器过滤，并经数次洗涤以除去任何未结合的放射性。将滤板风干并在底部密封。向每一个孔中加入闪烁混合物(Scintillation cocktail)并将板的顶部密封。放射性在TopCount NXT Microplate闪烁计数器中进行计数。
每种NRBA浓度的[3H]-E2(B)的特异性结合通过减去[3H]-E2的非特异性结合获得，并以不存在NRBA(B0)的条件下的[3H]-E2特异性结合的百分数表示。经使用SigmaPlot(SPSS Inc.，Chicago，IL)的非线性回归分析通过将该数据计算机拟合至下述方程来确定使[3H]-E2的特异性结合下降50%的NRBA浓度(IC50)：
B=B0*[1-C/(IC50+C)]
其中C是SERM的浓度。
NRBA的平衡解离常数(Ki)的计算如下：
Ki=Kd*IC50/(Kd+L)
其中Kd是[3H]-E2的平衡解离常数(ERα=0.65nM，ERβ=1.83nM)，L是[3H]-E2(1nM)的浓度。
表1列出了一系列NRBA。代表性的NRBA描述如下，并提供其在特定的实验条件下的活性。要理解，尽管在所采用的实验条件下，所示的化合物可显示出特定的活性(如化合物12b是激动剂)，在一些实施方案中作为所使用的特定细胞等的函数，但是这样的化合物在不同的实验设置下可具有另外或可变的活性。
表1：
Figure BDA00002684647101851
Figure BDA00002684647101861
Figure BDA00002684647101881
Figure BDA00002684647101891
Figure BDA00002684647101901
Figure BDA00002684647101911
Figure BDA00002684647101921
Figure BDA00002684647101931
本发明的NRBA的代表性实例及其在所指示条件下的活性如下：
表2描述了本发明NRBA的一些实施方案对各自的雌激素受体的竞争性抑制。重组ERα或ERβ配体结合域与[3H]-雌二醇和递增浓度的本发明NRBA的一些实施方案一起孵育，所述NRBA的浓度范围从10-11至10-4M。在孵育后，将板在GF/B过滤器上收集，并且放射性用TopCount NXT(PerkinElmer)测量。从总体结合值中减去非特异性的结合值，得到特异性结合值。[3H]-雌二醇在100nM化合物下的抑制百分率如下：
表2.NRBA对[3H]-雌二醇与ERα和ERβ结合的抑制百分率
Figure BDA00002684647101932
Figure BDA00002684647101941
表3描述了关于本发明的NRBA的一些实施方案的ER-α和ER-β的结合常数(Ki值)
表3.ER-α和ER-βNRBA的结合常数(Ki值)。
Figure BDA00002684647101942
表3中的NRBA在极低的浓度下抑制Cyp3A和/或Cyp2C9，除12b之外[数据未显示]。
(B)NRBA对ER-α和ER-β反式激活的效应
将COS或293细胞在24孔板中以每孔90,000个细胞在不含有酚红+10%cs FBS的DME中铺板，并用0.25g载体“ERE-LUC”和0.02g对照CMV-LUC(海肾)转染，在载体“ERE-LUC”中萤火虫荧光素酶基因受两个雌激素响应元件驱动，在对照CMV-LUC(海肾)中荧光素酶基因受CMV启动子驱动。并且25ng ER-α、50ng ER-β或12.5ng AR通过脂质体(lipofectamine)被引入。将所有受体从大鼠组织中克隆至PCR3.1载体骨架。转染后24小时，细胞用本发明化合物、雌激素、DHT和其他NRBA或它们的组合治疗。转染48小时后，收集细胞，并测定萤火虫和海肾荧光素酶活性。
本发明的NRBA的代表性实例及其在所指示条件下的活性如下：
ER-α激动剂：12y(ER-α:Ki=36nM；12u(ER-α:Ki=32nM；
与1nM雌二醇比较，100nM12u的活性%=62%)。
ER-β激动剂：12b(ER-β：Ki=49nM；与1nM雌二醇比较，100nM12b的活性%=79%)，12p(ER-β：Ki=17nM；与1nM雌二醇比较，100nM12p的活性%=85%)。
下面代表性的表4具有本发明的NRBA的代表性实例在100nMNRBA下的雌二醇活性%和它们在100nM下的雌二醇活性%。
表4：在100nM代表性NRBA下的雌二醇活性(以%计)。
Figure BDA00002684647101951
发现化合物12b、12f、12h、12p、12s、12u、12y和12z具有ER-β激动剂活性。化合物的结合亲和性如图1所示。
下表5显示对于这些激动剂的代表性实例的ER-α和ER-β结合常数间的比例。
表5：对于代表性NRBA的ER-α和ER-β的结合常数间的比例
Figure BDA00002684647101961
作为实例，使用0.1、1、10、100和1000nM的剂量，评估了12l化合物(与雌二醇比较)的ER-α和ER-β的体外激活(图2)，并且数据示于下表6中。
表6.使用0.1、1、10、100和1000nM的剂量，12l化合物(与雌二醇比较)对ER-α和ER-β的体外激活
Figure BDA00002684647101962
实施例22A：14m和12u的体外表征
配体结合测定
将重组ER-α或ER-β配体结合域(LBD)与[3H]E2(PerkinElmer,Waltham,MA)在缓冲液A(10mM Tris、pH7.4、1.5mM EDTA二钠、0.25M蔗糖、10mM钼酸钠、1mM PMSF)中的组合以确定[3H]E2的平衡解离常数(Kd)。在4°C、在存在或不存在高浓度的未标记E2下用递增浓度的[3H]E2孵育蛋白质18h以便确定总结合和非特异性结合。然后从总结合减去非特异性结合以确定特异性结合。通过具有一个位点饱和度的非线性回归分析配体结合曲线以确定E2的Kd(ER-α:0.65nM；ER-β:1.83nM)。此外，确定饱和ER-α和ER-βLBD所需的[3H]E2浓度为1-3nM。
使用上述条件将递增浓度的两种β-SERM(14m和12u)(范围：10-11至10-6M)与[3H]E2(1-2nM)和ER LBD一起孵育。孵育后，将板用GF/B过滤器在Unifilter-96Harvester(PerkinElmer)上收集并用冰冷缓冲液B(50mM Tris,pH7.2)洗涤3次。将滤板在室温下干燥，然后将Microscint-O混合物加至每一孔中并将滤板用TopSeal-A密封。放射性在
Figure BDA00002684647101971
NXT Microplate闪烁计数器中使用对于[3H]的设置在Microscint混合物(PerkinElmer)中进行计数。
通过扣除[3H]E2的非特异性结合(通过与10-6M未标记的E2孵育来测定)并将其表示为不存在该化合物下特异性结合的百分比，来测定[3H]E2在每种化合物浓度下的特异性结合。通过将数据与SigmaPlot和具有四参数逻辑曲线的非线性回归计算机拟合来确定降低[3H]E2的特异性结合50%(IC50)的化合物浓度。然后每一种化合物的平衡结合常数(Ki)通过：Ki=Kdx IC50/(Kd+L)来计算，其中Kd是[3H]E2的平衡解离常数，且L是[3H]E2的浓度。
短暂转染和报告基因测定
将人类雌激素受体(ER-α和ER-β)从前列腺cDNA克隆到pCR3.1制粒载体主链。将PGC-1克隆到哺乳动物两个杂交载体pACT中。使用定向诱变使ER-βH475突变成丙氨酸。进行测序以确定任何非特异性突变的缺失。将SHP启动子(-572至+10)(26)克隆到pGL3基本LUC受体载体中并将人FXR克隆到pCR3.1中。将HEK-293细胞在杜尔贝科最低必需培养基(Dulbecco’s Minimal EssentialMedia)(DMEM)+5%炭-条带状胎牛血清(csFBS)中以每孔100,000细胞铺板于24孔板上。使用Lipofectamine(Invitrogen,Carlsbad,CA)用0.25μg ERE-LUC、0.02μg CMV-LUC(海肾荧光素酶)和12.5ng大鼠ER-α或25ng大鼠ER-β转染细胞。在转染后24小时用各种浓度的SERM或SERM与雌二醇组合处理细胞以测定拮抗活性。转染后48小时进行荧光素酶测定。
Ishikawa生长测定
将Ishikawa细胞在DME:F12(1∶1)+5%csFBS(不含酚红)中以15,000细胞/孔铺板于24孔板中。将细胞在该培养基中在37°C维持3天。在药物治疗前立即替换培养基，再持续72小时。72小时后，用甲醛固定细胞并通过磷酸对-硝基苯酯法测量碱性磷酸酶(ALP)的量。
结果
14m和12u的体外表征
两个β-SERM选自同工型选择性SERM(图3A)的文库。14m(4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮)和12u(4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮)以高亲和性与ER-β结合，Ki值分别为5.35和2.11nM，这与E2的结合类似(图3B)。然而，14m和12u与ER-α结合的亲和性比雌二醇低得多，Ki值分别为94nM和40nM(图3B)。因此，14m和12u与ER-β结合的选择性为ER-α的近100倍(图3B)。
为了确定ER结合的选择性是否也转化为ER-β-选择性活性，在用编码ER-α或ER-β和ERE-LUC的质粒转染的HEK-293细胞中进行短暂反式激活测定。将细胞用不同浓度的配体处理并测定其EC50值。14m和12u充当ER-α和ER-β的激动剂的选择性为充当ER-β的激动剂的选择性的20-30倍并且EC50低于10nM(图3B)。
由于NHR超家族的成员具有适度同源的LBD，所以进行反式激活测定以测定与13个其它NHR(孕酮、盐皮质类固醇、雄激素、糖皮质激素、FXR、PXR、肝X受体(LXR)、类视色素X受体(RXR)、PPAR-α、PPAR-γ和ERR-α、ERR-β和ERR-γ的受体)的交叉反应性。14m和12u不与任何上述受体交叉反应，即使在高达10μM的浓度下(数据未示出)。
ER-α而不是ER-β的活化诱导子宫增殖[Morani A等2008JIntern Med264:128-42]。这种效应是开发ER-αSERM中的一种潜在问题。因此，使用不同浓度的配体和ALP测定检查14m和12u刺激Ishikawa子宫内膜细胞的体外生长的能力。如示于图3C中，14m和12u仅在最高测试浓度(1μM)或它们与ER-α交叉反应的浓度下诱导Ishikawa细胞的增殖。另一方面，E2在极低浓度下促进细胞的增殖(即，0.1nM)。
实施例22B：14m和12u的体内表征
亲子宫测定
将18-20天龄的Sprague Dawley大鼠基于体重随机分组，每组7只动物，并用媒介物、50μg/kg/天雌二醇皮下(s.c)、10mg/kg/天他莫昔芬口服法或30mg/kg/天14m或12u s.c治疗。在治疗前(第0天)和验尸前(第4天)记录体重(BW)。通过单因素ANOVA评价各组间的统计学差异。将大鼠治疗连续3天，然后在最后一次剂量后24h处死。正好在子宫体与子宫颈的汇合处上方和子宫角与卵巢的汇合处切割子宫体。在含有和不含子宫内液下对子宫进行称重。在空子宫重量之间进行统计学比较。
也检查14m和12u对子宫的体内增殖的影响。14m和12u以30mg/kg/天的剂量皮下施用，而E2以50μg/kg/天的剂量皮下施用，他莫昔芬以10mg/kg/天的剂量口服施用3天。他莫昔芬用作组织选择性阳性对照SERM。E2和他莫昔芬显著刺激子宫增殖，由通过子宫重量的增加表明，而14m和12u均未诱导子宫生长(图3D)。除证实缺少体内亲子宫活性之外，这些研究还用于肥胖症研究的剂量确定(30mg/kg/天s.c)。
实施例23：肥胖症研究
为了测定14m(4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮)和12u(4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮)在高脂肪饮食(HFD)诱发的肥胖症模型中的代谢效应，进行下列研究：
研究A：将4周龄的C57BL6雄性小鼠分成不同组并用正常饮食或高脂肪饮食(Harlan,IN)喂养。正常饮食包括蛋白质(16.7%)、碳水化合物(56%)和脂肪(4.2%)，其消化能为3.3Kcal/g。高脂肪饮食包括蛋白质(23.5%)、碳水化合物(27.3%)和脂肪(34.3%)，其消化能为5.1Kcal/g。
对于预防研究(研究1和2)，将动物用媒介物、14m或12u30mg/kg/天s.c治疗，从研究的第1天开始并持续12周。对于治疗研究(研究3)，将动物维持在无关的饮食上持续6周，然后每天如所指示的那样进行治疗再持续18周。两周一次测量体重和食物消耗。在每个研究结束时处死动物并收集血液和组织以用于RNA分离、组织学和蛋白估值。用14m的第一肥胖症研究结束时进行DEXA扫描，而对于用14m和12u进行的第二肥胖症研究，在第0、6和12周进行MRI扫描(EchoMRI，4-in-1组成分析仪，Echo medical systems，Houston,TX)。
对于治疗肥胖症研究(其中动物用高脂肪饮食喂养六周，然后开始药物治疗18周)，在第0、6、12、18和24周进行MRI扫描。
使用基于ELISA的方法测量血清中的胆固醇和瘦素浓度。
MIP-1b是自Millipore(Billerica,MA)的细胞因子的luminex小珠炎症组的一部分。细胞因子的列表在下面表7中给出。
表7：
干扰素-γ MIP-1a
MIP-1a IL-6
角质形成细胞化学引诱物(KC) IL-5
干扰素诱导蛋白-10 IL-3
IL-7 IL-4
IL-9 IL-12p70
IL-10 Eotaxin(嗜酸性粒细胞趋化因子)
VEGF IL-12p40
γ-干扰素诱导的单核细胞 IL-15
单核细胞化学引诱物蛋白-1 IL-2
M-CSF IL-13
G-CSF IL-1β
白血病抑制因子细胞因子 IL-17
GM-CSF RANTES
脂多糖诱导的CXC趋化因子 IL-1α
TNF-α MIP-2
在冷冻超薄切片上进行组织学并用油红(oil O red)染色。使用luminex小珠法(Millipore)测量血清睾酮和FSH。
在禁食16小时的小鼠上进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。通过用胃管口服强饲法给予150mg葡萄糖。在葡萄糖施用后在第0、15、30、60、90和120min采集血样并记录葡萄糖水平。
对于卵巢切除术诱导的肥胖症模型，对6周龄雌性C57BL6小鼠进行假手术或切除卵巢并如上所示进行研究9周。
使用cDNA合成试剂盒(Applied biosystems,Foster city,CA)使由WAT、BAT、肝和肌肉提取的RNA反转录。使用实时PCR TaqMan基因表达阵列卡(Applied Biosystems)对所选的与肥胖症和代谢疾病有关的基因的列表(下表8)进行实时PCR。
表8：为此进行PCR的与肥胖症和代谢疾病有关的基因
ER-α 甘油-3-磷酸酰基转移酶
ER-β SREBP-1c
PGC-1α GAPDH
PGC-1β 18S
UCP-1 瘦素受体
C/EBP-δ 磷脂转移蛋白质
mCPT-1 C/EBP-α
PPAR-δ STAT-1
SHP GADD153
PRDM16 谷胱甘肽过氧化物酶3
Dio2 CIDEA
FASN 脂蛋白脂酶
CPT-1 法尼酯X-受体
LXR-α 淀粉样前体蛋白
载脂蛋白E PPAR-γ
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 PPAR-α
实施例23.1：14m抑制高脂肪饮食诱发的体重增长(研究A–实施例23)
与对照小鼠相比，维持高脂肪饮食则从第3周开始小鼠体重显著增加(图4A)。用14m治疗的高脂肪饮食小鼠显示体重仅有适度增加并且在统计学上与对照小鼠无差别，表明14m抑制由高脂肪饮食诱发的体重增长的能力。图4A(中间部分)显示用媒介物(左)或14m(右)治疗的高脂肪组的小鼠的代表性描述。仅接受媒介物的高脂肪饮食组的小鼠比接受正常饮食的动物增加40%的重量(图4A的下小图)。然而，用14m治疗的高脂肪饮食组的小鼠比正常饮食喂养的对照仅增加5%的重量，表明14m比接受高脂肪饮食和媒介物的动物减少85%的体重。
尽管两组高脂肪饮食喂养的动物的喂养消费量低于观察到的对照小鼠的喂养消费量，但是14m治疗不影响总卡路里摄取，表明喂养消费量或饱满感的变化不是观察到的体重减少的机理(图4B)。
研究2中用14m的治疗复制在示于图4A的先前研究中观察到的效应，体重显著降低(图5A)而未改变喂养消费量(数据未示出)。12u还降低高脂肪饮食喂养的小鼠的体重，结果与观察到的用14m的情况相当。两种配体预防由高脂肪饮食引起的体重增加超过50%。用14m和12u治疗的小鼠的体重在统计学上与正常饮食对照无差别。
实施例23.2：14m改变代谢疾病标志物(研究A–实施例23)
使用双能量X-射线吸收测量法(DEXA)来检查身体成分变化，其伴随有接受高脂肪饮食和14m的小鼠中观察到的体重差异。接受高脂肪饮食和媒介物的动物的体脂肪比正常饮食(对照)组的动物或那些接受14m的动物显著更高(图6A的左小图)。这结果表明，14m不通过减少瘦体重或身体含水量来抑制体重，但是通过遏抑脂肪量形成带来体重减轻。
MRI表明，14m和12u治疗的组中的脂肪量比高脂肪饮食和媒介物显著减少(图5B的上小图)。两种配体预防体脂肪增加超过50%，与通过重量分析法观察到的体重降低类似。
与正常饮食对照相比，维持高脂肪饮食和媒介物则显著降低瘦体重(图5B的下小图)。
14m和12u均增加用高脂肪饮食喂养的动物中的瘦体重，表明ER-β选择性配体不仅抑制高脂肪饮食喂养的小鼠的体重，而且通过促进机体组分的有利改变(即，通过减少脂肪量和增加瘦体重)来抑制。这些变化早在治疗6周时就是明显的并且在治疗12周时差异增大。
实施例23.3：14m预防骨矿物质含量(BMC)损失(研究A–实施例23)
因肥胖症与骨矿物质密度和含量逆相关，使用DEXA检查饮食和14m对骨矿物质含量(BMC)的影响。与对照相比，维持高脂肪饮食则显著降低BMC。高脂肪饮食喂养的小鼠用14m的治疗预防BMC损失并且事实上相比于N.D.具有统计学显著性的增加(图6A右小图)，表明对骨的次级有益效应伴随减少的肥胖症。
实施例23.4：14m预防血糖水平增加(研究A-实施例23)
与肥胖症相关的许多病理学疾患之一是导致II型糖尿病(T2DM)的胰岛素抗性。进行葡萄糖耐量试验以确定高脂肪饮食喂养的动物是否表现出胰岛素抗性和T2DM的迹象。在所有组中，葡萄糖的施用早在15min时就增加血糖水平。高脂肪饮食喂养的且用媒介物治疗的动物表明血糖水平与正常饮食对照相比有显著增加(图6D)。然而，用14m的高脂肪饮食喂养的小鼠的血糖水平与正常饮食对照没有统计学上的不同。
实施例23.5：14m预防血清胆固醇和瘦素水平增加(研究A-实施例23)
与正常饮食对照相比，高脂肪饮食喂养的且用媒介物治疗的动物中的血清胆固醇(图6C)和瘦素水平(图6E)显著增加并且这种增加被14m显著地逆转。
实施例23.6：14m预防白脂肪组织(WAT)重量增加和腓肠肌肌肉重量减少。
将六周龄的C57BL/6小鼠基于体重随机分成三个研究组，如下面研究参数表所示。在第一研究中，组I小鼠(n=5)接受常规啮齿类动物食物和媒介物，组II小鼠(n=5)接受高脂肪饮食和媒介物，而组III小鼠(n=5)接受高脂肪饮食和30mg/kg/天14m。在第二研究中，组III小鼠(n＝12)接受高脂肪饮食和30mg/kg/天12u。
表：研究参数
Figure BDA00002684647102051
正常饮食包括蛋白质(16.7%)、碳水化合物(56%)和脂肪(4.2%)，消化能为3.3Kcal/g。高脂肪饮食包括蛋白质(23.5%)、碳水化合物(27.3%)和脂肪(34.3%)，消化能为5.1Kcal/g。
治疗小鼠12周。每周两次测量体重和喂养消费量。
通过向小鼠口服施用150mg葡萄糖并且在葡萄糖施用后第0、15、30和60分钟测量血糖水平，也在研究结束时进行葡萄糖耐量试验。
处死时，测量小鼠器官重量并收集用于组织学、基因表达和蛋白质表达。收集血液用于血清标志物测定(胆固醇、葡萄糖、瘦素)。
进行双能量X-射线吸收测量法(DEXA)以测量研究1的身体成分。
在研究开始时、研究6周后和研究结束时进行MRI扫描。
在小鼠处死时测量WAT、褐色脂肪组织(BAT)、肝和肌肉重量。观察到组间的BAT、肝和肌肉重量没有显著性差异(数据未示出)。然而，与正常饮食对照相比，维持高脂肪饮食且用媒介物治疗的动物中的WAT重量显著增加2-2.5倍。14m治疗的小鼠中WAT重量的增加显著减少(图6B)。组织重量表明14m和12u均类似地降低WAT重量并且类似地增加腓肠肌(图7)重量，而不改变其它组织的重量(数据未示出)，复制了图6中所示的结果。
实施例23.7：14m预防脂肪肝疾患(研究A–实施例23)
肥胖症和高胆固醇血症的危险继发效应之一是脂肪在肝中的积聚，一种称为脂肪肝的疾患。肝冷冻超薄切片获自所研究的小鼠且用油红(oil O-red)染色以测定脂肪在肝中的积聚。图8中所示的照片表明，维持高脂肪饮食增加脂肪在肝切片中的积聚，这根据增加的油红染色是明显的。然而，获自用14m治疗的小鼠高脂肪饮食喂养的小鼠的肝切片未被油红染色，表明14m完全预防脂肪在肝中的积聚。
实施例23.8：用ER-α的交叉反应性研究:14m不影响FSH和睾酮水平(研究A–实施例23)
为了确保对身体成分的影响以及重量不是通过与ER-α的交叉反应性介导的，测量所研究的小鼠中的下丘脑：脑垂体：性腺生成障碍(HPG)轴的参数。由于ER-α与多种副作用例如血栓栓塞、心血管问题、乳腺癌等相关，所以体内ER-β配体与这种受体同工型的任何功能性交叉反应性可能被认为是不可取的并且排除其用于慢性医学疾患如肥胖症的用途。在用高脂肪饮食喂养的且用媒介物、14m或12u治疗12周的动物中，14m或12u并未改变睾丸重量(图9A)和血清睾酮(图9B)水平。促卵泡激素(FSH)(HPG轴中的另一种激素)也未被饮食或药物治疗改变(图9C)。这些结果表明β-SERM的抗-肥胖症效应不是通过与ER-α的交叉反应性或对性激素水平的影响而介导的
实施例23.9：14m预防巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)增加(研究A–实施例23)
炎症是肥胖症的重要组成并且最近研究强调肥胖症是炎性疾病。为了测定炎症在高脂肪饮食诱发的肥胖症中的作用，使用来自Millipore的luminex小珠测量血清中的一组32种炎性细胞因子(参见上表7)。在所测量的32种细胞因子中，在进行研究的小鼠中，高脂肪饮食仅使巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)显著增加。然而，这种增加完全逆转并且14m使水平降至不可检测的水平(图6F)。
实施例23.10：14m改变与脂肪生成和抗氧化剂途径有关的基因的表达(研究A–实施例23)
选择牵涉脂肪生成、脂解、抗氧化剂和气体相关途径的32种基因的子集并且使用基于TaqMan PCR的阵列评价14m对这种基因的效应。将来自肝、肌肉、WAT和BAT的RNA应用至这些阵列。表9中汇总了基因，与用媒介物治疗的高脂肪饮食动物相比，14m治疗的小鼠中对所述基因的表达具有超过2倍差异性和p<0.01的显著性。
表9：
褐色脂肪组织
Figure BDA00002684647102071
Figure BDA00002684647102081
Figure BDA00002684647102082
肝
Figure BDA00002684647102083
实施例23.11：14m增加解偶联蛋白-1(UCP-1)基因表达。
与正常饮食对照相比，接受高脂肪饮食和媒介物的动物中的解偶联蛋白-1(UCP-1)(一种热源性线粒体蛋白和BAT标志物)减少。然而，14m逆转并且事实上显示UCP-1基因表达的增加(表9)，表明增加的能量消耗。
实施例23.12：12u抑制肥胖动物中的体重和脂肪量(研究3：治疗期)
由于前两个研究被设计用来预防肥胖症(即动物用高脂肪饮食喂养且同时治疗)，进行随后的研究以评价12u影响已用高脂肪饮食喂养且肥胖的小鼠中的身体成分的能力。将小鼠分成三组，一组用正常饮食(对照)喂养且另外两组用高脂肪饮食喂养6周。6周后，动物每天用媒介物或30mg/kg/天12u s.c.治疗，再持续12周。在整个研究过程中所有动物以其各自饮食维持。与正常饮食对照相比，维持高脂肪饮食显著增加体重3周。在第6周12u治疗的启动预防体重在研究的剩余阶段的进一步增加。到第16周时，用12u治疗的高脂肪饮食喂养的动物的体重与正常饮食对照小鼠显著不同(图10A)。MRI表明高脂肪饮食小鼠中观察到的体脂肪增加通过用12u的治疗得以降低(图10B)。
实施例23.13：β-SERM改变绝经期后肥胖症动物模型中的身体成分(研究A–实施例23)
绝经期后肥胖症增加女性对心血管危险的易感性[Turgeon JL等2006Endocr Rev27:575-605]。因为显示β-SERM影响高脂肪饮食诱发的肥胖症的动物模型中的身体成分，所以它们也可能在绝经期后肥胖症的动物模型中有效。与假手术动物相比，卵巢切除术(OVX)显著增加体重(图11A)。令人惊讶的是，在该模型中12u不抑制体重增长。与高脂肪饮食模型观察到的不同，12u增加OVX小鼠的喂养消费量(图11B)。如高脂肪饮食模型中示出，MRI扫描表明OVX显著增加脂肪量以及12u完全预防脂肪量的增加(图11C的左小图)。12u也显著地增加瘦体重(图11C的右小图)，表明12u引起的高脂肪饮食-和OVX-诱发的肥胖症动物模型中的身体成分变化是一致的。WAT和子宫重量的测量显示，12u完全抑制由于OVX增加的WAT，而不影响子宫重量，表明ER-α交叉反应性的缺失(图11D)。
实施例23.14：ER-β配体依赖性抑制PPAR-γ功能(研究A–实施例23)
Foryst-Ludwig等[Foryst-Ludwig A等2008PLoS Genet4:e1000108]先前证实，ER-β配体通过N-端相互作用独立地抑制PPAR-γ。也证实PPAR-γ是一种促脂肪形成的转录因子[Tontonoz P等2008Annu Rev Biochem77:289-312]。此外，BAT和WAT中被14m完全抑制的基因之一(即，LPL)是PPAR-γ靶基因(表-10)[Kersten S2008PPAR Res2008:132960]。反式激活研究因此在用ER-β、PPAR-γ或PPAR-α和PPRE-LUC转染的HEK-293细胞中进行以确定14m和12u对PPAR活性的直接或间接效应。当用ER-β共转染时两种β-SERM部分抑制曲格列酮诱导的PPAR-γ活性(图12A的左小图)，但不影响WY14643诱导的PPAR-α反式激活(图12A的右小图)。还观察到ER-β对PPAR-γ的配体独立性或组成性抑制，证实了早期的报道[Foryst-Ludwig A等2008PLoS Genet4:e1000108]。
为了确定是否需要ER-β的配体结合域(LBD)来抑制PPAR-γ反式激活，使ER-βLBD中的组氨酸475突变成丙氨酸。该残基对于与ER-β配体结合是关键性的。这通过使H475突变成丙氨酸并将其反式激活与野生型ER-β进行比较来证实。HEK-293细胞用ERE-LUC、ER-β或H475A ER-β的转染证实了H475至丙氨酸的突变废除了雌二醇激活ER-β的能力(图12B)。
由于H475A损害雌二醇依赖性ER-β反式激活，所以确定该突变受体抑制PPAR-γ反式激活的能力并将其与野生型进行比较。如示于图12C中，野生型ER-β依赖地抑制配体和独立地抑制曲格列酮诱导的PPAR-γ反式激活，而H475A ER-β不抑制PPAR-γ反式激活，这表明配体结合和ER-β-LBD抑制PPAR-γ反式激活的重要性。
PPAR-γ共激活剂-1(PGC-1)在很多组织例如WAT、BAT和胰岛中选择性地充当PPAR-γ共激活剂。为了确定ER-β配体是否抑制PGC-1共激活PPAR-γ的能力，在存在或不存在PGC-1下进行PPAR-γ反式激活研究。在不存在ER-β下，曲格列酮激活PPAR-γ，而PGC-1稳健地增加基质和配体依赖性活性(图12D的上小图)。然而，野生型ER-β但不是H475A ER-β配体依赖性地废除了曲格列酮依赖性PPAR-γ反式激活，这表明ER-β不仅抑制未共激活的PPAR-γ而且抑制PGC-1共激活的PPAR-γ反式激活。相反，PGC-1对PPAR-α的共激活不受ER-β抑制(图12D的下小图)，证实抑制的选择性和交叉反应性的缺乏。
小异二聚体伴侣(SHP)是NHR家族的孤儿成员，也已知其在代谢疾病中起作用[Nishigori H等2001Proc Natl Acad Sci U S A98:575-80]。SHP启动子包含雌激素响应元件(ERE)并且其活性由雌二醇通过ER-α来增加[Lai K等2003J Biol Chem278:36418-29]。用SHP启动子-荧光素酶、FXR和ER-β质粒转染的HEK-293细胞用于确定14m和12u是否通过ER-β激活SHP。图12E(右小图)表明任何配体都不激活SHP而FXR配体GW4064显著增加其活性。图12E的左小图显示ER-α选择性配体PPT增加SHP活性，复制了早先公布的结果，即SHP是ER-α靶基因。
该研究中获得的结果表明雌激素受体配体例如ERβ激动剂化合物14m和12u显示在治疗代谢疾病例如肥胖症和相关疾病中具有令人惊讶的有效性。
实施例24：NRBA对巨噬细胞-内皮细胞附着的抗炎效应
为了在体外测定ER-β NRBA的抗炎效应，进行巨噬细胞粘附测定。由于促炎性细胞因子水平的上升，巨噬细胞粘附于内皮细胞。这一原理被用于该测定中，以测定一种ER-β NRBA对细菌性脂多糖(LPS)诱导的THP-1巨噬细胞附着于bEND-3内皮细胞的效应。如在图13中所示的，12y(小图A)和12u(小图B)显著地抑制3H标记的THP-1细胞向bEND-3细胞的粘着，显示出下降的炎性细胞因子水平和其后的抗炎效应。
实施例25：化合物对TRAP阳性的多核破骨细胞的效应
在无酚红αMEM+无酚红10%无菌FBS中，在存在或不存在30ng/mL RANKL和10ng/ml GMCSF以及所述化合物下培养从大鼠股骨分离出的骨髓细胞。抗酒石酸的酸性磷酸酶活性(TRAP)阳性的多核破骨细胞对处理了12天的细胞进行染色并对其计数。评价对破骨细胞活性的抑制。
实施例26：化合物的一些实施方案的体内雌激素活性
向雌性大鼠施用递增剂量的托瑞米芬、雌激素和各个NRBA，并测定子宫重量。仅施用载体的大鼠作为对照。
实施例27：化合物的一些实施方案在人类肝微粒体中的代谢稳定性
利用人类肝微粒体作为代表性系统，以测试所述化合物因I期代谢产生的药理学上无活性或不期望的潜在有毒代谢物的可能性。
将每种底物或参比对照以10mM浓度溶解于DMSO中，从中通过水稀释制备5μM掺加示踪剂的溶液。底物(1μM)在37°C和pH7.4下在0.5mg/mL的经NADPH再生系统强化的人类肝微粒体(XenotechLLC,Kansas City MO)存在下孵育。所述NADPH再生系统由0.05MK2HPO4中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1单位/mL)组成。在96孔聚丙烯试管组中，以每次反应250μL的最终体积进行平行培养。在0、2、4、6、10、30和60分钟，将终止溶液(300μL乙腈)加至反应混合物等份部分。通过离心(3000rpm，15分钟)去除沉淀的蛋白质，并将上清液转移至干净的96-孔板用于分析。
LC-MS/MS分析：
将样品进样至配有保护柱的Phenomenex Luna己基苯基50X2mm i.d.5um柱。使用流速为0.3mL/min、由溶于水中的50%乙腈和0.1%甲酸组成的等度流动相。由使用电喷雾正模式离子化的MDS/Sciex API4000QTrap三重四极杆质谱仪，在500°C温度和4000V喷雾电压下，监控分析物的质子化分子离子(M+H)+。
数据评估：
代谢稳定性被定义为通过用肝微粒体培养而代谢的底物数量，并且以基于峰面积的底物原始量的百分比(剩余%)表示。在0时间测定每一种底物的初始峰面积，并且基于每个样品从时间0min至单个固定时间点的分析物峰面积的变化评估代谢稳定性。
实施例28：降低LDL胆固醇水平的化合物
化合物可在临床试验的设置下进行评估。在化合物施用后，它们对改变患有前列腺癌、正接受或已接受ADT的受试者中脂谱的效应可进行相似地评估。
实施例29：体内抗炎活性
为了测定ER-β NRBA的体内抗炎效应，动物爪用角叉菜胶注射，角叉菜胶可引发一种急性的局部炎症响应。在角叉菜胶攻击前1小时预口服治疗12b，导致在角叉菜胶注射后4小时测得爪浮肿下降53%，如图14中所示，表明该化合物的抗炎效应。
实施例30：NRBA对大鼠主动脉的效应
实验方案。在这些研究中的装置包括具有水池和循环器的4-组织浴槽系统(RadnotiGlass Technology，Monrovia，CA)、DSI/Ponemah组织力分析仪7700(Valley View，OH)和iWorx/CB Sciencesforce传感器FT-302。250g大鼠用异氟烷麻醉以造成深度麻醉。打开大鼠胸部，去除约3cm长度的主动脉，并置于包括室温Krebs盐溶液(KSS，以mM计：120NaCl、5KCl、1.2MgSO4.7H2O、2.5CaCl2.2H2O、1KH2PO4、25NaHCO3和11葡萄糖)的Petri培养皿中。从主动脉中去除脂肪和结缔组织，并小心不去拉伸血管。然后将主动脉分为3mm宽的环。将三角夹线器插入血管内腔，并与在容器浴中的力传感器和组织夹棒相连接。
数据和统计分析。力波形的模拟-数字信号转换经DSI/Ponemah组织力分析仪7700完成。转换后的数据用Ponemah生理学-平滑肌软件自动地进行分析。所有的数据汇总成平均值±标准误差。平均值间的差异由常规ANOVA进行评估。随后进行Student’检验。P<0.05被认为是具有统计学显著性。
预载和平衡。使用每个传感器的张力调节转盘将环上的张力调整至1.0g被动力，并在浴槽中与95%O2-5%CO2气体混合物平衡60min。每20min用新鲜的缓冲液冲洗环。被动力在此期间根据需要被再调节至1.0g。当环稳定于1.0g的被动力时，计算基线。
主动脉环的预调节。将最终浓度为10-7M的苯肾上腺素(PE)加入浴槽中使环收缩，并使力稳定10分钟。然后将最终浓度为10-5M的乙酰胆碱(ACH)加入预收缩的环以测试内皮完整性(10min)。在血管生存力和内皮完整性的初始试验后，将环用缓冲液洗涤3次持续10分钟，使其平衡至稳定于1g的反应力。
松弛方案。图15显示了NRBA的典型浓度-响应方案。通过增加组织浴槽中的NRBA浓度建立对NRBA的累积浓度-响应曲线，该浓度增加是通过连续地加入储备溶液的适当稀释液以达到最终浴浓度为300nM至0.15mM NRBA来进行的。图16显示对NRBA产生的典型浓度-响应曲线。
收缩方案。图17显示PE的典型浓度-响应方案。在预调节步骤之后，环在浴槽中与NRBA一起培养2小时。通过增加组织浴槽中的PE浓度建立对PE的累积浓度-响应曲线，该浓度增加是通过连续地加入储备溶液的适当稀释液以达到最终浴浓度为1nM至300μM的PE来进行的。图18显示对PE产生的典型浓度-响应曲线。
在将主动脉环和NRBA在含氧的KSS中在0g张力下孵育15-16小时后，研究将主动脉环与NRBA一起长期培养对动脉环收缩性的效应。然后，将两种随后浓度的去甲肾上腺素(NE)各自加入10min，并记录张力。在实验最后，使用60mM KCl进一步收缩主动脉环。图19总结了结果，该结果以在NRBA孵育前的最大收缩的百分比表示。
表10汇总了所测试的单个NRBA的EC50值和10-6PE主动脉环收缩的最大下降%：
表10：
结论。实验显示了一些本发明NRBA的实施方案对大鼠主动脉松弛的效应。该效应在低微摩尔浓度下出现，并具有快速的时间过程效应，暗示了非基因组的作用以及可能涉及基因组效应的长时程作用。这些效应在雄性和雌性大鼠的主动脉中是相似的，表明在研究条件下血管响应没有性别差异。
这些效应在心血管系统中可能给予保护性的结果，并可被临床用作雌激素在预防绝经期后女性和男性的心血管疾病方面的替代品。
实施例31:ER-β激动剂对大鼠主动脉平滑肌细胞增殖的影响
原理：心血管疾病如高血压、冠状动脉性心脏病、动脉粥样硬化在绝经期后女性中的发病率比在绝经期前女性中更高。该心血管保护的丧失是由于在绝经期后女性中循环雌激素的不足。激素替代治疗(HRT)能够显著地降低绝经期后女性患心血管疾病的危险。但是，HRT用于心脏保护的用途由于女性中的子宫内膜癌和男性中的男子乳腺发育的发病率的增高而受到限制。这已导致寻找对能够提供雌激素对心脏的有益效果，但不对子宫或乳腺带来非预期副作用的化合物。
雌激素在目标组织中的作用由其与其同源受体ER-α和ER-β的相互作用介导。ER-α和ER-β特异性配体都显示在鼠内调节心脏保护作用。使用同工型选择性敲除模型显示出雌激素对于子宫和乳腺的增殖性效应主要通过ER-α而非通过ER-β介导。这些数据指示用于心脏保护的理想化合物将是ER-β特异性配体，该配体将单独地提供心脏保护，并对乳腺和子宫组织具有更好的安全性特征。
血管增殖性病症如充血性心脏病、动脉粥样硬化和再狭窄的发病机理包括血管壁的结构性改变，其特征在于平滑肌细胞(SMC)从培养基中迁移至内膜中，以及细胞外基质蛋白(ECM)如胶原的增殖和沉积。测定了ER-β配体在预防该过程早期阶段中的作用；也就是说，大鼠主动脉平滑肌细胞(RASMC)在培养物中的增殖。
材料和方法
细胞和试剂：
经HyQ-DMEM/F121∶1修饰的培养基和胎牛血清获自HyCloneLaboratories Inc.。DMEM/F1250:50获自Cellgro Technologies。17β雌二醇、鹰嘴豆素(Biochanin)A和他莫昔芬获自Sigma Chemical Co.。WST-1试剂获自Roche。大鼠主动脉平滑肌细胞(RASMC)获自Lonza，Switzerland。
细胞增殖测定：
测定中所使用的所有细胞是第3至5代细胞。RASMC以1x104个细胞/孔的密度铺板于24孔板中，并在HyQ-DMEM/F12+10%FBS中粘附并生长至亚汇合过夜。随后通过将培养基替换为包含0.4%BSA的DMEM(无酚红)48小时，细胞停止生长。48小时后，通过将培养基替换为包含媒介物或适合药物浓度的DMEM(无酚红)+2.5%FCS4天，启动生长。将包含药物的新鲜培养基每2天加入至细胞中。然后在第5天将50μl WST-1试剂(Roche)加至细胞中并在37°C下培养1小时。样品的吸光度由Victor平板读取器(Perkin-Elmer Inc，USA)在450nm波长处测定。WST-1测定是基于通过细胞酶对四唑盐向甲臜的裂解的评估。存活细胞数量的扩展导致样品内线粒体脱氢酶的活性增加。该增加的活性导致增加的甲臜染料形成，后者给出420-480nm的吸光度。测得的吸光度与培养中具有代谢活性的细胞数量直接相关。获得在药物治疗第0天(G0)所述细胞在对照孔中的吸光度并将药物治疗后的细胞增殖以第0天生长的百分比表示。
结果
在该测定中测试了一系列化合物，包括ER-α拮抗剂(他莫昔芬)、ER-β激动剂(鹰嘴豆素A、14l、12u、14m、12z)和混合型激动剂(雌二醇)。将细胞增殖计算为在药物治疗第0天的细胞数量的百分比。ER-β配体鹰嘴豆素A、14l、12u和14m以剂量依赖性方式在10-30μM的浓度下抑制RASMC的增殖。除两个最高浓度的他莫昔芬(10μM和30μM)之外，在所有药物治疗中观察到从第0天时开始吸光度增加(细胞数量增加)，表明所有的ER-β配体即使在最大浓度也可被细胞良好耐受。与第0天治疗孔相比较，他莫昔芬中(10μM和30μM)减少的细胞数量表明了药物的毒性。计算所有药物的细胞增殖减少的EC50值并示于表11中。14l的代表性滴定示于图20A中。
表11：ER-β配体抑制RASMC增殖的EC50值。使用抑制效应S形(sigmoid)Emax模型，使用WinNonLin5.0.1计算EC50值。
化合物 EC50(μM)
雌二醇 36.41
鹰嘴豆素A 9.79
12z 25.05
12u 9.56
14l 9.63
14m 7.89
他莫昔芬 4.03
结论：
总体上，ER-β特异性配体对RASMC增殖的抑制比诸如雌二醇的混合型激动剂更佳。ER-α拮抗剂他莫昔芬在低浓度时对细胞增殖没有任何效应，而在高浓度时显示出对细胞的毒性，导致细胞数量的显著下降。有趣地是，ER-β配体即使在最高测试浓度似乎对细胞也没有任何毒性，表明对细胞数量所观察到的效应是对细胞周期阻断/进展的函数，而非细胞凋亡和细胞死亡的函数。这些数据表明ER-β配体能够显著性地抑制在血管重构中的早期步骤，并能够有益于对诸如动脉粥样硬化和再狭窄的血管闭塞性疾病的治疗。
实施例32A：ER-βSERM对预防ARPE细胞中氧化应激的效应
原理：心血管疾病如高血压、冠状动脉性心脏病、动脉粥样硬化在绝经期后女性中的发病率比绝经前女性更高。这一心血管保护的丧失是由于在绝经期后女性中循环雌激素的不足。激素替代治疗(HRT)能够显著地降低绝经期后女性患心血管疾病的危险。但是，HRT用于心脏保护的用途由于女性中的子宫内膜癌和男性中的男子乳腺发育的发病率的增高而受到限制。这已导致寻找对能够提供雌激素对心脏的有益效果，但不对子宫或乳腺带来非预期副作用的化合物。
雌激素在目标组织中的作用由其与其同源受体ER-α和ER-β的相互作用介导。ER-α和ER-β特异性配体都显示在鼠内调节心脏保护作用。雌激素对子宫和乳腺的增殖性效果主要受ER-α的调节，而ER-β对这些组织不具有任何刺激效果。这些研究形成这样的状况，即，使用ER-β特异性配体用于心血管保护而没有可以从ER-α配体预期的全身性效应。氧化应激是如高血压、CHD和动脉粥样硬化的心血管疾病的主要病因之一。通过多种细胞机理的雌激素(基因组和非基因组的)已显示激活胞内信号级联，该级联与eNOS的转录激活和其他的抗氧化防御基因有关。
在该研究中，测量了ER-β化合物预防由叔丁基过氧化氢(t-BH)对视网膜着色上皮细胞(RPE)造成的氧化性损伤的能力。视网膜着色上皮细胞(RPE)由于它们位于光受体和脉络膜之间，因此连续地暴露于高氧通量中。高水平氧化应激出现于RPE中是由于活性氧物质(ROS)异常水平的形成。除了从ATCC转化的细胞系的现成可用性，这些特征使RPE成为研究氧化应激影响的理想系统。
材料和方法
细胞和试剂：人类ARPE-19细胞获自ATCC(Manassas，VA)。实验中所有使用的细胞是第9至12代细胞。HyQ-DMEM/F121:1修饰的培养基和胎牛血清获自HyClone Laboratories Inc.。DMEM/F1250:50获自Cellgro technologies。17β雌二醇、鹰嘴豆素(Biochanin)A获自Sigma Chemical Co.。WST-1试剂获自Roche。HBSS培养基获自Gibco.。二氯二氢荧光素二乙酸酯获自(H2DCFDA；MolecularProbes，Eugene OR)。ICI获自Tocris。
细胞内ROS的荧光检测：ARPE-19细胞在完全培养基(HyQ-DMEM/F121:1修饰的培养基)中以100,000细胞/孔铺板于24孔板中。将细胞粘着过夜。第二天，将培养基去除，细胞经HBSS洗涤1次。然后将10μM稀释于HBSS的H2DCFDA加至细胞，并将细胞在37°C孵育30分钟。在孵育期后，将过量的染料去除，并将细胞用HBSS洗涤1次。然后将细胞在各自浓度的药物中预孵育1小时。在孵育期后，在37°C用150μM tBH诱导氧化应激1小时。去除并用HBSS洗涤细胞一次。细胞内ROS的氧化染料至它的荧光产物的能力被测量并使用Victor平板读取器(Perkin Elmer Corporation，Norwalk，CT；在485nm激发；在535nm发射)进行定量。每一种药物浓度以一式三份进行。将相对荧光量计算成仅对照tBH的百分比。
结果
使用基于荧光的测定在ARPE-19细胞中测量ER-β SERM预防150μM tBH诱发的氧化损害的能力。使用雌二醇作为实验的对照。实验在雌激素受体拮抗剂ICI存在或不存在的情况下进行。如在图20B中看出，在37°C孵育1小时后，150μM tBH足以造成活性氧化物质(ROS)在ARPE细胞中的积累。100nM浓度的雌二醇能够预防ROS的形成，ROS的形成下降约30%。利用用100nM ICI的治疗逆转雌二醇的抑制效应。ER-β配体14l和12y也能预防ROS的形成，其抑制超过50%。与雌二醇一样，12z也能抑制ROS的形成，而12u似乎对ARPE细胞中氧化应激的预防没有任何效果。如雌二醇一样，ER-β的抑制效果被ICI逆转，表明作用的受体依赖性机理。在缺少染料下用氧化剂处理的细胞不产生背景荧光(数据未示出)。
结论
ER-β化合物14l、12z和12y对ARPE-19进行细胞保护，预防氧化性损伤。这种保护效应被非选择性ER拮抗剂ICI逆转，表明该保护效应通过雌激素受体介导的机理而被介导。
实施例32B：ER-βSERM对预防氧化应激的效应
在从高脂肪饮食喂养的用媒介物治疗的小鼠分离的BAT和WAT中，促进脂肪生成例如脂蛋白脂酶(LPL)、脂肪酸合酶(FASN)、固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)、磷脂转运蛋白(PLTP)和脱氢胆固醇还原酶(Dhcr24)的基因的表达增加。这种增加由施用14m逆转。此外，与抗氧化剂和氧化应激途径有关的基因例如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx-3)和DNA损伤诱导转录因子III(Ddit3)被14m显著改变(表9)。累积地，这些结果表明14m通过抑制脂肪生成、增加能量消耗和改变抗氧化剂途径来介导其抗-肥胖症效应。
实施例33：NRBA对前列腺癌和结肠癌细胞系的抗增殖效应
使用LNCaP前列腺癌细胞和C-26结肠癌细胞，测试ER-β选择性的本发明NRBA对于癌细胞增殖的处理效果。LNCaP或C-26细胞在生长培养基中分别铺板于24孔和6孔板上。在指示的浓度下，将LNCaP细胞治疗6天，将C-26细胞治疗3天。3H胸腺嘧啶核苷的引入在处理的后期作为细胞增殖的指示剂进行检测。图21和22表明12b和12u分别显著地抑制了LNCaP前列腺癌和C-26结肠癌细胞的生长，显示出它们有效的抗增殖效应。
实施例34：NRBA对前列腺癌异种移植物肿瘤生长的体内抗增殖效应
在裸鼠体内用LNCaP细胞和人类前列腺基质细胞产生前列腺肿瘤异种移植物，以确立这些ER-β NRBA的体内抗增殖效应。LNCaP：基质细胞以4:1的比例(基于细胞数)在裸小鼠中进行皮下注射，并使其生长，直到经测径器测量，它们体积达到100mm3。动物用12b和12u以30mg/kg/天治疗21天。肿瘤体积一周测量两次，并计算在10、14和21天后的肿瘤体积百分比。图23表明12b和12u都在第21天对肿瘤生长显著性地抑制，显示出这些NRBA在体内和体外都具有抗增殖作用。
实施例35：化合物对雄激素依赖性前列腺癌细胞生长的抑制
前列腺癌细胞系PC-3以96孔板的每孔6000个细胞铺板于RPMI+10%csFBS中。将培养基改为RPMI+1%csFBS(无酚红)并将细胞以递增浓度的NRBA处理72小时。对生长抑制进行评估。
实施例36：6-羟基-2-(4-羟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(15b)的合成
Figure BDA00002684647102221
将4-溴-6-羟基-2-(4-羟苯基)-异喹啉-1(2H)-酮(12b)(0.32g,0.96mmol)、四(三苯基膦)钯(56mg,0.05mmol)、碳酸钾(0.13g,0.96mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(0.18g,1.15mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈圆底烧瓶中。在氩气气氛下通过注射器加入1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)。将反应溶液搅拌并加热回流6小时。通过在室温下加入30mL水淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(2×10mL)并经无水MgSO4和2g3-(二亚乙基三氨基)丙基官能化硅胶干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化黄色残余物以得到白色固体产物0.25g,72.5%收率。
MS:m/z360.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.28(s,1H),9.68(s,1H),8.18(d,1H,J=8.7Hz),7.38(d,2H,J=9.0Hz),7.27(d,2H,J=8.7Hz),7.13(s,1H),7.04(d,2H,J=8.7Hz),6.99(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.4Hz),6.86-6.83(m,3H),3.81(s,3H)。
实施例38：6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮(15g)的合成：
Figure BDA00002684647102231
将4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12u)(0.50g,1.44mmol)、四(三苯基膦)钯(83mg,0.07mmol)、碳酸钾(0.40g,2.88mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(0.26g,1.72mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈圆底烧瓶中。在氩气气氛下通过注射器加入1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)。将反应溶液搅拌并加热回流16小时。通过在室温下加入50mL水淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(2×10mL)并经无水MgSO4和2g3-(二亚乙基三氨基)丙基官能化硅胶干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化黄色残余物以得到白色固体产物0.45g,83.3%收率。MS:m/e373.9[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.32(s,1H),10.33(s,1H),9.76(s,1H),7.36(d,2H,J=9.0Hz),7.30(d,2H,J=8.7Hz),7.11(s,1H),7.04(d,2H,J=8.7Hz),6.86(d,2H,J=8.7Hz),6.32(d,1H,J=2.1Hz),6.30(d,1H,J=2.1Hz),3.80(s,3H)。
实施例39：2-(3-氟-4-羟苯基)-6,8-二羟基-4-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮(15c)的合成
Figure BDA00002684647102232
将4-溴-2-(3-氟-4-羟苯基)-6,8-二羟基异喹啉-1(2H)-酮(12z)(0.40g,1.09mmol)、四(三苯基膦)钯(25mg,0.02mmol)、碳酸钾(0.60g,4.36mmol)和乙烯基硼酸酐吡啶络合物(0.13g,0.55mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈圆底烧瓶中。在氩气气氛下通过注射器加入无水1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)。将反应溶液搅拌并加热回流20小时。通过在室温下加入20mL水淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯/甲醇(9/1v/v)萃取(3×20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(2×10mL)并经无水MgSO4干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化黄色残余物以得到白色固体产物0.23g,67.6%收率。MS:m/e311.9[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.12(s,1H),10.51(s,1H),10.24(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.17-7.03(m,2H),6.80(dd,1H,J1=17.1Hz,J2=10.8Hz),6.57(d,1H,J=2.1Hz),6.34(d,1H,J=2.1Hz),5.67(dd,1H,J1=17.1Hz,J2=1.2Hz)。
实施例40：6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(15h)的合成
Figure BDA00002684647102241
将4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮(12u)(0.45g,1.29mmol)、四(三苯基膦)钯(75mg,0.065mmol)、碳酸钾(0.38g,2.58mmol)和苯基硼酸(0.19g,1.55mmol)置于干燥且氩气冲洗的配有搅拌棒和回流冷凝器的150mL三颈圆底烧瓶中。在氩气气氛下通过注射器加入1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(5mL)。将反应溶液搅拌并加热回流16小时。通过在室温下加入50mL水淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将萃取液合并，用盐水洗涤(2×10mL)并经无水MgSO4和2g3-(二亚乙基三氨基)丙基官能化硅胶干燥，然后过滤并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)纯化黄色残余物以得到白色固体产物0.40g,89.9%收率。MS:m/e343.9[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.30(s,1H),10.35(s,1H),9.76(s,1H),7.52-7.39(m,5H),7.31(d,2H,J=8.7Hz),7.16(s.1H),6.86(d,2H,J=8.7Hz),6.33(d,1H,J=2.1Hz),6.31(d,1H,J=2.1Hz)。
实施例41：12u和14m对非酒精脂肪肝(NASH)标志物的影响
将4周龄的C57BL6雌性小鼠分成不同的组并且用包括蛋白质(16.7%)、碳水化合物(56%)和脂肪(4.2%)的正常饮食(其中消化能为3.3Kcal/g)或包括蛋白质(23.5%)、碳水化合物(27.3%)和脂肪(34.3%)的高脂肪饮食(其中消化能为5.1Kcal/g)喂养。
对于预防研究(研究1和2)，用媒介物、30mg/kg/天的14m或30mg/kg/天的12u皮下(sc)治疗动物，从研究的第1天开始并且持续12周，同时用高脂肪饮食或正常饮食喂养。
对于治疗研究：将小鼠分成三组，一组用正常饮食(对照)喂养，而其它两组用高脂肪饮食喂养6周。6周后，每天经sc途径用媒介物或30mg/kg/天的本发明化合物(14m或12u)治疗动物。
由于血清转氨酶(ALT和AST)反映肝功能并还充当非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝(NASH)的标志物，使用ELISA测量用正常饮食或高脂肪饮食喂养且用媒介物或30mg/kg/天的12u或14m治疗的动物的血清中这些酶的水平。
如图24所示，用高脂肪饮食喂养的动物显示血清转氨酶的显著增加(小图A和B显示ALT并且小图C显示AST)并且这种增加被任一种雌激素受体β选择性配体12u和14m减至用正常饮食喂养的动物中观察到的水平。
这些结果连同相同动物中的脂肪在肝中的积聚减少(肝切片中油红染色；参见实施例23)表明，用高脂肪饮食喂养的动物中的NAFLD或NASH的发病率可能降低(即预防)以及这些NAFLD和NASH标记物(即治疗NAFLD和NASH)被雌激素受体β选择性配体12u和14m逆转。
尽管本发明的某些特征已在本文中进行了说明和描述，但是许多修改、替换、变化和等同物现在对于本领域技术人员会是能想到的。因此，要理解，所附的权利要求旨在涵盖所有这样的落入本发明真实精神内的修改和变化。

Claims (37)

1.一种治疗与高脂肪饮食消费相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物：
Figure FDA00002684647000011
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure FDA00002684647000021
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述雌激素受体配体化合物是雌激素受体β激动剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是：
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮，或
4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾患选自：肥胖症、体重增长、脂肪量形成、骨矿物质含量下降、白脂肪组织重量增长、增加的胆固醇水平、增加的瘦素水平、胰岛素抗性、II型糖尿病、增加的血糖水平、炎性疾病、骨关节炎、心血管疾病例如：高血压、增加的血压或中风；脂肪肝疾患(脂肪在肝中的积聚)例如非酒精性脂肪肝(NASH)、减少的解偶联蛋白-1(UCP-1)水平、增加的脂肪生成或它们的任何组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物以0.01-50mg/kg/天的剂量施用。
6.一种预防与高脂肪饮食消费相关的疾患的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物：
Figure FDA00002684647000031
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure FDA00002684647000041
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述雌激素受体配体化合物是雌激素受体β激动剂。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物是：
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮，或
4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾患选自：肥胖症、体重增长、脂肪量形成、骨矿物质含量下降、白脂肪组织重量增长、增加的胆固醇水平、增加的瘦素水平、胰岛素抗性、II型糖尿病、增加的血糖水平、炎性疾病、骨关节炎、心血管疾病例如：高血压、增加的血压或中风；脂肪肝疾患(脂肪在肝中的积聚)例如非酒精性脂肪肝(NASH)、减少的解偶联蛋白-1(UCP-1)水平、增加的脂肪生成或其任意组合。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物以0.01-50mg/kg/天的剂量施用。
11.一种治疗与绝经期后肥胖症相关的疾患、延缓所述疾患出现、降低所述疾患的发病率或降低所述疾患的严重度的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物：
Figure FDA00002684647000051
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure FDA00002684647000061
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述雌激素受体配体化合物是雌激素受体β激动剂。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物是：
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮，或
4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾患选自：体重增长、脂肪量形成、骨矿物质含量下降、白脂肪组织重量增长、增加的胆固醇水平、增加的瘦素水平、胰岛素抗性、II型糖尿病、增加的血糖水平、炎性疾病、骨关节炎、心血管疾病例如：高血压、增加的血压或中风；脂肪肝疾患(脂肪在肝中的积聚)例如非酒精性脂肪肝(NASH)、减少的解偶联蛋白-1(UCP-1)水平、增加的脂肪生成或它们的任何组合。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物以0.01-50mg/kg/天的剂量施用。
15.一种预防与绝经期后肥胖症相关的疾患的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物：
Figure FDA00002684647000071
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure FDA00002684647000081
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述雌激素受体配体化合物是雌激素受体β激动剂。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物是：
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮，或
4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾患选自：体重增长、脂肪量形成、骨矿物质含量下降、白脂肪组织重量增长、增加的胆固醇水平、增加的瘦素水平、胰岛素抗性、II型糖尿病、增加的葡萄糖水平、炎性疾病、骨关节炎、心血管疾病例如：高血压、增加的血压或中风；脂肪肝疾患(脂肪在肝中的积聚)例如非酒精性脂肪肝(NASH)、减少的解偶联蛋白-1(UCP-1)水平、增加的脂肪生成或其任意组合。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物以0.01-50mg/kg/天的剂量施用。
20.一种增加受试者能量消耗的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式XI化合物：
Figure FDA00002684647000091
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R''是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure FDA00002684647000101
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者消费高脂肪饮食和/或是绝经期后的女性。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物是：
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮，或
4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
23.一种增加瘦体重的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式XI化合物：
Figure FDA00002684647000111
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R″是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure FDA00002684647000121
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述受试者消费高脂肪饮食和/或是绝经期后的女性。
25.根据权利要求23所述的方法，其中或化合物是：
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮，或
4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
26.一种雌激素受体配体化合物，其中所述化合物是4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
27.一种治疗脂肪肝疾患、延缓其出现、降低其发病率或降低其严重度的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物：
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R″是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure FDA00002684647000132
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述雌激素受体配体化合物是雌激素受体β激动剂。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物是：
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮，或
4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾患是非酒精性脂肪肝(NASH)。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物以0.01-50mg/kg/天的剂量施用。
32.一种预防脂肪肝疾患的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的由式XI结构所表示的雌激素受体配体化合物：
Figure FDA00002684647000151
其中
R1、R2、R3各自独立地是氢、醛、COOH、-C(=NH)-OH、CHNOH、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R、-CH=CH2、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、4-Ph-OMe、4-Ph-OH、SH、COR、COOR、OCOR、烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔基、炔丙基、OSO2CF3、OSO2CH3、NHR、NHCOR、N(R)2、磺酰胺、SO2R、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、苯基、苄基、被保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环是3-7元饱和或不饱和、取代或未取代的杂环；
R是烷基、环烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、苄基、-Ph-CF3、-Ph-CH2F、-Ph-CHF2、-Ph-CF2CF3、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R'是氢、Alk或COR；
R″是氢、Alk或COR；
R4和R5独立地是氢、苯基、苄基、1至6个碳原子的烷基、3至7元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Z是O、NH、CH2或
Figure FDA00002684647000152
Q是SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
h是0、1、2或3；
i是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
m是1或2；
p是0、1、2、3、4或5；且
Alk是1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述雌激素受体配体化合物是雌激素受体β激动剂。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物是：
4-溴-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮，或
4-氰基-6,8-二羟基-2-(4-羟苯基)异喹啉-1(2H)-酮。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾患是非酒精性脂肪肝(NASH)。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物以0.01-50mg/kg/天的剂量施用。
37.根据权利要求1、6、11、15、20、23、26、27和32中任一项所述的方法，其中所述雌激素受体配体化合物包括异构体、可药用盐、药品、多晶型物、晶体、水合物、酯或N-氧化物，或其任意组合。
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