PL229743B1 - Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL229743B1
PL229743B1 PL404920A PL40492013A PL229743B1 PL 229743 B1 PL229743 B1 PL 229743B1 PL 404920 A PL404920 A PL 404920A PL 40492013 A PL40492013 A PL 40492013A PL 229743 B1 PL229743 B1 PL 229743B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
obn
formula
compound
dihydroisoquinoline
cancer
Prior art date
Application number
PL404920A
Other languages
English (en)
Other versions
PL404920A1 (pl
Inventor
Jolanta Solecka
Robert KAWĘCKI
Robert Kawęcki
Magdalena POSTEK
Magdalena Postek
Krzysztof PYPOWSKI
Krzysztof Pypowski
Original Assignee
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego Panstwowy Zakl Higieny
Univ Przyrodniczo Humanistyczny W Siedlcach
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego Panstwowy Zakl Higieny, Univ Przyrodniczo Humanistyczny W Siedlcach filed Critical Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego Panstwowy Zakl Higieny
Priority to PL404920A priority Critical patent/PL229743B1/pl
Priority to PCT/IB2014/063518 priority patent/WO2015015420A1/en
Priority to EP14766002.1A priority patent/EP3027591B1/en
Publication of PL404920A1 publication Critical patent/PL404920A1/pl
Publication of PL229743B1 publication Critical patent/PL229743B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 3,4-dihydroizochinoliny o wzorze, w którym R1 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn; R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn; R3 oznacza OH, OBn; R4 oznacza OH, atom H, OBn; R5 oznacza OH, OBn; oraz jej izomery, sole, hydraty i solwaty, a także sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz jej zastosowanie.

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny, sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodne 3,4-dihydroizochinoliny oraz zastosowania wymienionych pochodnych i wymienionych kompozycji.
Krajowy Rejestr Nowotworów w Polsce w 2010 r. uzyskał informacje o 70 024 pierwszorazowych zgłoszeniach nowotworów złośliwych u mężczyzn i 70 540 u kobiet (łącznie ponad 140 tys. zgłoszeń nowotworowych). Oszacowanie liczby zachorowań w 2010 r., biorąc pod uwagę kompletność rejestracji wskazuje, iż liczba nowych zachorowań wynosiła około 155 tys. Na każde 100 tys. polskiej populacji przypada 365 zachorowań z powodu nowotworów złośliwych. W 2010 r. liczba zgonów z powodu nowotworów złośliwych wśród mężczyzn wynosiła około 52 tys., a wśród kobiet - około 41 tys. Na każde 100 tys. polskiej populacji przypadają 132 zgony z tego powodu. U mężczyzn dominuje rak: płuca (21 proc.), gruczołu krokowego (13 proc.), jelita grubego (11 proc.), pęcherza moczowego (7 proc.) oraz żołądka (5 proc.). Pozostałe 41 proc. stanowią inne nowotwory. W przypadku kobiet największy problem to rak: piersi (23 proc.), jelita grubego (10 proc.), płuca (9 proc.), trzonu macicy (7 proc.), jajnika (5 proc.) oraz szyjki macicy (4 proc.). Pozostałe nowotwory stanowią 42 proc. zachorowań. Autorzy prognozują, iż w najbliższych latach struktura zachorowań nie ulegnie zmianie: najczęstszymi nowotworami u mężczyzn pozostaną: rak płuca, gruczołu krokowego oraz jelita grubego, a u kobiet rak piersi, jelita grubego, płuca i trzonu macicy [Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2010 r.].
Ograniczenia w chemioterapii nowotworów wynikają głównie z faktu, iż stosowane cytostatyki niosą ze sobą bardzo ciężkie działania niepożądane, a wiele komórek nowotworowych wykazuje nabytą lub wrodzoną oporność na podawane leki. Przyczyn niewrażliwości na chemioterapię upatruje się w licznych zmianach, jakie zachodzą na poziomie komórkowym i genetycznym. Dlatego konieczne jest poszukiwanie nowych, mniej toksycznych leków oraz bardziej skutecznych terapii [Śliwińska-Hill U., Trocha J.: Najnowsze Terapie Przeciwnowotworowe, Post. Farm. 2011, 14-19].
Pochodne 3,4-dihydroizochinoliny wykazują szereg interesujących właściwości biologicznych. Opisano m.in. ich działanie antymetastatyczne (Alvarez, F.N.; Carlson, L.M.; Lindner, I.; Lee, K.P 6,7-Dihydroxy-3,4-Dihydroisoquinoline: A Novel Inhibitor of Nuclear Factor-kB and in vitro Invasion in Murine Mammary Cancer Cells Chemotherapy 2009; 55, 175-182), przeciwbólowe i przeciwzapalne (Khalturina, V. V.; Shklyaev, Yu. V.; Makhmudov, R. R.; Maslivets, A. N. Pharm. Chem. J. 2010, 44, 480-482), antyarytmiczne i przeciwagregacyjne (Aleksandrov, B. B.; Gavrilov, M. S.; Dautova, R. Z. Biological activity of fluorinated 3,4-dihydroisoquinolines Pharm. Chem. J. 1992, 26, 57-58), obniżające ciśnienie (Diana, G. D.; Hinshaw, W. B.; Lape, H. E. Synthesis and antihypertensive activity of 1-amino-3,4-dihydroisoquinolines J. Med. Chem., 1977, 20, 449-452), antybakteryjne (Harmon, R. E.; Jensen, B. L., Gupta, S. K., Hanka, L. J. Synthesis and antibacterial activity of 1-styryl-3,4-dihydroisoquinoline J. Pharm. Sci. 1970, 59, 576), przeciwutleniające (Okumura S, Takeshita S, Enei H, Ninagawa S. Isochinolinderivate und ihre Verwendung als Antioxidationsmittel, niemiecki opis patentowy nr DE 2342474 i opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 3846573, 1974). Są one także inhibitorami metylotransferazy katecholowej (Cheng, B.Y.; Origitano, T.C.; Collins, M.A. J. Neurochem. Inhibition of catechol-methyltransferase by 6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisoquinolines related to dopamine: demonstration using liquid chromatography and a novel substrate for O-methylation 1987, 48, 779-86) i kinazy JNK3 (Christopher, J.A.; Atkinson, F.L.; Bax, B.D.; Brown, M.J.; Champigny, A.C.; Chuang, T.T.; Jones, E.J.; Mosley, J.E.; Musgrave, J.R. 1-Aryl-3,4-dihydroisoquinoline inhibitors of JNK3 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2230-2234).
Celem niniejszego wynalazku było dostarczenie nowych aktywnych związków, które wykazują aktywność przeciwproliferacyjną wobec komórek ludzkich linii nowotworowych oraz właściwości inhibitorowe aminopeptydazy leucynowej, które mogłyby być wykorzystane jako leki, lub preparaty farmaceutyczne w terapii chorób nowotworowych. Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie dogodnej metody syntezy chemicznej takich związków.
Nieoczekiwanie cel ten został zrealizowany przez nowe pochodne 3,4-dihydroizochinoliny wykazujące wymienione wyżej właściwości.
A zatem, przedmiotem wynalazku jest pochodna 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
PL 229 743 Β1
Wzór I w którym
Ri oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn
R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn
R3 oznacza OH, OBn
R4 oznacza OH, atom H, OBn
Rs oznacza OH, OBn, przy czym Bn oznacza benzyl, a Et oznacza etyl;
przy czym, jeśli każdy spośród Ri; R2 i R4 oznacza atom H, to wówczas co najmniej jeden spośród
R3 i R5 oznacza OH;
oraz jej izomery, sole, hydraty i solwaty.
Korzystnie, związek według niniejszego wynalazku jest wybrany spośród takich jak ester dietylowy kwasu 6,8-dihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego ester dietylowy kwasu 6,8-dibenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego ester dibenzylowy kwasu 6,7,8-tribenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego kwas 6,7,8-trihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowy oraz jego izomery, sole, hydraty i solwaty.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
Wzór I w którym
R1 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn
R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn
R3 oznacza OH, OBn
R4 oznacza OH, atom H, OBn
R5 oznacza OH, OBn, przy czym Bn oznacza benzyl, a Et oznacza etyl; charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy, w których
a) związek o wzorze II
w którym
R3 oznacza OBn R4 oznacza atom H albo OBn R5 oznacza OBn,
PL 229 743 Β1 a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia poddaje się reakcji z formamidomalonianem dietylu albo dibenzylu z wytworzeniem związku o wzorze III
Wzór III;
w którym
R3 oznacza OBn
R4 oznacza atom H albo OBn
Rs oznacza OBn
X oznacza Et albo Bn;
a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia
b) związek o wzorze III poddaje się reakcji cyklizacji Bischlera-Napieralskiego z wytworzeniem związku o wzorze IV
Wzór IV w którym
R3 oznacza OBn
R4 oznacza atom H albo OBn
Rs oznacza OBn
X oznacza Et albo Bn;
a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia; i ewentualnie
c) związek o wzorze IV poddaje się reakcji usuwania grup benzylowych z wytworzeniem związku o wzorze I
Wzór I w którym
Ri oznacza COOEt, COOBn R2 oznacza COOEt, COOBn R3 oznacza OH R4 oznacza OH, atom H Rs oznacza OH albo
PL 229 743 Β1 c1) związek o worze IV poddaje się reakcji usuwania grup benzylowych w środowisku kwaśnym z wytworzeniem związku o wzorze I
Wzór I w którym
Ri oznacza atom H, COOH R2 oznacza atom H, COOH R3 oznacza OH R4 oznacza OH, atom H,
Rs oznacza OH.
Korzystnie, sposób charakteryzuje się tym, że w etapie c) i c1) stosuje się tribromek boru. Następnie, przedmiotem wynalazku jest pochodna 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
Wzór I w którym podstawniki mają podane wyżej znaczenia, oraz jej izomery, sole, hydraty i solwaty do zastosowania jako lek, zwłaszcza do zastosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej, charakteryzującej się tym, że jako substancję czynną zawiera związek według niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej wymieniona kompozycja farmaceutyczna do zastosowania jako lek, zwłaszcza do stosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
Kompozycja według niniejszego wynalazku charakteryzuje się tym, że ma postać płynną na przykład do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego, dopochwowego, dożołądkowego jako roztwór, syrop albo eliksir; oraz do podawania pozajelitowego, podskórnego, doskórnego, domięśniowego lub dożylnego (jak przez wstrzykiwanie) jako sterylny roztwór lub emulsja, a także postać stałą, taką jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
Następnie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według niniejszego wynalazku do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki, korzystnie zastosowanie, w którym związek według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, takiej jak roztwór, syrop, eliksir, sterylny roztwór lub emulsja, albo w postaci stałej, takiej jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
PL 229 743 Β1
Nowe pochodne 3,4-dihydroizochinoliny według niniejszego wynalazku wykazują aktywność przeciwproliferacyjną wobec komórek ludzkich linii nowotworowych oraz właściwości inhibitorowe aminopeptydazy leucynowej. Dlatego też mogą być stosowane jako leki lub preparaty farmaceutyczne w terapii chorób nowotworowych, a także jako inhibitory aminopeptydazy leucynowej.
Dzięki powyższym właściwościom związki według wynalazku mogą być stosowane jako leki, w postaci preparatów farmaceutycznych, w szczególności w terapii nowotworów. Związki według niniejszego wynalazku wykazują szczególnie wysoką aktywność wobec raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki. Dlatego mogą znaleźć zastosowanie przy terapii tych rodzajów nowotworów.
Pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowego otrzymano w kilkuetapowej syntezie, gdzie kluczowymi etapami była reakcja alkilowania z wykorzystaniem formamidomalonianu benzylu albo etylu i cyklizacja Bischlera-Napieralskiego (Bischler, A.; Napieralski, B. A new method for the synthesis of isoquinolines Chem. Ber. 1893, 26, 1903-1908). Zastosowanie trójbromku boru w ostatnim etapie pozwoliło usunąć wszystkie grupy zabezpieczające i skrócić syntezę. Produkty oczyszczano typowymi metodami.
Syntezę chemiczną związków według wynalazku, a także ich właściwości fizykochemiczne i testy biologiczne przedstawiono poniżej w przykładach.
Przykłady
Przykład 1
Otrzymywanie estru dietylowego kwasu 6,8-dihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego
1.1. Ester dietylowy kwasu 3,5-dibenzvloksvbenzvlo-2-(formyloamido)propanodiowego 2
Do roztworu chlorku 3,5-dibenzyloksybenzylowego (34 g, 100 mmoli) w acetonie (500 ml) dodano formamidomalonian dietylu (20,8 g, 100 mmoli), a następnie K2CO3 (186 g, 1,333 mola) i KI (49,9 g, 301 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach bezwodnych, intensywnie mieszając i ogrzewając (temperatura łaźni 60°C) pod chłodnicą zwrotną przez 35 godzin. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono i przesączono przez Celite. Następnie odparowano rozpuszczalnik i produkt krystalizowano z heksanu. Otrzymano 47,5 g produktu (94%).
1H NMR (CDCIs) δ: 1,27 (t, J=7,1Hz, 6H); 3,56 (s, 2H); 4,14-4,32 (m, 4H); 5,0 (s, 4H); 6,24 (d, J=2,2 Hz, 2H); 6,53 (t, J=2,3Hz, 1H); 6,56 (bs, 1H); 7,28-7,44 (m, 10H); 7,92 (d, J=0,8Hz, 1H).
13C NMR (CDCIs) δ: 13,9; 38,0; 62,8; 66,5; 69,9; 101,1; 109,2; 127,3; 127,9; 128,6; 136,8; 136,9; 159,7; 159,8; 166,9.
HR MS ESI obliczone dla C29H31NO7 (M+H) 506,2173. Zmierzone 506,2164.
1.2. Ester dietylowy kwasu 6,8-dibenzvloksv-3,4-dihvdroizochinolino-3,3-dikarboksylowego 3
Do roztworu estru dietylowego kwasu 3,5-dibenzyloksybenzylo-2-(formyloamido)propanodiowego (0,8 g, 1,58 mmola) w acetonitrylu (40 ml) dodano POCI3 (0,45 ml). Reakcję prowadzono w atmosferze argonu, mieszając i ogrzewając (temperatura łaźni 75°C) pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Po tym czasie odparowano rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i dodano mieszaninę NaHCO3 (20 ml) i CH2CI2 (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3x15 ml). Warstwy organiczne połączono i suszono bezwodnym MgSO4. Po oddzieleniu od środka suszącego odparowano rozpuszczalnik. Produkt krystalizowano z mieszaniny AcOEt: heksan, (1:1). Otrzymano 0,64 g (83%).
PL 229 743 Β1 1H NMR (CDCb) δ: 1,24 (t, J=7,1Hz, 6H); 3,3 (s, 2H); 4,13-4,32 (m, 4H); 5,0 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,41 (d, J=1,6 Hz, 1H); 6,44 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,29-7,46 (m, 10H); 8,86 (d, J=0,5Hz, 1H).
13C NMR (CDCb) δ: 13,9; 31,5; 62,1; 69,8; 70,2; 99,1; 105,8; 111,4; 127,0-128,7; 136,1; 136,2; 136,9; 157,4; 158,1; 162,8; 169,3.
HR MS ESI obliczone dla C29H30NO6 (M+H) 488,2068. Zmierzone 488,2060.
1.3. Ester dietylowy kwasu 6,8-dihvdroksv-3,4-dihvdroizochinolino-3,3-dikarboksylowego 4 Do roztworu estru dietylowego kwasu 6,8-dibenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego 3 (120 mg, 0,25 mmola) w CH2CI2 (20 ml) dodano kroplami BBr3 (0,05 ml, 0,54 mmola) w temperaturze -70°C. Reakcję prowadzono w atmosferze argonu w temperaturze -70°C przez 0,5 godziny. Po tym czasie do mieszaniny dodano H2O (20 ml) i całość mieszano przez 0,5 godziny. Następnie mieszaninę przemyto 3-krotnie CH2CI2. Otrzymany produkt oczyszczono na żelu Biogel P-2, eluując 0,1% roztworem TFA w H2O. Otrzymano 63 mg produktu (83%).
1H NMR (D2O) δ: 1,26 (t, J=7,1Hz, 6H); 3,65 (s, 2H); 4,34 (q, J=7,1 Hz, 4H); 6,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,48 (dt, J=2,1 Hz, 1,0Hz, 1H); 8,9 (d, J=0,8Hz, 1H).
13C NMR (D2O) δ: 12,9; 31,3; 65,1; 66,1; 101,3; 105,2; 109,9; 138,0; 158,7; 165,3; 165,9; 170,1. HR MS ESI obliczone dla (M+H) 0ι5Ηι8ΝΟ6 308,1129. Zmierzone: 308, 1120.
Przykład 2
Otrzymywanie kwasu 6,7,8-trihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowego
2.1. Ester dibenzylowy kwasu 3,4,5-tribenzvloksvbenzvlo-2-(formvloamido)propanodioweqo 6
Do roztworu chlorku 3,4,5-tribenzyloksybenzylowego 5 (10 g, 22,02 mmola) w acetonie (100 ml) dodano formamidomalonian dibenzylu (7,4 g, 22,02 mmola), a następnie K2CO3(41 g, 293 mmola) i KI (10 g, 22,02 mmola). Reakcję prowadzono w warunkach bezwodnych, intensywnie mieszając i ogrzewając (temperatura łaźni 60°C) pod chłodnicą zwrotną przez 24 godz. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono i przesączono przez Celite. Następnie odparowano rozpuszczalnik i produkt krystalizowano z heksanu. Otrzymano 13,87 g produktu (86%).
1H NMR (CDCb) δ: 3,54 (s, 2H); 4,96 (s, 4H); 5,04 (s, 4H); 5,10 (s, 2H); 6,20 (s, 2H); 6,37 (bs, 1H); 7,16-7,46 (m, 25H); 7,72 (d, J=1,2Hz, 1H).
13C NMR (CDCb) δ: 38,0; 66,7; 68,1; 70,9; 75,0; 109,8; 127,1-128,6; 129,9; 134,5; 137,1; 137,7; 152,4; 159,8; 166,5.
HR MS ESI obliczone dla C46H42NO8 (M+H) 736,2905. Zmierzone 736,2845.
2.2. Ester dibenzylowy kwasu 6,7,8-tribenzvloksv-3,4-dihvdroizochinolino-3,3-dikarboksylowego 7
Do roztworu estru dibenzylowego kwasu 3,4,5-tribenzyloksybenzylo-2-(formyloamido)propanodiowego (6,48 g, 8,81 mmola) w acetonitrylu (70 ml) dodano POCb (2,52 ml). Reakcję prowadzono w atmosferze argonu, mieszając i ogrzewając (temperatura łaźni 75°C) pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po tym czasie odparowano rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i dodano mieszaninę NaHCCb (20 ml) i CH2CI2 (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3x15 ml). Warstwy organiczne połączono i suszono bezwodnym MgSO4. Po oddzieleniu od środka suszącego odparowano rozpuszczalnik. Produkt krystalizowano z mieszaniny AcOEt: heksan, (1:3). Otrzymano 5,6 g (89%).
1H NMR (CDCb) δ: 3,27 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 5,10 i 5,19 (AB, J=12Hz, 4H); 6,53 (s, 1H); 7,17-7,44 (m, 25H); 8,73 (s, 1H).
PL 229 743 B1 13C NMR (CDCla) δ: 29,7; 31,1; 67,6; 70,4; 70,9; 75,6; 108,3; 115,5; 127,4-128,7; 130,1; 135,2; 136,0; 136,6; 137,1; 140,3; 151,7; 156,3; 158,2; 168,9.
HR MS ESI obliczone dla C46H40NO7 (M+H) 718,2799. Zmierzone 718,2793.
2.3. Kwas 6,7,8-trihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowy 8
Do roztworu estru dibenzylowego kwasu 6,7,8-tribenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego (2,15 g, 3,0 mmola) w CH2CI2 (60 ml) dodano kroplami BBr3 (1,75 ml, 17,97 mmola) w temperaturze -20°C. Reakcję prowadzono w atmosferze argonu w temperaturze -20°C przez 0,5 godziny. Po tym czasie do mieszaniny dodano 10% roztwór HCI (20 ml) i całość mieszano przez 0,5 godziny. Następnie mieszaninę przemyto 3-krotnie CH2CI2. Produkt krystalizowano z H2O. Otrzymano 0,6 g produktu (90%).
1H NMR (D2O) δ: 3,00 i 3,10 (ABX, J= 0,7Hz, 8,6Hz, 17,2Hz, 2H); 4,59 (ddd, J=8,6Hz, 7,3Hz, 1,2Hz, 2H); 6,21 (s, 1H);8,6 (s, 1H).
13C NMR (D2O) δ: 27,3; 53,2; 105,8; 108,7; 129,8; 130,5; 151,6; 156,8; 159,5; 171,0.
HR MS ESI obliczone dla (M+H) C10H10NO5 224,0559. Zmierzone: 224,0594.
P r z y k ł a d 3
Inhibicja aminopeptydazy leucynowej według, Cahan R., Hetzroni E., Nisnevitch M., Nitzan Y.: Purification and Identification of a Novel Leucine Aminopeptidase from Bacillus Thuringiensis israelensis. Curr. Microbial (2007) 55: 413-419.
Odczynniki:
1. Enzym: aminopeptydaza leucynowa z nerek wieprzowych microsomalna, Typ IV-S (SigmaAldrich) 3,5 mg protein/ml, 28U/mg białka; rozcieńczona buforem 0,02M Tris-HCI + 0,5 mM CaCl2 pH=8,5 do uzyskania aktywności 0,01225U
2. Substrat: p-nitroanilid L-leucyny: 4,2 mg / 269 pl DMSO; roztwór rozcieńczony 1:19 buforem 0,02 M Tris-HCI, pH = 8,5 + 0,5 mM CaCh
3. Bufor 0,02 M Tris-HCI, pH = 8,5 + 0,5 mM CaCh
4. DMSO, roztwór inhibitora w DMSO Wykonanie oznaczenia:
Do dołków płytki titracyjnej nanoszono: 5 pl aminopeptydazy leucynowej (0,245 U), 70 pl Tris, 5 pl roztworu inhibitora w różnych stężeniach (w DMSO), po czym prowadzono preinkubację przez 30 minut w temperaturze 37°C. Następnie dodano 20 pl rozcieńczonego roztworu p-nitroanilidu L-leucyny, po czym mieszaninę reakcyjną inkubowano przez 20 minut w temperaturze 37°C, mierząc zmiany absorbancji przy długości fali 405 nm (Fluorostar, Omega, BMG Labtech). Próba kontrolna enzymu zawierała analogiczne składniki, a zamiast roztworu inhibitora dodano DMSO (5 pl).
Dla każdego stężenia inhibitora wyliczano procent inhibicji. Stężenie inhibitora niezbędne do zahamowania aktywności enzymu w 50% (IC50) było obliczane na podstawie danych regresji liniowej pomiędzy procentem inhibicji a stężeniem danego inhibitora.
IC50 dla związku 3 wynosi 0,028 mM, dla 4 wynosi 1,35 mM; dla 8 wynosi 3,8 mM.
P r z y k ł a d 4
4.1. Badania aktywności przeciwproliferacyjnej przy użyciu testu SRB [Skehan i in., J. Natl. Cancer Inst., 82: 1107-1112, 1990] wobec komórek ludzkich linii nowotworowych o zróżnicowanym pochodzeniu narządowym oraz wyznaczenie stężenia IC50:
a) rak okrężnicy LoVo,
b) rak okrężnicy LoVo/DX (z opornością wielolekową),
c) rak piersi MCF-7,
d) rak gruczołu krokowego LNCaP,
e) rak pęcherza moczowego HCV29T,
f) rak nerki A498,
g) rak płuc A549
4.2. Badania aktywności przeciwproliferacyjnej przy użyciu testu MTT [Marcinkowska i in., J. Steroid Biochem. Mol. 76: 71-78, 1998] wobec komórek ludzkich linii nowotworowych o zróżnicowanym pochodzeniu narządowym oraz wyznaczenie stężenia IC50:
a) białaczka promielocytarna HL-60,
b) białaczka promielocytarna HL-60/MX2 (z opornością wielolekową)
PL 229 743 B1
4.3. Badanie aktywności cytotoksycznej wobec komórek linii prawidłowych o zróżnicowanym pochodzeniu narządowym przy użyciu testu SRB:
a) prawidłowe mysie fibroblasty (BALB/3T3),
b) prawidłowe komórki gruczołu sutkowego (MCF-10),
c) prawidłowy nabłonek ludzki (HLMEC)
Preparaty
Roztwór wyjściowy testowanego związku o stężeniu 20 mg/ml przygotowano dzień przed analizą, rozpuszczając preparat w DMSO, a następnie przechowywano w temperaturze -20°C. Po 24 godzinach preparat rozmrażano i rozcieńczano w medium hodowlanym. Związki testowano w stężeniach 100; 10; 1; 0,1; 0,01 pg/ml.
Linie komórkowe
W badaniach zastosowano komórki ludzkich linii nowotworowych: HL-60 (białaczka promielocytarna), HL-60/MX2 (białaczka promielocytarna, linia oporna na mitoksantron), MCF7 (rak gruczołu sutkowego), LoVo (rak okrężnicy), LoVo/Dx (rak okrężnicy z opornością wielolekową), HCV29T (rak pęcherza), A498 (rak nerki), A549 (rak płuc) oraz LNCaP (rak gruczołu krokowego), a także komórek linii prawidłowych: BALB3T3 (prawidłowe mysie fibroblasty), MCF-10 (prawidłowe komórki gruczołu sutkowego) oraz HLMEC (prawidłowy śródbłonek ludzki).
Linie te znajdują się w banku linii komórkowych Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN (pozyskane z kolekcji ATCC). Skład mediów hodowlanych zebrano w Tabeli 1. Wszystkie media zawierały antybiotyki: 100 pg/ml streptomycyny i 100 U/ml penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w temperaturze 37°C.
PL 229 743 Β1
Tabela 1
Skład mediów hodowlanych
Lp- Linie komórkowe Medium Dodatki
1 BALB3T3 Dulbecco 1 0 % FBS, L-glutamina [2 mM]
2 MCF-10A Ham’s F12 Nutrient Mix z glutaminą 5% HS (Gibco), Insulina [0,01 mg/ml], EGF [20 ng/ml], hydrokortyzon [0,5 gg/ml], toksyna cholery [0,05 μς/σιΙ]
3 HLMEC RPMI-1640 10% FBS (HyClone), L-glutamina [2 mM]
4 HL60, HL60MX2 RPMI-1640 10% FBS, L-glutamina [4 mM], pirogronian sodu [1 mM], glukoza [4,5 g/l]
5 MCF7 Fagle 10% FBS, L-glutamina [2 mM], aminokwasy, insulina [0,01 mg/ml]
6 Lovo OptiMEM+RPMI(1:1) 5% FBS (HyClone), L-glutamina [2 mM], pirogronian sodu [1 mM]
7 Lovo/Dx OptiMEM+RPMI(1:1) 5% FBS (HyClone), L-glutamina [2 mM], pirogronian sodu [1 mM], doxorubicyna [10 ug/100 ml]
8 HCV29T OptiMEM+RPMI(1:1) 5% FBS(HyClone), L-glutamina [2 mM]
9 A498 OptiMEM+RPMI(1:1) + G.MAX 5% FBS (HyClone), pirogronian sodu [1 mM]
10 A549 OptiMEM+RPMI(1:1) 5% FBS (HyClone), L-glutamina [2 mM]
11 LNCaP OptiMEM+RPMI(1:1) + G.MAX 8% FBS (HyClone) pirogronian sodu [0,5 mM], glukoza [1%]
PL 229 743 B1
Testy cytotoksyczne
Komórki w fazie logarytmicznego wzrostu wysiano na 96-dołkową płytkę (Sarsted) w ilości 1 x 104 komórek/dołek, a następnie inkubowano w temperaturze 37°C, 5% CO2 przez 24 godziny. Następnie dodawano w różnych stężeniach testowany związek i przeprowadzano inkubację. Testy mierzyły zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 72-godzinnej hodowli in vitro. W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano 3-5 razy.
Metoda MTT
Metoda polega na pomiarze zahamowania wzrostu liczby komórek z wykorzystaniem aktywności oksydoredukcyjnej mitochondriów. Oznaczanie aktywności biologicznej metodą MTT (bromek 3-(4,5-dimetylotiazolo-2-ilo)-2,5-difenylotetrazolu) opiera się na założeniu, że tylko w żywych komórkach dochodzi do redukcji barwnika. W wyniku działania mitochondrialnej dehydrogenazy rozpuszczalna w wodzie sól tetrazolowa (formazan błękitu triazolowego - MTT) przekształcana jest do nierozpuszczalnych w wodzie kryształów formazanu. Ilość wytworzonych kryształów formazanu jest proporcjonalna do ilości komórek.
Na 3-4 godziny przed zakończeniem inkubacji komórek do każdego dołka dodawano po 20 pl roztworu MTT (5 mg/ml). Następnie, dodawano po 80 pl mieszaniny rozpuszczającej (o następującym składzie: 225 ml DMF (POCh), 67,5 g SDS (Sigma-Aldrich), 275 ml H2O destylowanej). Po 24 godzinach, kryształki formazanu ulegały rozpuszczeniu i mierzono OD próbek przy długości fali 570 nm (Multiskan PC fotometr, Labsystem, Helsinki).
Metoda SRB
Sulforodamina B (SRB) jest anionowym barwnikiem, który wiąże się z podstawowymi aminokwasami białek komórkowych. Oznaczanie aktywności cytotoksycznej w teście prowadzi się na podstawie pomiaru ilości białka komórkowego.
Po zakończonej inkubacji przyklejone komórki utrwala się zimnym 50% TCA (4°C) w temperaturze 4°C przez 1 godzinę. Następnie każdy dołek płucze się wodą i suszy na powietrzu, powtarzając tą czynność 5 razy.
Kolejno do każdego dołka dodaje się 0,4% roztworu SRB (Sigma-Aldrich) rozpuszczonego w 1% kwasie octowym i barwi się przez 30 minut. Niezwiązany barwnik usuwa się i komórki płucze się 4 razy 1% kwasem octowym. Następnie płytkę suszy się na powietrzu przez około 5 minut.
Związany barwnik rozpuszcza się poprzez dodanie do każdego dołka 10 mM Tris-base i następnie oznacza OD, przy długości fali 540 nm (Multiscan RC fotometr, Labsystes, Helsinki).
Wyniki
Wyniki doświadczeń w postaci IC50 (stężenie powodujące zahamowanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych) wyznaczone dla badanych związków i cisplatyny zebrano w Tabeli 2 [Geran RI i wsp. Cancer Chemotherapy Reports, 3, 2 (part3): 59-61, 1972].
DMSO, będący rozpuszczalnikiem dla związku powodował zahamowanie proliferacji jedynie w najwyższym stężeniu, odpowiednio: MCF-7 - 31%, Balb3T3 - 23%, Lovo - 62%, Lovo/Dx - 0%, HCV29T - 17%, A549 - 8%, A498 - 29% oraz LNCaP - 37%. Ponieważ wartości IC50 testowanego związku są niższe niż 100 pg/ml, nie wpłynęło to na wyliczoną matematycznie wartość IC50.
PL 229 743 Β1
Tabela 2
Aktywność przeciwproliferacyjna wyrażona jako wartość ICso związku wobec komórek nowotworowych oraz aktywność cytotoksyczna wobec komórek linii prawidłowych
Linia komórkowa Związek 3 IC50 (pg/ml) Związek 8 IC50 (pg/ml) Cisplatyna IC50 (pg/ml)
Balb/3T3 (prawidłowe mysie fibroblasty) 17,36 +/-7,9 52,5 + /- 22,3 2,4 +/- 0,3
MCF-10 (prawidłowe komórki gruczołu sutkowego) 15,3 18,9 +/- 11,4 0,7
HLMEC (prawidłowy nabłonek ludzki) 3,3 +/- 0,3 33,4 +/- 5,0 2,6 +/- 0,3
HL-60 (białaczka promielocytarna) 0,12 27,7 +/- 4,3 0,4 +/- 0,1
HL-60 ΜΧ2 (białaczka promielocytarna z opornością wielolekową) 1,3 33,2 +/- 2,7 0,32 +/- 0,02
MCF-7 (rak piersi) 4,7 +/- 0,8 18,9 +/- 11,4 3,6 +/- 0,6
Lovo (rak okrężnicy) 3,1 +/- 0,3 33,6 +/- 9,5 2,5 +/-1,3
Lovo/Dx (rak okrężnicy z opornością wielolekową) 2,0 +/- 0,8 30,1 +/- 2,3 3,0 +/- 0,7
LNCaP (rak gruczołu krokowego) 1,6+/-0,3 30,9 +/-5,7 6,2 +/-1,3
HCV29T (rak pęcherza moczowego) 4,3 +/- 0,7 28,7 +/- 7,2 2,7 +/- 0,6
A549 (rak płuc) 6,4 +/- 2,3 44,3 +/- 6,7 3,2 +/-1,0
A498 (rak nerki) 6,5+/-1,5 40,0 +/- 18,4 2,8 +/- 0,6
PL 229 743 Β1

Claims (12)

1. Pochodna 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
Wzór I w którym
Ri oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn R3 oznacza OH, OBn
R4 oznacza OH, atom H, OBn Rs oznacza OH, OBn, przy czym, jeśli każdy spośród Ri, R2 i R4 oznacza atom H, to wówczas co najmniej jeden spośród R3 i R5 oznacza OH;
oraz jej izomery, sole, hydraty i solwaty.
2. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród takich jak ester dietylowy kwasu 6,8-dihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego ester dietylowy kwasu 6,8-dibenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego ester dibenzylowy kwasu 6,7,8-tribenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego kwas 6,7,8-trihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowy oraz jego izomery, sole, hydraty i solwaty.
3. Sposób wytwarzania pochodnej 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
Wzór I w którym
R1 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn R3 oznacza OH, OBn
R4 oznacza OH, atom H, OBn
R5 oznacza OH, OBn, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których
a) związek o wzorze II
Wzór II
PL 229 743 Β1 w którym R3 oznacza OBn R4 oznacza atom H albo OBn Rs oznacza OBn, a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia poddaje się reakcji z formamidomalonianem dietylu albo dibenzylu z wytworzeniem związku wzorze III:
Wzór III;
w którym R3 oznacza OBn R4 oznacza atom H albo OBn Rs oznacza OBn X oznacza Et albo Bn;
a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia
b) związek o wzorze III poddaje się reakcji cyklizacji Bischlera-Napieralskiego z wytworzeniem związku o wzorze IV
Wzór IV w którym R3 oznacza OBn R4 oznacza atom H albo OBn Rs oznacza OBn X oznacza Et albo Bn;
a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia; i ewentualnie
c) związek o worze IV poddaje się reakcji usuwania grup benzylowych z wytworzeniem związku o wzorze I
Wzór I w którym
Ri oznacza COOEt, COOBn R2 oznacza COOEt, COOBn
PL 229 743 Β1
R3 oznacza OH
R4 oznacza OH, atom H
R5 oznacza OH albo c1) związek o worze IV poddaje się reakcji usuwania grup benzylowych w środowisku kwaśnym z wytworzeniem związku o wzorze I
Wzór I w którym
Ri oznacza atom H, COOH R2 oznacza atom H, COOH R3 oznacza OH R4 oznacza OH, atom H,
Rs oznacza OH.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w etapie c) i c1) stosuje się tribromek boru.
5. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
6. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
8. Kompozycja określona w zastrz. 7 do zastosowania jako lek.
9. Kompozycja określona w zastrz. 7 albo 8 do stosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
10. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 7-9, znamienna tym, że ma postać płynną na przykład do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego, dopochwowego, dożołądkowegojako roztwór, syrop albo eliksir; oraz do podawania pozajelitowego, podskórnego, doskórnego, domięśniowego lub dożylnego (jak przez wstrzykiwanie) jako sterylny roztwór lub emulsja, a także postać stałą, taką jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
11. Zastosowanie związku według zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym związek według zastrz. 1 stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, takiej jak roztwór, syrop, eliksir, sterylny roztwór lub emulsja, albo w postaci stałej, takiej jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
PL404920A 2013-07-30 2013-07-30 Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie PL229743B1 (pl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL404920A PL229743B1 (pl) 2013-07-30 2013-07-30 Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie
PCT/IB2014/063518 WO2015015420A1 (en) 2013-07-30 2014-07-29 Novel derivatives of a 3,4-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid having anti-cancer properties, a method for their synthesis, pharmaceutical compositions comprising said derivatives, and their use
EP14766002.1A EP3027591B1 (en) 2013-07-30 2014-07-29 Novel derivatives of a 3,4-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid having anti-cancer properties, a method for their synthesis, pharmaceutical compositions comprising said derivatives, and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL404920A PL229743B1 (pl) 2013-07-30 2013-07-30 Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL404920A1 PL404920A1 (pl) 2015-02-02
PL229743B1 true PL229743B1 (pl) 2018-08-31

Family

ID=51539304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL404920A PL229743B1 (pl) 2013-07-30 2013-07-30 Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP3027591B1 (pl)
PL (1) PL229743B1 (pl)
WO (1) WO2015015420A1 (pl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5222632B2 (pl) 1972-08-22 1977-06-18
AU8328691A (en) * 1990-08-23 1992-03-17 Synphar Laboratories, Inc. Isocarbostiryl compounds and antitumor use thereof
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP3027591A1 (en) 2016-06-08
PL404920A1 (pl) 2015-02-02
WO2015015420A1 (en) 2015-02-05
EP3027591B1 (en) 2018-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100655808B1 (ko) 혈관 손상제로서 콜치놀 유도체, 그것의 용도 및 제조 방법
BRPI0611564A2 (pt) derivados da purina por substituição de n2-quinolina ou isoquinolina e respectivos métodos de preparação e usos
Ranganatha et al. Synthesis, angiopreventive activity, and in vivo tumor inhibition of novel benzophenone–benzimidazole analogs
CA3029911C (en) Antimetastatic 2h-selenopheno[3,2-h]chromenes, synthesis thereof, and methods of using same agents
WO2013178021A1 (zh) 吡咯并[2，1—f][1，2，4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
FI103575B (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 6,9-bis(amino)bentso(g)isokinol iini-5,10-dionien valmistamiseksi
WO2020253140A1 (zh) 含二硫代氨基甲酸酯的4-(n-甲基)氨基哌啶杨梅素衍生物、其制备方法及用途
Zhu et al. Synthesis and structure-activity relationships study of α-aminophosphonate derivatives containing a quinoline moiety
KR101975299B1 (ko) 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도
ES2963054T3 (es) Derivado de guanidina
Tripodi et al. Synthesis and biological evaluation of new 3-amino-2-azetidinone derivatives as anti-colorectal cancer agents
Li et al. Phosphoramidate protides of five flavones and their antiproliferative activity against HepG2 and L-O2 cell lines
CN109280032B (zh) 一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途
CA2805590A1 (en) Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives
CN104230912A (zh) 喹啉衍生物、其制备方法及其用途
PL229743B1 (pl) Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie
US9499552B2 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof
CN104098457A (zh) 四氢姜黄素类似物及其制备和应用
US20160102066A1 (en) Benzothiazole derivative and anti-tumor use thereof
US11279678B2 (en) 5-fluorouracil derivatives, preparation methods and uses thereof
CN101429190B (zh) 4,5-二取代苯基-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途
CN112778393B (zh) 欧夹竹桃苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN113929729B (zh) 一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用
CN113549046B (zh) 一种双联苄地钱素s衍生物及其制备方法和应用
CN108658915B (zh) 一类含有香豆素结构的异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法