JP2005516053A - 縮合複素環式化合物 - Google Patents

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浩二 服部
義幸 城戸
博文 山本
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Abstract

式（Ｉ）
【化１】
Figure 2005516053

［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環、ピリジン環などを形成、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
【化２】
Figure 2005516053

（式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
（１） 低級アルキレン基、
（２） 低級アルケニレン基などを意味し、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
（１） １個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換された環状アミノ基などを意味する。）、
但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合は、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
【化３】
Figure 2005516053

である、
をそれぞれ意味する。］
で表されるポリ（アデノシン５’−ジファスホ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害活性を有する縮合複素環式化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規縮合複素環式化合物、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
ポリ（アデノシン５’−ジファスホ−リボース）ポリメラーゼ［「ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ」すなわち「ＰＡＲＰ」、「ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ」としては「ＰＡＲＳ」と呼ばれることもある］は、筋肉、心臓および脳の細胞などの種々の器官の細胞の核にある酵素である。ＰＡＲＰはＤＮＡの鎖切断の修復に生理的役割を果たす。損傷したＤＮＡ断片によって一旦活性化されると、ＰＡＲＰは、最高１００個のＡＤＰリボースをヒストンおよびＰＡＲＰ自体などの種々の核タンパク質に連結するように触媒作用を及ぼす。
ＰＡＲＰ阻害活性を有するいくつかの縮合複素環式化合物が、たとえばＷＯ９５／２４３７９、ＷＯ９８／３３８０２およびＷＯ９９／１１６２４において既知となっている。
本発明は、ＰＡＲＰ阻害活性などの薬理活性を有する新規縮合複素環式化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物ならびにそれらの用途に関する。
本発明の一つの目的は、ＰＡＲＰ阻害活性を有する新規縮合複素環式化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、縮合複素環式化合物の製造法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、縮合複素環式化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のいま一つの目的は、縮合複素環式化合物の、種々の疾患を治療または予防するための医薬の製造への利用を提供する、またはＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量の縮合複素環式化合物を投与することによって種々の疾患を治療または予防するための方法を提供することである。
したがって、本発明は下記のものを提供する。
［１］ 式（Ｉ）
Figure 2005516053
 ［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
（式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
（１） 低級アルキレン基、
（２） 低級アルケニレン基、
（３） シクロ（低級）アルキレン基、
（４） シクロ（低級）アルケニレン基、
（５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
（６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
（１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
（２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
（３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合は、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
である、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
［２］
Figure 2005516053
Figure 2005516053
（式中、Ｘ１およびＸ２はＮ、ＯまたはＳを意味する。）
である［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ１が水素、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４がテトラヒドロピリジル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であって、その各々はハロゲンで任意に置換されたアリールで置換されている、
をそれぞれ意味する［２］に記載の化合物。
［４］ Ｌが低級アルキレン基である［１］、［２］および［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］ −Ｙ１＝Ｙ２−が
Figure 2005516053
 である［１］、［２］、［３］および［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］ 式（Ｉ）
Figure 2005516053
 ［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
（式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
（１） 低級アルキレン基、
（２） 低級アルケニレン基、
（３） シクロ（低級）アルキレン基、
（４） シクロ（低級）アルケニレン基、
（５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
（６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
（１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
（２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
（３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合は、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
である、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含有する医薬組成物であって、前記化合物はＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量が含まれる。
［７］ ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする疾患を治療または予防するための［６］に記載の医薬組成物。
［８］ 細胞の寿命または増殖能を増大させるまたは老化細胞の遺伝子発現を変化させるための［６］に記載の医薬組成物。
［９］ ネクローシスまたはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；神経発作；既往虚血性心疾患または骨格様筋組織；放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞；皮膚老化；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；他の免疫老化疾患；炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；または腫瘍を治療または予防するための［６］に記載の医薬組成物。
［１０］ 式（Ｉ）
Figure 2005516053
 ［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
（式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
（１） 低級アルキレン基、
（２） 低級アルケニレン基、
（３） シクロ（低級）アルキレン基、
（４） シクロ（低級）アルケニレン基、
（５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
（６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
（１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
（２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
（３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合は、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
である、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩を投与することからなるＰＡＲＰ活性阻害方法。
［１１］ 式（Ｉ）
Figure 2005516053
 ［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
（式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
（１） 低級アルキレン基、
（２） 低級アルケニレン基、
（３） シクロ（低級）アルキレン基、
（４） シクロ（低級）アルケニレン基、
（５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
（６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
（１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
（２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
（３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合は、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
である、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ＰＡＲＰ活性を阻害するための医薬の製造のための使用。
本発明の縮合複素環式化合物は、下記の式（Ｉ）
Figure 2005516053
 ［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
（式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
（１） 低級アルキレン基、
（２） 低級アルケニレン基、
（３） シクロ（低級）アルキレン基、
（４） シクロ（低級）アルケニレン基、
（５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
（６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
（１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
（２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
（３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合は、
−Ｙ１＝Ｙ２−は、
Figure 2005516053
である、
をそれぞれ意味する。］
で表され得る化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩である。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグまたはそれらの塩は、下記の方法によって製造することができる。下記の式において、化合物はプロドラッグまたはそれらの塩であってもよい。
製造法１
Figure 2005516053
［式中、Ｒ１、Ｒ２１およびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、Ｒ３は低級アルキル基である。］
この製造法において、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、塩基、たとえば無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの存在下で、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行うことができる。
製造法２
Figure 2005516053
［式中、Ｒ１およびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、Ｘ３はＣＨまたはＮであり、Ｌ１５はＬ１１またはＬ１３と同じ意味を有し、Ｒ２５はＲ２１またはＲ２３と同じ意味を有する。］
この製造法において、化合物（Ｉ−ｂ）は、塩基、たとえば無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの存在下で、化合物（ＩＶ）を環化反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行うことができる。
製造法３
Figure 2005516053
［式中、Ｒ１およびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、Ｘ４はＣＨまたはＮであり、Ｌ１５はＬ１１またはＬ１３と同じ意味を有し、Ｚはハロゲンであり、
Figure 2005516053
 は、置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基である。］
この製造法において、化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、塩基、たとえば無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの存在下で、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）と反応させることによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行うことができる。
製造法４
Figure 2005516053
［式中、Ｒ１およびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、Ｘ５はＣＨまたはＮであり、Ｌ１６はＬ１２またはＬ１４と同じ意味を有し、Ｚはハロゲンであり、
Figure 2005516053
 は、置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基である。］
この反応は製造法３と同じ方法で実施することができる。
本発明の化合物は、有機化合物の精製に用いられる再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどの慣用の精製方法によって精製することができる。化合物は、ＮＭＲスペクトログラフィー、質量スペクトログラフィー、ＩＲスペクトログラフィー、元素分析および融点測定などの慣用の方法によって同定することができる。
出発化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のいくつかは新規であり、既知の製造法またはそれに類似する製造法、たとえばＷＯ２０００／４２０２５に記載の製造法および下記の製造例に示される製造法にしたがって製造することができる。
本発明の化合物の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、例としては、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸との塩（たとえばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などを挙げることができる。
「プロドラッグ」とは、生体内変化後に医薬的に活性となる、化学的または代謝的に分解可能な基を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の非対称中心を有することがあり、それらは、鏡像体またはジアステレオ異性体として存在することができる。さらに、アルケニル基を有する式（Ｉ）の化合物いくつかはシスまたはトランス異性体として存在することがある。各々の場合において、本発明は混合物および別個の異性体の両方を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、互変異形態で存在することもあり、本発明は混合物および別個の互変異性体の両方を包含する。
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、溶媒和の形態で存在することができ、それも本発明の範囲に含まれる。溶媒和としては、好ましくは水和物およびエタノレートが挙げられる。
生物学的研究に好適な式（Ｉ）の化合物の放射能標識誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
好適な「低級アルキル基」としては、炭素原子１ないし６個、特に１ないし２個を有する直鎖または分枝状アルキルを挙げることができる。好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、炭素原子１ないし６個、特に１ないし２個を有する直鎖または分枝状アルコキシを挙げることができる。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシを挙げることができ、好ましくはメトキシを挙げることができる。好適な「低級アルキルアミノ基」としては、モノ（低級）アルキルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノを挙げることができる。好ましい例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第二級ブチルアミノおよび第三級ブチルアミノを挙げることができ、好ましくはジメチルアミノおよびジエチルアミノを挙げることができる。
好適な「低級アルキレン基」としては、炭素原子１ないし６個、特に３個を有する直鎖または分枝状アルキレンを挙げることができる。好ましい例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、メチルトリメチレン（１−または２−メチルトリメチレン）およびヘキサメチレンを挙げることができ、好ましくはトリメチレンを挙げることができる。
好適な「低級アルケニレン基」としては、炭素原子１ないし６個、特に３個を有する直鎖または分枝状アルケニレンを挙げることができる。好ましい例としては、ビニレン、プロペニレン、ジメチルプロペニレン（たとえば３，３−ジメチルプロペニレンなど）およびヘキセニレンを挙げることができ、好ましくはプロペニレンを挙げることができる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
好適な「ハロ（低級）アルキル基」は、炭素原子を１ないし４個、特に１または２個、および同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素および臭素、特にフッ素および塩素を、１ないし９個、特に１ないし５個有する。例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチルを挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメチルを挙げることができる。
好適な「ハロ（低級）アルコキシ基」は、炭素原子を１ないし４個、特に１または２個、および同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素および臭素、特にフッ素および塩素を、１ないし９個、特に１ないし５個有する。例としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシおよびペンタフルオロエトキシを挙げることができ、好ましくはトリフルオロメトキシ挙げることができる。
炭素環基は、シクロ（低級）アルキルまたはシクロ（低級）アルケニルを意味する。
「シクロ（低級）アルキレン」における好適な「シクロ（低級）アルキル基」およびシクロ（低級）アルキル部分としては、炭素原子３ないし７個、特に５ないし６個を有する飽和炭素環を挙げることができる。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げることができ、好ましくは、シクロプロピルおよびシクロヘキシルを挙げることができる。
「シクロ（低級）アルキレン基」の好ましい例としては、シクロへキシレン（たとえば１，３−シクロへキシレン、１，４−シクロへキシレンなど）を挙げることができる。「シクロ（低級）アルケニレン」における好適な「シクロ（低級）アルケニル基」およびシクロ（低級）アルケニル部分としては、炭素原子を３ないし７個、特に５ないし６個有する部分飽和炭素環を挙げることができる。好ましい例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを挙げることができ、好ましくはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを挙げることができる。
「シクロ（低級）アルキレン基」の好ましい例としては、シクロペンテニレン（たとえば１，３−シクロシクロペント−１−エニレンなど）、シクロヘキセニレン（たとえば１，３−シクロヘックス−１−エニレンなど）を挙げることができる。
「ヘテロアリール（低級）アルキル」および「ヘテロ芳香族アシル」における好適な「ヘテロアリール基」およびヘテロアリール部分は、好ましくは１ないし３個、特に１または２個の同一または異なるヘテロ原子を有する５ないし７員の環を意味する。ヘテロアリール中のヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素原子である。例としては、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（たとえば１，２，３−および１，２，４−トリアゾリルなど）、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，３，４−および１，２，５−オキサジアゾリルなど）、アゼピニル、ピロリル、ピリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（たとえば１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニルなど）、オキサジニル（たとえば１，２，４−および１，２，６−オキサジニルなど）、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニル（たとえば１，２，４−ジアゼピニルなど）を挙げることができ、好ましくはチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピラジニルを挙げることができる。
好適な「環状アミノ基」としては、１個またはそれ以上の窒素原子をヘテロ原子として有するヘテロ芳香族または脂肪族環系であって、複素環は飽和または不飽和であり、一つの環系または数個の縮合環系であり、窒素、酸素、硫黄などのさらなるヘテロ原子を任意に含むことができる。環状アミノ基は、さらにスピロ環系または架橋環系をも意味する。環状アミノ基を形成する原子の数は限定されず、たとえば単環系の場合、３ないし８個の原子からなり、三環系の場合、７ないし１１個の原子からなる。
「環状アミノ基」の好ましい例としては下記のものを挙げることができる。
（１） ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、アゼチジニル（３−アゼチジニル）、ピロリジニル（たとえば１−および３−ピロリジニルなど）、ピペリジル（たとえばピペリジン、４−ピペリジルなど）、ホモピペリジノ（たとえばヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルなど）、ホモピペラジニル（たとえばヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルなど）、イミダゾリジニル（たとえば１−イミダゾリジニルなど）、ピペラジニル（たとえば１−ピペラジニルなど）、ペルヒドロピリミジニル（たとえばペルヒドロピリミジン−１−イルなど）またはジアザシクロヘプタニル（たとえば１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イルなど）；
（２） ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を有する不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、ピロリニル（たとえば２−ピロリン−１−イルなど）、ピロリル（たとえば１−ピロリルなど）、テトラヒドロピリジニル（たとえば３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジルなど）、ピリジル（たとえば２−ピリジルなど）、テトラヒドロアゼピニル（たとえば２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルなど）、イミダゾリル（１−イミダゾリル）、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロ−ピリダジニル（たとえば１，２−ジヒドロ−ピリダジン−１−イルなど）またはジヒドロ−ピリミジニル（たとえば１，２−ジヒドロ−ピリミジン−１−イルなど）；
（３） ヘテロ原子として１ないし３個の窒素原子および１ないし２個の硫黄原子を有する飽和または不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、チアゾリジニル（たとえば３−チアゾリジニルなど）、イソチアゾリニル（たとえば２−イソチアゾリニルなど）またはチオモルホリノ；
（４） ヘテロ原子として１ないし３個の窒素原子および１ないし２個の酸素原子を有する飽和または不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリル）またはモルホリニル；
（５） 飽和または不飽和縮合環基を有する環状アミノ基の例としては、インドリル（たとえば１−インドリルなど）、ジヒドロベンゾイミダゾリル（たとえば１，２−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イルなど）、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル（たとえばペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルなど）、テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリニル（たとえば１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イルなど）、ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリニル（たとえばシス−およびトランス−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イルなど）、テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリル（たとえば１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルなど）、テトラヒドロベンズアゼピニル（たとえば１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルなど）またはジヒドロイソキノリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルなど）；
（６） スピロ環状基を有する環状アミノ基の例としては、アザスピロ［４，５］デカニル（たとえば２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イルなど）、スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジル］（たとえばスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］など）またはジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジル］（たとえば２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］など）；
（７） 複素環基で架橋された環状アミノ基の例としては、アザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル（たとえば２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７−イルなど）またはジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（たとえば２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルなど）。
上記の中で、Ｒ１に含まれる好ましい「環状アミノ基」としては、上記の（１）または（２）を挙げることができ、最も好ましいものとして、ピペリジル、テトラヒドロピリジルおよびピペラジニルを挙げることができる。
「１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、前記単環基から１個の水素原子を除去した後に得られるもの」の好ましい例としては、アゼチジニレン（たとえば１，２−または１，３−アゼチジニレン）、ピロリジニレン（たとえば１，２−または１，３−ピロリジニレン）、またはピペリジニレン（たとえば１，３−または１，４−ピペリジニレン）を挙げることができる。
大きな細胞ストレスが加わっている間、ＰＡＲＰ活性が、蓄積エネルギーの枯渇による細胞損傷または細胞死を急速に引き起こし、ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発神経毒性の両方に重要な働きをすることが知られている（Ｚｈａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６３：６８７−８９（１９９４））。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする種々の疾患の治療および予防に有用である。そのような疾患としては、たとえばネクローシスまたはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；または神経発作を挙げることができる。
ＰＡＲＰ阻害剤が梗塞の大きさを推定することに役立つことが示されている（Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：６７９−８３（１９９７））。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、既往虚血性心疾患または骨格様筋組織の治療および予防に有用である。
ＰＡＲＰがＤＮＡ修復を増進する働きをすると考えられることも知られている。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞の治療および予防に有効である。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、細胞の寿命および増殖能を増大し、老化細胞の遺伝子発現を変化することに有用である。また、皮膚老化；アルツハイマー病；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；および他の免疫老化疾患の治療および予防に有用である。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；または腫瘍の治療および予防に有効である。また、腫瘍細胞の増殖を減少することに有用であり、アルキル化剤と共に用いて腫瘍細胞を治療する際に相乗効果をもたらす。
本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、下垂体卒中；結膜炎；網膜芽細胞腫；網膜症；急性網膜壊死症候群；シェーグレン症候群の治療および予防に有用である。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグまたはそれらの塩は、単独に投与することができ、または好ましくは医薬として許容される賦形剤または担体との混合形態で投与することができる。
本発明の有効成分は、化合物（Ｉ）を有効成分として、外用（局所塗布）、経腸、静脈内、筋肉内、非経口または粘膜内投与に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する医薬製剤の形態、たとえば固体、半固体または液体の形態で用いることができる。有効成分は、たとえば慣用の無毒の医薬として許容される担体と共に配合し、軟膏、クリーム、硬膏、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤（食塩水など）、乳剤、懸濁剤（オリーブ油など）、エアロゾール、ピル、粉末、シロップ、注射剤、トローチ、バップ、芳香水、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤および用途に適した他の形態として製剤することができる。使用可能な担体としては、水、ワックス、ブドウ糖、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マニトール、澱粉のり、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、パラフィン、コロイドシリカ、ポテト澱粉、尿素、および製造の際の用途に適した他の担体であって、固体、半固体または液体の形態のものを挙げることができ、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を用いてもよい。有効化合物は、疾患の経過または症状に応じて所望の効果を得るために十分な有効量が医薬組成物に含有される。
有効成分は、たとえば経口投与、注射、外用、吸入、粘膜への塗布用に製剤することができる。
本発明を用いて治療が可能となる哺乳類としては、カウ、ウマなどの家畜哺乳類、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭内動物およびヒトを挙げることができ、好ましくはヒトを挙げることができる。
化合物（Ｉ）の治療有効用量は、個々の患者の年齢および症状により変動するが、化合物（Ｉ）のヒトへの平均一回量約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが前記疾患の治療に有効であろう。一般的に、０．０１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の範囲の量を一日当たり投与すればよい。
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。
Ａ． 試験化合物
（１） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ａ：実施例１の化合物）
（２） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
（化合物Ｂ：実施例３−（１０）の化合物）
（３） ４−［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
（化合物Ｃ：実施例７の化合物）
（４） ４−［４−（９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
（化合物Ｄ：実施例９−（７）の化合物）
Ｂ． ＰＡＲＰ阻害活性（試験管内アッセイ）
（１） アッセイ条件
指示濃度１ｍＣｉ／ｍｌ３２Ｐ−ＮＡＤ、５０ｍＭトリス塩酸、２５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１ｍＭ−ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．０５ｍＭ−ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、１ｍｇ／ｍｌ活性ＤＮＡ、ｐＨ８．０からなる１００μｌ反応緩衝液内の試験化合物と共に、組換え型ヒトＰＡＲＰ（５．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）をインキューベートした。インキュベーションを室温で１５分間実施し、２００μｌの氷冷２０％トリクロロ酢酸を加えて反応を停止させ、ＧＦ／Ｂフィルターで急速濾過した。フィルターをシンチレーション液で処理して、酸不溶計数を測定して、単位活性を定量化した。
ＰＡＲＰ阻害活性（％）＝
［１−（試験化合物との酵素活性）／（賦形剤との酵素活性）］×１００
（２） 結果
試験化合物におけるＰＡＲＰ阻害活性（ＩＣ５０）
Figure 2005516053
 本発明は、有効なＰＡＲＰ阻害活性を有する新規キナゾリン化合物に関する。本発明に含まれるＰＡＲＰ阻害剤は、マウスにＭＰＴＰ処理を行うことによって誘発された線条ＤＡおよびその代謝物の減少を防止することに有効な新規キナゾリン化合物に関する。したがって、これらの化合物がパーキンソン病などの神経変性疾患の治療において防御上の利点を有することがあるということが示唆される。
本書で使用する略語は下記の意味を有する。
略語 定義
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ＴＢｕ 第三級ブチル
Ｂｚｌ ベンジル
Ｐｈ フェニル
Ａｃ アセチル
Ｂｚ ベンゾイル
ここに引用される特許明細書、特許出願書および刊行物は、引用されることによって本明細書に包含される。
以下の製造例および実施例は、本発明を詳しく説明するために示したものであって、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
製造例１
３，４−ジフルオロブロモベンゼン（５．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１９．３ｍｌ）を窒素雰囲気下に−７８℃で滴下した。混合物を同温で０．５時間攪拌した。混合物に、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を−７８℃で滴下し、混合物を１時間攪拌し、０℃に加温し、さらに１時間攪拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この粗製４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチルを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
製造例２
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（８．９６ｇ；正味：７．７９ｇ）のジクロロメタン（９８ｍｌ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（５．７７ｍｌ）、トリエチルアミン（３４．７ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ）を順次加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物とトリエチルアミン（３４．７ｍｌ）のジクロロメタン（９８ｍｌ）中の溶液を室温で２日間攪拌した。混合物を水で希釈し、有機層を分離した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸第三級ブチル（４．３７ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.50 (9H, s), 2.40 - 2.60 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.90 - 4.20 (2H, m), 5.97 (1H, s), 6.80 - 7.40 (4H, m)
質量分析 (ESI): 318.2 (M+Na)+
製造例３
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸第三級ブチル（４．３ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩酸（１８．２５ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物から溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで粉末化し、生じた粉末を採取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３．２５ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 2.20 - 4.20 (6H, m), 6.09 (1H, s), 7.00 - 7.80 (3H, m), 9.07 (2H, brs)
質量分析 (ESI): 196.2 (M+H)+
製造例４
Ｌ−アラニン・メチルエステル塩酸塩（１２．９ｇ）とトリエチルアミン（３８．６ｍｌ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）中の懸濁液に、塩化クロロアセチル（８．８３ｍｌ）を０℃で滴下した。０℃で３０分間攪拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物のヘキサン中４０％酢酸エチル（２００ｍｌ）中の溶液をシリカゲル（８５ｇ）で処理し、シリカゲルを濾去し、ヘキサン中４０％酢酸エチル（２００ｍｌ）で二回洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、（２Ｓ）−２−［（クロロアセチル）アミノ］プロパン酸メチルを褐色油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.30 (3H, d, J=7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.20-4.35 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=6.8 Hz)
質量分析 (ESI): 202.2 (M+Na)+
製造例５
（２Ｓ）−２−［（クロロアセチル）アミノ］プロパン酸メチル（５ｇ）、４−クロロアニリン（３．５５ｇ）とトリエチルアミン（１１．６ｍｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中の溶液を１００℃で一夜攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ）−２−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］アセチル｝アミノ）プロパン酸メチル（３．０７ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (3H, d, J=7.3 Hz), 3.31 (3H, s), 3.66 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.20 - 4.50 (1H, m), 6.12 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.1 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=7.2 Hz)
質量分析 (ESI): 293.2 (M+Na)+
製造例６
（２Ｓ）−２−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］アセチル｝アミノ）プロパン酸メチル（３．０２ｇ）とカリウム第三級ブトキシド（２．５ｇ）のトルエン中のスラリーを８０℃で一夜攪拌した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸で反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中８０％酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，５−ピペラジンジオン（１．５ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (3H, d, J=7.0 Hz), 4.11 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.32 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.30 - 7.60 (4H, m), 8.41 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 261.1 (M+Na)+
製造例７
下記の化合物を製造例４と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（（クロロアセチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.36 (6H, s), 3.80 - 4.20 (4H, m), 8.52 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 230.2 (M+Na)+
製造例８
下記の化合物を製造例５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］アセチル｝アミノ）−２−メチルプロパン酸エチル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.10 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (6H, s), 3.61 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.00 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 321.2 (M+Na)+
製造例９
下記の化合物を製造例６と同様の方法にしたがって製造した。
（１） １−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，５−ピペラジンジオン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.42 (6H, s), 4.32 (2H, s), 7.20 - 7.70 (4H, m), 8.50 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 275.1 (M+Na)+
製造例１０
水素化アルミニウムリチウム（２２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中の懸濁液に、１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−２，５−ピペラジンジオン（０．５ｇ）を少しずつ加え、混合物を５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）で反応を停止させた。生じた沈殿物を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物の酢酸エチル中の溶液を酢酸エチル中４Ｎ塩酸（１ｍｌ）で処理し、混合物を濃縮した。残留油状物を少量のアセトンで粉末化し、生じた粉末を採取し、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン塩酸塩（０．２２ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, s), 3.00 - 3.40 (6H, m), 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 9.08 (2H, brs)
質量分析 (ESI): 225.3 (M+H)+
製造例１１
下記の化合物を製造例１０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） （３Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.80 - 4.30 (7H, m), 6.90 - 7.40 (4H, m)
質量分析 (ESI): 211.2 (M+H)+
製造例１２
４−ブロモクロロベンゼン（２ｇ）、２−アミノ−２−メチル−１−（トリフェニルメチル）アミノプロパン（４．８３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８７ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３９０ｍｇ）、ナトリウム第三級ブトキシド（１．４ｇ）のトルエン（２４ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に１２０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、２−（４−クロロフェニル）アミノ−２−メチル−１−（トリフェニルメチル）アミノプロパン（２．８３ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.30 (6H, s), 1.92 (1H, t, J=6.8 Hz), 2.27 (1H, d, J=6.8 Hz), 3.59 (1H, brs), 6.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 - 7.70 (15H, m)
質量分析 (ESI): 463.3 (M+Na)+
製造例１３
２−（４−クロロフェニル）アミノ−２−メチル−１−（トリフェニルメチル）アミノプロパン（２．７９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．８８ｍｌ）とメチルオキサリルクロリド（１．１６ｍｌ）を順次加えた。室温で４時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９ないし１／１）に付して、｛（４−クロロフェニル）−［１，１−ジメチル−２−（（トリフェニルメチル）アミノ）エチル］アミノ｝（オキソ）酢酸メチル（３．３ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.28 (6H, s), 1.87 (1H, t, J=8.5 Hz), 2.63 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.46 (3H, s), 7.10 - 7.70 (19H, m)
質量分析 (ESI): 549.3 (M+Na)+
製造例１４
｛（４−クロロフェニル）−［１，１−ジメチル−２−（（トリフェニルメチル）アミノ）エチル］アミノ｝（オキソ）酢酸メチル（３．３ｇ）のジクロロメタン中の溶液に、アニソール（３．３ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を０℃で順次加えた。同温で２時間攪拌後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物の２−プロパノール（１５ｍｌ）中の懸濁液を酢酸（１ｍｌ）の存在下に８０℃で２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、生じた沈殿物を採取し、２−プロパノールで洗浄し、真空乾燥（４０℃）して、１−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−２，３−ピペラジンジオン（１．１７ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.34 (6H, s), 3.55 (2H, d, J=3.3 Hz), 7.00 - 7.20 (3H, m), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz)
質量分析 (ESI): 275.2 (M+Na)+
製造例１５
１−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−２，３−ピペラジンジオン（０．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の懸濁液に、テトラヒドロフラン中２Ｍボラン−硫化メチル錯体（６．８ｍｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールで反応を停止させ、１２Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加えた。７０℃で１時間攪拌後、混合物を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、酢酸エチル中４Ｎ塩酸（１ｍｌ）で処理し、濃縮して、１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルピペラジン塩酸塩（０．４６ｇ）を非晶質粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.09 (6H, s), 2.90 - 3.40 (6H, m), 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.38 (2H, brs)
質量分析 (ESI): 225.3 (M+H)+
製造例１６
４−ブロモクロロベンゼン（１．５ｇ）、シス−２，６−ジメチルピペラジン（１．０７ｇ）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ）、ナトリウム第三級ブトキシド（１．０９ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、水で反応を停止させ、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４−（４−クロロフェニル）−シス−２，６−ジメチルピペラジン（１．４６ｇ）を固形物として得た。
質量分析 (ESI): 225.3 (M+H)+
製造例１７
（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（１．６１ｇ；正味：１．５０ｇ）と二炭酸ジ第三級ブチル（１．６１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中の二相溶液を室温で３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をヘキサン中２０％酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（７．５ｇ）で処理した。シリカゲルを濾去し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで二回洗浄し、合わせた濾液から溶媒を留去して、無色油状物を得た。残留物のメタノール中の溶液を１０％パラジウム炭（４５０ｍｇ）で３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルないしジクロロメタン中１０％メタノール）に付し、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離された画分を合わせ、濃縮して、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル（１．３２ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.71 (2H, dd, J=4.4, 12.6 Hz), 3.15 (2H, dd, J=4.0, 12.6 Hz), 3.70 - 4.00 (2H, m)
質量分析 (ESI): 237.3 (M+Na)+
製造例１８
（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル（１．２７ｇ）、４−ブロモクロロベンゼン（３．４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７１ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３６９ｍｇ）とナトリウム第三級ブトキシド（２．２８ｇ）のトルエン（２６ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に８０℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中２０％酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（２０ｇ）で処理した。シリカゲルを濾去し、ヘキサン中２０％酢酸エチル（５０ｍｌ）で二回洗浄し、合わせた濾液から溶媒を留去した。残留物のジクロロメタン中の溶液（３０ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸を０℃で滴下した。１時間攪拌後、混合物を濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル（３０ｇ）クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルないしジクロロメタン中１０％メタノール）に付し、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離された画分を合わせ、濃縮した。残留物の酢酸エチル中の溶液を酢酸エチル中４Ｎ塩酸（２ｍｌ）で処理し、生じた粉末を採取し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン塩酸塩（１．４９ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.12 (2H, dd, J=6.4, 13.0 Hz), 3.43 (2H, dd, J=3.3, 13.0 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 9.48 (2H, brs)
質量分析(ESI): 225.3 (M+H)+
製造例１９
下記の化合物を製造例１７と同様の方法にしたがって製造した。
（１） （２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル
1H NMR (CDCl3, δ): 1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.71 (2H, dd, J=4.4, 12.6 Hz), 3.15 (2H, dd, J=4.0, 12.6 Hz), 3.70 - 4.00 (2H, m)
質量分析 (ESI): 237.3 (M+Na)+
製造例２０
下記の化合物を製造例１８と同様の方法にしたがって製造した。
（１） （３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.12 (2H, dd, J=6.4, 13.0 Hz), 3.43 (2H, dd, J=3.3, 13.0 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 9.48 (2H, brs)
質量分析 (ESI): 225.3 (M+H)+
製造例２１
４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（６ｇ）、４−ブロモブチロニトリル（３．３５ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の混合物を８０℃で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を水で三回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（３０ｇ）で処理した。シリカゲルを濾去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブタンニトリルを油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.75 - 2.10 (2H, m), 2.30 - 2.90 (8H, m), 3.05 - 3.25 (2H, m), 6.06 (1H, s), 7.10 - 7.80 (5H, m)
質量分析 (APCI): 227.40 (M+H)+
製造例２２
塩化アンモニウム（２．９５ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、トルエン中２Ｎトリメチルアルミニウム（２７．５ｍｌ）を窒素雰囲気下に０℃で滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。このアルミニウムアミド試薬に、トルエン（１０ｍｌ）中の４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブタンニトリル（２．５ｇ）を室温で滴下し、この溶液を８０℃一夜攪拌した。反応混合物をシリカゲル（６０ｇ）のクロロホルム（１８０ｍｌ）中の懸濁液に注意深く注いだ。シリカゲルを濾去し、メタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中２０％メタノールを溶離溶媒として用いるアルミニウム（６８ｇ）クロマトグラフィーに付して、４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブタンイミドアミド（２．０４ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.10 - 2.90 (8H, m), 3.09 (2H, d, J=2.8 Hz), 6.16 (1H, s), 7.10 - 7.70 (5H, m), 8.69 (3H, brs)
質量分析 (APCI): 244.33 (M+H)+
製造例２３
下記の化合物を製造例２１と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.60 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 2.80 (8H, m), 3.07 (2H, d, J=2.6 Hz), 6.04 (1H, s), 7.00 - 7.80 (3H, m)
質量分析 (ESI): 263.3 (M+H)+
（２） ４−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.08 (6H, s), 1.50 - 1.80 (2H, m), 2.20 - 2.70 (6H, m), 2.87 (2H, s), 3.00 - 3.20 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.1 Hz)
質量分析 (ESI): 292.3 (M+H)+
（３） ４−［（２Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.05 (3H, d, J=5.6 Hz), 1.60 - 1.90 (2H, m), 2.00 - 3.60 (11H, m), 6.93 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.1 Hz)
質量分析 (ESI): 278.2 (M+H)+
（４） ４−［４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (6H, s), 1.60 - 1.90 (2H, m), 2.20 - 3.20 (10H, m), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz)
質量分析 (ESI): 292.4 (M+H)+
（５） ４−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (CDCl3, δ): 1.16 (6H, s), 1.60 - 3.60 (12H, m), 6.82 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=9.0 Hz)
質量分析 (ESI): 292.4 (M+H)+
（６） ４−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.50 - 1.80 (2H, m), 2.20 - 3.30 (10H, m), 6.91 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz)
質量分析 (ESI): 292.2 (M+H)+
（７） ４−［（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.50 - 1.80 (2H, m), 2.20 - 3.30 (10H, m), 6.91 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz)
質量分析 (ESI): 292.2 (M+H)+
（８） ４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.60 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 2.80 (8H, m), 3.06 (2H, d, J=3.0 Hz), 6.12 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.00 - 7.70 (4H, m)
質量分析 (ESI): 245.4 (M+H)+
（９） ４−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.60 - 1.90 (2H, m), 2.30 - 3.20 (10H, m), 6.19 (1H, t, J=3.5 Hz), 7.30 - 7.70 (4H, m)
質量分析 (APCI): 261.07 (M+H)+
（１０） ４−［４−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.60 - 1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.30 - 2.80 (8H, m), 3.07 (2H, d, J=2.7 Hz), 6.09 (1H, s, J=2.7 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz)
質量分析 (APCI): 241.33 (M+H)+
（１１） ４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.30 - 3.20 (10H, m), 6.33 (1H, s), 7.50 - 7.70 (4H, m)
質量分析 (APCI): 295.00 (M+H)+
（１２） ４−［４−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.30 - 2.80 (8H, m), 3.74 (3H, s), 6.03 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz)
質量分析 (APCI): 257.27 (M+H)+
（１３） ４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 1.90 (2H, m), 2.30 - 2.80 (8H, m), 3.12 (4H, t, J=5.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.22 (2H, d, J=9.1 Hz)
質量分析 (APCI): 264.47 (M+H)+
（１４） ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.60 - 2.00 (2H, m), 2.30 - 2.80 (8H, m), 3.07 (4H, t, J=5.0 Hz), 6.80 - 7.20 (4H, m)
質量分析 (ESI): 248.3 (M+H)+
（１５） ４−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 1.90 (2H, m), 2.20 - 2.80 (8H, m), 3.45 (4H, t, J=5.0 Hz), 7.03 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.05 (2H, d, J=9.4 Hz)
質量分析 (ESI): 275.3 (M+H)+
製造例２４
下記の化合物を製造例２２と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.30 (10H, m), 6.05 (1H, s), 7.00 - 7.70 (3H, m)
質量分析 (ESI): 280.4 (M+H)+
（２） ４−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.03 (6H, s), 1.50 - 1.90 (2H, m), 2.20 - 3.30 (10H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.45 (3H, brs)
質量分析 (ESI): 309.3 (M+H)+
（３） ４−［（２Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.04 (3H, d, J=5.5 Hz), 1.60 - 2.00 (2H, m), 2.00 - 3.70 (11H, m), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.68 (3H, brs)
質量分析 (ESI): 295.4 (M+H)+
（４） ４−［４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 (6H, s), 1.60 - 1.90 (2H, m), 2.10 - 3.20 (10H, m), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.03 (3H, brs)
質量分析 (ESI): 309.3 (M+H)+
（５） ４−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.06 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.50 - 1.90 (2H, m), 2.10 - 3.90 (10H, m), 6.92 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.1 Hz)
質量分析 (ESI): 309.3 (M+H)+
（６） ４−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.50 - 1.90 (2H, m), 2.20 - 3.30 (10H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.79 (3H, brs)
質量分析 (ESI): 309.3 (M+H)+
（７） ４−［（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.50 - 1.90 (2H, m), 2.20 - 3.30 (10H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.79 (3H, brs)
質量分析 (ESI): 309.3 (M+H)+
（８） ４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.30 - 2.80 (8H, m), 3.08 (2H, d, J=2.9 Hz), 6.13 (1H, s), 7.10 - 7.60 (4H, m)
質量分析 (ESI): 262.4 (M+H)+
（９） ４−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 2.80 (8H, m), 3.09 (2H, d, J=2.8 Hz), 6.21 (1H, s), 7.20 - 7.60 (4H, m)
質量分析 (APCI): 278.07 (M+H)+
（１０） ４−［４−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.30 - 2.70 (8H, m), 3.08 (2H, d, J=2.7 Hz), 6.11 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz)
質量分析 (APCI): 258.33 (M+H)+
（１１） ４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.80 (10H, m), 6.35 (1H, s), 7.50 - 7.90 (4H, m), 8.53 (3H, brs)
質量分析 (ESI): 312.3 (M+H)+
（１２） ４−［４−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.30 - 2.80 (8H, m), 3.06 (2H, d, J=3.0 Hz), 3.74 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz)
質量分析 (APCI): 274.27 (M+H)+
（１３） ４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 2.70 (8H, m), 2.90 - 3.30 (4H, m), 6.94 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.97 (3H, brs)
質量分析 (APCI): 281.20 (M+H)+
（１４） ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 2.80 (8H, m), 3.05 (4H, t, J=5.0 Hz), 6.80 - 7.20 (4H, m), 8.80 (3H, brs)
質量分析 (ESI): 265.4 (M+H)+
（１５） ４−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］ブタンイミドアミド
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 4.00 (14H, m), 7.02 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.06 (2H, d, J=9.4 Hz)
質量分析 (ESI): 292.4 (M+H)+
製造例２５
４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブタンニトリル（０．７５ｇ）のトルエン中の溶液に、ヘキサン中１Ｎ水素化ジイソブチルアルミニウム（６．６３ｍｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を０℃に加温した。１Ｎ塩酸で反応を停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％酢酸エチルないしジクロロメタン中１０％メタノール）に付して、４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブタナール（０．４ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.90 - 2.30 (2H, m), 2.40 - 2.60 (2H, m), 2.70 - 2.85 (2H, m), 2.85 - 3.10 (2H, m), 3.50 - 3.70 (2H, m), 6.04 (1H, m), 7.10 - 7.60 (5H, m)
質量分析 (APCI): 230.27 (M+H)+
製造例２６
４−ベンジルオキシブタナール、（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）（トリフェニル）臭化ホスホニウム（５６０ｍｇ）とトリエチルアミン（７．３９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のスラリーを室温で一夜攪拌した。生じた沈殿物を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物を、トルエンを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、油状物を得て、これをエタノールに溶解し、ヒドラジン１水和物（１．４ｇ）の存在下に１時間還流した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水を加え、有機層を分離した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルで粉末化し、生じた粉末を採取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、４−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（２．７８ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.50 - 2.00 (4H, m), 2.94 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.49 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.45 (2H, s), 7.10 - 7.50 (5H, m), 7.70 - 8.20 (3H, m), 8.26 (1H, dd, J=1.9, 7.1 Hz), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 309.3 (M+H)+
製造例２７
４−［４−（ベンジルオキシ）ブチル］−１（２Ｈ）−フタラジノンのジクロロメタン（５ｍｌ）中のスラリーに、ジクロロメタン中１Ｍ三臭化ホウ素（０．９７ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化し、生じた粉末を採取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、４−（４−ブロモブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンを得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.10 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.61 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.70 - 8.10 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 12.47 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 305.0 (M+Na)+
下記の化合物を製造例２６と同様の方法にしたがって製造した。
製造例２８
（１） ４−［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.80 - 3.70 (4H, m), 4.32 (2H, s), 7.20 - 7.50 (5H, m), 7.70 - 8.10 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=7.4 Hz), 12.44 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 345.3 (M+Na)+
製造例２９
（１） ４−（５−ブロモペンチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.30 - 2.00 (6H, m), 2.93 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.54 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.70 - 8.20 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=7.3 Hz), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 317.1 (M+Na)+
製造例３０
５０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０％湿潤、４００ｍｇ）を、４−（４−ビフェニリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４７０ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）と酢酸（１０ｍｌ）の混合物中の溶液に加えた。ガス吸収が終了するまで、混合物を水素雰囲気中大気圧下で攪拌した。セライトで濾過後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。水相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、４−（４−ビフェニリル）ピペリジン（４３２ｍｇ）を得た。
質量分析: 238.1 (M+H)+
製造例３１
４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン（１ｇ）と４−オキソペンタン酸エチル（０．９６１ｍｌ）のトルエン中の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（５４ｍｇ）を加え、混合物を還流下に攪拌し、遊離水を共沸的に除去した。３時間攪拌後、混合物を冷却し、ジクロロエタンで希釈した。混合物に水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウム（３．５９ｇ）と酢酸（０．９７ｍｌ）を順次加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、中和し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］−４−メチルブタン酸エチル（０．７２ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.80 - 4.30(19H, m), 6.13(1H, m), 6.80 - 7.60(4H, m)
質量分析(ESI): 306.3 (M+H)+
製造例３２
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン塩酸塩（１．１８ｇ）、４−ブロモブチロニトリル（０．６６２ｍｌ）とトリエチルアミン（１．８６ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の混合物を８０℃で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を水で三回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル（１０ｇ）で処理した。シリカゲルを濾去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジノ］ブタンニトリルを油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.40 - 3.20(15H, m), 7.48(2H, d, J=8.2 Hz), 7.65(2H, d)
質量分析(ESI): 297.2 (M+H)+
下記の化合物を製造例３２と同様の方法にしたがって得た。
製造例３３
４−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンニトリル
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.60 - 3.30(12H, m), 6.20(1H, m), 7.00 - 7.80(4H, m)
質量分析(ESI): 311.2 (M+H)+
製造例３４
窒素雰囲気下に、４−ブロモブタンニトリル（４０２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．７６ｍｌ）を、４−（４−ビフェニリル）ピペリジン（４３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の懸濁液に室温で順次加えた。混合物を８０℃で１５時間攪拌し、室温まで冷却した。混合物を水とクロロホルムの混合物に注ぎ、水層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を、ジクロロメタン−アセトンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［４−（４−ビフェニリル）ピペリジノ］ブタンニトリル（４１１ｍｇ）を得た。
質量分析: 305.2 (M+H)+
下記の化合物［製造例３５と３６］を製造例３４と同様の方法にしたがって得た。
製造例３５
４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブタンニトリル
1H NMR (CDCl3, δ): 1.85(2H, m), 2.4-2.7(8H, m), 3.1-3.2(4H, m), 6.72(1H, dd, J=9.0,3.0 Hz), 6.95(1H, d, J=3.0 Hz), 7.28(1H, d, J=9.0 Hz)
質量分析: 320.0, 322.1 (M+Na)+
製造例３６
４−［４−（４−ビフェニリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル］ブタンニトリル
質量分析: 303.2 (M+H)+
製造例３７
塩化アンモニウム（１．０９ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、トルエン中２Ｎトリメチルアルミニウム（１０．２ｍｌ）を窒素雰囲気下に０℃で滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。このアルミニウムアミド試薬にトルエン（２０ｍｌ）中の４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジノ］ブタンニトリル（１．２１ｇ）を室温で滴下し、この溶液を８０℃で一夜攪拌した。反応混合物をシリカゲル（１５ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）中の懸濁液に注意深く注いだ。シリカゲルを濾去し、メタノール（５０ｍｌ）で二回洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物を、アルミナ（３０ｇ）クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／４）に付して、４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジノ］ブタンアミジン（１．４０ｇ）を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.30 - 3.80(15H, m), 7.49(2H, d, J=7.9 Hz), 7.70(2H, d, J=7.9 Hz), 8.75(3H, brs)
質量分析(ESI): 314.4 (M+H)+
下記の化合物［製造例３８ないし４２］を製造例３７と同様の方法にしたがって得た。
製造例３８
４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］−４−メチルブタンアミジン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.80 - 4.40(14H, m), 6.15(1H, m), 6.90 - 7.70(4H, m), 8.80(3H, brs)
質量分析(ESI): 276.2 (M+H)+
製造例３９
４−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンアミジン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.50 - 4.00(12H, m), 6.22(1H, m), 7.32(2H, d, J=8.2 Hz), 7.56(2H, d, J=8.2 Hz)
質量分析(ESI): 328.3 (M+H)+
製造例４０
４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン（１ｇ）と４−オキソペンタン酸エチル（０．９６１ｍｌ）のトルエン中の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（５４ｍｇ）を加え、混合物を還流下に攪拌し、遊離水を共沸的に除去した。３時間攪拌後、混合物を冷却し、ジクロロエタンで希釈した。混合物に水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウム（３．５９ｇ）と酢酸（０．９７ｍｌ）を順次加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、中和し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ペンタン酸エチル（０．７２ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.80 - 4.30(19H, m), 6.13(1H, m), 6.80 - 7.60(4H, m)
質量分析(ESI): 306.3 (M+H)+
製造例４１
４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブタンアミジン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.6-1.9(2H, m), 2.2-2.6(8H, m), 3.1-3.3(4H, m), 6.94(1H, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 7.15(1H, d, J=2.5 Hz), 7.39(1H, d, J=9.0 Hz)
質量分析 : 316.2 (M+H)+
製造例４２
４−［４−（４−ビフェニリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル］ブタンアミジン
質量分析 : 320.1 (M+H)+
実施例１
４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブタンイミドアミド（１０７ｍｇ）、シクロヘキサノン−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ）と炭酸カリウム（５６８ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の懸濁液を８０℃で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５８ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, δ): 1.40 - 2.20 (6H, m), 2.30 - 3.00 (10H, m), 3.10 - 3.40 (2H, m), 6.10 (1H, s), 7.10 - 7.60 (5H, m)
質量分析 (APCI): 350.20 (M+H)+
実施例２
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−１−ピペラジニル］プロピル｝５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (6H, s), 1.40 - 1.90 (6H, m), 2.10 - 2.70 (10H, m), 2.83 (2H, s), 2.90 - 3.20 (2H, m), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz), 12.28 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 415.4 (M+H)+
（２） ２−｛３−［（２Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−ピペラジニル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, d, J=5.3 Hz), 1.40 - 3.60 (21H, m), 6.91 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.1 Hz), 12.18 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 401.2 (M+H)+
（３） ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１−ピペラジニル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (6H, s), 1.50 - 2.00 (2H, m), 2.00 - 3.20 (14H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 12.13 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 415.4 (M+H)+
（４） ２−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.06 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.40 - 1.90 (6H, m), 2.10 - 3.80 (12H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz), 12.18 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 415.4 (M+H)+
（５） ２−｛３−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.10 - 3.30 (14H, m), 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.9 Hz), 12.18 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 415.4 (M+H)+
（６） ２−｛３−［（２Ｓ，６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.10 - 3.30 (14H, m), 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.9 Hz), 12.18 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 415.4 (M+H)+
（７） ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.10 - 2.70 (12H, m), 3.04 (2H, d, J=2.6 Hz), 6.09 (1H, s), 7.00 - 7.60 (4H, m), 12.11 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 368.20 (M+H)+
（８） ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.20 - 2.80 (12H, m), 3.04 (2H, d, J=3.0 Hz), 6.17 (1H, s), 7.20 - 7.60 (4H, m), 12.11 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 384.3 (M+H)+
（９） ２−｛３−［４−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.10 - 2.80 (15H, m), 3.04 (2H, m), 6.07 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 12.09 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 364.4 (M+H)+
（１０） ２−｛３−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.45 - 1.75 (4H, m), 1.80 - 2.00 (2H, m), 2.10 - 2.80 (12H, m), 3.08 (2H, d, J=1.4 Hz), 6.31 (1H, s), 7.50 - 7.80 (4H, m)
質量分析 (ESI): 418.3 (M+H)+
（１１） ２−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.10 - 3.20 (12H, m), 3.74 (3H, s), 6.00 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 12.08 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 380.20 (M+H)+
（１２） ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.00 - 3.70 (16H, m), 6.91 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.0 Hz), 12.17 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 387.07 (M+H)+
（１３） ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (6H, m), 2.10 - 3.20 (16H, m), 6.80 - 7.20 (4H, m), 12.16 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 371.07 (M+H)+
実施例３
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛３−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.30 - 3.00 (12H, m), 3.07 (2H, d, J=2.9 Hz), 3.40 (2H, s), 6.02 (1H, s), 7.00 - 7.60 (3H, m), 12.35 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 404.2 (M+H)+
（２） ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 2.80 (4H, m), 3.04 (2H, d, J=2.8 Hz), 6.09 (1H, s), 7.00 - 7.60 (4H, m), 12.34 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 386.00 (M+H)+
（３） ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.20 (16H, m), 6.17 (1H, s), 7.20 - 7.60 (4H, m), 12.35 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 401.93 (M+H)+
（４） ２−｛３−［４−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.30 - 2.90 (12H, m), 3.03 (2H, d, J=2.8 Hz), 3.38 (2H, s), 6.07 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2 Hz), 12.35 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 382.13 (M+H)+
（５） ２−｛３−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.30 - 3.00 (14H, m), 3.08 (2H, d, J=2.5 Hz), 6.31 (1H, s), 7.40 - 7.80 (4H, m)
質量分析 (APCI): 434.33 (M-H)-
（６） ２−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.20 (14H, m), 3.38 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.00 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 12.36 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 398.3 (M+H)+
（７） ２−｛３−［（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.20 (16H, m), 3.40 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.1 Hz), 12.36 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 405.3 (M+H)+
（８） ２−｛３−［（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 2.90 (12H, m), 3.01 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.40 (2H, s), 6.80 - 7.20 (4H, m), 12.43 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 389.2 (M+H)+
（９） ２−｛３−［（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.00 (16H, m), 3.40 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.05 (2H, d, J=9.4 Hz), 12.41 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 416.2 (M+H)+
（１０） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.90 (16H, m), 6.12 (1H, s), 7.10 - 7.60 (5H, m), 12.38 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 368.07 (M+H)+
（１１） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 3.80 (16H, m), 6.15 (1H, s), 7.00 - 7.60(5H, m)
質量分析 (ESI): 351.3 (M+H)+
（１２） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.20 - 2.80 (10H, m), 3.07 (2H, s), 3.80 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.29 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.10 - 7.70 (5H, m)
質量分析 (APCI): 352.2 (M+H)+
実施例４
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (CDCl3, δ): 1.70 - 2.30 (4H, m), 2.40 - 3.40 (14H, m), 6.06 (1H, s), 7.00 - 7.60 (5H, m)
質量分析 (APCI): 336.20 (M+H)+
（２） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (CDCl3, δ): 1.00 - 2.40 (8H, m), 2.40 - 3.40 (14H, m), 6.07 (1H, s), 7.00 - 7.60(5H, m)
質量分析 (APCI): 364.20 (M+H)+
（３） ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（６Ｈ）−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 2.20 (2H, m), 2.30 - 3.20 (14H, m), 6.10 (1H, s), 7.00 - 7.60 (4H, m), 12.37 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 386.2 (M+H)+
実施例５
４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブタンイミドアミド（９０ｍｇ）と２Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（７９ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）中の混合物を１２０℃で一夜攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンとの共蒸発を二回実施した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル｝−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得て、これを酢酸エチル中４Ｎ塩酸で処理して、対応する塩酸塩（４０ｍｇ）に変換した。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 2.00 - 5.30 (12H, m), 6.18 (1H, s), 7.00 - 7.80 (5H, m), 8.55 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.93 (1H, dd, J=2.0, 4.7 Hz)
質量分析 (ESI): 365.5 (M+H)+
実施例６
２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中の溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０６３ｍｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）を順次加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応をシリカゲル（０．２ｇ）で停止させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％メタノール）に付して、目的化合物６−メチル−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 - 3.20 (21H, m), 6.11 (1H, s), 7.00 - 7.50 (5H, m), 12.26 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 365.4 (M+H)+
実施例７
４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブタナール（０．１８ｇ）、（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）（トリフェニル）臭化ホスホニウム（５６０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３２８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液を室温で３時間攪拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、油状物を得て、これをエタノールに溶解し、ヒドラジン１水和物（７７ｍｇ）の存在下に１時間還流した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水を加え、有機層を分離した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルないしジクロロメタン中５％メタノール）に付して、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離した画分を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物で粉末化して、４−［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（４６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.10 - 1.90 (4H, m), 2.30 - 3.00 (8H, m), 3.07 (2H, d, J=2.8 Hz), 6.15 (1H, s), 7.10 - 8.40 (9H, m), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (APCI): 360.07 (M+H)+
実施例８
４−（４−ブロモブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（１００ｍｇ）、４−フルオロフェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（９１ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１４９ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を水で三回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）で精製して、４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン（７０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (4H, m), 2.30 - 3.30 (10H, m), 6.12 (1H, s), 7.00 - 7.60 (5H, m), 7.70 - 8.00 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=7.6 Hz), 12.44 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 378.3 (M+H)+
実施例９
下記の化合物を実施例８と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.90 (4H, m), 2.30 - 2.80 (8H, m), 2.95 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.06 (2H, d, J=2.5 Hz), 6.20 (1H, s), 7.20 - 7.60 (5H, m), 7.70 - 8.00 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J=1.5, 7.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J=1.5, 7.6 Hz), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 394.2 (M+H)+
（２） ４−｛４−［４−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.90 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.30 - 3.30 (10H, m), 6.10 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.70 - 8.00 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.26 (1H, d, J=7.4 Hz), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 374.4 (M+H)+
（３） ４−｛４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］ブチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (4H, m), 2.30 - 3.30 (10H, m), 6.34 (1H, s), 7.60 - 8.00 (6H, m), 8.04 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.26 (1H, d, J=7.7 Hz), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 428.3(M+H)+
（４） ４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.90 (4H, m), 2.20 - 3.70 (10H, m), 6.92 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.70 - 8.00 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.26 (1H, d, J=7.4 Hz), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 397.3 (M+H)+
（５） ４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 1.90 (4H, m), 2.20 - 3.30 (12H, m), 6.80 - 7.20 (4H, m), 7.70 - 8.00 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J=1.6, 7.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J=1.6, 7.6 Hz), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 381.3 (M+H)+
（６） ４−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (4H, m), 2.00 - 3.70 (12H, m), 7.02 (2H, d, J=9.5 Hz), 7.70 - 8.20 (5H, m), 8.26 (1H, dd, J=1.1, 7.7 Hz), 12.45 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 408.3 (M+H)+
（７） ４−［５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ペンチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.20 - 2.00 (6H, m), 2.10 - 3.20 (10H, m), 6.14 (1H, s), 7.10 - 7.60 (5H, m), 7.70 - 8.10 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=7.4 Hz), 12.44 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 374.4 (M+H)+
（８） ４−［４−（９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブチル］−１（２Ｈ）フタラジノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 - 2.00 (4H, m), 2.40 - 3.20 (8H, m), 3.59 (3H, s), 3.64 (2H, s), 6.80 - 7.20 (2H, m), 7.20 - 8.40 (4H, m), 12.56 (1H, brs)
質量分析 (ESI): 387.3 (M+H)+
実施例１０
塩化オキサリル（０．１９３ｍＬ、２．２１ｍモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に−７８℃で溶解した。ジメチルスルホキシド（０．３９２ｍＬ、５．５２ｍモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液をその溶液に滴下し、混合物を同温で１０分間攪拌した。４−（４−ヒドロキシブチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン（６０ｍｇ、０．２７６ｍモル）の、ジクロロメタン（１ｍＬ）とジメチルスルホキシド（１ｍＬ）の混合溶媒中の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間、−４５℃で４０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。粗製生成物を、精製することなく次の工程で用いた。粗製４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−イソキノリニル）ブタノール（５９ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８７．９ｍｇ、０．５５２ｍモル）を加えた。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、０．５５２ｍモル）と酢酸（０．０３２ｍＬ、０．５５２ｍモル）を混合物に加え、室温で１５時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル）ブチル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン（２４ｍｇ、２４．２％）を生成物として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.59 (4H, br s), 2.4-2.7 (8H, m), 3.06 (2H, d, J=2.9 Hz), 6.15 (1H, br s), 6.98 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.1-7.6 (6H, m), 7.71 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.78 (1H, d), 8.22 (1H, d, J=8.0 Hz), 11.09 (1H, br s)
実施例１１
４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］ブタンアミジン（９７ｍｇ）、４−オキソテトラヒドロチオピラン−３−カルボン酸メチル（９６ｍｇ）と炭酸カリウム （５０９ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の懸濁液を８０℃で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）で精製して、２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.00 - 3.70(21H, m), 6.90 - 7.40(4H, m), 12.64(1H, brs)
質量分析(ESI): 388.3 (M+H)+
下記の化合物［実施例１２ないし２７］を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
実施例１２
２−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジノ］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.00 - 3.60(21H, m), 3.71(3H, s), 6.84(2H, d, J=8.7 Hz), 7.13(2H, d, J=8.7 Hz), 12.47(1H, brs)
質量分析(ESI): 400.3 (M+H)+
実施例１３
２−［３−［４−（４−メチルフェニル）ピペリジノ］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.30 - 3.70(24H, m), 6.90 - 7.20(4H, m), 12.61(1H, brs)
質量分析(ESI): 384.2 (M+H)+
実施例１４
２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］プロピル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.30 - 3.20(23H, m), 7.00 - 7.40(4H, m), 12.38(1H, brs)
質量分析(ESI): 370.3 (M+H)+
実施例１５
２−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジノ］プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.30 - 3.20(23H, m), 7.10 - 7.60(4H, m), 12.36(1H, brs)
質量分析(ESI): 386.4 (M+H)+
実施例１６
２−［３−［４−（４−メチルフェニル）ピペリジノ］プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.20 - 3.20(26H, m), 7.00 - 7.20(4H, m), 12.34(1H, brs)
質量分析(ESI):366.4 (M+H)+
実施例１７
２−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジノ］プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.20 - 3.20(23H, m), 3.71(3H, s), 6.83(2H, d, J=8.6 Hz), 7.12(2H, d, J=8.6 Hz), 12.35(1H, brs)
質量分析(ESI): 382.3 (M+H)+
実施例１８
２−［３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.50 - 3.60(21H, m), 7.46(2H, d, J=8.2 Hz), 7.64(2H, d, J=8.2 Hz), 12.65(1H, brs)
質量分析(ESI): 438.3 (M+H)+
実施例１９
２−［３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジノ］プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.30 - 3.20(23H, m), 7.45(2H, d, J=8.1 Hz), 7.64(2H, d, J=8.1 Hz), 12.36(1H, brs)
質量分析(ESI): 420.3 (M+H)+
実施例２０
２−［３−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−クロロフェニル−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.99(6H, d, J=6.0 Hz), 1.50 - 3.70(18H, m), 6.90(2H, d, J=9.0 Hz), 7.20(2H, d, J=9.0 Hz), 12.45(1H, brs)
質量分析(ESI): 433.1 (M+H)+
実施例２１
２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］−３−メチルプロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.80 - 5.20(20H, m), 6.20(1H, m), 7.00 - 7.70(4H, m)
質量分析(ESI): 400.1 (M+H)+
実施例２２
２−［３−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.70 - 3.60(18H, m), 6.18(1H, m), 7.31(2H, d, J=8.1 Hz), 7.53(2H, d, J=8.1 Hz), 12.37(1H, brs)
質量分析(ESI): 452.2 (M+H)+
実施例２３
２−［３−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジル］プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.40 - 3.20(20H, m), 6.18(1H, m), 7.31(2H, d, J=8.2 Hz), 7.53(2H, d, J=8.2 Hz), 12.13(1H, brs)
質量分析(ESI): 434.2 (M+H)+
実施例２４
２−［３−［４−（４−ビフェニリル）ピペリジノ］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ):1.5-2.2(8H, m), 2.3-2.65(2H, m), 2.65-2.9(4H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.2-3.6(5H, m), 7.2-7.7(9H, m)
質量分析: 446.4 (M+H)+
実施例２５
２−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.5-1.9(6H, m), 2.2-2.6(12H, m), 3.0-3.2(4H, m), 6.9(1H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 7.09(1H, d, J=2.8 Hz), 7.38(1H, d, J=9.0 Hz), 12.18 (1H, br s)
質量分析: 421.1, 423.2 (M+H)+
実施例２６
２−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-1.85(2H, m), 2.2-2.6(8H, m), 2.7-2.9(4H, m), 3.0-3.2(4H, m), 3.39(2H, s), 6.90(1H, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 7.10(1H, d, J=2.5 Hz), 7.37(1H, d, J=9 Hz), 12.4(1H, br s)
質量分析: 441.1, 439.1 (M+H)+
実施例２７
２−［３−［４−（４−ビフェニリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル］プロピル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チイノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
1H NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.0(2H, m), 2.3-2.9(8H, m), 3.09(2H, s), 3.2-3.6(6H, m), 6.20(1H, s), 7.3-7.9(9H, m), 12.4(1H, s)
質量分析: 444.2 (M+H)+

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2005516053
     ［式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
    ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
    −Ｙ１＝Ｙ２−は、
    Figure 2005516053
    （式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
    （１） 低級アルキレン基、
    （２） 低級アルケニレン基、
    （３） シクロ（低級）アルキレン基、
    （４） シクロ（低級）アルケニレン基、
    （５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
    （６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
    （１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
    （２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
    （３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
    但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合は、
    −Ｙ１＝Ｙ２−は、
    Figure 2005516053
    である、
    をそれぞれ意味する。］
    で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
  2. 式（Ｉ）
    Figure 2005516053
    Figure 2005516053
    （式中、Ｘ１およびＸ２はＮ、ＯまたはＳを意味する。）
    である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が水素、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４がテトラヒドロピリジル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であって、その各々はハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個または２個の置換基で置換されたフェニルで置換されている、
    をそれぞれ意味する請求項２に記載の化合物。
  4. Ｌ１１およびＬ１３が低級アルキレン基である請求項１、２および３のいずれかに記載の化合物。
  5. −Ｙ１＝Ｙ２−が
    Figure 2005516053
    である請求項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物。
  6. 式（Ｉ）
    Figure 2005516053
     ［式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
    ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
    −Ｙ１＝Ｙ２−は、
    Figure 2005516053
    （式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
    （１） 低級アルキレン基、
    （２） 低級アルケニレン基、
    （３） シクロ（低級）アルキレン基、
    （４） シクロ（低級）アルケニレン基、
    （５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
    （６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
    （１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
    （２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
    （３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
    但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合は、
    −Ｙ１＝Ｙ２−は、
    Figure 2005516053
    である、
    をそれぞれ意味する。］
    で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含有する医薬組成物であって、前記化合物はＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量が含まれる。
  7. ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする疾患を治療または予防するための請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 細胞の寿命または増殖能を増大させるまたは老化細胞の遺伝子発現を変化させるための請求項６に記載の医薬組成物。
  9. ネクローシスまたはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；神経発作；既往虚血性心疾患または骨格様筋組織；放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞；皮膚老化；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；他の免疫老化疾患；炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；または腫瘍を治療または予防するための請求項６に記載の医薬組成物。
  10. 式（Ｉ）
    Figure 2005516053
     ［式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
    ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
    −Ｙ１＝Ｙ２−は、
    Figure 2005516053
    （式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
    （１） 低級アルキレン基、
    （２） 低級アルケニレン基、
    （３） シクロ（低級）アルキレン基、
    （４） シクロ（低級）アルケニレン基、
    （５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
    （６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
    （１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
    （２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
    （３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
    但し、ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合、
    −Ｙ１＝Ｙ２−は、
    Figure 2005516053
    である、
    をそれぞれ意味する。］
    で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩を投与することからなるＰＡＲＰ活性阻害方法。
  11. 式（Ｉ）
    Figure 2005516053
     ［式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基、
    ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子は、ベンゼン環；ピリジン環；または窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５ないし７員の部分飽和環を形成、
    −Ｙ１＝Ｙ２−は、
    Figure 2005516053
    （式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３およびＬ１４は、
    （１） 低級アルキレン基、
    （２） 低級アルケニレン基、
    （３） シクロ（低級）アルキレン基、
    （４） シクロ（低級）アルケニレン基、
    （５） １個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基のジラジカルであって、上記単環基から１個の水素原子を除去後に得られるもの、または
    （６） −Ｎ（Ｒ３）−Ｌ−（式中、Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）を意味し、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、
    （１） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基、
    （２） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換された炭素環基、または
    （３） ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたフェニルで置換され、低級アルキルで任意に置換されたアミノ基を意味する。）、
    ＡおよびＡと結合される６員環の２個の隣接炭素原子がベンゼン環を形成する場合、
    −Ｙ１＝Ｙ２−は、
    Figure 2005516053
    である、
    をそれぞれ意味する。］
    で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ＰＡＲＰ活性を阻害するための医薬の製造のための使用。

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