TW200412959A - Isoquinoline compounds and medicinal use thereof - Google Patents

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Hisashi Matsumoto
Yasuhiro Egi
Masakazu Fujio
Shinya Inoue
Hiroyuki Satoh
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Mitsubishi Pharma Corp
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Description

200412959 Π) 玫、發明說明 ί # Β月所屬之技術領域】 本發明乃新穎的異_啉化合物和以其爲有效成 藥有關。 【先前技術】 聚（ADP —核糖）聚合酶（poly(ADP-ri P〇lymerase;下文中簡稱爲「PaRP」）乃以菸鹼醯 呤二核苷酸（N AD )爲基質，切斷其菸鹼醯胺和核 合’將ADP -核糖殘基轉移到蛋白質，把複數個之 核糖殘基加成聚合用途之核內酵素。該酵素以細胞 關酵素而受到注目，藉虛血時病患部位所產生之一 或活性氧等之自由基所傷害之DN A之斷裂處加以確 化，協助修復DN A做爲其主要功能。 最近，PARP之活化引起細胞內NAD之減少， 該NAD之減少而消耗多量之ATP之結果，使細胞內 渴。被認爲可使細胞致死。使用PARP擊倒鼠之試 發現培養神經細胞對於一氧化氮或NMDA ( N-甲基 天冬胺酸）等之興奮性胺基酸所致障礙顯示耐性， 腦虛血模式試驗中，顯示對於腦梗塞巢具有80 %以 之驚異保護效果（參考Eliasson MJL·等人.， Med.，3, 1 0 8 9- 95 ( 1 997 ) ) 〇 然而，現有經報告之PARP阻礙劑，尙無提供 治療藥之臨床試驗用途。又，已報告之PARP阻礙 分之醫 b 〇 s e ) 胺腺嘌 糖之結 A D P — 凋亡相 氧化氮 認而活 爲補足 能量枯 驗中， ;-D — 另外， 上抑制 Nature 腦梗塞 劑已知 (2) (2)200412959 有例如5 -取代一 3，4 一二氫-2 Η —異Π奎啉衍生物（參考 Ε Ρ 3 5 5 7 5 0號公報公報），1，1 1 b —二氫苯駢_喃[4.3 . 2 — d e ]異d奎琳—3 —酮衍生物（參考W099/11645公報），3， 4 —二氫一 5 - [ 4 一 （ 1 一六氫吡啶基）—丁氧基]—1 — 1 ( 2H )—異喹啉酮（參考WO 9 9/0 8 6 8 0號公幸S和WO 9 9 / 1 1 6 4 9號公報），嘧啶衍生物（參考w 0 0 0 /4 2 0 2 5號公 報），苯駢咪唑衍生物（參考W Ο 0 0 / 6 4 8 7 8號公報和W Ο 00/68206號公報），呔啡衍生物（參考w〇 00/67734號公 報，W Ο 0 0 / 4 4 7 2 6號公報和W Ο 0 1 / 7 9 1 8 4號公報），G奎唑 啉酮衍生物（參考WO 02/4 8 1 1 7號公報和WO 02/4 4 1 5 7號 公報）等，然而其PARP阻礙活並不甚強。 又，特公昭4 6 - 1 2 4 5 4號公報記載具有鎭痛作用和降 血糖作用之異D奎啉衍生物，又，ϋ S4，1 1 3，73 1號公報中 公告有3 Η -哌喃駢[3，4 — c ]異鸣啉一 5 ( 4 Η )酮衍生物之 製造方法，另外，文獻（參考Chem.pharm.Bull.Vo1·19， No.11，1971年，24 14頁）中記載有2 —甲基-4—二甲胺 基甲基異[1奎啉一 1 —酮，又，藥學雜誌（V ο 1 · 9 1，Ν ο · 1 2， 1279頁，1971年）記載有3 —胺基—4 —乙醯基—2H —異 喹啉一 1 —酮，又，特公昭5 2 — 1 5 6 8 7號公報中公開有4 — 二熔胺基甲基一 2 Η —異喹啉一 1 -酮衍生物之製造方法’ 又，特公昭54 — 8C 97號公報中揭示有縮合異喹啉—1 一酮 衍生物等。然而，上述化合物皆非著眼在PARP阻礙作用 而發明。 [專利文獻I ] Ε Ρ 3 5 5 7 5 0號公開公報 (3) (3)200412959 [專 利 文 獻 2] WO 99/ 1 1 64 5號公報 [專 利 文 獻 3] WO 99/0 8 6 8 0號公報 [專 利 文 獻 4] WO 99/ 1 1 64 9號公報 [專 利 文 獻 5] WO 0 0 / 4 2 0 2 5號公報 [專 利 文 獻 6] WO 0 0 / 6 4 8 7 8號公報 [專 利 文 獻 7] WO 0 0 / 6 8 2 0 6號公報 [專 利 文 獻 8] WO 0 0 / 6 7 7 3 4號公報 [專 利 文 獻 9] WO 00/44 7 2 6號公報 [專 利 文 獻 1〇] WO 01/79184 號公報 [專 利 文 獻 11] WO 02/4 8 1 1 7 號公報 [專 利 文 獻 12] WO 02/44 1 5 7號公報 [專 利 文 獻 13] 特公昭46 — 12454號公 報 [專 利 文 獻 14] US 4 .] 1 3 . 7 3 1號公報 [專 利 文 獻 15] 特: 公昭5 2 - 1 5 6 8 7 5號公 報 [專 利 文 獻 16] 特： 公昭54 — 84597號公 報 [非專利文獻 1 ] Eliasson M JL·等人，Nature Med.， 3，10，1 0 8 9 - 9 5 ( 1 99 7 ) 〇 [非專利文獻 2] Chem.Pharm.Bull.vol.19，No.ll， 1971 年，2414 頁） [非專利文獻3 ] 藥學雜誌（v ο 1 · 9 1，N 〇 . 1 2，1 2 7 9頁 ，1 97 1 年）。 【發明內容】 本發明之目的在提供具有PARP阻礙作用，可做爲腦 (4) 200412959 梗塞治療藥，特別是做爲腦梗塞急性期治療藥有益之化合 物c 本發明硏究者經銳意檢討結果，發現下列一般式（I )或（1 1 )所示異D奎啉化合物，其光學活性物，其醫藥上 容許之鹽類，其水合物，其水加成物和其溶劑化物具有強 力地PARP阻礙作用而完成了本發明。換言之，本發明之 要旨如下述。 (1 )下列一般式（I )或（11 )所示異喹啉化合物， 其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加成 物和其溶劑化物，
0
(式中，R1示氫原子，鹵素原子，烷基，烷氧基，鹵 化烷基，羥基，胺基，烷胺基，二烷胺基，硝基，氰基， 醯基，羧基，烷氧羰基，胺甲醯基，N-烷基胺甲醯基， N，N -二烷胺基甲醯基，醯胺基，二醯胺基，硫醇基， 烷硫基，烷氧羰基胺基，胺磺醯基，N -烷基胺磺醯基， N，N -二烷基胺磺醯基或烷氧基烷氧基、 R2示氫原子，烷基或胺基、 D示不存在或示—C(O) — (CH2) η—，碳數爲1〜8 個之直鏈狀或岐鏈狀伸烷鏈，當D示亞甲基時，R2示烷基 -8- (5) 200412959 ，當D不存在時，R2示氫原子，η示0〜7之整數， R3示胺基，單烷胺基，二烷胺基，或示下列一般式（ a ) ， ( b ) ， （ c )或（d )中選擇之基，當D不存在時， R 示一般式（a )或〔d )，當η示0時，R ’示一般式（a」
m示1〜3之整數， <示1〜3之整數，
R4示氫原子，烷基，羥烷基，胺基，單烷胺基，二烷 胺基，烷氧羰基，烷磺醯基，醯基，醯胺基，可具有取代 基之芳基，可具有取代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷 基，可具有取代基之雜芳烷基，胺磺醯基或烷磺醯胺基。 R5示氫原子，羥基，烷基，羥烷基或酮基、 Μ示—CH—，一 C = C一，氮原子，氧原子或硫原子。 一 X— Y— Z示下列一般式（e)〜（g)中選擇之任一 基， 200412959
一般式（e )至（g )中，R’不氫原子，胺基，單保 胺基，二烷胺基或R3中之一般式（a ) ， （ b )或（c ) ’
當一 X— Y— Z —示一般式（f)或（g)時，R’示R3中所示 一般式（a )或（b ) ( Rv中之R4，R5，Μ，m或 < 所示和 本申請專利範圍之R3中所示R4，R5，Μ，m或 < 之意義相 同）。 D ’係不存在或示碳數爲1〜8個之直鏈狀或岐鏈狀伸烷 基
R6示氫原子，甲基，可具有取代基之芳基，可具有取 代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷基，可具有取代基之 雜芳烷基或—D” — R3”，當R3’示氫原子時，R6示—D” — R3’ D "示伸苯基，或碳數爲1〜8個之直鏈狀或岐鏈狀伸烷 鏈。 R3”示R3中之一般式（b )。] (2 )如上述（1 )項所示異D奎啉化合物，其光學活性 物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加成物和其溶劑 化物，其中一般式（I)或（II)中， R 1示氫原子，鹵素原子，碳數爲1〜4個之烷基，碳 -10- (7)200412959 數爲1〜 基，碳 4個之烷氧基，碳數爲1〜4個之鹵化烷基，羥基，胺 數爲；[〜4個之二烷胺基，硝基，氰基，總碳數爲I〜4 個之醯基，羧基，碳數爲1〜4個之烷氧羰基，胺甲醯基， N —烷基胺甲醯基，N，N 一二烷基胺甲醯基，醯脉基，一 醯胺基，硫醇基，烷硫基，烷氧羰基胺基’胺―釀基N —院基胺擴釀基’ N ’ N —二院基fe 5貝醯基或院军、基丨元氧 基，
R2示氫原子，碳數爲1〜4個之院基或胺基’ D示不存在或不—C(〇) — (CH2) n— ’碳數爲1〜8 個之直鏈或岐鏈狀伸烷鏈，當D示亞甲基時’ R2示碳數爲 1〜4個之烷基，當D不存在時，R2示氫原子， η示0〜7之整數， R3不胺基，碳數爲1〜4個之單院胺基，碳數爲1〜4之一 烷胺基，或一般式（a) ， （b) ， （c)或（d)中選擇之 基，當D不存在時，R3示一般式（3)或（0) 511示〇時，
R3示一般式（a )， m示1〜3之整數， 《示1〜3之整數， R示氫原子，碳數1〜4之烷基，碳數爲1〜4之羥烷基， 胺基’碳數爲之單烷胺基，碳數爲卜4之二烷胺基，碳 數1〜4之院氧羰基，碳數爲1〜4之垸磺酷基’醒基，酿胺基 可具有取代基之方基’可具有取代基之雜芳基，可具有 取代基之芳院基’可具有取代基之雜芳院基，胺磺酿基或 烷磺醯基胺基， -11 . (8) 200412959 示氫原子’經基’碳數爲1〜4之烷基，羥烷基或酮 基， Μ示一CH —， —X - Υ — Ζ — 一L〜，氮原子，氧原子或硫原子， 不—般式（e )〜（g )中任意選擇之基 一般式（e )〜（g)中，R3’示氫原子，或示R3中之一 般式（a)或（b) ’當—Χ—γ— z —示一般式（f)或（g )時，W示R3中之—般式（a)或（b) ( r3，中之r4，r5 ，本申請專利範圍內之r3中所示R4，r5，"或⑴之 意義相同）， D ’示不存在或碳數爲〗〜4之直鏈狀或岐鏈狀伸烷鏈， R6示氯原子’甲基’可具有取代基之芳基，可具有取 代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷基，可具有取代基之 雜芳基或—D”一 R3 ，當尺3’示氫原子時，尺6示—D”— R3 D ”示伸苯基或碳數爲2〜4之直鏈狀伸烷鏈。 R3，，示R3中之一般式（b ) ( R3，，中之R4，R5 ’ ^^或m和 本申請專利範圍中之R3所示R4，R 5，Μ或πι相同思義）° (3 )如上述（〗）或（2 )項所記載之異D奎啉化合物 ，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加 成物和其溶劑化物，其中一般式（I )或（11 )中’ R】示氫原子，鹵素原子，碳數爲1〜4之烷基或碳數爲 1〜4之烷氧基， R2示氫原子或碳數爲1〜4之烷基’ -12- (9) 200412959 D示不存在或示碳數爲1〜5之直鏈或岐鏈狀之伸：)：完鏈 ，當D示亞甲基時，R2示碳數爲1〜4之烷基，當D示不存在 時，R 2示氫原子， η示0〜5之整數， R3示碳數爲1〜4之二烷胺基或一般式（a) ， （b)， (c )或（d )中選擇之基，當D不存在時，R3示一般式（a )或（d )，
m示1〜3之整數， R4示氫原子，碳數爲1〜4之烷基，碳數爲1〜4之羥烷基 ，可具有取代基之芳基，可具有取代基之雜芳基，可具有 取代基之芳烷基，可具有取代基之雜芳烷基， R5示氫原子，羥基，碳數爲1〜4之烷基或烴烷基， Μ不一 CH —，氮原子或氧原子， 一 X - Υ— Ζ-不一般式（e)〜（g)中任意選擇之基
一般式（e)或（g)中，R3’示氫原子或示R3中之一 般式（a)或（b)，惟當—X— Y— Z —示一般式（f)或 (g)時，R3’示R3中所示之一般式（a)或（b) ， （11;^中 之R4，R5，Μ或m和本申請專利範圍中之R3中所示之R4， R5，Μ或m之意義相同）， D’不存在或示碳數爲1〜4之直鏈狀或岐鏈狀之伸院鏈 R6示氫原子，甲基，可具有取代基之芳基，可具有取 代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷基，可具有取代基之 -13- (10) 200412959
雜芳烷基或—D，，— R3",當R3'示氫原子時，R 6示〜D " - R D ”示伸苯基或碳數爲2〜4之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈 R3”示R3中之一般式（b ) ( R3"中之R4，R5，VI或m和 本申請專利範圍內之R3中所示R4，R5，Μ或m之意義相同
(4 )如上述（1 )〜（3 )項中任意一項之異鸣啉化合 物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水 加成物和其溶劑化物，其中，一般式（I )或（11 )中， R1示氫原子，鹵素原子，碳數爲！〜々之烷基或碳數爲 1〜4之烷氧基， R2示氫原子， D示不存在，
R不一般式（a)或（b) m示1〜3之整數， 示1〜3之整數， 具有取代3 取代基之％ — R5示氮原·ϊ 殘烷基， 4之烷基，碳數爲1〜4之羥烷基 具有取代基之雜芳基，可具有 代基之雜芳烷基， 數爲1〜4之院基或碳數爲1〜4之 不 般式 e)〜（g)中任意選擇之基 -14-
X (11) 200412959 一般式（e )〜（g )中，R3"示R3中所示一般式（a ) 或（b ) ( R3'中之R4，R5，或m和本申請專利範圍中R3中 之R 4，R 5或m之意義相同）， D’示不存在或示碳數爲1〜4之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷 鏈， R6示氫原子或甲基。
(5 )如上述（1 )〜（4 )項中任意一項之異D奎啉化合 物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水 加成物和其溶劑化物，其中，一般式（1 )或（π )中 R1示氫原子，鹵素原子，碳數爲1〜4之烷基或碳數爲 1〜4烷氧基， R2示氫原子， D示不存在， R·3不一般式（a)， m示1〜3之整數，
R4示氫原子，碳數爲1〜4之烷基或碳數爲1〜4之羥烷基 R5示氫原子，羥基，碳數爲1〜4之烷基或碳數爲1〜4之 羥烷基， 一 X— Y — Z—不一般式（e)或（f)中任意選擇之基 一般式（e)或（f)中，R3不R3所不中之一般式（a )，（R3'中之R4，R5或m和本申請專利範圍中之R3中所示 之R4，R ''或m之意義相同）， -15- (12) 200412959 D’示不存在， R6示氫原子或甲基。 (6 )如上述（1 )〜（5 )項中任意一項之異[奎啉化合 物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物’其水 加成物和其溶劑化物，其中，一般式（I )或（11 )中， R1示氫原子，氟原子，氯原子，甲基或甲氧基， R2示氫原子，
D示不存在， R3不一般式（a)， m示2， R4示氫原子，甲基，乙基或2-羥乙基， R5示氫原子， 一 X - Y — Z-示一般式（e)或（f)中任意選擇之基
一般式（e)或（f)中，R3'示R3中所示之一般式（a )，（R3’中之R4，R5或m和本申請專利範圍中之R3中所示 之R4，R5或m之意義相同）， D’示不存在， R6示氫原子或甲基。 (7 )如上述（1 )〜（6 )項中任意一項之異D奎啉化合 物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水 加成物其溶劑化物，其爲選擇自下列化合物： (193 ) 1 —甲基一3 — [2 —(吡咯啶—1 一基）乙基] 吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉一 5 —（ 4 Η )—酮， -16- (13) 200412959 (194) 1—甲基一3 — [2 — （4 —甲基六氫吡哄—1 — 基）乙基]哦唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一5 ( 4 Η ) -酮， (19 5) 1—甲基—3 — [2—(味D林—4 —基）乙基]〇比 唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (196) 8 —氟一4— (1—甲基六氫吡啶—4 —基）— 2 Η —異嗤啉一1 一酮，
(197) 6 —氟一4 一 （1一甲基六氫吼症一4—基）一 2Η —異D奎琳—1 一嗣， (198) 4 — （1—甲基六氫吡啶一 4 一基）—7 —三氟 甲基—2Η -異D奎琳—1 —嗣， (199) ( R ) — 7 —氟一3 —甲基一1— [(3 —經基 D比 咯啶一 1 一基）甲基]—3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉—5 ( 4Η )—酮，
(200) (S)— 7 —氟一3 —甲基—1— [(3 —羥基吡 咯啶—1 —基）甲基]一 3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 ( 4 Η )—嗣， (201) 7 —甲氧基一 4— (1 一甲基六氫吡啶一4 —基 )一 2 Η 一異嗤琳—1 —嗣’ (202) 4— (1 — 甲基一1，2，3，6 —四氫吡啶一4 — 基）—2Η —異D奎啉—1-酮， (2 0 3 ) 7 —甲基一 4— (1—甲基六氯D比卩定一4 —基） 2 Η —異D奎琳—1 一嗣’ (204) 7 —二甲胺基一 4— (1 一甲基六氫吡啶一4 — 基）一 2Η—異D奎琳一 1 一酬， -17- (14) 200412959 (2 0 5 ) 4 — (1’ 2’ 3，6 —四氣吼 D 疋—4 —基）—2 Η 一異喹啉一 1 一酮， (2 0 6 ) 4 — ( 1 一苯甲基一 1，2，3，6 —四氫吼啶—4 —基，）一 2 Η —異t奎啉一 1 —酮， (207) 4 — (1 —異丙基一1，2，3，6 —四氣吼 0定—4 —基)—2 Η —異^奎咐、一1 —酮]’ (208) 4 — ( 1—乙基一1，2，3，6 —四氫 D 比啶—4 —
基）一 2 Η —異D奎琳一1 —嗣’ (209) 1 — （1 一甲基六氫吡啶一 4 一基）一3 —甲基 一吼口坐餅[3，4 一 c ]異D奎琳一5 — （ 4 Η ) —嗣， (210) 1— (1 一乙基六氫吡啶一 4 —基）一 3 —甲基 一吼唑[3，4 — c ]異喹啉一5 ( 4 Η ) —酮， (211) 1— (1 —異丙基六氯D比症—4 一基）一 3 —甲 基一吡唑駢[3，4 — c]異喹啉一 5 ( 4Η ) -酮， (212) 7 —氟一 4— (1 一乙基六氯吼D定—4 —基）—
2 Η -異D奎啉一 1 一酮， (213) 7 —氟—4— (1 一異丙基六氫批卩定一 4 一基） 一 2 Η —異D奎啉—1 —酮， (214) 1—甲基一3— [4—(吼咯啶一1-基）苯基] 一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c]異喹啉一 5 -酮鹽酸鹽， (215) 1 —甲基一 3 — [4 一 （六氫D比D定―]一基）苯基 ]一 3，4 —二氫吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 -酮鹽酸鹽， (216) 1—甲基一 3 - [4— ( η末啉—4 —基）苯基]—3 ，4 一二氫吡唑駢[3，4 - c ]異D奎啉一 5 —酮鹽酸鹽， -18- (15) 200412959 (217) 〗一甲基一3 — [4一 （4一甲基六氫吡畊一1一 基）苯基]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 -酮二 鹽酸鹽， (218) 1 —甲基一 3 — [ 4 — ( 4 —本基六氣叶匕啡一1 — 基）苯基]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 -酮鹽 酸鹽，
(2 19) 1—甲基—3 - [4— ( 3 — __•甲胺基哦略Π定—1 —基）苯基]—3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c ]異_啉一 5 -酮 二鹽酸鹽， (22 0 ) 1 —甲基一3 — [4 —二甲胺基六氫吡啶一 1 一基 )苯基]—3，4 一二氫吡唑駢[3，4 — c ]異哮啉一 5 -酮二鹽 酸鹽， (221) 7 —氟—1—(六氫吡啶—4 —基）—3 —甲基 一吼唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一5 — （ 4 Η ) —酮鹽酸鹽， (2 2 2 ) 7 —氟—1— (1—甲基六氯D比陡一 4 —基）一3
一甲基一吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮， (223) 1 — （1—乙基六氫吡啶—4 —基）一7—氟一3 一甲基一吼唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一5 - ( 4 Η ) —酮， (2 2 4 ) 7 —氯—1 一 （1 一異丙基六氯吼卩定—4 —基） 一 3 —甲基一吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (2 2 5 ) 7 —氣一 1一 （1—丙基六氫D比π定一 4 —基）—3 一甲基—吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) —酮， (226) 1 — （1 一丙基六氫吡啶—4 —基）一 3 —甲基 一咐唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一5 - ( 4 Η )—酮， -19- (16) 200412959 (2 2 7 ) 1 一 （六氫吡啶—4 一基）—3 -甲基一吡唑駢 [3，4一 c]異喹啉—5(4H) -酮鹽酸鹽， ( 2 2 8 ) 7 —氟一3 —甲基—1 —[(六氫吡啶—4 —基） 甲基]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c ]異㉔啉一 5 -酮鹽酸鹽 ( 229) 7 —氣一 3 —甲基一1— [(1—甲基六氯D比0定—
4 一基）甲基]—3，4 —二氫吡唑駢[3，4 — c ]異C奎啉—5 — 酮， (230) 3 —甲基一1— (1 一甲基吡咯啶—3 —基）一3 ，4 一二氫D比D坐駢[3，4 — c ]異D奎啉—5 -酮， (231) 1 — （六氫吼D定一 4 —基）—異吗_駢[5，4 — c ]異D奎啉一 5 — （ 4 Η )—酮鹽酸鹽， (2 3 2 ) 1 一 （ 1 一甲基六氯吼D定一 4 一基）一異啤卩坐餅 [5，4— c]異 D奎啉一5(4Η)—酮， (2 3 3 ) 1 一 （ 1 —乙基六氯吼D定—4 —基）一異曙Π坐餅
[5，4-c]異 D奎啉一 5— (4Η)-酮。 (8 )如上述（1 )〜（7 )項中任意一項之異喹啉化合 物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其枷 成物和其溶劑化物，其中，一般式（I )或（II )中， R1示氫原子，氟原子或氯原子， R2示氫原子， D示不存在， R3示一般式（a )， m示2， -20- (17) 200412959 R4示氫原子，甲基，乙基或2 —羥乙基， R >示氫原子， —X— Y— Z —示一般式（e)， -一般式（e )中，R3'示R3中之一般式〔a ) ’ （ R3‘中 之R 4，R 5或m和本申請專利範圍中之R 3中之R4，R <或m之 意義相同）， 示不存在，
R6示氫原子或甲基。 (9 )如上述（1 )〜（8 )項中任意一項之異D奎啉化合 物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水 加成鹽和其溶劑化物，其中選擇自下列化合物： (3 1 ) 4 —(六氫吡啶一 4 —基）—2 Η -異D奎啉一1 — 酮， (32) 4— (1— (2 —羥乙基）六氫吡啶一4 —基）一 2 Η 一異D奎琳一 1 —嗣’
(33) 4 — （1 一甲基六氫D比D定一4 —基）一2Η —異奎 琳—1 —酮， (44) 7 —氯一 4一 （六氯D比π定—4 —基）一 2H —異奎 啉—1 —酮， (45) 7 —氣—4—(六氯吼陡—4 —基）一2H —異D奎 啉—1 —酮， (46) 7- 氯-4-(卜甲基六氫吡啶-4-基）-2H- 異喧啉-卜酮， (4 7 ) 7 -氟-4 - ( 1 -甲基六氫吡啶-4 -基）_ 2 Η - -21 - (18) 200412959 異D奎啉-1 -酮， (48)7- 氯-4- (1— (2 —經乙基）六氫Π比卩定一4 — 基）—2 Η -異D奎琳一 1 一嗣， (74) 4 — （] 一乙基六氫吡啶一 4 —基）—2Η —異_ 啉一 1 —酮， (1 9 2 ) 7 —氯一4 ( 1 一 （ 2 —羥乙基）六氫吡啶—4 — 基）一2 Η —異D奎啉一1 一酮，
(2 0 9 ) 1 一 （1—甲基六氯D比D定一 4 一基）一 3 —甲基 一毗唑駢[3，4 — c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (210) 1— (1—乙基六氯批11定一 4 一基）—3 -甲基 一吡唑駢[3，4 一 c ]異哇啉一 5 — ( 4 Η ) -酮， (2】2) 7 —氟一4一 （1—乙基六氫口比D定一4 —基）一 2Η —異喹啉一 1 —酮， (221) 7 —氟一1—(六氫吡啶一4 一基）一 3 —甲基 —吼唑駢[3，4 — c ]異哮啉一 5 — （ 4 Η ) —酮鹽酸鹽，
(222) 7 —氟一1 一 （1—甲基六氫吡啶一 4一基）一3 —甲基—吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉—5 — ( 4 Η )—酮， (2 2 3 ) 1— ( 1 一乙基六氯吼D定一 4 —基）—7 —氯一 3 —甲基一毗唑駢[3，4 一 c ]異哇啉—5 ( 4 Η ) -酮， (225) 7 —氟—1— (1 一丙基六氫吡啶—4 一基）—3 一甲基—吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮， (226) 1 — （1 一丙基六氫吡啶一 4 —基）一 3 —甲基 一吼唑駢[3，4 一 c ]異曈啉一 5 — ( 4 Η ) —酮， ( 22 7 ) 1 —(六氫吡啶一 4 一基）—3 —甲基一吡唑駢 -22- (19) 200412959 [3，4 一 c]異喹啉一 5 ( 4H ) -酮鹽酸鹽。 (1 〇 )如上述（1 )項之異喹啉化合物，过I mw 〜光學活性 物，其醫藥上容許之鹽’其水合物，其水加成物和其溶劑 化物，其中，一般式（I )或（11 )中， R1示氫原子，鹵素原子’院基，烷氧基，_化院其， 經基，胺基，二烷胺基，硝基，氰基，醯基，竣基，院氧 羰基，胺甲醯基，N —烷基胺甲醯基，n，n —〜卢甘^ m 〜k基fe甲
醯基，醯胺基，二醯胺基，硫醇基，烷硫基，烷氧基鑛基 胺基，胺磺醯基，N —烷基胺磺醯基，n，N -二院基胺石黃 釀基或院氧基院氧基’ R2示氫原子，烷基或胺基， D示不存在’或示—C(0) 一 （ CH2) n—或碳數爲 卜8之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈，當D示亞甲基時，^示 j：完基，當D不存在時，R2示氫原子， η示0〜7之整數，
R3示胺基’單院胺基，二烷胺基，或示上述一般式（ a) ， （b)或（〇中選擇之基，當D示不存在時，R3示一 般式（a)，當η示〇時，R3示一般式（a)， m示1〜3之整數， 《1〜3之整數， R4不氨原子’燒基，羥烷基，胺基，單烷胺基，二烷 胺基’院氧羯基’院磺醯基，醯基，醯胺基，可具有取代 基之方基’可具有取代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷 基’可具有取代基之雜芳烷基，胺磺醯基或烷磺醯胺基， -23- (20)200412959 示氫原子，羥基，烷基，羥烷基或酮基 Μ 示一CH— ，- C-C ^ 氮原子，氧原子或硫原子， X - Υ — Ζ —示〜般式（e)〜（g )中任意選擇之基 一般式（e )〜（g )中，Rr示胺基，單烷胺基，二烷 胺基，或一般式（a ) ， （ b )或（c )中選擇之基（R 3'中 之R4，R5，μ，⑺或 < 和本申請專利範圍中之r3中之尺4， ，Μ，m或 < 之意義相同）， 或碳數
D’示不存在，或示〜c(〇) — (CH2) n 爲1〜8之直鏈狀或岐鏈狀之伸院鏈， η示0〜7之整數， R6示氫原子，甲基，可具有取代基之芳基，可具有取 代基之雜芳基’可具有取代基之芳烷基或可具有的 μ Τ\基之 雜芳烷基。 (1 1 )如上述（10)項之異_啉化合物，其光學'活个生 物，其醫藥上容許之鹽類，其水加成物和其溶劑化物， 其
中，一般式（I)或（II)中， R1示氫原子，鹵素原子，碳數爲1〜4之烷基，碳 1〜4之烷氧基，碳數爲1〜4之鹵化烷基，羥基，胺基，礙數 爲1〜4之二烷胺基，硝基，氰基，碳數爲1〜4之醯基，竣基 ，碳數爲1〜4之烷氧羰基，胺甲醯基，碳數爲1〜4之 基胺甲醯基，碳數爲1〜4之N，N—二烷基胺甲醯基，碳數 爲1〜4之醯胺基，碳數爲1〜4之二醯胺基，硫醇基，碳數爲 1〜4之烷硫基，碳數爲1〜4之烷氧羰基胺基，胺磺醯基，碳 -24- (21) 200412959 數爲1〜4之N —烷基胺磺醯基，碳數爲1〜4之N，N —二烷基 胺礦釀基，或碳數爲1〜4之院氧基院氧基’ R2示氫原子，碳數1〜4之烷基或胺基， D示不存在或示—C(O) — ( CH2) n—，碳數爲1〜5 之伸烷鏈，但是D示亞甲基時，R2示碳數爲1〜4之烷基， 當D示不存在時，R2示氫原子， η示0〜7之整數，
R 3示胺基，碳數爲1〜4之單院胺基，碳數爲1〜4之二院 胺基，或一般式（a ) ， （ b )或（c )中任意選擇之基， 當D示不存在時，R3示一般式（a)，當η示0時，R3示一般 式（a )， m示1〜3之整數， <示1〜3之整數， R4示氫原子，碳數爲1〜4之烷基，碳數爲1〜4之羥烷基 ，可具有取代基之芳烷基，或可具有取代基之芳基，
R 5示氫原子，羥基，碳數爲1〜4之烷基，碳數爲1〜4之 羥烷基， Μ示—CH—，— C = C—，氮原子或氧原子， —X - Y — Z示一般式（e)〜（g)中任意選擇之基， 一般式（e )〜（g )中，R3'示胺基，碳數爲1〜4之單 烷胺基，碳數爲1〜4之二烷胺基，或示一般式（a) ， ( b )或（c )中選擇之基（Rv中之R4，R5，Μ，m或 < 和本 發明之申請專利範圍中之R4，R5，Μ，m或/之意義相同 -25- (22) (22)200412959 D，示不存在，或示—C(O) — (CH〕）π-’或纟灰數 爲1〜8之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈， η示0〜7之整數， R6示氫原子，甲基，可具有取代基之冷基’可具宵取 代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷基’或可具有取代基 之雜芳烷基。 (1 2 )如上述（1 0 )或（1 1 )項之異_啉化合物’其 光學活性物，其醫藥上容許之鹽。其水合物，其水加成物 和其溶劑化物，其中，一般式（1)或（11)中’ R1示氫原子，鹵素原子，碳數爲1〜4之丨元基 $碳數 爲1〜4之院氧基’ R2示氫原子’碳數爲1〜4之院基或胺基’ D示不存在，或示一 C(〇) — (CH2) η 一 碳數爲 1〜5之伸烷鏈，但D示伸甲基時，R2示碳數爲1〜4之烷基， 當D不存在時，R2示氫原子， η示0〜5之整數’ R3示胺基，碳數爲1〜4之單院胺基，碳數爲1〜4之二院 胺基，或示一般式（a) ’ （b)或（0中選擇之基’當〇 不存在時，R3示一般式（a) ，n示〇時，r3示一般式（a) m示1〜3之整數’ <示1〜3之整數’ R4示氫原子，碳數爲1〜4之院基’碳數爲1〜4之羥烷基 ，可具有取代基之芳烷基’或可具有取代基之芳基， -26- (23)200412959 R >示氫原子，控基，碳數爲1〜4之院基，碳數爲l 羥烷基， Μ示一 CH —，— C = C—，氮原子或氧原子， —X — Y — Z —示一般式（e )〜（g )中任意選擇 —般式C e )〜（g )中’ R ‘ —不碳數爲1〜4之二 基或R/中所不一般式（a)或（b) (R/中之R4，R’， m <和本申請專利範圍中之R3中之R4，R5，Μ，m或 意義相同）， D’示不存在或示碳數爲1〜4之直鏈狀或岐鏈狀之 鏈， R6示氫原子或甲基。 (1 3 )如上述（1 0 )〜（1 2 )項之任意一項之異 化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合 其水加成物f口其溶劑化物，其中，一般式（I )或（ 中， R 1示氫原子，氟原子，氯原子，甲基或甲氧基， R2示氫原子，甲基，乙基，異丙基或胺基， D示不存在，或示—C(〇）—（CH2) n—，或示 基，但D示亞甲基時，R2示甲基，乙基或異丙基，當 存在時，R2示氫原子， η示0〜3之整數， R3示二甲胺基，二乙胺基，二異丙胺基或下列一 (a) ， （ b )或（c )中選擇之基，當D不存在時，R3 〜4之 Z基 烷胺 Μ， <之
伸烷 []奎D林 物， II )
亞甲 D不 般式 示一 -27- (24) 200412959 般式（a )，當η示0時，R3示一般式（a )， m示1或2之整數， <示1或2之整數， R4示氫原子，甲基，乙基，2 -羥乙基’苯遥或苯ψ 基， R5示氫原子，羥基或羥甲基， Μ不—CH —，一 C = C—，氮原t或氧原卞，
—X— Y— Z —示一般式（e)〜（g)中選擇之基， 一般式（e )〜（g )中，R3'示二甲胺基，哦咯0定一 1 一基，4 —甲基六氫吡畊—1—基，4 —苯基六氫吡啡—1 一 基，味琳—4 —基，六氯吼D定—〗—基，4 一苯基六氯吼Π定 一 1 一基，3 —羥基吡咯啶一 1 一基或2 -羥甲基吡咯啶—1 一基， D’示亞甲基或伸乙基。
(1 4 )如上述（1 0 )〜（1 3 )項中任意一項之異D奎啉 化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物， 其水加成物和其溶劑化物，其爲選擇自下列化合物： (1) 3 —胺基一4— (2 — （二甲胺基）乙醯基）— 2 Η —異D奎啉一1 —酮， (2) 3 —胺基—4— (2 — （六氫吡啶—1 一基）乙醯 基）—2Η-異D奎啉—1-酮， (3) 3 —胺基一4— (2—( 一甲胺基）乙醯基）一 5 一甲基—2Η —異喹啉—1—酮， (4) 3 —胺基—4 一 （3 — ( 一甲胺基）丙醯基）一 -28- (25) (25)200412959 2 Η —異_啉—1 一酮， C5) 3 —胺基一 4— (4—(二甲胺基）丁醯基）一 2 Η —異D奎啉—1 一酮， (6 ) ( R ) — 3 —胺基—4 — ( ( 1 —甲基吡咯啶-2 — 基）碳基）—2Η—異D奎啉—1—酮， (7) 3 —甲基一1— (D比略D定—1—基）甲基—3Η — 吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 — ( 4 Η ) -酮， (8) (S) — 3 -胺基一4一 （ （1—甲基D比咯0定一 2 — 基）羰基一 2Η—異嘻啉一 1 一酮， (9) 3 -胺基一 4 一 （3 —吡咯啶一 1 一基）丙醯基） 一 2 Η —異D奎琳一 1 一嗣， (10) 3 —胺基—7 —甲基一 4—((二甲胺基）乙醯 基）一 2 Η -異嗤琳_ 1 _嗣’ (1 1 ) 3 —胺基一 7 —甲基一 4 —((吡咯啶一1 —基） 乙醒基）一 2Η—異D奎琳一 1 一嗣’ (12) 3 —胺基一 4— (3 - （二甲胺基）丙醯基）—7 一甲基—2Η—異D奎啉一 1—酮， (13) 3 -胺基—4—((吡咯啶一 1 一基）乙醯基） 一 2 Η 一異D奎琳一1 —嗣， (14) 3—胺基一 4— (2 — （二甲胺基）乙醯基）一 7 一氟—2 Η —異〇奎啉—1 —酮， (15) 3 —胺基一 7 —氟一 4—((吡咯啶—1—基）乙 隨基）2Η-異D奎琳一 1—嗣， (16) 3 —胺基一 4— (3—(二甲胺基）丙醯基）一7 -29- (26) (26) 200412959 一氯一 2 Η -異嗤琳一 1 一酮， (1 7 ) 3 —甲基一 1 一二甲胺基甲基一 3 Η —吡唑軿[3， 4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (18) 3 —胺基—4— 〔2- （二甲胺基）乙醯基.）一 7 一氯一 2 Η -異喹啉一 1 一酮， (1 9 ) 3 —胺基一 4 — ( 3 — （二甲胺基）丙醯基）—7 —氯—2Η —異D奎D林—1—嗣， (20) 3 —胺基一 4 一 （2 — （吼咯啶一 1—基）乙醯基 )一 7- 氯一 2Η —異_琳—1 一嗣， (21) 3 —甲基一1— ( (4 一甲基六氫吡畊一 1—基） 甲基）一3 Η — D比唑駢[3，4 — c ]異喹啉一5 ( 4 Η )—酮， (22) 3 —甲基一 1—((味啉—4 —基）甲基）一3Η 口比口坐餅[3，4 一 c ]異D奎琳一 5 ( 4 Η ) -嗣， (23) 3 —甲基一1 一 （（六氫吡啶一 1—基）甲基） —3 Η — D比唑駢[3，4 — c ]異喹啉一5 ( 4 Η )—酮， (24) 1 — （2— （吡咯啶—1—基）乙基）—3 —甲基 —3 H ~ D比唑駢[3，4 — c ]異D奎啉一5 ( 4 Η )—酮， (25) 3 —甲基一4 _ (哦略陡一 1 —基）甲基一2 Η — 異D奎啉一 1 一酮， (26) 3 —胺基一 6 —氯一 4— (2—(二甲胺基）乙醯 基）一 2 Η —異D奎琳一 1 一嗣’ (27) 7—氯一 3 —甲基一 4 一 ( (D比略Β定一 1—基）甲 基）—2Η —異D奎啉—1—酮， (28) 7—氟一 3 —甲基一 4—((吡咯啶一 1 一基）甲 -30- (27) (27)200412959 基）一2 Η —異口奎琳一1 —酮， (29) 4 —((吡咯啶—1 一基）甲基）—2Η -異C奎 啉一】一酮， (3 0 ) 3 —甲基一 4 一 ( 一甲胺基甲基）一 2 Η —異〔垄 啉一 1 一酮， (31) 4 —(六氫吼定—4 —基）—2 Η —異_琳—1 — 酮， (32) 4 — (1— (2 —經乙基）六氨卩比卩定一 4 —基）— 2 Η —異D奎啉一 1 一酮， (33) 4 — （1—甲基六氫吡啶—4 —基）一 2Η —異D奎 啉—1 一酮， (34) 3 —甲基—4—(六氫吡啶一1—基）甲基一2Η —異喹啉一 1 一酮， (35) 4 —二甲胺基甲基一 3 -異丙基一 2Η —異喹啉 一 1 —酮’ (36) 4 — （吼略H定—1 一基）甲基—3 —異丙基—2Η 一異嗤琳一]一嗣’ (37) 3 —甲基一 4一 （ （4一苯基六氫D比D定一 1—基） 甲基）一 2Η —異喹啉一 1—酮， (38) ( S ) — 3 —甲基一 1 一 （ （ 3 —羥基吡咯啶一 1 一基）甲基）一 3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉—5 ( 4 Η ) — 酮， (39) ( R ) — 3 —甲基一 1 一 （ （ 3 —羥基吡咯啶一1 一基）甲基）一 3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉—5 ( 4 Η )— -31 - (28) 200412959 酮， (4 0 ) 3 —甲基—4 — ( ( 4 —苯基六氫吡哄一1 —基） 甲基）—2 Η —異_啉—1 一酮， (41) 3 —甲基一4一二乙胺基甲基一 2}^—異[奎啉一1 一酮， (42) 3 —甲基—4— ( c末琳一4 —基）甲基一2Η —異 口奎啉—1 一酮，
(43) 4 — （4 一苯基六氫吡哄一 1 一基）甲基一 3 —異 丙基—2Η —異喹啉—1—酮， (44) 7 —氯—4—(六氯Π比D定—4 —基）—2Η —異D奎 啉一 1 —酮， (45) 7 —氟一 4一 （六氨 PttD定—4 —基）— 2Η—異 D 奎 啉一 1 —酮， (46) 7 —氯—4— (1—甲基六氫吼Π定—4 —基）一 2 Η —異喹啉一 1 —酮，
(47) 4 —氯一4— (1—甲基六氨吼U定一 4 一基）一 2 Η —異D奎啉一 1 —酮， (48) 7 —氟—4 一 （1— (2—羥乙基）六氫吡啶—4 —基）—2 Η —異喹啉一 1 —酮， (49) 4 一二甲胺基甲基一 3 —乙基一2Η —異喹啉一1 一酮， (50) 4 — （吼略陡—1—基）甲基一 3 —乙基一2Η_ 異喧啉-1 —酮， (51) 7 —氯一3 —甲基一 1一 （吡咯啶一 1 一基）甲基 -32- (29) 200412959 —3 Η -吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉—5 ( 4 Η ) -酮， (5 2 ) 7 —氯一 3 —甲基一1 —二甲胺基甲基一3 Η —吡 唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮， (5 3) 7 —氟一 3 —甲基一1 一 （咐咯啶一 1 一基）中基 一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η )—酮， (54) 7 —氟一 3 —甲基一 1 一 一甲胺基甲基一 3Η—0比 唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮，
(55) 7 —甲氧基—3 —甲基一 1—(吡咯啶一 1—基） 甲基—3 Η — D比唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一5 ( 4 Η )—酮， (56) 7 —甲氧基一 3 —甲基一1—二甲胺基甲基一3Η 一吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉—5 ( 4 Η )—酮， (57) 3 —甲基一1— (4 —苯基六氯□比D定—1 一基）甲 基—3 Η -吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉—5 ( 4 Η ) -酮， (58) 3 —甲基—1— (4 —苯基六氫D比哄一1 一基）甲 基—3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉—5 ( 4 Η )—酮，
(59) 3 —甲基一1 — (4 —苯基一1，2，3，6 —四氯 吡啶一 1 一基）甲基—3 Η —吡唑駢[3，4 — c]異喹啉一 5 ( 4Η )—酮， (60) (R) — 3 —甲基一1一 （2 —經甲基D比略0定—1 一基）甲基一 3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η )—酮 (61) ( S ) — 3 —甲基一 1 一 （2 —經甲基D比略π定一1 一基）甲基一3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異哇啉一 5 ( 4 Η ) —酮 -33- (30) 200412959 (62 ) 1 -(吡咯啶一〗一基）甲基異哼唑駢[5，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (6 3 ) 1 —二甲胺基甲基異Df唑駢[5，4 一 c ]異G|啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (6 4 ) 7 —氯一 1 一二甲胺基甲基異哼唑駢[5，4 一 c ] 異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮，
(6 5 ) 7 —氯一 1 一 （吡咯啶一]一基）甲基異鸣唑駢 [5，4—c]異喹啉一5(4Η) — 酮， (66) 7 —氟一 1—二甲胺基甲基異曙D坐駢[5，4 一 c] 異D奎啉一 5 ( 4 Η )—酮， (6 7 ) 7 —氟一 1 一 （吡咯啶一 1 一基）甲基異哼唑駢 [5，4 — c ]異喹啉一5 ( 4 Η )—酮， (6 8 ) 1 — （吼咯啶一1 一基）甲基異噻唑駢[5，4 — c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (6 9 ) 1 —二甲胺基甲基異噻唑駢[5，4 一 c ]異D奎啉一
5 ( 4 Η )—酮， (7 0 ) 7 —氯一1 一二甲胺基甲基異噻唑駢[5，4 一 c ] 異喹啉—5 ( 4 Η )—酮， (71)7 —氯一 1 一 （吼略D定一 1 —基）甲基異喧D坐餅 [5，4— c]異 D·啉一5(4Η)—酮， (7 2 ) 7 —氟—1 一二甲胺基甲基異噻唑駢[5，4 — c ] 異D奎啉—5 ( 4 Η )-酮， (73)7 —氯一 1 一 （吼略Π定一 1 一基）甲基異嘻哩餅 [5，4— c]異 Β奎啉一5(4Η) — 酮， -34 - (31) 200412959 (74) 4— (1—乙基六氫吡啶—4 —基）一2H —異口奎 啉一 1 —酮， (75) 4 — （六氫吡啶一4 —基）—3 —甲基—2H —異 晴咐一 1 —酮， (76) 4- (1 一甲基六氫吡啶一 4 —基）一 3 -甲基一 2 Η -異D奎啉—1 —酮， (77) 4— ( 1 — ( 2 —羥乙基）六氫吡啶—4 一基）—
3 一甲基一 2Η —異嗤琳一1 —嗣， (78) 4 — （1—乙基六氫吡啶—4 —基）—3—甲基一 2 Η 一異嗤琳一1 一嗣’ (79) 4— （六氫吡啶一 4一基）一 7 —氯一 3 -甲基— 2 Η 一異喧琳—1 一嗣’ (80) 4 — （1 一甲基六氯 D(tD定—4 —基）一7 —氯—3 一甲基一2H —異D奎琳一 1—嗣， (81) 4— （1— (2_經乙基）六氯D比卩定—4 一基）—
7 —氯—3 —甲基一 2H —異D奎啉—1—酮， (82) 4— (1—乙基六氫吡啶—4 —基）一 7 —氯—3 一甲基一 2 Η —異D奎琳—1 一嗣’ (83) 4—(六氯D比π定—4 —基）—7 —氟—3 —甲基— 2 Η 一異喧琳一 1 一嗣， (84) 4 — （1—甲基六氯D比D定—4 —基）一7 —氣一 3 一甲基一 2 Η —異哇琳—1 一嗣’ (85) 4— (1— (2 —羥乙基）六氫吡啶—4 一基）— 7 —氣—3 —甲基一2Η —異D奎琳一 1—嗣， -35- (32) (32)200412959 (86) 4 — (1—乙基六氣叶定一4 —基）一7 —氣一3 一甲基一 2 Η —異〇奎啉一1 一酮， (87) 4 —(六氯吼D定一4 —基）一3，7 — 一甲基一 2 Η -異喧琳一 1 —嗣， (88) 4— ( 1 —甲基六氫吼啶一4 —基）一3，7 —二 甲基—2 Η —異D奎琳一1 —嗣’ (89) 4 — （1 一 （2 —羥乙基）六氫吡啶—4 —基）一 3，7 — 一甲基一 2 Η -異嗤琳一1 —嗣， (90) 4 — (1—乙基六氯吼口定一4 —基）一3，7— ^一. 甲基—2 Η —異D奎琳一 1 —嗣’ (9 1 ) 4 一 （吼咯啶一3 —基）一2 Η -異D奎啉一 1 —酮 (92) 4 — (1—甲基D比略D定一 3 —基）一2Η —異D奎琳 —1 —酮， (9 3 ) 4 — （ 1 —乙基吼咯啶一3 -基）一2 Η —異哇啉 —1 —酮， (9 4 ) 4 — ( 1 — ( 2 —羥乙基）吼咯啶一3 —基）一 2 Η -異D奎啉一]一酮， (95) 4 一 （吼略D定—3 —基）一 7 -氯—2 Η -異[I奎琳 —1 —酮， (96) 4 — （1一甲基吡咯啶一 3 —基）—7 —氯一 2Η 一異喧琳一 1 一嗣’ (97) 4 — (1—乙基吡咯啶—3 —基）—7 —氯一 2Η —異Ε奎琳一1 一嗣， -36- (33) (33)200412959 (98) 4 — (1— (2 —經乙基）唯略D定一3 —基）一7 —氯—2 Η —異哇啉—1 —酮， (99) 4 —(批咯口定一3 —基）—7 —氯一 2 Η —異Π奎琳 一 〗—酮’ (10 0) 4 — (1—甲基吼略ϋ定一 3 —基）—7 —氯一 2Η 一異喧琳一 1 一嗣’ (10 1) 4 — ( 1 —乙基吡咯啶一3 —基）一 7 —氟—2 Η —異喹啉一 1 一酮， (102) 4 — (1— (2 —經乙基）口比咯 D 定一3 —基）一7 —氟—2Η —異〇奎啉一1—酮， (10 3) 4 — (〇比咯Π定一3 —基）一 3 —甲基一 2Η —異 喹啉—1 —酮， (104) 4 一 （1—甲基吡咯啶一 3 —基）一3 —甲基一 2 Η —異C奎啉一I —酮， (105) 4 — (1 一乙基吡咯啶一3 —基）—3 —甲基一 2 Η —異D奎啉一 1 一酮， (106) 4 — (1— (2 —經乙基）□比咯 0定—3 —基）一3 —甲基一 2Η—異D奎啉—1—酮， (107) 4 —(吡咯啶—3 —基）一7 —氯一3 —甲基一 2 Η —異D奎啉一1 一酮， (108) 4 — (1—甲基 D比咯 D定一3 — 基）一7 —氯—3 — 甲基—2 Η —異〇奎琳一1 —嗣’ (109) 4— (1—乙基吡咯啶一3 —基）—7 —氯—3 — 甲基—2Η —異C奎啉一1—酮， -37- (34) (34)200412959 (1 1 0 ) 4 — ( 1 — ( 2 —經乙基）〇比略陡一 3 —基）一7 —氯—3 —甲基—2 Η —異喹啉—1 —酮， (111) 4 — ( D比咯啶一 3 —基）一 7 —氟一 3 —甲基一 2Η —異_啉一 1 一酮， (112) 4— (1—甲基 D比略 π定—3 —基）—7 —氣—3 — 甲基一2Η —異喧啉一1—酮， (1] 3 ) 4 — ( 1 —乙基吡咯啶—3 —基）一 7 —氟—3 — 甲基一2 Η —異嗤啉一1 —酮， (i j 4 ) 4 — ( 1 — ( 2 —羥乙基）吼咯啶一3 —基）一7 —氟—3 —甲基—2H —異D奎啉一1—酮， (115) 4— （吼咯啶一 2 —基）一3 —甲基一 2H —異 喹啉—1 一酮， (116) 4— (1 —甲基吡咯啶一2 —基）一3 —甲基一 2 Η —異D奎琳一1 一嗣’ (1 1 7 ) 4 — ( 1 — ( 2 —羥乙基）[]比咯啶一2 —基）一3 一甲基—2 Η —異喹啉一1 一酮， (118) 4—(吼咯啶一2 —基）一 7 —氯一3 —甲基一 2 Η 一異D奎琳一 1 一嗣， (119) 4— (1—甲基吡咯D定—2 —基）—7 —氯- 3 — 甲基一 2Η —異D奎啉—1 一酮， (120) 4 一 （吡咯啶一 2 —基）一 7 —氟—3 —甲基一 2 Η 一異喧琳一 1 —嗣’ (121) 4— (1_甲基吡咯啶一2 —基）—7 —氟—3 — 甲基—2 Η -異D奎琳—1 一嗣’ -38- (35) 200412959 (1 2 2 ) 3 —甲基一 4 — [ ( 4 —甲基六氫吡D井—1 —基） 甲基]—2 Η —異Π奎啉—1 —酮， (123) 3 —甲基—4 — [ 4 — ( 2 —羥乙基）六氫口比哄— 】一基]甲基一 2 Η —異哮琳一 1 一嗣’ (1 2 4 ) 3 —甲基—4 — ( 4 —苯甲基六氫吡啶—1 —基 ) 甲基一2Η —異D奎啉一 1—酮， (12 5) 3 —甲基一4 — ( 1，2，3，4 —四氫異 Π奎啉一2
一基）甲基一2 Η —異D奎啉—1 —酮， (126) 3 —甲基一4 一 （ D引哚啉一1 —基）甲基一2 Η 一異奎咐、一〗一嗣， (127) 3 —甲基一 4—( 一異丙胺基）甲基一2Η —異 D奎啉—1 一酮， (1 2 8 )( S ) — 3 —甲基—4 — ( 3 —羥基吡咯啶—1 — 基）甲基一2Η —異D奎D林一 1 —嗣， (12 9) ( R ) — 3 —甲基—4 一 （ 3 -羥基吡咯啶一 1 —
基）甲基一2Η —異η奎啉—1 一酮， (130) (R) — 3 —甲基—4— (2 —經基 D比咯 D疋—1 — 基）甲基一 2Η —異D奎琳—1—醒’ (1 3 1 )( S ) — 3 —甲基—4 — ( 2 —羥基吡咯啶—1 — 基）甲基一 2Η —異D奎琳—1—酬’ (132) 3 —甲基一 4— (4 一羥基六氫吡啶一 1—基） 甲基一2 Η —異□奎啉一1 —酮， (133) 3 —甲基一4— (4 —苯基—1，2，3，6 —四氫 叶匕Π定一 1 —基）甲基一 2 Η —異G奎琳—1 —嗣’ -39- (36) 200412959 (134) 7 —氯一4 —二甲胺基甲基—3 —甲基—2H — 異D奎啉一 1 一酮， (135) 7 —氯—4 — 一乙胺基甲基—3 —甲基一 2H — 異喹啉一 1 一酮， (136) 7 —氯一 4 一 （ 4 —苯基六氫吡啶一 1 一基）甲 基一3 -甲基一 2H —異D奎啉—1 一酮， (137) 7 —氯一 4— (4 —苯基六氫吡畊—1—基）甲
基一 3 —甲基一2H —異喹啉—1—酮， (138) 7 —氯—4—(昧啉—4 —基）甲—3 —甲基— 2 Η —異D奎啉一1 —酮， (139) 7 —氯一4 一 （4 —甲基六氫吡畊一 1 一基）甲 基一3 —甲基一 2Η —異嗤啉一 1—酮， (140) 7 —氯一4— (4 一 （2 —羥乙基）六氫吡畊一 1 一基）甲基—3 —甲基一2Η —異喹啉一1—酮，
(141) 7 —氯—4 一 （4 —苯甲基六氫吡啶一 1 一基） 甲基—3—甲基一2Η —異D奎啉一 1 一酮， (142) 7 —氯一4— (1，2, 3，4 —四氫異 D奎啉一2 — 基）甲基—3 —甲基一 2Η —異D奎啉—1—酮， (143) 7 —氯一4— (D引D朵琳一 1—基）甲基一3 —甲 基一 2 Η -異D奎啉—1 —酮， (144) 7 —氯一 4 一二異丙胺基甲基—3 -甲基—2Η 一異嗤琳—1 一嗣’ (14 5) ( S ) — 7 —氯—4 — ( 3 —羥基吡咯啶一 1 —基 ) 甲基一3 —甲基一 2Η —異D奎啉一 1 一酮， -40- (37) 200412959 (14 6) ( R ) — 7 —氯—4 —〔 3 —羥基吡咯啶一 1 —基 )甲基一 3 —甲基—2H —異D奎啉—1-酮， (14 7) ( R ) — 7 —氯一4 — ( 2 —羥甲基吡咯啶—1 — 基）甲基—3 —甲基一 2H—異C奎啉一 1 一酮， (14 8) ( S ) — 7 —氯—4 - ( 2 —羥甲基吡咯啶—1 — 基）甲基—3 —甲—2 Η —異嘻啉—1 一酮， (14 9) 7 —氯一4 — ( 4 —經基六氫D比D定—1 —基）甲
基—3 —甲基一2Η —異_啉一 1—酮， (15 0) 7 —氯一4— (4 —苯基一1，2，3，6 —四氫口比 Π定—1 一基）甲基一 3 —甲基一 2Η —異D奎琳一 1—酬， (151) 7 —氟一4 —二甲胺基甲基一3 —甲基一2Η — 異D奎啉—1 —酮， (152) 7 —氟一4 —二乙胺基甲基一3 —甲基一2Η — 異D奎啉—1 —酮，
(153) 7 —氟一4一 （4 —苯基六氫吡啶—1—基）甲 一 3 —甲基一2Η —異喹啉一 1—酮， (154) 7 —氟一4— (4 —苯基六氫D比哄一1—基）甲 基—3 —甲基一2Η —異喹啉一1—酮， (155) 7 —氟一4 一 （味啉—4 —基）甲基一3 —甲基 —2 Η —異嗤琳—1 —嗣， (156) 7 —氟一4— (4 —甲基六氫吡哄一1—基）甲 —3—甲基一 2Η-異D奎啉一 1—酮， (1 5 7 ) 7 —氟一4 — ( 4 一 （ 2 —羥乙基）六氫吡哄—1 —基）甲基一3 —甲一2Η —異D奎琳一1—酬， -41 - (38) 200412959 (15 8) 7 —氟一4— (4 一苯甲基六氨□比呢一1 一基） 甲一 3 —甲基一 2H —異喹啉一 1 一酮， (15 9) 7 —氯一4— (1，2，3，4 —四氣異 C奎 口林一2 — 基）甲基一3 —甲基一 2 Η —異L罜咐、一]一圆司， (16 0) 7 —氟一4 — (口引D朵啉一1 —基）甲基—3 -甲 基一2 Η —異嗤琳—1 一嗣， (161) 7 —氟一 4 一二異丙胺基甲基一 3 —甲基一 2Η
一異喹啉—1 一酮， (16 2) ( S ) — 7 -氟—4 — ( 3 —羥基吡咯啶一 1 —基 )甲基—3 —甲—2 Η —異喹啉一 1 一酮， (16 3) (R) — 7 —氣—4— (3 —經基 D比略 ρ定—1—基 ) 甲基一 3 —甲基—2Η —異D奎琳—1—嗣’ (16 4) (R) — 7 —氟—4— (2 —經甲基 Π比略 D定—1 — 基）甲基—3 —甲基—2Η —異喧琳一 1—嗣， (16 5) ( S ) — 7 —氟一4— (2— 經甲基 D比咯 π定—1 —
基）甲基一3 —甲基一2Η —異D奎琳一 1—嗣， (16 6) 7 —氟—4— (4 —經基六氯Π比卩定一1 一基）甲 基—3 —甲基一2Η —異D奎啉—1—酮， (16 7) 7 —氟一4— (4 —苯基—1，2，3，6 —四氫 D比 U定—1—基）甲基—3 —甲—2Η —異D奎琳—1—嗣， (1 6 8 )( S ) — 4 — ( 3 —羥基吡咯啶—1 —基）甲基 —3 —乙基一2 Η —異D奎琳一1 —嗣’ (169) ( R ) - 4 — ( 3 —羥基吡咯啶—1 一基）基一 3 一乙基一2Η —異〇奎啉一1 一酮， -42 - (39) 200412959 (170) (R) — 4— （2 — _甲基D比咯u定一 1—基）甲 基一3 —乙基一 2H —異喹啉—1—酮， (171) (S) — 4— (2 —淫甲基D比略π定一 1 一基）甲 基一3 —乙基一 2 Η —異鸣琳—〗—0司， (172) 4 - （4 一羥基六氫吡啶一 1—基）甲基一 3 — 乙基—2 Η -異喹啉—1 —酮， (17 3) ( S ) — 4 — ( 3 —經基吼略D定—1 —基）甲基
—3 —異丙基—2Η-異_琳一 1—嗣， (174) ( R ) — 4 — ( 3 —羥基吡咯啶—1 一基）甲基 —3 —異丙基—2Η —異D奎啉—1—酮， (175) (R)— 4 — （2 —羥甲基吡咯啶一 1 一基）甲 基一3 -異丙基—2Η —異喧啉—1—酮， (176) (S) — 4— (2 —經甲基D比咯ρ定一 1 一基）甲 基—3 —異丙基一 2Η —異喹啉一 1—酮， (177) 4— (4 —羥基六氫吡啶一 1 一基）甲基一 3 —
異丙—2 Η —異喹啉—1 —酮， (178) 7 —氯一4 —二甲胺基甲基一 3 —乙基一 2Η — 異D奎啉—1 —嗣， (179) 7 —氯一4—(吼略啶一1—基）甲基一3 —乙 基一 2 Η —異D奎琳—1 —嗣’ (180) ( S ) — 7 —氯一4 一（3-經基 D比略 π定—1—基 )甲基一 3 —乙基—2Η —異喧啉—1 一酮， (181) ( R ) 一 7 —氯一4— (3-經基 D比略 π定一 1—基 )甲基一3 —乙基一 2Η —異D奎啉一1 一酮， -43- (40) 200412959 (182) (R) — 7 —氯一 4— (2 -經甲基D比略呢—1 — 基）甲基一 3 —乙基一2H—異D奎啉一1—酮， (18 3) (S) — 7— 氯一4— (2 —經甲基 D比略 π定—1一 基）甲基一 3 —乙基一 2H —異D奎啉一 1—酮， (1 8 4 ) 7 —氯—3 —乙基一4 — ( 4 —羥基六氫吡啶—1 一-基）甲基一2 Η -異D奎啉一 1 —酮， (18 5) 7 —氟一4 —二甲胺基甲基—3 —乙基—2Η —
異D奎啉一 1 一酮， (186) 7 —氟一4—(吼咯啶一1—基）甲基一3 —乙 基一2 Η —異D奎啉—1 —酮， (18 7) ( S ) — 7 —氟一4 一（ 3 —羥基吡咯啶—1 —基 ) 甲基一 3 —乙基一 2Η —異喹啉—1—酮， (188) (R) — 7 —氟一 4 一（3 -經基 D比咯 D定一1—基 )甲基一3 —乙基—2Η—異D奎啉一 1 一酮，
(189) (R) — 7 —氣一4— (2 —經甲基 D比略 D定一1一 基）甲基一3 —乙基一2Η —異喹啉一1-酮， (1 9 0 )( S ) — 7 —氟一4 — ( 2 —羥甲基吡咯啶—1 — 基）甲基一3 —乙基一2Η —異喹啉一 1—酮， (1 9 1 ) 7 —氟—3 —乙基一4 — ( 4 一羥基六氫吡啶—1 一基）甲基一 2Η —異D奎琳一 1 —嗣， (192) 7 —氯一4— (1— (2 —經乙基）六氫吼1]定一 4 一基）-2Η—異D奎啉—1—酮。 (1 5 )如上述（1 0 )〜（1 4 )項中任意一項之異喹啉 化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物， -44 - (41) 200412959 其水加成物和其溶劑化物，其中選擇自下列化合物： (1 ) 3 —胺基—4 — ( 2 -(二甲胺基）乙醯基）一 2 Η —異G奎琳一1 —嗣， (2 ) 3 -胺基—4 — ( 2 -(六氫吡啶一 1 一甚）乙醯 基）一 2 Η -異喹琳一 1 一嗣， (3 ) 3 —胺基一4 — ( 2 —(二甲胺基）乙醯基）—5 一甲基一 2Η —異□奎啉一 1—酮，
(4) 3 -胺基一 4 一 （3—(二甲胺基）丙醯基）一 2 Η 一異喧琳一 1 一嗣， (5) 3 -胺基一 4 一 （4 一 （二甲胺基）丁醯基）一 2 Η -異D|啉一 1 一酮， (6) (R) — 3 —胺基—4— ( (1—甲基吡咯啶一 2 — 基）羯基）一 2H —異咱啉一 1 一酮， (7) 3 —甲基一1 —(吼略D疋一1 —基）甲基一3 Η — 吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 - （ 4 Η ) -酮，
(8 ) ( S ) — 3 —胺基一4 一 ( ( 1 一甲基吡咯啶—2 — 基）擬基一 2Η-異D奎啉—1 一酮， (9 ) 3 -胺基—4 一 （ 3 -吡咯啶一 1 一基）丙醯基） —2 Η —異D奎啉—1 一酮， (10) 3 —胺基一7 —甲基一 4—((二甲胺基）乙醯 基）一 2 Η -異鸣琳—1 —嗣’ (1 1 ) 3 —胺基—7 —甲基_ 4 —((吡咯啶—1 —基） 乙醯基）—2Η —異D奎啉—1 一酮， (12) 3 -胺基一 4— (3—(二甲胺基）丙醯基）一7 -45- (42) 200412959 一甲基—2H—異D奎啉—1—酮， (1 3 ) 3 —胺基一 4 一 （ （ 〇比咯啶一〗一基）乙醯基） 一 2 Η -異_琳—1 —嗣， (1 4 ) 3 —胺基—4 一 （ 2 — ( 一·甲胺基）乙酷基，）--7 一氟一 2 Η -異喹啉一 1 一酮， (1 5 ) 3 —胺基一7 —氟一4 一 （（唯咯啶一1 —基）乙 醯基）2 Η —異D奎啉一 1 一酮，
(1 6 ) 3 —胺基一4 — ( 3 —(二甲胺基）丙醯基）—7 —氟一 2Η-異喧啉—1—酮， (1 7 ) 3 —甲基一1 _二甲胺基甲基一 3 Η —吡唑駢[3， 4 一 c]異 D奎啉一 5(4Η) - 酮， (18) 3 —胺基一 4— (2— （二甲胺基）乙醯基）—7 —氯一 2Η —異喹啉一 1—酮， (19) 3 —胺基—4— (3 - （二甲胺基）丙醯基）一 7 —氯一 2Η -異喹啉—1—酮，
(2 0 ) 3 —胺基一 4 — ( 2 —(吡咯啶一 1 —基）乙醯基 )—7 —氯—2Η —異D奎琳—1 一嗣’ (21) 3 —甲基一1— ( (4 —甲基六氫吡啡—1 一基） 甲基）一3 Η —吼唑駢[3，4 — c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) —酮， (22) 3 —甲基一1 一 （（味啉一4 —基）甲基）一 3Η 比0坐駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (23) 3 —甲基一1 一 （（六氫吡啶一 1 一基）甲基） —3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異喧啉—5 ( 4 Η )—酮， (24) 1— (2— (D比咯π定一 1—基）乙基）一 3 —甲基 -46 - (43) 200412959 一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉—5 ( 4 Η ) -酮， (25) 3 —甲基—4 —(哦略^疋一 1 —基）甲基—2H -異D奎D林一 1 一酮， (26) 3 —胺基—6—氯一 4— (2 - （二甲胺基j乙醯 基）一 2 Η —異D奎啉一 1 —酮， (27) 7 —氯一3 —甲基一 4—((唯咯D定一]—基）甲 基）一 2 Η -異D奎啉—1 一酮，
(28) 7 —氟一3 —甲基一4—((吡咯啶—1—基）甲 基）一 2Η —異嗤琳—1 —嗣， (2 9) 4 —((吡咯啶一1 —基）甲基）一 2 Η —異D奎 啉一 1 —酮， (30) 3 —甲基一4—(二甲胺基甲基）一2Η —異D奎 啉—1 —酮， (31) 4—(六氫D比啶一 4 一基）一2Η -異喹啉一 1 — 酮，
(32) 4— （1— (2_經乙基）六氯D比0定—4 —基）— 2 Η -異D奎啉一 1 一酮， (33) 4 — （1—甲基六氫吡啶一4 —基）—2Η —異D奎 啉一 1 一酮， (34) 3 —甲基一4—(六氫吼啶一1—基）甲基一2Η 一異D奎啉—1 —酮， (35) 4 —二甲胺基甲基一 3 —異丙基一2Η —異D奎啉 —1 —酮， (36) 4— (D比略π定一 1 一基）甲基—3 —異丙基一2Η -47- (44) (44)200412959 一異D奎D林一 1 一嗣， (37) 3 —甲基一 4一 （ （4 一苯基六氫吡啶—1—基） 甲基）一 2 Η -異喧琳一 1 —酿I ’ (38) ( S ) 一 3 -甲基一 1 — 〔 （ 3 —羥基ϋ比咯啶—1 一基）甲基）一3 Η -吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 ( 4 Η ) - 酮， (39) (R) — 3 —甲基一 1— ( (3 —經基D比咯β定一 1 —基）甲基）一 3 Η —吼唑駢[3，4 — c ]異D奎啉一5 ( 4 Η )— 酮， (40) 3 —甲基一 4— ( (4 —苯基六氫□比D井—1 一基） 甲基）—2Η—異D奎琳一 1—嗣， (41) 3 —甲基一4 — 一乙胺基甲基一2Η —異D奎琳一1 一酮， (42) 3 —甲基一4 一 （ϋ末啉一4 —基）甲基一2Η—異 喹啉一 1 一酮， (43) 4— (4 —苯基六氫比D井—1 一基）甲基一 3 —異 丙基一 2 Η —異喧琳—1 —酬， (44) 7 —氯—4—(六氨D比D定—4 —基）一2Η —異口奎 D林—1 —嗣， (45) 7 —氟—4—(六氫吡啶一 4 —基）—2Η—異喹 啉—1 —酮， (46) 7 —氣—4— (1—甲基六氯D比D定一 4 一基）一 2 Η —異_琳—1 一嗣， (47) 4 —氣，—4— (1 一甲基六氯D比0定一 4 —基）一 -48- (45) 200412959 2 Η 一異G奎D林一 1 一嗣， (48) 7 —氟一 4— (1— (2 —羥乙基）六氫吡啶—4 —基）一 2 Η -異D奎啉一 1 —酮， (49) 4 一二甲胺基甲基一 3 —乙基一2 Η —異[奎啉一1 一酮， (5 0 ) 4 — ( D比咯啶一1 一基）甲基—3 —乙基一2 Η — 異ϋ奎啉一 1 一酮，
(122) 3 —甲基一 4— [(4 —甲基六氫吡啡—1—基） 甲基]—2Η —異D奎琳—1 一嗣， (]23 ) 3 —甲基一4 — [4 — ( 2 —羥乙基）六氫吡哄— 1 一基]甲基一 2Η—異喹啉一 1—酮， (12 4) 3 —甲基—4— (4 一苯甲基六氯D比n定一1—基 ) 甲基一 2Η-異D奎啉—1—酮， (125) 3 —甲基一4— ( 1，2，3，4 —四氫異 D奎啉一2 一基）甲基一 2 Η —異D奎琳一 1 —嗣，
(126) 3 —甲基一4 — (口引口朵啉一1 —基）甲基一2 Η 一異喹啉一 1 一酮， (127) 3 —甲基一4—(二異丙胺基）甲基一2Η —異 D奎啉一 1 —酮。 (1 6 )如上述（1 0 )〜（1 5 )項中任意一項之異D奎啉 化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物， 其水加成物和其溶劑化物，其中，一般式（I )中， R1示氫原子，氟原子或氯原子， R2示氫原子， -49- (46) 200412959 D不存在， R3示選擇自一般式（a )之基， m示2， R4示氫原子·甲基或羥乙基， R5示氫原子。
(1 7 )如上述（1 0 )〜（1 6 )項中任意一項之異D奎啉 化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物， 其水加成物和溶劑化物，其中選擇自下列化合物： (31) 4 一 （六氣哦症一4 —基）一 2 Η -異D奎琳一 1 — 酮， (32) 4— (1— (2 —經乙基）六氫D比π定一 4 —基）— 2 Η —異嗤琳—1 一嗣， (33) 4— (1—甲基六氫吡啶—4 —基）— 2Η —異喹 啉一1 -酮，
(44) 7 -氯一 4一 （六氫吡啶—4 —基）2Η —異D奎啉 —1 —酮， (45) 7 —赢—4 一 （六氯D比D定一 4 —基）—2Η-異D奎 啉—1 一酮， (46) 7 —氯一4— (1—甲基六氫吡啶一 4 一基）— 2 Η 一異嗤琳一 1 一酬， (47) 7 —氯—4— (1—甲基六氯吼0定一 4 一基）一 2 Η —異嗤琳一 1 —醒， (48) 7 —氟—4— (1— (2—羥乙基）六氫吡啶一 4 一基）一 2Η —異嘻啉一 1 —酮， -50- (47) 200412959 (74) 4 — （】一乙基六氫哦卩定一 4 —基）一2H —異C奎 啉一 1 一酮， (1 9 2 ) 7 —氯一4 — ( 1 — ( 2 —羥乙基）六氫吡啶—4 一基）—2 Η —異D奎啉一 1 —酮。
(1 8 ) —種起因於聚（ADP -核糖）聚合酶之機能亢 進之疾病的預防及/或治療藥，其特徵爲含有上述（I )〜 (1 7 )項中任意一項之異D奎啉化合物，其光學活性物，其 醫藥上容許之鹽’其水合物，其水加成物和其溶劑化物。 (1 9 )如上述（1 8 )項之預防及/或治療藥，其中該 起因於聚（ADP -核糖）聚合酶之機能亢進之疾病係腦梗 塞者。 (20)如上述（19)項之預防及/或治療藥，其中該 起因於聚（ADP -核糖）聚合酶之機能亢進之疾病係腦梗 塞急性期之疾病。
(2 1 ) —種聚（ADP —核糖）聚合酶阻斷劑，其特徵 爲含有如上述（1 )〜（1 7 )項中任意一項之異喹啉化合物 ，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加 成物和其溶劑化物。 【實施方式】 實施本發明之最佳途徑詳細說明如下。 就一般式（I )或（Π )中之各取代基說明之。 R 1中之取代基之具體例舉如下，可在環上之任意碳原 子上取代之。 -51 - (48) (48)200412959 齒素原子示氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，其中 以氨原子，氯原子，溴原子爲較佳，尤以氟原子，氯原子 爲最佳 c ^基示碳數爲1〜4之直鏈狀或岐鏈之烷基，例如甲基 乙基 丙基，異丙基，丁基，異丁基，第三丁基等，其 中以甲基，7 > &基爲較佳，尤以甲基爲最佳。 太兀氧基示由烷基（和R 1中之烷基相同）和氧原子所構 成之k氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基， 丁氧基，築=> 丁氧基等，其中以甲氧基爲較佳。 齒化院基示由1或2以上之鹵素原子（和R1中之鹵素原 子相同）所取代之烷基（和R1中之烷基相同），例如氟化 甲基，一氟甲基，三氟甲基，2_氟乙基，2，2—二氟乙 " 〜 2〜三氟乙基等，其中以三氟甲基爲最佳。 單丨兀胺基示具有烷基（R1中之烷基相同）之單烷胺基 ，例如甲胺基，乙胺基，正丙胺基，異丙胺基’正丁胺基 等。 一丨兀胺基示胺基部分可爲相同或不同構造，各自示烷 基（和R1中之烷基相同）之二烷胺基，院基部分也可形成 環狀。例如二甲胺基，二乙胺基，N 一甲基一 N —乙胺基 ’吼略啶一1 一基，六氫吡啶—1 —基等。 醯基由烷基羰基所構成，總碳數爲1〜4之醯基，例如 甲驢基’乙醯基，丙醯基，2-甲基丙醯基，丁醯基等。 院氧羯基係由院氧基（和R1中之烷氧基相同）和羰基 所構成，例如甲氧羰基’乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰 -52- (49) 200412959 基，丁氧羰基’第三丁氧羰基等。 N -院胺基甲醯基係由碳數爲1〜4之單烷胺基和羰基 所構成，例如N —甲胺基甲醯基，N 一乙胺基甲醯基，N 一 丙胺基甲醯基，N -丁胺基甲醯基等：
N，N —二院胺基甲醯基係由二烷胺基（和R ^中之二 院胺基相同）和羰基所構成，例如N，N 一二甲胺基甲醯 基’ N，N —二乙胺基甲醯基，n, n —二丙胺基甲醯基， N，N-二丁胺基甲醯基等。 醯胺基係由醯基（和R 1中之醯基相同）和胺基所構成 ’例如甲醯胺基’乙醯胺基，丙醯胺基，丁醯胺基等。 二醯胺基係由2個醯基（和R 1中之醯基相同）和胺基 所構成’醯基部分各自獨立，可爲相同或不同構造，例如 N，N-二乙醯胺基，N，N —二丙醯胺基，N，N一二丁醯 胺基等。 院硫基由院基（和R 1中之烷基相同）和硫原子所構成
，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等，其中以甲硫 基爲較佳。 烷氧羰胺基係由烷氧羰基（和R !中之烷氧羰基相同） 和胺基所構成’例如甲氧羰胺基，乙氧羰胺基，丙氧羰胺 基，丁氧羯胺基等。 N -丨元I女基5貝醯基係由單院胺基（和& 1中之單院胺基 相同）和5貝醯基所構成，例如N -甲胺擴酸基，n —乙胺 磺醯基，N —丙胺磺醯基，N- 丁胺磺醯基等。 N，N —二烷胺磺醯基係由二烷胺基（和R 1中之二院 -53- (50) 200412959 胺基相同）和磺醯基所構成，例如N，N -二甲胺磺醯基 ，N，N -二乙胺磺醯基，N，N -二丙胺磺醯基，N，N -二丁胺磺醯基等。 烷氧基烷氧基係由烷氧基（和R 1中之烷氧基相同：）和 烷基（和R 1中之烷基相同）以及氧原子所構成，例如甲氧 基甲氧基，乙氧基甲氧基等，其中以甲氧基甲氧基爲較佳 R 1以氫原子，鹵素原子，烷基或烷氧基爲較佳，尤其 以氟原子或氯原子爲最佳。 R 1之取代位置以下列位置爲較佳。 〇
r1o^hr2 r3，d (i)
R2中之取代基之具體例舉如下： 烷基和R1中之烷基相同。 D中之碳數爲1〜8之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈，例如 下列所示： -54- (51) 200412959 (1 ) — C Η 2 — (2) — CH2CH2 —、 (3) — CH2CH2CH2 —、 (4 ) — CH2CH2CH2CH2 —、 (5) — CH2CH2CH2CH2CH2 —、 (6) - CH2CH2CH2CH2CH2CH2 -、 (7) - ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-, (8) - ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2-, (9) — CH ( C H 3 ) (10) - C ( C H 3 ) 2 —、
(11) — CH (CH3) CH2 —、 (12) — C ( C H 3 ) 2CH2 —、 (13) — CH ( C H 3 ) CH2CH2 -、 (14) - C ( C H 3 ) 2 C H 2 C H 2 -, 其中以（1 ) ， （ 2 ) ， （ 3 )爲較佳，尤以（1)，（ 2 ) 爲最佳。 η示0〜7之整數，其中以0〜3爲較佳，以0〜2爲更佳，尤 以1爲最佳。 · D以不存在或以伸甲基，伸乙基爲較佳，尤甚以不存 在爲較佳。 R3中之取代基之具體例舉如下： 單烷胺基係和R1中之單烷胺基相同。 二烷胺基係和R 1中之二烷胺基相同。 R3中之取代基以二烷胺基或一般式（a )或（b )爲較 佳，尤其以一般式（a )爲最佳。 m示1〜3之整數，尤其以1或2爲最佳。 -55- (52) (52)200412959 <示1〜3之整數，尤其以1或2爲最佳。 R4之取代基之具體例舉如下： 院基和R 1中之院基相同，例如以甲基，乙基，丙基， 異丁基爲較佳，尤其以甲基爲最佳。 控院基係由院基（和R 1中之院基相同）和羥基所構成 ，例如羥乙基，羥丙基，2 -羥基一 2 —甲基丙基，4 一經 基丁基等，其中以羥乙基爲較佳。 單烷胺基和R 1中之單烷胺基較佳。 二烷胺基和R 1中之二烷胺基相同，其中以二甲胺基爲 較佳。 $兀_鑛基和R1中之院氧碳基相同，其中以乙氧擬基爲 較佳。 院磺醯基係由烷基（和R 1中之烷基相同）和磺醯基所 構成’其中例如以甲磺醯基爲較佳。 醯胺基和R 1中之醯胺基相同，例如甲醯胺基，乙醯胺 基，丙醯胺基，2 —甲基丙醯胺基，丁醯胺基等。又，醯 基部分可具有取代基，該取代基以鹵素原子爲較佳，尤以 氟原子爲最佳，例如三氟乙醯胺基。 可具有取代基之芳基，芳基例如苯基，萘基，其丫以 苯基爲最佳。取代基和R1中之取代基相同。 1 -、有取代基之雜方基’雜方基例如咲喃、噻吩、口四 唑、異噚唑、噻唑、異噻唑 '吡啶、嘧啶等。取代基和以! 中之取代基相同。 ^ 可具有取代基之芳烷基係由芳基（和R4中之芳 T心方基相同 -56- (53) 200412959 )和烷基（和R1中之烷基相同）所構成，例如苯甲基，苯 乙基，其中以苯甲基爲較佳。取代基和R 1中之取代基相同 可具有取代基之雜芳院基係由雜芳基（和R 4中之雜芳 基相同）和烷基（和R1中之烷基相同）所構成°取代基和 R 1中之取代基相同。
院碌釀胺基係由院擴醯基（和R 1中之；I：完擴醯基相同） 和胺基所構成，例如甲磺醯胺基，乙擴醯胺基’其中以甲 磺醯胺基爲較佳。 R4中之取代基以氫原子，烷基或經院基爲較佳，尤其 以氫原子或甲基，乙基爲最佳。 R5中之取代基之具體例舉如下： 烷基和R 1中之烷基相同。 羥烷基係由烷基（和R 1中之烷基相同）和羥基所構成 ’例如以羥甲基爲較佳。
—X— Y— Z以一般式（e)爲較佳。 D ’中的直鏈狀或岐鏈狀之伸烷基可和上述D中之直鏈 狀或岐鏈狀之伸烷基相同，其中以伸甲基或伸乙基爲較佳 ’尤以伸院基爲更佳，但以D’不不存在爲最丨土。 R6中之取代基之具體例如下述： 可具有取代基之芳基：和R4中之可具有取代基之芳基 相同。 可具有取代基之雜芳基：和R4中之可具有取代基之雜 芳基相同。 -57- (54) (54)200412959 可具有取代基之芳烷基：和R 4中之可具有取代基之1 烷基相同。 可具有取代基之雜芳烷基：和R4中之可具有取代基> 雜芳烷基相同。 D ”中之伸苯基之例舉如1，4 一伸苯基，1，3 -伸苯基 或1，2 -伸苯基等。直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈之例舉和〇 中所示直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈相同。 一般式（I )或（II )所示化合物和其藥學上容許之 鹽’例如無機酸或有機酸之酸加成鹽。 一般式（I )或（II)所示化合物和其醫藥上容許之 鹽’可能以其水合物，其水加成物和溶劑化物而存在，因 lit ’其水合物，水加成物和溶劑化物也包括在本發明範圍 °又’當一般式（I)或（II)之化合物具有不對稱碳原 +時’至少有2種之光學異構物存在。該光學異構物和其 混合物（包括消旋化合物）也包含在本發明範圍內。 一般式（I )或（II )所示化合物可按照下述方法合 成之。下列反應式群中，各符號之意義如無特別說明，皆 和上述相同。 一般合成法（1 )
-58- (55) 200412959
使用下述原料合成例舉所示方法製得之一般式（3 ) 之化合物和一般式（4 )之化合物，在不阻礙反應之進行 的溶劑（例如二甲基甲醯胺，二甲亞碼，乙腈，四氫呋喃 ，丙酮，甲乙基酮，甲基，苯，水，二氯甲烷，二氯乙烷 ’氯仿，四氯化碳或其任思之混合浴劑）中，藉有機合成 化學上常用適當之鹼（例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉 ’碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙胺’吡啶，N —甲基味啉 等）以及有機合成化學上常用之縮合劑（例如1，3 -二甲 基一 2 -氯咪唑鏺氯化物，氰基磷酸二乙酯，苯駢三唑- 1 一基一氧基一三個（二甲胺基）錢六氟磷酸酯，1 一乙基 一 3 - （3’ 一二甲胺基丙基）碳化二亞胺等）之存在下，
在冰冷下至丨谷劑迴流溫度$E圍進仃反應，而得一般式（5 )所示化合物。另外，一般式（5 )之化合物也可由下述 方法製成，例如將一般式（4 )之化合物使用硫醯氯，磷 醯氯，五氯化磷或1，1’-羰基雙一 1H-咪唑等有機合成 化學上一般常用之活化劑反應，.一旦製成活性中間化合物 之後，再和一般式（3 )之化合物一起在不阻礙反應進行 之溶劑（例如二甲基甲醯胺，二甲亞硕，乙腈，四氫呋喃 ’丙酮，甲乙基酮，甲苯，苯，水，二氯甲烷，二氯乙烷 ’氯仿，四氯化碳或其任意之混合溶劑）中，藉有機合成 化學上常用適當之鹼（例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉 ，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，N —甲基味啉 等）之存在下反應而合成。 一般合成方法（2 ) -59- (56) 200412959
將一般式（9 )之化合物或二烷胺在乙酸，乙酸酐， 氯仿，一氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳，四氫呋喃，甲苯 ，本，一甲基甲醯胺，一甲亞硕，乙腈或其任意之混合溶 劑等不妨礙反應之溶劑中，和甲醛或伸甲醛在冰冷下至溶 劑迴流溫度範圍下反應，而一旦形成曼里期氏鹼。然後， 再和下述原料合成例舉所示方法製得之一般式（6 )之化
口物反應而製成一 I又式（7 )之化合物（式中，R 3示二院 胺基或一般式（a )所示基）。又，一般式（7 )之化合物 係由一般式（6 )之化合物和艾吉莫索爾氏鹽（n，n -二 甲基伸甲基碘化錢）在乙酸，乙酸酐，氯仿，二氯甲烷， 二氯乙院，四氯化碳，四氫咲喃，甲苯，苯，二甲基甲醯 胺，二甲亞硕，乙腈或其任意之混合溶劑等不妨礙反應之 溶劑中，在冰冷下至溶劑之迴流溫度範圍下反應而製得。 或將一般式（7 )之化合物在氯仿，二氯甲烷，二氯 乙烷，四氯化碳，四氫呋喃，甲苯，苯，二甲基甲醯胺， 二甲亞硕，乙腈，甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，丁醇或 •60- (57) 200412959 其任意之混合溶劑等不妨礙反應之溶劑中，和碘化甲烷在 冰冷下至溶劑之迴流溫度範圍下反應而製成一般式（8 ) 之化合物。又，一般式（8 )之化合物在氯仿、二氯甲烷 、二氯乙烷、四氯化碳、四氫呋喃、甲苯、苯、二甲基甲 醯胺、二甲亞砸、乙腈、甲醇、甲醇、乙醇、異丙醇、正 丙醇、丁醇或其任意之混合溶劑等不妨礙反應之溶劑中， 和一般式（9 )之化合物或二烷胺在冰冷下至溶劑之迴流 溫度範圍下反應而可製成一般式（7 )之化合物。 一般合成方法（3 )
將一般式（1 〇 )之化合物（式中，P r 〇示醯基，烷氧 羰基，苯甲醯基等有機合成化學上常用之保護基）在四氫 -61 - (58) 200412959 D夫喃、二乙醚、1，4 —二噪院 進行之溶劑中，在甲醇鈉、乙 等之有機合成化學上一般使用 酸基乙酸乙酯、二乙基膦酸基 酸第三丁酯、（甲氧羰基甲基 基甲基）三苯錢溴化物、（乙 、（乙氧羰基甲基）三苯鍈溴 )三苯鳞氯化物、（第三丁氧 之有機合成化學上之霍鈉-艾 物，在室溫至溶劑之迴流溫度 (II )之化合物（式中，Aik示 將一般式（II )之化合物 、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇 或其任意之混合溶劑等不妨礙 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等之 鹼之存在下，在冰冷下至溶劑 製得一般式（1 2 )之化合物。 將一般式（1 2 )之化合物 一 一 Π惡院、苯、甲苯、二甲苯 中，在碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 一異丙基乙胺、D比π定、N —甲 般使用之鹼之存在下，和二苯 溶劑之迴流溫度範圍下進行反 合物。 、甲醇、乙醇等不妨礙反應 醇鈉、氫化鈉、第三丁醇鈉 之鹼之存在下，藉二乙基膦 乙酸甲酯、二乙基膦酸基乙 )三苯鍈氯化物、（甲氧羰 氧羰基甲基）三苯鐵氯化物 化物、（第三丁氧羰基甲基 鑛基甲基）三苯鍈溴化物等 蒙氏反應中一般使用之化合 範圍下反應，而製得一般式 烷基）。 在四氫呋喃、1，4 -二D惡烷 、丁醇、二甲基甲醯胺、水 反應之溶劑中，使用氫氧化 有機合成化等上一般使用之 之迴流溫度範圍下反應，而 在四氫呋喃、二乙醚、1，4 等不妨礙反應之進行之溶劑 碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、 基味啉等有機合成化學上一 基磷酸疊氮化物在冰冷下至 應，而得一般式（1 3 )之化 -62- (59) (59)200412959 一般式（1 3 )之化合物也可按照下述方法製成。將一 般式（1 2 )之化合物使用硫醯氯、磷醯氯、五氯化磷或1 ，〗’一羰基雙一 1H-咪唑等之有機合成化學上一般使用之 活化劑，一旦製成活性中間化合物之後，再和偶環氮基鈉 反應，製成醯基疊氮化物之後，在四氫呋喃、二乙醚、1 ，4 一二噁烷、苯、甲苯、二甲苯等之不妨礙反應進行之 溶劑中，於室溫至溶劑之迴流溫度範圍下進行轉換反應而 製成。 將一般式（13)之化合物在二氯苯、二苯醚等適當溶 劑中或不同溶劑下，在室溫至溶劑之迴流溫度範圍或室溫 至3 00 °C範圍下反應，而製得一般式（14 )之化合物。 一般式（1 4 )之化合物藉適用於pro所示保護基之有 機合成化學上一般使用之脫保護基條件（例如乙酸-鹽酸 、溴化基-乙酸、氫氧化鉀等）進行去除保護基，而製成 一般式（1 5 )之化合物。 將一般式（1 5 )之化合物和一般式（1 6 )之化合物（ 式中，丁示氯原子、溴原子、碘原子、對-甲苯磺醯氧基 、甲擴醯氧基等之有機合成化學上一般使用之脫雜基）在 不妨礙反應進行之溶劑（例如二甲基甲醯胺、二甲亞碾、 乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲乙基酮、甲苯、苯、水或其任 意之混合溶劑）中，使用有機合成化學上常用適當鹼（例 如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉等）之存在下，在冰冷下至溶 劑之迴流溫度範圍下反應，而製得一般式（1 7 )之化合物 -63- (60) 200412959
將一般式（1 8 )之化合物在四氫呋喃、二乙醚、1，4 一二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲亞硕、1，3 —二甲基一 2 一咪唑酮等不妨礙反應進行之溶劑中，在甲醇鈉、乙醇鈉 、氫化鈉、第三丁醇鉀等之有機合成化學上一般使用之鹼 之存在下，和氯甲基甲醚、甲氧基乙基氯、苯甲基溴、苯 甲氯或對-甲氧基苯甲氯等之有機合成化學上一般使用之 酚性羥基之保護基，在室溫至溶劑之迴流溫度下反應，而 製成一般式（19 )之化合物（式中，R7示甲氧基甲基、甲 氧基乙基、苯甲基、對-甲氧基苯甲基等之有機合成化學 上一般使用之酚性羥基之保護基）。 將一般式（1 9 )之化合物在四氯化碳中，過氧化苯甲 醯等之自由基引發劑之存在下，和N -溴化琥珀醯亞胺在 冰冷下至溶劑之迴流溫度範圍下反塵，而製得一般式（2 0 )之化合物。 將一般式（2 0 )之化合物在氯仿、二氯甲烷、二氯乙 院、四氯化碳、四氫咲喃、甲苯、苯、二甲基甲醯胺 '二 甲亞硕、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇或其 -64- (61) 200412959 任意之混合溶劑等不妨礙反應之溶劑中，和一般式（9 ) 之化合物或二烷胺，在冰冷下至溶劑之迴流溫度範圍下反 應之後’以鹽酸、硫酸、三氟乙酸或】〇 %鈀碳一氫等適合 於R7之脫保護基條件下處理而得一般式（2 1 )之化合物。 一般合成方法（5 )
按照美國專利第3 2 6 2 9 3 7號公報所記載方法，將一般
式（22)之化合物（式中，Pro示醯基、烷氧羰基、苯甲 醯基等之有機合成化學上一般使用之保護基，Aik示烷基 ，m和R5跟上述相同）和一般式（2 3 )之化合物（式中’ R 1和上述相同意義）在氯化納’釀基納或金屬納之存在下 ，甲苯或二甲苯中，室溫至溶劑之迴流溫度下反應0.1〜2 4 小時，而製成一般式（24 )之化合物。 將一般式（24 )之化合物在不妨礙反應進行之適當溶 劑（例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、四氫咲 喃、1，4 一二噁烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲 亞碼或其任意之混合溶劑等）中，和一般式（2 5 )之化合 -65- (62) (62)200412959 物（式中’ R6和上述相同意義），在室溫至溶劑之迴流溫 度下反應〇 · 1〜2 4小時，而製成一般式（2 6 )之化合物。 將一般式（2 6 )之化合物在不妨礙反應進行之適當溶 劑（例如二氯甲烷、氯仿、1，2 —二氯乙烷、四氯化碳或 其任意之混合溶劑等）中，吡啶等鹼之存在下，和三光氣 反應’一旦製成異氰酸酯，繼之，加入氯化鋁、氯化鋅、 氯化鐵等之路易士鹼，在室溫至溶劑之迴流溫度下反應 0.1〜24小時，使之環化而製成一般式（27 )之化合物。 將一般式（2 7 )之化合物在適當保護基之脫保護條件 (使用氫氧化鉀、氫氧化鈉在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、四氫呋喃、1，4 一二噁烷、水或其任意之混 合溶劑中，在室溫至溶劑之迴流溫度下反應0.1〜24小時， 或在鹽酸、硫酸、乙酸或其任意之混合溶劑中，在室溫至 溶劑之迴流溫度下反應0.1〜24小時等）進行脫保護基，而 製成一般式（2 8 )之化合物。 又’本發明之一般式（I )或（11 )之化合物可依照 上述合成方法或一般有機合成方法而製造之。 一般式（2 8 )之化合物和一般式（1 6 )之化合物（式 中，J示氯原子、溴原子、碘原子、對-甲苯磺醯氧基、 甲磺醯氧基等有機合成化學上一般使用之脫離基）在不妨 礙反應進行之溶劑（二甲基甲醯胺、二甲亞碾、乙腈、四 氫呋喃、丙酮、甲乙基酮、甲苯、苯、水或其任意之混合 溶劑）中，以有機合成化學上常用之適當的鹼（碳酸氫鈉 、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 -66- (63) 200412959 氧化鋰、氫化鈉等）之存在下，在冰冷下至溶劑之迴流溫 度下反應，而製成一般式（2 9 )之化合物。 另外，一般式（2 9 )之化合物也可經由一般式（2 8 ) 之化合物和甲醛、乙醛、丙醛等之醛類存在下，在不妨礙 反應進行之適當溶劑（例如乙睛、四氫呋喃、二甲基甲醯 胺、二甲亞砸等）中，加入氰基氫化硼鈉、Η乙醯基氫化 棚納’在冰冷下至浴劑之迴流溫度下反應而製成。
按照上述所得本發明化合物可依照常法分離精製之。 依照上述方法所得一般式（I )或（π )之化合物， 其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加成 物和其溶劑化物具有強力之PARP阻礙作用，可提供腦梗 塞治療藥，特別是腦梗塞急性期治療藥有益用途。
本發明之異曈啉化合物，其光學活性物，其醫藥上容 許之鹽，其水合物’其水加成物和其溶劑化物做爲醫藥使 用時，可將本發明化合物和製劑上容許之載劑（例如賦形 劑、粘接劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑 、溶解助劑等）混合製得醫藥組成物或製劑（例如錠劑、 九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、乳化劑、馳劑、 懸濁劑、溶液劑、注射劑、點滴劑或栓劑等）之形態，藉 經口或非經口方式投與。 上述醫藥製成物可按照一般方法製劑之。 本說明書中，非經口方式乃包含皮下注意、靜脈內注 射、肌內注射、腹腔內注射或點滴法等。注射用製劑可按 照該領域中已知方法調製之。直腸投與用之栓劑可將本發 -67- (64) (64)200412959 明之醫藥和適當之賦形劑等混合而製造之。經口投與用之 固形投與劑型包括粉劑、顆粒劑、錠劑、九劑、膠囊劑等 上述劑型。經口服與用之液劑例如容許醫藥使用之乳化劑 、糖漿劑、酏劑、懸濁劑、溶液劑等。 投與量視年齡、體重、一般健康狀態、性別、食生活 方式、投與時間、投與方法、排泄速度、藥物之組合、病 患者治療之病情輕重等’考慮上述條件或其他問題等而決 定之。 本發明化合物，其光學異構物或其醫藥上容許之鹽、 其水合物、其水加成物和其溶劑化物乃係低毒性而可安全 使用，其一日投與量隨病患者狀態或體重、化合物種類、 投與經路等而異，例如非經口方式使用時，可在皮下、靜 脈內、肌內或直腸內約以〇 · 〇 I〜5 0 m g /人/日投與，其中以 使用0.0 1〜2 0 mg/人/日爲較佳，又藉經口方式使用時，約 以0.01〜150mg/人/曰投與’其中以使用〇1〜1〇〇mg/人/日爲 較佳。 實施例 本發明藉下列實施例詳細說明之，但本發明不超越其 要旨範圍，不侷限在下述實施例範圍。實施例中之〗値單 位爲赫茲（Η z )。 原料合成例1 懸濁1，3 -二甲基一 3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異[1奎啉〜5 -68- (65) 200412959 -(4 Η )—酮（1 0 g )於二甲亞碾（1 0 0 J )中，室溫下 加入氫化鈉（6 0 %，2 . 1 g )，在7 0 t下加熱攪拌2小時。反 應液冷卻至室溫，加入氯甲基甲醚（4.6 )，在室溫下 攪拌3 0 分鐘。反應終了後，反應液傾入冰水中，弔乙酸 乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，經硫酸鎂乾燥後，濃縮溶 劑所得殘渣用矽膠管柱層析法（氯仿：甲醇=5 0 : 1 )精製
，而得1，3 —二甲基一 5 —甲氧基甲氧基—3 Η —吡唑駢[3 ，4 — c ]異 口奎啉（1 0 · 6 g )。 1 Η - NMR ( CDC13 ) 5:2.77(3H，s)， 3.65(3H，s) ，4.03(3H，s) ，5.84(2H，s)， 7.47(lH，t，J = 8Hz) ，7.77(lH，t，J = 8Hz)， 8.13(lH，d，J = 8Hz) ，8.38(lH，d，J = 8Hz)。 溶解1，3 —二甲基一5 -甲氧基甲氧基一3 H — Dj±唑駢 [3，4 — c ]異喹啉（1 · 0 3 g ) ，N —溴化琥珀醯亞胺（0 · 7 2 g
)和過氧化苯甲醯（〇 · 〇 5 g )於四氯化碳（2 0 2 )中，加 熱迴流4小時。反應結束後，冷卻反應液至室溫，用飽和 碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。濃縮溶液所得 固形物經濾取後，用乙醚洗淨，而得1 一溴甲基- 3 —甲基 一 5 —甲氧基甲氧基一 3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉（1 . 〇 g )。 ]H - NMR ( CDC13 ) (5:3.66(3H，s) ，4·08(3Η， s ) ，4.97(2H，s) ，5.85(2H，s) ，7.55(lH，t， J = 8 H z ) ，7.87 ( 1 H ^ t，J = 8Hz ) ，8.24(1H，d，J = 8Hz -69- (66) 200412959 )，8.42(IH，d，J = 8Hz)。 原料合成例2 溶解6 —甲基一 1 一茚滿酮（4 0.4 g )和亞硝酸異戊酯 (4 0.6 2 )於乙醇（3 0 0 m£ )中，冰冷下滴加4 N鹽酸—二 噁烷（〗〇 2 )。反應終了後濾取所析出結晶，用乙醚洗淨 ，而得6 —甲基一 2 -淫亞胺基一 1 一萌滿嗣（3 7 g )。
NMR(DMS〇-d6) (5:2.39(3H，s)， 3.72 (2H，s ) ，7.49-7.58 (3H，m) ，12.61 ( 1H，s)
溶解6 -甲基—2 -羥亞胺基—1 一茚滿酮（3 7 g )和氫 氧化鈉（1 9 · 7 g )於水（2 8 7 ιη£ )中，5 0 °C下攪拌中，加入 對一甲苯磺醯氯（4 4.3 g )。反應終了後，加入枸櫞酸水 溶液於反應液中，調整液性爲酸性，用乙酸乙酯萃取之。 有機層用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，濃縮溶劑， 加入乙醚於所析出結晶，濾取而得2 -氰甲基- 5 —甲基苯 甲酸（1 6.3g )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.35(3H，s)， 4.22(2H，s) ，7.43(2H，s) ，7.80( 1H，S)， 13.21 ( 1 H，brs )。 懸濁2 —氰甲基一 5 —甲基苯甲酸（1 6 3 g )和二甲基甲 醯胺（0 · 1 m£ )於四氫D夫喃（1 6 0 m£ )中，冰冷下滴加草醯 -70- (67) 200412959 二氯（1 2.2 d )。待終止發泡後，濃縮溶劑，所得 解於四氫咲喃中，冰冷下滴加在2 8 %之氨水溶液中 終了後，濃縮溶劑，濾取析出結晶，而得2 一氰甲^ 甲基苯甲醯胺（l〇.9nig ) c ]H - NMR ( DMSO - d6) 5:2.33(2H，s)， 4.10 (2H，s) ，7.29—7.37 (2H，m) ，7.41(1 ，7.5 1 ( 1 H，brs ) ，7.9 4 ( 1 H，b r s )。 懸濁2 —氰甲基一 5 —甲基苯甲醯胺（1 〇 . 9 g ) (1 0 0 m£ )中，加入1 0 %碳酸鉀水溶液（1 〇 U ) ’ 流1小時。濾取所析出結晶，而得3 -胺基一 7 -2H —異哇啉一1—酮（9.6g)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.30(3H，s)， 5.41 (lH，s) ，5.43(2H，brs)， 7.13 ( 1H，d，J = 8Hz) ，7.24 ( 1H，dd，J = 2Hz， ，7.70 ( 1 H，s ) ，：l 0.52 ( 1 H，brs)。 原料合成例3 懸濁氫化鈉（60%，1 .4g )於四氫呋喃（302 滴加含有二乙基膦酸乙酸乙酯（7.2 g )之四氫呋喃 3 0,1 )。室溫下攪拌1小時後，滴加含有1，4 一二 基六氫吡啶（7 · 9 g )之四氫呋喃溶液（3 0 2 )。滴 ，加熱迴流反應液。反應終了後，濃縮溶劑所得殘 入水，再用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽杏食鹽水 殘渣溶 。反應 E — 5 — ：ί，s ) 於甲醇 加熱迴 甲基一 8Hz ) )中， 溶液（ 苯甲醯 加完後 渣中加 洗淨後 -71 - (68) 200412959 ，以硫酸鎂乾燥之。濃縮溶劑，所得殘渣溶解於甲醇（8 0 』）中，加入氫氧化鋰—水合物（1.13 g)之水溶液（10 ^ )，加熱攪拌3小時。反應終了後，濃縮溶劑所得殘澄 加入水，用氯仿萃取之。用硫酸鎂乾燥後’濃縮溶劑而得 (E) 一和（E) — /3— (1 一苯甲醯六氫吡啶一 4 一基） 肉桂酸（收率爲定量）。 ]H - NMR ( CDC13 ) 5:1.22— 1.9〇(4H，m)，
2·44— 3.I8 (3H，m) ，3.71-4.10( lH，m)， 4·72— 4.88( lH，m) ，5.77(0.5H，s)， 5.86(iH，d，J=lHz) ，7.06— 7.16(2H，m) ’ 7.32— 7.42 (8H，m) 〇 溶解（E )—和（Z ) — /3 ( 1 —苯甲醯基六氫吡啶一 4 一基）肉桂酸全量和三乙胺（4.1 m£ )於甲苯（7 0 m£ )中 ’宝溫下加入二苯基磷酸疊氮化物（8 . 1 g )。反應液在8 0 °C下加熱攪拌1小時，然後在1 00 °C下加熱攪拌I小時。停 止起泡後，濃縮溶劑，所得殘渣懸濁於二苯醚中，滴加在 加熱至2 5 0 °C之二苯酸（1 0 J )中。反應終了後，反應液 冷卻至室溫，溶解於氯仿中。用水洗淨後，有機層用矽膠 管柱層析法（氯仿：甲醇=2 0 ·· 1 )精製，而得4 一（ 1 —苯 甲醯基六氫吡啶一 4 —基）—2H-異D奎啉一 1—酮（2.5g) ]H- NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.5 8 - 1.8 0 ( 2Η ^ m) 1·92— 2.22 (2H，m) ，2·92— 3.30 (3H，m)， -72- (69) (69)200412959 3.90— 4.05 ( lH，m) ，4.90— 5·02(1Η，η])， 7.02(lH，d，J = 4Hz) ，7.38— 7.47 (5H，m)， 7.53— 7.60 ( lH，m) ，7.76(lH，d，J = 4Hz)， 8.52 ( 1H，d，J - 8 H z ) ，11.10( 1H，brs)。 原料合成例4 按照原料合成例3相同方法，使用1 一苯甲醯一 4 一 （ 4 —氯苯甲醯基）六氫吡啶（14.4g)進行反應，而得（E) —和（Z) — yS — (1 —苯甲釀基六氯口比D定一4 一基）一4一 氯內桂酸（收率爲定量）。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) (5:1.22-1.90(4H，m)， 2·44— 3.18( 3H，m) ，3.71— 4.10( lH，m)， 4.72 - 4.8 8 ( 1 Η ^ m ) ，5.76(0.5H，s)， 5.87(lH，d，J=lHz) ，7.02— 7.10(2H，m)， .3 1 — 7.42 ( 7H，m 按照原料合成例3相同方法，使用（E ) —和（Z ) — /3— (1 —苯甲釀基六氨D比D定一 4 —基）—4 一氯肉桂酸全 量進彳了反應，而得4一 （1 一苯甲醯基六氫D比D定一 4 —基） —7 —氣—2H —異 D奎琳—1—嗣（〇.67g)。 1 Η - NMR ( CDC13 ) 5:1.59-1.76(2H，m)， 1.88— 2.14 (2H，m) ，2.90-3.32 (3H，m)， 3.88— 4.04 ( lH，m) ，4.86-5.02 (lH，m)， 6.97 ( 1H，d，J = 5Hz ) ，7.44 ( 5H，s) ，7.69 ( 2H，s ) -73- (70) 200412959 ，8.48(lH，s) ，10.51 (lH，brs) ^ 原料合成例5 按照原料合成例3相同方法，使用1 -苯甲醯基- 4 -(4 一氟苯甲醯基）六氫吡啶（2 5 . 3 g )進行反應，而得（ E ) —和（Z ) - /3 — （ 1 一苯甲醯基六氫吡啶一 4 一基） 一 4 一氟肉桂酸（收率爲定量）。
按照原料合成例3相同方法，使用（E ) -和（Z ) -/3 - （1 一苯甲醯基六氫吡啶一 4一基）一 4 一氟肉桂酸全 量進行反應，而得4 一 （ 1 一苯甲醯基六氫吡啶一 4 一基） 一 7 —氯一2H— 異 D奎琳一1—酬（1.9g)。 1 Η - NMR ( CDC13 ) δ:1·63— 1.79(2H，m)， 1·88— 2·21(2Η，πί) ，2.90— 3.34(3H，m)， 3·90— 4.09 ( lH，m) ，4.83-5.05 (lH，m)， 6.98(lH，d，J = 3Hz) ，7·41— 7.52(6H，m)，
7.74 - 7.79 ( 1 Η，m) ，8.15 ( 1H，dd，3Hz，9Hz )， 1 1 .25 ( 1 H，brs )。 原料合成例6 溶解4一 一甲胺基甲基一 3 —異丙基一 2H—異D奎啉一1 一酮（1 .6 g )於氯仿（2 0 )和甲醇（2 )中，加入碘 化甲烷（0.422 )加熱迴流之。反應終了後，濾取所析出 結晶，而得N - （ 3 -異丙基一 2H — 1 -氧基異喹啉一 4 — 基）甲基一三甲基碘化銨（l.lg)。 -74 - (71) (71)200412959 ^-NMRCDMSO-de) 〇:1.29(6H，d，H，m)， 3·1 1 ( 9H，s ) ，3.42— 3.51 ( 1H，m )， 4.57(2H，brs) ，7.56( lH，t，J = 8Hz)， 7.82(lH，t，J = 8Hz) ，7.92(lH，d，J = 8Hz)， 8.26(lH，d，J = 8Hz) ，9.03(lH，brs)， 1 1 .23 ( 1 H，brs )。 原料合成例7 按照原料合成例6相同方法，使用4 -二甲胺基甲基-3 —乙基一 2H —異D奎啉_1一酮（2.5g)進行反應，而得N 一 （3 —乙基一2 Η — 1 —氧基異嗤琳—4 一基）甲基—二甲 基碘化銨（收率爲定量）。 1 Η - NMR ( DMS0 - d6 ) 5: 1.18(6H，d，J = 7Hz) ，2·55— 2.68 ( lH，m) ，2·92— 3.11( lH，m)， 3.05 (9H，s) ，4.62( lH，d，J=15Hz)， 4.91(lH，d，J=15Hz) ，7.52(lH，t，J = 8Hz)， 7.63(lH，t，J = 8Hz) ，8.17(lH，d，J = 8Hz)， 8.24(lH，d，J = 8Hz) ，11.22(lH，brs)。 原料合成例8 按照原料合成例1相同方法，使用7 —氯一 1，3 -二甲 基一 3H —吡唑駢[3，4 一 c]異咱啉一 5 ( 4H )—酮進行反應 ，而得7 —氯一1，3 —二甲基一 5 —甲氧基甲氧基一 3H — 吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉。 -75- (72) 200412959 按照原料合成例1相同方法，使用7 -氯—1，3 -二甲 基一 5 —甲氧基甲氧基一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉進行 反應，而得1 一溴甲基一 7 —氯一 3 —甲基—5 —甲氧基甲氧 基一 3 h — D比ίΐ坐駢[3，4 — c ]異喹啉： 原料合成例9
溶解α —乙醯基一 4 一氟苯基乙腈（6 5 . 1 g )和甲基胼 (3 0 · 9 )於乙醇（3 2 0 2 )中，加熱迴流3小時。反應後 了後，冷卻反應液至室溫，濃縮溶劑，濾取所得固形物， 用己烷洗淨，而得5 —胺基—4 一 （4 一氟苯基）—1，3 — 二甲基吡唑（6 9.5 g )。 NMR(DMSO— d6) δ: 2·04(3Η，s ) ，3.5 1 ( 3H，s) ，5.01(2H，s) ，7.15-7.21 (2Η，ηι) ，7·26 —7.30 ( 2H，m )。
含有5 —胺基—4— (4 —氟苯基）_1，3 —二甲基吡 唑（2 0.0 g )，吡啶（2 3 . 6 2 )之二氯甲烷（1 5 0 )溶液 ，在冰冷下以3 0分鐘時間滴加在含有三光氣（1 1 . 6 g )之 二氯甲烷（1〇〇 )溶液中，在室溫下攪拌2小時。該反應 液在冰冷下滴加在含有氯化鋁（9 7.5 g )之二氯甲烷溶液 中，在室溫下攪拌2日。反應終了後，將反應溶液注入冰 水中，濾、取所析出結晶，用水洗淨，而得7 —氟—1，3 — 二甲基一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉—5 ( 4 Η )—酮（ I3.2g)。 -76- (73) 200412959 ]H - NMR ( DMSO - d6) 〇:2.46(3H，s) ，3,69( 3H，s) ，7.38— 7.45( lH，m) ，7·77— 7.82 ( lH，m) ，7.8 5 — 7.8 9 ( 1 H，m )。
按照原料合成例1相同方法，使用7 —氟一 1，3 —二甲 基一3 Η — D比唑駢[3，4 — c ]異 D奎啉 一 5 ( 4 Η )—酮（]2.7 g )進行反應，而得1，3 —二甲基一 7—氟一5 -甲氧基甲氧 基—3 Η -吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉（8 · 1 g )。 ]H - NMR ( CDCls) (5 : 2.75(3H，s) ，3.65(3H， s ) ，4.09(3H，s) ，5.82(2H，s) ，7.50-7·57(1Η， m ) ，7·98— 8.02(lH，m) ，8.08—8.13(1，m)。 原料合成例〗〇 按照原料合成例1相同方法，使用7 -甲氧基一 1，3 -二甲基—3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) —酮進行
反應，製成7—甲氧基1，3 —二甲氧基一 5 —甲氧基甲氧基 一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉。 按照原料合成例1相同方法，使用7 -甲氧基—1，3 -二甲基一 5 —甲氧基甲氧基一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉 進行反應，而得1—溴甲基一 7-甲氧基一 3 —甲基一 5—甲 氧基甲氧基一 3 Η -吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉。 原料合成例1 1 按照原料合成例1相同方法，使用1 -甲基異哼唑駢[5 -77- (74) 200412959 ，4 一 c]異喹啉一 5 ( 4H ) —酮進行反應，製成1 一甲基一 5 一甲氧基甲氧基異哼唑駢[5，4 一 c ]異喹啉。 按照原料合成例1相同方法，使用1 一甲基一 5 -甲氧 基甲氧基異哼唑駢[5，4 - c ]異喹啉進行反應，而得1 一溴 甲基一 5 —甲氧基甲氧基異哼唑[5，4 一 c ]異喹啉。 原料合成例1 2
按照原料合成例1相同方法，使用7 -氯- 1 一甲基異 鸣唑駢[5，4 一 c]異喹啉一 5 ( 4H ) -酮進行反應，而得7 一氯一 1 一甲基一 5 —甲氧基甲氧基異鸣唑駢[5，4 一 c]異 口奎啉。 按照原料合成例1相同方法，使用7 -氯一 1 一甲基一 5 一甲氧基甲氧基異鸣唑駢[5，4 - c ]異D奎啉進行反應，而 得7 —氯一 1 一溴甲基—5 —甲氧基甲氧基異Df唑駢[5，4 — c ]異喃啉。
原料合成例1 3 按照原料合成例1相同方法，使用7 -氟- 1 -甲基異 噚唑駢[5，4 一 c]異喹啉一 5 ( 4H ) -酮進行反應，而得7 一氟一 1 一甲基一 5 —甲氧基甲氧基異哼唑駢[5，4 一 c]異 口奎啉。 按照原料合成例1相同方法，使用7 -氟一 1 一甲基一 5 一甲氧基甲氧基異哼唑駢[5，4 - c]異喹啉進行反應，而 得7 —氟一 1 一溴甲基—5 —甲氧基甲氧基異哼唑駢[5，4 — -78- (75) 200412959 c ]異喧啉^ 原料合成例1 4 按照原料合成例1相同方法，使用1 -甲基異噻唑駢 [5，4 一 C ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮進行反應，而得1 一甲基 一 5 —甲氧基甲氧基異哼唑駢[5，4 一 c ]異喹啉。
按照原料合成例1相同方法，使用1 一甲基- 5 -甲氧 基甲氧基異噻唑駢[5，4 一 c ]異喹啉進行反應，而得1 -溴 甲基一 5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 一 c ]異喹啉。 原料合成例1 5 按照原料合成例1相同方法，使用7 -氯—1 一甲基異 噻唑駢 [5，4 一 c]異喹啉一 5 ( 4Η ) -酮進行反應，而得7 一氯一 1 一甲基一5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 一 c]異 [1奎啉。
按照原料合成例1相同方法，使用7 -氯一 1 一甲基一 5 一甲氧基甲氧基異噻唑駢 [5，4 - c]異D奎啉進行反應，而 得7 —氯一 1 一溴甲基一 5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 — c ]異D奎啉。 原料合成例1 6 按照原料合成例1相同方法，使用7 -氯一 1 一甲基異 噻唑駢 [5，4 一 c]異喹啉一 5 ( 4Η ) -酮進行反應，而得7 一氟一 1 一甲基一 5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 一 c]異 -79- (76) 200412959 喹啉。 按照原料合成例1相同方法，使用7 -氯- 1 -甲基一 5 一甲氧基甲氧基異噻唑駢 [5，4 - c ]異喹啉進行反應，而 得7 —氟一 1 一溴甲基一 5 —甲氧基甲氧基異噻唑軿[5，4 一 c ]異D奎啉。 原料合成例2 1
按照原料合成例〗相同方法，使用1，3 -苯甲醯基吡 咯啶進行反應，而得（E ) -和（Z ) - /3 - （ 1 一苯甲醯 基吼略Π定一 3 -基）肉桂酸。 按照原料合成例3相同方法，使用（E ) -和（Z ) - 冷一 （1 一苯甲醯基吡略啶一 3 -基）肉桂酸進行反應，而 得4 一 （1 一苯甲醯基吡咯啶一 3 -基）—2H —異D奎啉一 1 —酮。
原料合成例22 按照原料合成例3相同方法，使用1 一苯甲醯基一 3 -(4 一氯苯甲醯基）吡咯啶進行反應，而得（E ) -和（Z )一 /3 — （ 1 一苯甲醯基吡咯啶一3 —基）—4 一氯肉桂酸 按照原料合成例3相同方法，使用（E ) —和（Z ) -冷一（；[一苯甲醯基吡咯啶一 3 一基）—4一氯肉桂酸進行 反應，而得4 一 （1 一苯甲酸基D比略一 3 —基）—7 -氯一 2 Η —異D奎啉一 1 一酮。 -80- (77) 200412959 原料合成例2 3 按照原料合成例3相同方法，使用1 -苯甲醯基- 3 -(:4 -氟苯甲醯基）吡咯啶進行反應，而得I E ) -和（Z )一 /3 — （1 一苯甲釀基吼略症一3 —基）一4一氟肉桂酸 按照原料合成例3相同方法，使用（E ) -和（Z ) -
/3 — （ 1 一苯甲醯基吡咯啶一 3 —基）一 4 一氟肉桂酸進行 反應，而得4 — ( 1 —苯甲醯基吡咯啶一 3 -基）一 7 —氟— 2 Η —異喹啉一 1 一酮。 原料合成例2 9
7 —氯一3 —甲基一3 —二甲胺基甲基一 2Η—異D奎啉一 1 —酮（1 . 4 0 g )中加入甲醇（1 1 0 m£ )並加熱溶解之。再 加入2，6 —二甲基〇比啶（1 · 2 3 m£ )和碘化甲烷（3 · 6 0 m£ ) 在室溫下攪拌一夜。反應終了後，減壓蒸餾去除溶劑，用 乙酸乙酯洗淨結晶，濾取而得N - （ 7 -氯一 3 -甲基一 2 Η —1—氧基異奎啉—4 一基）甲基一二甲基碘化錶（2.20g )° 】H-NMR(DMSO— d6) 5:2.41(3H，s)， 3.04 ( 6H，s ) ，3·1 1 ( 3H，s )， 4.61(lH，d，J=14Hz) ，4.90( lH，d，J=14Hz)， 7.77— 7.80 ( lH，m) ，8.15-8.24 (2H，m)， 1 1.8 ( 1 H，brs )。 -81 - (78) 200412959 原料合成例3 0 按照原料合成例2 9相同方法，使用7 —氟一 4 —二甲胺 基甲基—3 —甲基一 2 Η —異喹啉一 1 一酮（5 3 6 m g )進行反 應，而得N — （7—氟一 3 —甲基—2H—1 —氧基異D奎啉一 4 —基）甲基一三甲基碘化銨（860mg)。 ]H - NMR ( DMSO - d6) 5:2.40(3H，s)，
3·04 ( 6H，s ) ，3.1 1 ( 3Η，s )， 4.66(lH，d，J=15Hz) ，4.91(lH，d，J=15Hz)， 7.64— 7.70 (lH，m) ，7.80-7.91 (lH，m)， 8.24— 8.29(lH，m) ，：11.8(lH，brs)。 原料合成例3 1
按照原料合成例6相同方法，使用7 -氯一 4 一二甲胺 基甲—3 -乙基一 2H—異D奎啉一 1—酮進彳了反應，而得N — (7 —氯一3 —乙基一2H— 1 —氧基異喹啉一4 一基）甲基 一三甲基碘化銨。 原料合成例3 2 按照原料合成例6相同方法，使用7 —氟一 4 一二甲胺 基甲基—3 —乙基一 2H —異晴啉一 1 一酮進行反應，而得N —(7 —氯一3 —乙基一2H— 1—氧基異鸣琳―4 —基）甲 基一三甲基碘化銨。 -82- (79) 200412959 原料合成例3 3 溶解3 —甲基一 4 一 （吡咯啶一 1 一基）甲基一 2 Η -異 嗤啉一 1 一酮（3.9 2 g )於氯仿（6 0 m£ )中，加入碘化甲烷 (1 . 〇 4 2 )加熱迴流7小時。反應終了後，減下蒸餾去除 溶劑，以二乙醚洗淨結晶，濾取而得（3 -甲基一 2 Η - 1 --氧基異喹啉一 4 一基）甲基碘化吡咯啶（5 · 2 8 g )。 】H— NMR(DMSO— d6) (5 ： 1.90-2.10 (4H，m)，
2·38 ( 3H，s ) ，3.07 ( 3H，s )， 3.40— 3.60 (4H，m) ，4.72(lH，d，J=14.7Hz)， 5.01(lH，d，J = 14.7Hz) ，7,52(lH，t，J = 7.5Hz)， 7.78 ( 1H，t，J = 7.5Hz) ，8.12 ( 1H，d，J = 7.5Hz)， 8.23(1H，d，J = 7.5Hz ) ，11.7(1H，brs )。 原料合成例3 4
按照原料合成例2相同方法，用6 -氟- 2 -羥基亞胺 基一 1 一茚滿酮進行反應，而合成得3 -胺基一 7 —氟一 2 Η 一異η奎琳一1 —嗣。 1 Η - NMR ( DMSO ~ d6 ) 5:5.49(】H，s)， 5.54(2H，brs) ，7·27— 7.34 (2H，m)， 7.55 ( 1 Η，dd，J = 2Hz，J = 9Hz )， 10.76 ( 1 H，brs )。 原料合成例3 5 按照原料合成例2相同方法，使用6 —氯-2 —羥基亞 -83- (80) 200412959 胺基—1 一茚滿酮（2 2.0 g )進行反應，而合成得5 -氯一 2 一氰甲基苯甲酸（1 6 · 8 g )。 ]H - NMR ( DMSO - d6) o:4.25(2H，s)， 7.32—7.72 ( 3H，m) ，12.75 (lH，brs) ^ 按照原料合成例2相同方法，使用5 -氯- 2 -氰甲基 苯甲酸（1 3 . 6 g )進行反應，而合成得5 -氯一 2 —氰甲基 苯甲醯胺（1 1 · 2 g )。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) 5:4.15(2H，s)， 7.32— 7.68 ( 3H，m) ，7·98 ( 1H，brs)， 8 · 1 0 ( 1 H，brs )。 按照原料合成例2相同方法，使用5 -氯- 2 -氰甲基 苯甲醯胺（14.0g )進行反應，合成得3 -胺基一 7 -氯一 2H —異喹啉—1—酮（11.2g)。 J 二 8.4 Η z )， 使用5 -氯一 2 —羥基亞
1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5 ： 5 .7 1 ( 2H，brs ) ，7.25 ( 1 Η，d 7.39(lH，d，J = 8.4Hz) ，7.81( 10.85 ( 1 H ^ brs)。 原料合成例3 6 按照原料合成例2相同方法， 胺基—1 一茚滿酮（6 · 3 g )進行反應，合成得4 —氯—2 -氰甲基苯甲酸（4.4g )。 -84- (81) 200412959 ]Η - NMR ( DMSO - d6) o:4.27(2H，s)， 7.58 ( 1H，d，J = 8.4 H z ) ’ 7.66( 1H，s ) ’ 7.98 ( 1H，d，J = 8.4Hz) ，13.50 ( 1H，brs ) ^ 按照原料合成例2相同方法，使用4 一氯一 2 -氰甲基 苯甲酸（4.4g)進行反應，合成得4 一氯一 2 —氰甲基苯甲 醯胺（3 · 9 g )。
- NMR ( DMSO - d6 ) 5 : 4.1 7 ( 2 H ^ s )， 7·50— 7.63 (4H，m) ，8.05(lH，brs)。 按照原料合成例2相同方法，使用4 一氯一 2 -氰甲基 苯甲醯胺（3.9g)進行反應，合成得3 —胺基一 6-氯—2H 一異喹啉—1 一酮（2.9 g )。 - NMR ( DMSO - d6) 5:5.42(lH，s)， 5.76 (2H，brs) ，6.93(lH，d，J = 8.6Hz)，
7.29 ( 1H ^ s ) ，7.84(lH，d，J二 8·6Ηζ)， 1 0.71 ( 1H ^ brs )。 原料合成例3 7 溶解α —乙醯基苯基乙腈（1 〇 g )於甲醇)中，加 入肼基乙醇（5 .3 g )加熱迴流4小時。反應終了後，濃縮 溶劑所得殘渣用矽膠管柱色譜法處理，濃氯仿：甲醇=40: 1之洗提餾分，而得5-胺基—1 一 （2 —羥乙基）—3 —甲 基一 4 一苯基吡唑（1 1 · 4 g )之白色結晶。 -85- (82) 200412959 - NMR ( CDC13 ) 5:2.24(3H，s)， 3.92— 4.92 (4H，m ) ，4.10 (2H，t，J = 6Hz)， 7.24— 7.31 (3H，m) ，7.40— 7.45 (2H，m)。 原料合成例3 8 溶解苯甲酸（1 6 · 1 g )和三乙胺（1 8.4 J )於甲苯（
1 0 0 m£ )中，加入二苯基磷酸疊氮化物（3 6.3 g )加熱迴流 1小時。反應液中加入原料合成例3 7所得5 —胺基—1 — ( 2 —羥乙基）一 3 -甲基—4 —苯基吡唑（12g)，再加熱迴 流3小時。反應終了後，冷卻反應液至室溫，加入乙酸乙 酯，先用碳酸鉀水溶液，繼用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂 乾燥之。濃縮溶劑所得殘渣中加入少量之乙醇，濾取所析 出結晶，而得苯基胺甲酸2 — [3 —甲基一 5 - （ 3 -苯基一 1 一脲基）—4一苯基吡唑一 2 —基）乙酯（13g)。 1H-NMR(DMSO-d6) 5:2.22(3H，s)，
4.24 ( 2H，t，J = 6Hz ) ，4.46 ( 2H，t，J = 6Hz )， 6.88— 7.00 (2H，m) ，7.20— 7.28 (5H，m)， 7.34— 7.45 (8H，m) ，8.20( lH，brs)， 8.92 ( 1H，brs ) ，9.67 ( 1H，brs )。 原料合成例3 9 將原料合成例38所得苯基胺甲酸2— [3-甲基—5—( 3 —苯基—1—脲基）—4 —苯基吡唑—2 -基）乙酯（12g )在2 5 0 °C下加熱10分鐘。冷卻反應容器至l〇〇°C，加入甲 -86- (83) (83)200412959 醇，氫氧化鉀（5 g )和水（2 0 J )，加熱迴流3小時。反 應終了後，冷卻反應液至室溫，蒸餾去除甲醇，濾去所析 出不溶物，濾液中加入氯化銨。濾取所析出結晶，而得3 一 （2 -羥乙基）一 1 一甲基吡唑駢[3，4 一 c ]異π奎啉—5 ( 4H )—酮（3.8g )。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.53(3H，s)， 3.72 ( 2H，t，J = 6Hz ) ，4.26 ( 2H，t，J = 6Hz)， 4.83(lH，t，J = 5Hz) ，7.40( lH，t，J = 8Hz)， 7.75(lH，t，J = 8Hz) ，7.88(lH，d，J = 8Hz)， 8.23(lH，d，J = 8Hz) ，：12.08(lH，brs)。 原料合成例40 溶解原料合成例3 9所得3 - ( 2 -羥乙基）—1 —甲基 吡唑[3，4 一 c]異D奎啉一 5 ( 4H ) -酮（3.0g )在硫醯氯（ 2 0 J )中，在7 0 °C下加熱攪拌之。反應終了後，濃縮硫醯 氯所得結晶用水和氯仿洗淨，而得3 - （ 2 -氯乙基）一 1 —甲基吡唑駢[3，4 一 c]異喹啉—5 ( 4H )—酮（2.9g )。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.62(3H，s)， 3.98 ( 2H，t，J = 6Hz ) ，4.57 ( 2H，t，J = 6Hz )， 7.42(lH，t，J = 8Hz) ，7.77(lH，t，J = 8Hz)， 7.90 ( 1H，d，J = 8Hz ) ，8.24 ( 1H，d，J = 8Hz )， 1 2.39 ( 1H，brs )。 原料合成例4 1 -87- (84) 200412959 懸濁氫化鈉（純度爲60%，2. Og )於二甲基甲醯胺（ 1 〇 〇 2 )中，加入三甲基碘化磺酸鲜（1 1 g )，在室溫下攪 拌1小時，加入2 —異菸鹼醯基苯甲酸甲酯（1 1 g )，再於 室溫下攪拌1小時。反應液中加入水。濾取所析出結晶， 而得4 —(吡啶一 4 一基）異香豆素（4.9g )。 ]Η - NMR ( DMSO - d6) (5 ： 7.44(lH，d，J = 8Hz) ，7.52 ( 2H，dd，J = 2Hz，5Hz )，
7.71(lH，t，J = 8Hz) ，7.74(lH，s)， 7.89(lH，t，J = 8Hz) ，8.29(lH，d，J = 8Hz)， 8.73 ( 2H，dd，J = 2Hz，5Hz ) 〇 懸濁4 一 （吡啶一 4 一基）異香豆素（4 · 9 g )於乙醇和 2 8 %之氨水中，加熱迴流1小時。反應液中加入濃鹽酸使 液性成爲酸性後，再於室溫下攪拌1小時。反應終了後， 反應液中加入碳酸鉀水溶液，用氯仿：甲醇=1 〇 : 1之混合
溶液萃取，以硫酸鎂乾燥之。濃縮溶劑，濾取所得殘渣， 而得4—(吼D定一4 —基）一2H —異口奎琳一1 一嗣（2.9g) ]H - NMR ( DMSO - d6 ) 5:7.26(lH，s)， 7.50(2H，d，J = 5Hz) ，7.55-7.60(2H，m)， 7.41(lH，t，J = 8Hz) ，8.32(lH，d，J = 8Hz)， 8.67 (2H，d，J = 5Hz ) ，11.65 ( 1H，brs )。 原料合成例42 -88- (85) (85)200412959 混合苯基乙睛（5.8g) ’ 1 一乙氧基每基異％卩疋酸乙 酯（1 1 . 5 g )，氫化鈉（純度爲6 0 %，2.0 g )和甲苯（2 5 J )，在8 0 °C下加熱攪拌3小時。反應終了後，冷卻反應液 至室溫，傾倒出不溶物並行洗淨。溶解不溶物於水中，加 入乙酸使液性成爲酸性，用氯仿萃取之。以硫酸鎂乾燥， 濃縮溶劑所得殘渣施以矽膠管柱色譜法處理。濃由己烷： 乙酸乙酯=2: 1洗提餾分而得α -( 1 -乙氧基羰基六氫吡 口定一 4 一基）羯基本基乙睛（9.2 g )之油狀物。 1 Η - NMR ( CDC13 ) 5:1.25(3H，t，J = 7Hz)， 1.45— 2.92 ( 7H，m ) ，4.00— 4·18 ( 4H，m )， 4.79— 4.90(lH，m) ，7.32— 7.48(5H，m)。 原料合成例43 溶解原料合成例42所得α - ( 1 -乙氧基羰基六氫吡 啶一4 一基）羰基苯基乙腈（9.2g)於乙醇（100 2)中， 加入甲基胼（1 . 7 g )加熱迴流2小時。反應終了後，濃縮 溶劑，所得殘渣施以矽膠管柱色譜法處理，濃縮氯仿：甲 醇=40: 1之洗提液餾分，而得5 —胺基—1 一甲基一3 -（ 1 一乙氧基羰基六氫吡啶一 4一基）一 4 —苯基吡唑（4.2g) 之油狀物。 】H— NMR(CDC13) 5:1.23(3H，t，J = 7Hz)， 1.65— 1·78(4Η，ηι) ，2.65— 2.84(3H，m)， 3.48 ( 2Η，brs ) ，3 ·68 ( 3Η，s )， 4.06— 4.22 ( 4H，m) ，7.24-7.33 (3H，m)， -89- (86) (86)200412959 7.40 — 7.45 ( 2H ^ m)。 原料合成例44 按照原料合成例4 2相同方法，使闬4 一氟苯基乙腈（ 22.2g )和1 一乙氧基羰基異哌啶酸甲酯（3 8 . 8 g )進行反 應，而得α - （1 一乙氧基羰基六氫吡啶一 4 —基）羰基一 4 一氟苯基乙腈和α — (1 —甲氧基羰基六氫吡啶一 4一棊 )羰基一 4 —氟苯基乙腈之1 : 1之混合物（3 1 g )之油狀物 。該混合物不行精製而提供後續反應用途。 原料合成例4 5 按照原料合成例4 3相同方法，使用原料合成例4 4所得 α — Μ -乙氧基羰基六氫吡啶一 4一基）羰基—4 一氟苯 基乙腈和α — （1—甲氧基羰基六氫吡啶一 4一基）羰基一 4 一氟苯基乙腈之混合物（3 1 g )進行反應，而得5 一胺基 一 1 一甲基—3— （1—乙氧基羯基六氫d比卩定—4 —基）一4 一 (4 一裁本基）吼唯和5 —月女基一 1 —甲基一3 — （1 一甲 氧基羰基六氫吡啶一 4一基）一 4一 （4 —氟苯基）吡唑之 1: 1之混合物（21. 6g)之油狀物。該混合物不再精製，直 接提供後續反應用途。 ]H - NMR ( CDC13 ) (5:1.23(1.5H，t，J = 7Hz)， 1·67—1·80(4Η，π〇 ，2.65— 2.80(3H，m)， 3.43(2H，brs) ，3.66(1.5H，s) ，3.68(3H，s)， 4.06— 4.22 ( 3H，m) ，7·08 — 7.15(2H，m)， -90- (87) 200412959 7· 1 7 - 7.22 ( 2H，m )。 原料合成例4 6 按照原料合成例9相同方法，使用α -乙醯基苯基乙 腈和（4 一溴苯基）肼進行反應，而得5 -胺基一]一 （4 一 溴苯基）一 3 —甲基一 4 一苯基吡唑。 】H— NMR(DMSO— d6) 5:2.15(3H，s)，
5.14(2H，s) ，7·24-7·68(9Η，γω)。 按照原料合成例1相同方法，使用5 -胺基一 1 一 （ 4 一 溴苯基）一 3 —甲基一 4 一苯基吡唑進行反應，而得3 - （ 4 一溴苯基）一 5 —甲氧基甲氧基一 1 一甲基一 3 Η —吡唑駢[3 ，4 — c ]異口奎琳。 】H— NMR(CDC13) 5:2.86(3H，s)， 3 ·64 ( 3H，s ) ，5·82 ( 2Η，s )，
7.52 — 8·43 ( 8Η，m )。 原料合成例4 7 使用鈉（1 .3g )和乙醇（2 00 2 )調製乙醇鈉，加熱 迴流下滴加含有（1 -乙氧基羯基六氨吼卩定- 4-基）乙酸 乙酯（9.0g)和（4 —氟苯基）乙腈（5.0g)之乙醇（20 2 )溶液，加熱迴流5小時。反應終了後，濃縮溶劑，溶 解所得殘渣於水中，加入乙酸使成爲酸性。用乙酸乙酯萃 取，以硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑所得殘渣施以矽膠管柱色譜 -91 - (88) (88)200412959 法精製，濃縮由己烷：乙酸乙酯=2 : 1〜1 :〗之洗提餾分， 而得4— (1—乙氧基羰基六氫吡啶一 4 一基）一 2 - （4 一 氟苯基）一 3 -氧基丁腈（5 . 3 g )之油狀物。 1 Η - N M R ( C D C 13 ) 0:0.90— 1.02 ( 2H，m)， 1.23(3H，t，J = 7Hz) ，：1.55(2H，brd)， 1.98 (lH，m) ，2.52(2H，m) ，2.72(2H，m)， 4.06— 4.19 (4H，m) ，4.66(lH，s)， 7.0 3 — 7.3 9 ( 4H，m )。 原料合成例4 8 按照原料合成例4 3相同方法，使用原料合成例4 7所 得4— (1—乙氧基羰基六氫吡啶一 4一基）一 3 -氧基—2 —(4 —氟苯基）丁腈（16.7g)和甲基肼（4.6g)進行反 應，合成得5 -胺基一 3 - [(1—乙氧基羰基六氫吡啶一 4 —基）甲基]一 4— (4 —氟苯基）一1—甲基吡唑（12.4g )。 1 Η - NMR ( CDC13 ) 1.03-1.28(5H，m)， 1.62— 1.68 (2H，m) ，1.99— 2.05 (3H，m)， 2.63 (3H，s) ，2.76(2H，m) ，4.05—4.15 (6H，m) ，7.07 — 7.22 ( 4H，m )。 原料合成例4 9 溶解3 —甲基一 4 —二甲胺基甲基一2H—異喹啉一 1 — 酮（1.25g )於氯仿（25J )中，加入碘化甲烷（3 7 3 2 ) -92- (89) 200412959 ，加熱迴流4小時。反應終了後，減壓下蒸餾去除溶劑， 用二乙醚洗淨結晶，濾取而得N — （ 3 -甲基一 2 Η - 1 —氧 基異D奎啉—4 —基）甲基—三甲基碘化銨（1.72g)。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.40(3H，s)， 3.05 ( 6H，s ) ，3.1 1 ( 3H，s )， 4.60 ( 1 H，d，J=1 4Hz )， 4.92(lH，d，J=14Hz) ，7.49— 7.54 ( lH，m)，
7.74— 7.82 ( lH，m) ，8.15— 8.29(2H，m)， 1 1 ·7 ( 1 H，brs )。 各原料合成例之化合物之構造式如下所示。其號碼和 上述原料合成例之號碼相爲對應。
-93- (90)200412959
原料合成例1 7 - 2 0從缺 -94- 24 (91)200412959
從缺 25 26 27 28 從缺 從缺 從缺 從缺
-95- (92) (92)200412959
實施例1 懸濁3 —胺基—2 Η —異喹啉一 1 一酮（9.0 g ) ’二甲基 甘胺酸鹽酸鹽（1 〇 . 2 g )，吡啶（2 2 · 7 m£ )於二氯甲烷（ 1 0 0 2 )中，冰冷下加入2 —氯—1，3 —二甲基氯化咪唑鑰 (1 2 · 4 g )。然後在室溫下攪拌2小時。反應終了後，溶解 反應液於氯仿和甲醇（1 〇 : 1 )之混合溶劑，用碳酸鉀水 溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑，所得殘渣用矽膠 管柱色譜法精製。由氯仿：甲醇洗提餾分所濃縮而析出結 晶經濾取，而得3 —胺基一 4 一 （ 2 — （二甲胺基）乙醯基 )—2 Η -異d奎啉—1 一酮（5 · 5 g )。溶解該化合物於氯仿 —甲醇混合液中，加入4 N鹽酸-二噁烷，濾取所析出結 晶。再從乙醇一水混合溶劑再結晶，而得3 —胺基一 4 一 （ -96- (93)200412959 酮鹽酸鹽 (二甲胺基）乙醯基）一 2 Η —異喹啉一] 水合物（4 · 5 g )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.80(6H，s 4.72 Η ， s 1 ( 1 Η 7.55 ( 1Η，d，J = 8 Η ζ 7_68 ( 1 Η，d，J = 8Hz 7 4 ( 2 Η，brs ) 8.11 (】Η，d，J = 8Hz 9.77 ( 1Η，brs) ，11.71 ( 1H，brs ) MS ( El ) : 2 4 5 ( M· 實施例2 按照實施例1相同方法，使用3 —胺基一 2 H —異哇啉 一 1 一酮（〇 · 8 g )和（六氫吡啶一 1 一基）乙酸鹽酸鹽（ 〇 . 7 g )進行反應，而得3 —胺基一 4 一 （ 2 —(六氫吡啶一 1 —基）乙釀基）—2H —異D奎啉—1—酮（0.3g)。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ά:1.31— 1.54(6H，m)， .34 ( 2H，s ) 2.41 - 2.53 ( 4H ^ m 7.18(lH，t，J = 7Hz) ，7.54(lH，t，J = 7Hz 7.99— 8.03 (3H，m) ，8.28(lH，d，J = 8Hz) 10.97 ( 1 H，brs )。 MS ( El ) : 2 8 5 ( M+ )。 實施例3 按照實施例1相同方法，使用3 -胺基一 5 —甲基一 2H 一異C奎啉一 1 一酮（0.8 7 g )和二甲基甘胺酸鹽酸鹽（ -97- (94) 200412959 〇 . 9 1 g )進行反應，而得3 —胺基—4 — ( 2 - （二甲胺基） 乙醯基一5 —甲基—2H —異D奎啉—1—酮（〇.2g)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) d:2.12(6H，s)， 2.2 3 ( 3 Η，s ) ，3 . 1 5 ( 2 Η，s )， 7.16 ( 1Η，t，J = 8 H z ) ，7.24 (2H，brs)， 7.44(lH，d，J = 7Hz) ，7.88(lH，d，J = 8Hz)， 10.86 (1H，brs)。
MS ( El ) : 2 5 9 ( M+ )。 實施例4 按照實施例1相同方法，使用3 -胺基一 2 H -異D奎啉 一 1 一酮（0.8g)和3 — （二甲胺基）丙酸鹽酸鹽（l.Og) 進行反應，而得3 —胺基一 4 一 （3—(二甲胺基）丙醯基 )一 2H—異D奎啉一 1 一酮草酸鹽（〇.4g)。 1 Η - NMR ( DMSO ~ d6 ) ό : 2.7 7 ( 6 H ^ s )，
3.26— 3.40 (4H，m) ，7.25(lH，t，J = 7Hz)， 7.62(lH，t，J = 8Hz) ，7.75(lH，d，J = 8Hz)， 8.07(lH，d，J = 8Hz) ，8.16 (2H，brs)， 1 1 .24 ( 1 H，brs)。 MS ( El ) : 2 5 9 ( M+ )。 實施例5 按照實施例1相同方法，使用3 -胺基一 2H -異D奎啉 一 1 一酮（0.8g)和4一 （二甲胺基）丁酸鹽酸鹽（l.lg) -98- (95) (95)200412959 進行反應，而得3 —胺基—4 一 （4 一 （二甲胺基）丁醯基 )一 2 Η -異喹啉—1 一酮草酸鹽（0.2 g )。 1H-NMR(DMSO-d6) ά:1.90— 2.05(2H，m)， 2.08( 6H，s) ，2.90— 3·04(4Η，ηι)， 7.22(lH，t，J = 7Hz) ，7.59( lH，t，J = 8Hz)， 8.00 — 8.07 (3H，m) ，：ll.l6(lH，brs)。 M S ( EI ) : 2 7 3 ( M + )。 實施例6 按照實施例1相同方法，使用3 -胺基- 2 H -異喹啉 一 1—酮（0.8g)和Ν —甲基—D —脯胺酸鹽酸鹽（l.lg) 進行反應，而得（R ) — 3 -胺基一 4 一（（ 1 一甲基吡咯啶 一 2-基）鑛基）—2H —異奎啉—1—酮（82mg)。 】H-NMR(DMSO— d6) (5 : 1.70— 1.99(3H，m)，
2.05— 2.16( lH，m) ，2.15(3H，m) ，2.32—2.43 ( 1H ，m) ，2.96-3.06(lH，m) ，3.71— 3.77(lH，m)， 7.19(lH，t，J = 8Hz) ，7.54—7.64 (2H，m)， 7·72 ( 2H，brs ) ，8.02 ( 1H，d，J-8Hz )， 1 1 .02 ( 1 H，brs )。 MS ( El ) : 27 1 ( M+ )。 實施例7 溶解原料合成例1所得1 一溴甲基一 3 -甲基—5 —甲氧 基甲氧基一 3H —吡唑駢[3，4 一 c]異D奎啉（3.0g )於乙腈 -99- (96) 200412959 (2 0 )中，加入碳酸鉀（2.0 g )和吡咯啶（2 · 溫下攪拌2小時。 反應終了後，濃縮溶劑，所得殘渣加入水後 取之。有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮溶劑，溶解所 甲醇（2 (Ui )，加入濃鹽酸（4 2 )於反應液中 流之。 反應終了後，濃縮溶劑，所得殘渣中加入碳 液，用氯仿萃取之。有機層以硫酸鎂乾燥，濃縮 得殘渣用矽膠管柱色譜法（氯仿：甲醇=20: 1 ) 得3 —甲基一 1—(吡咯啶一1—基）甲基—3H —
，4 一 c]異喹啉一 5 ( 4H ) —酮（0.85g )之白色結 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5: 1.65-1.75 ( 4H 2.45— 2.54 (4H，m) ，3.80(2H，s)， 3.84 ( 3H，s ) ，7·39 ( 1H，t，J = 8Hz )， 7.74(lH，t，J = 8Hz) ，8.14(lH，d，J = 8Hz) 8.2 1 ( 1H，dd，J=lHz，8Hz ) ，12.31 ( 1H，brs MS ( El ) : 2 82 ( M+ )。 實施例8 按照實施例1相同方法，使用3 —胺基一 2 Η 一 1 一酮（0.8g)和Ν-甲基一 L一脯胺酸鹽酸鹽 進行反應，而得（S) - 3—胺基一 4— ( (1—甲 —2—基）類基）—2H —異D奎琳一 1—嗣（〇.39g)
1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) o :1.70 - 1.99 ( 3H 〇g )在室 用氯仿萃 得殘渣於 ，加熱迴 酸鉀水溶 溶劑，所 精製，而 吡唑駢[3 晶。 ，m )， )° —異D奎啉 (l.lg ) 基吡咯啶 〇 ，m )， -100- (97) 200412959 2.05-2.16( 1H5 m) ，2.15(3H，m)， 2.32— 2.43 ( 1H，m) ，2.96— 3.06 ( 1H，m)， 3.71— 3.77( lH，m) ，7.19(lH，t，J = 8Hz)， 7·54— 7.64 ( 2H，m) ，7.72(2H，brs)， 8.02 ( 1H，d，J = 8 H z ) ， 11.02 ( 1H，brs)。 MS (El) :271(M+)。
實施例9 按照實施例1相同方法，使用3 -胺基一 2 H —異喧啉 一 1 一酮（0 · 8 g )和3 - （吡咯啶—1 一基）丙酸鹽酸鹽（ 1 . 2 g )進行反應，而得3 -胺基一 4 ( 3 - （吡咯啶一 1 一基 )丙醯基）—2H —異嗤啉一 1—酮鹽酸鹽（0.36g)。 】H-NMR(DMSO— d6) ό: 1.81-2.04 (4H，m)， 2.92— 3.06(2H，m) ，3.36-3.59(6H，m)，
7.25(lH，t，J = 7Hz) ，7.63(lH，dt，J=lHz，8Hz)， 7.74(lH，d，J = 8Hz)， 8.07(lH，dd，J=lHz，8Hz)， 8 . 1 7 ( 2H，brs ) ，1 0.2 7 ( 1 H，b r s )， 1 1 .30 ( 1 H，brs )。 MS ( El ) : 2 8 5 ( M+ )。 實施例1 〇 按照實施例1相同方法，使用原料合成例2所得3 —胺 基一7 —甲基—2H —異喧琳―1—酬（0.87g)和一《甲基甘 -101 - (98) (98)200412959 胺酸鹽酸鹽（〇.77g)進行反應，而得3 -胺基一 7 -甲基 一 4 一 （（二甲胺基）乙釀基）一 2H -異喧琳—1 一嗣鹽 酸鹽（〇 . 4 6 g )。 1 Η - N M R C D M S Ο - d 6 ) 5:2.38(3H，s)， 2.79 ( 6H，s ) ，4.69 ( 2H，s )， 7.4 3 — 7.5 2 ( 2 H，m ) ，7.91 ( 1H，s )， 8.68 ( 2H，brs ) ，9.7 3 ( 1 H，b r s )， 1 1 .61 ( 1 H，brs )。 MS (El) :259 (M+)。 實施例1 1 按照實施例1相同方法，使用原料合成例2所得3 -胺 基一7 —甲基一2H —異D奎琳一 1 —嗣（0.87g)和（吼略Π疋 —1 一基）乙酸鹽酸鹽（〇 . 9 1 g )進行反應，而得3 -胺基 一 7 —甲基一 4一 （（吡咯啶一 1—基）乙醯基）一 2H —異 D奎啉—1 一酮（〇 . 3 9 g )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) 5: 1.65— 1.76(4H，m)， 2.34 (3H，s) ，2.54-2.64 (4H，m)， 3.48 ( 2H，s) ，7.42 ( 1H，dd，J = 2Hz，9Hz )， 7.83(lH，d，J = lHz) ，8.02 (2H，brs)， 8.17(lH，d，J = 9Hz) ，：ll.02(lH，brs)。 MS ( El ) : 2 8 5 ( M+ )。 實施例1 2 -102- (99) (99)200412959 按照實施例1相同方法，使用原料合成例2所得3 -胺 基一7 —甲基一2H —異喹啉一1—酮（0.87g)和3—(二甲 胺基）丙酸鹽酸鹽（〇.84g )進行反應，而得3 -胺基一 4 -(3 — （二甲胺基）丙醯基）一 7 —甲基—2 Η -異喹啉 —1—酮鹽酸鹽（〇.41g)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.37(3H，s)， 2.77(6H，s) ，3.32— 3.40(4H，m)， 7.46 ( 1 H，dd，J = 2Hz，8Hz )， 7.68 ( 1H，d，J = 8Hz ) ，7.88 ( 1H，s )， 8.2 1 ( 2H，brs ) ，1 0· 1 1 ( 1 H，brs )， 1 1 .40 ( 1 H，brs ) 〇 M S ( El ) : 2 7 3 ( M+ )。 實施例1 3 按照實施例1相同方法，使用3 -胺基一 2H —異嘻啉 一 1 一酮（3.2 g )和（吡咯啶—1 一基）乙酸鹽酸鹽（ 3.64g)進彳了反應，而得3 —胺基—4— ( (D比略π定—1 一基 )乙醯基）—2H —異D奎啉一 1 一酮鹽酸鹽（3.2g)。 W-NMRCDMSO— d6) ά : 1.91-2.06(4H，m)， 2.50-2.70(2H，m) ，3·44— 3.66(2H，m)， 4.80 ( 2H，s) ，7·28 ( 1H，d，J = 7Hz )， 7.59(lH，d，J = 8Hz) ，7.66(lH，dt，J = 2Hz，8Hz)， 8.68 ( 2H，brs ) ，1 0 · 0 5 ( 1 H，b r s )， -103- (100) (100)200412959 1 1 .63 ( 1 Η，brs )。 MS ( El ) : 27 1 ( M+ )。 實施例1 4 按照實施例1相同方法，使用原料合成例3 4所得3 -胺 基一7 —氯一2H —異口奎琳一 1—嗣（ 1.0365g)和一甲甘Η女 酸鹽酸鹽（〇.9082g)進行反應，而得3 -胺基一 4— (2 — (二甲胺基）乙醯基）—7 —氟一 2H -異喹啉一 1 一酮鹽 酸鹽（〇 . 1 8 g )。 ]H - NMR ( DMSO - d6) 5:2.79(6H，s)， 4.69 (2H，s) ，7·58— 7.64 (2H，m)， 7.79 ( 1H，dd，J = 2Hz) ，J = 9Hz)， 8.60 ( 2H，brs ) ，9.73 ( 1H，brs )， 11.76 ( 1H ， brs)。 MS ( El ) : 2 6 3 ( M+ )。 實施例1 5 按照實施例1相同方法，使用原料合成例3 4所得3 -胺 基—7 —氟—2H —異D奎啉—1—酮（〇.9837g)，（吡略啶 一 1 一基）乙酸鹽酸鹽（l.〇16g)進行反應，而得3 —胺基 一 7—氟—4—((吡咯啶一 1 一基）乙醯基）一 2H—異喹 啉—1—酮鹽酸鹽（〇.4156g)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5:1.94(4H，brs)， 2.92— 3.65 (4H，m) ，4.79(2H，s)， -104- 101 200412959 7.52— 7.59 ( lH，m) ，7.66— 7.71( lH，m)， 7.78 ( 1H，dd，J = 3Hz，J = 9Hz )， 8.64 ( 2H，brs ) ，1 0 · 0 6 ( 1 1 H，b r s )， 1 1 · 8 ] ( 1 H，b r s )。 MS(EI):289(M+) 〇 實施例1 6
按照實施例1相同方法，使用原料合成例3 4所所得3 -胺基—7 —氟—2H —異 D奎啉—1—酮（l.〇528g) ， （3—( 二甲胺基）丙酸鹽酸鹽（〇.998g)進行反應，而合成得3 —胺基—4— (3—(二甲胺基）丙醯基）一 7—氟—2H — 異咱啉—1—酮鹽酸鹽（ 0.0479g)。 】H— NMR(DMSO— d6) (5 : 2.72 ( 6H ^ s )， 2.92 ( 2H，t，J= 1 4Hz )， 3.29— 3.39(2H，m) ，6.62(lH，s)，
7.53— 7.60 ( lH，m) ，7.69— 7.78 (2H，m)， 10 · 09 ( 1 H，brs) ，：1 1 .03 ( 1 H，brs)， 1 1 .36 ( 1H，brs )。 MS ( El ) : 2 77 ( M+ )。 實施例1 7 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴 甲基一3 —甲基—5 —甲氧基甲氧基—3H —吡唑駢[3，4 — C ]異D奎啉（1 . 0 g )和5 0 %二甲胺水溶液（2』）進行反應， -105- 102 200412959 而得3 —甲基—1 —二甲胺基甲基—3 Η —吡唑駢[3，4 — C ] 異 D奎啉—5 ( 4 Η )—酮（0 · 3 7 g )。 】H-NMR(DMSO— d6) 5:2.21(6H，s)， 3.59 ( 2H，s ) ，3.84 ( 3H，s )， 7.40 ( 1 Η， t，J = 8 Η z )， 7·74 ( 1 Η， dt ，J= 1 Hz，8Hz ) 8 . 1 0 ( 1 Η， d，J = 8 H z )， 8 ·22 ( 1 Η . ，d， J=8Hz)， 12.33 ( 1 Η ,brs)。 M S ( Ε I ): 2 5 6 ( M+ )。
實施例1 8 按照實施例1相同方法，使用原料合成例3 5所得3 -胺 基—7 —氯一 2H-異喹啉—1—酮（l.Og)和二甲基甘胺酸 鹽酸鹽（7 8 9mg )進行反應，而得3 —胺基—4 — ( 2 —二 甲胺基）乙醯基）一 7 -氯一 2H-異喹啉一 1 一酮鹽酸鹽 (3 4 5 m g ) 。
1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.79(6H，s)， 4.69 (2H，s) ，7.59(lH，d，J = 8.9Hz)， 7.71(lH，d，J = 8.9Hz) ，8.62(lH，s)， 8.62 ( 2H，brs ) ，9.72 ( 1H，brs )， 1 1 · 7 4 ( 1 H，b r s )。 MS(EI):279(M+)。 實施例1 9 按照實施例1相同方法，使用原料合成例3 5所得3 -胺 -106· 103 200412959 基—7-氯一 2H —異D奎啉—1 一酮（l.Og)和3 —二甲胺基 丙酸鹽酸鹽（8 6 8 m g )進行反應，而得3 -胺基—4 — ( 3 一二甲胺基）丙醯基）—7 -氯一 2H -異喹啉—1 一酮鹽 酸鹽（3 1 2 m g )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) (5:2.77(6H，m)， 3.36(4H，ni) ，7.63(lH，d，J = 8.9Hz)， 7.82(lH，d，J = 8.9Hz) ，7.99(lH，s)，
8.24 ( 2H，brS ) ，1 0 · 0 3 ( 1 H，b r S )， 11.54(lH，brS) 〇MS(EI) ： 2 9 3 ( M+ )。 實施例2 0
按照實施例1相同方法，使用原料合成例3 5所得3 -胺 基—7 -氯一 2 Η —異喹啉一 1 一酮（1 . 0 g )和（吡咯啶一 1 一基）乙酸鹽酸鹽（93 Omg )進行反應，而得3 —胺基一 4 一 （2 -吡咯啶—1 一基）乙醯基）—7 —氯—2H —異D奎啉 —1—酮鹽酸鹽（498mg)。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) δ : 1.90— 1.92(4H，m)， 3.06-3.08 (2H，m) ，3.51— 3.53(2H，m)， 4.77-4.79 (2H，m) ，7.62—7.70 (2H，m)， 8.02(lH，s) ，8.66(2H，brs) ，：!0.03(lH，brs)， 8.66 ( 2H，brs ) ，1 0.03 ( 1H，brs )， 11.80( lH，brs) 〇MS(EI):305 (M+)。 實施例2 1 -107- 104 104200412959 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得】-溴 甲基一3 —甲基一5 —甲氧基甲氧基一3H —吡唑駢[3，4一 C ]異D|啉（2.5 g )和1 一甲基六氫吡啡（2 )進行反應， 而得3 -甲基一1 — (( 4 一甲基六氫吡畊一 1 一基）甲基） —3 Η — 口比唑駢[3，4 — C ]異 D奎啉一5 ( 4 Η )—酮（0 . 1 9 g ) 〇 NMR(DMS〇-d6) 5:2.12(3H，s)， 2.13— 2.57(4H，m) ，3.67(2H，s)， 3.84 (3H，s) ，7.40 (lH，t，J = 8Hz)， 7.74 ( 1H，t，J 二 8Hz) ，8.18 ( 1H，d，J = 8 H z ) ’ 8.22( 1H，dd，J=lHz，8 H z )， 12.33 ( 1H，brs )。 MS ( El ) : 3 1 1 ( M+ )。 實施例2 2 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴 甲基一3 —甲基一5 —甲氧基甲氧基一3H —吼唑駢[3，4 — C ]異D奎啉（2.5 g )和味啉（2 2 )進行反應，而製得3 -甲 基一 1 —((味啉一4 —基）甲基）一 3 Η — D比唑駢[3，4 — C]異 D奎啉—5 ( 4Η )-酮（0.70g )。 W-NMRCDMSO— d6)(5:2.40— 2.44(4H，m)， 3.49— 3.60 (4H，m) ，3.69(2H，s)， 3.84(3H，s) ，7.40(lH，t，J = 8Hz)， 7.75(lH，t，J = 8Hz) ，8.18(lH，d，J = 8Hz)， -108- 105 105200412959 8.22(lH，d，J = 8Hz) ，12.33(lH，brs) ^ MS ( El ) : 2 9 8 ( M+ )。 實施例2 3 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴 甲基一3 —甲基一 5 —甲氧基甲氧基一3 Η —吼唑駢[3，4 一 C ]異D奎啉（2.5 g )和六氫吡啶（2 )進行反應，而得3 - 甲基一 1 一 （（六氫D比D定一1 一基）甲基）一3H —吼_駢[3 ，4一 C]異哇啉一 5(4H) -酮鹽酸鹽（0.61g)。 1H-NMR(DMSO-d6) 5:1.26— 1.48(H，m)， 1·63 — 1.84 ( 5H，m) ，3·02— 3.18(2H，m)， 3·51 — 3.64 ( 2H，m ) ，3.95 ( 3H，s )， 4.68-4.74 ( 2H，m) ，7.50(lH，t，J = 8Hz)， 7.81(lH，t，J = 8Hz) ，8.10(lH，d，J = 8Hz)， 8.29(lH，dd，J=lHz，8Hz) ，10.09(lH，brs)， 12.5 7 ( 1 H，brs )。 MS ( El ) : 2 96 ( M+ )。 實施例2 4 溶解原料合成例1所得1 一溴甲基一 3 -甲基一 5 -甲氧 基甲氧基一 3H —吡唑駢[3，4 一 C]異喹啉[11.3g )於二甲 亞碾（50 2 )中，在室溫下加入氰化鈉（1 .66g )攪拌一 夜。反應終了後，將反應液傾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃 取之。有機層用飽和食鹽水洗淨3次，以硫酸鎂乾燥。濃 -109- 106 200412959 酯 氧 縮溶劑，所得殘渣用矽膠管柱色譜法（己烷：乙酸乙 =2: 1)精製，而得1—氰甲基一3 —甲基一5 —甲氧基甲 基一3 Η —吡唑駢[3，4 — C ]異D奎啉（1 . 7 7 g ) c !H— NMR(CDC13) (5:3.66(3H，s)， 4.07(3H，s) ，4.21(2H，s) ，5.85(2H，s)， 7.55(lH，t，J = 8Hz) ，7.85(lH，t，J = 8Hz)， 8.05(lH，d，J = 8Hz) ，8.43(lH，d，J = 8Hz) ^ 於 了 C] 溶解1 一氰甲基一3 —甲基一 5—甲氧基甲氧基一 3H 吡唑駢[3，4 — C ]異喹啉（1 · 7 7 g )和氫氧化鉀（1 . 0 6 g ) 水（5 )和乙醇（5 2 )中，加熱迴流6小時。反應終 後，將反應液傾倒入枸櫞酸水溶液中，濾取所析出結晶 而得（3 —甲基—3 Η — 5 ( 4 Η )—氧基—吡唑駢[3，4 — 異D奎啉一 1 一基）乙酸（l.28g)。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) (5:3.85(3H，s)， 3.92 ( 2H，s ) ，7.42 ( 1 Η，t，J = 8Hz )， 7.71-7.80 (2H，m) ，8.25(lH，d，J = 8Hz)， 12.38 ( 1H，brs )。 4 和 滴 應 溶解（3 —甲基一 3H - 5 ( 4H )—氧基一吡唑駢[3， —C ]異喹啉一1 —基）乙酸（1 . 2 8 g )吡咯啶（0 · 4 3 g ) 三乙胺（2.1 2 )於二甲基甲醯胺（1 0 )中，冰冷下 加氰基磷酸二乙酯（1.0 2)。室溫下攪拌一夜後，反 液中加入水和乙酸乙酯，濾取所析出結晶，而得1 一 （ 2 -110- 107 200412959 (口比略陡一 1 一基）一 2—氧基乙基）-唑駢[3，4 — C ]異咱啉—5 ( 4 Η )—酮（ 懸濁1 一（ 2 —(吡咯啶一 1 一基） 3 —甲基一 3 Η — D比唑駢[3，4 — C ]異喹D .: 0 . 1 5 g )於四氫呋喃（1 0 m£ )中，加入 喃錯鹽（2 0 )，加熱迴流3小時。 反應終了後，加入稀鹽酸於反應密 熱迴流1小時。反應終了後，加入碳酸 使成爲鹼性，再用氯仿萃取後，以硫酸 劑，所得殘渣用矽膠管柱色譜法（氯/ 製，而得1 一（2-（吡咯啶一 1—基） 3H —吡唑駢[3，4 — C]異D奎啉—5 ( 4H ) 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5: 1.70- 2.62 — 2·70 ( 4H，m ) ，2.88 ( 2H，t， 3.14(2H，t，J = 8Hz) ，3.82(3H，s) 7.42 ( 1H，t，J 二 8Hz ) ，7.78 ( 1H，t， 7.86 ( 1H，d，J = 8Hz ) ，8.25 ( 1H，d 實施例2 5 按照實施例3 4相同方法，使用3 — —1 一酮（1 0 · 0 g )和吡咯啶（3 5.0 ) 一甲基—4 一 （吡咯啶一 1 一基）甲基-酮（3.74g)。 ]H - NMR ( CDCls ) 5:1.71-1.8] -3 —甲基—3 Η —吡 0 . 1 5 g )。 —2 —氧基乙基）— 钵—5(4H)—嗣( 1 N甲硼烷一四强呋 ί使成爲酸性後，加 鉀水溶液於反應液 ^鎂乾燥之。濃縮溶 ί方：甲醇=3: 1 )精 乙基）—3 —甲基— —酮（60mg) 〇 -1 .96 ( 4H，m )， J = 8 Η z )， ， J = 8 Η z )， ，J = 8 Η ζ )。 甲基一 2Η—異D奎啉 進行反應，而得3 -2H -異喹啉—1 — [(4 Η，m )， -111 - 108 200412959 S ) ，2.86 ( 4H ，brs )， S ) ，7.44 ( I Η ，t， J = 8.4Hz )， t， J = 8.4Hz)， 7.97 (1H，d，J = 8.4Hz) d， J 二 8.4 Η ζ )， 10.2 (1 H 7 brs) c 2.47 ( 3H 3 . 74 ( 2H 7.68 ( 1 Η 8.4 1 ( 1 Η MS(EI) :242 (Μ+)。 實施例2 6 按照實施例1相同方法，使用原料合成例3 6所得3 -胺 基一 6 —氯一 2 Η -異Π奎啉一 1 一酮（1 . 〇 g )和一甲基甘胺酸 鹽酸鹽（7 8 9 d )進行反應，而得3 —胺基—6 -氯—4 —( 2 — （二甲胺基）乙醯基）—2H —異哇啉一 1 一酮鹽酸鹽 (5 7 2mg )。 】H-NMR(DMSO— d6) 5:2.79(6H，s)， 4.74(2H，s) ，7.34(lH，d，J = 8.4Hz)， 7.58(lH，s) ，8.08(lH，d，J = 8.4Hz)， 8·58 ( 2H，brs ) ，9.72 ( 1H，brs )， 1 1 .63 ( 1 H，brs )。 MS ( El ) : 2 7 9 ( M+ )。 實施例2 7 溶解吡咯啶（1 · 4 2 g )和3 5 %甲醛水溶液（3.0 g )於乙 酸（20 J )中，在70 °C下攪拌15分鐘後，加入7 —氯一 3-甲基—2 Η —異喹啉—1 —酮（0 · 9 7 g )於反應液中，加熱迴 流7小時。 -112- 109200412959 萃取 譜法 4 一 ( 0.75g 1 2.31 ( 3.63( 7.93 ( 11.35 MS ( 實施ί —異□ 基一 ζ 酮（〔 1 2.30 < 3.63 | 7.18-11.29 MS ( 乏應終了後，濃縮反應液，加入碳酸鉀水溶液用氯仿 ，以硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑，所得殘渣用矽膠管柱色 (氯仿：甲醇=20: 1)精製，而得7-氯—3 -甲基— (口比略症一 1 一基）甲基）一 2 Η -異_咐、一 1 一酮（ )° Η - NMR ( DMSO - d6) (5 ： 1.63— 1.70(4H，m)， :3H，s ) ，2·44 — 2.5 3 ( 4H，m )， :2H，s) ，7.71(lH，dd，J = 3Hs，9Hz)， :1H，d，J = 9Hz ) ，8.08 ( 1H，d，J = 3Hz )， (1 H，brs )。
El ) : 2 7 6 ( M+ )。 丨丨]28 安照實施例27相同方法，使用7 —氯一3 —甲基一2H |啉一 1 —酮（0.8 9g )進行反應，而得7 -氟一 3 —甲 一（（吼咯啶一1 一基）甲基）一2 Η —異喹啉一1 — .2 6 g ) ° Η - NMR ( DMSO - d6 ) δ: 1.60-1.69(4H，m)， 3H，s ) ，2.44 — 2.5 2 ( 4H，m )， 2H，s) ，7.54-7.60 (lH，m)， -7.84(lH，m) ，7.94— 7.99(lH，m)， (1 H，brs )。
El ) : 2 60 ( M+ )。 -113- 110 110200412959 實施例3 0 按照實施例2 7相同方法，使用二甲胺鹽酸鹽（Ο . 8 2 g )和3 —甲基一 2 Η —異D奎琳—1 —嗣（〇 . 8 g )進f了反應，而 得3 —甲基一 4 一 （ _•甲胺基甲基）一 2H -異G奎啉一 1 一酮 (3 m g ) 〇 1 Η - N M R ( C D C 13 ) 5:2.31 (6H，s)， 2.47(3H，s) ，3.53(2H，s)， 7.44 ( 1H，t，J = 7Hz ) ，7.69 ( 1H，dt，J = 2Hz，8Hz )， 7.89(lH，d，J = 8Hz)， 8.42(lH，dd，J=lHz，8Hz) ，10.61 (lH，brs)。 實施例3 1 溶解原料合成例3所得4 - ( 1 -苯甲醯基六氫吡啶—4 一基）一 2 Η —異D奎啉一 1 -酮（2.5 g )於濃鹽酸（3 0 2 ) 和乙酸（3 0 4 )中，加熱迴流之。反應終了後，濃縮溶劑 ，濾取所析出結晶，而得4 一 （六氫吡啶一 4 一基）一 2H 一異D奎啉一 1 一酮鹽酸鹽（1 · 4 g )。 1 Η - NMR ( DMS0 - d6 ) (5 : 1.76-2.05 (4H，m)， 3.05— 3.39 ( 5H，m) ，6.88(lH，d，J = 5Hz)， 7.54(lH，t，J = 8Hz) ，7.78(lH，t，J = 8Hz)， 7.92 ( 1H，d，J = 8Hz ) ，8.27 ( 1H，d，J = 8Hz)， 8.93-9.20 (2H，m) ，11.26 (lH，d，J = 5Hz)。 MS ( ESI ) : 229 ( M + l )。 -114- 111 111200412959 實施例3 2 溶解實施例3 1所得4 —(六氫吡一 4 —基）—2 Η —異 D奎啉一 1 一酮鹽酸鹽（〇 · 8 g )，碳酸鉀（2.0 g )和2 —溴乙 醇（1 · 8 8 g )於2 —丁酮和水（)中，加熱迴流4小時。 反應終了後，濃縮溶劑，所得殘渣中加入，用氯仿萃取， 有機層用硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑，所得殘渣用矽膠管柱色 譜法（氯仿：甲醇=4: 1 +三乙胺2% )精製，而得4 一 （ 2 -羥乙基）六氫吡啶一 4 一基）一 2 Η -異D奎啉一 1 一酮（ 0.4 6 g )之白色結晶。 】H— NMR(CDC13) ό:1.63-1.89(2Η，ηι)， 1.94— 2.04 (2H，m) ，2.23— 2.36 (2H，m)， 2.65(2H，t，J = 5Hz)， 2.88— 3.00 ( lH，m) ，3.10— 3.18(2H，m)， 3.7 1 ( 2H，t，J = 5Hz ) ，7.04 ( 1 H，s )， 7.51— 7.57( lH，m) ，7.70— 7.76 (2H，m)， 8.50(lH，d，J = 8Hz) ，：ll.05(lH，brs)。 MS ( El ) : 2 72 ( M+ )。 實施例3 3 溶解實施例3 1所得4 —(六氫吡啶一 4 —基）—2 Η — 異D奎啉—1 —酮鹽酸鹽（〇 . 5 g )和3 5 %甲醛水溶液（〇 . 3 3 g )於乙腈（2 0 2 )，冰冷下，加入三乙醯氧化硼鈉（ 〇 . 8 1 g )，在室溫下攪拌3小時。反應終了後，反應液中加 入稀鹽酸，一旦加熱迴流，濃縮溶劑，所得殘渣中加入碳 -115- 112 112200412959 酸鉀水溶液，用氯仿萃取，以矽膠管柱色譜法（氯仿：甲 醇=4 : 1 +三乙胺2 % )精製，而得4 一 （ 1 —甲基六氫吡啶— 4 一基）一2 Η —異喹啉一 1 —酮（8 8 m g )之白色結晶。 1 Η - NMR ( CDC13 ) ο : 1 . 7 6 - 1 . 8 6 ( 2 Η ^ m )， 1.96— 2.04 (2H，m) ，2.14— 2.24(2H，m)， 2.38 ( 3H，s ) ，2.8 2 - 2.92 ( 1 H，m )， 3.04— 3.12(2H，m) ，7.02(lH，s)， 7.50— 7.55 ( lH，m) ，7.69-7.76 (2H，m)， 8.50( lH，d，J = 8Hz) ，10.99( lH，brs)。 MS ( El ) : 242 ( M+ )。 實施例3 4 溶解六氫吡啶（〇 · 7 4 7 )和伸甲醛（2 7 1 m g )於乙酸 (3m£)中，在7(TC下攪拌5分鐘之後，加入3 —甲基—2H —異D奎啉一 1 —酮（3 0 2 m g )於反應液中，加熱迴流2.5小 時。反應終了後，濃縮反應液，加入碳酸鉀水溶液，用氯 仿萃取，以硫酸鎂乾燥，濃縮溶劑，所得殘渣用矽膠管柱 色譜法（氯仿：甲醇=2 0 : 1 )精製，而得3 —甲基—4 一 （ 六氫吡啶一 1—基）甲基一 2H —異哇啉—1—酮（99.3mg )° NMR(DMSO-d6) (5 : 1.30-1.50(6H，m)， 2.28 (3H，s) ，2.39(4H，brs) ，3.46(2H，s)， 7.40(lH，t，J = 7.8Hz) ，7.68(lH，t，J = 7.8Hz)， 7.87(lH，d，J = 7.8Hz) ，8.15(lH，d，J = 7.8Hz)， -116- 113 113200412959 11.1 ( 1H，brs) o MS ( El ) : 2 5 6 ( M+ )。 實施例3 5 將二甲胺鹽酸鹽（2.4 5 g )和3 7 %甲醛水溶液（2.4 3 g )之混合物在5 加熱下，慢慢滴加乙酸酐（9.4 J 。 滴加完後，在6 0 °C下加熱3 0分鐘，加入3 —異丙基—2 Η -異喹啉—1 —酮（1.8 7g)，在80〜100 t：下攪拌加熱1日。 反應終了後，濃縮溶劑，所得殘渣溶解於1 N鹽酸中，用 氯仿洗淨之。水層中加入碳酸鉀水溶液使成爲鹼性，用氯 仿萃取後，以硫酸鎂乾燥水層。濃縮溶劑，所得殘渣用矽 膠管柱色譜法（氯仿：甲醇=3 0 : 1 )精製，而得4 一二甲 胺基甲基一 3—異丙基一 2H —異D奎啉一 1—酮（〇.39g)。 1 Η - NMR ( CDC13 ) 5:1.32(6H，d，J = 7Hz)， 2.30(6H，s) ，3.46— 3.58 ( lH，m)， 3.55(2H，s) ，7.44(lH，t，J = 8Hz)， 7.68(2H，dt，J=lHz，8Hz) ，7.92(lH，d，J = 8Hz)， 8.40 ( 1H，d，J = 8Hz) ，9.03 ( 1H，brs )。 MS ( El ) : 244 ( M+ )。 實施例3 6 溶解原料合成例6所得N - （ 3 -異丙基一 2H - 1 一氧 基異喹啉一 4 一基）甲基一三甲基碘化銨（1· I g )和碳酸 鉀（1 · 1 7 g )於乙腈（5 2 )和水（1 )中，加入吡咯啶 •117- 114 114200412959 (0.4 g )加熱迴流之。反應終了後，濃縮反應液，加入水 用氯仿萃取之。溶劑用硫酸鎂乾燥後，濃縮所得殘渣，用 HPLC分離精製，而得4—(吡咯啶一1—基）甲基一 3 —異 丙基—2H -異喧琳—1 —嗣（62mg) c 】H— NMR(CDC13) o:1.31(6H，d，J = 7Hz)， 1。70 — J.80(4H，m) ，2·52-2·60(4Η，ηι)， 3.5 2 — 3.64 ( 1 H，m ) ，3.75 ( 2H，s )， 7.44(lH，t，J = 8Hz) ，7.67(2H，dt，J=lHz，8Hz)， 7.99(lH，d，J = 8Hz) ，8.40(lH，d，J = 8Hz)， 8.92 ( 1H，brs )。 MS ( El ) : 2 7 0 ( M+ )。 實施例3 7 按照實施例4 0相同方法，使用原料合成例3 3所得（ 3 一甲基一 2H — 1 一氧基異D奎琳一 4 一基）甲基硝:化吼略口疋 鑰（2 1 0 m g )和4 —苯基六氫吡U定（1 0 7 m g )進行反應，而 得3 —甲基—4— ( (4 —苯基六氣D比卩定一 1—基）甲基）一 2 Η —異喹啉—1 一酮（4 5 · 2 m g )。 1 Η - NMR ( CDC13 ) 0:1.65— 1.82(4H，m)， 2.13— 2.20(2H，m) ，2.49(3H，s)， 2.49— 2.55 ( lH，m) ，3·05— 3.09 (2H，m)， 3.61 (2H，s) ，7.15-7.30(5H，m)， 7.45(lH，t，J = 8.1Hz) ，7.69(lH，t，J = 8.1Hz)， 8.00(lH，d，J = 8.1Hz) ，8.43(lH，d，J = 8.1Hz)， -118- 115 115200412959 10.8 ( 1 Η，brs )。 MS ( El ) : 3 3 2 ( M+ )。 實施例3 8 按照實施例7相同方法，使用原料合成例I所得1 -溴 甲基—3 —甲基—5 —甲氧基甲氧基一3H —吡唑駢[3，4 — C ]異〇奎啉（6.0 g )和（S ) — 3 —吡咯啶醇（3 . 1 1 g )進行 反應，而得（S ) - 3 —甲基一 1 一 （（ 3 —羥基吡咯啶一 1 一基）甲基）一3 Η — D比唑駢[3，4 — C ]異口_啉一5 ( 4 Η ) —酮（54mg)。 】H — NMR(DMS〇一d6) (5 ： 1.45— 1.56( lH，m)， 1.82- 2.00 ( 1H， m ) ，2.30 — 2.40 ( 1 H， m) 2.45 - 2.55 ( 1 Η， m ) ，2.60 - 2.72 ( 1 H ’ m) 2.72 - 2.83 ( 1 Η， m ) ，2.78 - 2.85 ( 1 H， m ) 3.10— 3.15( lH，m) ，3.51(2H，s)， 3.79 ( 3H，brs ) ，4.58 ( 1H，J = 4Hz) ，7.39 ( 1H，t， J = 7Hz) ，7.73 ( 1 H，t，J = 7Hz ) ，8.13 ( 1H，d，J = 8Hz )，8.21(lH，d，J = 8Hz )。 MS ( El ) : 2 9 8 ( M+ )。 實施例3 9 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴 甲基—3 —甲基一5 —甲氧基甲氧基一3H —吼唑駢[3，4 — C ]異喹啉（6 · 0 g )和（R ) — 3 -吡咯啶醇鹽酸鹽（4 · 4 1 g -119- 116 116200412959 )進行反應，而得（R ) — 3 —甲基一 1 一 （ （ 3 —羥基吡咯 啶一1 一基）甲基）一 3 Η —吼唑駢[3，4 — C ]異D奎啉一 5 ( 4 Η )—酮（7 mg) c ]H - NMR ( DMSO - d6) δ : 1.45— 1.56( lH，m)， 1.82— 2.00 ( lH，m) ，2·30— 2.40 ( lH，m)， 2.45— 2。55 ( 1H，m) ，2.60— 2.72 ( 1H，m) ’ 2.72— 2.83 ( lH，m) ，2.78— 2.85 ( lH，m)， 3.10— 3.15( lH，m) ，3.51(2H，s)， 3.79 ( 3H，brs ) ，4.72 ( 1H，J-4Hz )， 7.39(lH，t，J = 7Hz) ，7.73(lH，t，J = 7Hz)， 8.13(lH，d，J = 8Hz) ，8.21(lH，d，J = 8Hz)。 MS ( El ) : 2 9 8 ( M+ )。 實施例4 0 懸濁原料合成例3 3所得（3 —甲基一 2 Η — 1 -氧基異 口奎啉—4 —基）甲基碘化吡咯啶鏺（2 0 3 m g )於甲醇（4 2 )中，加入1 一苯基六氫吡哄（〇 · 〇 8 7 d )加熱迴流3小時 。反應終了後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管 柱色譜法精製之。濃縮氯仿：甲醇洗提餾分，濾取所析出 結晶，而得3 —甲基一 4_ ( (4 一苯基六氫D比啡一1 一基） 甲基）一 2H —異D奎琳一1 —嗣（114mg)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.32(3H，s)， 2.55-2.61 ( 4H ^ m ) ，3.00-3.15 (4H，m)， 3.59(2H，s) ，6.73-6.78 (lH，m)， -120- 117 117200412959 6.89(2H，d，J二 8.1Hz) ，7.19(2H，t，J = 8.1Hz)， 7.42( lH，t，J = 8.1Hz) ，7.72( lH，t，J二8.1Hz) ’ 7.93(lH，d，J = 8.1Hz) ，8.17(lH，d，J = 8.1Hz)， 1 1 .2 ( 1 H，brs )。 M S ( El ) : 3 3 3 ( M+ )。 實施例4 1 按照實施例40相同方法，使用原料合成例33所得（3 一甲基—2H — 1 一氧基異D奎啉一 4 一基）甲基碘化吡咯啶 鐵（301mg)和二乙胺（ 0.808 m£)進行反應，而得3 —甲 基一4 一二乙胺基甲基—2H —異D奎啉一 1 一酮（79.1 mg) 〇 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5 ： 0.98(6H，t，J = 7.2Hz) ，2.29(3H，s) ，2.45-2.52 (4H，m)， 3.57 (2H，s) ，7.40(lH，t，J = 8.1Hz)， 7.67(lH，t，J = 8.1Hz) ，7.95(lH，d，J = 8.1Hz)， 8.15(lH，d，J = 8.1Hz) ，11.2(lH，brs)。 MS ( El ) : 244 ( M+ )。 實施例42 按照實施例40相同方法，使用原料合成例33所得（ 3 —甲基一 2H - 1 一氧基異喹啉一 4一基）甲基碘化吡咯啶 鑰（3 0 3 mg )和味啉（0.0 8 2 J )進行反應，而得3 —甲基 —4 一 （味啉一 4 一基）甲基一2H —異D奎啉一 1—酮（ -121 - 118 200412959 1 1 2 m g ) c 1H— NMR(DMS〇一d6) 5:2.39(3H，s)， 2.43 ( 4 H 5 b r s ) ，3.49— 3.53 (6H，m )， 7.41(lH，t，J = 7.8Hz) ，7.68(lH，t，J = 7.8Hz)， 7.89( lH，d，J = 7.8Hz) ，8.15( lH，d，J = 7.8Hz)， 11.2(lH，brs)。 MS (El) :258 (M+)。
實施例4 3 溶解原料合成例6所得N — ( 3 -異丙基一 2H - 1 —氧 基異喹啉一 4 一基）甲基一三甲基碘化銨（0 · 3 g )於甲醇 (5 2 )中，加入1 一苯基六氫吡畊（〇 . 2 g )加熱迴流之。 反應終了後，濃縮反應液，加入水用氯仿萃取。溶劑以硫 酸鎂乾燥後，濃縮所得殘渣用薄層色譜法（氯仿：甲醇 =2 0 : 1 )精製，而得4 — ( 4 —苯基六氫吡畊一 1 —基）甲
基—3 —異丙基—2H —異D奎啉—1—酮（82mg)。 1 Η - NMR ( CDC13 ) 5:1.30(6H，d，J = 8Hz)， 2.64— 2.70 (4H，m) ，3.12— 3.19(4H，m)， 3.47— 3.59 ( lH，m) ，3.68(2H，s)， 6.84 ( 1H，t，J = 7Hz) ，6.9 1 ( 2H，d，J = 9Hz )， 7.23-7.28 (2H，m) ，7.45(lH，t，J = 8H)， 7.68 ( 1H，dt，J=lHz，8Hz ) ，8.00 ( 1H，d，J = 8Hz )， 8.40 ( 1H，d，J = 8Hz ) ，8.49 ( 1H，brs )。 -122- 119200412959 實施ΐ ί 1 一苯 1 一酮 4 —基 1 3.07-7。8 1 ( 8.19( 11.46 MS ( 實施ί ί 1 —苯 1 -酮 一基: 1 3.02-7.6 4-8.02 11.41 MS ( 印44 安照實施例3 1相同方法，使用原料合成例4所得4 - （ 甲薩基六氯D比陡一 4 一基）一 7 -氯一 2 Η —異^奎啉一 (〇 . 6 6 g )進行反應，而得7 -氯一 4 一 （六氫吡啶一 )—2H —異D奎琳一 1 一嗣鹽酸鹽（〇.47g)。 H— NMR(DMS〇一d6) 5: 1.72— 2.02 (4H，m)， -3.38(5H，m) ，6.92(lH，d，J = 6Hz)， :1H，dd，J = 2Hz，9Hz ) 7.97 ( 1H，d，J = 9Hz )， :lH，d，J = 2Hz) ，8.88— 9.10(2H，m)， (1H，d，J = 6Hz)。
El ) : 2 62 ( M+ )。 列45 安照實施例3 1相同方法，使用原料合成例5所得4 - （ 甲釀基六氯^比陡—4 —基）一 7-氟—2H—異D奎琳一 (1 . 9 g )進行反應，而得7 —氟一 4 一 （六氫吼啶一 4 )—2H —異喧琳—1—嗣鹽酸鹽（1.6g)。 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5 ： 1.76— 2.05 (4H，m)， -3.39(5H，m) ，6.86(lH，d，J = 6Hz)， -7.71 (]H，m) ，7.92(lH，dd，J = 3Hz，9Hz)， (lH，dd，J = 5Hz，9Hz) ，8.86— 9.14(2H，m)， (1H，d，J = 5Hz)。
El ) 246 ( M+ )。 123- 120 200412959 實施例4 6 -氯—4 酸鹽（ :L 啶一4 按照實施例3 3相同方法，使用實施例4 4所得7 一（六氫吼D定—4 一基）一 2 Η —異喹啉一 1 —酮鹽 〇.3g)進行反應，而得7 —氯一 4一 （1—甲基六氫〖 —基）一2H —異D奎啉一 1 —酮（〇.22g )之白色結晶 1 ·82 ( 2H，m ) (2Η，m )， m )， s )， d ， J二2Hz)， ]H - NMR ( CDCls) ά : 1.70-1·90— 2.00 ( 2H，m) ，2·10— 2·2 1 2.36 ( 3Η，s ) ，2·73 — 2.8 6 ( 1 Η， 3 · 02 — 3 . 1 0 ( 2Η，m ) ，7·01 ( 1Η， 7.64 — 7·7 1 ( 2Η，m ) ，8.47 ( 1 Η， 1 1 ·1 1 ( 1 Η，brs )。 MS ( El ) : 2 7 6 ( M+ )。 實施例4 7 -氟一4 酸鹽（ 比Π定一4 〇.37g ) m )， 按照實施例3 3相同方法，使用實施例4 5所得7 -一（六氨D[tD定—4 一基）—2H —異D奎琳一 1—嗣鹽 〇.5g)進行反應，而得7-氟—4— (1—甲基六氫□ 一基）一 2 Η —異喧啉一 1 一酮鹽酸鹽之白色結晶（ 〇 】H— NMR(DMSO-d6) ό : 1.80— 2.07 (4Η， 2.78(3H，s) ，3.07-3.54(5H，m)， 6.87(lH，d，J = 6Hz) ，7.65— 7.72 ( lH，m)， 7.90 - 8.00 ( 2H，m )， 10.36 ( 1H，brs)，11.41 ( 1H，d，J = 6Hz)。 -124- 121 200412959 M S ( E I ) : 2 6 0 ( M + )。 實施例4 8
按照實施例3 2相同方法，使用實施例4 5所得7 -氟 —4 —(六氫吼d定一 4 一基）一 2 Η -異D奎啉一 1 一酮鹽酸鹽 (〇 · 5 g )進行反應，而得7 _氟一 4 一 （ 1 一 （ 2 -羥乙基） 六氫吡啶一 4 一基）一 2 Η —異D奎啉一 1 —酮鹽酸鹽之白色 結晶（0.4 1 g )。 - NMR ( DMSO - d6 ) 〇: 1·80— 2.04(4H，m)， 2·78 ( 3Η，s ) ，3 . 1 1 - 3.50 ( 5Η，m )， 3.57— 3.66 (2H，m) ，3·80— 3·88(2Η，ηι)， 5.34 — 5.38 ( 1H ? m ) ，6.86 ( 1H，d’ J = 6Hz )， 7.65— 7.72 (lH，m) ，7.90— 8.02 (2H，m)， 10.16 (lH，brs) ，11.40 (lH，d，J = 6Hz)。 MS ( El ) : 2 90 ( M+ )。
實施例4 9 溶解3 -乙基一 2H_異D奎啉—1—酮（5.7g)和N，N 一二甲基伸甲基碘化銨（12.1g)於二甲基甲醯胺（100 4 )中，在loot下攪拌加熱之。中途再加入N，N —二甲基 伸甲基碘化錢（4 · 〇 g )，再加熱攪拌2小時。 反應終了後，濃縮溶劑，所得殘渣溶解於1 N鹽酸中 ，用氯仿洗淨之。水層中加入碳酸鉀水溶液使成爲鹼性， 以氯仿萃取後，用硫酸鎂乾燥水層。濃縮溶液，所得殘渣 -125- 122 122200412959 用矽膠管柱色譜法（氯仿：甲醇=3 0 ·· 1 )精製，而得4 - 二甲胺基甲一3 —乙基一2H —異D奎啉一 1 一酮（3.3g)。 !H-NMR ( CDCls) 5:1.33(3H，t，J = 8Hz)， 2.30 ( 6H，s ) ，2.81 ( 2H，q，J = 8Hz )， 3 .53 ( 2H，s ) ，7.44 ( 1 H，t，J = 8Hz )， 7.68 ( 2H，dt，J=lHz，8Hz )， 7.93(lH，d，J = 8Hz) ，8.42(lH，d，J = 8Hz)， 10.57 ( 1H，brs )。 MS ( El ) : 2 3 0 ( M+ )。 六氯吼症一 4一基）—2H —異喹啉一 l 一酮鹽酸鹽之白色 結晶（〇 . 4 1 g )。 實施例5 0 按照實施例43相同方法，使用原料合成例7所得N -(3 —乙基一 2H— 1 一氧基異D奎啉一4 —基）甲基一三甲基 碘化銨（1 . 〇 g )進行反應，而得4 一 （吡咯啶一 1 一基）甲 基一3 —乙基—2H —異喹啉一 1—酮（220mg)。 】H— NMR(CDC13) o:1.32(3H，t，J = 8Hz)， 1.66 — 1.79 (4H，m) ，2·52— 2.62 (4H，m)， 2.82(2H，q，J = 8Hz) ，3.73(2H，s)， 7.44 ( 1H，t，J = 8Hz ) ，7.67 ( 2H，dt，J=lHz，8Hz )， 8.02 ( 1H，d，J = 8Hz )， 8.42 ( 1H，dd，J=lHz，8Hz )， -126- 123 123200412959 10.37 ( 1 Η，brs )。 MS (El) : 2 5 6 ( M+ ) 實施例5 1 按照實施例7相同方法，使用原料合成例8所得1 -溴 甲基一 7 —氯一 3 —甲基一5 —甲氧基甲氧基一 —吡啶唑 駢[3，4 — C ]異D奎啉和吡咯陡進行反應，而得7 -氯〜3 — 甲基一 1 一 （ D比咯D定一 1 —基）甲基一 3 Η —吡D坐駢[3，4 一 C]異D奎啉一 5(4H) —酮。 實施例5 2 按照實施例7相同方法，原料合成例8所得1 -溴甲基 一 7—氯—3 —甲基一 5 —甲氧基甲氧基一 3H—吡唑駢[3，4 —C ]異D奎啉和5 0 %二甲胺水溶液進行反應，而得7 —氯一 3 一甲基一1—二甲胺基甲基一3H —吡唑駢[3，4— C]異喹啉 -5 ( 4H )-酮。 實施例5 3 含原料合成例9所得1，3 —二甲基—7 —氟一 5 —甲氧 基甲氧基一3H —吡唑駢[3，4— C]異喹啉（〇.62g) ’ N — 溴琥珀醯亞胺（〇 . 4 8 g )和2，2，—偶氮基雙（異丁腈）（ 〇 · 〇 3 7 g )之四氯化碳（2 5 )溶液加熱迴流3小時。反應 終了後，冷卻反應液至室溫，過濾去除所析出固體，濾液 、邊f P烷：乙酸乙酯=2·· 1 )。濃 濃縮後，殘渣用矽膠過濾（ -127- 124 124200412959 縮濾液，而得1 一溴甲基一 7 —氟一 5 -甲氧基甲氧基一 3 -甲基一 3 Η -吡唑駢[3，4 一 C ]異喹啉之粗製結晶（〇 · 5 0 g ) 〇 溶解1 一溴甲基一 7 —氟一 5 —甲氧基甲氧基—3 —甲基 —3H —吡唑駢[3，4 — C]異喹啉之粗製結晶（0.50g )，六 氫吡啶（〇 . 3 0 g )和碳酸鉀（0.3 9 g )於乙腈（2 0 J )中， 在室溫下攪拌反應溶液2日。反應終了後，反應液中注入 水，用氯仿萃取之。以硫酸鎂乾燥後，濃縮溶劑，殘渣用 矽膠管柱色譜法（己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1 )精製。而得7 —氟—3 —甲基一 1_ (吼咯啶一1—基甲基）一3H —吡唑 駢[3，4 — C ]異 D奎啉—5 ( 4 Η )-酮（0.0 7 9 g )。 - NMR ( CDC13 ) 5:1.79(4H，s)， 2·63 ( 4H，s ) ，3.93 ( 2H，s )， 4.13 (3H，s) ，7.45-7.52( lH，m)， 8.06— 8.10( lH，m) ，8·32— 8.37 ( lH，m)。 7 —氟一 3 —甲基一1—(吡咯啶一 1—基甲基）一3H 一吡唑駢[3，4 一 C ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮鹽酸鹽。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5:1.93(2H，brs)， 2.02 ( 2H，brs ) ，3.23 ( 2H，brs )， 3.62(2H，brs) ，3.94(3H，s)， 4.82(2H，s) ，7.67— 7.73( lH，m)， 7.92-7.96 (lH，m) ，8.05-8.10 (lH，m)， 10.66 ( 1H，s ) ，12.72 ( 1H，s )。 -128· 125 125200412959 實施例5 4 按照實施例5 3相同方法，使用實施例5 3所得1 -溴甲 基一 7 —氟一 3 —甲基一5 —甲氧基甲氧基一 3H —吡唑駢[3 ，4 — C ]異Π奎啉和5 0 %二甲胺水溶液進行反應，而得7 -氟 一 3 —甲基一 1 一二甲胺基甲基—3 Η —吡唑駢[3，4 一 C ]異 D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮。 實施例5 5 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 0所得1 -溴 甲基一7—甲氧基一 3 —甲基一 5 —甲氧基甲氧基一3Η —吡 唑駢[3，4 — C ]異D|啉和吡咯啶進行反應，而得7 -甲氧基 一 3 —甲基一1 一 （吼咯啶一1 —基）甲基一3 Η —吡唑駢[3 ，4— C]異□奎啉一5(4Η)—酮。 實施例5 6 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 0所得1 -溴甲基一7 —甲氧基一 3 —甲基一5 -甲氧基甲氧基一 3Η — 吡唑駢[3，4 — C ]異D奎啉和5 0 %二甲胺水溶液進行反應，而 得7 —甲氧基一3 —甲基一 1 —二甲胺基甲基一 3 Η —吡唑駢 [3，4 — C ]異 D奎啉—5 ( 4 Η ) -酮。 實施例5 7 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴甲基一3 —甲基一 5 —甲氧基甲氧基一3 Η —吡唑駢[3，4 -129- 126 126200412959 一 C ]異喹啉和4 一苯基六氫吡啶進行反應，而得3 -甲基-1 一 （ 4 一苯基六氯D比D定一 1 一基）甲基一 3 Η - D比D坐餅[3 ’ 4 一 C ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮。 實施例5 8 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴 甲基一 3 —甲基一5 —甲氧基甲氧基一3Η —吼唑駢[3，4一 C]異D奎啉（1 .〇g )和1 —苯基六氫吡趦（0.53g )進行反應 ，而得3 —甲基一1 一 （4 一苯基六氫吡畊一 1 一基）甲基一 3 Η —吼唑駢[3，4 — C ]異D奎啉一5 ( 4 Η ) —酮鹽酸鹽（ 0.6 4 g ) ° 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.03-3.13 (2H，m)， 3.25— 3.36 (2H，m) ，3·66— 4.78 (2H，m)， 3.80— 3.90 (2H，m) ，3.96(3H，s)， 4.86(2H，s) ，6.86(lH，t，J = 8Hz)， 6.99 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，7.26 ( 2H，t，J = 8Hz )， 7.51(lH，t，J = 8Hz) ，7.82(lH，t，J = 8Hz)， 8.16(lH，d，J = 8Hz) ，8.30(lH，d，J = 8Hz)， 1 0.72 ( 1 H，brs ) ，12·60 ( 1 H，brs )。 MS (El) :373 (M+)。 實施例5 9 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴 甲基一3 —甲基一 5 —甲氧基甲氧基一3H — D比唑駢[3，4一 -130- 127 127200412959 c ]異喧啉（1 . 〇 g )和4 一苯基一1，2，3，6 —四氫吡啶鹽 酸鹽（〇.65g)進行反應，而得3 —甲基—1 一 （4 —苯基— 1，2，3，6 —四氫吡啶一 1 —基）甲基—3 Η —吡唑駢[3，4 一 C]異G奎啉一 5(4Η) -酮鹽酸鹽（0.49g)。 NMR(DMSO-d6) 5:2·77— 2.87(2H，m)， 3.96— 4.12 (4H，m) ，3.96(3H，s)， 4.87 (2H，s) ，6.21(lH，s) ，7.32— 7.54 (6H，m) ，7.81(2H，t，J = 8Hz) ，8.13(lH，d，J = 8Hz)， 8.30(lH，d，J = 8Hz) ，10.74(lH，brs)， 12.60(lH，brs)。 MS ( El ) : 3 7 0 ( M+ )。 實施例60 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴 甲基一3 —甲基一5 —甲氧基甲氧基一3H —吼唑駢[3，4一 C ]異喹啉（1 . 0 g )和D —脯胺醇（0 · 3 3 g )進行反應，而得 (R) — 3 —甲基一 1 一 （2 —羥甲基吡咯啶一 1 一基）甲基 一 3 Η — D比口坐餅[3，4 — C ]異D奎琳一5 ( 4 Η )—嗣鹽酸鹽（ 0.97g )。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5 ： 1.61— 2.10(4H，m)， 3.30— 3.55 (2H，m) ，3.76-3.90(3H，m)， 3.94(3H，s) ，4.67(lH，dd，J = 8Hz，14Hz)， 5.09(lH，d，J=14Hz) ，7.50(lH，t，J = 8Hz)， 7.78(2H，t，J = 8Hz) ，8.11(lH，d，J = 8Hz)， -131 - 128 128200412959 8.28 ( 1H，d，J = 8 H z ) ’ 10.03 (1H，brs)， 12.56 ( 1H，brs )。 MS ( El ) 3 1 2 ( M+ )。 實施例6 1 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1所得1 -溴 甲基一3 —甲基一5 —甲氧基甲氧基一 3H —哦唑駢[3，4 一 C]異喹啉（1 .0g )和L —脯胺醇（1 .0g )進行反應，而得 (S) — 3 —甲基一1 一 （2 —經甲基D比略0定一 1—基）甲基 一 3H—D比Π坐餅[3，4— C]異哇琳一 5(4H) -嗣鹽酸鹽（ 0.88g )。 1 Η - NMR ( DMS0 - d6 ) (5 : 1.61-2.10(4H，m)， 3.30— 3.55(2H，m) ，3·76— 3.90 (3H，m)， 3.94(3H，s) ，4.67(lH，dd，J = 8Hz，14Hz)， 5.09(lH，d，J=14Hz) ，7.50(lH，t，J = 8Hz)， 7.78(2H，t，J = 8Hz) ，8.11(lH，d，J = 8Hz)， 8.28(lH，d，J = 8Hz) ，10.03(lH，brs)， 12.56 ( 1 H，brs )。 MS ( El ) : 3 1 2 ( M+ )。 實施例62 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 1所得1 一溴 甲基一 5 —甲氧基甲氧基異哼唑駢[5，4 一 C ]異喹啉和吡咯 啶進行反應，而得1 一（吡咯啶一 1 一基）甲基異哼唑駢[5 -132- 129 200412959 ，4 — C ]異[1奎啉—5 ( 4 Η )—酮。 實施例6 3 料合成例1 1所得1 -溴 4 一 C }異D奎啉和5 0 %二 胺基甲基異哼唑駢[5 按照實施例7相同方法，使用_ 甲基一 5 —甲氧基甲氧基Uf唑駢[5， 甲胺水溶液進行反應，而得1 -二_ ，4 — C ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮。 按照實施例7相同方法，使用廢料合成例12所得7—氯 一】一溴甲基一 5—甲氧基甲氧基義喂哩駢Ρ，4一 c@d| 啉和50%二甲胺水溶液進行反應，而得7_氯一丨一二甲胺 基甲基異曙唑駢[5，4 一 C ]異喹啉、 ^ C 4 Η )—嗣。 實施例6 5 按照實施例7相同方法，使用厣 使用原枓合成例丨2所得7-氯 一 1—溴甲基一5—甲氧基甲氯其里 干氧土異π亏唑駢[5，4 — c ]異D奎 基 啉和吡咯啶進行反應，而得7 一氯〜〗一（吡咯啶一】 )甲基異吗哩駢[5,4〜C]異喹啉ΙΟ —酮。 施例6 6 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 3所得7 -氟 一 1溴甲基一 5甲氧基甲氧基異哼唑駢[5，4一 c]里喹 啉和5〇%二甲胺水溶液進行反應’而得7-氟_1一二甲胺 基甲基異吗唑駢[5’ 4〜c]異喳琳—5(4Η) _酮。 -133 - 130 130200412959 實施例6 7 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 3所得7 -氟 —1 一溴甲基一5 —甲氧基甲氧基異哼唑駢[5，4 一 C ]異D奎 □林和吼略D定進行反應，而得7 -氟一 1 一 （ D比咯D定- 1 一基 )甲基異哼唑駢[5，4 — C]異喹啉—5 ( 4H ) -酮。 實施例6 8 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 4所得1 -溴 甲基一 5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 - C ]異D奎啉和吡略 啶進行反應，而得1 一 （吡咯啶一 1 一基）甲基異噻唑駢[5 ，4 — C ]異 口奎啉一5 ( 4 Η )—酮。 實施例6 9 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 4所得1 -溴 甲基一 5 -甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 一 C]異喹啉和50% 二甲胺水溶液進行反應，而得1 -二甲胺基甲基異噻唑駢 [5，4— C]異喹啉一5(4Η)—酮。 實施例7 〇 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 5所得7 -氯 一 1 一溴甲基一5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 一 C ]異喹 啉和50%二甲胺水溶液進行反應，而得7 -氯—1 一二甲胺 基甲基異噻D坐耕[5，4— C]異D奎啉—5(4Η)—嗣。 -134- 131 131200412959 實施例7 1 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 5所得7 -氯 一 1 —溴甲基一5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 一 C ]異D奎 琳和哦咯症進行反應，而得7 -氯一 1 一 （ D[t咯[]定一 1 一基 )甲基異噻唑駢[5，4 — C ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) —酮。 實施例7 2 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 6所得7 -氟 —1 一溴甲基一 5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 一 C]異喹 啉和5 0 %二甲胺水溶液進行反應，而得7 —氟一 1 一二甲胺 基甲基異唑駢[5，4 一 C ]異D奎啉—5 ( 4 Η ) -酮。 實施例7 3 按照實施例7相同方法，使用原料合成例1 6所得7 -氟 一 1 一溴甲基一5 —甲氧基甲氧基異噻唑駢[5，4 — C]異喹 琳和吼略D定進彳了反應，而得7 -氟一 1 一 （吼略陡一 1 一基 )甲基異噻唑駢[5，4 一 C ]異D奎啉—5 ( 4 Η ) —酮。 實施例74 按照實施例3 3相同方法，使用實施例3 1所得4 - （六 氫吡啶一 4 一基）一 2Η -異喹啉—1 —酮鹽酸鹽和乙醛進 行反應，而得4一 （1一乙基六氫吡啶—4 —基）—2Η —異 口奎琳一 1 一酬。 -135- 132 200412959 實施例9 1 按照實施例3 1相同方法，使用原料合成例2 1所得4 -(1 一苯甲釀基D比略D定一 3 -基）一 2 Η -異喧琳一 1 一嗣進 行反應，而得4 一 （吡咯啶一 3 -基）一 2 Η -異Π奎啉一 1 一 酮鹽酸鹽。 實施例92
按照實施例3 3相同方法，使用實施例9 1所得4 - （吡 咯啶一 3 -基）一 2 Η -異喹啉一 1 一酮鹽酸鹽進行反應， 而得4 一 （ 1 —甲基吡咯啶—3 —基）一 2 Η —異D奎啉—1 一 酮。 實施例9 3
按照實施例3 3相同方法，使用實施例9 1所得4 -(吡 咯啶一 3 -基）一 2 Η -異D奎啉一 1 一酮鹽酸鹽和乙醛進行 反應，而得4 一 （ 1 一乙基吡咯啶一 3 —基）—2 Η —異D奎啉 —1 —酮。 實施例94 按照實施例3 2相同方法，使用實施例9 1所得4 -(吡 略Π定一 3 -基）一 2Η —異D奎琳一 1一酬鹽酸鹽進行反應》 而得4— (1 一 （2 —經乙基）吼咯D定一 3 —基）一2Η —異 D奎琳一 1 一嗣。 -136- 133 200412959 實施例9 5 按照實施例3 1相同方法，使用原料合成例2 2所得4 -(1 一苯甲醯基吡咯啶—3 —基）一 7 —氯—2 Η —異D奎啉— 1 一酮進行反應，而得4 一 （吡咯啶一 3 -基）一 7 -氯一 2 Η —異哮啉一]一酮鹽酸鹽。 實施例9 6
按照實施例3 3相同方法，使用實施例9 5所得4 一 （吡 咯啶一 3 —基）一 7-氯—2Η —異喹啉一 1 一酮鹽酸鹽進行 反應，而得4— (1 一甲基D比略π定—3 —基）—7 —氯一 2Η 一異喧琳一 1 —嗣。 實施例9 7
按照實施例3 3相同方法，使用實施例9 5所得4 -(吡 咯啶一 3 —基）一 7 -氯—2 Η —異喹啉—1 —酮鹽酸鹽和乙 醛進行反應，而得4 一 （ 1 一乙基吡咯啶—3 -基）一 7 —氯 —2 Η —異哇琳一1 —嗣。 實施例9 8 按照實施例3 2相同方法，使用實施例9 5所得4 -(吡 咯啶—3 —基）—7 —氯一 2Η-異喹啉一 1 一酮鹽酸鹽進行 反應，而得4 一 （ 1 — ( 2 —羥乙基）吡咯啶-3 —基）—7 一氯—2Η —異D奎琳—1—嗣。 -137- 134 200412959 實施例9 9 按照實施例3 1相同方法，使用原料合成例2 3所得4 -(1 一苯甲醯基吡咯啶一3 —基）一 7 -氟一 2 Η -異C奎啉一 1 一酮進行反應，而得4 一 （吡咯啶一 3 -基）一 7 -氟- 2 Η —異喧啉一 1 一酮鹽酸鹽。 實施例1 〇 〇
按照實施例3 3相同方法，使用實施例9 9所得4 - （吡 略D定一 3 —基）一 7 —氟—2Η —異_啉一 1 一酮鹽酸鹽進行 反應，而得4 一 （1一甲基吡咯啶一 3 —基）—7 —氟—2Η 一異喹啉一 1 一酮。 實施例1 〇 1
按照實施例3 3相同方法，使用實施例9 9所得4 -(吡 略D定一 3 —基）一7 —戴一 2Η —異D奎琳一 1—嗣鹽酸鹽和乙 醛進行反應，而得4 一 （ 1 一乙基吡咯啶—3 -基）—7 -氟 一 2Η—異D奎啉—1 一酮。 實施例102 按照實施例3 2相同方法，使用實施例9 9所得4 - （吡 咯啶一 3 —基）一 7 —氟一 2 Η -異D奎啉一 1 一酮鹽酸鹽進行 反應，而得4一 （1 一 （2 —經乙基）D比略U定—3 -基）一 7 一赢一 2 Η —異D奎琳一 1 一酬。 -138- 135 200412959 實施例1 2 2 按照實施例4 0相同方法，使用原料合成例3 3所得（3 一甲基一 2 Η — 1 一氧基異喹啉一 4 一基）甲基碘化吡咯啶 鏡（3 0 1 m g )和1 —甲基六氫吡畊（0 · 1 0 4 J )進行反應， 而得3 —甲基一4 一 [(4 —甲基六氯D比D井一 1—基）甲基]一 2 Η —異D奎啉—1 —酮氫碘酸鹽（1 7 2 m g )。 1H-NMR(DMSO~d6) 5:2.30(3H，s)，
2.3 0 - 2.42 ( 2H ^ m ) ，2.77(3H，s)， 2.85— 3.10 (4H，m) ，3.25—3.45 (2H，m)， 3.62 (2H，s) ，7.42(lH，t，J = 8.1Hz)， 7.69 ( 1 H，t，J = 8. 1Hz )， 7· 86 ( 1 H，d，J = 8. 1 Hz )， 8 . 1 7 ( 1 H，d，J = 8 · 1 Hz )， 9.24(lH，brs) ，11.3(lH，brs)。 M S ( El ) : 27 1 ( M+ )。
實施例1 2 3 按照實施例40相同方法，使用原料合成例33所得（3 一甲基一 2H—1 -氧基異D奎琳一 4 —基）甲基确化D比略π定 鐃（3 02mg )和1 —六氫吡哄乙醇（124mg )進行反應，而 得3 —甲基一 4— [4— (2 —經乙基）六氫D比D井一1一基]甲 基一2H —異喹啉—1—酮氫碘酸鹽（142mg)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.30(3H，s)， 2.42-2.51 (2H，m) ，2.85-3.10 (4H，m)， -139- 136200412959 10 .20 ( 2H，m .35 - 3.50 Η ， m 62 ( 2H，s ) 5.30 ( 1 H，brs ) .65— 3.75 ( 2H，m 7.4
1 H
.69 ( 1 H
J - 7 . 5 H z ) ，7.87(1H 8. 1 7 ( 1 H，d，J = 7.5Hz 24 ( ]H，brs ) 1 1 . 1H ， brs)。
MS (El) : 301 ( M
實施例1 2 4 按照實施例40相同方法，使用原料合成例33所得（3 一甲基一 2H - 1 一氧基異喹啉一 4 —基）甲基碘化吡咯啶 鑰（3 02 mg )和4 —苯甲基六氫吡啶（0.1 66 )進行反應 ，而得3 —甲基一 4 一 （4 —苯甲基六氫吡啶一 1 一基）甲基 —2 Η —異 D奎琳—1 —嗣（141mg)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5: 1.06— 1.15(2H，m)，
1.49— 1.52(3H，m) ，：1·90-1.97(2Η，ηι)， 2.26(3H，s) ，2·45— 2.47(2H，m)， 2.83 — 2.86 (2H，m) ，3.46(lH，s)， 7·12— 7.18(3Η，ηι) ，7·23— 7.28 (2H，m)， 7.40 ( 1H，t，J = 8. 1 Hz ) ，7.62 ( 1H，t，J = 8.1Hz)， 7.85 ( 1H，d，J = 8. 1 H z ) ，8.15 ( 1H，d，J = 8 . 1 Hz )， 11.2 ( 1 H ^ brs )。 MS (El) :346(M+)。 -140- 137 137200412959 實施例1 2 5 按照實施例4 0相同方法，使用原料合成例3 3所得（3 一甲基一 2 Η — 1 —氧基異奎琳一4 一基）甲基碘：化D比咯D定 鑰（3 0 3 m g )和1，2，3，4 —四氫異D奎啉（0 · 1 2 )進行 反應，而得3 —甲基一 4 — ( 1，2，3，4 —四氫異D奎啉—2 —基）甲基一2H—異D奎啉一1—酮（94.9mg)。 】H— NMR(DMSO— d6) (5:2.34(3H，s)， 2.74(4H，s) ，3.64(2H，s) ，3.70(2H，s)， 7.02— 7.08(4H，m) ，7.40(lH，t，J = 7.8Hz)， 7.65 ( 1 H，t，J = 7.8Hz ) ，7.93 ( 1H，d，J = 7.8Hz)， 8.16(lH，d，J = 7.8Hz) ，11.2(lH，brs)。 MS ( El ) : 3 04 ( M+ )。 實施例〗2 6 按照實施例40相同方法，使用原料合成例3 3所得（3 一甲基一 2H - 1 一氧基異D奎啉—4 一基）甲基碘化吡咯啶 鑰（3 0 3 m g )和吲哚啉（0 . 1 0 6 2 )進行反應，而得3 —甲 基一 4 一 （D引D朵琳—1—基）甲基—2H —異D奎琳—1—嗣（ 1 4 3 m g ) 〇 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.35(3H，s)， 2.75 ( 2H，t，J = 8.4Hz) ，3.09 ( 2H，t，J = 8.4Hz)， 4.29 (2H，s) ，6.63( lH，t，J = 7.8Hz)， 6.88(lH，d，J = 7.8Hz) ，7.04-7.06 (2H，m)， 7.43(lH，t，J = 8.1Hz) ，7.69(lH，t，J = 8.1Hz)， -141 - 138 138200412959 7.75( lH，d，J = 8.1Hz) ，8.20(lH，d，J = 8.1Hz)， 1 1 .3 ( 1H，brs )。 M S ( EI ) : 2 9 0 ( M + ) 〇 實施例1 2 7 按照實施例4 0相同方法，使用原料合成例3 3所得（3 一甲基一 2 Η — 1 —氧基異D奎啉一 4 一基）甲基碘化吡咯啶 鑰（3 04mg )和二異丙胺（0.5 4 9 J )進行反應，而得3 — 甲基一 4 一 （二異丙胺基）甲基一 2H —異D奎啉一 1 一酮（ 8 4.6 m g ) c 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) <5 : 1.03(12H，d，J = 6.6Hz) ，2.31(3H，s)， 2.92 — 2.9 8 ( 2H，m ) ，3.71 ( 2H，s )， 7.39(lH，t，J = 7.8Hz) ，7.65(lH，t，J = 7.8Hz)， 8.11— 8.18(2H，m) ，11.2(lH，brs)。 MS ( El ) : 2 7 2 ( M+ )。 實施例1 2 8 按照實施例40相同方法，使用原料合成例49所得N -(3 —甲基一2H— 1—氧基異喹啉一 4一基）甲基一三甲基 碘化銨（5 04mg )和（S ) — 3 —吡咯啶醇（147mg )進行 反應，而得3 —甲基—4 (( S ) — 3 —羥基吡咯啶一 1 —基 ) 甲基—2H —異喹啉—1 一酮（71.8mg)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5:1.45— 1.55(lH，m)， -142 - 139 200412959 1 _ .90 —2 .00 ( 1 Η， 1 m )， 2 · 3 1 -2 .36 ( 4H， 1 m ) 2 , .45 —2 .65 ( 2 Η， 丨m )， 2. 75 -2 • 80 ( 1 H， 1 m ) 3 • 55. 3 .70 ( 2Η _ ’ m )， 4. 10 -4 • 20 ( 1 H， m ) 4 , .65 (1 Η， d ，J = :4 · 2 H z ) ，7 .4 1 (1 H ’ t， J = 6. 9Hz ) 7 .68 (1 Η， t ，J = 6.9Hz ) ， 7, .88 (1 H ，d， J = 8, .1 Hz ) 8 .16 (1 Η， d ，J = :8 · 1 Hz ) ，1 1 .2 (1 H ，br s ) c Μ :S ( El )： 2 59 ( M+ 1 ) o
實施例1 2 9 懸濁（R ) — 3 -吡咯啶醇鹽酸鹽（2 1 Omg )和碳 (2 5 8 mg )於甲醇（42 )中，在室溫下攪拌30分鐘 濾去除不溶性物後，加入原料合成例49所得N - （ 3 基一 2H — 1 一氧基異D奎啉一4 一基）甲基—三甲基碘 (5 0 2mg )進行反應，而得3 —甲基—4— ( (R) — 3 基吼咯D定一 1—基）甲基—2H —異D奎琳—1 一嗣（85 )° 酸鉀 。過 -甲 化錢 -羥 .4 mg
1 Η - NMR ( DMS0 - d6 ) 5:1.45— 1.55(lH，m〕 1.90 — 2.00 ( 1 H ，m )， 2.29 - 2.36 ( 4H ， m )， 2.45 — 2.65 ( 2H ，m )， 2.74 - 2.80 ( 1 H， m )， 3.55 — 3.70 ( 2H ,m )， 4.10- 4.20 ( 1 H， m )， 4.66 ( 1 H， d ，J = 4.2Hz ) ，7.41 ( 1 H ，t， J = 7.2Hz) 7.68 ( 1H， t ，J· = 7.2Hz ) ，7.88 ( 1H ，d， J = 8.4Hz ) 8.16 ( 1 H， d ，J = 8.4Hz ) 1 11.2 ( 1 H， b r s ) o -143- 140 200412959 MS ( ESI ) : 2 5 9 ( M+l )。 實施例1 3 0 按照實施例4 0相同方法，使用原料合成例4 9所得N -(3 —甲基一 2H—1—氧基異D奎啉一 4 一基）甲基一三甲基 碘化銨（251mg )和（D )—脯胺醇（82·7μ < )進行反應 ，而得3 —甲基一 4 — (( R ) — 2 —羥甲基吡咯啶一 1 一基
)甲基一 2Η —異喹啉—1—酮（48.7mg)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:1.50 — 1.57 ( 3H，m)， 1·80— 1.95 ( lH，m) ，2.26— 2.32 (4H，m)， 2.54-2.59 (lH，m) ，2·69— 2.71( 1Η，ηι)， 3.30— 3.35( lH，m) ，3.46-3.53 (2H，m) ’ 4」0 ( 1 H，d，J=1 3Hz )， 4.53— 4.56 ( lH，m) ，7.40(lH，t，J = 7.5Hz)， 7.66(lH，t，J = 7.5Hz) ，8.04(]H，d，J = 8.4Hz)，
8.15(lH，m，J = 8.4Hz) ，ll.l(lH，brs)。 MS ( ESI ) : 2 7 3 ( M+l )。 實施例1 3 1 按照實施例40相同方法，使用原料合成例49所得N-(3 —甲基一2H— 1—氧基異D奎啉一 4一基）甲基一三甲基 碘化銨（2 5 0mg )和L —脯胺酸（8·27μ < )進行反應，而 得3 —甲基一4— ( (S) — 2 —羥甲基吡咯啶一1 一基）甲 基一2 Η _ 異喧琳一1 —酿I ( 83.8mg)。 -144- 141 141200412959 ]H - NMR ( DMSO - d6) δ:1·49— ].57(3H，m)， 1·80 — 1.95 ( lH，m) ，2.24-2.32 (4H，m)， 2.54— 2.59 (lH，m) ，2·69— 2.71( lH，m)， 3.3 0— 3.35 ( lH，m) ，3·46— 3.53 (2H，m)， 4.10( lH，d，J=13Hz) ，4.53-4.56 (lH，m)， 7.40(lH，t，J = 7.5Hz) ，7.68(lH，t，J = 7.5Hz)， 8.04(lH，d，J8.1Hz) ^ 8.15 (8.1Hz)， 1 1 .2 ( 1 H，brs )。 MS (ESI) :273 (M+1)。 實施例1 3 2 按照實施例40相同方法，使用原料合成例33所得（3 一甲基一 2H — 1 一氧基異D奎啉一 4 一基）甲基碘化吡咯啶 鐃和4 一羥基六氫吡啶進行反應，而得3 -甲基一 4 一 （ 4 — 經基六氫D比卩定—1 一基）甲基一 2 Η —異奎啉一 1 一酮。 實施例1 3 3 按照實施例40相同方法，使用原料合成例33所得（3 一甲基一 2H - 1 一氧基異D奎琳一 4 一基）甲基确化吼略0定 鏺和4 一苯基—1，2，3，6 —四氫吡啶進行反應，而得3 -甲基一4 一 （4 —苯基—1，2，3，6 —四氫吡啶—1—基） 甲基—2H-異D奎啉一 1—酮。 實施例1 3 4 -145- 142 200412959 按照實施例4 9相同方法，使用原料合成例2 9所得7 -氯一 3 —甲基一2H —異_琳—1 一嗣（3.92g)進行反應’ 而得7 —氯一 4 —二甲胺基甲基一 3 —甲基一 2H —異Π奎啉一 1 —酮（1 . 5 9 g - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.16(6H，s)， 2.29 ( 3H，s ) ，3.42 ( 2H，s )， 7·70 ( 1H，dd，J = 9.0Hz，2. 1 Hz )，
7.89(lH，d，J = 9.0Hz) ，8.08(lH，d，J = 2.1Hz)， 11.4 ( 1H 5 brs)。 實施例1 3 5 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例2 9所得N -(7 —氯一3 —甲基—2H — 1—氧基異D奎啉一 4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和二乙胺進行反應，而得7 -氯一 4 一二乙 胺基甲基一3 —甲基一 2H —異奎琳—1 一嗣。
實施例1 3 6 按照實施例43相同方法，使用原料合成例29所得N-(7 —氯一3 —甲基—2H — 1—氧基異喧啉一4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和4 -苯基六氫吡啶進行反應，而得7 -氯 一 4 — ( 4 一苯基六氯吼D定一1 一基）甲基一3 —甲基一2 Η 一異喧琳一1 一嗣。 實施例1 3 7 -146- 143 143200412959
按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例2 9所得N -(7 —氯一 3 —甲基一 2H —〗一氧基異D奎琳一4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和1 一苯基六氫吡畊進行反應，而得7 -氯 —4— (4 —苯基六氫批啡一1—基）甲基一3 —甲基一2H 一異喹啉一 1 一酮。 實施例1 3 8 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例2 9所得N -(7 —氯一3 —甲基一 2H—1—氧基異D奎啉一4 —基）甲基 一三甲基碘化銨和味啉進行反應，而得7 -氯- 4 -（味啉 —4 一基）甲基—3 —甲基一 2H —異D奎啉一 1—酮。 實施例1 3 9
按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例2 9所得N -(7 —氯一 3 —甲基一2H— 1—氧基異喹啉一 4 —基）甲基 一三甲基碘化銨和1 -甲基六氫吡畊進行反應，而得7 -氯 一 4— (4 一甲基六氫吡哄一1—基）甲基一 3 —甲基一2H 一異D奎啉—1 —酮。 實施例1 4 0 按照實施例43相同方法，使用原料合成例29所得N -(7 —氯—3 —甲基—2H— 1—氧基異D奎啉一 4 —基）甲基 一三甲基碘化銨和1 一 （ 2 -羥乙基）六氫吡哄進行反應， 而得7 —氯一 4— (4— (2 —經乙基）六氫吼井一 1 一基） -147- 144 200412959 甲基一3 —甲基一 2 Η —異D奎琳一1 —嗣。 實施例1 4 1 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例2 9所得Ν -(7 —氯一 3 —甲基一2Η — 1 一氧基異喹啉一 4 一基）甲基 -三甲基碘化銨和4 -苯甲基六氫吡啶進行反應，而得7 -氯一4— (4 一苯甲基六氫吡啶一1—基）甲基一3 —甲基一
2 Η —異D奎琳一 1 一嗣。 實施例1 4 2 按照實施例43相同方法，使用原料合成例29所得Ν -(7 —氯一3 —甲基一2Η — 1—氧基異喹啉—4 —基）甲基 一三甲基碘化銨和1，2，3，4一四氫異喹啉進行反應，而 得7 —氯—4— (1，2，3，4 —四氫異喹啉一2 —基）甲基 —3 —甲基—2Η —異喹啉一 1 一酮。
實施例1 4 3 按照實施例43相同方法，使用原料合成例29所得Ν -(7 —氯一3 —甲基一 2Η—1 —氧基異D奎啉一 4 —基）甲基 三甲基碘化銨和吲哚啉進行反應，而得7 -氯一 4 - （吲哚 琳一 1 —基）甲基一 3 —甲基一 2 Η —異哇琳一 1 —嗣。 實施例1 4 4 按照實施例43相同方法，使用原料合成例29所得-（ -148- 145 145200412959 7 —氯—3 —甲基—2H—1—氧基異鸣啉—4 一基）甲基一 三甲基碘化銨一二異丙胺進行反應，而得7-氯- 4 一二異 丙胺基甲基一 3 -甲基—2H-異_啉一 1 一嗣。 實施例1 4 5 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例2 9所得N -(7 —氯一 3 —甲基—2H — 1—氧基異喹啉一 4 一基）甲基 一二甲基碘：化錢（ 204mg)和（S) — 3 -經基D比略D定（ 90.6mg)進行反應，而得（S) - 7-氯-4- (3 -羥基吡 略D定—1 一基）甲基一3 —甲基—2H -異奎琳一 1—酬（ 6 7 · 9 m g )。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) (5:1.45 — 1.60 ( lH，m)， 1.85— 2.05 ( lH，m) ，2.30-2.34 (4H，m)， 2.46— 2.61 (2H，m) ，2.73-2.79( lH，m)， 3.60— 3.67 ( 2H，m) ，4.10-4.20 (lH，m)， 4.65 ( 1 H，d，J = 4.2Hz )， 7.71 ( 1H，dd，J = 9.0Hz，2.4Hz)， 7.92 ( 1 H ^ d，J = 9.0Hz) ，8.08(lH，d，J = 2.4Hz )， 1 1 .4 ( 1 H，brs )。 MS ( ESI ) : 2 93 ( M+l )。 實施例1 4 6 按照實施例1 2 9相同方法，使用原料合成例2 9所得N 一 （7 —氯一 3 —甲基一2H— 1—氧基異咱啉一4 一基）甲 -149- 146 146200412959
基—三甲基碘化銨（2 0 4 m g )和（R ) - 3 —羥基吡咯啶C 1 3 2 m g )進行反應，而得（R ) — 7 —氯—4 一 （ 3 —羥基吡 咯啶一 1 —基）甲基—3 —甲基—2 Η —異喹啉—1 一酮（ 7 9.8 m g ) c ]H - NMR ( DMSO - d6) (5 : 1.40 - 1.60( lH，ni)， 1.85— 2.00 ( lH，m) ，2.29—2.34 (4H，m)， 2.46— 2.60 (2H，m) ，2.73— 2.78 ( lH，m)， 3.60— 3.67 (2H，m) ，4·13— 4.15( lH，m)， 4.65 ( 1H，d，J = 4.2Hz )， 7.71 ( 1H，dd，J = 9.0Hz，2.7Hz )， 7·92 ( 1 H，d，J = 9.0Hz )， 8.08 ( 1 H ^ d，J 二 2.7Hz) ，11.4(1H，brs )。 MS ( ESI ) : 2 93 ( M+1 )。 實施例1 4 7 按照實施例43相同方法，使用原料合成例29所得N -(7 —氯一 3 —甲基一 2H — 1—氧基異奎琳一 4 一基）甲基 —三甲基碘化銨（204mg )和D —脯胺醇（10μ ^ )進行反 應，而得（R ) — 7 —氯—4 — ( 2 —羥甲基吡咯啶—1 一基 )甲基—3—甲基一2Η —異喹啉一1—酮（59.3mg)。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ο:1·50— 1.60(3H，m)， 1.75— 1.90( lH，m) ，2·16— 2.32(4H，m)， 2.5 5 - 2.8 0 ( 2 H ^ m ) ，3.40— 3.50(3H，m)， 4.08(lH，d，J=13Hz) ，4.57( 1H，brs)， -150- 147 147200412959 7.6 6 — 7.72 ( 1H，m) ’ 8.02 — 8.15 ( 2 Η 5 m ) ’ 1 1 .3 ( 1 Η，brs )。 MS ( ESI ) : 3 0 7 ( M+l )。 實施例1 4 8 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例2 9所得N -(7 —氯一 3 —甲基—2H — 1 一氧基異喧啉一 4 一基）甲基 —三甲基确化銨（ 204mg)和L —瞒胺醇（101μ< )進行 反應，而得（S) — 7 -氯一 4 一 （2 —羥甲基吡咯啶一 1 — 基）甲基一3 —甲基一2Η —異喹啉一1—酮（51.5nig)。 1 Η - NMR ( DMS0 - d6 ) (5 ： 1·50 — 1.60 ( 3H，m)， K75- 1.90 (lH，m) ，2.16—2.32 (4H，m)， 2.55— 2.80(2H，m) ，3·40— 4.50(3H，m)， 4.08 ( 1 H ? d，J = 1 4 H z ) ，4.56— 4.59 ( 1H，m)， 7.66-7.70 (lH，m) ，8.08—8.15 (2H，m)， 1 1 .3 ( 1 H，brs )。 MS (ESI) :307 (M+l)。 實施例1 4 9
按照實施例43相同方法，使用原料合成例29所得N -(7 —氯一3 —甲基一 2H — 1 —氧基異D奎啉一 4 一基）甲基 -三甲基碘化銨和4 -羥基六氫吡啶進行反應，而得7 -氯 一 4— (4 —羥基六氫吡啶—1 一基）甲基—3 —甲基—2H 一異喧琳一 1 一酬。 -151 - 148 200412959 實施例1 5 0 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例2 9所得N -C 7 —氯一 3 —甲基一2H — 1 一氧基異喧琳一 4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和4 一苯基一 1，2，3，6 -四氫吡啶進行 反應，而得7 —氯—4— (4 —苯基一1，2，3，6 —四氫吡 啶一 1 一基）甲基一3 —甲基一 2 Η —異喹啉一 1 一酮。
實施例〗5 1 按照實施例49相同方法，使用7 —氟—3 —甲基—2Η 一異喹啉一 1 —酮（3.20g)進行反應，而得7-氟一 4 —二 甲胺基甲基一3 —甲基一 2H —異D奎啉一1—酮（616mg)。 - NMR ( DMSO - d6 ) (5:2.17(6H，s)， 2·28 ( 3H，s ) ，3.43 ( 2Η，s )， 7.54— 7.60 ( lH，m) ，7.78— 7.83 ( lH，m)，
7.91— 7.95(lH，m) ，11.3(lH，brs)。 實施例1 5 2 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例3 0所得N — (7 —氣一 3 —甲基一 2H — 1—氧基異D奎琳一 4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和二乙胺進行反應，而得7-氟一 4 一二乙 胺基甲基一 3 —甲基一 2H—異D奎琳一1—嗣。 實施例1 5 3 -152- 149 200412959 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成 (7 —氟一 3 —甲基一2H — 1 —氧基異D奎啉— 一三甲基碘化銨和4 -苯基六氫吡啶進行反應 —4 — (4 一苯基六氫D比[]定一 1 一基）甲基一 —異哇啉一 1 一酮。 實施例1 5 4 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成 (7 —氯—3 —甲基一2H— 1 -氧基異哇琳— -三甲基碘化銨和1 一苯基六氫吡畊進行反應 -4 - (4 一苯基六氫吡啶—1—基）甲基一 一異D奎啉一 1 一酮。 實施例1 5 5 按照實施例43相同方法，使用原料合成 (7 —氟一 3 —甲基一 2H — 1 一氧基異喹啉— 一三甲基碘化銨和味啉進行反應，而得7 -麵 —4 —基）甲基一 3 —甲基一2H —異喹啉一1 一 實施例1 5 6 按照實施例43相同方法，使用原料合成 (7 —氟一3 —甲基一 2H — 1 一氧基異喹啉一 一三甲基碘化銨和1 -甲基六氫吡啡進行反應 —4— (4 —甲基六氯D比啡一 1 一基）甲基一3-
例3 0所得N -4 一基）甲基 :，而得7 -氟 3 —甲基一2H
例3 0所得N -4 一基）甲基 ;，而得7 -氟 3 —甲基一2H 例3 0所得N — 4 一基）甲基 一 4 一 （末琳 酮。 例3 0所得N — 4 一基）甲基 ，而得7 -氟 -甲基一2 Η — -153- 150 200412959 異D奎啉一 1 一嗣。 實施例1 5 7 按照實施例43相同方法，使用原料合成例30所得N -(7 —氯一3 —甲基一2H— 1 —氧基異D奎琳一 4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和1 一 （ 2 -羥乙基）六氫吡哄進行反應， 而得7 —氟—4 一 （4— (2 —羥乙基）六氫吡畊一 1—基）
甲基一3 —甲基—2H -異喹啉一 1—酮。 實施例1 5 8 按照實施例43相同方法，使用原料合成例30所得N -(7 —氟一 3 —甲基一2 Η — 1 —氧基異喹啉—4 —基）甲基 一三甲基碘化銨和4-苯甲基六氫吡啶進行反應，而得7-氟—4— (4 —苯甲基六氫吡啶一 1—基）甲基一 3 —甲基一 2 Η —異D奎琳—1 —嗣。
實施例1 5 9 按照實施例43相同方法，使用原料合成例30所得Ν-(7 —氟一3 —甲基一2Η — 1 一氧基異喹啉—4 —基）甲基 一三甲基碘化銨和1，2，3，4 -四氫異喹啉進行反應，而 得7 —氧—4 一 （1，2，3，4 —四氯異奎琳—1 一基）甲基 —3 一甲基一2 Η —異嗤琳一1 一嗣。 實施例160 -154- 151 151200412959 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例3 0所得N -(7 —氟一3 —甲基—2H— 1—氧基異喧啉—4 —基）甲基 一三甲基碘化銨和吲哚進行反應，而得7 -氟- 4 - （吲哚 啉一 1 一基）甲基一 3 —甲基一 2 Η —異喧啉一 1 一酮。 實施例1 6 1 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例3 0所得Ν -(7 —氟一 3 —甲基一 2Η — 1 一氧基異D奎啉一 4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和二異丙胺進行反應，而得7 -氟一 4 一 （ ，二異丙胺基甲基一3 —甲基—2Η—異D奎啉一 1—酮。 實施例1 6 2 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例3 0所得Ν -(7 —氟一 3 —甲基_2Η — 1—氧基異喹啉一4 一基）甲基 —二甲基碗化錢（ 204mg)和（S) — 3 —經基D比咯ρ定（ 92.9mg )進行反應，而得（S ) - 7 —氟—4 一 （ 3 -羥基吡 咯啶一 1—基）甲基—3 —甲基一 2H —異喹啉—1—酮（ 2 1 . 4 m g ) 。 1 Η - NMR ( DMSO - d 6 ) (5 : 1.40— 1.60(lH，m)， 1.85-2.00 (lH，m) ，2.30-2.40 (4H，m)， 2.46— 2.61 (2H，m) ，2.74— 2.79 ( lH，m)， 3.58-3.67(2H，m) ，4.16(lH，brs)， 4.65(lH，d，J = 3.9Hz) ，7.55— 7.61( lH，m)， 7.78— 7.81( lH，m) ，7.94-7.99 (lH，m)， -155- 152 152200412959 11.3(lH，brs)。 MS (ESI) :277(M+1)。 實施例1 6 3 按照實施例1 2 9相同方法，使用原料合成例3 0所得N 一 （7 —氟一3 —甲基一2H— 1—氧基異D奎啉—4—基）甲 基一三甲基碘化銨（203 mg )和（R ) - 3 —羥基吡咯啶鹽 酸鹽（138mg)進行反應，而得（R) — 7-氟—4— (3 — 淫基D比略陡—1 —基）甲基一 3 -甲基—2 Η —異_啉一 1 — 酮（26.4mg )。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5 ： 1.40— 1.60( lH，m)·， 1.85— 2.00 ( lH，m) ，2.30-2.40 (4H，m)， 2.46-2.61 ( 2H > m ) ，2·74— 2.79 ( lH，m)， 3.58— 3.67 (2H，m) ，4.16(lH，brs)， 4.65 ( 1H，d，J = 3.6Hz ) ，7.5 5 - 7.7 0 ( 1 H，m ) ，7.78 —7.81(lH，m) ，7.94— 7.99(2H，m)， 1 1 .3 ( 1 H，brs )。 MS ( ESI ) : 2 7 7 ( M+l )。 實施例164 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例3 0所得N -(7 —氟一 3 —甲基一 2H— 1—氧基異喹啉一 4 一基）甲基 —三甲基碘化銨（201mg )和D -脯胺醇（105μ < )進行 反應，而得（R ) — 7 —氟—4 — ( 4 一 （ 2 -羥甲基吡咯啶 -156- 153 153200412959 —1—基）甲基一3 —甲基一 2H —異咱啉一1—酮（33.4 m g )c 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 〇:1.50— 1.60 ( 3H，m) ，1 .7 5 一 1 . 90 (1 H，m ) ，2 . 17-2.2 ；1 (4H， m 2.5 5 - -2.75 ( 2H ，m )， o n r J . J J -3.60 ( 3H，m ) 4.1 0 (1H， d ，J: =1 4Hz ) ，4 . 58 ( 1 H brs ) 7.5 2 - -7.61 ( 1 H ，m )， 7.77 — 7.81 ( 1 H，m ) 8 . 1 2 - -8.17 ( 1 H ，m )， 11.3 (1H， b r s )。 MS ( ESI ) 29 1 (M+ 1 ) 0 實施例1 6 5 按照實施例43相同方法，使用原料合成例30所得N-(7 —氯一 3 —甲基一2H — 1—氧基異D奎琳—4 —基）甲基 —三甲基碘化銨（201mg )和L —脯胺醇（105μ < )進行 反應，而得（S ) — 7 —氟—4 — ( 2 -羥甲基吡咯啶—1 — 基）甲基一3—甲基一2Η—異喹啉一 1—酮（25.0mg)。 】H— NMR(DMS0— d6) (5 : 1.50— 1.60(3H，m)， 75 - 1.90 (1H ，m )， 2.17-2.31 ( 4 H，m ) 55 - 2.73 (2H ，m )， 3.4 0 - 3.60 ( 3H，m ) 1 0 ( 1 H， d，J: =13Hz ) ，4.58 ( 1H， brs)， 2-7.58( 1H， m ) ，Ί ^.77-7.81 ( 1 H，m ) 12- 8.17 (1H ’ m )， 1 1 .3 ( 1H，b r s ) ° MS ( ESI ) : 291 ( M+l )。 -157- 154 154200412959 實施例1 6 6
按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例3 0所得N -(7 —氟一 3 —甲基一2H — 1—氧基異G奎啉一 4 一基）甲基 -三甲基碘化銨和4 -羥基六氫吡啶進行反應，而得7 -氟 -4 - (4 一羥基六氫吡啶一 1—基）甲基一 3 —甲基一 2H 一異D奎啉一 1 一酮。 實施例1 6 7 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例3 0所得N -(7 —氟—3 —甲基一 2H— 1—氧基異喹啉—4 —基）甲基 一三甲基碘化銨和4 一苯基一 1，2，3，6 —四氫吡啶進行 反應，而得7—氟—4 一 （4 —苯基一 1，2，3，6 —四氫吡 D疋一 1 —基）甲基一3 —甲基一 2 Η —異D奎琳—1 —嗣。 實施例1 6 8 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例7所得Ν -(3 —乙基一 2Η — 1—氧基異喹啉一 4 —基）甲基一三甲基 碘化銨和（S ) - 3 —羥基吡咯啶進行反應，而得（S ) - 4 一 （3 —羥基吡咯啶—1—基）甲基一 3 —乙基一2Η—異D奎 啉一1 —酮。 實施例1 6 9 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例7所得Ν -((3 —乙基一 2Η— 1 —氧基異D奎啉—4 一基）甲基一三甲 -158· 155 155200412959 基碘化銨和（R ) - 3 -羥基吡咯啶進行反應，而得（R ) 一 4 一 （3 —羥基吡咯啶一 1—基）甲基—3 -乙基—2H — 異D奎啉一 1 一酮。 實施例1 7 0 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例7所得N -((3 —乙基一 2H— 1—氧基異喹啉—4 —基）甲基—三甲 基碘：化錢和D -脑胺醇進行反應，而得（R ) - 4 — ( 2 - 羥甲基吡咯啶一 1 —基）甲基一 3 —乙基一2 Η —異喹啉一1 一酮。 實施例1 7 1 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例7所得Ν — (3 —乙基一 2Η— 1—氧基異喹啉一 4 —基）甲基一三甲基 碘化銨和L 一脯胺醇進行反應，而得（S ) - 4 一（ 2 -羥甲 基吡咯啶一 1 一基）甲基一 3 —乙基—2 Η —異CI奎啉一 1 一酮 實施例1 7 2 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例7所得Ν -((3 —乙基一2Η— 1—氧基異喹啉一 4一基）甲基一三甲 基碘化銨和4 -羥基六氫吡啶進行反應，而得4 - （ 4 一羥
基六氣吼卩定—1 一基）甲基—3 -乙基一2Η-異D奎琳一1 — 酮C -159- 156 200412959 實施例1 7 3 按照實施例43相同方法，使用原料合成例6所得N -(3 —異丙基一 2 Η — 1 一氧基異D奎啉一 4 一基）甲基一三甲 基碘化銨和（S ) - 3 -羥基吡咯啶進行反應，而得（S ) 一 4 一 （3 —經基D比略π定一 1—基）甲基一 3 -異丙基一 2Η — 異曈啉一 1 一酮。
實施例1 7 4 按照實施例43相同方法，使用原料合成例6所得Ν -((3 —異丙基—2Η - 1—氧基異D奎啉一 4一基）甲基一三 甲基碘化銨和（R ) — 3 -羥基吡咯啶進行反應，而得（R )一 4 一 （3 —經基D比略π定一 1—基）甲基一 3 -異丙基一 2 Η —異D奎啉—1 一酮。
實施例1 7 5 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例6所得Ν -((3 -異丙基一 2Η - 1—氧基異喹啉一 4一基）甲基一三 甲基碘化銨和D -脯胺醇進行反應，而得（R ) - 4 一 （ 2 一羥基甲基吡咯啶一 1 一基）甲基—3 -異丙基一 2Η—異 口奎琳一 1 —嗣。 實施例1 7 6 按照實施例43相同方法，使用原料合成例6所得Ν- -160- 157200412959 ((3 —異丙基一 2H — 1 一氧基異喹啉一 4一基）甲基 甲基碘化銨和L 一脯胺醇進行反應，而得（S ) - 4 - 經甲基D比略陡一 1 一基）甲基一 3 —異丙基一 2H —異 一 1 —酮 c (2 -D奎（I林 實施例1 7 7 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例6所辑 ((3 —異丙基一 2H— 1 —氧基異D奎啉一 4一基）甲基 甲基碘化銨和4 -羥基六氫吡啶進行反應，而得4 -羥基六氫吡啶一 1—基）甲基一 3 -異丙基—2H —異 —1 —酮。 N -
；4 -D奎啉 實施例1 7 8 按照實施例4 9相同方法’使用7 —氯—3 —乙基 一異喹啉一 1 一酮進行反應，而得7 —氯一 4 一二甲胺 基—3 —乙基一 2H —異D奎啉—1—酮。 實施例1 7 9 按照實施例43相同方法，使用原料合成例3 1所 一 （7 -氯一 3 —乙基一 2H— 1—氧基異喹啉—4 —基 基-三甲基碘化銨和吡咯啶進行反應，而得7 -氯- 4 吡咯啶—1—基）甲基—3 —乙基一 2H—異喹啉一1 一画 -2H 基甲 得N )甲
實施例1 8 0 158 200412959 按照實施例43相同方法，使用原料合成例3 1所得N 一 （7 —氯一 3 —乙基一2H— 1—氧基異C奎啉一 4 —基）甲 基一三甲基碘化銨和（S ) - 3 -羥基吡咯啶進行反應，而 得C S ) — 7 —氯一 4 一 （ 3 -羥基吡咯啶一 1 一基）甲基—3 —乙基一 2 Η —異鸣琳一 1 —嗣。 實施例1 8 1
按照實施例43相同方法，使用原料合成例3 1所得Ν -(7 —氯一3 —乙基一 2Η — 1—氧基異奎啉一 4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和（R ) - 3 -羥基吡咯啶進行反應，而得 (R) — 7—氯—4_ (3 —經基D比略π定—1—基）甲基—3 - 乙基一2H —異喧琳—1—嗣。 實施例1 8 2
按照實施例43相同方法，使用原料合成例3 1所得N -(7 —氯一3 —乙基一2 Η — 1 一氧基異哇琳一4 —基）甲基 一三甲基碘化胺和D -脯胺醇進行反應，而得（R ) - 7 - 氯一 4— (2 —經甲基D比略D定—1—基）甲基—3 —乙基― 2 Η —異D奎琳—1 一酬。 實施例1 8 3 按照實施例43相同方法，使用原料合成例3 1所得Ν -(7 —氯一 3 —乙基一 2Η — 1氧基異D奎琳一 4 —基）甲基一 三甲基碘化銨和L 一脯胺醇進行反應，而得（S ) — 7 -氯 -162- 159 159200412959 —4— (2 —經甲基吡咯啶一]—基）甲基—3 一乙基—。η 一異_啉一 1 一酮。 實施例1 8 4 按照實施例43相同方法，使用原料合成例31所得n — (7 —氯一 3 —乙基一 2H —丨—氧基異Q|啉一 4 —基）甲基 -三甲基碘化銨和4 -羥基六氫吡啶進行反應，而得7 一氯 —3 —乙基—4 一 （4 一羥基六氫吡啶一丨—基）甲基一 μ —異D奎啉—1 一酮。 貫施例1 8 5 按照實施例49相同方法’使用7—氟—3 一乙基—2h 一異喹啉一 1 一酮進行反應，而得7〜氟一 4_二甲胺基甲 基一 3 —乙基一 2H_異喹啉—1 一酮。 實施例1 8 6 按照實施例43相同方法，使用原料合成例S2所得n — (7 —氟一 3 —乙基—2H—1 一氧基奎啉一 4_基）甲基 —三甲基碘化銨和吡咯啶進行反應，而得7 一氟一 4 一 （ 口比 咯啶—I —基）甲基—3 —乙基—2H—異[]奎啉—1 一酮。 實施例1 8 7 按照實施例4 3相同方法，使用原料合成例3 2所得N — (7 —氟—3 —乙基—2H〜；[一氧基異喹啉一4一基）甲基 -163- 160200412959 一三甲基碘化銨和（S ) - 3 - S) - 7 —氟—4— (3 —羥基吡 基一2 Η —異喹啉一1 —酮。 實施例1 8 8 按照實施例4 3相同方法， (7 —氟一3 —乙基一2Η— 1 — 一二甲基碘:化錢和（R) — 3-(R) — 7 —氟—4 一 （3 —羥基 乙基一 2Η-異D奎啉—1—酮。 實施例1 8 9 按照實施例43相同方法， (7 —氟一3 —乙基一2Η-1 — 一三甲基碘化銨和D -脯胺醇 氟一4 — ( 2 —經甲基D比略υ定一 2 Η 一異嗤琳一 1 —酬。 實施例I 9 0 按照實施例4 3相同方法， (7 —氟一3 —乙基一2Η— 1-一三甲基碘化銨和L -脯胺醇 氟一 4 — ( 2 —羥甲基吡咯啶一 2 Η 一異喧琳一 1 一嗣。 經基吡咯進行反應，而得（ 咯D定一 1—基）甲基一3 —乙 使用原料合成例3 2所得Ν -氧基異喹啉一 4 一基）甲基 經基吡咯啶進行反應，而得 口比咯D定一1 —基）甲基一 3 — 突用原料合成例32所得Ν-氧基異D奎啉一 4 一基）甲基 I行反應，而得（R) - 7-1 一基）甲基一 3 —乙基一 使用原料合成例3 2所得N -氧基異喹啉一 4 一基）甲基 I行反應，而得（S ) — 7 - 1—基）甲基一3 — 乙基一 -164- 161 161200412959 實施例1 9 1
按照貫施例4 3相同方法，使用原料合成例3 2所得N -(7 —氟一 3 —乙基一2H〜1—氧基異[:奎D林一4 一基）甲基 一三甲基碘化銨和4 -羥基六氫吡啶進行反應，而得7 一氟 —3 -乙基一4 — ( 4 —羥基六氫吡啶一丨_基）甲基—2 H 一異[1奎琳一 1 一 _|。 實施例1 9 2 按照實施例3 2相同方法，使用原料合成例44所得7 -氯一4—(六氫吡啶一 4〜基）—2H —異喹啉一 1—酮鹽酸 鹽進行反應，而得7—氯一 4— (1 一 （2 —經乙基）六氫D比 D定一4 —基）—2H —異D奎啉一；[―酮。 實施例1 9 3 懸濁原料合成例4 0所得3 — ( 2 —氯乙基）一 1 一甲基 吡唑駢[3，4 — C]異喹啉—5 ( 4H )—酮（0.25g )於吡咯 啶（2 J )中，在i〇(TC下加熱攪拌1〇分鐘。反應終了後， 濃縮吡咯啶，所得殘渣中加入碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取 ，有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮，所得殘渣用矽膠色譜法處 理，濃縮氯仿：甲醇=30: 1之洗提餾分，濾取所析出結晶 ，而得1 一甲基一 3 — [2 - （吡咯啶—1 —基）乙基]吡唑駢 [3，4 一 C ]異喧啉—5 ( 4 Η ) -酮（〇 . 1 3 g )。 1 H ~ NMR ( DMS0 — 廿6) 5:1.62 — 1.80 ( 4Η ’ m) ’ -165- 162 162200412959 2.43— 2.58 ( 7H，m) ，2.84(2H，t，J = 6Hz)， 4.30(2H，t，J = 6Hz) ，7.40(lH，t，J = 8Hz)， 7.75(lH，t，J = 8Hz) ，7.88(lH，d，J = 8Hz)， 8.22(lH，d，J = 8Hz)。 實施例194 按照實施例1 93相同方法，使用原料合成例40所得3 -(2 —氯乙基）—1 —甲基吡唑駢[3，4 一 C ]異D奎啉—5 ( 4 Η )一酮（0 · 6 g )和1 一甲基六氫吡畊（2 2 )進行反應，而 得1—甲基一3— [2 — （4 —甲基六氣D比哄—1 一基）乙基] 吡唑駢[3，4 — C ]異 D奎啉—5 ( 4 Η )—酮（0 · 3 8 g )。 j-NMRCDMSO-de) 5:2.13(3H，s)， 2.19— 2.40(4H，m) ，2.52(3H，s)， 2.70(2H，t，J = 6Hz) ，3.25— 3.45 (4H，m)， 4.29(2H，t，J = 6Hz) ，7.40(lH，t，J = 8Hz)， 7.75(lH，t，J = 8Hz) ，7.88(lH，d，J = 8Hz)， 8.23(lH，d，J = 8Hz) ，：l2.59(lH，brs)。 實施例1 9 5 按照實施例193相同方法，使用原料合成例40所得3 -(2 —氯乙基）一 1 一甲基吡唑駢[3，4 — C]異D奎啉一5 ( 4H )一酮（0.6g )和味啉（22 )進行反應，而得1 一甲基一 3 — [ 2 —(味啉一 4 一基）乙基]吡唑駢[3，4 — C ]異D奎啉一 5 ( 4H )-酮（0.56g )。 -166- 163 163200412959 ]H - NMR ( DMSO - d6) (5 : 2.45— 2.51 ( 4H，m)， 2.52 ( 3H，s ) ，2.70 ( 2H，t，J = 6Hz )， 3.53— 3.57 (4H，m) ，4.30(2H，t，J = 6Hz)， 7.40(lH，t，J = 8Hz) ，7.7 5(lH，t，J = 8Hz)， 7.88(lH，d，J = 8Hz) ，8.23(lH，d，J = 8Hz)， 1 2.3 9 ( 1 H，b r s )。 實施例1 9 6和實施例1 9 7 按照實施例1 9 8相同反應，使用1 —苯甲醯基一 4 — ( 3 一氟苯甲醯基）六氫吡Π定爲原料合成例6-氟一 4 一 （1一 甲基六氫吡啶—4 —基）—2 Η —異ϋ奎啉一 1 —酮和8 —氟— 4 — (1 一甲基六氫吼D定一 4 一基）2Η —異奎琳一 1 一嗣之 混合物。該混合物經HPLC精製而得兩種異構物。 8 —氟一4— (1—甲基六氫吡啶一4 —基）一 2H —異 喹啉一 1 一酮 融點 2 2 7.7 — 2 2 9.3 °C。 】H— NMR ( 300MHz，CDC13) ά : 1.63 — 1.82 (2H，m) ，1.96(2H，d，J=13Hz)， 2.07— 2.20 (2H，m) ，2.35(3H，s)， 2.69— 2.84 ( lH，m) ，3.03(2H，d，J=12Hz)， 7.06 ( 1H，s ) ，7.07 - 7. 1 7 ( 1 H，m )， 7.51(lH，d，J = 8Hz) ，7.58— 7.69 ( lH，m)， 1 1 .2 1 ( 1H，brs )。 -167- 164 164200412959 6 —氟一4— (1—甲基六氫吡啶—4 一基）—2H —異 喹啉一 1 一酮 融點 2 2 8 · 9 — 2 3 0.6 °C。 】H— N MR ( 300MHz，CDC13) ο : 1.64— 1·83 (2H，m ) ，1.96(2Η，d，J=13Hz)， 2 . 1 0 — 2.2 1 ( 2H，m ) ，2.36 ( 3H，s )， 2.66— 2.79 ( lH，m) ，3.03(2H，d，J = 12Hz)， 7.04 ( 1H，s ) ，7. 1 9 - 7.39 ( 2H，m )， 8.4 6 - 8.5 5 ( 1H，m ) ，11.20( 1H，brs )。 實施例1 9 8 按照原料合成例3相同反應，使用1 -苯甲醯基- 4 -(4 —三氟甲基苯甲醯基）六氫D比D定（14.64g)，而得（E )一和（Z) — /3 — (1 —苯甲醯基六氫吡啶一4 一基）一4 —三氟甲基肉桂酸（12.72g)。 按照原料合成例3相同反應，使用（E ) -和（Z ) -冷一 （i —苯甲醯基六氫吡啶一 4一基）一 4 —三氟甲基肉 桂酸（3.173g)，而得4— (1—苯甲醯基六氫吡啶—4 — 基）—7-三氟甲基一 2H —異喹啉—1—酮（0.21g)。 按照實施例3 1相同反應，使用4 — ( 1 -苯甲醯基六氫 吡啶一 4 —基）—7 —三氟甲基一 2 Η —異□奎啉—1 一酮（ 0.21g)，而得4一 （六氫吡啶一 4 —基）—7 —三氟甲基— 2H —異D奎啉一 1—酮鹽酸鹽（33.4mg)。 按照實施例3 3相同反應，使用4 —(六氫吡啶—4 一基 -168- 165 200412959 )一 7 —三氟甲基一 2H —異喹啉一 1—酮鹽酸鹽（33.4mg )，而得4— (1 一甲基六氫D比Π定—4 —基）一 7 —二裁甲基 —2H —異喧啉一 1 一酮（12.2mg)。 融點 2 3 1 . 8 — 2 3 4 · 6 °C。 NMR ( 300MHz，CDC13) ο : 1.70— 2.01(4H，m) ，2.14-2.29(2H，m)， 2.40(3H，s) ，2.79— 2.92(lH，m)，
3.08(2H，d，J=12Hz) ，7.12( lH，s)， 7.82— 7.95 (2H，m) ，8.79(lH，s)， 10.99 (lH，brs) o 實施例1 9 9 按照實施例5 3相同反應，但替代吡咯啶改用（R ) - 3 一吡咯啶醇鹽酸鹽，而得（R ) — 7 -氟一 3 -甲基—1 —[
(3 —羥基吡咯啶—1 —基）甲基]—3 Η —吡唑駢[3，4 — C ] 異D奎啉—5 ( 4 Η )-酮。 1 Η - NMR ( MeOD ) 5:1.66-1.76(lH，m)， 2.08— 2.20 ( lH，m) ，2.58— 2.66 (2H，m)， 2.79— 2.93 (2H，m) ，3.89(3H，m)， 3.94 (2H，s) ，4·32— 4.38 ( lH，m)， 7.49— 7.56 ( lH，m) ，7.89-7.96 (lH，m)， 8.26— 8.30 ( lH，m)。 實施例200 -169- 166 200412959 按照實施例5 3相同反應，但替代吡咯啶改用（S ) - 3 一吡咯啶醇鹽酸鹽，而得（S ) — 7 -氟一 3 —甲基一 1 一 [ (3 —羥基吡咯啶一 1 —基）甲基]—3 Η -吡唑駢[3，4 一 C ] 異C奎D林—5 ( 4 Η ) -酮。 ]H - NMR ( MeOD) o:1.66— 1.75(lH，m)， 2·08— 2.20 ( lH，m) ，2.58— 2.66 (2H，m)， 2·79— 2.93 (2H，m) ，3.89(3H，s)，
3.94(2H，s) ，4.32— 4.38 ( lH，m)， 7·50— 7.56 ( lH，m) ，7.92— 7.96 ( lH，m)， 8.26— 8.30( lH，m)。 實施例2 0 1 按照實施例1 9 8相同反應，使用1 —苯甲醯基一 4 一 （ 4 一甲氧基苯甲醯基）六氫吡啶爲原料化合物，而得7 —甲 氧基—4 一 （1—甲基六氫D比0定—4 一基）一 2H-異D奎啉―
1 一酮。 融點 2 2 4.9 — 2 2 6.2 °C。 ]H - NMR ( 300MHz ^ CDC13) 6: 1.65 — 1.82 ( 2H，m) ，1.97(2H，d，J=13Hz)， 2.06— 2.20 (2H，m) ，2.36(3H，s)， 2.7 3 - 2.8 8 ( 1 H ^ m ) ，3.03(2H，d，J=llHz)， 3.96(3H，s) ，6.93(lH，s)， 7.30-7.39 ( 1H^ m) ，7.69(lH，d，J = 9Hz)， 7.90(lH，d，J = 3Hz) ，11.14( lH，brs)。 -170- 167200412959 M S ( E I ) 2 7 2 ( Μ + )。 實施例2 0 2 溶解4 — ( 1，2，3，6 —四氫哦啶—4 —基 異喹啉一 1 一酮（0.8 g )於乙腈和水之混合溶液 3 5 %甲醛水溶液（0.5 2 )在室溫下攪拌中，加入 基氫化硼鈉（1 . 〇 g )。反應終了後，濃縮溶劑， 中加入碳酸鉀水溶液用氯仿萃取之。 用硫酸鎂乾燥後，濃縮溶液，所得殘渣用矽 譜法處理，濃縮氯仿：甲醇=1 〇 : 1 +三乙胺2 %洗 濾取所析出結晶，而得4 — ( 1 —甲基-1，2，3 : 吡啶一 4 —基）—2H —異D奎啉—1 一酮（0.15g)。 ]H - NMR ( CDCls) 5:2.48(3H，s)， 2.49— 2.55 (2H，m) ，2.70—2.78 (2H，m)， 3.16— 3.19(2H，m) ，5.79(lH，m)， 7.00(lH，s) ，7.48— 7.55(lH，m)， 7.61— 7.70 (2H，m) ，8.45(lH，d，J = 8Hz)， 1 0·71 ( 1 H，brs )。 實施例2 0 3 按照實施例1 9 8相同反應，使用1 一苯甲醯基 一甲基苯甲醯基）六氫吡啶爲原料化合物，而ίΙ —4 一 （1 一甲基六氯D比u定—4 —基）—2Η —異D望 酮。 )一 2 Η — 中，力口入 三乙醯氧 所得殘渣 膠管柱色 提餾分， 6 -四氫 —4 — (4 7 —甲基 啉一1 -
-171 - 168 200412959 融點 2 1 2.8 — 2 1 4.8 ΐ。 !Η— NMR ( 300MHz，CDC13 ) (5 : 1.66— 1.82 ( 2H，m) ，1.97(2H，d，J=13Hz) ’ 2.07— 2.21( 2H，m) ，2.36(3H，s) ’ 2.51 (3H，s) ，2.75— 2.89(lH，m)， 3.02(2H，d，J=12Hz) ，6.99(lH，s)，
7.50— 7.58 ( lH，m) ，7.65(lH，d，J = 8Hz)， 8.31 (lH，s) ，11.45(lH，brs)。 MS ( El ) 2 5 6 ( M+ )。 實施例204 按照實施例1 9 8相同反應，使用1 一苯甲醯基—4 一 （ 4 -二甲胺基苯甲醯基）六氫吡啶爲原料化合物，而得7 -二甲胺基一 4 一 （1 一甲基六氫吡啶一4 —基）一 2H —異D奎 琳一 1 —嗣。
】H— NMR ( 300MHz，CDC13) ά : 1.63— 2.01(4H，m) ，2.08-2.20 (2H，m)， 2.35(3H，s) ，2·71— 2.86( lH，m)， 2.98-3.11 (8H，m) ，6.79(lH，s)， 7.19— 7.26( lH，m) ，7.61-7.70 (2H，m)， 10.60 ( 1 H，brs)。 MS ( El ) 2 8 5 ( M+ )。 實施例2 0 5 -172- 169 200412959 溶解實施例2 0 6所得4 — ( 1 —苯甲基—1，2，3，6 — 四氨吼D定—4 一基）—2 Η —異D奎啉—1 一酮（4.2 g )於一氯 乙烷（5 0 )中，加入分子篩4 A ( 5 . 0 g )在冰冷下再加入 氯甲酸〗一氯乙酯（2 . 1 5 J )。在室溫下經1小時，再迴流 1 /J、時後，濃縮溶劑。
溶解反應液於甲醇，再加熱迴流1小時。濾除分子篩 4 A後，濃縮溶劑，所得殘渣溶解於1 N鹽酸中，用己烷洗 淨之。加入碳酸鉀於水層中以氯仿萃取，用硫酸鎂乾燥後 ，濃縮溶劑，所得殘渣用矽膠管柱色譜法（NH矽膠，富 士矽利西亞化學製品）處理，濃縮氯仿：甲醇=2 0 : 1洗提 餾分，濾取所析出結晶，而得4 一 （ 1，2，3，6 —四氫吡 Π定一4 —基）一2H — 異哇琳一1 —嗣（1.6g)。 ]H - NMR ( CDCls) ά:2.30— 2.40(2H，m)， 3.10— 3.20(2H，m) ，3.50—3.60 (2H，m)， 5.84(lH，m) ，7.00(lH，s)，
7.49— 7.54 ( lH，m) ，7.64-7.71 (2H，m)， 8.46 ( 1 H，d，J = 8Hz)。 實施例2 0 ό 溶解原料合成例4 1所得4 一 （吡啶一 4 —基）一 2 H — 異喹啉—1 —酮（5 · 2 g )於氯仿：甲醇=1 0 : 1之混合溶劑（ 2 00 J )中，加入苯甲基溴（4.4g )在室溫下放置48小時 。反應終了後，濃縮溶劑，加入丙酮於所得殘渣中，濾取 所析出結晶，而得]一苯甲基一 4 一 （ 1 -氧基一 2 Η —異D奎 -173- 170 170200412959 啉一 4 一基）吡啶鑰溴化物（9 . 〇 g )。 溶解1 一苯甲基一 4一 （1—氧基—2H -異喧啉一 4 — 基）吡啶鑰溴化物（9. 〇 g )於甲醇（1 〇 〇 J )中，室溫下 攪拌中慢慢加入氫化硼鈉（3 · 7 g )，反應終了後，濃縮溶 劑，加入水於所得殘渣中，用氯仿萃取之。有機層以硫酸 鎂乾燥，濃縮溶劑，加入乙酸乙酯於所得殘渣中，濾取所 析出結晶，而得4 — ( 1 —苯甲基—1，2，3，6 —四氯批卩疋 —4 一基）一 2H- 異 D 奎啉—1—酮（6.5g)。 】H- NMR(CDC13) (5:2.40- 2.50(2H，m)， 2.71—2.78(2H，m) ，3·17— 3.30(2H，m) ’ 3·69 ( 2H，s ) ，5·77 ( 1Η，m )， 6.99 (lH，s) ，7.26—7.73 (8H，m)， 8.45 ( 1H，d，J = 8 H z ) ，10.50( lH,brs) 實施例2 0 7 懸濁實施例2 0 5所得4 — ( 1，2，3，6 -四氫吡啶—4 —基）—2H —異D奎啉一 1—酮（〇.4g)和碳酸鉀（lg)於 乙腈（1 0 m£ )和水（1 J )中，在室溫下加入碘化異丙院 (0.3 5 ) 。4 0 t下加熱攪拌一夜，反應終了後’濃縮溶 劑。所得殘渣中加入碳酸鉀水溶液，用氯仿卒之’以硫酸 鎂乾燥後，濃縮溶劑，所得殘渣用砂膠管柱色譜（NH石夕 膠，富士矽利西亞化學製品）處理。 濃縮氯仿：甲醇=2 5 : 1洗提觀分，濾取所析出結晶， 而得4一 （1一異丙基一 1’ 2’ 3, 6-四氨吼卩定一 4一基） -174- 171 200412959 一 2 Η 一異喧琳一 1 一嗣。 ]H - NMR ( CDCls) 2 ·42 — 2·48 ( 2H，m )， 3.26— 3.30(2H，m)， 6.99 ( 1H，s ) ，7.47- 7.6 3 — 7.7 0 ( 2 H，m )， 1 0.36 ( 1H，brs )。 5:l」6(6H，d，J = 6Hz) 2.77— 2.91 (3H，m)， 5 · 8 0 ( 1 H，m )， 7 · 5 3 ( 1 H，m )， 8.45(lH，d，J = 8Hz)， 實施例2 0 8 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例2 0 5所得4 一（ 1 ，2 ’ 3，6 —四氣口比口定一4 一基）一2 Η —異嘻琳一1 —嗣（ 0.37g)和碘化乙烷（0.142)而得4 一 （1—乙基—1，2 ,3 ’ 6 —四氨吼D疋一 4 一基）2 Η —異喧琳一1 —嗣。 】H— NMR(CDC13) 5:1.22(3H，t，J = 7Hz)， 2.45— 2.54 (2H，m) ，2.63(2H，q，J = 7Hz)， 2.76— 2.81 (2H，m) ，3·20— 3.24 (2H，m)， 5.80(lH，m) ，6.99(lH，s)， 7.48— 7.53 ( lH，m) ，7.63— 7.70 (2H，m)， 8.45 ( 1 H，d，J = 8Hz )， 1 0.4 1 ( 1 H，brs )。 實施例2 0 9 懸濁實施例2 2 7所得1 —(六氫D比π定一 4 一基）一 3 —甲 基一吡唑駢[3，4 — C]異D奎啉—5 ( 4Η )—酮鹽酸鹽（1 .0g -175- 172 172200412959 )和3 5 %甲醛水溶液（0.5 3 g )於水（2 0 J )中，室溫下加 入三乙醯氧基氫化硼鈉（1 . 3 g )並攪拌1小時。反應終了 後，用氯仿：甲醇=1 〇 : 1之混合溶劑萃取，以硫酸鎂乾燥 。濃縮溶劑，所析出結晶中加入乙醇，濾取而用乙酸乙酯 洗淨，而得1 一 （1 一甲基六氫叱啶—4 —基）一 3-甲基一 吡唑駢[3，4 一 C ]異_啉—5 ( 4 Η ) -酮（0.5 1 g )之淡褐 色結晶。 1 Η - NMR ( CDC13 ) (5:2.01— 2.23(6H，m)， 2.37(3H，s) ，3.03-3.12(3H，m)， 4.10(3H，s) ，7.42(lH，t，J = 8Hz)， 7.75 ( 1H，dt，J=lHz，8Hz )， 7.83(lH，d，J = 8Hz) ，8.49(lH，d，J二 8Hz)。 MS (El) :296 (M+)。 實施例2 1 0 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例2 2 7所得1 —( 六氫吡啶一4 一基）一 3 -甲基一吡唑駢[3，4 一 C]異喹啉 —5 ( 4 Η )—酮鹽酸鹽（0 · 5 g )和碘化乙烷（0 · 1 5 ιη£ )， 而得1 — ( 1 —乙基六氮D比π定一 4 一基）—3 —甲基—D比哗餅 3，4— C]異 D奎啉一5(4H)-酮（0.17g)。 1 Η - NMR ( CDCls ) 5:1.15(3H，t，J = 7Hz)， 1.98— 2.20 (6H，m) ，2.52(2H，q，J = 7Hz)， 3.12— 3.17 (3H，m) ，4.09(3H，s)， 7.42(lH，t，J = 8Hz) ，7.75(lH，dt，J=lHz，8Hz)， -176- 173 173200412959 7.84(lH，d，J = 8Hz) ，8.49(lH，dd，J = Hz，8Hz) ^ M S ( EI ) : 3 1 0 ( M + )。 實施例2 1 1 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例2 2 7所得1 —( 六氯D比π定一 4 一基）一 3 -甲基一 D比η坐餅[3，4 一 C ]異_ D林 -5 ( 4Η ) 一酮鹽酸鹽（〇.5g)和碘化異丙烷（0.5m£)， 而得1 — ( 1 一異丙基六氫吡啶一 4 —基）—3 -甲基一吡唑 駢[3，4 — C ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮（0 . 1 7 g )。 1 Η - NMR ( CDC13 ) o:l.ll(6H，d，J = 7Hz)， 1·97— 2.15(4H，m) ，2.35-2.43 (2H，m)， 2.75— 2.85 ( lH，m) ，3.00— 3.12(3H，m)， 4.09(3H，s) ，7.42( lH，t，J = 8Hz)， 7.75 ( 1 H，dt，J=1 Hz，8Hz )， 7.85 ( 1H，d，J = 8Hz )， 8.48 ( 1H，dd，J=lHz，8Hz )。 MS ( El ) : 3 24 ( M+ )。 實施例2 1 2 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例4 5所得7 —氟― 4一 （六氯D比D定—4一基）一 2H-異D奎琳一 1 一酬鹽酸鹽（ 3 OOmg )和碘化乙院（93·4μ< )，而得7-氟—4— (1一 乙基六氫吡啶一4 —基）一 2Η—異喹啉一 1 —酮（94.7g ) 〇 -177- 174 200412959 }Η - NMR ( DMSO - d6) o : 1.02(3H，t，J = 7Hz) ，1.50— 1.66(2H，m)， 1.75— 1.87(2H，m) ，2·00— 2.10(2H，m)， 2.37(2H，q，J = 7Hz) ，2.73— 2.83 (lH，m)， 2.9 3 — 3.0 0 ( 2 H，m ) ，6.88 ( 1H，s )， 7.63 ( 1 H ? dt，J = 3Hz，9 H z )， 7.86— 7.92 ( 2H，m) ，11.28 (lH，brs)。 MS ( ESI ) : 2 7 5 ( M+ 1 )。 實施例2 1 3 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例4 5所得7 -氟 -4 六氫吡啶一 4 一基）一 2 Η —異D奎啉—1 —酮鹽酸鹽 (2 00mg )和碘化異丙烷（77.7μ < )，而得7 —氟一 4 一（ 1 一異丙基六氯吼卩定—4 —基）一 2Η —異喹琳—1 一醒（ 7 9.2 m g Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5 1 .00 ( 6H，d，J = 7Hz 1.76-1.85 (2 m ) 2.63 - 2.90 ( 4H，m ) 2.93 — 3.00 ( 2H，m ) ，1 .45 - 1 .63 ( 2 H，m 2.2 5 — 2.3 5 ( 2 H，m ) 2.73-2.83 (lH，m)
• 87 ( 1H J = 4Hz 7.63 ( 1H ^ dt，J = 3Hz，9Hz ) 11.27 ( 1 H，brs) 7.8 7 - 7.92 ( 2H，m MS ( ESI ) ： 2 8 9 ( M+l )。 175 200412959 實施例2 1 4 溶解原料合成例4 6所得3 — ( 4 -溴苯基）—5 -甲氧 基甲氧基一1 一甲基一3 Η — D比唑駢[3，4 — C ]異D奎啉（0 · 5 g )，2 - （二第三丁基膦酸基）聯苯（0.04g )，第三丁醇 鈉（0 · 1 9 m g )和口比咯啶（0 . 1 8 g )於甲苯（1 0 m£ )中，用 氮氣取代後，添加乙酸鈀（Π ) ( 0.02g )於反應溶液中後 ，加熱迴流下反應1小時。
反應終了後，用矽膠管柱色譜（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，而得粗製結晶。 溶解上述結晶於濃鹽酸（1 2 )和甲醇（2 0 2 )之混 合溶液中，室溫下攪拌3小時，反應終了後，濃縮溶劑， 所得固體用丙酮懸洗，而得1 一甲基一 3 - [4 一 （吡咯啶一 1 一基）苯基]—3，4 —二氫吡唑駢[3，4 — C ]異喹啉—5 -酮鹽酸鹽（〇.36g)。 1 Η — NMR ( DMSO — d6 ) ά :
1·98— 2.02 (4H，m) ，2.62(3H，s)， 3.27— 3.32 (4H，m) ，6.66(2H，d，J = 9Hz)， 7.38 ( 2H，d，J = 9Hz) ，7.44 ( 1H，t，J = 8Hz)， 7.79 ( 1H，t，J = 8Hz) ，7.98 ( 1H，d，J = 8Hz)， 8.24 ( 1H，d，J = 7Hz )。 實施例2 1 5 按照實施例2 1 4相同反應，使用原料合成例4 6所得3 -(4 —溴苯基）—5 —甲氧基甲氧基一 1 一甲基一3H—吡唑 -179- 176 176200412959 駢[3，4 — C ]異□奎啉和六氫吡啶，而得1 一甲基一 3 - [ 4 一 (六氫吡啶一 1 —基）苯基]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 C ]異喹啉一 5 -酮鹽酸鹽。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 〇:1.64〔2H，brs)， 1 ·8 1 ( 4H，brs ) ，2·66 ( 3Η，s )， 3.42(4H，brs) ，7.46— 7.86 ( 6H，m)， 8.03— 8.05 ( lH，m) ，8.27(lH，d，J = 8Hz)， 12.12 ( 1 H，brs )。 實施例2 1 6 按照實施例2 1 4相同反應，使用原料合成例4 6所得3 -(4 一溴苯基）一 5 —甲氧基甲氧基一 1—甲基一 3H—毗唑 餅[3，4 一 C ]異D奎D林和味琳，而得1 —甲基一 3 - [ 4 一 （味 啉一 4 一基）苯基]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 C ]異喹啉 一 5 -酮鹽酸鹽。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) δ ： 2 ·63 ( 3H，s ) ，3 · 1 7 — 3 ·22 ( 4Η，m )， 3.7 7— 3·80(4Η，ιώ) ，7.10(2H，d，J = 9Hz)， 7.46(lH，t，J = 8Hz) ，7.51(2H，brd)， 7.81(lH，t，J = 8Hz) ，7.91(lH，d，J = 8Hz)， 8.25 ( 1H，d，J = 8Hz )。 實施例2 1 7 按照實施例214相同反應，使用原料合成例46所得3 - -180- 177 177200412959 (4 一溴苯基）一 5 —甲氧基甲氧基一 1 一甲基一3 Η -吡唑 駢[3，4 一 C ]異D奎啉和1 一甲基六氫D比啡，而得]—甲基一 3 一 [4 一 （4 一甲基六氫吡畊—1 一基）苯基]—3，4 一二氫 吡唑駢[3，4 一 C ]四D奎啉一 5 -酮二鹽酸鹽。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5:2.64(3H，s)， 2.85(3H，s) ，：3.16(4H，brs)， 3.5 1 ( 2H，brs ) ，3.9 0 ( 2 H，b r s )， 7.15(2H，d，J = 9Hz) ，7.47( lH，t，J = 8Hz)， 7.55 (2H，brs) ，7.81(lH，t，J = 8Hz)， 8.01(lH，d，J = 8Hz) ，8.26(lH，d，J = 8Hz)， 10.57 ( 1H，s ) ，1 2.03 ( 2H，brs )。 實施例2 1 8 按照實施例2 1 4相同反應，使用原料合成例46所得3 -(4 一溴苯基）一 5 —甲氧基甲氧基一 I 一甲基一 3H —吡唑 駢[3，4 一 C ]異咱啉和1 一苯基六氫吡畊，而得1 一甲基一 3 一 [4— (4 一苯基六氫吡哄一 1 一基）苯基]—3，4 —二氫 吡唑駢[3，4 一 C ]異喹啉一 5 -酮鹽酸鹽。 】Η — NMR ( DMSO — d6 ) 5 : 2.64 ( 3H，s) ，3.41 ( 4H，brs ) ，3.44 ( 4H，brs )， 6.91(lH，t，J = 7Hz) ，7.12r7.33(6H，m)， 7.46 ( 1H，t，J = 7Hz ) ，7.54 ( 2H，brs )， 7.81(lH，t，J = 8Hz) ，8.01(lH，d，J = 8Hz)， 8.26(lH，d，J = 8Hz)。 -181 - 178 178200412959 實施例2 1 9 按照實施例2 1 4相同方法，使用原料合成例4 6所得3 -(4 一溴苯基）一 5 —甲氧基甲氧基—1 一甲基一 3 Η —吡唑 駢[3，4 一 C ]異哇啉和3 -二甲胺基吡咯啶鹽酸鹽在第三丁 醇中反應，而得1 一甲基一3 — [4 一 （ 3 —二甲胺基吡咯啶 一 1 一基）苯基]—3，4 —二氫吡唑駢[3，4 — C ]異D奎啉一 5 一酮二鹽酸鹽。 】Η — NMR ( DMSO — d6 ) δ : 2.25— 2.34 (lH，m) ，2.42-2.54 (lH，m)， 2.62 ( 3H，s ) ，2.86 ( 6H，t，J = 5Hz )， 3.26— 3.34 ( lH，m) ，3.54— 3.59 (2H，m)， 3.66— 3.75 ( lH，m) ，3.99-4.04 (lH，m)， 6.74(2H，d，9Hz) ，7·43— 7.49(3H，m)， 7.80(lH，t，J = 7Hz) ，7.99( lH，d，J = 7Hz)， 8.25 ( 1 H，d，J = 8Hz ) ，1 0.62 ( 1 H，s )， 1 K93 ( 2H，brs )。 實施例2 2 0 按照實施例21 4相同反法，使用原料合成例46所得3 -(4 一溴苯基）一 5 —甲氧基甲氧基一 1 一甲基一 3H—吡唑 駢[3，4 - C ]異喹啉和4 —二甲胺基六氫吡啶鹽酸鹽在第三 丁醇中反應，而得1 一甲基一 3 — [4 - （4 —二甲胺基六氫 吡啶一 1 一基）苯基]—3，4 —二氫吡唑駢[3，4 — C]異D奎 -182- 179 200412959 啉一 5 -酮二鹽酸鹽。 ]H - NMR ( DMSO - d6) ο: 1.70 — 1.81( 2H，m 2.11— 2.15 (2H，m) ，2.63(3H，s)， 2.76 ( 3H， s .77 H ， s 2.72-2.83 ( 2H，m 34 • 39 ( 2H，m 92 • 9 6 ( 1 H，ni 7. 1 3 ( 2H，d，9Hz ) 7.46(lH，t，8Hz) ，7.44—7.54 (2H，m)， 7.81 ( 1H，t，J = 7Hz ) ，8.00 ( 1H，d，J = 7Hz 8.25(lH，d，J = 8Hz) ，10.25(lH，s)， 1 2.00 ( 2H，brs )。 實施例2 2 1 按照實施例22 7相同反應，使用原料合成例45所得5 -胺基—1—甲基一 3— (1—乙氧鑛基六氯吼卩定—4 —基）一 4— (4 一氟苯基）吡唑和5 —胺基一 1 一甲基一 3 — （1 一甲 氧羰基六氫吡啶一 4 一基）—4— (4 一氟苯基）吡唑之1: 1之混合物（2 1 . 6 g )，而得7 -氟—1 —(六氫吡Π定一4一 基）一3 —甲基一D比唑[3，4 — C ]異口奎啉一5 ( 4 Η )—酮鹽 酸鹽（5.4 g )。 】H — NMR ( DMSO — d6 ) δ : 1.91-2.18 (4H，m) ，3.10— 3.55(5H，m)， 3.85 (3H，s) ，7.64(lH，dt，J = 3Hz，9Hz)， 7.93 ( 1H，dd，J = 3Hz，1 OHz )， 8.00(lH，dd，J=5Hz，9Hz)， -183- 180 180200412959 8.77(lH，brs) ，9.00(lH，brs)， 1 2.5 2 ( 1 H，b r s )。 實施例2 2 2 按照實施例2 0 9相同反應，使用實施例2 2 1所得7 —氟 —1 —(六氫吡啶—4 —基）—3 —甲基—吡唑駢[3，4 — C ] 異D奎啉—5(4H) 一酮鹽酸鹽（〗.0g)，而得7 —氟一 (1 一甲基六氫吡啶一 4 一基）一3 —甲基一吡唑駢[3，4 — c]異 D奎啉一 5(4H)—酮（0.70g)。 ]H - NMR ( CDCls ) 5:2.01— 2.23 (6H，m)， 2.37(3H，s) ，2.99— 3.07(3H，m)， 4.10(3H，s) ，7.49(lH，dt，J = 3Hz，9Hz)， 7.81(lH，dd，J = 3Hz，9Hz)， 8·1 1 ( 1H，dd，J 二 3Hz，9Hz )。 MS ( El ) : 3 . 1 4 ( M+ )。 實施例223 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例2 2 1所得7 —氟 —1_ (六氫〇比11 定—4 —基）—3 —甲基—D比略駢[3，4— C] 異D奎啉一 5 - （ 4H )—酮鹽酸鹽（l.Og )和碘化乙烷（ 0.29m£)，而得1— (1—乙基六氨D比卩定—4 —基）一7 —赢 —3 —甲基一D比唑駢[3，4 — C ]異喹啉一5 ( 4 Η )—酮（ 〇.57g)。 lU- NMR ( CDCI3) o:1.14(3H，t，J = 7Hz)， -184- 181 181200412959 1.99— 2.18(6H，m) ，2.50(2H，q，J = 7Hz)， 3.06— 3.]8(3H，m) ，4.05(3H，s)， 7.49(lH，t，J = 8Hz) ，7.82(lH，dd，J = 3Hz，9Hz)， 8.12(lH，dd，J = 3Hz，9Hz)。 MS(EI):328 (M+)。 實施例2 2 4 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例2 2 1所得7 -氟 —1 一 （六氫吡啶一 4 一基）一 3 —甲基—吡唑駢[3，4 — C ] 異喹啉一 5 (4H) —酮鹽酸鹽（0.5g)和碘化異丙烷（0.3 nd )，而得7—氟一 1— (1 一異丙基六氫D|tD定一 4一基）一 3 —甲基—吡唑駢[3，4 — C]異D奎啉—5 ( 4H)—酮（〇.;l5g )c 1 Η - NMR ( CDC13 ) 5:l.ll(6H，d，J = 7Hz)， 1·95— 2.12(4H，m) ，2.34-2.53 (2H，m)， 2.80— 2.85 ( lH，m) ，3.00— 3.10( 3H，m)， 4.08 (3H，s) ，7.5 0( lH，dt，J = 3Hz，8Hz)， 7.84 ( 1H，dd，J = 2Hz，9Hz )， 8 . 1 2 ( 1 H，dd，J = 3Hz，6Hz )， MS ( El ) : 3 42 ( M+ )。 實施例225 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例221所得7 -氟 —1 —(六氫吡啶一4 —基）一3 —甲基—吡唑駢[3，4 — C ] -185- 182 182200412959 異哇啉—5 ( 4 Η )—酮鹽酸鹽（1 · 0 g )和碘化丙烷（0.3 5 m£)，而得7 —氟一1一 （1 一丙基六氫唯症—4 一基）一 3 —甲基一D比唑駢[3，4 — C ]異D奎啉一5 ( 4 Η )—酮（0.7 1 g )c 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5 ： 0.89(3H，t，J = 7Hz) ，1.42— 1.58(2H，m)， 1.76— 2.01 (4H，m) ，2.25-2.50 ( 3H，m)， 2.73— 3.20 (4H，m) ，3.83(3H，s)， 7.67 ( 1H，dt，J = 3Hz，9Hz )， 7.86-7.95 (2H，m) ，12.33 (lH，brs)。 MS ( El ) : 3 42 ( M+ )。 實施例226 按照實施例2 0 7相同反應，使用實施例2 2 7所得1 -( 六氨吼陡一4 —基）一 3 —甲基一 D比n坐耕[3，4 — C ]異奎琳 一 5 ( 4 Η ) —酮鹽酸鹽（1 · 0 g )和碘化丙烷（〇 . 3 7 )。 而得1 — ( 1 一丙基六氯D比B定一 4 —基）一 3 -甲基一 D比D坐餅 [3 ’ 4 — C ]異 D奎琳一5 ( 4 Η )—嗣（0 · 5 8 g )。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) 5 ： 0.89(3H，t，J = 7Hz) ，：1.42 — K58(2H，m) ，：1.75— 2.02 (4H，m)， 2.09— 2.50(3H，m) ，2.70-3.20(4H，m)， 3.83(3H，s) ，7.39(lH，t，J = 8Hz)， 7.74-7.8 3 (2H，m) ，8.25(lH，d，J = 8Hz)， 12.27 ( 1 H，brs )。 -186- 183 200412959 MS (El) : 3 42 ( M+ ) 實施例2 2 7 溶解三光氣（1 · 3 3 g )於二氯甲烷（丨〇 j )中， 下，滴加含有原料合成例4 3所得5 -胺基- 1 -甲基-(1 一乙氧羰基六氫[]比U定—4 一基）—4 —苯基批口坐（ )和吡啶（2.53g )之二氯甲烷溶液（2〇m£ )。 滴加完後，在室溫下攪泮4小時，冰冷反應液。 氯化鋁（1 3 · 6 g )於反應液中，在室溫下攪拌一夜。 終了後，反應液傾倒入冰水中，加入碳酸鉀使成爲鹼 反應液中加入過量的氯甲酸乙酯，在室溫下攪拌，濾 溶性物後，水層用氯仿萃取之。有機層用硫酸鎂乾燥 百彳谷劑’而得1 — ( 1 一乙氧鑛基六氣哦D定一 4 一基）- 甲基一吡唑駢[3，4 一 C ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮和4 一 羰基一 1— (1—乙氧羰基六氫吡啶一 4 —基）一 3 —甲 吡唑駢[3，4 一 C ]異D奎啉一 5 —酮之混合物之固體。該 物不經精製直接提供以下反應用途° 溶解上述混合物全量於乙酸（1 0〇2 )和濃鹽酸 2 )中，加熱迴流2 4小時。反應終了後，濃縮溶劑， 所析出結晶，而得1 一 （六氫吡啶一 4 一基）—3 —甲 唑駢[3，4— C]異喹啉—5(4H) —酮鹽酸鹽（3.7g) ]H - NMR ( DMSO - d6 ) 5： 1.90-2.18 (4H^m 3.10— 3.58 (5H，m) ，3.85(3H，s)， 7.43 ( 1H，t，J = 7Hz ) ，7.77 ( lH，t，J = 8Hz ) ’ 冰冷 3 _ 4.2 g 加入 反應 性。 去不 ，濃 ~ 3 — 乙氧 基一 混合 (100 濾取 基一 -187- 184 184200412959 7.94( lH，d，J = 8Hz) ，8.26(lH，d，J = 7Hz)， 8.94— 9.02 ( lH，m) ，9.20— 9.24 ( lH，m)， 12.34(lH，brs)。 實施例2 2 8 按照實施例2 2 7相同反應，使用原料合成例4 8所得5 -胺基一 3 — [( 1 一乙氧羰基六氫吼D定—4 一基）甲基]—4 一 (4 —氟苯基）—1 —甲基吡唑（1 2 · 3 6 g )，而得7 -氟—3 —甲基—1 一 [(六氯D比D定—4 —基）甲基]一 3，4 — 一·氣吼 唑駢[3，4 一 C ]異喹啉一 5 -酮鹽酸鹽（0 · 3 3 g )。 】H-NMR(DMS〇-d6) (5:1.41— 1.53 (2H，m)， 1 .85 — 1 .9 1 ( 2H，m ) ，2.02 ( 1H，m )， 2.73— 2.89 (4H，m) ，3.21-3.25 (2H，m)， 3.83 ( 3H，s ) ，7.65 ( 1H，m )， 7.90— 7.96 (2H，m) ，8.60(lH，brs)， 8.84(lH，brs) ，12.5 1(lH，brs)。 實施例2 2 9 按照實施例2 0 9相同反應，使用實施例22 8所得7 —氟 一 3 —甲基一 1—[(六氨D比u定一 4 —基）甲基]一 3，4 — 一. 氫吡唑駢[3，4 — C ]異喧啉—5 -酮鹽酸鹽（0 · 3 3 g )，而 得7 —氟一 3 —甲基一 1 一 [( 1 一甲基六氫D比D定一 4 一基）甲 基]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 — C ]異B奎啉一 5 —酮（0 · 0 1 3 g 1 ° -188- 185 185200412959 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) o:1.33(2H，m)， 1.69(3H，m) ，1.89(2H，m)， 2.17 (3H，s) ，2.81(4H，m) ，3.82(3H，s)， 7.62— 7.69 ( lH，m) ，7.87— 7.93 (2H，m)。 實施例2 3 0 使用1 -乙氧基羰基吡咯啶- 3 -羧酸甲酯爲原料化合 物，按照原料合成例4 2，原料合成例4 3，實施例2 2 7和實 施例2 0 9相同方法反應，而得3 -甲基一 1 — ( 1 —甲基吡咯 啶—3 -基）一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 — C ]異D奎啉—5 — 酮。 ]H - NMR ( 300MHz ^ CDC13) ο ： 2·30— 2」l(2H，m) ，2.48(3H，s)， 2.69— 2.80 ( lH，m) ，2.85— 2.98 (2H，m)， 3.18(lH，t，J = 9Hz) ，3.89— 4.02 ( lH，m)， 4.]0(3H，s) ，7.36-7.4 5 (lH，m)， 7.68— 7.77 ( lH，m) ，7.94(lH，d，J = 8Hz)， 8.44(lH，d，J = 8Hz)。 實施例2 3 1 按照原料合成例42相同反應，使用苯基乙腈（15.0 g )，1 一乙氧羯基異六氫吡卩定酸甲酯（23.0g)，而得α-(1 一乙氧擬基六氫吼D定一 4 一基）羰基苯基乙腈和α - （ 1 一甲氧羰基六氫吡啶一 4 -基）羰基苯基乙之1 : 1之混合 •189- 186 186200412959 物（1 7 . 5 g )之油狀物。 1 Η - N M R ( C D C 13 ) 0:1.23(1.5H，t，J = 6.9Hz)， 1.45— 1.69 ( 4H，m) ，2.72— 2.87( 3 H，m)， 3.67( 1.5H，s) ，4·07— 4.14(3H，m)， 4.80 (lH，s) ，7.16-7.28 (2H，m)， 7·37— 7.4 6 ( 3H，m)。 MS(ESI):287(M 十 1) ，301(M+1)。 懸濁α - （1 一乙氧擬基六氯哦陡一 4一基）羰基苯基 乙腈和α - 一甲氧羰基六氫吡啶一 4 一基）羰基苯基乙 腈之1 : 1之混合物（1 7 · 5 g )，羥基胺鹽酸鹽（5 · 6 3 g )， 乙酸鈉（1 3 · 1 g )於水（2 0 d )和乙醇（1 6 0 )中，加熱 迴流6小時。反應終了後，冷卻至室溫，使用乙醇濾除不 溶性物，減壓濃縮母液，殘渣溶解於氯仿中，用水，飽和 食鹽水洗淨後，減壓濃縮氯仿層，所得結晶用管柱色譜法 (正己烷：乙酸乙酯=3: 1— 1: 1)精製，而得5 —胺基—3 一 （1 一乙氧羰基六氫吡啶一 4一基）一 4 —苯基異鸣唑和5 一胺基—3 - （1 一甲氧羰基六氫吡啶—4 —基）—4—苯基 異哼唑之1 : 1之混合物（7.02g )之淡黃色結晶。 1 Η - NMR ( CDC13 ) (5:1.24(1.5H，t，J = 7.1Hz)， 1 .66 — 1 .8 6 ( 4H，m )， 2.77-2.88 (3H，m) ，3.67(1.5H，s)， 4.07-4.14 (3H，s) ，4.48(2H，brs)， 7.26-7.35 ( 3H，m) ，7·41— 7.46(2H，m)。 -190 - 187 187200412959 MS (ESI) :302( Μ+1) ，316(M+1) ^ 溶解三光氣（1 . 8 3 g )於二氯甲烷（2 0 J )中，冰冷 下滴加含有5 -胺基一 3 - （ 1 一乙氧羰基六氫吡啶一 4 一基 )一 4 一苯基異曙P坐和5 —胺基一 3 — （ 1 一甲氧類基六氣D比 啶一 4 一基）一 4 一苯基異哼唑之1 : 1之混合物（5 . 5 7 g )和 吡啶（3 . 5 0 g )之二氯由烷溶液（3 0 ni )，滴加完後，冰 冷下攪拌2 0分鐘，繼以室溫下攪拌6.5小時，反應液冰冷 後，加入氯化鋁（1 6.7 g )於反應液中，在室溫下攪拌一 夜。反應終了後，反應液注入冰水中，加入碳酸鉀使成爲 鹼性。反應液中加入過量之氯甲酸乙酯在室溫下攪拌，用 矽藻土過濾不溶性物後，水層用氯仿萃取。有機層用硫酸 鎂乾燥，減壓濃縮溶劑，所析出結晶用二乙醚和少量之甲 醇濾取，而得1 — ( 1 一乙氧羰基六氫吡啶—4 一基）一異 哼唑駢[5，4 一 C]異喹啉一 5 ( 4H )—酮和1 一 （ 1 —甲氧羰 基六氫吡啶一 4 一基）一異鸣唑駢[5，4 一 C ]異喹啉一 5 ( 4H ) -酮之1 : 1 :混合物（2.74g )之無色結晶。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) δ \ 1.20(1.5H，t，J = 6.9Hz )， 1.59 — 1.70(2H，m) ，2.05— 2.09(2H，m)， 3.00-3.25 ( 2H，m)， 3.50- 3.62 ( 1 H， m )， 3.62 ( 1 .5H， s )， 4.03 - 4.10 ( 3H， m )， 7.5 1 ( 1H，t ，J = 7.2Hz ) 7.79 - 7.9 1 ( 2H， m )， 8.28 — 8.3 1( 1 H，m )。 • 191 - 188 188200412959 MS (ESI) :328 (M+1) ，342 (M+])。 懸濁1 一 （ 1 一乙氧羰基六氫吡啶一 4 一基）一異哼唑 餅[5，4 一 C ]異D奎琳—5 ( 4 Η )—嗣和1 一 （ 1 —甲氧羯基六 氫吡啶—4 一基）一異鸣唑駢[5，4 — C ]異喹啉—5 ( 4 Η ) —酮之1 : 1之混合物（2.7 4 g )於乙酸（1 5 J )和濃鹽酸（ 1 5 J )中，加熱迴流1 8小時。反應終了後，濃縮溶劑，所 析出結晶中加入少量之甲醇，再用乙酸乙酯洗淨，減壓濃 縮水層，所析出結晶用異丙醇洗淨，過濾而得1 - （六氫 吡啶—4 —基）一異鸣唑駢[5，4 — C ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) - 酮鹽酸鹽（2.39g)。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) (5 : 1.95— 2.10 (2H，m) ，2·20— 2.24 (2Η，ηι)， 3.18— 3.40(4H，m) ，3.69— 3.78 ( lH，m)， 7.55(lH，t，J = 7.8Hz) ，7.82-7.87 (lH，m)， 7.99(lH，d，J = 7.8Hz) ，8.29(lH，d，J = 7.8Hz)， 9.30 ( 2H，brs )。 MS ( ESI ) : 2 70 ( M+l )。 實施例2 3 2 按照實施例209相同反應，使用1 一 （六氫吡啶一 4 — 基）一異Df唑駢[5，4 — C ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮鹽酸鹽（ 904mg )，而得1 一 （ 1 一甲基六氫吡啶—4 一基）—異Hf 唑駢[5，4 — C]異咱啉—5 ( 4H)-酮（3 90mg)。 -192- 189 200412959 1 Η — N M R ( DMSO —d6 ) :1 . 80-1 .9 9 ( 2 H，m ) 11 -2.15 ( 2H 5 m ) ，2.46 ( 3H， s )， 50 -2.63 ( 2H 、m ) ，3 · 1 1 — 3.17 (2H ，m )， 25 -3.45 ( 1 Η ，m ) ，7.50 ( 1 H， t 5 J = = 7.8Hz )， 79 -7.90 ( 2Η ,m ) ，8.28 ( 1H， d，J =7.8Hzz ) c MS ( ESI) : 2 8 4 ( M + 1 )。
實施例2 3 3 按照實施例2 0 7相同反應，使用1 —(六氫吡啶—4 — 基）—異鸣唑駢[5，4 一 C ]異喹啉一 5 ( 4 Η )—酮鹽酸鹽（ 9 03 mg )，而得1 一 （1—乙基六氫吡啶—4 一基）一異鸣 唑駢[5，4 一 C ]異 D奎啉一 5 ( 4 Η )—酮（2 4 0 m g )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) δ : 1.15(3H，t，J = 7.2Hz) ，1.8 0— 2.00 (2H，m)， 2.15— 2.20 (2H，m) ，2.65—2.78 (4H，m)，
3.24— 3.49 (3H，m) ，7.52(lH，t，J = 7.8Hz)， 7·60— 7.89 (2H，m) ，8.28(lH，d，J = 7.8Hz)。 MS ( ESI ) : 2 9 8 ( M+l )。 上述各實施例化合物之構造式如下所示。其號碼和上 述實施例號碼互相對應。 -193- 190200412959
-194- 191 200412959
-195 200412959
25 Ο 26
-196- 193200412959
-197- 200412959
-198- 200412959
-199- 196200412959
69 〇
70 〇
200- 197 200412959
實施例7 5 - 9 0缺失
-201 - 92 198200412959
94 〇
95 〇
Η 96
97
99 98 Ο
100
Ο
Η Ο
-202- 199200412959 101 〇
実施例1 0 3 — 1 2 1缺失 -203- 200200412959
129
130 Ο
Η0 〇
-204- 201200412959 131 132
-205- 142 202200412959 141 〇
Ο
144 143 〇
Ο
i 146 145 〇
Ο
147 〇
148 Ο
-206- 203200412959
207 · 204200412959
163 164
HO
208 205200412959 171 〇
172 〇
209- 206200412959 181 182
-210- 192 207200412959
〇
200 Ο
Ο
•211 - 199 208200412959 201 〇 ΜρΟγ^ΛΝΗ 202 0 ΓΥ^ΝΗ η Λ .y ch3 chq
209
Ο
210 Ο
-212- 209200412959
-213- 210200412959 222 221 Ο
Η 〇
223 Ο
224 〇
226 h3c
228 Ο
-214- 211 200412959 231
233 Ο
實驗例 PARP酵素活性阻礙作用 使用人 PARP ( 4667 - 02X，Trevigen)重組體 素源。酵素反應緩衝液（l〇mM Tris/HCl ( pH 8.0 ) 二氯化鎂，2 8 m Μ 氯化鉀，2 8 m Μ 氯化鈉）中加. NAD ( i.85KBq，NAD[腺嘌呤-2,8 — 3H]，第一化 公司製品）和活性D N A ( Ο . Ο 2 m£ / m£ ，4 6 6 7 — Trevigen )，再添加酵素源後開始聚ADP核糖基化 在25 °C下培養15分鐘之後，使用20%三氯乙酸終止 所產生酸不溶性物用G F / B濾器吸著。然後，用5 % 酸洗淨濾器數次之後，以液體閃爍計數器測定濾器 射線量。其結果示於表1中。 PARP活性以未添力口酵素源試料之輻射線量做 値而減去後求得之。各試驗化合物之50%酵素阻礙 做爲酵 ，1 mg \ 3H — 學藥品 03X， 反應。 反應， 三氯乙 上之輻 爲空白 値（即 -215- 212 200412959 IC50値）由未添加化合物試料之輻射線量做爲100%而計 算之。 表1 試驗化合物 PARP酵素阻 礙活性 (IC5〇 ( nM ) 試驗化合物 PARP酵素阻礙 活性 (I C 5 ο ( η Μ ) 實施例1 43 實施例4 6 3 7 實施例7 32 實施例4 7 23 實施例1 4 40 實施例4 8 24 實施例2 1 143 實施例2 0 9 43 實施例2 5 67 實施例2 1 0 25 實施例2 7 39 實施例2 1 2 47 實施例2 8 45 實施例2 2 1 30 實施例3 1 3 1 實施例2 2 2 44 實施例3 2 34 實施例223 30 實施例3 3 40 實施例225 42 實施例4 4 22 實施例226 47 實施例4 5 22 對照（藥DPQ 1000 )
DPQ = 3，4 —二氫—5 — [4— (1—六氫吡啶基）一丁氧基] —1 — ( 2H )—異喹啉 （W099/08680號公報和 WO 99/ 1 1 649號公報中所記載之PARP阻礙劑）。 -216- 213 213200412959 由上述可知本發明實施例所示化合物皆較之周知化合 物具有優異之P A R P阻礙活性。 產業上之利用可行性 上述一般式（I )或（II )所示化合物，其光學異構 物，其醫藥上容許之鹽類，其水合物，其水加成物和其溶 劑化物在水溶液中安定，而較之周知化合物具有優異之 P A RP阻礙作用，因此，可提供腦梗塞治療藥，特別是腦 梗塞急性期治療藥有益用途。 又，本專利以日本專利申請之特願2 0 0 2 — 3 4 0 1 7 4號爲 優先權而申請’因此其全部可藉引用而緩用在本專利申請 〇
-217-

Claims (1)

  1. (1) 200412959 拾、申請專利範圍 (1 ) 一種下列一般式（1 )或（π )所示異D奎啉化合 物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水 加成物和其溶劑化物’
    0
    (式中，R1示氫原子，鹵素原子，烷基，烷氧基，鹵 化烷基，羥基，胺基，烷胺基，二烷胺基，硝基，氰基， 醯基，羧基，烷氧羰基，胺甲醯基，N -烷基胺甲醯基， N，N -二烷基胺甲醯基，醯胺基，二醯胺基，硫醇基， 院硫基，院氧羰基胺基，胺擴醯基，N -院基胺磺醯基’ N，N -—院基胺磺酿基或院氧基院氧基’ R2示氫原子，烷基或胺基， D示不存在或示—C(O) — (CH2) η-，碳數爲1〜8 個之直鏈狀或岐鏈狀伸烷鏈，當D示亞甲基時，R2示烷基 ，當D不存在時，R2示氫原子，η示0〜7之整數’ R3示胺基，單烷胺基，二烷胺基，或示下列一般式（ a ) ， ( b ) ， （c)或（d)中選擇之基，當D不存在時， R3不一般式（a)或（d)，當η示0時，R3不一般式（a) -.218- 200412959 (2) -N
    FT FT
    (a) (b) (c) (d) m示1〜3之整數， <示1〜3之整數， R4示氫原子，烷基，羥烷基，胺基，單烷胺基，二烷 胺基，烷氧羰基，烷磺醯基，醯基，醯胺基，可具有取代 基之芳基，可具有取代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷 基，可具有取代基之雜芳烷基，胺磺醯基或烷磺醯胺基， R5示氫原子，羥基，烷基，羥烷基或酮基， Μ示一 CH—，一 C = C 一，氮原子，氧原子或硫原子， 一 X- Y — Z示下列一般式（e)〜（g)中選擇之任一 基，
    一般式（e)至（g)中，R3’示氫原子，胺基，單烷 胺基，二烷胺基或R3中之一般式（a ) ， （ b )或（c )， 當一 X— Y— Z —不一般式（f)或（g)時，R3不R3中所不 一般式（a)或（b) (R3'中之R4，R5，M，m或 < 所示和 -219- (3) (3)200412959 本申請專利範圍之R3中所示R4，r5，Μ，⑺或 < 之意義相 同）， D ’係不存在或示碳數爲1〜8個之直鏈狀或岐鏈狀伸烷 基， R6示氨原子’甲基，可具有取代基之芳基，可具有取 ft S之_雜芳基’可具有取代基之芳烷基，可具有取代基之 雜方烷基或—D” — R3”，當r3,示氫原子時，尺6示—D” — r3” D”$丨申苯基’或碳數爲ι〜8個之直鏈狀或岐鏈狀伸烷 鍵， r3’’示r3中之一般式（b )]。 2 ·如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物，其光學活 性物’其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加成物和其溶 劑化物，其中一般式（；[)或（Π)中， R1不氫原子，鹵素原子，碳數爲]〜4個之院基，碳 數爲1〜4個之烷氧基，碳數爲1〜4個之鹵化烷基，羥基，胺 基，碳數爲1〜4個之二烷胺基，硝基，氰基，總碳數爲1〜4 個之醯基，羧基，碳數爲1〜4個之烷氧羰基，胺甲醯基， N—烷基胺甲醯基，N，N-二烷基胺甲醯基，醯胺基，二 醯胺基，硫醇基，烷硫基，烷氧羰基胺基，胺磺醯基，N -烷基胺磺醯基，N ’ N -二烷基胺磺醯基或烷氧基烷氧 基， R2示氫原子，碳數爲1〜4個之烷基或胺基， D示不存在或示—C(〇) — (CH2) n—，碳數爲】〜8 (4) 200412959 個之直鏈或岐鏈狀伸烷鏈，當D示亞甲基時’ R2示碳數爲 1〜4個之烷基，當D不存在時，R2示氫原子’ η示0〜7之整數， R3示胺基，碳數爲1〜4個之單烷胺基，碳數爲1〜4之二 院胺基，或一般式（a ) ， ( b ) ， （ c )或（d )中選擇之 基，當D不存在時，R3示一般式（a)或（d) ，11示0時，
    R 3示一般式（a )， m示1〜3之整數， <示1〜3之整數， R4示氫原子，碳數1〜4之烷基，碳數爲1〜4之羥烷基’ 胺基，碳數爲1〜4之單烷胺基，碳數爲1〜4之二烷胺基，碳 數1〜4之烷氧羰基，碳數爲]〜4之烷磺醯基，醯基，醯胺基 ’可具有取代基之芳基，可具有取代基之雜芳基，可具有 取代基之芳烷基’可具有取代基之雜芳烷基，胺磺醯基或 烷磺醯基胺基，
    R5示氫原子’經基’碳數爲1〜4之烷基，羥烷基或酮 基， Μ示一 CH—，一 C = ，氮原子，氧原子或硫原子， —χ—γ一 z一示一般式（e)〜（g)中任意選擇之基 一 ik式（e)〜（g)中，r3’示氫原子’或示中之一 般式（a)或（b)，當z-示一般式（f)或（g )時，R3’示R3中之一般式（a )或（b ) ( r3，中之R4，r5 ’ Μ或m和本申請專利範圍內之R3中所示R4，r5，！^或m之 -221 - (5) (5)200412959 意義相同）， D’示不存在或碳數爲1〜4之直鏈狀或岐鏈狀伸烷鏈， R6示氫原子，甲基，可具有取代基之芳基，可具有取 代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷基，可具有取代基之 雜芳基或—D” — R3"，當R3'示氫原子時，R6示—D” — R’ D ”示伸苯基或碳數爲2〜4之直鏈狀伸烷鏈， R3”示R3中之一般式（b ) ( R3"中之R4，R5，Μ或m和 本申請專利範圍中之R3所示R4，R5，Μ或m相同意義）。 3.如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合物，其 光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加成物 和其溶劑化物，其中一般式（I )或（11 )中， R1示氫原子，鹵素原子，碳數爲1〜4之烷基或碳數爲 1〜4之烷氧基， R2示氫原子或碳數爲1〜4之院基， D示不存在或示碳數爲1〜5之直鏈或岐鏈狀之伸烷鏈 ，當D示亞甲基時，R2示碳數爲1〜4之烷基，當D不存在時 ，R2示氫原子， η示0〜5之整數， R3示碳數爲1〜4之二烷胺基或一般式（a ) ， （ b )， (c)或（d)中選擇之基，當D不存在時，R3示一般式（a )或（d )， m示1〜3之整數， R4示氫原子，碳數爲1〜4之烷基’碳數爲1〜4之羥烷基 -222- (6)200412959 ’可具有取代基之芳基， 取代 可具有取代基之雜芳基，可具有
    Μ示一CH — ， 工’碳數爲〗〜4之烷基或烴烷基， 氮原子或氧原子， 示〜般式（e )〜（g )中任意選擇之基 ，R示氫原子或示R3中之一 X— Y—Z-示一般式（f)或 一般式（e) 或（g) 中， 般式（a)或（b)，惟當—χ Cg)時，R3示R3中所示之一般式（3)或（1〇 ， （r3，中 之R4，R5，Μ或m和本申請專利範圍中之r3中所示之r4， K5，Μ或m之意義相同）， D’不存在或示碳數爲丨〜4之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈 R6示氫原子’甲基，可具有取代基之芳基，可具有取 代基之雜芳基’可具有取代基之芳烷基，可具有取代基之 雜芳烷基或—D” — R3 ’當R3’示氫原子時，R6示—D” — r3" D”示伸苯基或碳數爲2〜4之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈 R3"示R3中之一般式（b ) ( R3”中之R4，R5，！^或m和 本申請專利範圍內之R3中所示R4，R5，Μ或m之意義相同 )。 4.如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之異D奎啉化 合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其 -223- (7) (7) 物，其中 _原子· —般式（I)或（II)中， 碳數爲1〜4之烷基或碳數爲 水加成物和其溶劑化 R1不氫原子，幽 1〜4之烷氧基， R2示氫原子， D示不存在， R3示一般式（a ) 1 — 或（b) m示1〜3之整數， <示1〜3之整數，
    R4示氫原子，碳數、 ，可具有取代基之芳教舄1〜4之院基’碳數爲1〜4之經院3 取代基之芳院基，^ ’可具有取代基之雜芳基，可具窄 , 〜、有取代基之雜芳烷基， R5示氫原子，羥奪 ^ L 赞’碳數爲1〜4之烷基或碳數爲1〜4之 羥烷基， X Jt/L — m
    中任意選擇之基 取八’、q〜（g)中，R3"示R3中所示一般式（a) 2(b) (R中之R ’ R5，或m和本申請專利範圍中R3中 之R4，R5或m之意義相同）， D’係不存在或示碳數爲1〜4之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷 鍵， R6示氫原子或甲基。 5.如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之異喹啉化 合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其 水加成物和其溶劑化物，其中一般式（I )或（II )中 •224- (8) 200412959 R1示氫原子，鹵素原子，碳數爲1〜4之院基或碳數爲 1〜4烷氧基， R2示氫原子， D示不存在， R'示一般式（a )， m示1〜3之整數， r4示氫原子，碳數爲1〜4之院基或碳數爲1〜4之經院基
    R5示氫原子，羥基，碳數爲1〜4之烷基或碳數爲1〜4之 羥烷基， 一 X— Y—Z-示一般式（e)或（f)中任意選擇之基 一般式（e)或（f)中，R3'示R3所示中之一般式（a )’ （r3中之R4，R5或m和本申請專利範圍中之R3中所示 之R4，R5或m之意義相同），
    D’示不存在， R6示氫原子或甲基。 6·如申請專利範圍第丨項至第5項中任一項之異喹啉化 合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其 水加成物和其溶劑化物，其中一般式（1)或（π)中， R不氫原子，氟原子，氯原子，甲基或甲氧基， R 2不氫原子， D示不存在， R'示一般式（a )， -225 - (9)200412959 m示2， R4示氫原子，甲基，乙基或2—羥乙基， 示氫原子， 一 X — Y — Z -示一般式（e )或（f )中任意選擇之基
    一般式（e)或（f)中，R3不R3中所不之一般式（a )，（中之R4，R5或m和本申請專利範圍中之R3中所示 之R4，R5或m之意義相同）， D’示不存在， R6示氫原子或甲基。 7.如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之異喹啉化 合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其 水加成物其溶劑化物，其爲選擇自下列化合物： (193) 1—甲基一 3 — [2— (D比略Π定—1 一基）乙基] 吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉一 5 - （ 4 Η ) -酮，
    (19 4) 1 一甲基一3 — [2 — （4 —甲基六氯吼哄一1 — 基）乙基]吼唑駢[3，4 一 c]異喧啉一5 ( 4Η )—酮， (195) 1—甲基—3— [2— ((J末啉一4 —基）乙基]D比 唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η )—酮， (196) 8_氟—4一 （1 一甲基六氫D比υ定—4 —基）一 2 Η 一異D奎琳一 1 一嗣， (197) 6 —氣一4— (1 一甲基六氨D比π定—4 —基）一 2Η—異D奎琳一1 一嗣， (198) 4— (1—甲基六氨卩比11定—4 —基）—7-二氯 -226- (10) 200412959 甲基一 2 Η —異喧琳一 1 一嗣， (199) (R)— 7 —氟一3 —甲基—1一[(3 - 羥基吡 咯啶一 1 一基）甲基]一 3 Η -吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4Η )—酮， (200) (S)— 7 —氟一3 —甲基—1— [(3 —羥基吡 咯啶一 1 一基）甲基]一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4Η )-酮，
    (201) 7 —甲氧基一4 一 （1—甲基六氫吡啶一4 —基 )一 2 Η —異喧琳—1 —酬， (202) 4— (1—甲基—1，2，3，6 —四氫吡啶一4 — 基）—2 Η —異D奎啉一 1 —酮， ( 203) 7 —甲基一 4一 （1—甲基六氫D比卩定一 4 一基） 2 Η —異哇琳—1 一嗣， (2 04 ) 7 —二甲胺基一4— (1—甲基六氫吡啶一 4 — 基）一 2 Η -異嗤琳一 1 —酿I，
    (205) 4— (1，2，3，6 —四氫吡啶一4 —基）一2Η 一異喹啉一 1 一酮， (206) 4— (1—苯甲基—1，2，3，6 —四氫吡啶一4 一基）一2Η-異喹啉一 1—酮， (207) 4— (1—異丙基—1，2，3，6 —四氫吡啶-4 一基）一 2 Η —異嗤琳—1 —嗣， (2 0 8 ) 4 — ( 1 —乙基一1，2，3，6 —四氯 D 比 D定一4 — 基）一 2Η —異喹啉一 1 一酮， (209) 1_ (1—甲基六氫吡啶一 4一基）—3 —甲基 -227 - (11) (11)200412959 一[[比D坐餅[3，4 一 c ]異D奎琳一5 — ( 4 Η ) —嗣， (210) 1 — （1—乙基六氨Π比π定—4 —基）一 3 —甲基 一吼唑[3，4 — c ]異D奎啉一5 ( 4 Η )-酮， (211) 1 一 （1 一異丙基六氯D比II定一 4 一基）一 3 -甲 基一吡唑駢[3，4 一 c]異喹啉一 5 ( 4Η ) -酮， (212) 7 —氟—4— (1—乙基六氫吡啶一 4 —基）— 2 Η —異喹啉一 1 —酮， (213) 7 —氟一 4— (1 一異丙基六氫D比卩定—4 —基） —2Η —異喹啉一 1 一酮， (214) 1 —甲基一 3 — [4 一 （D比略π定—1—基）苯基] 一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c]異喹啉一 5 -酮鹽酸鹽， (215) 1—甲基一 3— [4—(六氯吼β定一1 一基）苯基 ]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c]異喹啉一 5 -酮鹽酸鹽， (2 16) 1 一 甲基 一 3 — [4 — (α末琳 一 4 一 基）苯基]—3 ，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c]異D奎啉一 5-酮鹽酸鹽， (217) 1 —甲基一3 — [4 — （4 —甲基六氣吼哄一1 一 基）苯基]_ 3，4 —二氫吡唑駢[3，4 一 c]異D奎啉—5 —酮二 鹽酸鹽， (218) 1 一甲基一3_[4— (4—苯基六氫吡D井一1 — 基）苯基]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c]異喹啉一 5 —酮鹽 酸鹽， (219) 1 —甲基一3— [4— (3 —二甲胺基D比略π定一 1 一基）苯基]—3，4 一二氫吡唑駢[3，4 — c]異喹啉一 5 —酮 -228- (12) (12)200412959 (22 0 ) 1 一甲基一 3— [4—二甲胺基六氫吡啶—1 一基 )苯基]—3，4 一二氫吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉一 5 -酮二鹽 酸鹽， (2 2 1) 7 —氣一 1 一 （六氫吼Π定一 4 —基）—3 -甲基 一吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 - （ 4 Η ) -酮鹽酸鹽， (2 2 2 ) 7—氯一 1 一 （1—甲基六氨吼陡一 4 —基）—3 一甲基—吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (223) 1— （1—乙基六氫吡啶一 4一基）—7 —氟—3 —甲基一吼唑駢[3，4— c]異喹啉一5 — （4Η)—酮， (224 ) 7 —氟一 1 — ( 1 —異丙基六氫吡啶—4 —基） —3 —甲基一吡唑駢[3，4—c]異D奎啉一5(4Η) -酮， (225) 7 —氯—1— (1—丙基六氣吼Π定一 4 —基）一3 一甲基一吡唑駢[3，4 一 c ]異嗤啉—5 ( 4 Η )—酮， (226) 1_ (1—丙基六氫吡啶—4 —基）—3 —甲基 一吼唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一5 — （ 4 Η )—酮， (2 2 7 ) 1 —(六氯D比D定一 4 —基）一 3 -甲基一 D比D坐餅 [3，4一 c]異D奎啉一 5 (4Η) —酮鹽酸鹽， (228) 7—氯一3 —甲基—1—[(六氯D比π定一 4 —基） 甲基]一 3，4 一二氫吡唑駢[3，4 一 c]異D奎啉一 5 —酮鹽酸鹽 (229) 7 —氣一 3 —甲基一1— [(1—甲基六氯吼Β定一 4 一基）甲基]一 3，4 —二氫吡唑駢[3，4 — c ]異咱啉—5 — 酮， (230) 3 —甲基一1— (1—甲基吡咯啶一3 —基）一3 -229- (13)200412959 ，4 c]異 [5， [5， 合物 洳成 之R4 意義 一二氫哦0坐駢[3 ’ 4 一 c ]異喹啉一 5 -酮， (231) 1 一 （六氫吡啶—4 一基）—異哼唑駢[5，4 一 喹啉一 5 — （ 4 Η ) -酮鹽酸鹽， ( 2 3 2 ) 1 — ( 1 —甲基六氫D比卩定一 4 一基）一異鳴η坐駢 4 一 c ]異 D奎啉一 5 ( 4 Η )—酮， ( 2 3 3 ) 1 — （ 1 —乙基六氫吡啶一 4 一基）一異鳄唑駢 4 一 c]異喹啉—5 —（4Η) - 酮。 8 ·如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之異嗤啉化 ，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其 物和其溶劑化物，其中一般式（I )或（π )中， R1示氫原子，氟原子或氯原子， R2示氫原子， D示不存在， R3示一般式（a )， m示2， R4示氫原子，甲基，乙基或2 —羥乙基， R5示氫原子， _X— Y—Z一示一般式（e)， —般式（e )中，…，示r3中之—般式（a) ， （ r3,中 ，R5或m和本申請專利範圍中之r3中之ν’。或⑺之 相同）， D’示不存在， R6示氫原子或甲基。 9·如申請專利範圍第1項至第8項中任—項之異口奎琳化 -230- (14) 200412959 合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物·其 水加成鹽和其溶劑化物，其爲選擇自下列化合物： (3 1) 4—(六氯D比卩定—4 —基）一 2H —異鸣咐―1 — 酮， (32) 4— (1— (2—羥乙基）六氫吡啶—4 —基）— 2 Η —異鸣啉—1 一酮， (33) 4 — （1—甲基六氫吡啶—4 一基）一2Η —異_
    啉一 1 一酮， (44) 7 -氯—4一 （六氫吡啶—4 —基）一 2Η —異D奎 啉—1 —酮， (45) 7 —氯—4—(六氣D比卩定—4 —基）一2Η —異D奎 啉一1 一酮， (46) 7- 氯-4· (1-甲基六氫吡啶-4- 基）- 2Η- 異喧啉-1-酮， (47) 7- 氟-4- (1 -甲基六氫吡啶· 4- 基）-2Η-
    異D奎啉-1 ·酮， (48) 7- 氧-4- (1 一 （2 —淫乙基）六氯D比π定—4 — 基）— 2Η —異D奎啉—1—酮， (74) 4 — （1—乙基六氫吡啶—4—基）一2Η—異D奎 啉一 1 一酮， (192) 7 —氯—4(1— (2 —羥乙基）六氫吡啶—4 — 基）一 2 Η —異喧啉—1 —酮， (209) 1— ( 1 —甲基六氫吡啶一 4一基）一3 —甲基 —吼唑駢[3，4 一 c ]異口奎啉一5 ( 4 Η )-酮， -231 - (15) (15)200412959 (210) 1— (1一乙基六氫吡啶一4 —基）—3 -甲基 一 D比 D坐餅[3，4 — c ]異 _ 琳一 5 - （ 4 Η ) -嗣， (212) 7 —氟一4— (1—乙基六氫吼U定一4 —基）一 2 Η 一異喧琳一 1 一嗣’ (221) 7 —氟一1 一 （六氫吡啶—4 —基）一 3 -甲基 一批D坐餅[3，4 一 c ]異D奎琳一 5 — （ 4 Η ) -嗣鹽酸鹽， (222) 7 —氟一1— (1—甲基六氫吡啶—4 —基）—3 一甲基一吼唑駢[3，4 — c ]異喹啉一5 — （ 4 Η ) —酮， (2 2 3 ) 1— ( 1—乙基六氯吼D定一4 —基）一7 —氯一3 一甲基一吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉—5 ( 4 Η ) -酮， (2 2 5 ) 7—氣一 1— (1 一丙基六氯批D定—4 —基）一 3 一甲基一吡唑駢[3，4 一 c]異咱啉—5 ( 4Η )—酮， (226) 1 — （1 一丙基六氫吡啶—4 —基）—3 —甲基 一吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 —（ 4 Η )—酮， ( 22 7 ) 1 — （六氫吡啶一 4 一基）_ 3 -甲基一吡唑駢 [3，4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4.Η ) -酮鹽酸鹽。 1 0 .如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物，其光學活 性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加成物和其溶 劑化物，其中一般式（I )或（Π )中， R I示氫原子，鹵素原子，烷基，烷氧基，鹵化烷基， 羥基，胺基，二烷胺基，硝基，氰基，醯基，羧基，烷氧 羰基，胺甲醯基，Ν —烷基胺甲醯基，Ν，Ν-二烷基胺甲 醯基，醯胺基，二醯胺基，硫醇基，烷硫基，烷氧基羰基 胺基，胺磺醯基，Ν -烷基胺磺醯基，Ν，Ν -二烷基胺磺 -232- (16) 200412959 醯基或烷氧基烷氧基， R不氫原子，院基或胺基， 0不不存在，或示〜c(o) — (ch2) n—或碳數爲 1〜8之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈，當D示亞甲基時，R 2示 太元基，當D不存在時，R2示氫原子， η示0〜7之整數， R3不胺基’單院胺基，二烷胺基，或示上述一般式（ a ) ’ （ b )或（c )中選擇之基，當D不存在時，R3示一般 式（a)，呈11不〇時，示—般式（a), m不1〜3之整數， < 1〜3之整數， R不氮原子，烷基，羥烷基，胺基，單烷胺基，二烷 月女基，太完氧销甘 ’丨元磺醯基，醯基，醯胺基，可具有取代 基之方基，可自念* ττ J ft有取代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷 土 q M W φ代基之雜芳烷基，胺磺醯基或烷磺醯胺基， R5 一与 不氯原子’羥基，烷基，羥烷基或酮基， 〜CH—，〜c = c—，氮原子，氧原子或硫原子， X〜Y— Z〜示一般式（e)〜（g)中任意選擇之基 妝式（e : 月安基’或一般式 之R4 R 、（g )中，R3示胺基，單烷胺基，二烷 〇 ， （b)或（c)中選擇之基（R3’中 …或 < 和本申請專利範圍中之R3中之R4， 或Z之意義相同）， D’示不存在， R: Μ， Μ 或示—C ( Ο ) — ( CH2 ) η — η 或碳數 -233- (17) (17)200412959 爲1〜8之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈， η示〇〜7之整數， R6示氫原子，甲基，可具有取代基之芳基，.可具有取 代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷基或可具食$代基之 雜芳院基。 11.如申請專利範圍第1 0項之異喹啉化合物，#光學 活性物，其醫藥上容許之鹽類，其水加成物和每、溶齊彳化物 ，其中一般式（I)或（II)中， R1示氫原子，鹵素原子，碳數爲1〜4之院_，碳數爲 1〜4之烷氧基，碳數爲1〜4之鹵化烷基，羥基，歧基，碳數 爲；!〜4之二烷胺基，硝基，氰基，碳數爲1〜4之險基，续基 ，碳數爲1〜4之烷氧羰基，胺甲醯基，碳數爲1〜4;^N一烷 基胺甲醯基，碳數爲1〜4之N，N —二烷基胺甲醯基，碳數 爲1〜4之醯胺基，碳數爲1〜4之二醯胺基，硫醇_，碳數爲 1〜4之烷硫基，碳數爲1〜4之烷氧羰基胺基，胺磺醯基，碳 數爲1〜4之N —烷基胺磺醯基，碳數爲1〜4之N，N —二烷基 胺磺醯基，或碳數爲1〜4之烷氧基烷氧基， R2示氫原子，碳數1〜4之烷基或胺基， D示不存在或示一C(O) — (CH2) n—，碳數爲1〜5 之伸烷鏈，但是D示亞甲基時，R2示碳數爲1〜4之烷基’ 當D示不存在時，R2示氫原子， η示0〜7之整數， R3示胺基，碳數爲1〜4之單烷胺基，碳數爲1〜4之二院 胺基，或一般式（a ) ， （ b )或（c )中任意選擇之基， -234- (18) 200412959 當D示不存在時，R3示一般式（a )，當η示0時，R3示一般 式（a )， m示1〜3之整數， <示1〜3之整數， R4示氫原子，碳數爲1〜4之烷基，碳數爲1〜4之羥烷基 ，可具有取代基之芳烷基，或可具有取代基之芳基，
    R5示氫原子，羥基，碳數爲1〜4之烷基，碳數爲]〜4之 羥烷基， Μ示—CH—，一 C = C 一，氮原子或氧原子， —X— Y—Z示一般式（e)〜（g)中任意選擇之基， 一般式（e)〜（g)中，R3示胺基，碳數爲1〜4之單 院胺基，碳數爲1〜4之二院胺基，或示一般式（a) ， （b )或（c )中選擇之基（R3'中之R4，r5，μ，m或 < 和本 申請專利範圍中之1^4，1^5，1^，111或<之意義相同），
    D’示不存在，或示—C(〇) — (CH2) n—，或碳數 爲1〜8之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷鏈， η示0〜7之整數， R6示氫原子’甲基，可具有取代基之芳基，可具有取 代基之雜芳基，可具有取代基之芳烷基，或可具有取代基 之雜芳烷基。 12.如申請專利範圍第丨〇項或第丨丨項之異喹啉化合物 ，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽。其水合物，其水加 成物和其溶劑化物，其中一般式（I )或（11 )中， R1示氫原子，鹵素原子，碳數爲！“之烷基，或碳數 -235- (19) (19)200412959 爲1〜4之烷氧基， R2示氫原子，碳數爲1〜4之院基或胺基’ D示不存在，或不—C(〇) - （CH:) n— ’ 數爲 1〜5之伸院鏈，但D示亞甲基時，R 2示碳數爲1〜4之院基· 當D不存在時，R 2示氫原子， η示0〜5之整數， R3示胺基，碳數爲1〜4之單烷胺基，碳數爲1〜4之二烷 胺基，或示一般式（a) ’ （b)或（c)中選擇之基，當D 不存在時，R3示一般式（a) ，η示0時，R3示一般式（a) ， m示1〜3之整數， <示1〜3之整數， R4示氫原子，碳數爲1〜4之烷基，碳數爲1〜4之羥烷基 ，可具有取代基之芳烷基，或可具有取代基之芳基， R5示氫原子，羥基’碳數爲！〜4之烷基，碳數爲1〜4之 羥烷基， Μ示—CH—，— C = C—，氮原子或氧原子， —X— Y-Z-示一般式（e)〜（g)中任意選擇之基 一般式（e)〜（g)中，Rr一示碳數爲！〜4之二烷胺 基或R3中所不一般式（a)或（b) (R3’中之R4，R5，M， m ’和本申請專利範圍中之中之R4，r5，μ，m或 < 之 意義相同）， D’示不存在或示碳數爲ι〜4之直鏈狀或岐鏈狀之伸烷 -236- (20) (20)200412959 鏈， R6示氫原子或甲基。 13.如申請專利範圍第1 0項至第1 2項中任一項之異喧 啉化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物 ，其水加成物和其溶劑化物，其中一般式（I )或（11 ) 中， R 1示氫原子，氟原子，氯原子，甲基或甲氧基， R2示氫原子，甲基，乙基，異丙基或胺基， D不不存在，或不—C(O) — (CH2) η—，或不亞甲 基，但D示亞甲基時，R2示甲基，乙基或異丙基，當D不 存在時，R2示氫原子， η示0〜3之整數， R3示二甲胺基，二乙胺基，二異丙胺基或下列一般式 (a) ， （b)或（c)中選擇之基，當D不存在時，R3示一 般式（a )，當η示0時，R3示一般式（a )， m示1或2之整數， <示1或2之整數， R4示氫原子，甲基，乙基，2 —羥乙基，苯基或苯甲 基， R5示氫原子，羥基或羥甲基， Μ示—CH—，一 C = C—，氮原子或氧原子， 一 X— Y— Z—示一般式（e)〜（g)中選擇之基， 一般式（e )〜（g )中，R3'示二甲胺基，吼咯啶一 1 一基，4 —甲基六氫吡哄一 1 一基，4 一苯基六氫吡哄—1 — -237- (21) (21)200412959 基，殊啉—4 一基，六氫吡啶一 1 一基，4 一苯基六氫吡啶 一 1 一基，3 —羥基吡咯啶一 1 一基或2 —羥甲基吡咯啶—1 一基， D'示亞甲基或伸乙基。 14.如申請專利範圍第1 0項至第1 3項中任一項之異D奎 啉化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物 ，其水加成物和其溶劑化物，其爲選擇自下列化合物： (1) 3 —胺基—4— (2 — （二甲胺基）乙醯基）一 2 Η —異喹啉一 1 一酮， (2) 3 —胺基—4 一 （2—(六氨Π比卩定—1—基）乙釀 基）一 2 Η -異咱啉—1 一酮， (3) 3 —胺基—4 一 （2—(二甲胺基）乙醯基）一 5 一甲基一 2Η—異D奎啉一1—酮， (4) 3 —胺基一 4 一 （3 — （二甲胺基）丙醯基）一 2Η —異喳啉一1 一酮， (5) 3 —胺基—4— (4 一 （二甲胺基）丁醯基）— 2 Η 一異嗤琳一 1 —嗣’ (6) (R) — 3 —胺基—4 一 ( (1—甲基吡咯啶—2 - 基）鑛基）一 2Η-異D奎啉一 1 一酮， (7 ) 3 —甲基一1 —(吡咯啶—1 —基）甲基—3 Η — 吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 —（ 4 Η ) -酮， (8) ( S ) — 3 —胺基—4 一 ( (1—甲基D比略D定一 2 — 基）羰基一 2 Η -異喹啉—1 一酮， (9 ) 3 —胺基一 4 一 （ 3 —吡咯啶一 1 一基）丙醯基） -238- (22) 200412959 一 2 Η —異D奎啉一1 一酮， (10) 3 —胺基一7 —甲基一4—((二甲胺基）乙醯 基）一 2 Η -異喹啉一 1 —酮， (]1 ) 3 —胺基一 7 —甲基一4 — ( ( D比咯啶—1 —基） 乙醯基）一 2Η—異D奎啉一 1—酮， (12) 3 —胺基—4 一 （3 - （二甲胺基）丙醯基）一7 一甲基一 2Η —異喹啉一 1—酮，
    (13) 3 —胺基—4 一 （（吡略啶一 1—基）乙醯基） —2 Η 一異哇琳一 1 —嗣， (Μ) 3 —胺基—4— (2—(二甲胺基）乙醯基）—7 一氟一 2Η-異D奎啉—1 一酮， (15) 3 —胺基—7 —氟—4—((吡咯啶—1—基）乙 醯基）2 Η -異喹啉一 1 一酮， (16) 3 —胺基一 4— (3—(二甲胺基）丙醯基）—7 一氟—2Η —異D奎啉一 1—酮，
    (1 7 ) 3 —甲基一1 —二甲胺基甲基一 3 Η —吡唑駢[3， 4 — c ]異 D奎琳一5 ( 4 Η )—嗣， (18) 3 —胺基—4— (2—(二甲胺基）乙醯基）—7 一氯—2Η —異D奎琳—1—嗣’ (19) 3 —胺基—4— (3—(二甲胺基）丙醯基）一 7 一氯—2Η-異D奎啉一 1—酮， (2 0 ) 3 —胺基一 4 — ( 2 —(吡咯啶一 1 一基）乙醯基 )一 7 —氯—2Η —異D奎琳一 1 一嗣， (21) 3 —甲基一1— ( (4 —甲基六氫吡哄一 1—基） -239- 200412959 (23) 甲基）一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (22) 3 —甲基一1—((味啉—4 —基）甲基）一 3H 吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (2 3 ) 3 —甲基一1 一 （（六氫吡啶一 1 一基）甲基） —3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 ( 4 Η ) -酮， (24) 1— (2—(吡咯啶一 1 一基）乙基）—3 —甲基 —3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮， (25) 3 —甲基一4一 （吼略0定一1—基）甲基一2Η — 異D奎琳—1 一嗣’ (26) 3 —胺基一 6 —氯—4— (2—(二甲胺基）乙醯 基）—2Η-異D奎琳一 1 一嗣’ (27) 7—氯一3 —甲基—4—((吼略D定一1—基）甲 基）一 2Η —異D奎琳—1 一嗣， (28) 7 —氟一3 —甲基一 4—((吡咯啶一1—基）甲 基）— 2Η —異D奎啉一 1 一酮， (29) 4-((吼咯啶一 1—基）甲基）一 2H —異喹 啉一 1 一酮， (30) 3 —甲基一 4—(二甲胺基甲基）一 2H —異喹 啉一 1 一酮， (31) 4— （六氫吡啶一 4一基）—2H —異喹啉—1 — 酮， (32) 4— （1 一 （2 —經乙基）六氫D比D定一 4 —基）一 2H—異喹啉一 1 一酮， (33) 4— (1 —甲基六氯D比H定一 4 —基）一 2H —異D奎 -240- (24) (24)200412959 啉一 1 一酮， (34) 3 —甲基一 4一 （六氫D比π定一1—基）甲基—2H 一異D奎啉一 1 一酮， (35) 4 —一甲胺基甲基一 3 —異丙基一 2H —異D奎琳 —1 —酮， (36) 4 — （吡咯啶一 1 一基）甲基一 3-異丙基—2H 一異D奎啉一1 一酮， (37) 3 —甲基一 4一 （ （4一苯基六氯D比π定一 1—基） 甲基）一 2 Η —異D奎琳—1 —嗣’ (38) ( S ) — 3 —甲基一1 — ( ( 3 —羥基吡咯啶—1 一基）甲基）一 3 Η -吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4 Η )— 酮， (39) (R) — 3 —甲基一 1 一 （ （3 —經基D比略n定一 1 一基）甲基）一 3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異CI奎啉一 5 ( 4 Η )— 酮， (40) 3 —甲基一 4一 （ （4 一苯基六氯D比哄一 1 一基） 甲基）—2 Η —異D奎琳—1 一嗣’ (41) 3 —甲基一 4 一二乙胺基甲基一2Η—異D奎啉一 1 一酮， (42) 3 —甲基一4 一 （ G末琳一4 —基）甲基一2 Η —異 口奎啉一 1 —酮， (43) 4 — （4 —苯基六氯D比哄一 1 一基）甲基一 3 —異 丙基—2Η —異哇啉-1—酮， (44) 7 —氯一 4—(六氨D比卩定—4 —基）一 2Η —異口奎 -241 - (25) (25)200412959 琳一 1 一醒1， (45) 7 —氟—4—(六氫吡啶一 4 —基）—2H -異喹 啉一 1 一酮， (46) 7 —氯一 4 一 （1—甲基六氫吡啶一 4 —基）一 2 Η 一異嗤琳一 1 一嗣’ (47) 4 —氟—4— ( 1 一甲基六氫DttD定—4 —基）— 2 Η —異D奎啉一 1 —酮， (48) 7 —氟一4 一 （1 一 （2 —羥乙基）六氫吡啶_4 一基）—2Η —異嗤琳—1 一嗣， (49) 4 一 甲胺基甲基一 3 —乙基一 2 Η —異嗤琳一1 一酮， (50) 4—(吡咯啶一1—基）甲基一 3 —乙基一2Η — 異D奎啉—1 —嗣， (51) 7 —氯一3 —甲基一1—(吡咯啶一1—基）甲基 —3 Η -吼唑駢[3，4 — c ]異喹啉一5 ( 4 Η )—酮， (52) 7 —氯一3 —甲基一1—二甲胺基甲基一 3Η —吡 唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮， (53) 7 —氟一3 —甲基一1—(吡咯啶一1—基）甲基 一 3 Η —吼唑駢[3，4 - c ]異喹啉一5 ( 4 Η )—酮， (54) 7 —氯一3 —甲基一1 一 —·甲胺基甲基一 3Η — D比 唑駢[3，4 — c ]異喹啉—5 ( 4 Η ) -酮， (55) 7 —甲氧基—3 —甲基一 1—(吡咯啶一 1 一基） 甲基一3 Η — D比唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一5 ( 4 Η ) —酮， (56) 7 —甲氧基一3 —甲基一1—二甲胺基甲基一3Η -242 - (26) 200412959 一吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (57) 3 —甲基一 1 一 （4 —苯基六氫吡啶一1 一基）甲 基一 3 Η —吼唑駢[3，4 — c ]異□奎啉一5 ( 4 Η )—酮， (58) 3 —甲基一 1— (4 一苯基六氫吡畊一 1—基）甲 基一 3 Η —吡唑駢[3，4 — c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η )—酮， (59) 3 —甲基一 1— (4 —苯基一1，2，3，6 —四氫
    吡啶一 1 —基）甲基一3 Η —吼唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一5 ( 4 Η )—酮， (60) (R) — 3 —甲基一1— (2 —羥甲基吡咯啶一 1 一基）甲基一 3Η—吡唑駢[3，4一 c]異喹啉—5 ( 4Η )—酮 (61) ( S ) — 3 —甲基一1 — ( 2 —羥甲基吡咯啶一1 一基）甲基一3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉—5 ( 4 Η )—酮 (6 2 ) 1 — （吼咯啶一1 —基）甲基異鸣唑駢[5，4 —
    c]異喧啉—5 (4Η) -酮， (63 ) 1 —二甲胺基甲基異曙唑駢[5，4 一 c]異喹啉— 5 ( 4Η )—酮， (64 ) 7 —氯一 1 一二甲胺基甲基異哼唑駢[5，4 一 c] 異D奎琳一 5 ( 4 Η ) -嗣， (6 5 ) 7 —氯一 1 一 （吡咯啶一 1 —基）甲基異鳄唑駢 [5，4-c]異 D奎啉一5 (4H) — 酮， (66 ) 7 —氟一 1 —二甲胺基甲基異鸣唑駢[5，4 一 c] 異D奎琳一5 ( 4 Η )—嗣， -243 - (27) (27)200412959 (6 7 ) 7 —氟一 1 一 （吡咯啶一 1 一基）甲基異哼唑駢 [5，4 一 c ]異 D奎琳 一 5(4H) - 嗣’ (6 8 ) 1 — （ D比略D定一 1 一基）甲基異唾〇坐餅[5，4 一 c ]異嗤啉一 5 ( 4 Η ) -酮， (6 9 ) 1 —二甲胺基甲基異噻唑駢[5，4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4Η )—酮， (70) 7 —氯一 1 一二甲胺基甲基異噻唑駢[5，4 一 c] 異D奎啉一5(4Η)—酮， (7 1 ) 7 —氯一 1 —(吡咯啶一 1 一基）甲基異噻唑駢 [5，4 — c]異 D奎琳—5 ( 4 Η ) 一 醒， (72 ) 7 —氟一 1 —二甲胺基甲基異噻唑駢[5，4 一 c] 異D奎啉一 5(4Η) -嗣， (7 3 ) 7 —氟一 1 一 （吡咯啶一 1 一基）甲基異噻唑駢 [5，4— c]異 D奎啉一5(4Η)-酮， (74) 4 — （1—乙基六氣D比卩定一 4 一基）—2Η —異D奎 琳—1 —酬， (75) 4—(六氫吼啶一4 —基）一3 —甲基一2Η —異 D奎啉—1 一酮， (76) 4 — （1 一甲基六氫吡啶一 4一基）一3 —甲基一 2 Η 一異嗤琳一 1 —嗣， (77) 4— (1 — （2 —羥乙基）六氫吡啶一 4 —基）— 3 —甲基一 2Η—異喹啉一1—酮， (78) 4— （1 一乙基六氯吼Π定一4 —基）—3 —甲基一 2 Η —異嗤琳一1 一嗣， •244- (28) (28)200412959 (79) 4— （六氨D比π定一 4一基）一 7—氯—3 —甲基一 2 Η —異嘻啉一 1 —酮， (80) 4 — (1—甲基六氨批Π定一 4 一基）一 7 -氯一 3 一甲基—2Η—異D奎啉一 1 一酮， (8 1 ) 4 — ( 1 — ( 2 —羥乙基）六氫吡啶一 4 一基）— 7 —氯一 3 —甲基—2Η —異D奎啉—1—酮， (82) 4 — (1—乙基六氫吼卩定一 4 一基）—7 —氯一 3 一甲基—2Η—異奎啉—1 一酮， (83) 4— （六氫吼Π定—4 —基）—7-氟一 3 —甲基— 2 Η —異喹啉一 1 一酮， (84) 4— (1—甲基六氯D比π定一4 一基）一7 —氯—3 一甲基一2Η —異喹啉—1—酮， (85) 4 — （1 一 （2 —羥乙基）六氫吡啶一 4一基）一 7 —氯—3 —甲基—2Η —異D奎琳一 1 —嗣’ (86) 4— (1 -乙基六氫吡啶—4一基）—7—氟—3 一甲基一 2Η —異喹啉一1—酮， (87) 4 —(六氨口比D疋一4 —基）一 3,7 — —·甲基一 2Η —異喹啉一 1 一酮， (88) 4 — (1 —甲基六氣吼D定一4 —基）一3’ 7 — _. 甲基一 2Η—異D奎琳一 1—嗣， (89) 4 — （1— (2-羥乙基）六氫吡啶一 4一基）一 3，7 —二甲基一2Η —異喧啉一1—酮， (90) 4 — ( 1 —乙基六氣批呢—4 —基）一 3’ 7 — __. 甲基—2 Η —異D奎琳一 1 —酬’ -245- (29) (29)200412959 (9 1 ) 4 一 （ D比咯陡一 3 —基）一 2 Η —異鸣〇林—]—酮 (92) 4 一 （1—甲基吼咯D定一 3 -基）一 2Η —異[圭咐、 —1 —酮， (9 3 ) 4 — （ 1 —乙基吡咯啶—3 —基）一 2 Η -異G奎啉 一 1 一酮’ (94) 4— ( 1 — ( 2 —羥乙基）〇比咯啶一3 —基）— 2 Η —異喹啉一 1 一酮， (95) 4— (D比略Π定一3 —基）一7 —氯一 2Η—異D奎琳 —1 —酮’ (96) 4— (1—甲基吼略D定—3 —基）—7 —氯—2Η —異D奎啉一 1 一酮， (97) 4 — (1 一乙基批略D定—3 —基）—7 —氯—2Η 一異哇啉一 1 一酮， (98) 4— (1— (2 —經乙基）口比咯D定一3 —基）一7 一氯一 2Η —異D奎啉—1—嗣， (99) 4 — (¾略卩定一 3 —基）—7 —氟一 2Η-異D奎啉 —1 —酮， (10 0) 4 一 （1—甲基 D比略 D定—3 — 基）一 7 —氣—2H 一異D奎琳—1 —嗣’ (101)4— (1—乙基吼略B定—3 —基）一 7 —氣一 2H 一異喹啉—1 一酮， (10 2) 4 — (1 — (2 —經乙基）D比略 D定一3 —基）一7 一氟—2 Η -異D奎啉—1 _酮， -246- (30) (30)200412959 (103) 4—(吼咯啶一3 —基）一3 —甲基一2H —異 D奎琳一 1 一酮]’ (1〇4)4 — （1—甲基吡咯啶一3 —基）一3 —甲基一 2 Η 一異Π奎琳一 1 一嗣’ (1〇5)4—（1—乙基0比略0定一3—基）一3—甲基一 2 Η —異喹啉一 1 一酮， (106) 4— (1— (2 —羥乙基）吼咯啶一3 —基）一3 一甲基—2Η —異D奎啉—1 一酮， (107) 4—(哦咯啶一 3 —基）一7 —氯一3 —甲基一 2Η—異喹啉一1—酮， (10 8) 4— (1—甲基 D比略 υ定—3 —基）—7-氯—3 — 甲基—2 Η —異D奎琳—1 一嗣’ (109) 4— （1—乙基 D比略 π定—3 - 基）—7—氯—3 — 甲基—2Η-異D奎啉—1 一酮， (110) 4— (1— (2 —經乙基）D比略 Π定一3 —基）一7 —氯—3 —甲基一 2Η —異D奎啉—1—酮， (111) 4—(吼咯啶一3 —基）一 7 —氟一3 —甲基一 2 Η 一異D奎琳一 1 —嗣’ (112) 4— (1—甲基 D比略 π定一3 —基）—7 —氯一3 — 甲基一2Η —異喹啉一 1—酮， (113) 4— (1—乙基 D比略 D定—3 —基）—7 —氯一3 — 甲基一 2 Η —異D奎琳—1 —嗣’ (1 1 4 ) 4 — ( 1 — ( 2 —羥乙基）吡咯啶—3 —基）—7 一氟一3 —甲基一 2Η —異D奎啉—1 —酮， -247- (31) 200412959 (115) 4 — （吼咯啶一 2 —基）一3 —甲基一2H —異 喹啉一 1 一酮， (116) 4— （1 一甲基吡咯啶一 2 —基）一3—甲基一 2 Η —異D奎琳一 1 一嗣， (1 1 7 ) 4 — ( 1 — ( 2 —羥乙基）□比咯啶一2 —基）一 3 一甲基一 2Η —異喹啉—1—酮，
    (118) 4 — （〇比咯D定一2 —基）一7 —氯一3 —甲基一 2 Η 一異D奎琳一 1 —嗣’ (119) 4一 （1—甲基 D比略 0定—2 —基）—7 —氯—3 — 甲基一 2Η —異喹啉一 1 一酮， (120) 4— ( □比略D定一2 —基）一7 —氯一3 —甲基一 2 Η —異喹琳—1 —酮， (121) 4— （1—甲基 D比略[]定一 2 - 基）—7—氯—3 — 甲基一 2Η-異D奎琳—1—醒，
    (122) 3 —甲基一4 一 [(4 一甲基六氫吡畊一1—基） 甲基]一 2Η —異D奎琳一 1 —嗣， (123) 3 —甲基一 4— [4 一 （2 —羥乙基）六氫吡哄一 1 一基]甲基一2Η —異D奎琳一1 一嗣， (124) 3 —甲基—4 一 （4 —苯甲基六氯D比π定一1—基 ) 甲基—2Η—異喹啉一 1—酮， (125) 3 —甲基一4— (1，2，3，4 —四氫異 D 奎啉一2 —基）甲基一2Η —異奎琳—1—嗣’ (126) 3 —甲基一4 一 （吲哚啉一 1—基）甲基一2Η 一異D奎啉—1 一酮， -248- (32) (32)200412959 (127) 3 —甲基—4—(二異丙胺基）甲基一2H —異 喹啉一 1 一酮， (128) (S)— 3 —甲基一 4一（3 -羥基吡咯啶—1一 基）甲基一 2H—異喹啉一 1 一酮， (129) (R) —3 —甲基一4 一 （3 —羥基吡咯啶一1 一 基）甲基一 2H—異D奎啉—1 一酮， (130) (R) — 3 —甲基一4— (2 —羥基D比咯啶一 1 — 基）甲基一 2H—異_啉一 1—酮， (13 1) ( S ) — 3 —甲基一4— (2 —羥基吡咯啶—1一 基）甲基—2H-異喹啉一1 一酮， (1 3 2 ) 3 —甲基一 4 — ( 4 一羥基六氫吡啶一 1 —基） 甲基一2 Η —異D奎琳一1 — _[， (13 3) 3 —甲基 一 4 — (4 —苯基—1 ’ 2，3，6 —四氨 口比D定—1—基）甲基—2Η—異D奎琳—1—嗣’ (13 4) 7 —氯一4 一 _•甲胺基甲基一3 —甲基一2Η — 異D奎啉一 1 一酮， (135) 7 —氯一4 — 一乙胺基甲基一3 —甲基一2Η — 異喧啉一 1 一酮， (136) 7 —氯一 4— (4 —苯基六氫吡啶—1一基）甲 基一 3 —甲基—2Η —異D奎琳—1—嗣， (137) 7 —氯—4— (4 一苯基六氫D比啡—1—基）甲 基一3 —甲基一2Η —異喹啉—1—酮， (138) 7 —氯—4— (t末啉—4 —基）甲一3 —甲基一 2 Η —異喹啉一 1 一酮， -249- (33) (33)200412959 (13 9) 7 —氯一 4 一 （4 一甲基六氫D比畊一 1—基）甲 基一 3 —甲基一 2 Η —異D奎琳一 1 —嗣’ (140) 7 —氯一4— (4— (2 -羥乙基）六氫吡畊—1 一基）甲基一 3 -甲基一 2 Η —異喧琳一 1 —嗣， (141) 7 —氯一4— (4 —苯甲基六氫吡啶—1—基） 甲基一 3 —甲基一 2 Η —異D奎琳一 1 一嗣’ (14 2) 7 —氯一4 — ( 1，2，3，4 —四氫異 D奎啉一2 — 基）甲基一 3 —甲基—2Η —異喹啉一 1 一酮， (14 3) 7 —氯一4 一 （吲哚啉一1 —基）甲基一 3 —甲 基一 2 Η -異喹啉一 1 —酮， (144) 7 —氯一 4 —二異丙胺基甲基一 3 —甲基一 2Η 一異[]奎啉一 1 一酮， (145) ( S ) — 7 —氯一 4— (3 —羥基吡咯啶一 1 一基 ) 甲基一 3 —甲基一 2Η —異喹啉一1 一酮， (14 6) ( R ) _ 7 —氯—4 _ ( 3 —羥基吡咯啶—1 一基 ) 甲基—3 —甲基一 2Η —異D奎啉一1—酮， (1 4 7 ) ( R ) — 7 —氯一4 — ( 2 —羥甲基吡咯啶—1 — 基）甲基一 3 —甲基一2Η —異喹啉一1—酮， (1 4 8 )( S ) — 7 —氯—4 — ( 2 —羥甲基吡咯啶—1 — 基）甲基一3 —甲一2Η —異喧琳一 1 一酬’ (149) 7 —氯一4— (4 —羥基六氫吡啶—1 一基）甲 基一 3 —甲基—2Η-異D奎啉—1—酮， (15 0) 7 —氯—4— (4 —苯基—1，2，3，6 —四氫吡 啶一 1—基）甲基一3 —甲基—2Η —異哇啉一1—酮， -250- (34) 200412959 (151) 7 —氟一 4 — 一甲胺基甲基一 3 —甲基一 2H — 異喹啉—1 —酮， (152) 7 —氟一4一二乙胺基甲基一3 —甲基一2H — 異D奎琳—1 —嗣， (153) 7 —氟一 4— (4 一苯基六氫吡啶一 1—基）甲 —3 一甲基一2 Η —異D奎琳一1 —嗣，
    (154) 7 —氟一 4 一 （4 一苯基六氫吡畊一 1—基）甲 基一 3 —甲基一2Η —異D奎啉—1—酮， (15 5) 7 —氟一4— (α末啉一4 —基）甲基一3—甲基 —2 Η —異D奎琳—1 一嗣’ (156) 7 —氟一4 一 （4 —甲基六氫吡畊一1—基）甲 —3 —甲基一2 Η —異D奎琳一1 —嗣’ (157) 7 —氟一4— (4 一 （2 —羥乙基）六氫吡畊一1 一基）甲基一 3 —甲一2Η—異D奎啉—1—酮，
    (158) 7 —氟一 4一 （4 一苯甲基六氫吡啶—1—基） 甲一 3 —甲基一 2 Η —異D奎琳一1 一嗣’ (159) 7 —氟一4— (1,2，3，4 —四氫異 D 奎啉一2 — 基）甲基一3 —甲基一 2Η—異喹啉一 1—酮， (160) 7 —氟一4一 （吲哚啉一1—基）甲基一3 —甲 基一 2Η-異喹啉一 1 一酮， (161) 7 —氟一 4 一二異丙胺基甲基—3 —甲基一2Η 一異嗤琳—1 一嗣’ (162) (S)— 7 -氟—4— (3-羥基吡咯啶—1—基 ) 甲基一 3 —甲一2 Η —異喧琳一1 一嗣’ -251 - (35) 200412959 (163) ( R ) — 7 -氟一 4 一 （ 3 -羥基吡咯啶一 1 一基 )甲基一 3 —甲基一 2H —異D奎啉一 1 一酮， (1 6 4 )( R ) — 7 —氟一4 — ( 2 —羥甲基吡咯啶—1 — 基）甲基一 3 —甲基—2H—異哇啉一 1 一酮， (165) ( S ) — 7 —氟一4— (2—羥甲基吡咯啶—1 一 基）甲基一 3 —甲基—2 Η —異D奎琳一1 —嗣1 (166) 7 —氟一4— (4 —羥基六氫吡啶一1 一基）甲
    基一 3 —甲基一2Η —異喹啉一 1—酮， (16 7) 7 —氯—4 — (4 —苯基—1，2，3，6 —四氨 D比 D定一1 —基）甲基一3 —甲一2Η —異□奎琳一 1 一嗣’ (168) ( S ) - 4 一 （ 3 —羥基吡咯啶—1 一基）甲基 —3 —乙基一2Η —異D奎琳一1 —嗣’ (169) ( R ) — 4 — ( 3 —羥基吡咯啶一 1 一基）基一 3 一乙基—2Η —異嗤琳—1—嗣’ (17 0) (R) — 4— (2 —經甲基D比略Π定一 1 一基）甲
    基一3 —乙基一 2Η —異D奎琳一 1—嗣， (17 1) ( S )_ 4 — （ 2 —羥甲基吡咯啶一 1 一基）甲 基一 3 —乙基一2Η —異D奎琳一 1—醒， (17 2) 4 一 （4 一經基六氯口比卩定—1 一基）甲基一 3 — 乙基—2Η —異D奎琳一 1—嗣， (1 7 3 )( S ) - 4 — ( 3 —羥基吡咯啶—1 一基）甲基 一 3 —異丙基一2Η-異喹啉一 1—酮， (174) ( R ) - 4— ( 3 —羥基吡咯啶—1 —基）甲基 一 3 —異丙基一 2Η —異D奎琳—1—嗣， -252 - (36) 200412959 (175) (R) — 4— (2 —經甲基D比咯D定一 1—基）甲 基一 3 —異丙基一 2H -異喧琳—1 一嗣， (176) ( S ) — 4 — ( 2 —羥甲基吡咯啶一 1 一基）甲 基一 3 -異丙基一 2H-異D奎琳一 1 一嗣， (177) 4 一 （4 —羥基六氫吡啶一 1 一基）甲基一 3 -異丙一 2H—異D奎琳一 1 一嗣，
    (17 8) 7 —氯一4 — 一>甲胺基甲基一3 —乙基—2H — 異D奎啉一 1 一嗣， (17 9) 7 —氣一 4 —(吼略陡一1 —基）甲基—3 —乙 基一2H -異喹啉—1 一酮， (180) ( S ) — 7 —氯—4— (3 —羥基吡咯啶一 1—基 )甲基一 3 —乙基一 2H —異D奎啉—1 一酮， (18 1) (R) — 7 —氯—4— (3 —經基D比略卩定—1—基 )甲基一3 —乙基一2H —異喹啉—1—酮， (18 2) (R) — 7 —氯一4— (2 — 經甲基 D比略 D定—1 一
    基）甲基—3 —乙基—2H —異奎琳—1.—嗣， (183) ( S ) — 7 —氯一 4 一 （ 2 —羥甲基吡略啶—1 — 基）甲基—3 —乙基—2H -異喹啉—1—酮， (184) 7—氯一 3 —乙基一 4— (4 —經基六氯□比D定—1 一基）甲基一2 Η —異嗤琳一 1 一嗣， (185) 7 —氟一4 —二甲胺基甲基一 3 —乙基一2Η — 異D奎啉一 1 一酮， (186) 7 —氟一4一 （吡咯啶一 1—基）甲基一3 —乙 基一 2Η-異哇啉_1 一酮， -253- (37) (37)200412959 (187) ( S ) — 7 -氟一 4 — ( 3 -羥基吡咯啶—1 —基 )甲基一 3 —乙基一 2H —異D奎啉一 1—酮， (188) ( R ) 一 7 -氟一 4 一 （ 3 -羥基吡咯啶—1 —基 )甲基一 3 —乙基—2H-異_啉一 1 一酮， (189) (R)— 7 —氟一4 一 （2 —羥甲基吡咯啶—1 — 基）甲基一 3 —乙基一2H —異D奎琳一 1 一醒’ (190) (S) — 7 —氟—4— (2 —羥甲基吡咯啶一1 — 基）甲基一 3 —乙基一 2H —異_琳一 1—嗣’ (19 1) 7 —氟一 3 —乙基一 4 一 （4 —羥基六氫吡啶—1 一基）甲基—2H —異嗤琳—1 一醒， (19 2) 7 —氯—4 一 （1 一 （2 —經乙基）六氯D比0定—4 —基）一 2 Η —異D奎琳—1 —酬。 15.如申請專利範圍第1 0項至第1 4項中任一項之異喹 啉化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物 ，其水加成物和其溶劑化物，其中選擇自下列化合物： (1) 3 —胺基—4— (2 — （二甲胺基）乙醯基）— 2 Η 一異D奎琳一1 一嗣’ (2) 3 —胺基一 4 一 （2—(六氫吡啶一 1—基）乙醯 基）—2Η -異嗤琳—1 —嗣’ (3) 3 —胺基一4— (2—(二甲胺基）乙醯基）一5 一甲基—2Η —異D奎啉一 1 一酮， (4) 3 —胺基一 4— (3 - （二甲胺基）丙醯基）— 2Η—異喹啉—1 一酮， (5) 3 —胺基一 4— (4 一 （二甲胺基）丁醯基）一 -254 - (38) (38)200412959 2 Η —異喹啉一 1 一酮， (6) ( R ) 一 3 —胺基一 4 一 ( (1 一甲基吼略D定—2 — 基）羰基）一 2Η—異喹啉一 1 一酮， (7 ) 3 —甲基一 1 —(吼咯啶一 1 一基）甲基一3 Η — 吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 - （ 4 Η ) -酮， (8 ) ( S ) 一 3 —胺基一4 一 ( ( 1 —甲基吡咯啶—2' - 基）鑛基一 2Η—異D奎琳一 1 一嗣， (9 ) 3 —胺基一 4 — ( 3 -吡咯啶一 1 一基）丙醯基） —2 Η —異〇奎〇林一1 —嗣， (10) 3 —胺基一 7 —甲基一4一 （（二甲胺基）乙醯 基）一 2 Η —異D奎啉一 1 一酮， (1 1 ) 3 —胺基—7 —甲基一 4 一 （（吡咯啶—1 一基） 乙醯基）—2Η —異喹啉一 1 一酮， (12) 3 —胺基一 4— (3 - （二甲胺基）丙醯基）一 7 一甲基一 2 Η —異D奎琳一 1 一嗣’ (13) 3 —胺基—4 一 （（吡咯啶一 1—基）乙醯基） —2 Η —異□奎琳一1 —嗣’ (14) 3 —胺基一 4 一 （2 - （二甲胺基）乙醯基）一7 一氯一 2Η —異哇啉一 1—酮， (1 5 ) 3 —胺基—7 —氟—4 —((吡咯啶—1 一基）乙 釀基）2Η-異D奎琳—1 一嗣， (16) 3 —胺基—4 一 （3 - （二甲胺基）丙醯基）—7 一氟—2Η—異喹啉—1 一酮， (1 7 ) 3 —甲基一1 一二甲胺基甲基一 3 Η —吡唑駢[3， -255- (39) 200412959 4 一 c ]異喹啉—5 ( 4 Η ) -酮， (18) 3 —胺基一 4— (2—(二甲胺基）乙醯基）—7 一氯—2 Η -異Π奎啉一 1 一酮， (1 9 ) 3 —胺基—4 — ( 3 —(二甲胺基）丙醯基）—7 一氯一 2Η —異Π奎琳一 1—嗣， (20) 3 —胺基一 4 一 （2 — （D比咯卩定—1 一基）乙醯基 )—7-氯一 2Η—異D奎琳—1—嗣，
    (21) 3 —甲基一 1— ( (4 —甲基六氯D比啡一 1—基） 甲基）一3 Η —哦唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一5 ( 4 Η )—酮， (22) 3 —甲基一1 一 （（味啉一 4 —基）甲基）—3Η 吡唑駢[3，4 一 c ]異喹啉—5 ( 4 Η ) -酮， (23) 3 —甲基一 1—((六氫D比Π定—1—基）甲基） —3 Η —吼唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一5 ( 4 Η )—酮， (24) 1— (2—(吡咯啶一1 一基）乙基）一3 —甲基 一 3 Η —吡唑駢[3，4 一 c ]異D奎啉一 5 ( 4 Η ) -酮，
    (25) 3 —甲基一4— (D比咯啶一1—基）甲基一2Η — 異喹啉—1 一酮， (26) 3_胺基一6 —氯一 4— (2—(二甲胺基）乙醯 基）—2 Η -異D奎琳—1 一嗣’ (27) 7—氯一 3 —甲基一4— ( (D比略β定一1 一基）甲 基）一 2Η —異D奎啉一 1—酮， (28) 7 —氯一3 —甲基一4— ( (D比略Β定一1—基）甲 基）一 2Η —異D奎啉一 1—酮， (29 ) 4 -((吡咯啶一 1 一基）甲基）一 2Η —異D奎 -256- (40) (40)200412959 啉一 1 一酮， (30) 3 —甲基一 4 一 （二甲胺基甲基）一 2H —異口奎 啉一 1 一酮， (3 1 ) 4 — （六氫吡啶一 4 一基）一 2 Η -異喹啉一 1 一 酮， (32) 4 — （1— (2 —羥乙基）六氫吡啶—4 一基）— 2 Η —異D奎啉一 1 一酮， (33) 4 — （1—甲基六氯D比D定—4 一基）一2Η —異口奎 啉一 1 一酮， (34) 3 —甲基一4—(六氫吡啶一1—基）甲基一2Η —異D奎琳一 1 一嗣， (35) 4 —二甲胺基甲基一 3 —異丙基一 2Η —異喹啉 —1 —酮， (36) 4 — （吡咯啶—1—基）甲基一 3 —異丙基一 2Η 一異D奎啉一 1 一酮， (37) 3 —甲基一4— ( (4 —苯基六氫吡啶一1—基） 甲基）—2Η —異喹啉—1 一酮， (38) ( S ) — 3 -甲基—1 — (( 3 —羥基吡咯啶—1 —基）甲基)—3 Η —吼卩坐耕[3，4 — c]異喧琳一 5 ( 4Η) — 酮， (39) ( R ) — 3 —甲基—1 — (( 3 —羥基吡咯啶一 1 一基）甲基）一 3 Η —吼唑駢[3，4 一 c ]異喹啉一 5 ( 4 Η )— 酮， (40) 3 —甲基一 4一 （ （4 —苯基六氫吡哄一 1 一基） -257 - 200412959 (41) 甲基）—2H —異D奎啉一 1—酮， (41) 3 —甲基一4 一二乙胺基甲基—2H —異C奎啉—1 一酮， (42) 3 —甲基一4—(味啉一4 —基）甲基—2H —異 喹啉一 1 一酮， (43) 4— (4—苯基六氯D比哄一 1 一基）甲基—3 -異 丙基一 2H-異喹啉—1—酮， (44) 7 —氯—4一 （六氫吡啶一 4 —基）一 2H —異喹 啉—1 —酮， (45) 7 —氟一 4—(六氫吡啶—4 一基）—2H-異口奎 啉一 1 —酮， (46) 7 —氯一4 一 （1—甲基六氫D比D定—4 —基）一 2 Η —異嗤琳一1 —嗣’ (47) 4 —氯一 4— (1 一甲基六氯D比π定—4 一基）一 2Η—異喹啉一 1 一酮， (48) 7 —氟一4— (1 一 （2 —羥乙基）六氫吡啶—4 —基）一 2Η —異 D奎琳一 1 一 Kf， (49) 4 —二甲胺基甲基一3 —乙基—2H—異D奎啉一1 一酮， (50) 4 —(吼略B疋一 1 —基）甲基一3 —乙基一2 Η — 異D奎琳一 1 一醒， (122) 3 —甲基一 4一 [(4 一甲基六氯D比D井一1 一基） 甲基]一 2Η—異D奎啉一 1—酮， (123) 3 —甲基一 4— [4— (2 —羥乙基）六氫吡畊一 -258 - (42) 200412959 1 一基]甲基一 2H〜 舞喧啉一 ) (124) 3—甲基一 4 — 甲基一 2H_異d|q林—1 一 (125) 3-甲 _ - 4一 1 —酮， (4 一苯甲基六氫D比啶一 1 一基 酮， (1，2，3，4 —四氨異D奎琳—2 一基）甲基一 2H (126) 3 — ^骞D奎啉 甲基一4 1 —酮， (吲哚啉一 —基）甲基一 2H 一異喹啉一 1 一酮， (I27) J —甲基一4一 （二異丙胺基）甲基—2H 一里 〆、 D奎琳—1 —嗣。 16·如申請專利範圍第10項至第15項中任一項之異喧 啉化合物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物 ，其水加成物和其溶劑化物，其中，一般式（I )中， ^不氫原子’氟原子或氯原子， R2示氫原子， D不存在， R3示選擇自一般式（a)之基 m示2， R4示氫原子，甲基或經乙基 R5示氫原子。 17.如申請專利範圍第10項至第1 6項中任一項之異喧 啉化合物’其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物 ，其水加成物和溶劑化物，其中選擇自下列化合物： (31) 4— （/、氣吼 Π疋一 4 一基）一 2H— 異 D 奎琳 一；I — 酮， -259- (43) (43)200412959 (32) 4— (1— (2 —經乙基）六氯D比π定一 4 一基）— 2 Η 一異D奎琳一 1 —嗣’ (33) 4 — (1 一甲基六氯D比D定—4 一基）—2Η -異口奎 啉一 1 —酮， (4 4 ) 7 —氯一 4 一 （六氫吡啶一 4 —基）2 Η —異D奎啉 —1 —酮， (45) 7 —氣—4一 （六氯吼D定—4 —基）—2Η -異D奎 啉一 1 —酮， (46) 7 —氯一 4— (1—甲基六氫吡啶—4 —基）— 2 Η —異D奎琳一 1 一嗣， (47) 7 —氟一 4 一 （1 一甲基六氫吡啶一 4 一基）一 2Η —異喹琳一 1 一酮， (48) 7 —氟一 4— (1 一 （2 —羥乙基）六氫吡啶一 4 一基）一 2 Η -異D奎琳—1 一嗣， (74)4— (1 —乙基六氫吡啶一 4 —基）—2Η_異喹 啉一 1 —酮， (192) 7 —氯—4— (1— (2 —羥乙基）六氫吡啶—4 —基）—2Η—異D奎琳—1—嗣。 18. 一種起因於聚（ADP-核糖）聚合酶之機能亢進 之疾病的預防及/或治療藥，其特徵爲含有如申請專利範圍 第1項至第1 7項中任一項之異D奎啉化合物，其光學活性物， 其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水加成物和其溶劑化物 〇 19. 如申請專利範圍第18項之預防及/或治療藥，其中 -260- (44) (44)200412959 該起因於聚（ADP -核糖）聚合酶之機能亢進之疾病係腦 梗塞者。 20. 如申請專利範圍第19項之預防及/或治療藥，其中 該起因於聚（A D P -核糖）聚合酶之機能亢進之疾病係腦 梗垂急性期之疾病。 21. 一種聚（ADP -核糖）聚合酶阻斷劑，其特徵爲 含有如申請專利範圍第1項至第1 7項中任一項之異D奎啉化合 物，其光學活性物，其醫藥上容許之鹽，其水合物，其水 加成物和其溶劑化物。 -261 - 200412959 柒、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 〇 〇
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