JP4567460B2 - イソキノリン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なイソキノリン化合物及びそれを有効成分とする医薬に関するものである。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；以下、「ＰＡＲＰ」と略す）は、ニコチン酸アミドヌクレオチド（ＮＡＤ）を基質として、ニコチン酸アミドとリボースの結合を切断し、ＡＤＰ−リボース残基を蛋白質に転移し、複数個のＡＤＰ−リボース残基を付加重合させる核内酵素である。この酵素はアポトーシス関連酵素として注目を集めており、虚血時に疾患部位で産生される一酸化窒素や活性酸素等のフリーラジカルで傷害を受けたＤＮＡの切れ目を認識することで活性化し、ＤＮＡ修復を補佐することが主な役割とされてきた。
近年、ＰＡＲＰの活性化が細胞内ＮＡＤの減少を引き起こし、この減少を補うためＡＴＰを多量に消費する結果、細胞内エネルギーを枯渇させ、細胞を死に至らせると考えられている。ＰＡＲＰノックアウトマウスを用いた実験で、培養神経細胞が一酸化窒素やＮＭＤＡ（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、また脳虚血のモデルにおいて脳梗塞巣を８０％以上抑制する驚異的な保護効果を示すことが明らかとなった（Ｅｌｉａｓｓｏｎ ＭＪＬ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，３，１０８９−９５（１９９７））。
しかし、現在まで報告されているＰＡＲＰ阻害剤で脳梗塞治療薬として臨床試験に提供されたものはない。また、現在まで報告されているＰＡＲＰ阻害剤として、たとえば、５−置換−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン誘導体（ＥＰ３５５７５０号公開公報）、１，１１ｂ−ジヒドロベンゾピラノ［４．３．２−ｄｅ］イソキノリン−３−オン誘導体（ＷＯ９９／１１６４５公報）、３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＷＯ９９／０８６８０及びＷＯ９９／１１６４９各号公報）、ピリミジン誘導体（ＷＯ００／４２０２５公報）、ベンズイミダゾール誘導体（ＷＯ００／６４８７８及びＷＯ００／６８２０６各号公報）、フタラジン誘導体（ＷＯ００／６７７３４、ＷＯ００／４４７２６及びＷＯ０１／７９１８４各号公報）、キナゾリノン誘導体（ＷＯ０２／４８１１７及びＷＯ０２／４４１５７各号公報）などが知られているが、これらのＰＡＲＰ阻害活性はそれほど強力なものではない。
また特公昭４６−１２４５４号公報には鎮痛作用及び血糖降下作用を有するイソキノリン誘導体が、ＵＳ４，１１３，７３１号公報には３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）オン誘導体の製造方法が、ケミカル＆ファーマシューティカルブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第１９巻（１１号），１９７１年，２４１４頁）には２−メチル−４−ジメチルアミノメチルイソキノリン−１−オンが、薬学雑誌（第９１巻（１２号），１２７９頁，１９７１年）には３−アミノ−４−アセチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンが、特公昭５２−１５６８７５号公報には４−ジアルキルアミノメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン誘導体の製造方法が、特公昭５４−８４５９７号公報には縮合イソキノリン−１−オン誘導体がそれぞれ開示されている。しかしながらこれらの化合物はいずれもＰＡＲＰ阻害作用に着目したものではない。
ＥＰ３５５７５０号公開公報 ＷＯ９９／１１６４５公報 ＷＯ９９／０８６８０公報 ＷＯ９９／１１６４９公報 ＷＯ００／４２０２５公報 ＷＯ００／６４８７８公報 ＷＯ００／６８２０６公報 ＷＯ００／６７７３４公報 ＷＯ００／４４７２６公報 ＷＯ０１／７９１８４公報 ＷＯ０２／４８１１７公報 ＷＯ０２／４４１５７公報 特公昭４６−１２４５４号公報 ＵＳ４，１１３，７３１号公報 特公昭５２−１５６８７５号公報 特公昭５４−８４５９７号公報 Ｅｌｉａｓｓｏｎ ＭＪＬ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，３，１０８９−９５（１９９７） ケミカル＆ファーマシューティカルブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第１９巻（１１号），１９７１年，２４１４頁） 薬学雑誌（第９１巻（１２号），１２７９頁，１９７１年）
本発明の課題は、ＰＡＲＰ阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、その医薬上許容しうる塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物が強力なＰＡＲＰ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）
Figure 0004567460
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
Ｒ２は水素原子、アルキル又はアミノを示す。
Ｄは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、炭素数１から８の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示すが、Ｄがメチレンを示す場合は、Ｒ２はアルキルを示し、Ｄが存在しない場合は、Ｒ２は水素原子を示す。
ｎは０から７の整数を示す。
Ｒ３はアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は下記一般式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）から選ばれる基を示すが、Ｄが存在しない場合は、Ｒ３は（ａ）又は（ｄ）を示し、ｎが０の場合は、Ｒ３は（ａ）を示す。
Figure 0004567460
ｍは１から３の整数を示す。
ｌは１から３の整数を示す。
Ｒ４は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、アシルアミノ、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す。
Ｒ５は水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル又はケトンを示す。
Ｍは−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示す。
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は下記一般式（ｅ）から（ｇ）のいずれかから選ばれる基を示す。
Figure 0004567460
一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’は水素原子、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＲ３における（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）を示すが、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が一般式（ｆ）又は（ｇ）を示す場合は、Ｒ３’はＲ３における（ａ）又は（ｂ）を示す（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ，ｍ又はｌは本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ，ｍ又はｌと同義である）。
Ｄ’は存在しないか又は炭素数１から８の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示す。
Ｒ６は水素原子、メチル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又は−Ｄ’’−Ｒ３’’を示すが、Ｒ３’が水素原子を示す場合は、Ｒ６は−Ｄ’’−Ｒ３’’を示す。
Ｄ’’はフェニレン又は、炭素数１から８の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示す。
Ｒ３’’はＲ３における（ｂ）を示す。］
により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（２）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、炭素数１から４のハロアルキル、水酸基、アミノ、炭素数１から４のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、総炭素数が１から４のアシル、カルボキシル、炭素数１から４のアルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１から４のアルキル又はアミノを示し、
Ｄは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、炭素数１から８の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示すが、Ｄがメチレンを示す場合は、Ｒ２は炭素数１から４のアルキルを示し、Ｄが存在しない場合は、Ｒ２は水素原子を示し、
ｎは０から７の整数を示し、
Ｒ３はアミノ、炭素数１から４のモノアルキルアミノ、炭素数１から４のジアルキルアミノ、又は一般式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）から選ばれる基を示すが、Ｄが存在しない場合は、Ｒ３は（ａ）又は（ｄ）を示し、ｎが０の場合は、Ｒ３は（ａ）を示し、
ｍは１から３の整数を示し、
ｌは１から３の整数を示し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のヒドロキシアルキル、アミノ、炭素数１から４のモノアルキルアミノ、炭素数１から４のジアルキルアミノ、炭素数１から４のアルコキシカルボニル、炭素数１から４のアルキルスルホニル、アシル、アシルアミノ、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示し、
Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１から４のアルキル、ヒドロキシアルキル又はケトンを示し、
Ｍは−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）から（ｇ）のいずれかから選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’は水素原子又はＲ３における（ａ）又は（ｂ）を示すが、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が一般式（ｆ）又は（ｇ）を示す場合は、Ｒ３’はＲ３における（ａ）又は（ｂ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ又はｍは本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ又はｍと同義である）、
Ｄ’は存在しないか又は炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示し、
Ｒ６は水素原子、メチル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又は−Ｄ’’−Ｒ３’’を示すが、Ｒ３’が水素原子を示す場合は、Ｒ６は−Ｄ’’−Ｒ３’’を示し、
Ｄ’’はフェニレン又は炭素数２から４の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示し、
Ｒ３’’はＲ３における（ｂ）を示す（Ｒ３’’におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ又はｍは本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ又はｍと同義である）
上記１のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（３）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のアルコキシを示し、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１から４のアルキルを示し、Ｄは存在しないか又は炭素数１から５の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示すが、Ｄがメチレンを示す場合は、Ｒ２は炭素数１から４のアルキルを示し、Ｄが存在しない場合は、Ｒ２は水素原子を示し、
ｎは０から５の整数を示し、
Ｒ３は炭素数１から４のジアルキルアミノ又は一般式（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｄ）から選ばれる基を示すが、Ｄが存在しない場合は、Ｒ３は（ａ）又は（ｄ）を示し、
ｍは１から３の整数を示し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のヒドロキシアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１から４のアルキル又はヒドロキシアルキルを示し、
Ｍは−ＣＨ−、窒素原子又は酸素原子を示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）から（ｇ）のいずれかから選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’は水素原子又はＲ３における（ａ）又は（ｂ）を示すが、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が一般式（ｆ）又は（ｇ）を示す場合は、Ｒ３’はＲ３における（ａ）又は（ｂ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ又はｍは本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ又はｍと同義である）、
Ｄ’は存在しないか又は炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示し、
Ｒ６は水素原子、メチル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又は−Ｄ’’−Ｒ３’’を示すが、Ｒ３’が水素原子を示す場合は、Ｒ６は−Ｄ’’−Ｒ３’’を示し、
Ｄ’’はフェニレン又は炭素数２から４の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示し、
Ｒ３’’はＲ３における（ｂ）を示す（Ｒ３’’におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ又はｍは、本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ又はｍと同義である）
上記１又は２に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（４）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のアルコキシを示し、
Ｒ２は水素原子を示し、
Ｄは存在せず、
Ｒ３は一般式（ａ）又は（ｄ）を示し、
ｍは１から３の整数を示し、
ｌは１から３の整数を示し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のヒドロキシアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のヒドロキシアルキルを示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）から（ｇ）のいずれかから選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’はＲ３における（ａ）又は（ｂ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５又はｍは本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５又はｍと同義である）、
Ｄ’は存在しないか又は炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示し、
Ｒ６は水素原子又はメチルを示す上記１から３のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（５）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のアルコキシを示し、
Ｒ２は水素原子を示し、
Ｄは存在せず、
Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
ｍは１から３の整数を示し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のヒドロキシアルキルを示し、
Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のヒドロキシアルキルを示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）又は（ｆ）のいずれかから選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）又は（ｆ）において、Ｒ３’はＲ３における（ａ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５又はｍは本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５又はｍと同義である）、
Ｄ’は存在せず、
Ｒ６は水素原子又はメチルを示す上記１から４のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（６）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はメトキシを示し、
Ｒ２は水素原子を示し、
Ｄは存在せず、
Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
ｍは２を示し、
Ｒ４は水素原子、メチル，エチル又は２−ヒドロキシエチルを示し、
Ｒ５は水素原子を示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）又は（ｆ）のいずれかから選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）又は（ｆ）において、Ｒ３’はＲ３における（ａ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５又はｍは、本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５又はｍと同義である）、
Ｄ’は存在せず、
Ｒ６は水素原子又はメチルを示す上記１から５のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（７）
（１９３）１−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（１９４）１−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（１９５）１−メチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（１９６）８−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９７）６−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９８）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９９）（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２００）（Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２０１）７−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０２）４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０３）７−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０４）７−ジメチルアミノ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０５）４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０６）４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０７）４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０８）４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０９）１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２１０）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２１１）１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２１２）７−フルオロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２１３）７−フルオロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２１４）１−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩
（２１５）１−メチル−３−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩
（２１６）１−メチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩
（２１７）１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン二塩酸塩
（２１８）１−メチル−３−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩
（２１９）１−メチル−３−［４−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン二塩酸塩
（２２０）１−メチル−３−［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン二塩酸塩
（２２１）７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
（２２２）７−フルオロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２３）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２４）７−フルオロ−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２５）７−フルオロ−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２６）１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２７）１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
（２２８）７−フルオロ−３−メチル−１−［（ピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩
（２２９）７−フルオロ−３−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン
（２３０）３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン
（２３１）１−（ピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
（２３２）１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２３３）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
から選ばれる上記１から６のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（８）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ２は水素原子を示し、
Ｄは存在せず、
Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
ｍは２を示し、
Ｒ４は水素原子、メチル，エチル又は２−ヒドロキシエチルを示し、
Ｒ５は水素原子を示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）を示し、
一般式（ｅ）において、Ｒ３’はＲ３における（ａ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５又はｍは、本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５又はｍと同義である）、
Ｄ’は存在せず、
Ｒ６は水素原子又はメチルを示す上記１から７のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（９）
（３１）４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３２）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３３）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４４）７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４５）７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４６）７−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４７）７−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４８）７−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７４）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９２）７−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０９）１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２１０）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２１２）７−フルオロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２２１）７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
（２２２）７−フルオロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２３）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２５）７−フルオロ−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２６）１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２７）１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
から選ばれる上記１から８のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（１０）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示し、
Ｒ２は水素原子、アルキル又はアミノを示し、
Ｄは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−又は炭素数１から８の直鎖若しくは分岐鎖状アルキレン鎖を示すが、Ｄがメチレンを示す場合は、Ｒ２はアルキルを示し、Ｄが存在しない場合は、Ｒ２は水素原子を示し、
ｎは０から７の整数を示し、
Ｒ３はアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は上記一般式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）から選ばれる基を示すが、Ｄが存在しない場合は、Ｒ３は（ａ）を示し、ｎが０の場合は、Ｒ３は（ａ）を示し、
ｍは１から３の整数を示し、
ｌは１から３の整数を示し、
Ｒ４は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、アシルアミノ、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示し、
Ｒ５は水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル又はケトンを示し、
Ｍは−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）から（ｇ）のいずれかから選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’はアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は一般式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）から選ばれる基を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ，ｍ又はｌは、本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ，ｍ又はｌと同義である）、
Ｄ’は存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、又は炭素数１から８の直鎖若しくは分岐鎖状アルキレン鎖を示し、
ｎは０から７の整数を示し、
Ｒ６は水素原子、メチル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示す上記１に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水付加物及びその溶媒和物。
（１１）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、炭素数１から４のハロアルキル、水酸基、アミノ、炭素数１から４のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、炭素数１から４のアシル、カルボキシル、炭素数１から４のアルコキシカルボニル、カルバモイル、炭素数１から４のＮ−アルキルカルバモイル、炭素数１から４のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、炭素数１から４のアシルアミノ、炭素数１から４のジアシルアミノ、チオール、炭素数１から４のアルキルチオ、炭素数１から４のアルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、炭素数１から４のＮ−アルキルスルファモイル、炭素数１から４のＮ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又は炭素数１から４のアルコキシアルキルオキシを示し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１から４のアルキル又はアミノを示し、
Ｄは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、炭素数１から５のアルキレン鎖を示すが、Ｄがメチレンを示す場合は、Ｒ２は炭素数１から４のアルキルを示し、Ｄが存在しない場合は、Ｒ２は水素原子を示し、
ｎは０から７の整数を示し、
Ｒ３はアミノ、炭素数１から４のモノアルキルアミノ、炭素数１から４のジアルキルアミノ、又は一般式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）から選ばれる基を示すが、Ｄが存在しない場合は、Ｒ３は一般式（ａ）を示し、ｎが０の場合は、Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
ｍは１から３の整数を示し、
ｌは１から３の整数を示し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のヒドロキシアルキル、置換基を有してもよいアリールアルキル又は置換基を有してもよいアリールを示し、
Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のヒドロキシアルキルを示し、
Ｍは−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、窒素原子又は酸素原子を示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）から（ｇ）のいずれかから選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’はアミノ、炭素数１から４のモノアルキルアミノ、炭素数１から４のジアルキルアミノ、又は一般式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）から選ばれる基を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ，ｍ又はｌは本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ，ｍ又はｌと同義である）、
Ｄ’は存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、又は炭素数１から８の直鎖若しくは分岐鎖状アルキレン鎖を示し、
ｎは０から７の整数を示し、
Ｒ６は水素原子、メチル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示す上記１０に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水付加物及びその溶媒和物。
（１２）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のアルコキシを示し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１から４のアルキル又はアミノを示し、
Ｄは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、炭素数１から５のアルキレン鎖を示すが、Ｄがメチレンを示す場合は、Ｒ２は炭素数１から４のアルキルを示し、Ｄが存在しない場合は、Ｒ２は水素原子を示し、
ｎは０から５の整数を示し、
Ｒ３はアミノ、炭素数１から４のモノアルキルアミノ、炭素数１から４のジアルキルアミノ、又は一般式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）から選ばれる基を示すが、Ｄが存在しない場合は、Ｒ３は一般式（ａ）を示し、ｎが０の場合は、Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
ｍは１から３の整数を示し、
ｌは１から３の整数を示し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のヒドロキシアルキル、置換基を有してもよいアリールアルキル又は置換基を有してもよいアリールを示し、
Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のヒドロキシアルキルを示し、
Ｍは−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、窒素原子又は酸素原子を示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）から（ｇ）のいずれかから選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’は炭素数１から４のジアルキルアミノ又はＲ３における（ａ）若しくは（ｂ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ，ｍ又はｌは、本請求の範囲内のＲ３におけるＲ４，Ｒ５，Ｍ，ｍ又はｌと同義である）、
Ｄ’は存在しないか又は炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示し、
Ｒ６は水素原子又はメチルを示す上記１０又は１１に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（１３）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、又はメトキシを示し、
Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、又はアミノを示し、
Ｄは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−又はメチレンを示すが、Ｄがメチレンを示す場合は、Ｒ２はメチル、エチル又はイソプロピルを示し、Ｄが存在しない場合は、Ｒ２は水素原子を示し、
ｎは０から３の整数を示し、
Ｒ３はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ又は下記一般式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）から選ばれる基を示すが、Ｄが存在しない場合は、Ｒ３は（ａ）を示し、ｎが０の場合は、Ｒ３は（ａ）を示し、
ｍは１から２の整数を示し、
ｌは１から２の整数を示し、
Ｒ４は水素原子、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、フェニル又はベンジルを示し、
Ｒ５は水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示し、
Ｍは−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、窒素原子又は酸素原子を示し、
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）から（ｇ）から選ばれる基を示し、
一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’はジメチルアミノ、ピロリジン−１−イル，４−メチルピペラジン−１−イル，４−フェニルピペラジン−１−イル，モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル，３−ヒドロキシピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルを示し、
Ｄ’はメチレン又はエチレンを示す上記１０から１２のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（１４）
（１）３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２）３−アミノ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３）３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４）３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（５）３−アミノ−４−（４−（ジメチルアミノ）ブチリル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（６）（Ｒ）−３−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７）３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（８）（Ｓ）−３−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９）３−アミノ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０）３−アミノ−７−メチル−４−（（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１）３−アミノ−７−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２）３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３）３−アミノ−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４）３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５）３−アミノ−７−フルオロ−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６）３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７）３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（１８）３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９）３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０）３−アミノ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２１）３−メチル−１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２）３−メチル−１−（（モルホリン−４−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２３）３−メチル−１−（（ピペリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２４）１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２５）３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２６）３−アミノ−６−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２７）７−クロロ−３−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２８）７−フルオロ−３−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２９）４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３０）３−メチル−４−（ジメチルアミノメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３１）４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３２）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３３）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３４）３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３５）４−ジメチルアミノメチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３６）４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３７）３−メチル−４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３８）（Ｓ）−３−メチル−１−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（３９）（Ｒ）−３−メチル−１−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（４０）３−メチル−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４１）３−メチル−４−ジエチルアミノメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４２）３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４３）４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４４）７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４５）７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４６）７−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４７）７−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４８）７−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４９）４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（５０）４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（５１）７−クロロ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（５２）７−クロロ−３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（５３）７−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（５４）７−フルオロ−３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（５５）７−メトキシ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（５６）７−メトキシ−３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（５７）３−メチル−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（５８）３−メチル−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（５９）３−メチル−１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６０）（Ｒ）−３−メチル−１−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６１）（Ｓ）−３−メチル−１−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６２）１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６３）１−ジメチルアミノメチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６４）７−クロロ−１−ジメチルアミノメチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６５）７−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６６）７−フルオロ−１−ジメチルアミノメチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６７）７−フルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６８）１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（６９）１−ジメチルアミノメチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（７０）７−クロロ−１−ジメチルアミノメチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（７１）７−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（７２）７−フルオロ−１−ジメチルアミノメチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（７３）７−フルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（７４）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７５）４−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７６）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７７）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７８）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７９）４−（ピペリジン−４−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソ（キノリン−１−オン
（８０）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８１）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８２）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８３）４−（ピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８４）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８５）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８６）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８７）４−（ピペリジン−４−イル）−３，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８８）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８９）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９０）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９１）４−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９２）４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９３）４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９４）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９５）４−（ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９６）４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９７）４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９８）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９９）４−（ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１００）４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０１）４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０２）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０３）４−（ピロリジン−３−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０４）４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０５）４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０６）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０７）４−（ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０８）４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０９）４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１０）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１１）４−（ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１２）４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１３）４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１４）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１５）４−（ピロリジン−２−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１６）４−（１−メチルピロリジン−２−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１７）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル）−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１８）４−（ピロリジン−２−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１９）４−（１−メチルピロリジン−２−イル）−７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２０）４−（ピロリジン−２−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２１）４−（１−メチルピロリジン−２−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２２）３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２３）３−メチル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２４）３−メチル−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２５）３−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２６）３−メチル−４−（インドリン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２７）３−メチル−４−（ジイソプロピルアミノ）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２８）（Ｓ）−３−メチル−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２９）（Ｒ）−３−メチル−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３０）（Ｒ）−３−メチル−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３１）（Ｓ）−３−メチル−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３２）３−メチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３３）３−メチル−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３４）７−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３５）７−クロロ−４−ジエチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３６）７−クロロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３７）７−クロロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３８）７−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３９）７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４０）７−クロロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４１）７−クロロ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４２）７−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４３）７−クロロ−４−（インドリン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４４）７−クロロ−４−ジイソプロピルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４５）（Ｓ）−７−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４６）（Ｒ）−７−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４７）（Ｒ）−７−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４８）（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４９）７−クロロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５０）７−クロロ−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５１）７−フルオロ−４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５２）７−フルオロ−４−ジエチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５３）７−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５４）７−フルオロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５５）７−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５６）７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５７）７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５８）７−フルオロ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５９）７−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６０）７−フルオロ−４−（インドリン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６１）７−フルオロ−４−ジイソプロピルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６２）（Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６３）（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６４）（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６５）（Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６６）７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６７）７−フルオロ−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６８）（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６９）（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７０）（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７１）（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７２）４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７３）（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７４）（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７５）（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７６）（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７７）４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７８）７−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７９）７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８０）（Ｓ）−７−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８１）（Ｒ）−７−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８２）（Ｒ）−７−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８３）（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８４）７−クロロ−３−エチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８５）７−フルオロ−４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８６）７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８７）（Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８８）（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８９）（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９０）（Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９１）７−フルオロ−３−エチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９２）７−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選ばれる上記１０から１３のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（１５）
（１）３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２）３−アミノ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３）３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４）３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（５）３−アミノ−４−（４−（ジメチルアミノ）ブチリル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（６）（Ｒ）−３−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７）３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（８）（Ｓ）−３−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９）３−アミノ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０）３−アミノ−７−メチル−４−（（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１）３−アミノ−７−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２）３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３）３−アミノ−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４）３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５）３−アミノ−７−フルオロ−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６）３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７）３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（１８）３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９）３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０）３−アミノ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２１）３−メチル−１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２２）３−メチル−１−（（モルホリン−４−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２３）３−メチル−１−（（ピペリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２４）１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（２５）３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２６）３−アミノ−６−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２７）７−クロロ−３−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２８）７−フルオロ−３−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２９）４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３０）３−メチル−４−（ジメチルアミノメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３１）４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３２）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３３）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３４）３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３５）４−ジメチルアミノメチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３６）４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３７）３−メチル−４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３８）（Ｓ）−３−メチル−１−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（３９）（Ｒ）−３−メチル−１−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
（４０）３−メチル−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４１）３−メチル−４−ジエチルアミノメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４２）３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４３）４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４４）７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４５）７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４６）７−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４７）７−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４８）７−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４９）４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（５０）４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２２）３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２３）３−メチル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２４）３−メチル−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２５）３−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２６）３−メチル−４−（インドリン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２７）３−メチル−４−（ジイソプロピルアミノ）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選ばれる上記１０から１４のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（１６）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を示し、
Ｒ２は水素原子を示し、
Ｄは存在せず、
Ｒ３は一般式（ａ）から選ばれる基を示し、
ｍは２を示し、
Ｒ４は水素原子、メチル又はヒドロキシエチルを示し、
Ｒ５は水素を示す上記１０から１５のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（１７）
（３１）４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３２）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３３）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４４）７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４５）７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４６）７−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４７）７−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４８）７−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７４）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９２）７−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選ばれる上記１０から１６のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
（１８）上記１から１７のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物を含有することを特徴とする、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療薬。
（１９）ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患が脳梗塞である上記１８に記載の予防及び／又は治療薬。
（２０）ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患がポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患脳梗塞急性期である上記１９に記載の予防及び／又は治療薬。
（２１）上記１から１７のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物を含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
以下本発明を詳細に説明する。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）における各置換基について説明する。
Ｒ１における置換基の具体例は次のとおりであり、環の任意の炭素原子上に置換される。
ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、中でもフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましく、特にフッ素原子、塩素原子が好ましい。
アルキル：炭素数１から４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどが挙げられ、中でもメチル、エチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
アルコキシ：アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）と酸素原子とから構成されるアルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどが挙げられ、中でもメトキシが好ましい。
ハロアルキル：１又は２以上のハロゲン原子（Ｒ１におけるハロゲンと同義）で置換されたアルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）であり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられ、中でもトリフルオロメチルが好ましい。
モノアルキルアミノ：アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）を有するモノアルキルアミノであり、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノなどが挙げられる。
ジアルキルアミノ：アルキル部は同一又は異なって、それぞれ独立したアルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）を有するジアルキルアミノであり、アルキル部は環を形成しても良い。例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル等が挙げられる。
アシル：アルキルとカルボニルから構成される、総炭素数が１から４であるアシルであり、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、２−メチルプロピオニル、ブチリルなどが挙げられる。
アルコキシカルボニル：アルコキシ（Ｒ１におけるアルコキシと同義）とカルボニルから構成されるアルコキシカルボニルであり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
Ｎ−アルキルカルバモイル：炭素数１から４であるモノアルキルアミノとカルボニルから構成されるＮ−アルキルカルバモイルであり、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどが挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル：ジアルキルアミノ（Ｒ１におけるジアルキルアミノと同義）とカルボニルから構成されるＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルであり、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルなどが挙げられる。
アシルアミノ：アシル（Ｒ１におけるアシルと同義）とアミノから構成されるアシルアミノであり、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどが挙げられる。
ジアシルアミノ：２つのアシル（Ｒ１におけるアシルと同義）とアミノから構成されるジアシルアミノであり、アシル部は独立しており、同一でも異なっていてもよく、例えばＮ，Ｎ−ジアセチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピオニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチリルアミノなどが挙げられる。
アルキルチオ：アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）と硫黄原子とから構成されるアルキルチオであり、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられ、中でもメチルチオが好ましい。
アルコキシカルボニルアミノ：アルコキシカルボニル（Ｒ１におけるアルコキシカルボニルと同義）とアミノから構成されるアルコキシカルボニルアミノであり、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
Ｎ−アルキルスルファモイル：モノアルキルアミノ（Ｒ１におけるモノアルキルアミノと同義）とスルホンから構成されるＮ−アルキルスルファモイルであり、例えばＮ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどが挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル：ジアルキルアミノ（Ｒ１におけるジアルキルアミノと同義）とスルホンから構成されるＮ，Ｎ−ジアルキルスルファモイルであり、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイルなどが挙げられる。
アルコキシアルキルオキシ：アルコキシ（Ｒ１におけるアルコキシと同義）、アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）及び酸素から構成されるアルコキシアルキルオキシであり、例えばメトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシなどが挙げられ、中でもメトキシメチルオキシが好ましい。
Ｒ１としては水素原子、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシが好ましく，特にフッ素原子または塩素原子が好ましい
Ｒ１の置換位置としては下記の位置が好ましい。
Figure 0004567460
Ｒ２における置換基の具体例は次の通りである。
アルキル：Ｒ１におけるアルキルと同義である。
Ｄにおける炭素数１から８までの直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖とは、例えば、
（１）−ＣＨ２−
（２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（５）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（７）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（８）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（９）−ＣＨ（ＣＨ３）−、
（１０）−Ｃ（ＣＨ３）２−、
（１１）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
（１２）−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、
（１３）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、
（１４）−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、
などが挙げられ、中でも（１）、（２）、（３）が好ましく、特に（１）、（２）が好ましい。
ｎは０から７の整数であり、０から３が好ましく、中でも０から２が好ましく、特に１が好ましい。
Ｄとしては存在しないかまたはメチレン，エチレンが好ましく，特に存在しないのが好ましい．
Ｒ３における置換基の具体例は次の通りである。
モノアルキルアミノ：Ｒ１におけるモノアルキルアミノと同義である。
ジアルキルアミノ：Ｒ１におけるジアルキルアミノと同義である。
Ｒ３における置換基としてはジアルキルアミノまたは一般式（ａ）または（ｂ）が好ましく，特に一般式（ａ）が好ましい。
ｍは１から３の整数であり、特に１又は２が好ましい。
ｌは１から３の整数であり、特に１又は２が好ましい。
Ｒ４における置換基の具体例は次の通りである。
アルキル：Ｒ１におけるアルキルと同義であるが、メチル、エチル、プロピル、イソブチルが好ましく、特にメチルが好ましい。
ヒドロキシアルキル：アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）と水酸基から構成されるヒドロキシアルキルであり、例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチルなどが挙げられ、中でもヒドロキシエチルが好ましい。
モノアルキルアミノ：Ｒ１におけるモノアルキルアミノと同義である。
ジアルキルアミノ：Ｒ１におけるジアルキルアミノと同義であるが、ジメチルアミノが好ましい。
アルコキシカルボニル：Ｒ１におけるアルコキシカルボニルと同義であるが、エトキシカルボニルが好ましい。
アルキルスルホニル：アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）とスルホニルから構成されるアルキルスルホニルであり、例えばメタンスルホニルが好ましい。
アシルアミノ：Ｒ１におけるとアシルアミノと同義であるが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ブチリルアミノを挙げることができる。また、アシル部に置換基を有していてもよく、置換基としては、好ましくはハロゲン原子が挙げられ、特に好ましくは、フッ素原子が挙げられ、例えばトリフルオロアセチルアミノが挙げられる。
置換基を有してもよいアリール：アリールとしてはフェニル、ナフチルを挙げることができ、特にフェニルが好ましい。置換基としてはＲ１における置換基と同様のものを挙げることが出来る。
置換基を有してもよいヘテロアリール：ヘテロアリールとしてはフラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン等を挙げることができる。置換基としてはＲ１における置換基と同様のものを挙げることが出来る。
置換基を有してもよいアリールアルキル：アリール（Ｒ４におけるアリールと同義）とアルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）とから構成される基であり、例えばベンジル、フェネチルが挙げられ、特にベンジルが好ましい。置換基としてはＲ１における置換基と同様のものを挙げることが出来る。
置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル：ヘテロアリール（Ｒ４におけるヘテロアリールと同義）とアルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）とから構成される基である。置換基としてはＲ１における置換基と同様のものを挙げることが出来る。
アルキルスルホニルアミノ：アルキルスルホニル（Ｒ１におけるアルキルスルホニルと同義）とアミノから構成されるアルキルスルホニルアミノであり、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノが挙げられ、中でもメタンスルホニルアミノが好ましい。
Ｒ４における置換基としては水素原子、アルキルまたはヒドロキシアルキルが好ましく、特に水素原子またはメチル、エチルが好ましい。
Ｒ５における置換基の具体例は次の通りである。
アルキル：Ｒ１におけるアルキルと同義である。
ヒドロキシアルキル：アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）と水酸基から構成されるヒドロキシアルキルであり、ヒドロキシメチルが好ましい。
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は一般式（ｅ）が好ましい。
Ｄ’における直鎖または分岐鎖状アルキレンとしてはＤにおける直鎖または分岐鎖状アルキレンと同様のものを挙げることが出来るが、中でもメチレン又はエチレンが好ましく、メチレンがより好ましいが、Ｄ’としては存在しないのが最も好ましい。
Ｒ６における置換基の具体例は次の通りである。
置換基を有してもよいアリール：Ｒ４における置換基を有してもよいアリールと同義である。
置換基を有してもよいヘテロアリール：Ｒ４における置換基を有してもよいヘテロアリールと同義である。
置換基を有してもよいアリールアルキル：Ｒ４における置換基を有してもよいアリールアルキルと同義である。
置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル：Ｒ４における置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルと同義である。
Ｄ’’におけるフェニレンとしては１，４−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，２−フェニレンを挙げることが出来る。直鎖状又は分岐鎖状アルキレン鎖としては、Ｄにおける直鎖または分岐鎖状アルキレンと同様のものを挙げることが出来る。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及びその医薬上許容しうる塩としては無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、水和物、水付加物及び溶媒和物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もまた本発明に包含される。また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体及びその混合物（ラセミ体を含む）は本発明に包含される。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）に含まれる本発明化合物は次の方法によって合成することができる。後記反応式群において、各記号の定義は特に示さない限り、上記と同義である。
一般的合成法１
Figure 0004567460
後述の原料合成例に示したような方法で得られた一般式（３）の化合物と、一般式（４）の化合物を反応の進行を阻害しない溶媒（ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン，トルエン，ベンゼン，水、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム、四塩化炭素又はこれらの任意の混合溶媒）中，有機合成化学上用いられる適当な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなど）及び有機合成化学上用いられる適当な縮合剤（１，３−ジメチル−２−クロロイミダゾリニウムクロリド，シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）の存在下、氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることにより、一般式（５）の化合物を得ることができる。また一般式（５）の化合物は一般式（４）の化合物を塩化チオニル、オキシ塩化リン，五塩化リン又は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどの有機合成化学上、一般的な活性化剤を用いていったん反応性中間体とした後に、一般式（３）の化合物と反応の進行を阻害しない溶媒（ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン，トルエン，ベンゼン，水、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム、四塩化炭素又はこれらの任意の混合溶媒）中，有機合成化学上用いられる適当な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下で反応させることによっても得ることができる。
一般的合成法２
Figure 0004567460
一般式（９）の化合物又はジアルキルアミンを酢酸、無水酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はこれら任意の混合溶媒などの反応を妨げない溶媒中、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドと氷冷下から溶媒の還流温度で反応させて一旦マンニッヒ塩基を形成させる。ついで、後述の原料合成例に示したような方法で得られた一般式（６）の化合物と反応させることで一般式（７）の化合物（式中、Ｒ３はジアルキルアミノ又は式（ａ）で示される基を示す）を得ることができる。また一般式（７）の化合物は一般式（６）の化合物とＥｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ’ｓ ｓａｌｔ（Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム ヨージド）を酢酸、無水酢酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はこれら任意の混合溶媒などの反応を妨げない溶媒中、氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることで得ることもできる。
又は一般式（７）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール又はこれら任意の混合溶媒などの反応を妨げない溶媒中、ヨウ化メチルと氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることで一般式（８）の化合物を得、一般式（８）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール又はこれら任意の混合溶媒などの反応を妨げない溶媒中、一般式（９）の化合物又はジアルキルアミンと氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることで一般式（７）の化合物を得ることができる。
一般的合成法３
Figure 0004567460
一般式（１０）の化合物（式中、Ｐｒｏはアシル、アルコキシカルボニル、ベンゾイルなどの有機合成化学上一般的に用いられる保護基を示す）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノールなどの反応の進行を妨げない溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシドなどの有機合成化学上一般的に用いられる塩基の存在下でジエチルホスホノ酢酸エチル、ジエチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸第三級ブチル、（メトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリド、（メトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム ブロミド、（エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリド、（エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム ブロミド、（第三級ブトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリド、（第三級ブトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム ブロミドなどの有機合成化学上ＨＯＲＮＥＲ−ＥＭＭＯＮＳ反応に一般的に用いられる化合物と室温から溶媒の還流温度で反応させることで一般式（１１）の化合物（式中、Ａｌｋはアルキルを示す）を得ることができる。
一般式（１１）の化合物をテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、水又はこれら任意の混合溶媒などの反応を妨げない溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの有機合成化学上一般的に用いられる塩基の存在下で氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることで一般式（１２）の化合物を得ることができる。
一般式（１２）の化合物をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの反応の進行を妨げない溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機合成化学上一般的に用いられる塩基の存在下でジフェニルリン酸アジドと氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることで一般式（１３）の化合物を得ることができる。
一般式（１３）の化合物は、一般式（１２）の化合物を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、又は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどの有機合成化学上一般的な活性化剤を用いていったん反応性中間体とした後にアジ化ナトリウムと反応させ、酸アジドとした後にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの反応の進行を妨げない溶媒中室温から溶媒の還流下で転移反応に付すことによっても得ることができる。
一般式（１３）の化合物をジクロロベンゼン、ジフェニルエーテルなどの適当な溶媒中か又は無溶媒で室温から溶媒の還流温度又は室温から３００℃で反応させることにより、一般式（１４）の化合物を得ることができる。
一般式（１４）の化合物をＰｒｏで表される保護基に適した有機合成化学上一般的に用いられる脱保護条件（酢酸−塩酸、臭化水素−酢酸、水酸化カリウムなど）を用いて脱保護させることにより、一般式（１５）の化合物を得ることができる。
一般式（１５）の化合物と一般式（１６）の化合物（式中、Ｊは塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどの有機合成化学上一般的に用いられる脱離基を示す）を反応の進行を阻害しない溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、水又はこれらの任意の混合溶媒）中，有機合成化学上用いられる適当な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウムなど）の存在下で、氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることにより、一般式（１７）の化合物を得ることができる。
一般的合成法４
Figure 0004567460
一般式（１８）の化合物をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾロンなどの反応の進行を妨げない溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシドなどの有機合成化学上一般的に用いられる塩基の存在下でクロロメチルメチルエーテル、メトキシエチルクロリド、臭化ベンジル、塩化ベンジル、又はｐ−メトキシベンジルクロリドなどの有機合成化学上一般的に用いられるフェノール性水酸基の保護剤と室温から溶媒の還流温度で反応させることで一般式（１９）の化合物（式中、Ｒ７はメトキシメチル、メトキシエチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルなどの有機合成化学上一般的に用いられるフェノール性水酸基の保護基を示す）を得ることができる。
一般式（１９）の化合物を四塩化炭素中、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることで一般式（２０）の化合物を得ることができる。
一般式（２０）の化合物をクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール又はこれら任意の混合溶媒などの反応を妨げない溶媒中、一般式（９）の化合物又はジアルキルアミンと氷冷下〜溶媒の還流温度で反応させた後に塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、又は１０％パラジウム炭素−水素などのＲ７に適した脱保護条件で処理することで一般式（２１）の化合物を得ることができる。
一般的合成法５
Figure 0004567460
米国特許第３２６２９３７号公報に記載の方法に従い、一般式（２２）の化合物（式中、Ｐｒｏはアシル、アルコキシカルボニル、ベンゾイルなどの有機合成化学上一般的に用いられる保護基を示し、Ａｌｋはアルキルを示し、ｍ及びＲ５は前記と同義である）と、一般式（２３）の化合物（式中，Ｒ１は前記と同義である）を水素化ナトリウム、ナトリウムアミド又は金属ナトリウムの存在下、トルエン又はキシレン中で室温〜溶媒の還流温度で０．１〜２４時間反応させることにより，一般式（２４）の化合物を得ることが出来る。
一般式（２４）の化合物を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン，トルエン，キシレン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド又はこれらの任意の混合溶媒など）中，一般式（２５）の化合物（式中，Ｒ６は前記と同義である）と室温〜溶媒の還流温度で０．１〜２４時間反応させることにより，一般式（２６）の化合物を得ることが出来る。
一般式（２６）の化合物を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素，又はこれらの任意の混合溶媒など）中、ピリジンなどの塩基の存在下でトリホスゲンと反応させ，一旦イソシアナートとし，続いて塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第二鉄などのルイス酸を加えて室温〜溶媒の還流温度で０．１〜２４時間反応させることにより，環化させることにより、一般式（２７）の化合物を得ることが出来る。
一般式（２７）の化合物を保護基の適当な脱保護条件（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムを用いてメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン、水又はこれらの任意の混合溶媒中室温〜溶媒の還流温度で０．１〜２４時間反応させ、又は、塩酸、硫酸、酢酸又はこれらの任意の混合溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で０．１〜２４時間反応させるなど）を用いて脱保護を行い，一般式（２８）の化合物を得ることが出来る。
また、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は上述の合成法又は一般の有機合成法により合成することが出来る。
一般式（２８）の化合物と一般式（１６）の化合物（式中、Ｊは塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどの有機合成化学上一般的に用いられる脱離基を示す）を反応の進行を阻害しない溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、水又はこれらの任意の混合溶媒）中，有機合成化学上用いられる適当な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウムなど）の存在下で、氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることにより、一般式（２９）の化合物を得ることができる。
また、一般式（２９）の化合物は一般式（２８）の化合物とホルマリン、アセトアルデヒド，プロピオンアルデヒドなどのアルデヒド類の存在下、反応の進行を阻害しない適当な溶媒（アセトニトリル，テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドなど）中，シアノ水素化ホウ素ナトリウム，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えて氷冷下から溶媒の還流温度で反応させることにより得ることも出来る。
このようにして得られる本発明化合物は常法により単離精製することができる。
上記方法にて得られる一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その光学活性体、その医薬上許容しうる塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物は強力なＰＡＲＰ阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用である。
本発明のイソキノリン化合物、その光学活性体、その医薬上許容しうる塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤は当該分野で知られた方法で調製することができる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な補形剤などと混合して製造することができる。経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものが挙げられる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが挙げられる。
投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
本発明化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例には限定されない。ここで示すＪ値の単位は Ｈｚである。
原料合成例１
１，３−ジメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン１０ｇをジメチルスルホキシド１００ｍＬに懸濁させ，室温で水素化ナトリウム（６０％）２．１ｇを加え，７０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し，クロロメチルメチルエーテル４．６ｍＬを加えて３０分間室温で攪拌した。反応終了後，反応液を氷水にあけ，酢酸エチルで抽出し，飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し，１，３−ジメチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１０．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
１，３−ジメチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．０３ｇ，Ｎ−ブロモコハク酸イミド０．７２ｇおよび過酸化ベンゾイル０．０５ｇを四塩化炭素２０ｍＬに溶解し，４時間加熱還流した。反応終了後，反応液を室温まで冷却し，飽和重曹水で洗浄後，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた固形物を濾取後，エーテルで洗浄し，１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．８５（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
原料合成例２
６−メチル−１−インダノン４０．４ｇおよび亜硝酸イソアミル４０．６ｍＬをエタノール３００ｍＬに溶解し，氷冷下で４Ｎ塩酸−ジオキサン１０ｍＬを滴下した。反応終了後析出した結晶を濾取し，エーテルにて洗浄し，６−メチル−２−ヒドロキシイミノ−１−インダノン３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．４９−７．５８（３Ｈ，ｍ），１２．６１（１Ｈ，ｓ）。
６−メチル−２−ヒドロキシイミノ−１−インダノン３７ｇおよび水酸化ナトリウム１９．７ｇを水２８７ｍＬに溶解し，５０℃で攪拌しながら塩化ｐ−トルエンスルホニル４４．３ｇを加えた。反応終了後，反応液にクエン酸水溶液を加えて液性を酸性とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を濃縮した。析出した結晶にエーテルを加えて濾取し，２−シアノメチル−５−メチル安息香酸１６．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），１３．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
２−シアノメチル−５−メチル安息香酸１６．３ｇおよびジメチルホルムアミド０．１ｍＬをテトラヒドロフラン１６０ｍＬに懸濁し，氷冷下で二塩化オキザリル１２．２ｍＬを滴下した。発泡が止まった後に溶媒を濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し，氷冷下で２８％アンモニア水溶液に滴下した。反応終了後，溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し，２−シアノメチル−５−メチルベンズアミド１０．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
２−シアノメチル−５−メチルベンズアミド１０．９ｇをメタノール１００ｍＬに懸濁し，１０％炭酸カリウム水溶液１００ｍＬを加えて１時間加熱還流した。析出した結晶を濾取し，３−アミノ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン９．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例３
水素化ナトリウム（６０％）１．４ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに懸濁させ，ジエチルホスホノ酢酸エチル７．２ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬを滴下した。室温で１時間攪拌した後に１，４−ジベンゾイルピペリジン７．９ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬを滴下した。滴下終了後，反応液を加熱還流した。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をメタノール８０ｍＬに溶解し，水酸化リチウム・１水和物１．１３ｇの水溶液１０ｍＬを加えて３時間加熱攪拌した。反応終了後，溶媒を濃縮して得られた残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮して（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）桂皮酸を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４４−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．７１−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．７７（０．５Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（８Ｈ，ｍ）。
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）桂皮酸全量およびトリエチルアミン４．１ｍＬをトルエン７０ｍＬに溶解し，室温でジフェニルリン酸アジド８．１ｇを加えた。反応液を８０℃で１時間，続いて１００℃で１時間加熱攪拌した。発泡が止まった後に溶媒を濃縮して得られた残渣をジフェニルエーテルに懸濁し，２５０℃に加熱したジフェニルエーテル１０ｍＬ中に滴下した。反応終了後反応液を室温まで冷却し，クロロホルムに溶解した。水で洗浄後有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し，４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３８−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４
１−ベンゾイル−４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン１４．４ｇを用いて原料合成例３と同様に反応を行い，（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ桂皮酸を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４４−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．７１−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．７６（０．５Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（７Ｈ，ｍ）。
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ桂皮酸全量を用いて原料合成例３と同様に反応を行い，４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．６７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．８６−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４４（５Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例５
１−ベンゾイル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン２５．４ｇを用いて原料合成例３と同様に反応を行い，（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−フルオロ桂皮酸を定量的に得た。
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−フルオロ桂皮酸全量を用いて原料合成例３と同様に反応を行い，４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．８３−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４１−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．７４−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例６
４−ジメチルアミノメチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．６ｇをクロロホルム２０ｍＬおよびメタノール２ｍＬに溶解し，ヨウ化メチル０．４１ｍＬを加えて加熱還流した。反応終了後析出した結晶を濾取し，Ｎ−（３−イソプロピル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１１（９Ｈ，ｓ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例７
４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２．５ｇを用いて原料合成例６と同様に反応を行い，Ｎ−（３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドを定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５５−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０５（９Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例８
７−クロロ−１，３−ジメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−クロロ−１，３−ジメチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンを得る。
７−クロロ−１，３−ジメチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，１−ブロモメチル−７−クロロ−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンを得る。
原料合成例９
α−アセチル−４−フルオロフェニルアセトニトリル６５．１ｇおよびメチルヒドラジン３０．９ｍＬをエタノール３２０ｍＬに溶解し，３時間加熱還流した。反応終了後，反応液を室温まで冷却し，溶媒を濃縮した。得られた固形物を濾取後，ヘキサンで洗浄し，５−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチルピラゾール６９．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ）。
５−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチルピラゾール２０．０ｇ，ピリジン２３．６ｍＬのジクロロメタン１５０ｍＬ溶液をトリホスゲン１１．６ｇのジクロロメタン１００ｍＬ溶液に氷冷下，３０分かけて滴下し，室温下２時間攪拌した。その反応溶液を氷冷下，塩化アルミニウム９７．５ｇのジクロロメタン溶液に滴下後，室温下２日間攪拌した。反応終了後，反応溶液を氷水へ注ぎ，析出した結晶を濾取後，水で洗浄し，７−フルオロ−１，３−ジメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン１３．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ）。
７−フルオロ−１，３−ジメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン１２．７ｇを用いて原料合成例１と同様に反応を行い，１，３−ジメチル−７−フルオロ−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン８．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７５（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（１，ｍ）。
原料合成例１０
７−メトキシ−１，３−ジメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−メトキシ−１，３−ジメチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンを得る。
７−メトキシ−１，３−ジメチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，１−ブロモメチル−７−メトキシ−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンを得る。
原料合成例１１
１−メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，１−メチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
１−メチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
原料合成例１２
７−クロロ−１−メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−クロロ−１−メチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
７−クロロ−１−メチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−クロロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
原料合成例１３
７−フルオロ−１−メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−フルオロ−１−メチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。７−フルオロ−１−メチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−フルオロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
原料合成例１４
１−メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，１−メチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
１−メチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
原料合成例１５
７−クロロ−１−メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−クロロ−１−メチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
７−クロロ−１−メチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−クロロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
原料合成例１６
７−フルオロ−１−メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−フルオロ−１−メチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
７−フルオロ−１−メチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを用いて原料合成例１と同様に反応させ，７−フルオロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンを得る。
原料合成例２１
１，３−ジベンゾイルピロリジンを用いて原料合成例３と同様に反応を行い，（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）桂皮酸を得る。
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）桂皮酸を用いて原料合成例３と同様に反応を行い，４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２２
１−ベンゾイル−３−（４−クロロベンゾイル）ピロリジンを用いて原料合成例３と同様に反応を行い，（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−４−クロロ桂皮酸を得る。
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−４−クロロ桂皮酸を用いて原料合成例３と同様に反応を行い，４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２３
１−ベンゾイル−３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジンを用いて原料合成例３と同様に反応を行い，（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−４−フルオロ桂皮酸を得る。
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−４−フルオロ桂皮酸を用いて原料合成例３と同様に反応を行い，４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９
７−クロロ−３−メチル−４−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．４０ｇにメタノール１１０ｍＬを加えて加熱溶解した。２，６−ルチジン１．２３ｍＬ，ヨウ化メチル３．６０ｍＬを加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後，減圧下で溶媒を留去，酢酸エチルで結晶を洗浄，ろ取してＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウムヨージド２．２０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．０４（６Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．２４（２Ｈ，ｍ），１１．８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例３０
７−フルオロ−４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５３６ｍｇを用いて原料合成例２９と同様に反応を行い，Ｎ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド８６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．０４（６Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．２９（１Ｈ，ｍ），１１．８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例３１
７−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて原料合成例６と同様に反応を行い，Ｎ−（７−クロロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドを得る。
原料合成例３２
７−フルオロ−４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて原料合成例６と同様に反応を行い，Ｎ−（７−フルオロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドを得る。
原料合成例３３
３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．９２ｇをクロロホルム６０ｍｌに溶解し，ヨウ化メチル１．０４ｍｌを加え７時間加熱還流した。反応終了後，減圧下で溶媒を留去し，ジエチルエーテルで結晶を洗浄，濾取して（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド５．２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１１．７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例３４
６−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−１−インダノンを用いて原料合成例２と同様に反応を行い，３−アミノ−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４９（１Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例３５
６−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−１−インダノン２２．０ｇを用いて原料合成例２と同様に反応を行い５−クロロ−２−シアノメチル安息香酸１６．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２５（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．７２（３Ｈ，ｍ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒＳ）。
５−クロロ−２−シアノメチル安息香酸１３．６ｇを用いて原料合成例２と同様に反応を行い５−クロロ−２−シアノメチルベンズアミド１１．２ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１５（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒＳ），８．１０（１Ｈ，ｂｒＳ）。
５−クロロ−２−シアノメチルベンズアミド１４．０ｇを用いて原料合成例２と同様に反応を行い３−アミノ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４６（１Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｂｒＳ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒＳ）。
原料合成例３６
５−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−１−インダノン６．３ｇを用いて原料合成例２と同様に反応を行い４−クロロ−２−シアノメチル安息香酸４．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２７（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１３．５０（１Ｈ，ｂｒＳ）。
４−クロロ−２−シアノメチル安息香酸４．４ｇを用いて原料合成例２と同様に反応を行い４−クロロ−２−シアノメチルベンズアミド３．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１７（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６３（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒＳ）。
４−クロロ−２−シアノメチルベンズアミド３．９ｇを用いて原料合成例２と同様に反応を行い３−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４２（１Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｂｒＳ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒＳ）。
原料合成例３７
α−アセチルフェニルアセトニトリル１０ｇをメタノール１００ｍＬに溶解し，ヒドラジノエタノール５．３ｇを加えて４時間加熱還流した。反応終了後，溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム：メタノール＝４０：１流出分を濃縮して５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルピラゾール１１．４ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．９２（４Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２４−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ）。
原料合成例３８
安息香酸１６．１ｇおよびトリエチルアミン１８．４ｍＬをトルエン１００ｍＬに溶解し，ジフェニルリン酸アジド３６．３ｇを加えて１時間加熱還流した。反応液に原料合成例３７で得られた５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルピラゾール１２ｇを加えてさらに３時間加熱還流した。反応終了後，反応液を室温まで冷却し，酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液，続いて飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣に少量のエタノールを加えて析出した結晶を濾取し，フェニルカルバミン酸 ２−［３−メチル−５−（３−フェニル−１−ウレイド）−４−フェニルピラゾール−２−イル］エチルエステル１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（８Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例３９
原料合成例３８で得られたフェニルカルバミン酸 ２−［３−メチル−５−（３−フェニル−１−ウレイド）−４−フェニルピラゾール−２−イル］エチルエステル１２ｇを２５０℃で１０分間加熱した。反応容器を１００℃まで冷却し，メタノール，水酸化カリウム５ｇおよび水２０ｍＬを加えて３時間加熱還流した。反応終了後反応液を室温まで冷却し，メタノールを留去して析出した不溶物を濾去し，濾液に塩化アンモニウムを加えた。析出した結晶を濾取し，３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン３．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４０
原料合成例３９で得られた３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン３．０ｇを塩化チオニル２０ｍＬに溶解し，７０℃で加熱攪拌した。反応終了後，塩化チオニルを濃縮して得られた結晶を水およびクロロホルムで洗浄し，３−（２−クロロエチル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン２．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４１
水素化ナトリウム（純度６０％）２．０ｇをジメチルホルムアミド１００ｍＬに懸濁し，トリメチルスルホキソニウムヨージド１１ｇを加えて室温で１時間攪拌し，２−イソニコチノイル安息香酸メチル１１ｇを加え，さらに１時間室温で攪拌した。反応液に水を加えて析出した結晶を濾取し，４−（ピリジン−４−イル）イソクマリン４．９．ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）。
４−（ピリジン−４−イル）イソクマリン４．９ｇをエタノールおよび２８％アンモニア水に懸濁し，１時間加熱還流した。反応液に濃塩酸を加えて液性を酸性とし，さらに１時間室温で攪拌した。反応終了後反応液に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒で抽出し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣を濾取し，４−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４２
フェニルアセトニトリル５．８ｇ，１−エトキシカルボニルイソニペコチン酸エチルエステル１１．５ｇ，水素化ナトリウム（純度６０％）２．０ｇおよびトルエン２５ｍＬを混合し，８０℃で３時間過熱攪拌した。反応終了後，反応液を室温まで冷却し，不溶物をデカントして洗浄した。不溶物を水に溶解し，酢酸を加えて液性を酸性とし，クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２：１流出分を濃縮してα−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニルフェニルアセトニトリル９．２ｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５−２．９２（７Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．７９−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ）。
原料合成例４３
原料合成例４２で得られたα−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニルフェニルアセトニトリル９．２ｇをエタノール１００ｍＬに溶解し，メチルヒドラジン１．７ｇを加えて２時間加熱還流した。反応終了後，溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム：メタノール＝４０：１流出分を濃縮して５−アミノ−１−メチル−３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−フェニルピラゾール４．２ｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．２２（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ）。
原料合成例４４
４−フルオロフェニルアセトニトリル２２．２ｇおよび１−エトキシカルボニルイソニペコチン酸メチルエステル３８．８ｇを用いて原料合成例４２と同様に反応を行い，α−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−４−フルオロフェニルアセトニトリルおよびα−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−４−フルオロフェニルアセトニトリルの１：１の混合物として３１ｇを油状物として得た。これ以上の精製は行わず，次の反応に用いた。
原料合成例４５
原料合成例４４で得られたα−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−４−フルオロフェニルアセトニトリルおよびα−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−４−フルオロフェニルアセトニトリルの混合物３１ｇを用いて原料合成例４３と同様に反応を行い， ５−アミノ−１−メチル−３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾールおよび５−アミノ−１−メチル−３−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾールの１：１の混合物として２１．６ｇを油状物として得た。これ以上の精製は行わず，次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６７−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（１．５Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．２２（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ）。
原料合成例４６
α−アセチルフェニルアセトニトリルと（４−ブロモフェニル）ヒドラジンを用いて，原料合成例９と同様に反応させ，５−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−フェニルピラゾールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．６８（９Ｈ，ｍ）。
５−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−フェニルピラゾールを用いて原料合成例１と同様に反応させ，３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｓ），７．５２−８．４３（８Ｈ，ｍ）。
原料合成例４７
ナトリウム１．３ｇおよびエタノール２００ｍＬを用いてナトリウムエトキシドを調製し，加熱還流下で（１−エトキシカルボニルピペリジン−４イル）酢酸エチル９．０ｇおよび（４−フルオロフェニル）アセトニトリル５．０ｇのエタノール（２０ｍＬ）溶液を滴下し，５時間加熱還流した。反応終了後，溶媒を濃縮して得られた残渣を水に溶解し，酢酸を加えて液性を酸性とした。酢酸エチルで抽出し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１流出分を濃縮して４−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブチロニトリル５．３ｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｂｒｄ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．３９（４Ｈ，ｍ）。
原料合成例４８
原料合成例４７で得られた４−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）ブチロニトリル１６．７ｇとメチルヒドラジン４．６ｇを用い，原料合成例４３と同様に反応させ，５−アミノ−３−［（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール１２．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．２８（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（６Ｈ，ｍ），７．０７−７．２２（４Ｈ，ｍ）。
原料合成例４９
３−メチル−４−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．２５ｇをクロロホルム２５ｍＬに溶解し，ヨウ化メチル３７３μＬを加えて４時間加熱還流した。反応終了後，減圧下で溶媒を留去，ジエチルエーテルで結晶を洗浄，ろ取してＮ−（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド１．７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．０５（６Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．２９（２Ｈ，ｍ），１１．７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
以下に，各原料合成例化合物の構造式を示す。以下の番号は上記原料合成例番号に対応する。
Figure 0004567460
原料合成例１７−２０は欠番．
Figure 0004567460
Figure 0004567460
３−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン９．０ｇ，ジメチルグリシン塩酸塩１０．２ｇ，ピリジン２２．７ｍＬを塩化メチレン１００ｍＬに懸濁し，氷冷下で２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド１２．４ｇを加えた。その後室温で２時間攪拌した。反応終了後，反応液をクロロホルムおよびメタノール１０：１混合溶媒に溶解し，炭酸カリウム水溶液で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロロホルム：メタノール流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し，３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５．５ｇを得た。この化合物をクロロホルム−メタノール混合溶媒に溶解し，４Ｎ塩酸−ジオキサンを加えて析出した結晶を濾取した。さらにエタノール−水混合溶媒から再結晶を行い，３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩・１水和物４．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０（６Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２４５（Ｍ＋）。
３−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８ｇおよび（ピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩０．７９ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１−１．５４（６Ｈ，ｍ），２．４１−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９９−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２８５（Ｍ＋）。
３−アミノ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８７ｇおよびジメチルグリシン塩酸塩０．９１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１２（６Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２５９（Ｍ＋）。
３−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８ｇおよび３−（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩１．０ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン シュウ酸塩０．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７（６Ｈ，ｓ），３．２６−３．４０（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２５９（Ｍ＋）。
３−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８ｇおよび４−（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩１．１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−４−（４−（ジメチルアミノ）ブチリル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンシュウ酸塩０．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．０４（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００−８．０７（３Ｈ，ｍ），１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７３（Ｍ＋）。
３−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８ｇおよびＮ−メチル−Ｄ−プロリン塩酸塩１．１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，（Ｒ）−３−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン３．０ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解し，炭酸カリウム２．０ｇおよびピロリジン２．０ｇを加えて室温で２時間攪拌した。
反応終了後，溶媒を濃縮して得られた残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を濃縮して得られた残渣をメタノール２０ｍＬに溶解した。反応液に濃塩酸４ｍＬを加えて加熱還流した。
反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し，３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを白色結晶として０．８５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５４（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２８２（Ｍ＋）。
３−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８ｇおよびＮ−メチル−Ｌ−プロリン塩酸塩１．１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，（Ｓ）−３−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋）。
３−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８ｇおよび３−（ピロリジン−１−イル）プロピオン酸塩酸塩１．２ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピオニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５９（６Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２８５（Ｍ＋）。
原料合成例２で得られた３−アミノ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８７ｇおよびジメチルグリシン塩酸塩０．７７ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−７−メチル−４−（（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７９（６Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２５９（Ｍ＋）。
原料合成例２で得られた３−アミノ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８７ｇおよび（ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩０．９１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−７−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２８５（Ｍ＋）。
原料合成例２で得られた３−アミノ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８７ｇおよび３−（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩０．８４ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７７（６Ｈ，ｓ），３．３２−３．４０（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７３（Ｍ＋）。
３−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．２ｇおよび（ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩３．６４ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い，３−アミノ−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩３．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋）。
原料合成例３４で得られた３−アミノ−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．０３６５ｇ，ジメチルグリシン塩酸塩０．９０８２ｇを用いて実施例１と同様の方法で反応を行い，３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．１８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（６Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２６３（Ｍ＋）。
原料合成例３４で得られた３−アミノ−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．９８３７ｇ，（ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩１．０１６ｇを用いて実施例１と同様の方法で３−アミノ−７−フルオロ−４−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．４１５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９２−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２８９（Ｍ＋）。
原料合成例３４で得られた３−アミノ−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．０５２８ｇ，（３−（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩０．９９８ｇを用いて実施例１と同様の方法で３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．０４７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（６Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９−３．３９（２Ｈ，ｍ），６．６２ （１Ｈ，ｓ），７．５３−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７８（２Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７７（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．０ｇおよび５０％ジメチルアミン水溶液２ｍＬを用いて実施例７と同様に反応を行い，３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（６Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２５６（Ｍ＋）。
原料合成例３５で得られた３−アミノ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．０ｇとジメチルグリシン塩酸塩７８９ｍｇを用いて実施例１と同様に反応を行い３−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩３４５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（６Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｂｒＳ），９．７２（１Ｈ，ｂｒＳ），１１．７４（１Ｈ，ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７９（Ｍ＋）．
原料合成例３５で得られた３−アミノ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．０ｇと３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩８６８ｍｇを用いて実施例１と同様に反応を行い３−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピオニル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩３１２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７（６Ｈ，ｍ），３．３６（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｂｒＳ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒＳ），１１．５４（１Ｈ，ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）：２９３（Ｍ＋）。
原料合成例３５で得られた３−アミノ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．０ｇと（ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩９３０ｍｇを用いて実施例１と同様に反応を行い３−アミノ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩４９８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．７９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６６（２Ｈ，ｂｒＳ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒＳ），１１．８０（１Ｈ，ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）：３０５（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン２．５ｇおよび１−メチルピペラジン２ｍＬを用いて実施例７と同様に反応を行い，３−メチル−１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：３１１（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン２．５ｇおよびモルホリン２ｍＬを用いて実施例７と同様に反応を行い，３−メチル−１−（（モルホリン−４−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４０−２．４４（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２９８（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン２．５ｇおよびピペリジン２ｍＬを用いて実施例７と同様に反応を行い，３−メチル−１−（（ピペリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩０．６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８４（５Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．６８−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２９６（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１１．３ｇをジメチルスルホキシド５０ｍＬに溶解し，室温でシアン化ナトリウム１．６６ｇを加えて終夜で攪拌した。反応終了後反応液を氷水にあけ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し，１−シアノメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．７７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．８５（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
１−シアノメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．７７ｇおよび水酸化カリウム１．０６ｇを水５ｍＬおよびエタノール５ｍＬに溶解し，６時間加熱還流した。反応終了後反応液をクエン酸水にあけ、析出した結晶を濾取し，（３−メチル−３Ｈ−５（４Ｈ）−オキソ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−１−イル）酢酸１．２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（３−メチル−３Ｈ−５（４Ｈ）−オキソ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−１−イル）酢酸１．２８ｇ，ピロリジン０．４３ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍＬをジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し，氷冷下でシアノリン酸ジエチル１．０ｍＬを滴下した。室温で終夜攪拌後，反応液に水および酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾取し，１−（２−（ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．１５ｇを得た。
１−（２−（ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．１５ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ，１Ｎボラン−テトラヒドロフラン錯体２０ｍＬを加えて３時間加熱還流した。
反応終了後反応液に希塩酸を加えて液性を酸性とし，１時間加熱還流した．反応終了後，反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて液性をアルカり性とし，クロロホルムで抽出後，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３：１）にて精製し，１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１０．０ｇおよびピロリジン３５．０ｍｌを用いて実施例３４と同様に反応を行い，３−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．７４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２４２（Ｍ＋）。
原料合成例３６で得られた３−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．０ｇとジメチルグリシン塩酸塩７８９ｍｇを用いて実施例１と同様に反応を行い３−アミノ−６−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩５７２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（６Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（２Ｈ，ｂｒＳ），９．７２（１Ｈ，ｂｒＳ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７９（Ｍ＋）。
ピロリジン１．４２ｇおよび３５％ホルマリン水溶液３．０ｇを酢酸２０ｍＬに溶解し，７０℃で１５分間攪拌した後に反応液に７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．９７ｇを加えて７時間加熱還流した。
反応終了後反応液を濃縮し，炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し，硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し，７−クロロ−３−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．７５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７６（Ｍ＋）。
７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８９ｇを用いて実施例２７と同様に反応を行い，７−フルオロ−３−メチル−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５２（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（１Ｈ，ｍ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２６０（Ｍ＋）。
ジメチルアミン塩酸塩０．８２ｇおよび３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８ｇを用いて実施例２７と同様に反応を行い，３−メチル−４−（ジメチルアミノメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（６Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例３で得られた４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２．５ｇを濃塩酸３０ｍＬおよび酢酸３０ｍＬに溶解し，加熱還流した。
反応終了後、溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し，４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩１．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．３９（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９３−９．２０（２Ｈ，ｍ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９（Ｍ＋１）。
実施例３１で得られた４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．８ｇ，炭酸カリウム２．０ｇおよび２−ブロモエタノール１．８８ｇを２−ブタノンおよび水１ｍＬに溶解し，４時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１＋トリエチルアミン２％）にて精製し，４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色結晶として０．４６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．８８−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７２（Ｍ＋）。
実施例３１で得られた４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．５ｇおよび３５％ホルマリン水溶液０．３３ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解し，氷冷下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．８１ｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸を加えて一旦加熱還流し，溶媒を濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１＋トリエチルアミン２％）にて精製し，４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色結晶として８８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２４２（Ｍ＋）。
ピペリジン０．７４７ｍｌおよびパラホルムアルデヒド２７１ｍｇを酢酸３ｍＬに溶解し，７０℃で５分間攪拌した後に反応液に３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３０２ｍｇを加えて２．５時間加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し，炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し，３−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン９９．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．５０（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２５６（Ｍ＋）。
ジメチルアミン塩酸塩２．４５ｇおよび３７％ホルマリン水溶液２．４３ｇの混合物を５０℃に加熱しながら無水酢酸９．４ｍＬをゆっくりと滴下した．滴下終了後６０℃で３０分間加熱し，３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．８７ｇを加えて８０−１００℃で１日間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣を１Ｎ塩酸に溶解し，クロロホルムで洗浄した。水層に炭酸カリウム水溶液を加えて液性をアルカリ性とし，クロロホルムで抽出後，硫酸マグネシウムで水層を乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し，４−ジメチルアミノメチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２４４（Ｍ＋）。
原料合成例６で得られたＮ−（３−イソプロピル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド１．１ｇおよび炭酸カリウム１．１７ｇをアセトニトリル５ｍＬおよび水１ｍＬに溶解し，ピロリジン０．４ｇを加えて加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮して水を加え，クロロホルムで抽出した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥後，濃縮して得られた残渣をＨＰＬＣにて分取精製し，４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７０（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド２１０ｍｇおよび４−フェニルピペリジン１０７ｍｇを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン４５．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：３３２（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン６．０ｇおよび（Ｓ）−３−ピロリジノール３．１１ｇを用いて実施例７と同様に反応を行い，（Ｓ）−３−メチル−１−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン５４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｂｒｓ），４．５８（１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＩ）：２９８（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン６．０ｇおよび（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩４．４１ｇを用いて実施例７と同様に反応を行い，（Ｒ）−３−メチル−１−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｂｒｓ），４．７２（１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＩ）：２９８（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド２０３ｍｇをメタノール４ｍｌに懸濁し，１−フェニルピペラジン０．０８７ｍｌを加えて３時間加熱還流した。反応終了後，減圧下で溶媒を留去し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロロホルム：メタノール流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し ３−メチル−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：３３３（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド３０１ｍｇおよびジエチルアミン０．８０８ｍｌを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−ジエチルアミノメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン７９．１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５２（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２４４（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド３０３ｍｇおよびモルホリン０．０８２ｍｌを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１１２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．４９−３．５３（６Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２５８（Ｍ＋）。
原料合成例６で得られたＮ−（３−イソプロピル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド０．３ｇをメタノール５ｍＬに溶解し，１−フェニルピペラジン０．２ｇを加えて加熱還流した。反応終了後反応液を濃縮して水を加え，クロロホルムで抽出した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥後，濃縮して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し，４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６４−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４で得られた４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．６６ｇを用いて実施例３１と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２−２．０２（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．３８（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８８−９．１０（２Ｈ，ｍ），１１．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＩ）：２６２（Ｍ＋）。
原料合成例５で得られた４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．９ｇを用いて実施例３１と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．３９（５Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），８．８６−９．１４（２Ｈ，ｍ），１１．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＩ）：２４６（Ｍ＋）。
実施例４４で得られた７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．３ｇを用いて実施例３３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色結晶として０．２２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２７６（Ｍ＋）。
実施例４５で得られた７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．５ｇを用いて実施例３３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を白色結晶として０．３７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．５４（５Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＩ）：２６０（Ｍ＋）。
実施例４５で得られた７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩０．５ｇを用いて実施例３２と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を白色結晶として０．４１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．５７−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），５．３４−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．０２（２Ｈ，ｍ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＩ）：２９０（Ｍ＋）。
３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５．７ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム ヨージド１２．１ｇをジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し，１００℃で加熱攪拌した。途中でＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム ヨージド４．０ｇを加え，さらに２時間加熱攪拌した。
反応終了後、溶媒を濃縮して得られた残渣を１Ｎ塩酸に溶解し，クロロホルムで洗浄した。水層に炭酸カリウム水溶液を加えて液性をアルカリ性とし，クロロホルムで抽出後，硫酸マグネシウムで水層を乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し，４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２３０（Ｍ＋）。
原料合成例７で得られたＮ−（３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド１．０ｇを用いて実施例４３と同様に反応を行い，４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．６６−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：２５６（Ｍ＋）。
原料合成例８で得られる１−ブロモメチル−７−クロロ−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンとピロリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い，７−クロロ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例８で得られる１−ブロモメチル−７−クロロ−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例７と同様に反応を行い，７−クロロ−３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例９で得られた１，３−ジメチル−７−フルオロ−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン０．６２ｇ，Ｎ−ブロモこはく酸イミド０．４８ｇおよび２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）０．０３７ｇの四塩化炭素２５ｍＬ溶液を３時間，加熱環流した。
反応終了後，反応溶液を室温まで放冷し，析出してきた固体を濾過により除去した．濾液を濃縮後，残渣をシリカゲル濾過（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）した。濾液を濃縮し，１−ブロモメチル−７−フルオロ−５−メトキシメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンの粗結晶０．５０ｇを得た。１−ブロモメチル−７−フルオロ−５−メトキシメトキシ−３−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンの粗結晶０．５０ｇ，ピペリジン０．３０ｇおよび炭酸カリウム０．３９ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解し，反応溶液を室温下，２日間攪拌した。反応終了後，反応溶液に水を注ぎ，クロロホルムにより抽出した。硫酸マグネシウムにより乾燥後，溶媒を濃縮し，残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し，７−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．０７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（４Ｈ，ｓ），２．６３（４Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３７（１Ｈ，ｍ）。
７−フルオロ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９３（２Ｈ，Ｂｒｓ），２．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（１Ｈ，ｍ），１０．６６（１Ｈ，ｓ），１２．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例５３で得られた１−ブロモメチル−７−フルオロ−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例５３と同様に反応を行い，７−フルオロ−３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１０で得られる１−ブロモメチル−７−メトキシ−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンとピロリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い，７−メトキシ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１０で得られる１−ブロモメチル−７−メトキシ−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例７と同様に反応を行い，７−メトキシ−３−メチル−１−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンと４−フェニルピペリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い，３−メチル−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．０ｇと１−フェニルピペラジン０．５３ｇを用いて実施例７と同様に反応を行い，３−メチル−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩０．６４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０３−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：３７３（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．０ｇと４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩０．６５ｇを用いて実施例７と同様に反応を行い，３−メチル−１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩０．４９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．１２（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）：３７０（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．０ｇとＤ−プロリノール０．３３ｇを用いて実施例７と同様に反応を行い，（Ｒ）−３−メチル−１−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩０．９７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：３１２（Ｍ＋）。
原料合成例１で得られた１−ブロモメチル−３−メチル−５−メトキシメトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン１．０ｇとＬ−プロリノール１．０ｇを用いて実施例７と同様に反応を行い，（Ｓ）−３−メチル−１−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩０．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：３１２（Ｍ＋）。
原料合成例１１で得られる１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンとピロリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い，１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１１で得られる１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例７と同様に反応を行い１−ジメチルアミノメチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１２で得られる７−クロロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例７と同様に反応を行い，７−クロロ−１−ジメチルアミノメチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１２で得られる７−クロロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンとピロリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い，７−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１３で得られる７−フルオロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例７と同様に反応を行い，７−フルオロ−１−ジメチルアミノメチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１３で得られる７−フルオロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンとピロリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い７−フルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１４で得られる１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンとピロリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い，１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１４で得られる１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例７と同様に反応を行い，１−ジメチルアミノメチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１５で得られる７−クロロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例７と同様に反応を行い，７−クロロ−１−ジメチルアミノメチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１５で得られる７−クロロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンとピロリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い，７−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１６で得られる７−フルオロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンと５０％ジメチルアミン水溶液を用いて実施例７と同様に反応を行い，７−フルオロ−１−ジメチルアミノメチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
原料合成例１６で得られる７−フルオロ−１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリンとピロリジンを用いて実施例７と同様に反応を行い，７−フルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）メチルイソチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得る。
実施例３１で得られた４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩とアセトアルデヒドを用いて実施例３３と同様に反応を行い，４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２１で得られる４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて実施例３１と同様に反応を行い，４−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を得る。
実施例９１で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を用いて実施例３３と同様に反応を行い，４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
実施例９１で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩とアセトアルデヒドを用いて実施例３３と同様に反応を行い，４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
実施例９１で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を用いて実施例３２と同様に反応を行い，４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２２で得られる４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて実施例３１と同様に反応を行い，４−（ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を得る。
実施例９５で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を用いて実施例３３と同様に反応を行い，４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
実施例９５で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩とアセトアルデヒドを用いて実施例３３と同様に反応を行い，４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
実施例９５で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を用いて実施例３２と同様に反応を行い，４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２３で得られる４−（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて実施例３１と同様に反応を行い，４−（ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を得る。
実施例９９で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を用いて実施例３３と同様に反応を行い，４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
実施例９９で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩とアセトアルデヒドを用いて実施例３３と同様に反応を行い，４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
実施例９９で得られる４−（ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を用いて実施例３２と同様に反応を行い，４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド３０１ｍｇおよび１−メチルピペラジン０．１０４ｍｌを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ヨウ化水素酸塩１７２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：２７１（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド３０２ｍｇおよび１−ピペラジンエタノール１２４ｍｇを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ヨウ化水素酸塩１４２ｍｇを得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：３０１（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド３０２ｍｇおよび４−ベンジルピペリジン０．１６６ｍｌを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１４１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５２（３Ｈ，ｍ），１．９０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：３４６（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド３０３ｍｇおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．１２ｍｌを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン９４．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７４（４Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：３０４（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド３０３ｍｇおよびインドリン０．１０６ｍｌを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（インドリン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１４３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：２９０（Ｍ＋）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージド３０４ｍｇおよびジイソプロピルアミン０．５４９ｍｌを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（ジイソプロピルアミノ）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８４．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１−８．１８（２Ｈ，ｍ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：２７２（Ｍ＋）。
原料合成例４９で得られたＮ−（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド５０４ｍｇと（Ｓ）−３−ピロリジノール１４７ｍｇを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン７１．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩２１０ｍｇと炭酸カリウム２５８ｍｇをメタノール４ｍＬに懸濁し，室温で３０分攪拌した．不溶物をろ過して取り除いた後，原料合成例４９で得られたＮ−（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド５０２ｍｇを加えて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８５．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９（Ｍ＋１）。
原料合成例４９で得られたＮ−（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２５１ｍｇと（Ｄ）−プロリノール８２．７μＬを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン４８．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５３−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３（Ｍ＋１）．
原料合成例４９で得られたＮ−（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２５０ｍｇと（Ｌ）−プロリノール８２．７μＬを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８３．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４９−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５３−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（８．１Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３（Ｍ＋１）。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージドおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３３で得られた（３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチルピロリジニウム ヨージドおよび４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて実施例４０と同様に反応を行い，３−メチル−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られた７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．９２ｇを用いて実施例４９と同様に反応を行い，７−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．５９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびジエチルアミンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−ジエチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−フェニルピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび１−フェニルピペラジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびモルホリンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび１−メチルピペラジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−ベンジルピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびインドリンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（インドリン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびジイソプロピルアミンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−ジイソプロピルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２０４ｍｇおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン９０．６ｍｇを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−７−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６７．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．４（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３（Ｍ＋１）。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２０４ｍｇおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン１３２ｍｇを用いて実施例１２９と同様に反応を行い，（Ｒ）−７−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン７９．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．４（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３（Ｍ＋１）。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２０４ｍｇおよびＤ−プロリノール１０１μＬを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−７−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５９．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．１５（２Ｈ，ｍ）．１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７（Ｍ＋１）．
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２０４ｍｇおよびＬ−プロリノール１０１μＬを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５１．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．５６−４．５９（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１５（２Ｈ，ｍ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７（Ｍ＋１）。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例２９で得られたＮ−（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．２０ｇを用いて実施例４９と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−ジメチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６１６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびジエチルアミンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−ジエチルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−フェニルピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび１−フェニルピペラジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびモルホリンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび１−メチルピペラジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−ベンジルピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびインドリンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（インドリン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびジイソプロピルアミンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−ジイソプロピルアミノメチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２０４ｍｇおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン９２．９ｍｇを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２１．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（１Ｈ，ｍ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋１）。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２０３ｍｇおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩１３８ｍｇを用いて実施例１２９と同様に反応を行い，（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２６．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（１Ｈ，ｍ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋１）。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２０１ｍｇおよびＤ−プロリノール１０５μＬを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３３．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（３Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１７（１Ｈ，ｍ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１（Ｍ＋１）。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージド２０１ｍｇおよびＬ−プロリノール１０５μＬを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２５．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（３Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１７（１Ｈ，ｍ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１（Ｍ＋１）。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３０で得られたＮ−（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例７で得られたＮ−（３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例７で得られたＮ−（３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例７で得られたＮ−（３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびＤ−プロリノールを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例７で得られたＮ−（３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびＬ−プロリノールを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例７で得られたＮ−（３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例６で得られたＮ−（３−イソプロピル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例６で得られたＮ−（３−イソプロピル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例６で得られたＮ−（３−イソプロピル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびＤ−プロリノールを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例６で得られたＮ−（３−イソプロピル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびＬ−プロリノールを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例６で得られたＮ−（３−イソプロピル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
７−クロロ−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて実施例４９と同様に反応を行い，７−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３１で得られるＮ−（７−クロロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３１で得られるＮ−（７−クロロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−７−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３１で得られるＮ−（７−クロロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−７−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３１で得られるＮ−（７−クロロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびＤ−プロリノールを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−７−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３１で得られるＮ−（７−クロロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびＬ−プロリノールを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３１で得られるＮ−（７−クロロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−クロロ−３−エチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
７−フルオロ−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて実施例４９と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３２で得られるＮ−（７−フルオロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３２で得られるＮ−（７−フルオロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３２で得られるＮ−（７−フルオロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３２で得られるＮ−（７−フルオロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびＤ−プロリノールを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３２で得られるＮ−（７−フルオロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよびＬ−プロリノールを用いて実施例４３と同様に反応を行い，（Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル−３−エチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例３２で得られるＮ−（７−フルオロ−３−エチル−２Ｈ−１−オキソイソキノリン−４−イル）メチル−トリメチルアンモニウム ヨージドおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いて実施例４３と同様に反応を行い，７−フルオロ−３−エチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
実施例４４で得られる７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を用いて実施例３２と同様に反応を行い，７−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
原料合成例４０で得られた３−（２−クロロエチル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．２５ｇをピロリジン２ｍＬに懸濁し，１００℃で１０分間加熱攪拌した．反応終了後，ピロリジンを濃縮して得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮した．得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，クロロホルム：メタノール＝３０：１流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し，１−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．５８（７Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
原料合成例４０で得られた３−（２−クロロエチル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．６ｇと１−メチルピペラジン２ｍＬを用いて実施例１９３と同様に反応を行い，１−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．３８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４０で得られた３−（２−クロロエチル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．６ｇとモルホリン２ｍＬを用いて実施例１９３と同様に反応を行い，１−メチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５３−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１９６および実施例１９７
１−ベンゾイル−４−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジンを出発原料にして実施例１９８と同様に反応を行うことにより，６−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンと８−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの混合物を得た。この混合物をＨＰＬＣにて精製することにより両異性体を得た。
８−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
融点２２７．６−２２９．３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．０７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８−７．６９（１Ｈ，ｍ），１１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
６−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
融点 ２２８．９−２３０．６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．４６−８．５５（１Ｈ，ｍ）１１．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
１−ベンゾイル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン１４．６４ｇを用いて原料合成例３と同様に反応させ，（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル桂皮酸１２．７２ｇを得た。
（Ｅ）−および（Ｚ）−β−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル桂皮酸３．１７３ｇを用いて原料合成例３と同様に反応させ，４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．２１ｇを得た。
４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．２１ｇを用いて実施例３１と同様に反応させ，４−（ピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩３３．４ｍｇを得た。
４−（ピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩３３．４ｍｇを用いて実施例３３と同様に反応を行い，４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１２．２ｍｇを得た。
融点２３１．８−２３４．６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩を用いて実施例５３と同様に反応させ，（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ）７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．３０（１Ｈ，ｍ）。
ピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−ピロリジノール塩酸塩を用いて実施例５３と同様に反応させ，（Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ）７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．３０（１Ｈ，ｍ）。
１−ベンゾイル−４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジンを出発原料にして実施例１９８と同様に反応を行うことにより，７−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。
融点２２４．９−２２６．２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．０６−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）。
４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．８ｇをアセトニトリルおよび水の混合溶媒に溶解し，３５％ホルマリン水溶液０．５ｍＬを加えて室温で攪拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０ｇを加えた。反応終了後，溶媒を濃縮して得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム：メタノール１０：１＋トリエチルアミン２％流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し，４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．１９（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．７０（２Ｈ，ｍ）８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
１−ベンゾイル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペリジンを出発原料にして実施例１９８と同様に反応を行うことにより，７−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。
融点 ２１２．８−２１４．８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．０７−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）２５６（Ｍ＋）。
１−ベンゾイル−４−（４−ジメチルアミノベンゾイル）ピペリジンを出発原料にして実施例１９８と同様に反応を行うことにより，７−ジメチルアミノ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（８Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．７０（２Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）２８５（Ｍ＋）。
実施例２０６で得られた４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン４．２ｇをジクロロエタン５０ｍＬに溶解し，モレキュラーシーブ４Ａ５．０ｇを加えて氷冷下でクロロギ酸１−クロロエチル２．１５ｍＬを加えた。室温で１時間，さらに１時間還流し，溶媒を濃縮した。
反応液をメタノールに溶解し，さらに１時間加熱還流した。モレキュラーシーブ４Ａを濾去後溶媒を濃縮して得られた残渣を１規定塩酸に溶解し，ヘキサンで洗浄した。水層に炭酸カリウムを加えてクロロホルムで抽出し，硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，富士シリシア化学）に付した。 クロロホルム：メタノール２０：１流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し，４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（２Ｈ，ｍ）８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
原料合成例４１で得られた４−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５．２ｇをクロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒２００ｍＬに溶解し，ベンジルブロミド４．４ｇを加えて室温で４８時間放置した。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣にアセトンを加えて析出した結晶を濾取し，１−ベンジル−４−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−４−イル）ピリジニウム ブロミド９．０ｇを得た。
１−ベンジル−４−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−４−イル）ピリジニウム ブロミド９．０ｇをメタノール１００ｍＬに溶解し，室温で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム３．７ｇを徐々に加えた。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾取し，４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．７３（８Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２０５で得られた４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．４ｇおよび炭酸カリウム１ｇをアセトニトリル１０ｍＬおよび水１ｍＬに懸濁し，室温でヨウ化イソプロピル０．３５ｍＬを加えた。４０℃で終夜加熱攪拌し，反応終了後溶媒を濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，富士シリシア化学）に付した。
クロロホルム：メタノール＝２５：１流出分を濃縮して析出した結晶を濾取し，４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ）８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２０５で得られた４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．３７ｇおよびヨウ化エチル０．１４ｍＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７６−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ）８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２２７で得られた１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩１．０ｇおよび３５％ホルマリン水溶液０．５３ｇを水２０ｍＬに懸濁し，室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇを加えて１時間攪拌した。反応終了後，溶媒を濃縮して得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え，クロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒で抽出し，硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して析出した結晶にエタノールを加えて濾取し，酢酸エチルで洗浄した。
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．５１ｇを淡褐色晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．２３（６Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．１２（３Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：２９６（Ｍ＋）。
実施例２２７で得られた１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩０．５ｇとヨウ化エチル０．１５ｍＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９８−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１２−３．１７（３Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：３１０（Ｍ＋）。
実施例２２７で得られた１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩０．５ｇとヨウ化イソプロピル０．５ｍＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３．４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．１７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（３Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：３２４（Ｍ＋）。
実施例４５で得られた７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩３００ｍｇおよびヨウ化エチル９３．４μＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン９４．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７３−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８６−７．９２（２Ｈ，ｍ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５（Ｍ＋１）。
実施例４５で得られた７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩２００ｍｇ及びヨウ化イソプロピル７７．７μＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，７−フルオロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン７９．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９（Ｍ＋１）。
原料合成例４６で得られた３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン０．５ｇ，２−（ジ−ｔ−ブチルホスホノ）ビフェニル０．０４ｇ，ｔ−ブトキシナトリウム０．１９ｇおよびピロリジン０．１８ｇをトルエン１０ｍＬに溶解し，窒素で置換した．反応溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０２ｇを添加後，加熱環流下，一時間反応させた。
反応終了後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し，粗結晶を得た。粗結晶を濃塩酸１ｍＬとメタノール２０ｍＬの混合溶液に溶解し，室温下３時間攪拌した。反応終了後，溶媒を濃縮し，得られた固体をアセトンでけん洗し，１−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩０．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９８−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３２（４Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
原料合成例４６で得られた３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンとピペリジンを用い，実施例２１４と同様に反応させ，１−メチル−３−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．８６（６Ｈ，ｍ），８．０３−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４６で得られた３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンとモルホリンを用い，実施例２１４と同様に反応させ，１−メチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８０（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｂｒｄ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
原料合成例４６で得られた３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンと１−メチルピペラジンを用い，実施例２１４と同様に反応させ，１−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン二塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．１６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．５７（１Ｈ，ｓ），１２．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４６で得られた３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンと１−フェニルピペラジンを用い，実施例２１４と同様に反応させ，１−メチル−３−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
原料合成例４６で得られた３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンと３−ジメチルアミノピロリジン塩酸塩をｔ−ブタノール中，実施例２１４と同様に反応させ，１−メチル−３−［４−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン二塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２６−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），７．４３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），１１．９３（２Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４６で得られた３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシメトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリンと４−ジメチルアミノピペリジン塩酸塩をｔ−ブタノール中，実施例２１４と同様に反応させ，１−メチル−３−［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン二塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９６（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，８Ｈｚ），７．４４−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１２．００（２Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４５で得られた５−アミノ−１−メチル−３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾールおよび５−アミノ−１−メチル−３−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾールの１：１の混合物２１．６ｇを用いて実施例２２７と同様に反応を行い，７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩５．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２２１で得られた７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩１．０ｇを用いて実施例２０９と同様に反応を行い，７−フルオロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．２３（６Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．０７（３Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：３１４（Ｍ＋）
実施例２２１で得られた７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩１．０ｇとヨウ化エチル０．２９ｍＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９９−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０６−３．１８（３Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＩ）：３２８（Ｍ＋）。
実施例２２１で得られた７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩０．５ｇとヨウ化イソプロピル０．３ｍＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，７−フルオロ−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（３Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：３４２（Ｍ＋）。
実施例２２１で得られた７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩１．０ｇとヨウ化プロピル０．３５ｍＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，７−フルオロ−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．７１ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．７３−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８６−７．９５（２Ｈ，ｍ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：３４２（Ｍ＋）。
実施例２２７で得られた１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩１．０ｇとヨウ化プロピル０．３７ｍＬを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン０．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７５−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．７０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＩ）：３４２（Ｍ＋）。
トリホスゲン１．３３ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し，氷冷下，原料合成例４３で得られた５−アミノ−１−メチル−３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−フェニルピラゾール４．２ｇとピリジン２．５３ｇの塩化メチレン溶液２０ｍＬを滴下した。
滴下終了後，室温で４時間攪拌し，反応液を氷冷した．反応液に塩化アルミニウム１３．６ｇを加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後反応液を氷水に注ぎ込み，炭酸カリウムを加えて塩基性とした。反応液にクロロギ酸エチルを過剰量加えて室温で攪拌し，不溶物を濾去後，水層をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を濃縮して１−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ「３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンおよび４−エトキシカルボニル−１−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オンの混合物を固体で得た。これ以上の精製は行わずに次の反応に用いた。上記混合物全量を酢酸１００ｍＬおよび濃塩酸１００ｍＬに溶解し，２４時間加熱還流した．反応終了後溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し，１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩３．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．９４−９．０２（１Ｈ，ｍ），９．２０−９．２４（１Ｈ，ｍ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
原料合成例４８で得られた５−アミノ−３−［（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール１２．３６ｇを用いて実施例２２７と同様に反応を行い，７−フルオロ−３−メチル−１−［（ピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩０．３３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２２８で得られた７−フルオロ−３−メチル−１−［（ピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩０．３３ｇを用いて実施例２０９と同様に反応させ，７−フルオロ−３−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン０．０１３ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（２Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８１（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．６２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９３（２Ｈ，ｍ）。
１−エトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発原料として原料合成例４２，原料合成例４３，実施例２２７および実施例２０９と同様に反応を行い，３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．８９−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
フェニルアセトニトリル１５．０ｇ、１−エトキシカルボニルイソニペコチン酸メチルエステル２３．０ｇを用いて原料合成例４２と同様に反応を行い，α−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニルフェニルアセトニトリルとα−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニルフェニルアセトニトリルの１：１の混合物１７．５ｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．６７（１．５Ｈ，ｓ），４．０７−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７（Ｍ＋１），３０１（Ｍ＋１）。
α−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニルフェニルアセトニトリルとα−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニルフェニルアセトニトリルの１：１の混合物１７．５ｇ，ヒドロキシルアミン塩酸塩５．６３ｇ，酢酸ナトリウム１３．１ｇを水２０ｍＬ，エタノール１６０ｍＬに懸濁し，６時間加熱還流した。反応終了後，室温まで冷却，不溶物をエタノールを用いてろ別，母液を減圧濃縮した．残渣をクロロホルムに溶解して水，飽和食塩水で洗浄後，クロロホルム層を減圧濃縮して得た結晶をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製して５−アミノ−３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−フェニルイソキサゾールおよび５−アミノ−３−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−フェニルイソキサゾールの１：１の混合物７．０２ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．６７（１．５Ｈ，ｓ），４．０７−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２（Ｍ＋１），３１６（Ｍ＋１）。
トリホスゲン１．８３ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解し，氷冷下で５−アミノ−３−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−フェニルイソキサゾールおよび５−アミノ−３−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−フェニルイソキサゾールの１：１の混合物５．５７ｇとピリジン３．５０ｇの塩化メチレン溶液３０ｍＬを滴下した。滴下終了後，氷冷で２０分，室温で６．５時間攪拌し、反応液を氷冷した。反応液に塩化アルミニウム１６．７ｇを加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後反応液を氷水に注ぎ込み，炭酸カリウムを加えて塩基性とした。反応液にクロロギ酸エチルを過剰量加えて室温で攪拌し，不溶物をセライトろ過後，水層をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧濃縮して析出した結晶をジエチルエーテルと少量のメタノールを用いてろ取し，１−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンと１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの１：１の混合物２．７４ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５９−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６２（１．５Ｈ，ｓ），４．０３−４．１０（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７９−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．２８−８．３１（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（Ｍ＋１），３４２（Ｍ＋１）．
１−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンと１−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オンの１：１の混合物２．７４ｇを酢酸１５ｍＬおよび濃塩酸１５ｍＬに懸濁し，１８時間加熱還流した．反応終了後溶媒を濃縮して析出した結晶に水，少量のメタノールを加えた溶液を酢酸エチルで洗浄し，水相を減圧濃縮した。析出した結晶をイソプロピルアルコールで洗浄，ろ過し１−（ピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩２．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２４（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．３０（２Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０（Ｍ＋１）。
１−（ピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩９０４ｍｇを用いて実施例２０９と同様に反応を行い，１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン３９０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４（Ｍ＋１）。
１−（ピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩９０３ｍｇを用いて実施例２０７と同様に反応を行い，１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン２４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．４９（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２９８（Ｍ＋１）。
以下に，各実施例化合物の構造式を示す。以下の番号は上記実施例番号に対応する。
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
実施例７５−９０まで欠番
Figure 0004567460
Figure 0004567460
実施例１０３−１２１まで欠番
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
Figure 0004567460
実験例 ＰＡＲＰ酵素活性阻害作用
酵素源として組換え体のヒトＰＡＲＰ（４６６７−０２Ｘ，Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を使用した。ポリＡＤＰリボシル化反応は，酵素反応緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０），１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２８ｍＭ ＫＣｌ，２８ｍＭ ＮａＣｌ）に３Ｈ−ＮＡＤ（１．８５ｋＢｑ，ＮＡＤ［アデニン−２，８−３Ｈ］，第一化学薬品社）及びａｃｔｉｖａｔｅｄ ＤＮＡ（０．０２ｍｇ／ｍＬ，４６６７−０３Ｘ，Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を加え，酵素源を添加することで開始させた。２５℃で１５分間インキュベーションした後，２０％トリクロロ酢酸により反応を停止させ，生じた酸不溶性分画をＧＦ／Ｂフィルターに吸着させた。その後、フィルターを５％トリクロロ酢酸で数回洗浄した後，液体シンチレーション・カウンターでフィルター上の放射線量を測定した。
結果を表１に示す。ＰＡＲＰ活性は，酵素源非添加サンプルの放射線量をブランク値として差し引くことで測定し，各試験化合物の５０％酵素阻害値（ＩＣ５０値）は化合物非添加サンプルの放射線量を１００％として算出した。
Figure 0004567460
ＤＰＱ＝３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＷＯ９９／０８６８０号及びＷＯ９９／１１６４９号に記載のＰＡＲＰ阻害剤）
上記より，本発明の実施例で示された化合物は，いずれも公知化合物と比較して優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することがわかる。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その光学異性体、それらの医薬上許容しうる塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物は、水溶液中で安定であり、公知化合物に比べて強力なＰＡＲＰ阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用である。
なお、本出願は、日本特許出願 特願２００２−３４０１７４号を優先権主張して出願されたものであり、それらの全体が引用により援用される。

Claims (11)

  1. 下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）
    Figure 0004567460
     〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のアルコキシを示す。
    Ｒ２は水素原子を示す。
    Ｄは存在しない。
    Ｒ３は下記一般式（ａ）又は（ｄ）を示す。
    Figure 0004567460
    ｍは１から３の整数を示す。
    Ｒ４は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のヒドロキシアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示す。
    Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のヒドロキシアルキルを示す。
    式（ＩＩ）中、下記式
    Figure 0004567460
     で表される部分は下記一般式（ｅ）から（ｇ）のいずれかから選ばれる基を示す。
    Figure 0004567460
    一般式（ｅ）から（ｇ）において、Ｒ３’は下記式（ａ）又は（ｂ）を示す。
    Figure 0004567460
    （式中、Ｒ４ 、Ｒ５又はｍは上記と同義であり、Ｍは−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示す。）
    Ｄ’は存在しないか又は炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖状アルキレン鎖を示す。
    Ｒ６は水素原子又はメチルを示す。〕
    により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物。
  2. 一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
    Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のアルコキシを示し、
    Ｒ２は水素原子を示し、
    Ｄは存在せず、
    Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
    ｍは１から３の整数を示し、
    Ｒ４は水素原子、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のヒドロキシアルキルを示し、
    Ｒ５は水素原子、水酸基、炭素数１から４のアルキル又は炭素数１から４のヒドロキシアルキルを示し、
    式（ＩＩ）中、下記式
    Figure 0004567460
     で表される部分は一般式（ｅ）又は（ｆ）のいずれかから選ばれる基を示し、
    一般式（ｅ）又は（ｆ）において、Ｒ３’はＲ３における（ａ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４ 、Ｒ５又はｍは本請求項内のＲ３におけるＲ４ 、Ｒ５又はｍと同義である）、
    Ｄ’は存在せず、
    Ｒ６は水素原子又はメチルを示す
    請求項１に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物。
  3. 一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
    Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はメトキシを示し、
    Ｒ２は水素原子を示し、
    Ｄは存在せず、
    Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
    ｍは２を示し、
    Ｒ４は水素原子、メチル、エチル又は２−ヒドロキシエチルを示し、
    Ｒ５は水素原子を示し、
    式（ＩＩ）中、下記式
    Figure 0004567460
     で表される部分は一般式（ｅ）又は（ｆ）のいずれかから選ばれる基を示し、
    一般式（ｅ）又は（ｆ）において、Ｒ３’はＲ３における（ａ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４ 、Ｒ５又はｍは、本請求項内のＲ３におけるＲ４ 、Ｒ５又はｍと同義である）、
    Ｄ’は存在せず、
    Ｒ６は水素原子又はメチルを示す
    請求項１又は２に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物。
  4. （１９６）８−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１９７）６−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１９９）（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２００）（Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２０１）７−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０２）４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０３）７−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０５）４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０６）４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０７）４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０８）４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０９）１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２１０）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２１１）１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２１２）７−フルオロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２１３）７−フルオロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２２１）７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩、
    （２２２）７−フルオロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２２３）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２２４）７−フルオロ−１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２２５）７−フルオロ−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２２６）１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２２７）１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩、
    （２２８）７−フルオロ−３−メチル−１−［（ピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン塩酸塩、
    （２２９）７−フルオロ−３−メチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン、
    （２３０）３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン、
    （２３１）１−（ピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩、
    （２３２）１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、および
    （２３３）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
    から選ばれる請求項１に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物。
  5. 一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
    Ｒ１は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を示し、
    Ｒ２は水素原子を示し、
    Ｄは存在せず、
    Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
    ｍは２を示し、
    Ｒ４は水素原子、メチル、エチル又は２−ヒドロキシエチルを示し、
    Ｒ５は水素原子を示し、
    式（ＩＩ）中、下記式
    Figure 0004567460
     で表される部分は一般式（ｅ）を示し、
    一般式（ｅ）において、Ｒ３’はＲ３における（ａ）を示し（Ｒ３’におけるＲ４ 、Ｒ５又はｍは、本請求項内のＲ３におけるＲ４ 、Ｒ５又はｍと同義である）、
    Ｄ’は存在せず、
    Ｒ６は水素原子又はメチルを示す
    請求項１から３のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物。
  6. （３１）４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３２）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３３）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４４）７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４５）７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４６）７−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４７）７−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４８）７−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （７４）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１９２）７−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０９）１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２１０）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２１２）７−フルオロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２２１）７−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩、
    （２２２）７−フルオロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２２３）１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２２５）７−フルオロ−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、
    （２２６）１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン、および
    （２２７）１−（ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
    から選ばれる請求項１に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物。
  7. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１は水素原子、フッ素原子又は塩素原子を示し、
    Ｒ２は水素原子を示し、
    Ｄは存在せず、
    Ｒ３は一般式（ａ）を示し、
    ｍは２を示し、
    Ｒ４は水素原子、メチル又は２−ヒドロキシエチルを示し、
    Ｒ５は水素原子を示す
    請求項１から３のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物。
  8. （３１）４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３２）４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３３）４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４４）７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４５）７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４６）７−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４７）７−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４８）７−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （７４）４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および
    （１９２）７−クロロ−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    から選ばれる請求項１に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物。
  9. 請求項１から８のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物を含有することを特徴とする、脳梗塞の予防及び/又は治療薬。
  10. 脳梗塞が脳梗塞急性期である請求項９に記載の予防及び/又は治療薬。
  11. 請求項１から８のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物又はその溶媒和物を含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1557414B1 (en) 2002-10-01 2012-04-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
SG150533A1 (en) 2003-11-20 2009-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
AU2004295059B2 (en) * 2003-12-05 2010-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
WO2005113540A1 (ja) * 2004-05-20 2005-12-01 Mitsubishi Pharma Corporation イソキノリン化合物及びその医薬用途
NZ564222A (en) * 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) * 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
KR101514989B1 (ko) 2006-01-24 2015-04-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 선택적 안드로겐 수용체 조절자（ｓａｒｍｓ）로서 ２―치환된 벤즈이미다졸
BRPI0707902A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-17 Abbott Lab pirazoloquinolonas são potentes inibidores parp
WO2007112347A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2506090T3 (es) * 2006-12-28 2014-10-13 Abbvie Inc. Inhibidores de la (ADP-ribosa) polimerasa
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
ATE542799T1 (de) 2007-03-08 2012-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinonderivate als parp und tank-inhibitoren
PL2215075T3 (pl) * 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
CA2728466A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Wyeth Llc Thienyl- and furanyl-isoquinolinones and methods for using them
SA109300394B1 (ar) 2008-06-19 2013-01-22 ويث ثيازوليل- وأوكسازوليل- أيزوكوينولينونات وطرق لاستخدامها
WO2010029048A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Sekmed Srl 1, 2, 5-thiadiazole derivatives useful as immune potentiators
TW201021855A (en) * 2008-11-13 2010-06-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Lyophilization formulation
TWI499418B (zh) 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
EP2578587B1 (en) 2010-05-24 2016-09-07 Hande Starlake Bioscience Co., Ltd. Pyrazole derivatives
CA2922469A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
WO2017013593A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018197461A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005745A1 (en) * 1978-05-26 1979-12-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Pyrazolo (3,4-c) and thiazolo (5,4-c) isoquinolines, methods for preparing them, these compounds for use as antiinflammatory, CNS-depressant and anti-anxiety agents and pharmaceutical compositions thereof
WO1999008680A1 (en) * 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO2002090334A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
JP2005516053A (ja) * 2002-01-29 2005-06-02 藤沢薬品工業株式会社 縮合複素環式化合物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
DE2121031A1 (en) 1971-04-29 1972-11-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors
IT1054655B (it) 1975-08-27 1981-11-30 Lepetit Spa Derivati condensati del l isochinolina
JPS52156876A (en) * 1976-06-23 1977-12-27 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of novel isoquinolone
JPS52156875A (en) 1976-06-23 1977-12-27 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of novel isoquinolone derivatives
JPS5484597A (en) 1977-12-15 1979-07-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel heterocyclic compound and its preparation
JPS6442472U (ja) 1986-06-14 1989-03-14
US4808595A (en) * 1986-12-24 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Furopyridine sulfonamides and their opthalmological compositions
JP2786896B2 (ja) 1988-08-19 1998-08-13 ワーナー―ランバート・コンパニー 置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
WO1999059973A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
WO2000042025A1 (fr) 1999-01-14 2000-07-20 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Inhibiteurs de poly(adp-ribose) polymerase consistant en des derives de pyrimidine
KR20010101675A (ko) 1999-01-26 2001-11-14 우에노 도시오 2ｈ-프탈라진-1-온 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로하는 약제
DE19918211A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
AU2001248748A1 (en) 2000-04-18 2001-10-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Substituted piperazine compounds
AU2002220241A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
US20040176361A1 (en) * 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
EP1557414B1 (en) * 2002-10-01 2012-04-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005745A1 (en) * 1978-05-26 1979-12-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Pyrazolo (3,4-c) and thiazolo (5,4-c) isoquinolines, methods for preparing them, these compounds for use as antiinflammatory, CNS-depressant and anti-anxiety agents and pharmaceutical compositions thereof
WO1999008680A1 (en) * 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO2002090334A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
JP2005516053A (ja) * 2002-01-29 2005-06-02 藤沢薬品工業株式会社 縮合複素環式化合物

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