JP5496680B2 - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼの阻害剤 - Google Patents
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Description
Xは結合又はCH2であり;
A1及びA2はこれらが結合している原子と一緒になってピロール、イミダゾール、ピペリジン又はピロリジンを形成し;
A3及びA4はこれらが結合している原子と一緒になり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br又はIで置換されたベンゼンを形成し;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R2は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R3は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R4は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R5は各々置換されていない又は独立して選択されるR6、C(O)OH、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6S(O)2R6、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6はR7、R8、R9又はR10であり;
R7は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R8は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R9は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R10は各々置換されていない又は独立して選択されるR11、C(O)OH、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R11はR12、R13、R14又はR14Aであり;
R12は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R13は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R14は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R14Aはアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
A1及びA2及びA3及びA4により表される部分と並びにR2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13及びR14により表される部分とは、独立して置換されていなく又はそれ以上置換されていなく、あるいはR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NH2、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NR15SO2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはIで独立して置換されており又は更に置換されており;
R15はR16、R17、R18又はR19であり;
R16は縮合していない又はベンゼンと縮合したフェニルであり;
R17は縮合していない又はベンゼンと縮合したヘテロアリールであり;
R18は各々縮合していない又はベンゼンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R19は各々置換されていない又は独立して選択されるR20、C(O)OH、NH2、NHR20、N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R20はR21又はR21Aであり;
R21はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R21Aは各々置換されていない又は独立して選択されるR22、C(O)OH、NH2、NHR22、N(R22)2、C(O)R22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、NHC(O)R22、NR22C(O)R22、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R22はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R16、R17、R18、R21及びR22により表される部分は、独立して置換されていなく又はそれ以上置換されていなく、あるいはR23、OR23、SR23、S(O)R23、SO2R23、NH2、NHR23、N(R23)2、C(O)R23、C(O)NH2、C(O)NHR23、C(O)N(R23)2、NHC(O)R23、NR23C(O)R23、NHSO2R23、NR23SO2R23、NHC(O)OR23、NR23C(O)OR23、SO2NH2、SO2NHR23、SO2N(R23)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR23、NHC(O)N(R23)2、NR23C(O)N(R23)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはIで独立して置換されており又は更に置換されており;
R23はR24、R25、R26又はR27であり;
R24は縮合していない又はベンゼンと縮合したフェニルであり;
R25は縮合していない又はベンゼンと縮合したヘテロアリールであり;
R26は各々縮合していない又はベンゼンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R27は各々置換されていない又は独立して選択されるR28、C(O)OH、NH2、NHR28、N(R28)2、C(O)R28、C(O)NH2、C(O)NHR28、C(O)N(R28)2、NHC(O)R28、NR28C(O)R28、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R28はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はR29であり;
R29は各々置換されていない又は独立して選択されるR30、C(O)OH、NH2、NHR30、N(R30)2、C(O)R30、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NR30C(O)R30、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R30はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルである。]の化合物又はその塩に関する。
A1及びA2はこれらが結合している原子と一緒になってピロールを形成し;
A3及びA4はこれらが結合している原子と一緒になり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br又はIで置換されたベンゼンを形成し;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R2は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R3は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R4は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R5は各々置換されていない又は独立して選択されるR6、C(O)OH、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6はR7、R8、R9又はR10であり;
R7は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R8は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R9は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R10は各々置換されていない又は独立して選択されるR11、C(O)OH、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R11はR12、R13又はR14であり;
R12は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R13は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R14は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
A1及びA2及びA3及びA4により表される部分と並びにR2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13又はR14により表される部分とは、独立して置換されていなく又はそれ以上置換されていなく、あるいはR20、OR20、SR20、S(O)R20、SO2R20、NH2、NHR20、N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR10C(O)R20、NHSO2R20、NR20SO2R20、NHC(O)OR20、NR20C(O)OR20、SO2NH2、SO2NHR20、SO2N(R20)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR20、NHC(O)N(R20)2、NR20C(O)N(R20)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはIで独立して置換されており又は更に置換されており;
R20はR21、R22、R23又はR24であり;
R21は縮合していない又はベンゼンと縮合したフェニルであり;
R22は縮合していない又はベンゼンと縮合したヘテロアリールであり;
R23は各々縮合していない又はベンゼンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R24は各々置換されていない又は独立して選択されるR25、C(O)OH、NH2、NHR25、N(R25)2、C(O)R25、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R25はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はR26であり;
R26は各々置換されていない又は独立して選択されるR27、C(O)OH、NH2、NHR27、N(R27)2、C(O)R27、C(O)NH2、C(O)NHR27、C(O)N(R27)2、NHC(O)R27、NR17C(O)R27、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R27はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルである。]の化合物又はその塩を投与する段階を含む哺乳動物における癌の治療方法を含む。
A1及びA2はこれらが結合している原子と一緒になってピロールを形成し;
A3及びA4はこれらが結合している原子と一緒になり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br又はIで置換されたベンゼンを形成し;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R2は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R3は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R4は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R5は各々置換されていない又は独立して選択されるR6、C(O)OH、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6はR7、R8、R9又はR10であり;
R7は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R8は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R9は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R10は各々置換されていない又は独立して選択されるR11、C(O)OH、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R11はR12、R13又はR14であり;
R12は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R13は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R14は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
A1及びA2及びA3及びA4により表される部分と並びにR2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13又はR14により表される部分とは、独立して置換されていなく又はそれ以上置換されていなく、あるいはR20、OR20、SR20、S(O)R20、SO2R20、NH2、NHR20、N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR10C(O)R20、NHSO2R20、NR20SO2R20、NHC(O)OR20、NR20C(O)OR20、SO2NH2、SO2NHR20、SO2N(R20)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR20、NHC(O)N(R20)2、NR20C(O)N(R20)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはIで独立して置換されており又は更に置換されており;
R20はR21、R22、R23又はR24であり;
R21は縮合していない又はベンゼンと縮合したフェニルであり;
R22は縮合していない又はベンゼンと縮合したヘテロアリールであり;
R23は各々縮合していない又はベンゼンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R24は各々置換されていない又は独立して選択されるR25、C(O)OH、NH2、NHR25、N(R25)2、C(O)R25、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R25はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はR26であり;
R26は各々置換されていない又は独立して選択されるR27、C(O)OH、NH2、NHR27、N(R27)2、C(O)R27、C(O)NH2、C(O)NHR27、C(O)N(R27)2、NHC(O)R27、NR17C(O)R27、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R27はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルである。]の化合物及びその塩を投与する段階を含む哺乳動物における腫瘍体積の縮小方法を含む。
7−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−((シクロブチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−((シクロペンチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(ピペリジン−1−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−((イソプロピルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−((ベンジルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−((イソプロピルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−(((2−フェニルエチル)アミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−((シクロブチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−((シクロペンチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−(ピペリジン−1−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−((ベンジルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(ピロリジン−1−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(ピペリジン−1−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−((ジメチルアミノ)メチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(モルホリン−4−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−((ジメチルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−(ピロリジン−1−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−((イソプロピルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−(((2−エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−((ベンジルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−((シクロペンチルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
3−(ピロリジン−1−イルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
3−[(シクロヘキシルアミノ)メチル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
3−(ピペリジン−1−イルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
3−[(イソプロピルアミノ)メチル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
3−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
3−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
3−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン、
7−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
N−シクロプロピル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−8−イル)メチル]メタンスルホンアミド、
7−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
N−シクロブチル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−8−イル)メチル]エタンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−8−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロブチル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−イル)メチル]アセトアミド、
N−シクロプロピル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−イル)メチル]メタンスルホンアミド、
8−(ピペリジン−1−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−[(シクロヘキシルアミノ)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−イル)メチル]グリシン酸メチル、
N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−イル)メチル]グリシン、
4−オキソ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
7−{[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]メチル}ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
N−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
7−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
7−{[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
7−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
4−オキソ−N−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
7−{[(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミノ]メチル}ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−({[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
4−オキソ−N−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
N−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
4−オキソ−N−[3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
7−((2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
4−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
4−オキソ−N−(2−チオモルホリン−4−イルエチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
N−(1−エチルピペリジン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
4−オキソ−N−(4−フェニルブチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
7−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
N−[4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
4−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
7−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−[(4−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−(1,4−ジアゼパン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、及び
これらの医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩及びアミドの塩を含む。
本明細書に記載する化合物の可変部分は識別子(数字及び/又はアルファベットの上付き文字が添えられた大文字)により表し、具体的に記載する場合もある。
ニコチンアミド[2,5’,8−3H]アデニンジヌクレオチドとストレプトアビジンSPAビーズはAmersham Biosiences(Buckinghamshire,U.K.)から購入した。大腸菌から精製した組換えヒトポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)と6−ビオチン−17−NAD+はTrevigen(Gaithersburg,MD)から購入した。NAD+、ヒストン、アミノベンズアミド、3−アミノベンズアミド及びウシ胸腺DNA(dcDNA)はSigma(St.Louis,MO)から購入した。MCAT配列を含むステムループオリゴヌクレオチドはQiagen(Valencia,CA)から入手した。オリゴは10mM Tris HCl pH7.5,1mM EDTA及び50mM NaClを含有するアニーリングバッファーに1mMになるまで溶解し、5分間95℃で温置し、45℃で45分間アニールした。ヒストンH1(電気泳動純度95%)はRoche(Indianapolis,IN)から購入した。ビオチン化ヒストンH1はこの蛋白質をPierce(Rockford,IL)製品のSulfo−NHS−LC−Biotinで処理することにより調製した。ビオチン化反応は、4℃で1分間温和な渦巻撹拌下にリン酸緩衝食塩水(pH7.5)中100μMヒストンH1になるまで10mM Sulfo−NHS−LC−Biotin 3当量をゆっくりと断続的に加えた後、4℃で1時間温置することにより実施した。ストレプトアビジンコート(FLASHPLATE PLUS(登録商標))マイクロプレートはPerkin Elmer(Waltham,MA)から購入した。
C41細胞を96ウェルプレートで30分間本発明の化合物で処理した。次にDNAを1mM H2O2で10分間損傷させることによりPARPを活性化した。次に細胞を氷冷PBSで1回洗浄し、予め冷却しておいたメタノール:アセトン(7:3)で−20℃にて10分間固定した。風乾後、プレートをPBSで再水和し、5%脱脂粉乳のPBS−TWEEN20(登録商標)(Sigma,St.Louis,MO)(0.05%)溶液(ブロッキング溶液)で30分間室温にてブロックした。細胞をブロッキング溶液中、抗PAR抗体10H(1:50)の存在下に37℃で60分間温置した後、PBS−TWEEN20(登録商標)で5回洗浄し、ブロッキング溶液中、ヤギ抗マウスフルオロセイン5(6)−イソチオシアネート標識抗体(1:50)と1μg/ml 4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)の存在下に37℃で60分間温置した。PBS−TWEEN20(登録商標)で5回洗浄後、FMAX FLUORESCENCE MICROPLATE READER(登録商標)(Molecular Devices,Sunnyvalle,CA)を励起波長490nmと発光波長528nm(フルオロセイン5(6)−イソチオシアネート(FITC))又は励起波長355nmと発光波長460nm(DAPI)に設定して分析を実施した。PARP活性(FITCシグナル)は細胞数で正規化した(DAPI)。
1.式(I)
Xは結合又はCH2であり;
A1及びA2はこれらが結合している原子と一緒になってピロール、イミダゾール、ピペリジン又はピロリジンを形成し;
A3及びA4はこれらが結合している原子と一緒になり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br又はIで置換されたベンゼンを形成し;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R2は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R3は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R4は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R5は各々置換されていない又は独立して選択されるR6、C(O)OH、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6S(O)2R6、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6はR7、R8、R9又はR10であり;
R7は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R8は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R9は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R10は各々置換されていない又は独立して選択されるR11、C(O)OH、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R11はR12、R13、R14又はR14Aであり;
R12は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したフェニルであり;
R13は縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したヘテロアレーンであり;
R14は各々縮合していない又はベンゼン、ヘテロアレーン、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R14Aはアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
A1及びA2及びA3及びA4により表される部分と並びにR2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13及びR14により表される部分とは、独立して置換されていなく又はそれ以上置換されていなく、あるいはR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NH2、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NR15SO2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはIで独立して置換されており又は更に置換されており;
R15はR16、R17、R18又はR19であり;
R16は縮合していない又はベンゼンと縮合したフェニルであり;
R17は縮合していない又はベンゼンと縮合したヘテロアリールであり;
R18は各々縮合していない又はベンゼンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R19は各々置換されていない又は独立して選択されるR20、C(O)OH、NH2、NHR20、N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R20はR21又はR21Aであり;
R21はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R21Aは各々置換されていない又は独立して選択されるR22、C(O)OH、NH2、NHR22、N(R22)2、C(O)R22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、NHC(O)R22、NR22C(O)R22、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R22はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R16、R17、R18、R21及びR22により表される部分は、独立して置換されていなく又はそれ以上置換されていなく、あるいはR23、OR23、SR23、S(O)R23、SO2R23、NH2、NHR23、N(R23)2、C(O)R23、C(O)NH2、C(O)NHR23、C(O)N(R23)2、NHC(O)R23、NR23C(O)R23、NHSO2R23、NR23SO2R23、NHC(O)OR23、NR23C(O)OR23、SO2NH2、SO2NHR23、SO2N(R23)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR23、NHC(O)N(R23)2、NR23C(O)N(R23)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはIで独立して置換されており又は更に置換されており;
R23はR24、R25、R26又はR27であり;
R24は縮合していない又はベンゼンと縮合したフェニルであり;
R25は縮合していない又はベンゼンと縮合したヘテロアリールであり;
R26は各々縮合していない又はベンゼンと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R27は各々置換されていない又は独立して選択されるR28、C(O)OH、NH2、NHR28、N(R28)2、C(O)R28、C(O)NH2、C(O)NHR28、C(O)N(R28)2、NHC(O)R28、NR28C(O)R28、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R28はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はR29であり;
R29は各々置換されていない又は独立して選択されるR30、C(O)OH、NH2、NHR30、N(R30)2、C(O)R30、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NR30C(O)R30、F、Cl、BrもしくはIの1もしくは2個で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R30はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルである。
本明細書で使用する出発材料は市販されており、あるいは当業者に周知の常法により製造することができる。本発明の化合物は以下に詳述する一般合成スキームと実験手順に例示する方法を使用して製造することができる。一般合成スキームは例示を目的とし、限定するものではない。
7−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
(実施例1A)
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(1.54g)の塩化メチレン(30mL)溶液に塩化オキサリル(34.4mmol)3mLを加えた後、DMF 0.1mLを加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。濃縮後、濃縮液を塩化メチレン50mLに溶解し、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン5mLをゆっくりと加えた後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.08g)を加えた。室温で8時間後に、1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として粗反応混合物をシリカゲル(10g)で濾過した。本実施例はそれ以上精製せずに次段階で使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.36(dd,1H),8.06(m,1H),7.69(m,1H),3.58(s,3H),3.31(s,3H)。
1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(3.2g)と実施例1A(5.38g)と炭酸セシウム(11.73g)をDMF 20mL中で室温にて48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとH2Oに分配した。水相を酢酸エチル6×40mLで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として粗生成物をシリカゲル(120g)で精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.35(δ,1H),8.03(δδ,1H),7.67(δ,1H),7.35(t,1H),7.08(m,1H),6.42(m,1H),3.63(s,3H),3.60(s,3H),3.34(s,3H)。
実施例1Bからの生成物(2.81g)をメタノール30mLに溶解した。激しく撹拌しながら、10%Pd/C(286mg)を加え、反応混合物をH2バルーン下に24時間撹拌した。触媒をセライトで濾別した。濾液を濃縮後、油状物をジオキサン40mLに溶解し、3時間還流した。2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(5/95)を溶出液として粗生成物をシリカゲル(90g)で精製し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.38(βρσ,1H),8.23(μ,1H),8.10(d,1H),7.60(s,1H),7.48(d,1H),7.07(m,1H),6.73(m,1H),3.59(s,3H),3.29(s,3H)。
実施例1Cからの生成物(1.4g)をTHF 40mLに溶解し、N2下に0℃まで冷却した。冷却した溶液に1MアルミニウムリチウムTHF(10mL)溶液を5分間加えた。0.5時間後、反応混合物を1M HClでクエンチした。固形分を濾過し、1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(40g)で精製し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.52(s,1H),9.99(s,1H),8.27(m,2H),7.78(m,2H),7.11(m,1H)6.77(m,2H)。
7−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
実施例1D(63mg)とシクロヘキシルアミン(157mg)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(83mg)と酢酸6滴をジクロロエタン5mL中で合わせた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮し、1:1酢酸エチルを溶出液として濃縮液をシリカゲル(12g)で精製し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.26(br s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,1H),7.32(s,1H),7.23(d,1H),7.02(m,1H),6.88(t,1H),3.87(br s,2H),1.91(m,2H),1.69(m,2H),1.55(m,1H),1.19(m,6H)。
7−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにアミノメチルシクロヘキサン(76mg)を使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90→50/50)の勾配溶出液を使用して254nmで30分間RP−HPLCによる精製後に本実施例を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.49(s,1H),8.21(m,1H),8.12(d,1H),7.38(m,2H),7.05(m,1H),6.72(m,1H),4.17(br t,2H),2.80(m,2H),1.69(m,6H),1.19(m,3H),0.95(m,2H)。
7−((シクロブチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はアミノメチルシクロヘキサンの代わりにシクロブチルアミンを使用した以外は実施例2に記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.49(s,1H),8.21(m,1H),8.12(d,1H),7.30(m,2H),7.06(m,1H),6.72(m,1H),4.07(br s,2H),3.75(m,1H),2.18(m,4H),1.79(m,2H)。
7−((シクロペンチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はアミノメチルシクロヘキサンの代わりにシクロペンチルアミンを使用した以外は実施例2に記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.49(s,1H),8.21(s,1H),8.13(d,1H),7.34(m,2H),7.06(d,1H),6.72(m,1H),4.18(br s,2H),3.52(br t,1H),2.00(m,2H),1.63(m,6H)。
7−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はアミノメチルシクロヘキサンの代わりにシクロプロピルアミンを使用した以外は実施例2に記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.49(s,1H),8.21(s,1H),8.13(d,1H),7.35(m,2H),7.05(m,1H),6.72(t,1H),2.72(m,1H),0.81(m,4H)。
7−(ピペリジン−1−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにピペリジンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.17(s,1H),8.14(m,1H),7.95(d,1H),7.25(s,1H),7.10(br d,1H),7.00(dd,1H),6.79(m,1H),3.44(s,2H),2.33(m,4H),1.49(m,6H)。
7−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにピロリジンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.17(br s,1H),8.14(m,1H),7.95(d,1H),7.26(br s,1H),7.11(dd,1H),7.00(m,1H),6.66(m,1H),3.59(s,2H),2.44(m,4H),1.70(4H)。
8−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
(実施例8A)
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(1.09g)の塩化メチレン(30mL)溶液に塩化オキサリル(23mmol)2mLを加えた後、DMF 0.1mLを加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。濃縮後、濃縮液を塩化メチレン50mLに溶解し、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン5mLをゆっくりと加えた後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.75g)を加えた。室温で8時間後に、1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として粗反応混合物をシリカゲル(10g)で濾過した。濾液を濃縮し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.22(t,1H),7.77(dd,1H),7.62(dt,1H),3.56(s,3H),3.29(s,3H)。
1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(0.716g)と実施例8A(1.18g)と炭酸セシウム(3.28g)をDMF 20mL中で室温にて48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとH2Oに分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として粗生成物をシリカゲル(40g)で精製し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.21(d,1H),7.90(dd,1H),7.73(d,1H),7.33(d,1H),7.07(m,1H),6.40(m,1H),3.59(s,3H),3.50(s,3H),3.29(s,3H)。
実施例8B(0.434g)をメタノール30mLに溶解した。混合物を激しく撹拌しながら、10%Pd/C(40mg)を加え、反応混合物をH2バルーン下に24時間撹拌した。触媒をセライトで濾別した。濃縮後、得られた油状物をジオキサン40mLに溶解し、3時間還流した。2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(5/95)を溶出液として粗生成物をシリカゲル(40g)で精製し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.43(br s,1H),8.27(m,2H),7.51(dd,1H),7.31(d,1H),7.05(dd,1H),6.70(q,1H),3.50(s,3H),3.29(s,3H)。
実施例8C(0.348g)をTHF 20mLに溶解し、N2下に0℃まで冷却した。冷却した溶液に1MアルミニウムリチウムTHF(2.5mL)溶液を5分間加えた。0.5時間後に反応混合物を1M HClでクエンチした。固形分を濾過し、1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(40g)で精製し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.68(s,1H),9.98(s,1H),8.60(s,1H),8.34(s,1H),7.83(d,1H),7.44(d,1H),7.09(m,1H),6.74(m,1H)。
8−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
実施例8D(60mg)とシクロヘキシルアミン(55mg)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(71mg)をジクロロエタン5mL中で酢酸6滴と合わせた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を濃縮し、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90→50/50)の勾配溶出液を使用して254nmで30分間RP−HPLCにより精製し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.40(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.40(d,1H),7.32(s,1H),7.07(d,1H),6.75(m,1H),4.20(s,2H),3.04(m,1H),2.11(br d,2H),1.78(br d,2H),1.61(br d,1H),1.30(m,4H),1.11(m,1H)。
8−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにアミノメチルシクロヘキサンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.40(s,1H),8.15(s,1H),8.02(br s,1H),7.40(d,1H),7.32(d,1H),7.07(m,1H),6.75(t,1H),4.19(s,2H),2.79(br d,2H),1.70(m,6H),1.19(m,3H),0.93(m,2H)。
7−((イソプロピルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.16(br s,1H),8.14(m,1H),7.94(d,1H),7.29(br s,1H),7.18(dd,1H),7.00(dd,1H),6.66(d,1H),3.71(s,2H),2.72(m,1H),1.02(d,6H)。
7−((ベンジルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.24(br s,1H),8.15(m,1H),7.99(d,1H),7.28(m 7HO,7.02(m,1H),6.67(m,1H),3.77(br s,4H)。
8−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.38(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,1H),7.40(dd,1H),7.32(d,1H),7.07(m,1H),6.75(m,1H),4.29(s,2H),2.73(m,1H),0.81(m,4H)。
8−((イソプロピルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に本実施例を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.10(m,1H),7.95(s,1H),7.23(m,2H),7.01(m,1H),6.67(t,1H),3.75(s,2H),2.74(m,1H),1.01(d,6)。
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにフェネチルアミンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.39(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,1H),7.30(m,7H),7.08(m,1H),6.75(m,1H),4.26(br s,2H),2.97(t,2H),2.70(t,2H)。
8−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにピロリジンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に本実施例を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.19(s,1H),8.18(m,1H),7.93(s,1H),7.24(s,1H),7.02(m,2H),6.67(m,1H),3.62(s,2H),2.45(m,4H),1.70(m,4H)。
8−((シクロブチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにシクロブチルアミンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に本実施例を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.21(br s,1H),8.14(m,1H),7.97(s,1H),7.25(m,2H),7.02(m,1H),6.69(m,1H),3.60(s,2H),3.20(m,1H),2.08(m,2H),1.73(m,2H),1.59(m,2H)。
8−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにモルホリンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.48(s,1H),8.20(s,1H),8.03(m,1H),7.40(q,2H),7.08(m,1H),6.76(m,1H),4.30(s,2H),3.97(m,2H),3.64(m,2H),3.22(m,4H)。
8−((シクロペンチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に本実施例を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.20(br s,1H),8.14(m,1H),7.98(m,1H),7.25(m,2H),7.02(m,1H),6.68(m,1H),3.72(s,2H),2.99(m,1H),1.66(m,4H),1.39(m,4H)。
8−(ピペリジン−1−イルメチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにピペリジンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に本実施例を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.22(s,1H),8.18(m,1H),7.91(s,1H),7.23(q,2H),7.02(m,1H),6.68(m,1H),3.48(s,2H),2.34(m,4H),1.50(m,4H),1.39(m,2H)。
8−((ベンジルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はシクロヘキシルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した以外は実施例8Eに記載したように製造した。1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に本実施例を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.38(s,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.53(d,1H),7.42(m,4H),7.31(d,2H),7.06(d,1H),6.74(m,1H),4.19(s,2H),4.15(s,2H)。
7−(ピロリジン−1−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
(実施例21A)
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(2.02g)の無水メタノール(50mL)溶液に塩化チオニル(1.6mL)を15分間かけてゆっくりと加え、混合物を4時間還流した。濃縮し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.58(dd,J=7.29,2.20Hz,1H)8.34(ddd,J=8.73,4.32,2.20Hz,1H)7.75(dd,J=11.02,8.65Hz,1H)3.91(s,3H)。
イミダゾール−2−カルボン酸エチル(0.58g,4.1mmol)と実施例21A(0.822g)と炭酸セシウム(1.78g)をDMF 20mL中で合わせた。混合物を55℃で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、水相を酢酸エチル4×40mLで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して本実施例を得、それ以上精製せずに次段階で使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.65(d,J=2.03Hz,1H)8.39(dd,J=8.31,1.86Hz,1H)7.86(d,J=8.14Hz,1H)7.75(d,J=1.36Hz,1H)7.36(s,1H)4.11(q,J=7.12Hz,2H)3.96(s,3H)1.10(t,J=7.12Hz,3H)。
実施例21B(1.8g)をメタノール30mLに溶解した。激しく撹拌しながら、10%Pd/C(130mg)を加え、反応混合物をH2バルーン下に24時間撹拌した。触媒をセライトで濾別した。濾液を濃縮後、得られた油状物をジオキサン40mLに溶解し、5時間還流した。濃縮後に粗生成物を得、それ以上精製せずに次段階で使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.00(s,1H)8.60(d,J=1.36Hz,1H)8.24(d,J=8.48Hz,1H)8.01(d,J=1.70Hz,1H)7.84(dd,J=8.65,1.86Hz,1H)7.64(d,J=I.36Hz,1H)3.90(s,3H)。
実施例21C(0.60g)をTHF 30mLに溶解し、N2下に0℃まで冷却した。冷却した溶液に1MアルミニウムリチウムTHF(6mL)溶液を5分間加えた。0℃で0.5時間後、反応混合物を室温まで昇温した。室温で1時間後に反応混合物を2M HClでクエンチした。得られた固形分を集め、THFで洗浄し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.11(s,1H)8.65(s,1H)8.12(d,J=8.42Hz,1H)7.78(s,1H)7.43(s,1H)7.26(d,J=8.42Hz,1H)4.59(s,2H)。
実施例21D(0.284g)をジオキサン10mLに溶解し、三臭化リン(0.4mL)を加えた。室温で24時間撹拌後に、得られた沈殿を集め、水洗し、乾燥し、本実施例を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.95(s,1H)8.54(s,1H)8.10(d,J=8.59Hz,1H)7.61(s,1H)7.44(s,1H)7.38(d,J=8.59Hz,1H)4.80(s,3H)。
7−(ピロリジン−1−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
実施例21E(60mg)とピロリジン(110mg)をアセトニトリル2mL中で60℃にて24時間撹拌した。固形分を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、本実施例を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.77(s,1H)8.51(d,J=1.22Hz,1H)8.04(d,J=8.24Hz,1H)7.59(d,J=1.22Hz,1H)7.36(d,J=1.22Hz,1H),7.22(dd,J=8.39,1.68Hz,1H)3.63(s,2H)2.45(s,4H)1.71(m,4H)。
7−(ピペリジン−1−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はピロリジンの代わりにピペリジン(194mg)を使用した以外は実施例21Fに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.79(s,1H)8.51(s,1H)8.05(d,J=7.93Hz,1H)7.59(s,1H)7.36(s,1H)7.22(s,1H)3.48(br s,2H)2.36(m,4H)1.52(s,4H),1.41(s,2H)。
7−((ジメチルアミノ)メチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はピロリジンの代わりに2.0MジメチルアミンTHF(4mL)溶液を使用した以外は実施例21Fに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.91(s,1H)8.55(s,1H)8.11(d,J=8.29Hz,1H)7.60(s,1H)7.37(s,1H)7.27(d,J=7.98Hz,1H)3.70(br s,2H)2.33(br s,6H)。
7−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はピロリジンの代わりにアミノメチルシクロヘキサン(213mg)を使用した以外は実施例21Fに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.90(br s,1H),8.52(s,1H)8.06(d,J=8.24Hz,1H)7.59(s,1H)7.39(s,1H)7.29(d,J=7.93Hz,1H)3.83(s,2H)2.42(m,2H)1.68(m,5H)1.46(m,1H)1.18(m,3H),0.88(m,2H)。
7−(モルホリン−4−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
本実施例はピロリジンの代わりにモルホリン(244mg)を使用した以外は実施例21Fに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.82(s,1H)8.52(s,1H)8.06(d,J=8.24Hz,1H)7.59(s,1H)7.37(s,1H)7.24(d,J=7.93Hz,1H)3.58(m,6H),2.42(m,4H)。
8−((ジメチルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
(実施例26A)
2−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリル(1.62g)とオルトギ酸トリエチル(2mL)と硝酸アンモニウム(160mg)をエタノール40mL中で24時間還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1:4酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として濃縮液をシリカゲル(40g)で精製し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.88(dd,J=6.27,2.20Hz,1H)7.76(m,1H)7.54(t,J=8.99Hz,1H)5.54(s,1H)3.53(m,4H)1.16(t,J=6.95Hz,6H)。
1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(263mg)と実施例26A(0.470mg)と炭酸セシウム(862mg)をDMF 8mL中で55℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:4酢酸エチルを溶出液としてシリカゲル(40g)で精製し、本実施例を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.90(d,J=1.83Hz,1H)7.80(dd,J=8.24,1.83Hz,1H)7.58(d,J=8.24Hz,1H)7.34(m,1H)7.11(dd,J=3.97,1.83Hz,1H)6.42(dd,J=3.97,2.75Hz,1H)5.63(s,1H)3.64(s,3H),3.58(m,4H)1.19,(t,J=7.02Hz,6H)。
実施例26B(343mg)を7Mアンモニアメタノール(20mL)溶液に溶解し、50%ラネーニッケル(1.88g)水溶液を加えた。反応混合物を5時間激しく撹拌し、セライトで注意深く濾過した。濾液を濃縮後に本実施例を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.30(t,J=5.26Hz,1H)7.50(m,4H)6.88(dd,J=3.73,1.70Hz,1H)6.41(m,1H)5.54(s,1H)3.54(m,4H)1.17(t,J=7.12Hz,6H)。
実施例26C(371mg)を2M HCl水溶液:THF(1:2)6mL中で1時間撹拌した。濃縮後、濃縮液をジエチルエーテルで洗浄し、本実施例を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.04(s,1H)8.42(t,J=5.43Hz,1H)8.00(m,2H)7.74(m,1H)7.60(m,1H)6.95(dd,J=3.56,1.86Hz,1H)6.49(m,1H)4.20(d,J=5.43Hz,2H)。
8−((ジメチルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
実施例26D(57mg)と2MジメチルアミンTHF(1mL)溶液とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(86mg)と酢酸6滴をジクロロエタン5mL中で撹拌した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を濃縮し、2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(10/90)を溶出液としてシリカゲル(12g)で精製し、本実施例を単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.31(t,J=5.34Hz,1H)7.48(m,2H)7.36(m,2H)6.87(dd,J=3.81,1.68Hz,1H)6.40(m,1H)4.07(d,J=5.19Hz,2H)3.44(s,2H)2.18(s,6H)。
8−(ピロリジン−1−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
本実施例はジメチルアミンの代わりにピロリジン(206mg)を使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.33(t,J=5.37Hz,1H)7.46(m,4H)6.87(dd,J=3.68,1.84Hz,1H)6.40(m,1H)4.07(d,J=5.22Hz,2H)3.72(br s,2H)2.57(m,4H)1.74(m,4H)。
8−((イソプロピルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
本実施例はジメチルアミンの代わりにイソプロピルアミン(133mg)を使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.37(t,J=5.22Hz,1H)7.48(m,4H)6.87(dd,J=3.68,1.84Hz,1H)6.40(m,1H)4.06(d,J=4.60Hz,2H)3.81(s,2H)3.25(d,J=6.44Hz,1H)2.82(s,1H)1.06(d,J=6.45Hz,6H)。
8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
本実施例はジメチルアミンの代わりにN−メチルピペラジン(82mg)を使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.30(t,J=5.49Hz,1H)7.47(m,2H)7.37(m,2H)6.86(dd,J=3.97,1.83Hz,1H)6.40(m,1H)4.07(d,J=5.19Hz,2H)3.48(s,2H)2.43(m,8H)2.17(s,3H)。
8−(((2−エトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
本実施例はジメチルアミンの代わりにモルホリン(174mg)を使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.32(t,J=5.37Hz,1H)7.48(m,2H)7.39(m,2H)6.87(dd,J=3.84,1.69Hz,1H)6.40(m,1H)4.07(d,J=5.22Hz,2H)3.58(br s,4H)3.50(br s,2H)2.37(br s,4H)。
8−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
本実施例はジメチルアミンの代わりにアミノメチルシクロヘキサン(96mg)を使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.36(t,J=5.37Hz,1H)7.49(m,4H)6.87(dd,J=3.68,1.84Hz,1H)6.41(m,1H)4.06(d,J=4.60Hz,2H)3.85(s,2H)2.46(d,J=6.75Hz,2H)1.76(d,J=12.89Hz,2H)1.65(m,3H)1.49(m,1H)1.15(m,3H)0.89(m,2H)。
8−((ベンジルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
本実施例はジメチルアミンの代わりにベンジルアミン(96mg)を使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.33(t,J=5.52Hz,1H)7.35(m,9H),6.87(dd,J=3.68,1.84Hz,1H)6.40(m,1H)4.07(d,J=4.91Hz,2H)3.72(s,2H)3.70(s,2H)。
8−((シクロペンチルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
本実施例はジメチルアミンの代わりにシクロペンチルアミン(126mg)を使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.37(t,J=5.34Hz,1H)7.52(m,4H)6.88(dd,J=3.66,1.83Hz,1H)6.41(m,1H)4.07(d,J=4.27Hz,2H)3.95(s,2H)3.25(m,1H)1.87(m,2H),1.69(m,2H)1.52(m,4H)。
3−(ピロリジン−1−イルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
(実施例34A)
ピペコリン酸エチル(7.6mL)と実施例61A(8.8g)と炭酸セシウム(15.8g)をN,N−ジメチルホルムアミド20mL中で55℃にて24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:4酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(120g)で精製し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/e 337(M+H)+。
実施例34A(5.43g)を酢酸エチル50mLに溶解した。激しく撹拌しながら、10%Pd/C(411mg)を加え、混合物をH2バルーン下に12時間撹拌した。触媒をセライトで濾別した。濃縮後、1:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として得られた油状物をシリカゲル(90g)で精製し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/e 260(M+H)+。
実施例34Bを無水THF 25mLに溶解し、N2下に0℃まで冷却した。冷却した溶液に1M水素化アルミニウムリチウムTHF(11mL)溶液を5分間加えた。0.5時間後に混合物を室温まで昇温した。混合物を室温で1時間後に2M HClでクエンチした。固形分を濾過し、採取し、標記化合物を得た。MS(ESI)m/e 232(M+H)+。
3−(ピロリジン−1−イルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
実施例34C(94mg)とメタンスルホニルクロリド(0.04mL)とトリエチルアミン(0.08mL)を塩化メチレン10mL中で6時間撹拌した。濃縮後、残渣を塩化メチレン5mLに溶解し、ピロリジン(0.2mL)を加えた。混合物を12時間撹拌し、濃縮した。2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(5/95)を溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H),6.79(m,3H),3.70(br d,1H),3.40(s,2H),3.38(m,1H),2.62(m,1H),2.37(m,4H),2.02(m,1H),1.83(m,1H),1.67(m,5H),1.44(m,3H)。
3−[(ジメチルアミノ)メチル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
実施例34C(98mg)と2MジメチルアミンTHF(0.3mL)溶液とトリフェニルホスフィン(165mg)のTHF(5mL)溶液にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(145mg)を加えた。混合物を48時間撹拌し、濃縮した。2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(2/98)を溶出液として粗生成物をシリカゲル(12g)で精製し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.32(s,1H),6.77(m,3H),3.71(m,1H),3.38(m,1H),3.22(s,2H),2.62(m,1H),2.10(s,6H),2.04(m,1H),1.83(m,1H),1.68(m,1H),1.46(m,3H)。
3−[(シクロヘキシルアミノ)メチル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用した以外は実施例35に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H),6.79(m,3H),3.70(d,1H),3.58(s,2H),3.37(m,1H),2.61(m,1H),2.36(m,1H),2.01(m,1H),1.82(m,3H),1.66(m,3H),1.43(m,5H),1.09(m,5H)。
3−(ピペリジン−1−イルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにピペリジンを使用した以外は実施例35に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H),6.75(m,3H),3.70(d,1H),3.39(m,1H),3.26(s,2H),2.62(m,1H),2.27(m,4H),2.02(m,1H),1.83(m,1H),1.68(m,1H),1.43(m,9H)。
3−[(イソプロピルアミノ)メチル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用した以外は実施例35に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H),6.75(m,3H),3.74(d,1H),3.54(s,2H),3.37(m,1H),2.69(m,1H),2.61(m,1H),2.02(m,1H),1.82(m,1H),1.67(m,1H),1.44(m,4H),0.98(d,6H)。
3−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにN−エチルメチルアミンを使用した以外は実施例35に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H),6.77(m,3H),3.70(d,1H),3.39(m,1H),3.29(s,2H),2.62(m,1H),2.33(q,2H),2.06(s,3H),2.03(m,1H),1.83(m,1H),1.68(m,1H),1.46(m,3H),0.99(t,3H)。
3−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにN−メチルシクロヘキシルアミンを使用した以外は実施例35に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H),6.78(m,3H)3.70(d,1H),3.39(s,2H)3.36(m,1H),2.61(m,1H),2.36(m,1H),2.06(s,3H),2.01(m,1H),1.75(m,6H),1.48(m,4H),1.16(m,5H)。
3−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにN−メチルイソプロピルアミンを使用した以外は実施例35に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.29(s,1H),6.79(m,2H),6.73(d,1H),3.70(d,1H),3.38(m,1H),3.30(s,2H),2.81(m,1H),2.61(m,1H),2.02(m,4H),1.83(m,1H),1.67(m,1H),1.44(m,3H),0.98(d,6H)。
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6(6aH)−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにN−メチルピペラジンを使用した以外は実施例35に記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.32(s,1H),6.75(m,3H),3.70(d,1H),3.39(m,1H),3.29(s,2H)2.61(m,1H),2.31(m,7H),2.16(s,3H),2.00(m,1H),1.82(m,1H),1.67(m,1H),1.41(m,4H)。
7−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
(実施例43A)
ピロリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(3.13g)と実施例61A(3.76g)と炭酸セシウム(12.2g)をN,N−ジメチルホルムアミド15mL中で60℃にて12時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。1:4酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として粗生成物をシリカゲル(90g)で精製した。MS(ESI)m/e 308(M+H)+。
実施例43A(4.66g)をメタノール50mLに溶解した。激しく撹拌しながら、10%Pd/C(460mg)を加え、混合物をH2バルーン下に12時間撹拌した。混合物をセライトで濾過することにより触媒を除去した。濾液を濃縮後、粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。MS(ESI)m/e 246(M+H)+。
実施例43B(122mg)を無水THF 10mLに溶解し、0℃まで冷却した。冷却した溶液に1M水素化アルミニウムリチウム(1.2mL)を加えた。0.5時間0℃で撹拌後、混合物を室温まで昇温し、1時間後に2M HClでクエンチした。混合物を濃縮し、2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(10/90)を溶出液としてシリカゲル(4g)で精製した。MS(ESI)m/e 219(M+H)+。
7−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
実施例43C(82mg)とピロリジン(131mg)とトリフェニルホスフィン(148mg)のTHF(5mL)溶液にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(137mg)を加えた。混合物を48時間撹拌し、濃縮した。2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(10/90)を溶出液として粗生成物をシリカゲル(12g)で精製し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.26(s,1H),6.79(m,2H),6.50(d,1H),3.51(m,1H),3.42(s,2H),3.38(m,1H),3.02(m,1H),2.39(br s,4H),2.10(m,1H),1.94(m,3H),1.67(br s,4H)。
7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はピロリジンの代わりにジメチルアミンを使用した以外は実施例43に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.26(s,1H),6.78(m,2H),6.51(d,1H),3.53(m,1H),3.39(m,1H),3.32(s,2H),3.03(m,1H),2.10(s,6H),2.07(m,1H),1.91(m,3H)。
7−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はピロリジンの代わりにピペリジンを使用した以外は実施例43に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.25(s,1H),6.77(m,2H),6.51(d,1H),3.52(m,1H),3.39(m,1H),3.26(s,2H),3.03(m,1H),2.27(br s,4H),2.10(m,1H),1.94(m,3H),1.46(m,4H),1.37(m,2H)。
7−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はピロリジンの代わりにN−エチルメチルアミンを使用した以外は実施例43に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.26(s,1H),6.78(m,2H),6.51(d,1H),3.52(m,1H),3.40(m,1H),3.31(s,2H),3.03(m,1H),2.35(m,2H),2.10(m,1H),2.06(s,3H),1.94(m,3H),1.00(t,3H)。
7−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はピロリジンの代わりにN−メチルシクロヘキシルアミンを使用した以外は実施例43に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.24(s,1H),6.78(m,2H),6.50(d,1H),3.51(m,1H),3.39(m,3H),3.02(m,1H),2.36(m,1H),2.09(m,4H),1.94(m,3H),1.75(m,4H),1.57(m,1H),1.16(m,5H)。
7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はピロリジンの代わりにN−メチルピペラジンを使用した以外は実施例43に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.26(s,1H),6.77(m,2H),6.50(d,1H),3.51(m,1H),3.40(m,1H),3.29(s,2H),3.03(m,1H),2.30(m,4H),2.14(s,3H),2.09(m,1H),1.94(m,4H),1.39(m,3H)。
7−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はピロリジンの代わりにN−メチルベンジルアミンを使用した以外は実施例43に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H),7.32(m,4H),7.23(m,1H),6.87(s,1H),6.83(d,1H),6.53(d,1H),3.53(m,1H),3.44(s,2H),3.41(m,1H),3.36(s,2H),3.05(m,1H),2.10(m,1H),2.04(s,3H),1.93(m,3H)。
7−{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はピロリジンの代わりにN−メチルイソプロピルアミンを使用した以外は実施例43に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.24(s,1H),6.80(s,1H),6.78(d,1H),6.51(d,1H),3.50(m,1H),3.39(m,1H),3.30(s,2H),3.01(m,1H),2.80(m,1H),2.09(m,1H),2.01(s,3H)1.94(m,3H),0.97(d,6H)。
N−シクロプロピル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−8−イル)メチル]メタンスルホンアミド
実施例12(26mg)とトリエチルアミン(25μL)のジオキサン(1mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(5.53μL)を加えた。混合物を24時間撹拌し、濃縮した。アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90→70/30)の勾配溶出液を使用して254nmで30分間RP−HPLCにより標記化合物を精製した。イオン交換カラム(10g)から溶出後に遊離塩基を単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.28(s,1H),8.14(m,1H),7.95(s,1H),7.29(s,2H),7.03(m,1H),6.70(m,1H),4.41(s,2H),2.96(s,3H),2.46(m,1H),0.68(d,4H)。
7−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
実施例1D(45mg)と、4−アミノブタン酸エチル塩酸塩(49mg)と、トリエチルアミン(0.04mL)を無水メタノール5mLに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(8mg)を加え、混合物を45℃で12時間撹拌した。減圧濃縮後、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90→50/50)の勾配溶出液を使用して254nmで30分間RP−HPLCにより粗混合物を精製した。イオン交換カラム(5g)から溶出後に遊離塩基として標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.20(br s,1H),8.16(m,1H),8.01(d,1H),7.15(s,1H),7.07(d,1H),7.02(m,1H),6.68(t,1H),4.40(s,2H),3.26(t,2H),2.31(t,2H),1.95(t,2H)。
N−シクロブチル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−8−イル)メチル]エタンスルホンアミド
標記化合物は実施例12の代わりに実施例16を使用し、メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例51に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.25(s,1H),8.06(m,1H),7.95(s,1H),7.28(s,2H),7.03(m,1H),6.70(t,1H),4.54(s,2H),4.25(p,1H),3.09(q,2H),2.13(m,2H),2.02(m,2H),1.15(m,2H),1.21(t,3H)。
N−イソプロピル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−8−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は実施例12の代わりに実施例13を使用し、メタンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例51に記載したように製造した。エタノール/塩化メチレン(2/98)を溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に標記化合物を単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.26 s,1H),8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.88(s,2H),7.69(d,1H),7.62(t,2H),7.36(d,1H),7.28(d,1H),7.03(d,1H),6.70(d,1H),4.44(s,2H),4.12(sept,1H),0.89(d,6H)。
N−シクロブチル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−イル)メチル]アセトアミド
標記化合物は実施例12の代わりに実施例3を使用し、メタンスルホニルクロリドの代わりに無水酢酸を使用した以外は実施例51に記載したように製造した。2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(5/95)を溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に標記化合物を単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.86(br s,1H),8.02(m,1H),7.89(d,1H),7.15(s,1H),7.03(s,1H),7.00(m,1H),6.63(m,1H),4.63(s,2H),4.50(m,1H),2.09(m,4H),2.03(s,3H),1.59(m,2H)。
N−シクロプロピル−N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−イル)メチル]メタンスルホンアミド
標記化合物は実施例12の代わりに実施例5を使用した以外は実施例51に記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.24(s,1H),8.16(m,1H),8.02(d,1H),7.32(s,1H),7.17(d,1H),7.03(s,1H),6.68(t,1H),4.39(s,2H),2.96(s,3H),2.47(s,1H),0.68(m,4H)。
8−(ピペリジン−1−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにピペリジンを使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90→90/10)の勾配溶出液を使用して254nmで30分間RP−HPLCによる精製後に標記化合物をTFA塩として単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.40(t,1H),7.58(m,4H),6.92(m,1H),6.45(m,1H),4.33(d,2H),4.10(d,2H),3.36(br d,2H),2.90(m,2H),1.83(br d,2H),1.65(m,3H),1.37(m,1H)。
8−[(シクロヘキシルアミノ)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン
標記化合物はジメチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用した以外は実施例26Eに記載したように製造した。アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90→90/10)の勾配溶出液を使用して254nmで30分間RP−HPLCによる精製後に標記化合物をTFA塩として単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.42(t,1H),7.56(m,4H),6.91(m,1H),6.44(m,1H),4.22(t,2H),4.09(br s,2H),3.04(m,1H),2.10(br d,2H),1.79(br d,2H),1.63(br d,1H),1.29(m,4H),1.13(m,1H)。
N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−イル)メチル]グリシン酸メチル
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩を使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.46(s,1H),9.51(br s,1H),8.20(m,1H),8.13(d,1H),7.37(s,1H),7.33(d,1H),7.06(d,1H),6.73(q,1H),4.21(s,2H),4.02(s,2H),3.76(s,3H)。
N−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−イル)メチル]グリシン
実施例59(123mg)をTHF 5mLとメタノール1mLに溶解し、これに1M水酸化リチウム2mLを加えた。室温で12時間撹拌後に溶液を1M HClで中和した。固形分を集め、乾燥し、標記化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.99(s,1H),7.93(d,1H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),7.06(m,1H),6.64(m,1H),4.20(s,2H),3.81(s,2H)。
4−オキソ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
(実施例61A)
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(11.9g)の無水メタノール(100mL)溶液を0℃まで冷却した。塩化チオニル(9.5mL)を10分間かけてゆっくりと加え、混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.58(dd,1H),8.35(m,1H),7.75(m,1H),3.01(s,3H)。
標記化合物はピペコリン酸エチルの代わりに1H−ピロール−2−カルボン酸メチルを使用した以外は実施例34Aに記載したように製造した。MS(ESI)m/e 304(M+H)+。
標記化合物は実施例43Aの代わりに実施例61Bを使用した以外は実施例43Bに記載したように製造した。4:1酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(120g)で精製後に標記化合物を単離した。MS(ESI)m/e 242(M+H)+。
実施例61C(0.638g)を5:1 THF:メタノール25mLに溶解し、1M水酸化リチウム(13mL)を加えた。混合物を12時間撹拌した後、2M HClで中和した。得られた固形分を集め、熱メタノールから再結晶させた。MS(ESI)m/e 229(M+H)+。
4−オキソ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
実施例61D(70mg)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)と、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(HATU)(154mg)をN,N−ジメチルホルムアミド1mL中で0.5時間撹拌し、2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミン(82mg)を加えた。24時間後に、混合物を濃縮した。アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(5/95→70/30)の勾配溶出液を使用して254nmで30分間RP−HPLCによる精製後に標記化合物を単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.35(br s,1H),8.49(t,1H),8.23(s,1H),8.12(d,1H),7.79(s,1H),7.68(d,1H),7.07(d,1H),6.73(m,1H),3.39(m,2H),2.61(t,2H),2.52(m,4H),1.69(4H)。
7−{[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]メチル}ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりに2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(5/95→70/30)の勾配溶出液を使用して254nmで30分間RP−HPLCにより標記化合物を精製した。イオン交換カラム(10g)から溶出後に遊離塩基を単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.18(br s,1H),8.14(m,1H),7.97(d,1H),7.27(s,1H),7.16(d,1H),7.01(m,1H),6.66(m,1H),3.74(s,2H),2.61(m,2H),2.53(m,2H),2.43(m,4H),1.66(m,4H)。
N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに3−モルホリノプロパン−1−アミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(10/90)を溶出液としてシリカゲル(12g)で精製後に標記化合物を単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.36(s,1H),8.57(t,1H),8.24(s,1H),8.13(d,1H),7.78(s,1H),7.68(dd,1H),7.07(m,1H),6.73(m,1H),3.58(m,4H),3.30(m,2H),2.37(m,6H),1.70(t,2H)。
N−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに2−アミノ−1−モルホリノエタノン塩酸塩を使用した以外は実施例61に記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.37(s,1H),8.62(t,1H),8.24(s,1H),8.14(d,1H),7.81(s,1H),7.72(dd,1H),7.07(m,1H),6.73(t,1H),4.16(d,2H),3.61(m,4H),3.48(m,4H)。
7−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりにN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.25(br s,1H),8.16(s,1H),7.99(d,1H),7.29(s,1H),7.19(d,1H),7.02(m,1H),6.67(t,1H),3.78(s,2H),2.64(t,2H),2.43(t,2H)2.18(s,6H)。
N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.37(s,1H),8.57(t,1H),8.24(s,1H),8.12(d,1H),7.79(s,1H),7.67(dd,1H),7.06(m,1H),6.72(t,1H),3.29(m,4H),2.36(m,8H),2.10(s,3H),1.69(t,2H)。
7−{[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりに3−モルホリノプロパン−1−アミンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.22(br s,1H),8.15(s,1H),7.97(d,1H),7.27(s,1H),7.16(d,1H),7.01(m,1H),6.67(m,1H),3.72(s,2H),3.53(m,4H),2.53(t,2H),2.32(m,6H),1.59(t,2H)。
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1135(br s,1H),8.44(t,1H),8.23(m,1H),8.12(d,1H),7.79(s,1H),7.66(dd,1H),7.06(m,1H),6.73(t,1H),3.38(q,2H),2.43(t,2H),2.20(s,6H)。
7−{[(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりに3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.22(s,1H),8.17(m,1H),7.99(d,1H),7.34(s,1H),7.20(dd,1H),7.03(m,1H),6.68(t,1H),3.61(s,2H),2.93(s,2H),2.52(m,6H),2.45(m,2H).1.87(m,2H),1.68(m,2H),1.50(m,2H)。
4−オキソ−N−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.37(br s,1H),8.58(t,1H),8.24(s,1H),8.13(d,1H),7.79(s,1H),7.65(dd,1H),7.06(m,1H),6.73(m,1H),3.30(m,2H),2.32(m,6H),1.69(m,2H),1.48(m,4H),1.38(m,2H)。
7−{[(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミノ]メチル}ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりに2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(5/95)を溶出液として254nmでRP−HPLCにより標記化合物を精製した。イオン交換カラム(10g)から溶出後に遊離塩基を単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.21(br s,1H),8.14(m,1H),7.97(d,1H),7.26(s,1H),7.15(d,1H),7.01(m,1H),6.67(m,1H),3.37(s,2H),2.59(t,2H),2.36(t,2H),2.30(m,4H),1.47(m,4H),1.36(m,2H)。
7−({[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりにN1,N1−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(2/98)を溶出液として254nmでRP−HPLCにより標記化合物を精製した。イオン交換カラム(10g)から溶出後に遊離塩基を単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.19(br s,1H),8.14(m,1H),7.96(d,1H),7.29(d,1H),7.18(t,1H),7.01(m,1H),6.67(m,1H),3.73(d,2H),2.16(d,6H),2.10(m,2H),1.95(m,1H),1.77(m,1H),1.68(m,2H),1.43(m,2H),1.08(m,2H)。
4−オキソ−N−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに2−アミノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.39(s,1H),8.65(t,1H),8.24(m,1H),8.15(d,1H),7.82(s,1H),7.73(d,1H),7.07(m,1H),6.73(m,1H),4.04(d,2H),3.49(t,2H),3.31(t,2H),1.92(p,2H),1.79(p,2H)。
N−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにN1,N1−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.33(br s,1H),8.29(d,1H),8.24(m,1H),8.10(m,1H),7.78(s,1H),7.69(d,1H),7.07(m,1H),6.73(m,1H),3.74(m,1H),2.22(s,6H),2.19(m,1H),1.90(m,2H),1.85(m,2H),1.34(m,4H)。
4−オキソ−N−[3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)アニリンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.46(s,1H),10.67(s,1H),8.30(m,1H),8.24(m,2H),8.13(d,1H),7.87(m,2H),7.64(t,1H),7.45(d,1H),7.10(m,1H),6.76(m,1H),2.93(m,4H),1.56(m,4H),1.39(m,2H)。
7−((2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりに2−アミノ−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.23(s,1H),8.16(s,1H),7.99(d,1H),7.31(s,1H),7.21(d,1H),7.02(m,1H),6.68(m,1H),3.70(s,2H),3.34(s,2H),3.21(m,6H),1.72(m,2H)。
4−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにピリジン−4−イルメタンアミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.40(s,1H),9.21(t,1H)8.52(m,2H)8.26(s,1H),8.17(d,1H),7.85(s,1H),7.78(dd,1H),7.34(d,2H),7.07(m,1H),6.74(m,1H),4.52(d,2H)。
4−オキソ−N−(2−チオモルホリン−4−イルエチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに2−チオモルホリノエタンアミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.39(s,1H),8.46(t,1H),8.24(s,1H),8.13(d,1H),7.78(s,1H),7.65(dd,1H),7.06(m,1H),6.73(m,1H),3.38(m,2H),2.73(m,4H),2.62(m,4H),2.53(m,2H)。
N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにジメチルアミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.32(br s,1H),8.23(s,1H)8.09(d,1H),7.32(s,1H),7.25(dd,1H),7.06(m,1H),6.72(m,1H),2.99(br s,3H),2.96(br s,3H)。
N−(1−エチルピペリジン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに1−エチルピペリジン−3−アミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。2Mアンモニアメタノール溶液/塩化メチレン(10/90)を溶出液としてシリカゲル(15g)で精製後に標記化合物を単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.35(s,1H),8.25(m,2H)8.12(d,1H)7.79(s,1H),7.69(dd,1H),7.06(m,1H),6.73(m,1H),3.94(m,1H),2.93(m,1H),2.77(m,1H),2.38(m,2H),1.83(m,4H),1.53(m,1H),1.38(,1H),1.01(t,3H)。
4−オキソ−N−(4−フェニルブチル)−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに4−フェニルブタン−1−アミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.36(s,1H),8.54(t,1H),8.24(s,1H),8.11(d,1H)7.78(s,1H),7.66(dd,1H),7.26(m,2H),7.22(m,3H),7.07(m,1H),6.72(m,1H),3.30(q,2H)2.62(t,2H)1.60(m,4H)。
7−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにピロリジンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.22(m,1H),8.08(d,1H),7.45(s,1H),7.37(dd,1H)7.06(m,1H),6.72(m,1H),3.46(m 4H),1.86(m,4H)。
N−[4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)フェニル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)アニリンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.00(s,1H)9.78(s,1H)8.08(s,1H),7.99(d,1H),7.80(s,1H),7.70(d,1H),7.50(d,2H),7.26(m,5H),7.00(m,1H),6.82(d,2H)6.63(t,1H),3.49(s,2H),3.07(m,4H),2.49(m,2H)2.41(m,2H)。
4−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにチアゾール−2−アミンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.15(br s,1H),8.16(m,1H),8.10(d,1H),7.97(m,3H),7.52(d,1H),7.21(d,1H),7.07(m,1H),6.72(m,1H)。
7−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにピペリジンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.32(br s,1H),8.21(m,1H),8.09(d,1H),7.29(s,1H),7.20(dd,1H),7.06(m,1H),6.71(m,1H),3.40(m,4H),1.64(m,2H),1.53(m,4H)。
7−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物はシクロヘキシルアミンの代わりにピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルを使用した以外は実施例1Eに記載したように製造した。粗混合物を濃縮し、1:1 TFA:塩化メチレン2mLに溶解した。12時間撹拌後に混合物を濃縮し、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90)を溶出液として254nmでRP−HPLCにより精製した。イオン交換カラム(10g)から溶出後に遊離塩基を単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(m,1H),7.97(d,1H)7.24(m,1H),7.10(dd,1H)7.01(m,1H),6.67(m,1H),3.45(s,2H)3.31(br s,2H),2.73(m,2H),2.57(m,1H),1.96(t,2H),1.67(br d,2H)1.27(m,2H)。
7−[(4−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。粗混合物を濃縮し、1:1 TFA:塩化メチレン2mLに溶解した。12時間撹拌後に、混合物を濃縮し、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90)を溶出液として254nmでRP−HPLCにより精製した。イオン交換カラム(10g)から溶出後に標記化合物を遊離塩基として単離した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.22(s,1H),8.10(d,1H),7.30(s,1H),7.20(d,1H),7.06(m,1H),6.72(m,1H),4.27(br s,2H),3.05(m,4H),2.86(m,1H),1.76(m,2H),1.20(m,2H)。
7−(1,4−ジアゼパン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物は2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりに1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用した以外は実施例61に記載したようにTFA塩として製造した。粗混合物を濃縮し、1:1 TFA:塩化メチレン2mLに溶解した。12時間撹拌後に、混合物を濃縮し、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液(10/90)を溶出液として254nmでRP−HPLCにより精製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.40(s,1H),8.94(br s,1H),8.23(s,1H),8.12(d,1H),7.34(s,1H),7.29(d,1H),7.07(m,1H),6.73(m IH),3.84(m,1H),3.64(m,2H),3.49(m,1H),3.23(m,4H),1.98(m,2H)。
6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
(実施例89A)
標記化合物はピペコリン酸エチルの代わりに1H−ピロール−2−カルボン酸メチルを使用し、4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸の代わりに1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンを使用した以外は実施例34Aに記載したように製造した。MS(ESI)m/e 324(M+H)+。
実施例89A(577mg)と、ジクロロ[1,1’−フェロセニルビス(ジフェニルホスフィン)]パラジウム(II)ジクロロメタン(80mg)と、トリエチルアミン(0.5mL)をメタノール50mLに溶解した。混合物を60psiの一酸化炭素下で100℃に3時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、触媒を除去した。1:4酢酸エチル:ヘキサンを溶出液としてシリカゲル(40g)で精製後に標記化合物を単離した。MS(ESI)m/e 242(M+H)+。
実施例89B(45mg)を5:1 THF:メタノール3mLに溶解し、1M水酸化リチウム1mLを加えた。12時間撹拌後、混合物を2M HClで中和した。得られた固形分を集め、乾燥した。MS(ESI)m/e 228(M+H)+。
6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン
標記化合物は実施例61Dの代わりに実施例89Cを使用し、2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンの代わりにピロリジンを使用した以外は実施例61Eに記載したように製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.36(s,1H),8.23(s,1H),8.15(d,1H)7.38(m,1H),7.27(d,1H),7.08(m,1H),6.72(m,1H),3.56(t,2H),3.32(t,2H),1.86(m,4H)。
Claims (4)
- 式III
A1及びA2はこれらが結合している原子と一緒になってピロール、イミダゾール、ピペリジン又はピロリジンを形成し;
R1A及びR1Bの一方はHであり、他方はR1、C(O)R1、C(O)NHR1又はC(O)N(R1)2であり;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R2はフェニルであり、ここで、R2は、置換されていないか又はR15、SO2R15、NH2もしくはN(R15)2で置換されており;
R3はヘテロアレーンであり、ここで、ヘテロアレーンは、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、1,3,4−チアジアゾール、チオフエン、トリアジン及び1,2,3−トリアゾールから成る群から選択され;
R4はC3−12−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、独立して選択されるO、S、S(O)、SO2又はNHで置換された1又は2又は3個のCH2部分を有するC3−12−シクロアルキルであり、R4は置換されていないか又はR15、SO2R15、NH2、N(R15)2もしくは(O)で置換されており;
R5は置換されていないか又は独立して選択されるR6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6もしくはNR6S(O)2R6の1もしくは2個で置換された、C1−6−アルキルであり;
R6はR7、R8、R9又はR10であり;
R7はフェニルであり;
R8はヘテロアレーンであり、ここで、ヘテロアレーンは、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、1,3,4−チアジアゾール、チオフエン、トリアジン及び1,2,3−トリアゾールから成る群から選択され;
R9はC3−12−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、独立して選択されるO、S、S(O)、SO2又はNHで置換された1又は2又は3個のCH2部分を有するC3−12−シクロアルキルであり、R9は置換されていないか又はR15、SO2R15、NH2、N(R15)2もしくは(O)で置換されており;
R10は置換されていないか又は独立して選択されるR11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11もしくはC(O)OR11の1もしくは2個で置換されたC1−6−アルキルであり;
R11はR12、R14又はR14Aであり;
R12はフェニルであり;
R14はC3−12−シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、独立して選択されるO、S、S(O)、SO2又はNHで置換された1又は2又は3個のCH2部分を有するC3−12−シクロアルキルであり;
R14AはC1−6−アルキルであり;
R15はR18又はR19であり;
R18はヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、独立して選択されるO、S、S(O)、SO2又はNHで置換された1又は2又は3個のCH2部分を有するC3−12−シクロアルキルであり、R18は置換されていないか又はR23で置換されており;
R19はC1−6−アルキルであり;
R23はR27であり;
R27はC1−6−アルキルであり、R27は、R28で置換されており;
R28はフェニルである。]の化合物又はその塩。 - R1A及びR1Bの一方はHであり、他方はR1であり;
R1がR5であり;
R5が置換されていない又は独立して選択されるNHR6もしくはN(R6)2の1もしくは2個で置換されたC1−6−アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の式IIIの化合物:
8−((ジメチルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−(ピロリジン−1−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−((イソプロピルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−(((シクロヘキシルメチル)アミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−((ベンジルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−((シクロペンチルアミノ)メチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、
8−(ピペリジン−1−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン、及び
8−[(シクロヘキシルアミノ)メチル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−4−オン。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
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