CZ20021949A3 - Heterocyklické dihydropyrimidiny jako inhibitory draslíkových kanálků - Google Patents

Heterocyklické dihydropyrimidiny jako inhibitory draslíkových kanálků Download PDF

Info

Publication number
CZ20021949A3
CZ20021949A3 CZ20021949A CZ20021949A CZ20021949A3 CZ 20021949 A3 CZ20021949 A3 CZ 20021949A3 CZ 20021949 A CZ20021949 A CZ 20021949A CZ 20021949 A CZ20021949 A CZ 20021949A CZ 20021949 A3 CZ20021949 A3 CZ 20021949A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
dichlorophenyl
carbonyl
pyrimidin
methyl
Prior art date
Application number
CZ20021949A
Other languages
English (en)
Inventor
Karnail S. Atwal
Wayne Vaccaro
John Lloyd
Heather Finlay
Lin Yan
Rao S. Brandaru
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20021949A3 publication Critical patent/CZ20021949A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

τ %ο7 -
Heterocyklické dihydropyrimidiny jako inhibitory draslíkového kanálu
Oblast techniky Předkládaný vynález poskytuje heterocyklické dihydropyrimidinové sloučeniny použitelné jako inhibitory funkce draslíkového kanálu (zejména inhibitory K^l podrodiny napěťově otvíraných K- kanálů, konkrétně inhibitory K i.5, které jsou spojeny s ultra-rychlou aktivací odloženého usměrňovaného proudu K"" 1^ ) a farmaceutické prostředky obsahující takové sloučeniny. Předkládaný vynález dále poskytuje způsoby pro použití takových sloučenin při léčbě arytmií, onemocnění asociovaných s I a jiných onemocnění zprostředkovaných funkcí iontového kanálu.
Dosavadní stav techniky Význam draslíkových kanálů byl poprvé rozpoznán přibližně před 50 lety, když Hodgkin a Huxley objevili, že draslíkové ionty přispívají k proudu, který excituje obří axon olihně. Výzkum v této oblasti byl však narušen chyběním selektivních, vysoce afinitních ligandů pro draslíkové kanály. Objev rekombinantních DNA technik a napěťových svorek pro jednotlivé buňky změnil pomalý pokrok v oboru. Také byly klonovány draslíkové kanály vykazující funkční, farmakologické a tkáňové distribuční charakteristiky.
Tyto klonované draslíkové kanály jsou použitelnými cíly pro testy určené pro identifikaci sloučenin potenciálně použitelných pro léčbu různých onemocnění. Draslíkové kanály se staly nejrůznorodější dosud objevenou rodinou iontových kanálů. Modulují mnoho buněčných dějů, jako jsou svalové kontarkce, neuroendokrinní sekrece, frekvence a trvání akčních potenciálů, homeostáza elektrolytů a klidový membránový potenciál.
Draslíkové kanály jsou exprimovány v eukaryotických a prokaryotických buňkách a jsou to elementy v kontrole elektrických a neelektrických buněčných funkcí. Draslíkové kanály byly klasifikovány podle jejich fyzikálních a farmakologických charakteristik. Podtřídy těchto kanálů byly označeny podle aminokyselinové sekvence a funkčních vlastností. Z významné jsou jsou napěčově závislé draslíkové kanály, jako jsou například napětím otevírané draslíkové kanály (například K^l, Κ^2, K^3 a K^4). Podtypy v těchto třídách byly charakterizoané podle jejich domnělé funkce, farmakologie a distibuce v buňkách či tkáních (Chandy and Gutman, "Voltage-gated pottasium channel genes", v Handbook of Receptors and Chanels - Ligand and Voltaga-gated ion Channels, vyd. R.A. North, 1995; Doupnik et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5: 268, 1995). Například, K^l třída draslíkových kanálů se dále dělí podlemolekulové sekvence kanálu* jako je například K 1.1, K 1.2, K 1.3, K 1.4, K 1.5, K 1.6 a K 1.7. Funční napětím
V V V V V V "V otevírané K"- kanály mohou existovat jako multimerní struktury tvořené asociací identických nebo odlišných podjednotek. Tento fenomén se považuje za příčinu velké diverzity K"· kanálů. Nicméně, podjednotkové složení nativních K-*· kanálů a jejich fyziologická úloha je ve většině případů stále nejasné.
Depolarizace membrány inhibicí Kvl.3 byla prokázána jako účinná metoda pro prevenci proliferace T-lymfocytů a proto má použití při mnoha autoimunitních stavech. Inhibice K"*" kanálů v plasmatické membráně lidských T-lymfocytů patrně má úlohu při vyvolání imunosupresivní reakce tím, že reguluje intracelulární homeostázu Ca-"'", která je důležitá pro aktivaci T-lymfocytů. K^l.3 napětím otevíraný draslíkový kanál se vyskytuje v neuronech, erytrocytech, osteoklastech a T-lymfocytech. Chandy a Cahalan laboratoře navrhly hypotézu, že blokování K^l.3 kanálu může vyvolat imunosupresivní reakci (Chandy et al., J. Exp. Med.
► · ···· 160: 369, 1984; Decoursey et al., Nátuře 307: 465, 1984). Nicméně, blokátory K* kanálu použité v jejich pokusech byly neselektivní.
Do pokusů s peptidem margatoxinem, peptidem objeveným v jedu štírů, neexistoval specifický inhibitor K 1.3 kanálu pro testování této hypotézy. Ačkoliv jedna laboratoř (Price et al., Proč. nati. Acad. Sci. USA 86: 10171, 1989) ukázala, že charybdotoxin blokuje K^1.3 v lidských T-lymfocytech, bylo později prokázáno, že charybdotoxin může blokovat čtyři různé K* kanály (K^l.3 a tři jiné K* kanály aktivované slabým proudem Ca·*·*) v lidských lymfocytech, což limituje použití tohoto toxinu jako sondy pro fyziologickou roli K^l.3 (Leonard et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89: 10094, 1992). Margatoxin, na druhé straně, blokuje pouze K^1.3 v T-lymfocytech a má imunosupresivní aktivitu jak v modelech in vitro, tak in vivo (Lin et al., J. Exp. Med. 177. 637, 1993). Terapeutická použitelnost této sloučeniny je nicméně omezena její silnou toxicitou. Nově byla popsána třída sloučenin, které mohou být atraktivní alternativou k výše uvedeným lékům, viz například US patenty č. 5670504; 5631282; 5696156; 5679705; a 5696156. Tyto sloučeniny řeší problémy s toxicitou/aktivitou předchozích léků a jedná se obvykle o sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností, které jsou obvykle produkovány syntetickou úpravo přirozené sloučeniny, jejíž izolace je obtížná a pracná.
Bylo prokázáno, že abnormality v imunoregulaci existují u mnoha autoimunitních a chronických zánětlivých onemocnění, včetně . systémového lupus erythematodes, chronické revmatoidní artritidy, iabetes mellitus typu I a II, zánětlivých střevních onemocnění, biliární cirhosy, uveitidy, roztroušené sklerosy a jiných onemocnění, jako je Crohnova nemoc, colitis ulcerosa, bulózní pepmfigoid, sarkoidosa, psoriasa, ichtyosa, Gravesova oftalmopatie a asthma. Ačkoliv může být základní patogenetický mechanismus každého z
4 ,* těchto onemocnění dosti odlišný, mají společný výskyt různých autoprotilátek a samo-reaktivních lymfocytů. Tato reaktivita proti vlastním tkáním může být způsobena, zčásti, ztrátou homeostatických kontrol, pomocí kterých normální imunitní systém pracuje. Obdobně, po transplantaci kostní dřeně nebo po orgánové transplantaci rozpoznávají lymfocyty hostitele cizorodé tkáňové antigeny a začínají produkovat protilátky, které vedou k odmítnutí štěpu.
Jedním konečným důsledkem autoimunitní reakce nebo rejekce je destrukce tkáni způsobená zánětlivými buňkami a mediátory, které tyto buňky uvolňují. Protizánětlivá činidla, jako jsou NSAID, působí v podstatě tak, že blokují efekt nebo sekreci těchto mediátorů, ale nemodifikují imunologický podklad onemocnění, na druhé straně, cytotoxická činidla, jako je cyklofosfamid, působí takovým nespecifickým způsobem, že narušují normální i autoimunitní reakci. Dále, u pacientů léčených takovými nespecifickými imunosupresivními činidly je pravděpodobné, že podlehnou infekci, stejně jako autoimunitnímu onemocnění.
Cyklosporin A (CsA), který byl schválen US FDA v roce 1983 je v současnosti hlavním lékem používaným pro prevenci rejekce transplantovaných orgánů. V roce 1993 byl FK-506 (Prograf) schválen US FDA pro prevenci rejekce při transplantaci jater. CsA a FK-506 působí tak, že inhibují imunitní systém v mobilizaci pochodů vedoucích k rejekci cizorodých proteinů na transplantátu. V roce 1994 byl CsA schválen US FDA pro léčbu těžké psoriasy a také byl schválen Evropskými regulačními úřady pro léčbu atopické dermatitidy. Ačkoliv jsou účinné při prevenci rejekce transplantátů, mají CsA a FK-506 mnoho závažných nežádocích účinků, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a gastrointestinálního dyskomfortu. Proto trvá potřeba vývoje selektivních imunosupresiv bez těchto nežádoucích účinků. Zdá se, že by inhibitory • · draslíkového kanálu mohly vyřešit tento problém.
Fibrilace síní (AF) a flutter síní jsou nej častějšími srdečními arytmiemi v klinické praxi a se stárnutím populace se bude pravděpodobně zvyšovat jejich prevalence. V současnosti postihuje AF více než l milion američanů ročně a představuje více než 5% všech přijetí pro kardiovaskulární onemocnění a každý rok způsobují ve Spojených státech amerických více než 80000 iktů. Ačkoliv je AF vzácně letální arytmií, je odpovědná za významnou morbiditu a může způsobovat komplikace, jako je městnavé srdeční selhání a nebo tromboembolie. Současná antiarytmika třídy I a III redukují počet recidiv AF, ale mají omezené použití v důsledku různých potenciálních nežádoucích účinků včetně komorově proarytmie. Protože je současná terapie neadekvátní a má mnoho nežádoucích účinků, existuje jasná potřeba vývoje nových terapeutických způsobů. i
Antiarytmika třády III jsou léky, které způsobují selektivní prodloužení trvání akčního potenciálu bez významné kardiální deprese. V této třídě je dostupno pouze několik léků. Příklady léků, jako je sotalol a amiodaron, mají zajímavé účinky třídy III (Singh, B.N., Vaughan Williams E.M., "A Third Class of Anti-Arrhytmic Action: Effects on Atrial and Ventricular Intracelullar Potencials and Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747", Br. J. Pharmacol. 1970, 39: 675-689, a Singh, B.N., Vaughan Williams E.M., "The Effect of Amiodaron, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br. J. Pharmacol. 1970: 39: 657-667), ale v tomto případě se nejedná o selektivní činidla třídy III. Sotalol má také účinky třídy II, které mohou způsobit srdeční útlum a je proto kontraindikovaný u některých citlivých pacientů. Amiodaron také není selektivní antiarytmikum třídy III, protože má různé elektrofyziologické účinky a je velmi limitován vedlejšími účinky (Nademanee, K., "The
Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992, 20: 1063-1065). Předpokládá se, že léky této třídy budou účinné v prevenci fibrilace komor. Předpokládá se, že selektivní činidla třídy III nebudou způsobovat depresi myokardu nebo indukci arytmií v důsledku inhibice vedení akčního potenciálu, jak k tomu dochází u antiarytmik třídy I. Činidla třídy III prodlužují refraktivitu myokardu tím, že prodlužují trvání srdečního akčního potenciálu. Teoreticky může být prodlouženísrdečního akčního potenciálu dosaženo zesílením vnitřních proudů (t.j. Na- nebo Ca2- proudů; dále I a I , v příslušném pořadí), nebo redukcí vnějších repolarizujících draslíkových (K-) proudů. Odložený usměrňovaný (Ικ) K- proud je hlavní vnější proud podílející se na celkové repolarizaci během plató akčního potenciálu, zatímco přechodný vnější (I ) a vnitřní usměrněné '(I ) K- proudy jsou odpovědné za rychlé počáteční a konečné fáze repolarizace, v příslušném pořadí. Buněčné elektrofyziologické studie prokázaly, že I se skládá ze dvou farmakologicky a kineticky odlišných K- proudů, I (rychle aktivující a deaktivující) a I (pomalu aktivující a deaktivující) (Sanguinetti and Jurkiewicz, Two Components of Cardiac Delayed Rectifier K- Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhytmic Agents, J. Gen. Physiol. 1990, 96: 195-215). Mezi vyvíjená antiarytmika třídy III patří d-sotalol, dofetilid (UK 68798), almokalant (H234/09), E-4031 a methansulfonamid-N-[1'-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)--3,4-dihydro-4-hydroxyspiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-6-yl]-monohydrochlorid, a tato činidla přednostně, pokud ne výlučně, blokují IKa_. Ačkoliv je amiodaron blokátor I * (Balser, J.R., Bennett, P.B., Hondeghem, L.M., and Roden, D.M. "Suppresion of Time-dependent outward current in guinea pig ventricular myocytes: ac-tions of quinidine and amiodarone, Circ. Res. 1991, 69: 519-529), blokuje také Im a Ica, působí na funkci štíné žlázy, je
• · ·
nespecifickým adrenergním blokátorem a působí jako inhibitor fosfolipasy (Nademanee, K.ř "The Amiodarorte Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992, 20: 1063-1065). Proto je způsob léčby arytmií nejistý. Většina činidel třídy III blokují především I
Zpětná excitace (re-entry) byla prokázána jako významný mechanismus, který je příčinou supraventrikulárních arytmií u člověka. Zpětná excitace vyžaduje kritickou rovnováhu mezi pomalou rychlostí vedení a dostatečně krátkými refrakterními periodami, která umožní iniciaci a udržení koexistence více okruhů re-entry a zpomalení AF. Zvýšení refraktivity myokardu prodloužením trvání akčního potenciálu (APD) brání a/nbeo ukončuje arytmie způsobené re-entry fenoménem. Většina vyvíjených selektivních antiarytmik třídy III, jako je d-sotalol a dofetilid, přednostně, pokud ne výlučně, blokují Iki_, rychle aktivující složku Ik přítomnou jak v liských komorách, tak v síních.
Protože tyto I blokátory zvyšují APD a refraktivitu síní a komor bez postižení vodivosti jako takové, představují potenciálně použitelná činidla pro léčbu arytmií, jako je AF. Tato činidla jsou nespolehlivá v tom, že mají zvýšené riziko proarytmií při pomalých srdečních frekvencích. Například, torsade de points bylo pozorováno při použití těchto sloučenin (Roden, D.M. "Current status of class III antiarythmic drug therapy", Am. J. Cardiol. 1993; 72: 44B-49B). Tento efekt při pomalé srdeční frekvenci se označuje jako "reverzní .závislost na frekvenci" a je v protikladu k účinkům nezávislým na frekvenci nebo závislým na frekvenci (Hondeghem, L.M. "Development of Class III antiarrhytmic agents", J. Cardiovasc. Cardiol. 20 (Suppl. 2) S17-S22)·.
Pomalu aktivující složka oddáleného usměrovacího proudu (I ) potenciálně překonává omezení i blokátorů asociovaných s komorovými arytmiemi. Vzhledem k pomalým aktivačním kinetikám může být úloha -I v repolarizaci síní omezená v důsledku krátké APD síně. Proto, ačkoliv mohou posyktnout I blokátory výhody v případě komorových arytmií, jejich schopnost ovlivnit SVT se považuje za minimální.
Ultra-rychle aktivující oddálený usměrněný K* proud (I ) je asociovaný s klonovaným draslíkovým kanálem označeným Kvl.5 a ačkoliv je přítomný v lidské síni, zdá se nepřítomný v lidské komoře. Dále, vzhledem k rychlosti aktivace a pomalosti inaktivace se soudí, že IRur významně přispívá k repolarizaci v lidské síni. Proto by specifický blokátor i , což je sloučenina, která blokuje Kvl.5, mohl překonat nevýhody jiných sloučenin tím, že by prodloužil refraktivitu tak, že by zpomalil repolarizaci v lidské síni bez zpomalení repolarizace komor, které je příčinou arytmogenního efektu po depolarizaci a syndromu dlouhého QT pozorovaného při léčbě současnými léky třídy III. V intaktních lidských atriálních myocytech byl identifikován ultra-rychle aktivující oddálený usměrněný K* proud I , který se též označuje jako pomalý vnější proud, I nebo I , a tento proud má vlastnosti a kinetiky identické s vlastnostmi klonu lidského K* kanálu (hKvl.5, HK2), když je izolovaný z lidského srdce a stabilně exprimovaný v lidské (HEK-293) buněčné linii (Wang et al., 1993, Cirk. Res. 73: 1061-1076; Fedida et al., 1993, Circ. Res. 73: 210-216; Snyders et al., 1993, J. Gen. Physiol. 101. 513-543). Tento klon byl původně klonován z krysího mozku (Swanson et al., 10, Neuron 4: 929-939). Ačkoliv jsou nyní na trhu dostupná různá antiarytmika, nebyla doposud připravena antiarytmika s uspokojivou účinností a vysokou' bezpečností. Například, antiarytmika třídy I podle klasifikace dle Vaughan-Williamse ("Classification of antiarrhytmic drugs: v: Cardiac arrhytmias, ed. E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, str. 449-472, 1981), která způsobují
··· ·· ·♦ 9 . selektivní inhibici maximální rychlosti vzniku akčního potenciálu (max) jsou nevhodná pro prevenci fibrilace komor. Dále, tyto léky mají problémy s bezpečností, konkrétně snižují kontraktilitu myokardu a mají tendenci indukovat arytmie v důsledku inhibice vedení impulsu. Blokátory beta-adrenoreceptorů a antagonisté vápnkových kanálů, které náleží k třídě II a IV, v příslušném pořadí, mají nedostatek v tom, že jsou buď omezeny na některé typy arytmií, nebo jsou kontraindikovány pro inhibici kontraktility myokardu u některých paceintů s kardiovaskulárním onemocněním. Jejich bezpečnost je, nicméně, vyšší než u antiarytmik třídy I.
Podstata vynálezu Předkládaný vynález poskytuje heterocyklické dihydropyrimidinové sloučeniny následujícího vzorce I, včetně enantiomerů, diastereomerů a jejich solí, které jsou použitelné jako inhibitory funkce draslíkového kanálu (zejména inhibitory K^l podrodiny napětově-závislých K* kanálů, přesněji inhibitory K^l.5, které jsou asociované s ultra-rychle aktivujícím oddáleným usměrněným ' proudem I ) při léčbě onemocnění jako jsou arytmie a nemoci spojené s 1^.^: R1 R2
kde X1, X2 a X3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující N, NRe,
#··
10 ·♦ ·» ► · · (CR7)^ nebo C=0, kde vazby spojujíc! X1, X2 a X3 se sousedními atomy mohou být jednoduché nebo dvojné vazby tvořící 5 až 7-členný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický kruh; ·# R3-, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny vzorce -(CH ) -(Z1) -(CH ) -Z2; nebo R1, R2, R3, R4, Rs mohou, v některém páru (například R1 a R2, R1 a R3, R2 a R3, R3 a R4, R4 a R5), společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou, substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo R6 a R7 mohou, v některém páru (například R6 a R7, R6 a Re, R7 a R7), společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou, substituovanou heterocyklickou skupinu;
Zx je -CZ3Z4-, -Ο-, -NZ3-, -S-, -S0-, -S0a-, -C(0)-, -C(0)Z3-, -C(0)NZ4-, -C(S)-, -C(=N0Z3)-, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus; Z2 je vodík, -0Z5-, -0C(0)Zs, -NZ5-C(0)-Z6, -NZ5-C02-Z6, -NZ5(C=0)-NZ6Z7, -NZsZe, -N02, halogen, -CN, -C(0)Zs, -C02Z5, -(C=N0Zs)Ze, -C(0)NZ5Z6, -C(S)NZ5Ze, -SZ5, -SOZ5, -S02Zs, -S02NZ5Z6, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus (jako je heteroaryl) nebo substituovaný heterocyklus; Z3, Z4, Zs, Ze a Z7 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo
• ·« · ·* ·· 9· ·· ·· ·· · · 9 « « ··· · - - · · · · • · » · · XI · · · · • · · · · · · · ··· ·· ··· ··«· ·· ···· substituovaný heterocyklus; nebo Z3, Z4, Zs, Zs a Zv mohou, v některém páru (například Z3 a Z4, Z5 a Z6, Z6 a Z-7), společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu; nap jsou nezávisle celá čísla od 0 do 10 a když m je 0, tak je p také 0; m je celé číslo vybrané z 0 a 1; a q je celé číslo z 1 až 3. Předkládaný vynález poskytuje nové způsoby pro prevenci a léčbu arytmií a onemocnění asociovaných s I ^ využívající jednu nebo více sloučenin vzorce I, jejich enantiomerů, diastereomerů nbeo farmaceuticky přijatelných solí. Konkrétně poskytuje předkládaný vynález nový způsob pro selektivní prevenci a léčbu supraventrikulárních arytmií. Dále, sloučeniny vzorce I, stejně jako jejicíi enantiomery, diastereomery a soli jsou nové sloučeniny, včetně sloučenin vzorce I* a jejich solí:
kde X1, X2, X3, R1, R2, R4, Rs jsou stejné, jak byly definovány výše; R3Jr je -0Z5-, -0C(0)Z5, -NZ5-C(Ó)-Zs, - (C=N0Zs) Z6, -C (O) NZ5*Ze* , -C(S)NZ5*Z6~, -SZs, -SOZ5, -S02Zs, -S02NZ5Z6, -C(0)Z3*Z2*, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný • · · · - -v · * · · • · · · · ±J> · · · · • · · ·· · · · ··· ·· ··##·«· *· #·♦· alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; Z2~ je jiný než vodík, když z3* je heterocyklus; Z3* je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; Z5* je substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; a Z6* je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus, s podmínkou, že Ze~ není vodík, když je Zs~ nesubstituovaný cykloalkyl, nesubstituovaný aryl nebo nesubstituovaný benzyl; nebo mohou Zs~ a Z6* společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou akupinu, s podmínkou, že Zs* a Ζ€~ netvoří dohromady nesubstituovaný piperidinyl, nesubstituovaný pyrrolidinyl nebo nesubstituovaný morfolinyl, a dále s podmínkou, že když: (i) R^a R5 jsou každý vodík; a (ii) R2 je aryl nebo substituovaný aryl; a (iii) R4 je heterocyklem-substituovaný aryl; a R7*
(iv) X1, X2 a X3 tvoří knih kde R"7* ke H nebo alkyl, tak Z5* a Z6* netvoří nesubstituovaný piperazinyl nebo N-alkylem-substituovaný piperazinyl. ,iéaiÉí'i.'
R7-
N
.......
Sloučeniny vzorce I a jejich soli, ve kterých je jeden nbeo více, nejlépe všechny, z x1, X2, X3, rx, r2, r3, r4, r5, vybrán z následujících definic, jsou výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu:
Rx je vodík; R2 je aryl (nejlépe fenyl) substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus nebo substituovaný karbocyklus; R3 je -(CH2)n-Z2, -(CH2)n-C(0)Z3-(CH2)p-z2, nebo -{CH ) -C(0)NZ4-(CH ) -Z2, kde 2 rx 2 p Z2 je vybrán ze skupiny zahrnující -C(0)NZsZe, -C02Zs, -S02Zs, -NZSZ6, -NZ5C02Zs, NZ5C<0)Z6, -0Z5, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, alkyl nebo substituovaný alkyl; Z3 je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; a nap jsou nezávisle vybrány z celých čísel 0 až 3; R4 je alkyl nebo substituovaný alkyl; a Rs je vodík nebo -(CH2)n-z2, kde Z2 je vybrán ze skupiny zahrnující -C(0)NZsZ6, -C02Zs, -NZ5Ze, aryl, substituovaný aryl, alkyl nebo substituovaný alkyl; a X1, X2 a X3, společně s atomy, na které jsou navázány, tvoří kruh vybraný z: O· nebo
Sloučeniny vzorce I a jejich soli, ve kterých je jeden nbeo více, nejlépe všechny, z Xx, X2, X3, Rx, R2, R3, R4, Rs, vybrán z následujících definic, jsou výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu: .KÁA- ·.·>
R1 je vodík; R2 je aryl (nejlépe fenyl) substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus nebo substituovaný karbocyklus; R3 je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus, -C(0)NZ5Z6, -C(O)Z3-CONZ5Z6, -C(0)Z3-Z2 nebo -C(0(Z3-C02Zs, kde Z3 je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus a Z2 je aryl nebo substituovaný aryl; R4 je alkyl (zejména nižší alkyl) nebo substituovaný alkyl {zejména halogenem substituovaný alkyl nebo alkoxy-skupinou substituovaný alkyl); a
Rs je vodík, alkyl nebo substituovaný alkyl; a X1, X2 a X3, společně s atomy, na které jsou navázány, tvoří kruh vybraný z:
kde
Rs je H nebo C(0)Zs, kde Zs je alkyl nebo karbocyklus; a R-7 je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, alkyl, substituovaný alkyl (zejména halogenem substituovaný alkyl), halogen nebo CN.
Podrobný popis vynálezu V této přihlášce jsou použity následující termíny. První definice pro skupinu nebo termín platí pro tuto skupinu nebo termín v celé přihlášce, at je samostatně, nebo v jiných
skupinách, pokud není uvedeno jinak.
Termín "alk" nebo "alkyl" označuje uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, výhodně 1 až 8 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl atd. Obecně jsou výhodné nižší alkylové skupiny, to znamená alkýlové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Termín "substituovaný alkyl" označuje alkylové skupiny substituované jednou nebo více skupinami (jako jsou skupiny uvedené výše pod definicí Rx), výhodně vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, halogen, hydroxy, alkoxy (volitelně substituovaná), aryloxy (volitelně substituovaná), alkylester (volitelně substituovaný), arylester (volitelně . substituovaný), alkanoyl (volitelně substituovaný), aryoyl (volitelně substituovaný), kyan, nitro, amino, substituovaná amino, laktam, močovina, urethan, sulfonyl, atd..
Termín "alkenyl" označuje uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku, a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík jako je ethenyl.Termín "substituovaný alkenyl" označuje alkenylové skupiny substituované jednou nebo více skupinami (jako jsou skupiny uvedené výše pod definicí R1), výhodně vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus, substituovaný karbočyklus, halogen, hydroxy, alkoxy (volitelně substituovaná), aryloxy (volitelně substituovaná), alkylester (volitelně substituovaný), arylester (volitelně substituovaný), alkanoyl (volitelně substituovaný), aroyl (volitelně substituovaný), kyan, nitro, amino, substituovaná amino, laktam, močovina, urethan, sulfony1, atd..
Termín "alkinyl" označuje uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až* 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku, a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, jako je ethinyl.Termín "substituovaný alkinyl" označuje alkinylové skupiny substituované jednou nebo více skupinami (jako jsou skupiny uvedené výše pod definicí R1) , výhodně vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, halogen, hydroxy, alkoxy (volitelně substituovaná), aryloxy (volitelně substituovaná), alkylester (volitelně substituovaný), arylester (volitelně substituovaný), alkanoyl (volitelně substituovaný), aroyl (volitelně substituovaný), kyan, nitro, amino, substituovaná amino, laktam, močovina, urethan, sulfonyl, atd..
Termíny "ar" nebo "aryl" označují aromatické homocyklické (t.j. uhlovodíkové) skupiny obsahující mono-, bi- nebo tricyklický kruh a výhodně obsahující 6 až 12 členů, jako je fenyl, naftyl a bifenyl. Fenyl je výhodnou arylovou skupinou. Termín "substituovaný aryl" označuje arylové skupiny substituované jednou nebo více skupinami (jako jsou skupiny uvedené výše pod definicí R1), výhodně vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl (volitelně substituovaný), aryl (volitelně substituovaný), heterocyklus (volitelně substituovaný), halogen, hydroxy, alkoxy (volitelně substituovaná), aryloxy (volitelně substituovaná), alkanoyl (volitelně substituovaný), aroyl (volitelně substituovaný), alkylester (volitelně substituovaný), arylester (volitelně substituovaný), kyan, nitro, amino, substituovaná amino, laktam, močovina, urethan, sulfonyl, atd., kde volitelně jeden nebo více párů substituentů, společně s atomy, na které jsou navázány, tvoří 3 až 7 členný kruh.
Termíny "cykloalkyl" a "cykloalkenyl" označují mono-, bi- nebo tri- homocyklické kruhové skupiny obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, které jsou, vpříslušném pořadí, plně nasycené a částečně nenasyceně. Termín "cykloalkenyl" zahrnuje bi- a tricyklické kruhové systémy, které nejsou aromatické jako celek, ale které obsahují aromatické části (např. fluoren, tetrahydronaftalen, dihydroinden a podobně). Kruhy multikruhových cykloalkylových skupin mohou být fúzované, přemostěné a/nebo vázané prostřednictvím jedné nebo více spiro- vazeb. Termíny "substituovaný cykloalkyl" a "substituovaný cykloalkenyl označují, v příslušném pořadí, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny substituované jednou nebo více skupinami (jako jsou skupiny uvedené výše pod definicí R1), výhodně vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, halogen, hydroxy, alkoxy (volitelně substituovaná), aryloxy (volitelně substituovaná), alkylester (volitelně substituovaný), arylester (volitelně substituovaný), alkanoyl (volitelně substituovaný), aroyl (volitelně substituovaný), kyan, nitro, amino, substituovaná amino, laktam, močovina, urethan, sulfonyl, atd..
Termíny "karbocyklus", "karbocyklický" nebo "karbocyklická skupina" označují jak cykloalkylové, tak cykloalkenylové skupiny. Termíny "substituovaný karbocyklus", "substituovaný karbocyklický" nebo "substituovaná karbocyklická skupina" ozn'ačují karbocyklus nebo karbocyklickou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami, jak jsou popsány v definici cykloalkylu a cykloalkenylu.
SJ3* o • ·
Termíny "halogen” a "halo" označují fluor, chlor, brom a jod.
Termíny "heterocyklus", "heterocyklický", "heterocyklická skupina" označují plně nasycené nebo částečně až zcela nenasycené, včetně aromatických {"heteroaryl") nebo nearomatických cyklických skupin (například 3 až 13 členných monocyklických, 7 až 17 členných bicyklických nebo 10 až 20 členných tricyklických kruhových systémů, které výhodně obsahují celkem 3 až 10 atomů v kruhu), které obsahují alespoň jeden heteroatom v kruhu obsahujícím alespoň jeden uhlík. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat l, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z atomů dusíku, kyslíku a/nebo síry, kde heteroatomy dusíku a síry mohou být volitelně oxidované a heteroatomy dusíku mohou být volitelně kvarternizované. Heterocyklická skupina může být navázána na jakémkoliv heteroatomu nebo uhlíkovém atomu kruhu nebo kruhového systému. Kruhy multikruhových heterocyklů mohou být fúzované, přemostěné a/nebo vázané prostřednictvím jedné nebo více spiro- vazeb. Příklady monocyklických heterocyklických skupin jsou azetidinyl, pyrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrahydropyranyl, tetrazoyl, triazolyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl-sulfoxid, thiamorfolinyl-sulfon, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1,l-dioxothienyl
• · . * · • · · · · · 9 ·· ·· a podobně. Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, ·* chinolyl, tetrahydroisochinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, chromonyl, kumarinyl, benzodioxolyl, dihydrobenzodioxolyl, benzodioxinyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako je fůro[2,3-c]pyridinyl, fůro[3,2-b]pyridinyl nebo furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolyl (jako je 3,4-dihyro-4-oxo--chinazolyl), tetrahydrochinolyl, azabicykloalkyly (jako je 6-azabicyklo[3.2.1]oktan), azaspiroalkyly (jako je 1.4- dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan), imidazopyridinyl (jako je imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl), triazolopyridinyl (jako je 1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl), a hexahydroimidazopyridinyl (jako je l,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo[l,5-a]pyridin-3-yl),
a podobně. Příklady tricyklických heterocyklických skupin jsou karbazolyl, benzidolyl, fenantrolinyl, akridinyl, fenantridinyl, xantenyl a podobně. ”substituovaná
Termíny "substituovaný heterocyklus", heterocyklická skupina" a "substituovaný heterocyklo" označují heterocyklické skupiny substituované jednou nebo více skupinami (jako jsou skupiny uvedené výše pod definicí R1) , výhodně vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, oxo, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus (volitelně substituovaný), halogen, hydroxy, alkoxy (volitelně substituovaná), aryloxy (volitelně substituovaná), alkanoyl (volitelně substituovaný), aroyl (volitelně substituovaný), alkylester (volitelně substituovaný), arylester (volitelně substituovaný), kyan, nitro, amido, amino, substituovaná amino, laktam, močovina, urethan, sulfonyl, atd., kde volitelně jeden nebo více párů substituentů, společně s atomy, na které jsou navázány, tvoří 3 až 7 členný kruh.
Termín "alkanoyl" označuje alkylovou skupinu (která může být volitelně substituovaná způsobem popsaným výše) navázanou na karbonylovou skupinu (t.j. -C(O)-alkyl). Obdobně, termín "aroyl" označuje arylovou skupinu (která může být volitelně substituovaná způsobem popsaným výše) navázanou na karbonylovou skupinu (t.j. -C(O)-aryl). V přihlášce mohou být skupiny a jejich substituenty vybrány tak, aby byly získány stabilní skupiny a sloučeniny.
Sloučeniny vzorce I tvoří soli, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Když je uvedena sloučenina vzorce I, tak se předpokládá, že se jedná i o její sůl, pokud není uvedeno jinak. Termín "sůl", jak je zde použit, zahrnuje acidické a/nebo bazické soli tvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami a bázemi. Dále, když sloučenina vzorce I obsahuje jak acidickou, tak bazickou skupinu, takmůže tvořit obojetné (vnitřní) soli, které
spadají pod termín "soli". Farmaceuticky přijatelné (t.j. netoxické, fyziologicky přijatelné) soli jsoupreferovány, ačkoliv jiné soli jsou také použitelné, například ve stupních izolace nebo přečištění použitých při přípravě. Soli sloučenin vzorce I mohou být tvořeny, například, reakcí sloučeniny vzorce I s kyselinou nebo baží, například v ekvivalentním množství, v mediu, ve kterém se sůl sráží, nbeo ve vodném mediu a potom následuje lyofilizace.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují bazickou skupinu, mohou tvořit soli s různými organickými anorganickými kyselinami. Příklady adičních solí s kyselinami jsou acetáty (jako jsou soli tvořené s kyselinou octovou nebo trihalogenoctovou, například trifluoroctovou, adipáty, algináty, ascorbáty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, boritany, butyráty, citráty, kamforáty, kamforsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsírany, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy (tvořené s kyselinou chlorovodíkovou), hydrobromidy (tvořené s bromovodíkem), hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty (tvořené s kyselinou maleinovou), methansulfonáty (tvořené s kyselinou methansulfonovou), 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, sukcináty, sírany (například tvořené s kyselinou sírovou), sulfonáty (například uvedené výše), vinany, thiokyanatany, toluensulfonáty, jako jsou tosyláty, undekanoáty a podobně.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují acidickou skupinu, mohou tvořit soli s různými organickými a anorganickými bázemi. Příklady bazických solí jsou ammoniové soli, soli alkalických kovů, jako jako jsou sodné, lithné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi (například organickými aminy) jako jsou benzathiny,
dicyklohexylaminy, hydrabaminy (tvořené s Ν,Ν-bis(dehydroabiethyl)ethylendiaminem), N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glukamidy, terč.butyl-aminy a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartemizované s činidly jako jsou nižší alkyl-halogenidy (například methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy), dialkylsulfáty (například dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty), halogenidy s dlouhým řetězcem (jako jsou například decyl, lauryl, myristyl a stearyl-chloridy, bromidy a jodidy), aralkyl-halogenidy (například benzyl a fenethyl bromidy) a další.
Vynález také zahrnuje proléčiva a solváty sloučenin podle předkládaného vynálezu. Termín "proléčivo" označuje sloučeninu, která se po podání jedinci chemicky přemění metabolickými nebo chemickými procesy na sloučeninu vzorce I nebo její sůl a/nebo solvát. Solváty sloučenin vzorce I jsou výhodně hydráty.
Pokud mohou sloučeniny vzorce I a jejich soli existovat v tautomerní formě, tak spadají tyto formy do rozsahu předkládaného vynálezu. Všechny stereoizomery sloučenin podle předkládaného vynálezu, které existují v důsledku přítomnosti asymetrických uhlíků na různých R a Z substituentech, včetně enantiomerických forem (které mohou existovat i za nepřítomnosti asymetrických uhlíků) a diastereomerických forem, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předkládaného -vynálezu mohou, například, být separované od jiných izomerů, nebo mohou být s takovými izomery ve směsi, například jako racemáty se všemi dalšími nbeo vybranými stereoizomery. Chirální centra podle předkládaného vynálezu mohou mít S nebo R konfiguraci, jak je
• ·
Mf :'Ί • *
♦ ·· ·«« « 22°C.
z5z6nh o
1_ (R3=CONZ5Z6) (R4 = methyl)
Sloučeniny vzorce 3 mohou být připraveny modifikací Knovenagelovi kondenzace. Například, kondenzací sloučeniny vzorce 1 a sloučeniny vzorce 2 při teplotě mezi 22-170 °C v rozpouštědle jako je toluen nebo dimethylformamid, za přítomnosti kyseliny, jao je kyselina octová, a baze, jako je piperidin, s odstraněním vody tvořené během reakce za použití 4A suchých molekulových sít nebo Dean-Starkova kondenzátoru, se získá sloučeniny vzorce 3 jako směs cis a trans stereoizomerů.
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny kondenzací sloučenin vzorce 3 se sloučeninami vzorce 4 zahříváním při teplotách mezi 30-150 °C v alkoholických rozpouštědlech, jako je ethanol nebo propanol, nebo zahříváním při teplotě 30-150 °C v rozpouštědle jako je dimethylformamid a za přítomnosti baze, jako je octan sodný. | *26*
Sloučeniny vzorce I, kde R3 je ester, mohou být připraveny kondenzací sloučenin vzorce l, vzorce 2 a heterocyklů vzorce 4 při zahřívání při teplotě 30-150 °C za přítomnosti baze, jako je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid. o
Sloučeniny vzorce I, kde R3 = amid, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce I, kde R3 = ester, s vhodným aminem a trimethylaluminiem, v rozpouštědle jako je toluen, při teplotě 0-150 °C.
i (R3 = Ester)
Sloučeniny vzorce I, kde R3 = amid, mohou být také připraveny koncenzací sloučenin vzorce I, kde R3 = COOH, s vhodným aminem za použití amidačních metod dobře známých v oboru. Například reakce sloučeniny vzorce I, kde R3 = COOH, s 1-[3-(dimethylamino)propyl]--3-ethylkarbodiimidem, hydrochloridem (EDCI) a dimethylaminopyridinem (DMAP), v rozpouštědle, jako je dichlormethan, vede k zisku sloučenin vzorce I, kde R3 = amid.
5 5 R R I (R3 = COOH) I (R3 = CONZ5Z6)
Sloučeniny vzorce I, kde Rs je substituent jiný než vodík, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce 5 s reaktivními typy M-R5 tak, že se získá sloučenina Ia, kde M je Cl, Br, OR atd., a R5 je stejný, jak byl definován výše (jiný než vodík).
H R· 5 Ia 5
Sloučeniny vzorce I, kde X1, X2 a X3 tvoří kruh vzorce
'58** η' « • » • · ··«« kde R6 je substituent jiný než vodík, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce 7 s reaktivními typy M-Re tak, že se získá sloučenina Ib, kde M je Cl, Br, OR atd., a R6 je stejný, jak byl definován výše.
Sloučeniny vzorce Ic, kde RJ je heterocyklus obsahující amino skupinu, mohou být připraveny kondenzací sloučenin vzorce I, kde R3 je kyselina nebo ester, s aminem, který je navázán prostřednictvím spojovací skupiny na Μ. M může být NH2, NHR, SH nebo OH. Spojovací skupina může být vybrána tak, že se tvoří nesubstituovaný, substituovaný nebo fúzovaný heterocyklus.
Další sloučeniny spadající do rozsahu předkládaného vynálezu mohou být připraveny ze sloučenin popsaných výše pomocí konverze substituentů na jiné skupiny za použití obvyklých metod chemické syntézy, jak jsou popsány v následujících příkladech.
• · ··«· 29
Sloučeniny vzorce I, které obsahují chirální centra, mohou být získané v neracemické formě neracemickou syntézou nebo štěpením za použití metod dobře známých odborníkům v oboru. Sloučeniny, které jsou neracemické, jsou označovány v příkladech jako chirální. V příkladech popsaných dále může být nutné Chránit reaktivní skupiny, jako je hyroxy, amino, thio nebo karboxy skupina, když mají být přítomny v konečném produktu, pro eliminaci jejich nežádoucí účasti v reakcích. Navazování a odstraňování chránících skupin je dobře známé odborníkům v oboru (viz například Green, T.W., v "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and SOns, 1991).
Použití
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují K^l podrodinu napětím otevíraných K* kanálů, a jako takové jsou použitelné pro léčbu a/nebo prevenci různých onemocnění: srdečních arytmií, včetně supraventrikulárních arytmií, síňových arytmií, flutteru síní, fibrilace síní, komplikací srdeční ischemie, a při použití činidel ovlivňujících srdeční rytmus; angíny pectoris včetně zmírnění Prinzmetalových příznaků, vasospastických příznakůa různých jiných příznaků; gastrointestinálních onemocnění, včetně refluxní esofagitidy, funkční dyspepsie, poruch motility (včetně zácpy a průjmu) asyndromu dráŽdivého tračníku; onemocnění cévních a viscerálních hladkých svalů, včetně asthmatu, chronické obstrukční nemoci bronchopulmonální, syndromu dechové tísně dospělých, onemocnění periferních cév (včetně 'intermitentních klaudikací), žilní insuficience, impotence, mozkových a koronárních spasm. a Raynauldovi nemoci, zánětlivých a imunologických onemocnění, včetně zánětlivých onemocnění střevních, revmatoidní artritidy, rejekce transplantátu, asthmatu, 30 '· · · ♦ •· * « ··#· chronické obsatrukční nemoci bronchopulmonální, cystické fibrosy a atherosklerosy, onemocnění souvisejících s proliferací buněk, včetně restenosy a nádorů (včetně leukemie); onemocnění sluchu; onemocnění zraku včetně makulámí degenerace a katarakty; diabetů, včetně diabetické retinopatie, diabetické nefropatie a diabetické neuropatie; svalových onemocnění včetně myotonie a slabosti; periferní neuropatie; kognitivních onemocnění; migrény; ztráty paměti při Alzheimerovi nemoci a demenci; centrálních motorických dysfunkcí včetně Parkinsonovi nemoci a ataxie; epilepsie; a jiných onemocnění souvisejících s iontovými kanály.
Jako inhibitory K^l podrodiny napěčově závislých K* kanálů jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné pro léčbu různých onemocnění, včetně resistence na transplantaci orgánů nebo tkání, reakce štěpu proti hostiteli při transplantaci kostní dřeně, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, Hashimotovi thyroiditidy, roztroušené sklerosy, mystenie gravis, diabetů I. typu, uveitidy, juvenilního a časného .diabetes mellitus, uveitis posterior, alergické encephalomyelitidy, glomerulonefritidy, infekčních onemocnění způsobených patogenními mikroorganismy, zánětlivých a hyperproliferativních onemocnění kůže, psoriasy, atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy, ekzematosní dermatitidy, seborhoické dermatitidy, lichen planus, pemphigus, bulozního pemfigoidu, epidermolysis bullosa, kopřivky, angioedému, vaskulitidy, erythemu, kožní eosinofilie, lupus erythematosus, akné, alopetia areata, keratokonjunktivitis, vernální konjunktivitidy, uveitidy asociované s Behcetovou nemocí, keratitis, herpetické keratitis, konické rohovky, dystrofie epitelu rohovky, leukomu rohovky, okulámího p'emphigu, Moorenovi ulcerosní skleritidy, Gravesovi oftalmopatie,
Vogt-Koyanagi-Haradova syndromu, sarkoidosy, pylových alergií, reversibilní obstrukční nemoci dýchacích cest, bronchiálního asthmatu, alergického asthmatu, intrinsického asthmatu, prachového 31 *··· asthmatu, chronického nebo refraktemího asthmatu, pozdního asthmatu a hyperreaktivity dýchacích cest, bronchitidy, žaludečních vředů, poškození cév způsobeného ischemickou nemocí a trombozou, ischemické nemoci střev, zánětlivých onemocnění střev, nekrotizující enterokolitidy, střevních lézí asociovaných s popáleninami a nemocemi zprostředkovanými leukotrienem B4,
Coeliazovi nemoci, proktitidy, eosinofilní gastroenteritidy, mastocytosy, Crohnovi nemoci, colitis ulcerosa, migrény, rhinitidy, ekzému, intersticiální nefritidy, Good-Pasteurova syndromu, hemolyticko-uremického syndromu, diabetické nefropatie, roztroušené myositidy, Guillain-Barre syndromu, Meniérovi nemoci, polyneuritidy, roztroušené neuritidy, mononeuritidy, radikulopatie, hyperthyroidisrnu, Basedowovi nemoci, čisté erytrocytární aplasie, aplastické anemie, hypoplastické anemie, idiopatické trombocytopenické purpury, autoimunitní hemolytické anemie, agranulocytosy, perniciosní anemie, megaloblastové anemie, anerytroplasie, osteoporosy, sarkoidosy, plicní fibrosy, idiopatické intersticiální pneumonie, dermatomyositidy, leukoderma vulgaris, ichtyosis vulgaris, fotoalergické sensitivity, kožních T-lymfocytárních lymfomů, arteriosklerosy, atherosklerosy, aortitis, polyarteritis nodosa, myokardosis, sklerodermie,
Wegenerovi granulomatosy, Sjogrenova syndromu, adiposy, eosinofilní fascitis, lézí na dásních, periodontu, alveolární kosti, substantia osses dentis, glomerulonefritidy, mužské alopecie nebo alopecia senilis (prevencí epilace nebo dodáním vlasových folikulů a/nebo podporou tvorby vlasů a růstu vlasů), muskulární dystrofie, pyodermie a Sezaryho syndromu, Addisonovi nemoci, reperfusního poškození orgánů po ischemii, ke kterému dochází po zachování orgánu, transplantaci orgánu nebo při ischemické nemoci, endotoxinového šoku, pseudomembranosní kolitidy, kolitidy způsobené léky nebo zářením, ischemického akutního renálního selhání, chronického renálníhoselhání, toxinosy způsobené kyslíkem nebo léky v plících, karcinomu plic, plicního • 9 t ·· ·· ♦ ··♦ 32 ♦ ···# ·* ·* • · · Ψ
• i · ·· ♦··· emfyzému, katarakty, siderosy, retinitidy, pigmentosy, senilní makulární degenerace, jizvení sklivce, poleptání rohovky, dermatitis erythema multifořme, lineární IgA bulosní dermatitidy a cementové dermatitidy, gingivitidy, periodontitidy, sepse, pankreatitidy, onemocnění způsobených ovduším, stárnutí, karcinogenese, metastas karcinomu a yhpobaropatie, onemocnění způsobených histaminem nebo leukotrienem C , Behcetóvi nemoci, autoimunitní hepatitidy, primární biliární cirhosy, sklerozující cholangitidy, parciální jaterní resekce, akutní jaterní nekrosy, nekrosy způsobené toxiny, virovou hepatitidou, šokem nebo anoxií, virem hepatitidy B, hepatitidou non A/non B, cirhosy, alkoholické cirhosy, hepatálního selhání, fulminantního jaterního selhání, hepatálního selhání s pozdním nástupem, "akutního" selhání při chronickém selhání, zesílení účinku chemoterapeutik, cytomegalovirové infekce, HCMV infekce, AIDS, nádorů, senilní demence, traumatu a chronické bakteriální infekce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antiarytmická činidla, která jsou použitelná pro prevenci a léčbu (včetně zmírnění nebo vyléčení) arytmií. Jako inhibitory K^1.5 jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu zejména použitelné v selektivní prevenci a léčbě supraventrikulárních arytmií, jako je fibrilace síní a flutter síní. Výraz "selektivní prevence a léčba supraventrikulárních arytmií" označuje prevenci a léčbu supraventrikulárních arytmií, při které je poměr prodloužení účinné refrakterní periody síní k prodloužení účinné refrakterní periody komor vyšší než 1:1. Tento poměr je výhodně vyšší než 4:1, lépe vyšší než 10:1 a nejlépe je takové prodloužení účinné refrakterní periody síní dosaženo bez významného detekovatelného prodloužení účinné refrakterní periody komor. a Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu blokují I proto mohou být použity pro prevenci a léčbu všech onemocnění 33 ··· « · • · ·· ··*· souvisejících s 1^,^. "Onemocnění související s 1^^." je onemocnění, kterému může být předcházeno nebo které může být léčeno nebo vyléčeno podáváním blokátoru Je známo, že Kvl.5 gen je exprimován ve tkáni žaludku, tenkého/tlustého střeva, plicních arteriích a beta-buňkách pankreasu. Proto může být podávání blokátorů 1^ účinnou léčbou pro onemocnění jako je: refluxní esophagitida, funkční dyspepsie, zácpa, asthma a diabetes. Dále je známo, že Kvl.5 gen je exprimován v přední části hypofýzy. Proto může podávání blokátorů stimulovat sekreci růstového hormonu. Inhibitory mohou být také účinné při proliferativních onemocněních, jako je leukemie, a autoimunitních onemocněních, jako je revmatoidní artritida a rejekce transplantátu. Předkládaný vynález tedy poskytuje způsoby pro prevenci nebo léčbu jednoho z výše uvedených onemocnění, které zahrnují krok podání účinného množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I jedinci, který potřebuje takovou léčbu. Další terapeutická činidla, jako jsou činidla popsaná dále, mohou být použita se sloučeninami podle předkládaného vynálezu ve způsobech podle předkládaného vynálezu. Ve způsobech podle předkládaného vynálezu jsou taková další terapeutická činidla podána před, současně s nbeo po podání sloučenin podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce I nebo její sůl účinnou v léčbě výše uvedených onemocnění v účinném množství, a farmaceuticky přijaetlné vehikulum nebo ředidlo. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat další terapeutická činidla, jak jsou popsána dále, a mohou být připraveny, například, za použití běžných pevných nebo kapalných vehikul nebo ředidel, stejně jako farmaceutických aditiv vhodných pro daný způsob podání (například přísad, pojiv, konzervačních činidel, stabilizačních činidel, chuřových korigens atd), za použití technik dobře známých v oboru.
Sloučeniny vzorce I mohou být podány v jakémkoliv vhodném prostředku, například orálně, ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků; sublinguálně; bukálně; parenterálně, například podkožně, intravenosně, intramuskulámě nebo intrasternální injekcí nebo infusí (například ve forměsterilních injekčních vodných nebo non-vodných roztoků nebo suspenzí); nasálně, například v inhalačním spreji; lokálně, například ve formě krému nbeo masti; nebo rektálně, například ve formě čípků; v dávkových formách obsahujících netoxická, farmaceuticky přijatelná vehikula nebo ředidla. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být, například, podány ve formě vhodné pro okamžité uvolňování nebo pro prodloužené. Okamžitého uvolňování nebo prodlouženého uvolňování lze dosáhnout za použití vhodných farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nebo -zejména v případě prodlouženého uvolňování - za použití prostředků jako jsou podkožní implantáty nebo osmotické pumpy. V případě, že jsou sloučeniny vzorce I podávány pro prevenci nebo léčbu arytmií, tak mohou být tyto sloučeniny podávány s cílem dosažení chemické konverze na normální sinusový rytmus, nebo mohou být použity společně s elektricko kardioverzí.
Příkladem prostředků pro orální podání jsou suspenze, které mohou obsahovat, například, mikrokrystalickou celulosu pro zvětšení objemu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspendační čnidlo, methylcelulosu jako činidlo zvyšující viskozitu, a sladidla nebo chuúová korigens, která jsou známá v oboru; a tablety s okamžitým uvolňováním, které mohou obsahovat, například, mikrokrystalickou celulosu, fosforečnan vápenatý, škrob, magensium-stearát a/nebo laktosu a/nebo jiné přísady, pojivá, objemová činidla, činidla podporující rozpadavost, ředidla a kluzná činidla, která jsou známá v oboru. Sloučeniny vzorce I mohou být také podány do dutiny ústní sublinguálním a/nebo bukkálním podáním. Odlívané tablety, lisované tablety nebo lyofilizované tablety jsou příklady forem, které mohou být použity. Příklady prostředků jsou prostředky, ve kterých je sloučenina podle předkládaného vynálezu smísena s rychle se rozpouštějícími ředidly, jako je manitol, laktosa, sacharosa a/nebo cyklodextriny. Takové prostředky mohou také obsahovat přísady s vysokou molekulovou hmotností, jako je celulosa (avicel) nebo polyethylenglykoly (PEG). Takové prosteřdkym ohou také obsahovat přísady pro zlepšení adhese na sliznici, jako je hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), karboxyme,thylcelulosa sodná (SCMC) , kopolymer anhydridu kyseliny maleinové (například Gantrez) a činidla řídící uvolňování, jako je polyakrylový kopolymer (například Carbopol 934). Kluzná činidla, lepivá činidla, chuéová korigens, barviva a stabilizační činidla mohou být také přidána pro zlepšení použití a zpracování. Příklady prostředků pro nasální aerosolové nebo inhalační podání zahrnují roztoky v salinickém roztoku, které mohou obsahovat, například, benzyl-alkohol nebo jiná vhodná konzervační činidla, činidla podporující absorpci pro zlepšení biologické dostupnosti a/nebo jiná solubilizační nebo disperzní činidla známá v oboru. Příklady prostředků pro parenterální aplikaci zahrnují roztoky nebo suspenze, které mohou obsahovat, například, vhodná netoxickš, parenterálně přijatelná ředidla nebo rozpouštědla, jako je manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok, izotonický roztok chloridu sodného, nebo jiná vhodná disperzní nebo smáčivá nebo suspendační činidla, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů, a mastných kyselin, včetně kyseliny olejové. Příklady prostředků pro rektální podání zahrnují čípky, které mohou obsahovat, například, vhodné nedráždivé přísady, jako je kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou pevné při teplotě místnosti, ale které tají a/nbeo se rozpouštějí v rektu za uvolňování léku. Příklady prostředků pro lokální podání obsahují lokální nosiče, jako je Plastibase (minerální olej tvořící gel v důsledku přidáni polyethylenu). Účinné množství sloučeniny podle předkládaného -vynálezu může být určeno odborníkem v oboru a příklady dávek pro dospělého člověka jsou od přibližně 0,001 do 100 mg aktivní sloučeniny na kg tělesné hmotnosti a den, kde tato dávka může být podána v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek, například 1 až 4-krát za den. Je třeba si uvědomit, že konkrétní dávka a frekvence dávkování •závisí na různých faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, metabolické stability a délky účinku sloučeniny, druhu, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví a dietních zvyklostí jedince, způsobu a doby podání, rychlosti vylučování, kombinace s dalšími léky a závažnosti onemocnění. Výhodnými subjekty pro léčbu jsou zvířata, nejlépe savci, jako jsou lidé a domácí zvířata, jako jsou psi, kočky a podobně, kteří mají výše uvedená onemocnění.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samostatně nebo v kombinaci se sebou navzájem nebo v kombinaci s jinými terapeutickými činidly použitelnými při léčbě výše uvedených onemocnění nebo jiných onemocnění, včetně: jiných antiarytmik, jako jsou činidla třídy I (například propafenon), třídy II (například carvadiol a propranolol), třídy III (například sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid a ibutilid), třídy IV (například diltiazem a verapamil), antagonisté 5HT (například sulamserod, serralin a tropsetron a dronedaron); blokátory vápníkového kanálu (L a T-typu), jako je diltiazem, verapamil, nifedipin, amplodipin a mybefradil; inhibitory cyklooxygenasy (t.j. COX-1 a/nebo COX-2 inhibitory), jako je aspirin, indometacin, ibuprofen, piroxicam, naproxen, celebrex,vioxx a NSAID; anti-trombocytární činidla, jako jsou GPIIb/IIIa blokátory (například abciximab, eptifibatid a tirobifan), Ρ2Υι2 antagonisté (například clopidogrel, ticlodipin a CS-747), antagonisté receptoru pro tramboxan (například ifetroban), aspirin a inhibitory PDE-ΓΙΙ (například dipyridamol) s nebo bez aspirinu; diuretika, jako je chlorthiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid, methylhydrochlorthiazid, trichlormethiazid, polythiazid, benzthiazid, kyselina etahkrynová, tricrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetadin, triamtrenen, amilorid a spironolakton; antihypertenzíva, jako jsou alfa-adrenergní blokátory, ebta-adrenergní blokátory, blokátory vápníkového kanálu, diuretika, inhibitory reninu, ACE inhibitory (například kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lisinopril), AU antagonisté (například losartan, irbesartan, valsartan), ET antagonisté (napříkladsitaxsentan, atrsentan a sloučeniny popsané v US patentech č. 5612359 a 6043265, duální ET/AII antagonisté (například sloučeniny popsané ve WO 00/01389), inhibitory neutrální peptidasy (NEP), inhibitory vasopeptidasy (duální NEP-ACE inhibitory (například omapatrilat a gemopatrilat) , nitráty a kombinace takových antihypertenzních činidel; antitrombotická/trombolytická činidla, jako je tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA) , rekombinantní tPA, tenectepiase (TNK), lanoteplase (nPA), inhibitory faktoru Vila, inhibitory faktoru Xa, inhibitory .thrombinu (například hirudin a argátroban), inhibitory PAI-1 (t.j. inaktivátory inhibitorů aktivátoru tkáňového plasminogenu), inhibitory alfa2-antiplasminu, streptokinasa, urokinasa, prourokinasa, anisoylovaný komplex plasminogenu-aktivátoru streptokinasy, a zvířecí nebo slinné aktivátory plasminogenu; antikoagulační činidla, jako je warfarin a hepariny (včetně nefrakcionovaných heparinů a nízkomolekulámích heparinů, jako je například enoxaparin a dalteparin); inhibitory HMG-CoA redukatsy, jako je například pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 (a,k.a. itavastatin neo nisvastatin nebo nisbastatin) a ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatin nebo atavastatin nebo visastatin); jiná činidla snižující cholesterol/lipidy, jako jsou například inhibitory skvalen-synthasy, fibráty a činidla sekvestrující žlučové kyseliny (například kvestran); antiproliferativní činidla, jako je cyklosporin A, taxol, FK506, adriamycin; protinádorová činidla, jako je taxol, adriamycin, epothilony, cisplatina a karboplatina; anti-diabetická činidla, jako jsou biguanidy (například metformin), inhibitory glukosidasy (například akarbosa), insuliny, meglitidiny (například repaglinid), sulfonylmočoviny (například glimepirid, glyburid a glizipid), kombinace biguanidu/glyburidu (t.j. glukovance), thiozolidindiony (například troglitazon, rosiglitazon a pioglitazon), agonisté PPAR-gamma, aP2 inhibitory, DP4 inhibitory; thyreo-mimetika (včetně antagonistů thyroidní receptorů) (například thyrotropin, polythyroid, KB-130015 a dronedaron); antagonisté receptorů pro mineralkortikoidy, jako je spironolakton a eplerinon; činidla podporující sekreci růstového hormonu; činidla působící proti osteoporose (například aledronat a raloxifen); činidla pro hormonální substituční terapii, jako jsou estrogeny (včetně konjugovaných estrogenů v premarinu) a estradiolu; antidepresiva, jako je například nefazodon a sertralin; anxiolytika, jako je například diazepam, lorazepam, buspiron a hydroxyzin-pamoát; orální kontraceptiva; anti-ulcerosa a činidla účinná při gastroesofageálním refluxů, jako je například famotidin, ranitidin a omeprazol; činidla podávaná při obezitě, jako je orlistat; kardioglykosidy, jako je digitalis a ouabain; inhibitory fosfodiesterasy, včetně PDE III inhibitorů (jako je cilostazol), a PDE V inhibitorů (například sildenafil); inhibitory
• * · » protein-tyrosin kinasy; steroidní protizánětlivá činidla, jako je prednison a dexamethason; a jiná protizánětlivá činidla, jako je enbrel. Výše uvedená terapeutická činidla mohou být použita, při kombinování se sloučeninami podle předkládaného vynálezu, například v dávkách uvedených v Physicians' Desk reference (PDR) nebo v dávkách určených odborníkem v oboru.
Testy pro určení aktivity sloučeniny jako inhibitoru 1^^ jsou dobře známé v oboru a jsou popsány v odkazech jako je J. Gen. Physiol. Apr. 101(4): 513-43; a Br. J. Pharmacol. 1995, May 115(2): 267-74.
Testy pro určení aktivity sloučeniny jako inhibitoru jiných členů K^l podrodiny jsou také dobře nzámé v oboru. Například, inhibice K^l.l, K 1.2 a Kv1.3 může být měřena za;použití postupů popsaných v Grissmer S. et al., Mol. Pharmacol. 1994, Jun 45(6): 1227-34. Inhibice Kvl.4 může být měřena postupem popsaným v Petersen KR and Nerbonne, J.M . Pflugers Arch. 1999 Feb 437(3): 381-92. Inhibice Kvl.6 může být měřena postupem popsaným v Bowlby MR and Levitan IB, J. Neurophysiol 1995, Jun, 73(6): 2221-9; a inhibice Kvl.7 může být měřena postupem popsaným v Kalman K. et al., J. Biol. Chem. 1998, Mar 6: 273(10): 5851-7.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují aktivitu v K^l testech, jako jsou testy popsané dále. Všechny dokumenty citované v předkládaném vynálezu jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.
Příklady provedení vynálezu Následující příklady a přípravy popisují způsoby přípravy sloučenin a použití sloučenin podle předkládaného vynálezu a jsou pouze ilustrativní- Předpokládá se, že do rozsahu vynálezu, jak j definován připojenými patentovými nároky, spadají i další provedení. Použité zkratky jsou definovány dále. CDI = karbonyldiimidazol DCM = dichlormethan DMAP = dimethylaminopyridin DMF = dimethylformamid DMPU = 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon EDCI (nebo EDC) = 1-(3-dimethylminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid M+H = monoizotopická hmota plus jeden proton h = hodiny Et = ethyl HPLC = vysoce výkonná kapalinová chromatografie HOBT = hydroxyebnztriazol LC/MS = kapalinová chromatografie/hmotností spektrometrie Me = methyl min = minuty MS = hmotností spektrometrie NaOAc = octan sodný Ph = fenyl PPA = kyselina polyfosforečná Pr = propyl Py = pyridin
PyBrOP - bron-tris-pyrolidino-fosfonium hexafluorfosfát RT = teplota místnosti Rt = retenční čas TEA = triethylamin TFA = kyselina trifluoroctová TLC = chromatografie na tenké vrstvě THF = tetrahydrofuran TMSOTf = trimethylsilyltrif luormethansulfonat Příklad 1: Methylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro--5-methylpyrazol [1, 5-a]pyrimidin-6-karboxylové
Cl
N H
Způsob:
O O
1
Stupeň A
Stupeň b O O H N kyselina octová, piperidin toluen, reflux
Cl
H
Stupeň A: Směs methylacetoacetátu 1 (5 ml, 46 mmol), 2,3--dichlorbenzaldehydu 2 (8,1 g, 46 mmol), piperídinu (1,1 ml, 12 mmol) a kyseliny octové (0,6 ml, 11 mmol) v toluenu (200 ml) se zahřívá při teplotě zpětného otku přes noc s azeotropickým odstraňováním vody pomocí Dean-Starkova kondenzátoru. Směs se ochladí na teplotu místnosti, utlumí se vodou, přenese se do
*42; »·· V · ψ ·* 4 . ♦ • « «9 · * separační nálevky, naředí se ethylacetátem, promyje se vodným NaOH (1M), vodou a solankou a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (silikagel, 33% ethylacetát/hexany) za zisku 10,8 g (85% výtěžek) sloučeniny 3 ve formě směsi diastereomerů. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient (10% Me0H/H20 s 0,1% TFA-90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Diastereomer A, Rt = 3,51 minuty (53%). Diastereomer B, Rt = 3,70 minuty (45%). MS (M+H: 273).
Stupeň B: Směs sloučeniny 3 (5 g, 18,3 mmol), 3-aminopyrazolu 4 (1,5 g, 18,3 mmol) v l-propanolu (60 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se a rekrystálizuje se z ethylacetátu/hexanů za zisku 1,25 g (20%) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. Původní kapalina se zahustí a přečistí se rychlou chromatografií (silikagel, 5% metahnol/ichlormethan) za zisku dalších 1,62 (26%) titulní sloučeniny. Kombinovaný výtěžek je 2,87 g (46%). Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient (10% MeOH/H20 s 0,1% TFA-90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,38 (96% čistota). MS (M+ 338). NMR (CDC13, 400 MHz) 7,98 (1H, app, s), 7,15 (3H, m), 6,91 (1H,s), 5,52 (1H,app.s), 3,61 (3H,s), 2,39 (3H,s). Příklady 2 a 3
Sloučeniny příkladu 2 a 3, uvedené v následující tabulce, byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1. 43· * ” Ή* · · · «·· ♦ »···
Příklad 4: 1,1-dimethylester kyseliny 7-{3,4-dichlorfenyl)-4,7--dihydro-5-methylpyrazoltl,5-a]pyrimidin-6-karboxylové
Sloučenina l: Sloučenina 1 se připraví kondenzací terč.butoxyacetoacetátu a 2,4-dichlorbenzaldehydu, jak je popsána v příkladu 1, stupni A. ♦ . . · '* «44 · '«»··· ·· ♦’ ·» , '#· é. '«i *%· ’· • * ·.* *· • « · · 4 • # · ·· ·»> «··'·
Titulní sloučenina: Směs sloučeniny 1 (44,4 g, 141 mmol), 3-aminopyrazolu 2 (17,6 g, 212 mmol) a octanu sodného (46,3 g, 64 mmol) v dimethylformamidu (300 ml) se mísí při teplotě 70 °C přes noc (17 hodin). Směs se ochladí na teplotu místnosti, přenese se do separační nálevky, naředí se vodou a ethylacetátem, promyje se vodou (přidá se malé množství methanolu pro eliminaci vzniklé emulze) a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Vznikne sraženina. Sraženina se odebere a promyje se ethylacetátem, ethyletherem a hexany a suší se za zisku 8,93 g. Původní kapalina se zahustí za zisku druhého podílu sraženiny (9,32 g) . LC/MS analýza ukáže, že sraženiny nejsou čisté. Sraženiny se kombinují, rozpustí se v dichlormethanu a zahustí se na dostatku silikagelu za zisku volně sypkého prášku. Získaný prášek se vnese do chromatografické kolony předem naplněné silikagelem a dichlormethanem. Eluce 100% dichlormethanem a potom 3% methanolem/dichlormethanem vede k zisku 15,1 g (29% výtěžek) titulní sloučeniny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient (10% MeOH/H20 s 0,1% TFA-90% Me0H/H20 S 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 4,63 minuty (97% čistota). MS (M+H: 380). HMR (CD3OD, 400 MHz) 7,41 (2H,m), 7,33 (1H, d, J=2 Hz), 7,08 (1H, m), 6,21 (1H,S), 5,68 (1H, d, J=2 Hz), 2,43 (3H,s), 1,37 (9H,s).
Způsob 2: O oΛΛ
Stupeň' A
Ol
NaHC03, DMF, 70 °C
Směs terč.butoxyacetoacetátu 1 (22,6, 143 mmol), 3,4-dichlorbenzaldehydu 2 (25,0 g, 143 mmol), 3-aminopyrazolu 3
> kar»- - (15,4 g, 185 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (36 g, 428 mmol) v dimethylformamidu (250 ml) se mísí při teplotě 70 C přes noc (18 hodin). Směs se ochladí na teplotu místnosti, utlumí se ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes síran sodný, přefiltruje se a zahustí se. zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu/hexanů za zisku 16,8 g (31% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Data pro titulní sloučeninu jsou uvedena ve způsobu 1. Příklady 5 a 6
Sloučeniny příkladu 5 a 6, uvedené v následující tabulce, byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 4, způsobu 1. Příklad Vzorec Název \ (M+H)' Cl 448 5 c"ó ,-.¾ CFs-Ti JI H f, í -dimethy lester kyseliny 7-(3,4-dichk>rfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové 6 c')0 11 u CF>^ i °x H 1,1 -dimethy lester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluonnethy l)pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové ........-j----]· · 448 Příklady 7-11
Sloučeniny příkladů 7-11, uvedené v následující tabulce, byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 4, způsobu 2. Sloučenina příkladu 4, způsobu 2, může být štěpena na příslušné enantiomery A (příklad 8) a B (příklad 9) preparátivní chirální HPLC (Chiralčel OD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 7% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 * · · * · » '«·· ·· • ··' • 4 *4. 4 -· ψ 9 é • · v · · « • » • · ě »·» ·#·· 4») ···
ml/min), UV detekce při 254 lambda. Analytická HPLC (Chiralcel OD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 10% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A <Rt = 6,98 minuty, 98% ee), enantiomer B (Rt = 9,22 minuty, 98% ee).
Příklad Vzorec Název (M+H) XfS ' 380 7 o - H 1,1-dimethylester kyseliny 7-(2, 3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxylové 1 8 či ~ Ck X. ^ chirálni XX Χ^νΝ/Λχ Η 1,1-dimethylester kyseliny 7-(3.4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5- * methylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové enantiomer A 380 9 Cl Cl\jj/W| chirální MM H 1,1-dimethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- j dihydro-5-methylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové, enantiomer b 380 10 Cl M XX H 1,1-dimethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5- dimethylpyrazol[l,5- 1 a]pyrimidin-6- karboxylové 394 11 Xx x WX Cl H 1,1-dimethylester kyseliny 3-chlor-7-(3- chlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- karboxylové 380 ... ....... . kř:. · · r-H li' ·'· f fl M ·* # · ♦ · • ♦ 4 4 · # » ♦ • · · ♦ · · · · ♦ • • · • · ♦ » « #·· «· ♦ ·«'·· · ·? ···'·
Příklad 12: 1,1-dimethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7--dihydro-4,5-dimethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové
Sloučenina l: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 4, způsobu l.
Titulní sloučenina: Hydrid sodný (0,186 g, 7,76 tnmol) se přidá k roztoku sloučeniny 1 (2,27 g, 5,97 mmol) o teplotě 0 °C v dimethylformamidu (30 ml) . Po 10 minutách se přidá methyljodid (0,41 ml, 6,57 mmol) . Po dalších 85 minutách se směs utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného, naředí se ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se nasyceným chloridem sodným, vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se na dostatečném množství silikagelu za zisku volně sypkého prášku. Získaný prášek se vnese do chromatografické kolony předem naplněné 100% dichlormethanem. Elucí s 0-10% ethylacetátem/dichlormethanem se získá 1,16 g (49%) titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/HzO s 0,1% TFA, rozpouštědlo B-90%
48 # « · ♦ * · « *'· ♦ ·· ·
Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,46 minuty (96% čistota). MS (M+H: 394). HMR (CD3OD, 400 MHz) 7,39 (1H, d, J=2 Hz), 7,35 (lH,m), 7,23 (1H, m), 7,11 (1H, m), 6,91 (lH,s), 5,58 (1H, d, J=2 Hz), 2,38 (3H,s), 2,62 (3H,s), 1,27 (9H,s). Příklad 13: 1,1-dimethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7--dihydro-4,5-dimethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové
Cl
Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladu 12 za zisku sloučeniny s (M+H): 394.
mé ♦ ·· „ , t · g · · f ^ g 0 · I · · · · f · • · · » * · ♦ ♦ «#· ·« 000 0000 0# 0000
Tlaková zkumavka se suší teplometem pod atmosférou dusíku. Tlaková zkumavka se naplní v následujícím pořadí isobutyraldehydem 2 (0,262 g, 3,63 mmol), dimethylformamidem (3 ml), terč.butylacetoacetátem 1 (0,574 g, 3,63 mmol), 3-aminopyrazolem 3 (0,362, 4,36 mmol) a octanem sodným (1,22 g, 14,5 mmol). Směs se probublá dusíkem. Zkumavka se uzavře a zahřívá se při teplotě 75 °C přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti, naředí se ethylacetátem na objem 20 ml, promyje se chloridem lithným (2,4 M, 10 ml) a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný, přefiltruje se a zahustí se za zisku 1,02 g žlutého oleje. Olej se přečistí rychlou chromátografií (oxid křemičitý, 45% ethylacetát/heptan) za zisku 0,42 g (41% výtěžek) titulní sloučeniny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,2% PPA, rozpouštědlo B-90% MeOH/H^O s 0,2% PPA), 4 ml/min. Rt = 3,83 minuty (100% čistota). Reverzní fáze LC/MS: YMC. S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H O s 0,1% TFA, rozpouštědlo B-90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,06 minuty (100% čistota). MS (EM, M+l: 278). HMR (CD30D, 400 MHz) 7,37 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,35 (1H,S), 5,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,50 (9H,S), 1,28-1,19 (lH,m), 1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,60 (3H, d, J = 7,0 Hz). Příklad 15: 1,1-dimethylester kyseliny 7-cyklopropyl-4,7-dihydro--5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové N //
N
O k
Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladu 14 za zisku sloučeniny s (M+H): 275. Příklad 16: Kyselina 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro--5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylová
Cl
OH způsob:
příkladu 4.
Titulní sloučenina: HC1 {4M v dioxanu) se přidá k pevné sloučenině 1 (1,13 g, 2,97 mmol) při teplotě místnosti. Pevný materiál se rozpustí a vznikne sraženina. Získaná hustá reakční směs se mísí přes noc a zahustí se ve vakuu za zisku 1,14 (12% obsahuje dioxan) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B-90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,54 minuty (93% čistota). MS (M+H: 324). HMR (CDsOD, 400 MHz) 7,96 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,51 (2H,m), 7,21 (lH,m), 6,489 (1H,s), 6,11 (1H, d, J = 3 Hz), 2,51 (3H, s) . Titulní sloučenina se použije v dalších reakcích bez
• 0 Λ· * ' · # ·#" « 54 · * * * dalšího přečištění. Příklad 17: Kyselina 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro--5-methyl-2-(trifluormethyl)pyřazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylová
Cl
Sloučenina 1: Sloučenina i (sloučenina z příkladu 5) se připraví způsobem popsaným v příkladu 4.
Titulní sloučenina: Trimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,873 ml, 482 mmol) s epřidá při teplotě místnosti do roztoku sloučeniny i (1,08 g, 2,41 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Po 2 hodinách se přidá triethylamin (0,672 ml, 4,82 mmol) a reakční směs se nalije do vody. Organická vrstva se separuje a suší se přes Na^SO^, zahustí se a přečistí se rychlou chromatografií (50% ethylacetát/hexan -> 100% ethylacetát) za zisku 0,71 g (75% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. MS (M+H: 392). -Μ* <9 19' t • I 5? ♦ ·· ·· ♦*' : r : : .* ·· ·«·· Příklad 18: 1- [ [7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 1.
Titulní sloučenina: Trimethylaluminium (1,1 ml, 2,2 mmol, 2M v toluenu) se po kapkách přidá při teplotě místnosti k roztoku 1-fenylpiperazinu 2 (0,4 ml, 2,2 mmol) v toluenu (7 ml). Po jedné hodině se přidá sloučenina l (0,50 g, 1,5 mmol) a získaná směs se mísí při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, utlumí se vodou, naředí se ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodným roztokem HC1 (1M), vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromátografií (silikaegl, 50% ethylacetát/hexany, a potom 5% methanol/dichlormethan), za zisku 0,22 g (32%) pevné látky, která se dále přečistí rekrystalizací z methanolu/ethyletheru za zisku 0,15 g (22%) titulní sloučeniny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10%. MeOH/H^O s 0,1% TFA,' rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,58
53 * ·« « Ψ. ♦ ♦ ·.#· ·♦·· ,· # · · · · minuty (92% čistota). MS (M+H: 468). Další data pro titulní sloučeninu jsou uvedena ve způsobu 2, stupni C, variantě 1.
Způsob 2:
Stupeň A1 o o IλλΛ toluen, reflux nebo Stupeň » A2 _/-° 2 Et3N, DMAP, CH2CI2 Stupeň C1
Stupeň B Cl Cl \ / 5 O OΛΛ
CHO
N kyselina octová, piperidin toluen, reflux Dean-Starkův kondenzátor o o
H N
z \v //N nh2
NaOAc, DMF, 70 °C
Stupeň * C2 N Z 1 or
NH2 n-propanol, reflux
Stupeň A, varianta l: Směs N-fenylpiperazinu 1 (6,7 ml, 41 mmol) a terč.butoxyacetoacetátu 2 (6,8 ml, 45 mmol) v toluenu (50 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přenese se do separační nálevky, naředí se ethyletherem a extrahuje se (3x) vodným roztokem HC1 (1M). HC1 extrakty se kombinují a promyjí se ethyletherem (2x), alkalizují se (pH 9) vodným roztokem NaOH (50% hmot./hmot.) a extarhují se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se kombinují, promyjí se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný, přefiltrují se í>'-ff :· 10 9 • Φ • . *
• · é * ··· Mt· 9 ··· e · • · • 9 v·· ♦♦ 9 · ·'· • · 9 9 9 9 9 9· .·· »♦·· a zahustí se za zisku 9,76 g (97,6%) sloučeniny 4 ve formě hustého jantarového oleje. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6. x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H^O s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 1,65 minuty (100% Čistota). MS (M+H: 247). HMR (CDC13, 400 MHz) 7,28 (2H,m), 6,91 (3H,m), 3,80 (2H,m), 3,78 (2H,m), 3,59 (4H,m), 3,19 (4H,m), 2,30 (3H,s).
Stupeň A, varianta 2: Diketen 3 (5,50 g, 65,5 mmol) se pomalu přidá během 15 minut do roztoku 4-fenylpiperazinu 1 (5,31 g, 32,7 mmol) v dichlormethanu (50 ml) o teplotě 0 °C. Po 4 hodinách TLC ukáže, že sloučenina l není zcela spotřebována. Přidá se další diketen (5,50 g, 65,5 mmol). Po dalších 1,5 hodinách se reakce utlumí 1N NaOH, směs se přenese do separační nálevky, promyje se 1N naOH a solankou, suší se přes síran sodný, zahustí se na dostatku silikagelu za zisku volně sypkého prášku. Získaný prášek se vnese do chromátografické kolony předem naplněné silikagelem a 50% ethylacetátem/hexany. Eluce 50-100% ethylacetátem/hexany vede k zisku 8,2 g (100% výtěžek) sloučeniny 4 ve formě hustého žlutého oleje. Data pro sloučeninu 4 jsou uvedena ve stupni A, variantě 1.
Stupeň B: Směs sloučeniny 4 (9,76 g, 40 mmol), 2,3-dichlorbenzaldehydu 6 (7,89 g, 45 mmol), piperidinu (1,0 ml, 10 mmol), kyseliny octové (0,59 ml, 10 mmol) v toluenu (100 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku s azeotropickým odstraňováním vody pomocí Dean-Starkova odlučovače. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu a obvykle se použije v dalších reakcích bez přečištění. Sloučenina 6 může být přečištěna chromatografií na silikaeglu (30-40% ethylacetát/hexany). Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient
·* m m m mě * mě* mm* mm- ♦··· •t • -·· %m m · • m · • · · ♦ • · · ··· · · 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,83 minuty (96% čistota). MS (M+H: 404). HMR (CDC13, 400 MHz) 7,82 (1H,S), 7,55 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7,23 (3H,m), 6,89 (1H, app.t, 7 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8 Hz), 3,78 (2H,m) , 3,34 (ΙΗ,πι) , 3,23 (2H,m) , 2,96 (ΙΗ,τη) , 2,85 (lH,m) , 2,50 (3H,s), 2,42 (lH,m).
Stupeň C, varianta 1: Směs sloučeniny 6 (16 g, 40 mmol), 3-aminopyrazolu 7 (5,1 g, 62 mmol) a octanu sodného (10,1 g, 123 mmol) v dimethylformamidu (100 ml)· se mísí při teplotě 70 °C přes noc (17 hodin). Směs se ochladí na teplotu místnosti, přenese se do separační nálevky, naředí se vodou a ethylacetátem, promyje se vodou (přidá se malé množství methanolu pro eliminaci vzniklé emulze) a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Získaný zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu. Eluce 50% ethylacetátem/hexany a potom 100% ethylacetátem vede k zisku 6,2 g (33% výtěžek ze sloučeniny 1) titulní sloučeniny. Titulní sloučenina může být štěpena na příslušné enantiomery A (příklad 28) a B (příklad 29) preparativní chirální HPLC (Chiracel OD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A - Rt = 42 minut, enantiomer B - Rt = 54 minut. Analytická HPLC (Chiracel OD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 11,7 minuty), enantiomer B (Rt =17,6 minuty). Data uvedená pro enantiomer A: Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 S 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,54 minuty (91% čistota). MS (M+H: 468). HMR (HC1 sůl 8a, CD3OD, 400 MHz) 7,94 (1H, d, J=3 Hz), 7,56 (8H,m), 7,38
• *** « *· ··
• · · ♦ * · · # ·»· ·· ·>· ··«· ·♦ ·#*· . (lH,m), 6,05 (1Η, d, J=3 Hz), 4,23 (lH,m), 3,57 (7H,m), 2,01 (3H,m) .
Stupeň C, varianta 2: Směs sloučeniny 5 (6,0 g, 15 mmol), 3-aminopyrazolu 7 (1,24 g, 15 mmol) v n-propanolu (50 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc (19 hodin). Směs se ochladí na teplotu místnosti, přenese se do separační nálevky a naředí se ethylacetátem. Pokus o promytí roztoku nasyceným chloridem amonným vede ke vzniku sraženiny. Sraženina se rozpustí vodou a methanolem. Vzniklá směs se promyje vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Získaný zbytek se přečistí chromátogarfií na silikagelu. Eluce 70% ethylacetátem/ hexany a potom 100% ethylacetátem vede k zisku 2,7 g (39% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Titulní sloučenina může být štěpena na příslušné enantiomery A a B způsobem popsaným ve stupni C, variantě 1. mil. • · ··· *« ί ·57 • · • 6 • ·Ι • •ti • * • · t • · «· *· • · · • · · t · I • t · ·· ···· Příklady 19-27
Sloučeniny příkladů 19-27, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu 1 podle příkladu 18.
58
_·ΐ .
• · • 0 ··· 59 :
Příklady 28-82 ^Sloučeniny příkladů 28-82, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu 1 podle příkladu 18. HPLC štěpení příkladu 47, Chiralcel OD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 50) a B (příklad 51). Chiralcel OD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt =9,8 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 14,2 minuty, >99% ee). HPLC štěpení příkladu 70, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 15% ethanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 72) a B (příklad 71). Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 15% ethanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 6,9 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 13,4 minuty, >99% ee). HPLC štěpení příkladu 80, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 25% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 81) a B (příklad 82). Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 5,3 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 7,1 minuty, >99% ee).
Příklad Vzorec Název i ___ 1 (M+H) 28 468 Cl o chiraini l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl- & 1 1Γ ? i pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-fenyl- H piperazin, enantiomer A
60
61
41 42 62 C • · · » • · · ··· ·» .HI.7^,4-ďifjďqrfřpyl)- 4,7-dihydro-5-methyl- 0 pyrazol[l,5-a]pyrimidin- Cil hT H ΛΟυΟ 6-yl]karbonyl]-4-(fenyl) methyljpiperidin Cl 1 -[ [7-(3,4-dichlorfeny 1)- cvS 4,7-dihydro-5-methyl- V 0 pyrazolf 1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(fenyl- Cl 1 ao._q methyl)piperazin .. ·/·/s-_..
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N ,Ν-dipropylpyrazol[ 1,5 -a]pyrimidin-6-karboxamid 1 -([7-(3-chlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin
407 451 45 46
l-[[7-(3,4-difluorfenyl)- 4,7- -dihydro-5-methylpyrazol]! ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyI)piperazin l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl[l ,2,4]triazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4- fenylpiperazin 453 469 SL ΒΪβ#τ'·' XXX X4 XiU \ ··* f*. .: .“. .··..·· *·· · ·». . 47 cu ; : ; Ti ^1 ··· ·· O (*iYo H XX, · * * · · · • · · · · ··· ···· ·» ···· l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4, 7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin 486 48 tT^ l-(4-fluorfenyl)-4-[(4,7-T m dihydro-5-methyl-7-//N'n^^n^ fenylpyrazol[l,5-kkNJk a]pyrimidin-6- h yl)karbonyl]piperazin 417 49 ?' l-[[[7-(3,4-dichlorfenyl)-Clyyk. l,2,4,7-tetrahydro-5- methyl-2- H j 9 oxopyrazol[l,5- a]pyrimidin-6-yl]- ° \^kNJk karbonyl]-4-h jj Ί fenylpiperazin 484 50 T| I chirální α'^γ o fjYo xaf l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluor-fenyl)piperazin, enantiomer A 486 51 C1V^ li \ chirální α'^γ o fTiO U-Λ ^ l-I[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [ 1,5 -a] pyrimidin-6-y 1] karbony 1] -4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer b 486 52 c,Y^ o NÁř^"X) 1 -[[5-(2,3-dichlorfenyl)-5,8-dihydro-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin 468 64
* * · * · • · · « · * • · · · « τ· · · · · · · · * « · · · 1 -(4-fluorfeny 1)-4- [[7-(3 -fluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin 435 f 1 -[[7-(3,5-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin 486 l-[(7-cyklohexyl-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl)karbonyl]-4- fenylpiperazin 405 l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl- [l,2,4]triazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl)karbonyl]-4-fenyl- piperazin 469 1^-[ [7-(2,3-dichlorfeny 1)- 4,7-dihydro-2,5- dimethyl-pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-fenyl- piperazin 482 ethylester kyseliny 7- (2,3-dichIorofenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-6-[(4- feny 1-1 -piperaziny 1)- karbonyl]pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-3- karboxylové 540 59 — · " ·-·— « # · · · ; · · · · · · · · . || | ··· ·· ··· ·ϊ·· *«.*.*,. c,/\^ Q l-[[4-(2,3-dichlorfenyl)-JÍ jl 4,6,7,8-tetrahydro-2- í methyl-lH-pyrimido[ 1,2-V JL L N xx a]pyrimidin-3-N h "ípL yl]karbonyl]-4-fenyl- piperazin 60 Cl CI^Jx jí η 1,1-dimethylethylester 4-KJ 0 ([7-(3,4-dichlorfenyl)-47-1 II dihydro-5-methyl-Λ pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-l-pipera-H o i zinkarboxylové 61 ?’ l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5- LJ dimethylpyrazol[l,5-T ů a]pyrimidin-6- _yl]karbonyl]-4- \^LNJk fenylpiperazin M u 62 Cl clx^"L l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-LL 4,7-dihydro-5-methyl-2-X JL fenylpyrazol[l,5-—Ljl ΐΓΐ"^ a]pyrimidin-6-'=='/ " yl]karbonyl]-4- fenylpiperazin 63 Cl cix^L ^ 7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-X Λ dihydro-2,5-dimethyl-N-ΧΓ 9 (3-fenylpropyl)pyrazol- _[l,5-a]pyrimidin-6- v^l^JL, H LíJ karboxamid H 64 I J l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-CiJ^ 9 2-(1,1-dimethylethy ΟΧ //Ν'Ν/γ^Ν^| 4,7-dihydro-5-/ JL. L^N^/χ. methy lpyrazol [1,5-h I J a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin 484 492 482 544 '455 524
66 TTTTTOT • ·
l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolfl ,5-a]pyrimidin-6-y 1] karbony l]-4-feny 1-piperidin • · · · · • · « · ethylester 7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-6-([(3- fenylpropy l)amino] karbo nyl]pyrazol[l,5- a]pyrimidin-3- karboxylové ethylester 7-(2,3- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-6-((4- fenyl-1 -piperaziny 1)- karbonyl]pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-2- karboxylové l-([3-kyan-7-(2,3- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-ethylpyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyl)piperazin 1 -[[7 -(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihy dro-5 -methy 1-2-(trifluormethyl)pyrazol] l,5-a]pyrimidin-6-yl] karbony l]-4-(4-fluorofenyl)piperazin l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyl)piperazin 467 513 540 511 554 554
67 4*-f[7*f2,3-cfi€hToffeayl)- 4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyI]-4-(4- fluorfenyl)piperazin, enantiomer b 1 -[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-2,5- dimethyl-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4-fluor- fenyl)piperazin, enaritiomer b 7-(3,4-dichlorfeny l)-4,7- dihydro-5-methyl-N-(3- fenylpropyl)-2-(trifluor- methyl)pyrazol( 1,5- a]pyrimidin-6- karboxamid methylester 7-(3,4- dichlorfenyl)-6-([4-(4- fluorfenyl)-1 -pipera- zinvllkarbonyl]-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-2- karboxylové (2S)-l-[[7-(2,3- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluor-methyl)pyrazol- [1,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- (methoxymethyl)- pyrrolidin 1- [[7-(2,3-dichlorofenyl)- 2- fluor-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin 554 554 509 544 489 504
455 455
* t t · · » *<^K[2-*cMÓr*H2,3- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l ,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-2- (methoxymethyl)- pyrrolidin (2S)-l-[[2-chlor-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l ,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-2- (methoxymethyl)- pyrrolidin (2S)-l-[[7-(2,3-dichlor- fenyl)-2-fluor-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l ,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-2- (methoxymethyl)- pyrrolidin dichlorfenyl)-4,7-dihydr o-2,5-dimethylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-(4-fluorfenyOpiperazin 1 - [ [7-(3,4-di chlorfeny 1)- 4,7-dihydro-2,5- dimethylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin,
enantiomer A l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5- . dimethyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer b <*)2sáĚ&á · v 455 439 500 500 500 Příklad 83: 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N,N-dihydro-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid
Způsob:
N H
2) , 70°C
N N \\ J
NHo
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2, stupni Al, z terč.butoxyacetoacetátu a dipropylaminu.
Titulní sloučenina: Směs sloučeniny 1 (0,2 g, 1,1 mmol), 2,3-dichlorbenzaldehydu 2 (0,23 g, 1,3 mmol), piperidinu (0,015 ml, 0,27 mmol), kyseliny octové (0,027 ml, 0,27 mmol) a 4A molekulových sít (na špičku lžičky) v dimethylformamidu (1 ml) se mísí při teplotě 70 °C přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 3-aminopyrazol 3 (0,13 g, 1,6 mmol) a octan sodný (0,28 g, 3,5 mmol) a směs se mísí přes noc při teplotě 70 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přenese se do separační nálevky, naředí se vodou a ethylacetátem, promyje se vodou (přidá se malé množství methanolu pro eliminaci vzniklé emulze) • ·♦ 4 * · ψ ψ * ·
·· a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (50% ethylacetát/hexany a potom 100% ethylacetát) za zisku 0,10 g (23% výtěžek ze sloučeniny 1) titulní sloučeniny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 S 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,94 minuty (96% čistota). MS (M+H: 407). Příklady 84-169
Sloučeniny příkladů 84-169, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 83. HPLC štěpení příkladu 84, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 166) a B (příklad 167). Chiralpak AS kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 40% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při l ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 5,53 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 12,0 minuty, >98% ee). HPLC štěpení příkladu 165, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 20% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 169) a B (příklad 168). Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 20% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt =8,3 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 12,8 minuty, >98% ee).
IXMí ZO • · -1 -i · ·· ·· ·< * ·/!·♦· « * «· • « · · · · Příklad
Vzorec 84
••*****Náze^ ···· 1 -[[7-3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyOpiperazin (M+H) 486 85
453 86 COjMe
87
l-[[7-(2,3-difluorfenyl)- 4.7- dihydro-5-methylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin methylester kyseliny 4-[ [6- [ [4-(4-fluorfeny 1) -1 -piperazinyl]karbonyl]- 4.7- dihydro-5-methylpyrazol(l ,5-a]pyrimidin-7-yljbenzoové 1 -(4-fluorfenyl)-4-[[7-(2-fluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin 475 435 88
1 -[[7-(2-chlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol-[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)p iperazin 451 89
Cl l-[[7-(2,4-dichlorfenyl)- lil 4,7-dihy dro-5 -methy 1- CI^Y 0 pyrazol[l ,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- ? i í i i fluor-fenyl)piperazin 486
72 90 /X * * · · · · 11 · · · II ··· ·· 0 (lYo K[4,7!d’ilfyároÍ7-X méthaxyfeny f)-5-’* methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperázin 447 91 ΜβΟχ^, Mecť^y o f,"VX XX, l;[[7-(2,3-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5 -methy 1-pyrazolf] ,5-a]pyrimidin-6-y 1] karbony l]-4-(4-fluorfenyl)piperazin 477 92 ΜβΟ MeO^N^ 0 XXF l-[[7-(2,4- dimethoxyfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluor-fenyl]piperazin 477 93 OMe ΜβΟ^Ν^ 0 <1 1 Ο ΙΑ l-[[7-(2,5- dimethoxyfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluor-fenyl)piperazin 477 94 cf3'^y 0 /τΥτι l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-[2- (trifluormethyl)fenyl]- pyrazol(l,5-a]pyrimídin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 485 95 jf^J l-[[4,7-dihydro-5-ο methyl-7-(2-Ν methylfenyl)pyrazol[l,5-<*" 1 1 ϊ · aJpyrimidin-6-Nví==^n/1^ yl]karbonyl]-4-(4-Η fluorfenyl)piperazin _X___ 431 73
97
OMe MeO
·· ·· methy 1-7-(3-fenoxyfenyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yljkarbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin l-[[7-(3,4- dimethoxyfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl- pyrazol [ 1,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluor-fenyl)piperazin 477 98
Me<X ,OMe
477 99
l-[[7-(3,5-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-y 1] karbony 1] -4-(4-fluor-fenyl)piperazin l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-[3- (fenylmethoxy)fenyl]- pyrazol( 1,5 -a] pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluor-fenyl)piperazin 523 100
l-l[4,7-dihydro-7-(3-hydroxyfenyl)-5-methyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidtn-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin «3 101
l-[[4,7-dihydro-5- 485 methyl-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]-pyrazol( 1,5 -ajpyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin
74 102 \ · · —V-w— Ti · · · • · · fl \\1 ,\ · · · · · · ·· 1 0 »»—*—r~m--*-r-1*-:-:-—~ l-C[4,24Íihycfro-5-njí;thyl-(*3 X-*etlíýlfenýf)pýrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfeny 1 )piperazin 431 103 CN 0 tl I O Λ ^tx 1 -[[7-(4-kyanofenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol][l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyyl)-4- (4-fluorfenyl)piperazin 442 104 F ° fiYo ^·τα, 1 -(4-fluorfeny l)-4- [[7-(4- 4-fluorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol] 1,5- a]pyrimidin-6- vllkarhonvll-piperazin 435 105 u. 0 O -íoH N-[4-[6-[[4-(4- fluorfenyl)-l- piperazinyl]karbonyl]- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l ,5- a]pyrimidin-7- yl]fenyl]acetamid 474 106 NMej 00 Cl i O "" XX l-[[7-[4-(dimethyl- ] amino)fenyl]-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 460 107 OMe 00 --- l-[[4,7-dihydro-7-(4- methoxyfenyl)-5- methylpyrazol[l .5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyOpiperazin 447 108 /\ /s. · 9 · e ΧΌ 0. «ΎτΥ'ι -£-- · · ·___ * · · · · e · ---- • · « · · ··· ···· ·· ·*«· l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-[4- (fenylmethoxy)fenyl]- pyrazol(l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluor-fenyl)piperazin 523 109 φο (iYo 1 - [ [7-(4-butoxyfeny 1)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 489 110 9 ° (iVo l-[[4,7-dihydro-5- methy 1-7-(2- thienyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 423 111 Oo <"TYfi l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-(3- thienyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 423 112 cf3 Óo (i Yo l-([4,7-dihydro-5- 11 methy 1-7-(4- (trifluormethyl)fenyl] pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin l-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-methylfenyl)pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-y 1] karbony 1]-4-(4-fluorofenyl)piperazin _ 485 113 6. ;-?Υθ '" "QF 431 * .16 * .16
l.$4;&ílihydta,-5-.í., methyl-7-(2- nitrofenyl)pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyl)piperazin l-I[4,7-dihydro-5- methyl-7-(4- nitroferiy l)pyrazol [ 1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin l-[[[7-(2,6-difluorfenyl> 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- tluorofenyOpiperazin 1 -t[7-(2,4-difluorfeny 1)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyIj-4-(4- fluorofenyl)piperazin l-[[7-(2,5-difluorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyl)piperazin 1 -[[7-(3,5-difluorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol]1.5- a]pyrimidin-6- yl] karbony l]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 462 462 453 453 453 453
121
122 OCF·
cf3o • · * * 1 -([4*7-áriTydro-5- ·*·· methyl-7-[2-(fenyl methoxy)fenyl)pyrazol[ 1, 5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4-fluor- fenyl)piperazin l-([7-(3,4-dimethylfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazoi[ 1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl )piperazin l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-(4- (trifluormethoxy)fenyl]- pyrazol [ 1,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluor-fenyl)piperazin
123
l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-[3- (triluormethoxy)fenyl]- pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4-(4- fluor-fenyl)piperazin 501 124
l-[[7-(3-kyanofenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyI]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 442 125
MeO
1 -[[4,7-dihydro-7-(3-methoxyfenyl)-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-y 1] karbony l]-4 -(4-fluor-fenyl)piperazin 447 "AiSSIS1··1
.**.78 . • , * β « · 1 -*[‘[f7-(4-chlorTSnv*lV*4,7- dihydro-5- methylpyrazoI[l,5- a]pyrimidin-6- yljkarbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin l-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-fenoxyfenyl)pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl] karbony l]-4-(4-flu orofeny l)p iperazi n l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-(3- nitrofenyl)pyrazol [1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyOpiperazin l-([4,7-dihydro-5- methyl-7-(5-methyl-2- furanyl)pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin l-[[4,7-dihydro-7-(lH- imidazol-2-yl)-5- methylpyrazol(l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin l-[(4,7-dihydro-5- methyl-7-(lH-pyrrol-2- yl)pyrazol(l,5— a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4- (4-fluorfenyl)piperazin 451 509 462 421 407 406
AllÍT*. 79 132 • · · * * β · fj Ί ··· ·· Τ 0 fíiP • " * ♦ · I β · ·· · ·' •V-[f4?>-dihViró»3-.. methyl-7-(3- chinolyl)pyrazol[l,5- a)pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- f!uorofenyl)piperazin 418 133 OMe *0. Γι'I Ο l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-(4- i chinolyl)pyrazol(l,5-, a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin 481 134 ?·Λ MeO^/í^.0 0 ti'YS"7 ΤΧ, I-[[7-(2,3-dihydro-l ,4- h benzodioxin-6-yl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 491 135 ΟΗ o.J> 1 ° Γι'Υό - Λ '-χχ l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-(2,3,5-trichlor- fenyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyI)piperazin 437 136 "Ojre Γΐ ί Ο l-[[7-(2,5-dichlorfenyl)- - 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 456 137 Τ ° Γίι ο 1-(4-fluorfenyl)-4-[ [7-(3- furanyl)-4,7-dihydro-5- methylpyrazol(l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-piperazin 418 • · 138 -·_» , · β β ·· I 0 (Ji Ο A- Αχ • · β · * --- ···«... .. .... 1 -[[4,7-dihydro-5-methy 1-7-(3-chinolyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyI]-4-(4-fluorfeny l)p iperazin 468 139 οο„ (ΐΥ-Λ ^ Αχ 1 -[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-chinolyl)pyrazol[I,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fIuorfenyl)piperazin 468 140 ?Α & Ια l-[[7-(2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-6-yl)-4,7-dihydro- 5-methylpyrazoI[l,5- a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4- (4-fluorfenyl)piperazin 475 141 eix^vCi οχ'^γ ο αΥα 'χχ l-[[4,7-dihydro-5-methyI-7-(2,3,5-trichlorfenyl)-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin 520 142 χχ ' CI ο /rvVi ' Αχ. 1 '[[7-(2,5-dichlorfenyI)-4,7-dihydro5-methylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-yI]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin 486 143 -¾0 Ο 0 ΤΙ l-(4-fluorfenyl)-[[7-(3- furanyl)-4,7-dihydro 5-methylpyrazoI[l,5- a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]- piperazin 407 81
l-(4-fluorfenyl)-4-[[7-(2- furanyl)-4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl] karbony l]-piperazin 5- 457 487 468 424 407 553 *· . . ** ·· : ·*.:;*.· 1 -í[7-(24?enzófHrafiýJ)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 1- [[4,7-dihydro-5-methy 1-7-(3- methy lbenzo [b]th iofen- 2- yl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-(2- chinolyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyl)piperazin l-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-thiazolyl)pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin 1 - [[4,7-dihy dro-7-(3 -methoxy-4- (fenylmethoxy)fenyl]-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorofenyl )piperazin
82. 150 -,- ··#··-···* ?Me f*\......... *···.:.. 553 l-[(4,7-dihydro-7-[4-[1 jj methoxy-3- o (fenylmethoxy)fenyl]-5-methylpyrazol[l,5- <fjl· jí l 1 a]pyrimidin-6- yljkarbonyl]-4-(4- fluorofenyl)piperazin 151 Π 467 l-[(4,7-dihydro-5-o methyi-7-(2-n'n/v^'n^N naphthalenyl)pyrazol[ 1,5 ^ í i 1 -a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fiuorofenyl)piperazin 152 ij^r^o l-([7-[3,4-bis(fenyl- 629 methoxy)fenyl]-4,7-1 J dihydro-5-jj y methylpyrazol(l,5- a]pyrimidin-6- k^N.^. yl]karbonyl]-4-(4-H k JL fluorfeny])piperazin 153 o—·y A^° l-([7-(l,3-benzodioxol-(1 5-yl)-4,7-dihydro-5-o methyl-pyrazoI[l,5-/'νΛΛνΛ a]pyrimidin-6- JL L N yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fj fenyOpiperazin 154 "VV* l-[[7-[3,5-bis(trifluor- 553 k^J o methyI)fenyl]-4,7-JT n dihydro-5- li O methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6- H [| Ί yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin -1---i_ - -^>1, 83
•i ·"; ···..·· 1 ;|J4, 7-dihy<jro-5-. * * methýf-^-[5-[ f-metfiýl-3- 571 (trifluormethyl)-l H- pyrazoi-5-yl]-2- thienyl]pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin l-[[7-(5-ethyI-2-furanyl)- 5- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol(l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyl)piperazin 435 459 l-[[7-(2,3-dihydro-5- benzofiiranyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin l-[[7-(3 -bromofeny 1)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyOpiperazin 496 486 l-[[4,7-dihydro-5- methyl-7-[4-(l- pyrrotidinyl)- fenyl]pyrazol[l .5- a]pyrimidin-6- yi]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin
• · · 1 -[[^-dihydřo-S* * * methyl-7-(3-methyl-2- thienyl) pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyOpiperazin l-l[4,7-dihydro-5- methyl-7-(5-methyl-2- thienyl)pyrazol[ 1,5- a)pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorofenyl)piperazin l-([7-( 1,3-benzodioxol- 4-yl)-4,7-dihydro-5- methy 1-pyrazol [ 1,5- a]pyrimidin-6- yl)karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin l-[[7-(5-chlor-2-thienyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfeny l)p iperazin l-[[7-(3,5- dimethylfenyl)- 4.7- dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin 1 -[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4.7- dihydro-2,5-dimethylpyrazol(l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorofenyOpiperazin
437 437 461 457 445 500
rr—r /ry λ f*\t _ i- ι . 1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4.7- dihydro-5-methyl-pyrazol[l ,5-a)pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer A l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4.7- dihydro-5-methyl-pyrazol [ 1,5 -a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyOpiperazin, enantiomer b l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4.7- dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyOpiperazin, enantiomer b
l-([[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-2,5- dimethyl-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl] karbony l]-4-(4-fluor- fenyl)piperazin, enantiomer A - 486 486 500 500 Příklad 170: 8-[[7-{3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,4-dioxa-8--azaspiro[4.5]děkan 86 * . ··· ·« ·· ·· f · * · '
Způsob:
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem podle příkladu 16.
Titulní sloučenina: Sloučenina 2 (0,068 g, 0,47 jnmol) se přidá do suspenze sloučeniny 1 (0,10 g, 0,32 mmol) , EDCI (0,09 g, 0,47 tnmol) , DMAP (0,004 g, 0,03 mmol) v dichlormethanu (1 ml), když LC/MS ukáže dokončení reakce, tak se směs vnese přímo do Worldwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE (silikagel, CUSIL12M6), která se uvede do rovnováhy 100% hexany. Eluce se provede 100% hexany (40 ml), po které následuje eluce 50% ethylacetátem/hexany (40 ml) a 100% ethylacetátem (70 ml). Nejčistší frakce (TLC analýza) se kombinují za zisku 0,043 g (30% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní,fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4. minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H__0 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,12 minuty (97% čistota). MS (M+H: 449). HMR (DMS0-dg, 400 MHz, 100 °C) , 9,02 (lH,bs), 7,49 (lH,d,J=8 Hz), 7,26 (1H, d, J=2 Hz), 7,14 (1H, d, J=2 Hz), 6,95 (1H, d, J=8 Hz), 6,08 (1H, s), 5,55 (1H, d, J=2 Hz), 3,84 (4H, m) , 3,55 (2H,m), 3,20 (2H,m), 1,86 (3H,s), 1,37 (2H,m), 1,26 (2H,m). Příklady 171-377
Sloučeniny příkladů 171-377, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 170.
HPLC štěpení příkladu 194, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 250) a B (příklad 251). Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 5,32 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 8,59 minuty, >98% ee). HPLC štěpení příkladu 221, Chiralpak kolona (50 x 500 mm), eluovaná 50% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 42 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 328) a B (příklad 329). Chiralpak AS kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt =5,12 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 8,70 minuty, >99% ee). HPLC štěpení příkladu 288, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 376) a B (příklad 377). Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při l ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 3,8 minuty, >99% ee) , enantiomer B (Rt = 5,6 minuty, >99% ee). HPLC štěpení příkladu 333, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 40% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min) , UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 364) a B (příklad 365). Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 40% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při «« «« • t ·# #· ► « · 0 : :'*8 : .·* ·· <·· ·«·· 254 lambda, enantiomer A (Rt = 4,92 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 8,0 minuty, >97% ee).
Sloučenina příkladu 360 se separovala na čisté diastereo-izomery pomocí chromatografie na koloně (silikagel eluovaný 75% ethylacetátem, hexanem). Rychleji eluující izomer je diastereomer 1, pomaleji eluující izomer je diastereomer 2. Při separaci TLC (2Q% aceton, dichlormethan) má diastereomer 1 Rf 0,26 a diastereomer 2 má R 0,17. Diastereomer 2 byl dále separován do čisté chirální formy pomocí preparativní HPLC (Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 13% ethanolem v hexanu s 0,1% TEA, při 50 ml/min, UV detekce při 254 nM). Rychleji eluující izomer je enantiomer A (HPLC retenční čas 8,1 minuty, 4,6 x 250 mm Chiralpak AD kolona eluovaná 10% ethanolem v hexanu s 0,1% triethylaminem, při 2 ml/min, s UV detekcí při 254 nM) a pomaleji eluující izomer je enantiomer B (HPLC retenční čas 10,6 minuty, 4,6 x 250 mm Chiralpak AD kolona eluovaná 10% ethanolem v hexanu s 0,1% triethylaminem, při 2 ml/min, s UV detekcí při 254 nM). Diastereomer 1 může být dále separován na čistou chirální formu způsobem podobným způsobu popsanému pro diastereomer 2, za zisku enantiomerů C a D.
~-:ίΤί>ιΖ&*'ι .
β»β 89 • · *♦· ««Μ ·♦ »* • V « ♦ ♦ » • · f β · * ·* ·*·· ] Příklad Vzorec Název 1 (M+H) 171 Cl ci^J^ l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-[J J 4,7-dihydro-5-methyl- o pyrazol[l,5-a]pyrimidin- OMe 6-yl]karbonyl]-4-(2- H (1 Ί methoxy-fenyl)piperazin 498 172 ?' l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- a methylpyrazol(l,5-a]-II pyrimidin-6-Λ* yl]karbonyl]-4-[3- (trifluormethyl)-H u^jJ fenyl]piperazin j w· 536 173 ci^J^ l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-I J 4,7-dihydro-5- o methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6- Wk yl]karbonyl]-4-(4-h T 1 nitrofenyl)piperazin 513 7 174 175 176 177 178 90
Cl TI-*—5Ί
ftVp OMe
AiVriW.HJk k."
Cl
Cl * τι * ‘ !· . ·. * *. . * · · · 4 * · · · · · « • · · · « ··· ·«·· «» ··## 510 1 -(4-acetylfenyl)-4-[[7--(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyI-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin 1 -(2-chlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolfl ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin J i- - J i 1 1-------- - 502 l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6-yl]- karbonyl]-4-(4-methoxy- fenyl) piperazin 498 1 537 l-(3,4-dichlorfenyl)- 4-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6-yl]- karbonyljpiperazin „1 1 -(3,5-dichlorfenyl)- 4-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6-yl]- karbonyljpiperazin __L 537 -ΛΜΛΟί íX> 'ášMĚMĚ, 91 179 « ::: ..... I ° fiYo ^tx • · · · · · · • · · · · 1 -(4-chlorfeny I)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[] ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyI]-piperazin 1 -(3-chIorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazoI[l ,5-a]pyrirnidin-ó-y!jkarbonyij-piperazin 502 180 Cl "Φ, H u 502 181 Cl Y. fiVo H u 1 -[[7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(3-methoxyfenyl)piperazin l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-methylfenyl)piperazin 498 182 Cl Ϋ o (Ύ w-,Α ^Nv^i H . ΧΛ 482 183 Cl x>. fjYfl ^ -α,. 1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-y 1] karbony l]-4-[4-(trifluormethy l]feny 1)-piperazin 536 92 184 185
-j -j - λ — f • · · » · l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7'dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(2-fluor- fenyl)piperazin l-[[[7-(3,4-dichlor- fenyl)-4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(3,4- dimethyl-fenyl)piperazin 486 496 186
1 . [[7-(3,4-dichlorfeny l)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl] karbony l]-4-(2- pyrimidinyl)piperazin 470 187
Cl 7-(3,4-dichlorfeny 1)-N-[2-[(4-fluor-fenyl> amino]ethyl]-4,7- dihy dro- 5 -methy 1- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-karboxamid 460 188
<Ti O fenylmethylester kyseliny 7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyI- pyrazol[l ,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-l- piperazinkarboxylové 526
ΙιηΝΒκ* C- 93
• ·· ·· ·· -β-Λ_t_«ί_Λ____ •7-(3,4-dfchIbrifen;i)i·' N-etíiýf-N-[(2-...... fluorfenyl)methyl]-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-karboxamid 459 N-[(3-chlor-4- methoxy feny l)methy 1] 7- (3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-karboxamid 477 1 -(1,3-benzodioxol-5- ylmethyl)-4-[[7-(3,4- dichlorfeny 1)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- y 1] karbony l]p iperazin 526 ethylester kyseliny 4- [[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l- piperazinkarboxylové 464 "7 469 1 -[(7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(2- pyridinyl)piperazin (2S)-l-[[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl] karbony l]-2- (methoxymethyl)- pyrrolidin 421
TESTZtT
·· ·# • · · · • · · > · · · · · >^w-y 1] r-li / -U'. 1 -fbis(4-fluorfenyl)- methyl]-4-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol [ 1,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]piperazin l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5 -methy 1-pyrazol [ 1,5 -a] pyr imidin-ó-y 1] karbony 1] -4-(2-furanylkarbonyl)-piperazin l-cyklohexyl-4-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]piperazin l-[[7- (3,4-dichlor- fenyl)-4,7-dihydro-5- methvlpvrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(2- methoxyethyl)piperazin 1 - [ [7-(3,4-dichlor-feny 1)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(9H- fluoren-9-yl)piperazin 594 486 474 450 556 •95
(2R)-l-[[7-(3,4-dichlor- fenyl)-4,7-dihydro-5- methyl-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- (methoxy- methyl)pyrrolidin 421 496 l-[[7-(3,4-dich!or-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2 ,3-dimethyl-fenyl)piperazin ethylester kyseliny l-[[7- (3,4-dichlor-fenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-piperidin- karboxylové 463 1 -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-N, N- 490 diethyl-3-piperidin- karboxamid ethylester kyseliny l-[[7- (3,4-dichlor-fenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol-[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-3-piperidin- karboxylové 463 405 1 -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- y 1] karbony 1] -3 -methy 1- piperidin HA726
*: :93 l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl> 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6-yl] karbonyl]-3,5-dimethyl- piperidin 1 -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-hydroxy- piperidin 419 407 208
4-(4-chlorfenyl)-l -[[7. (3,4-dichlorfenyl)-4,7- dmhydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4- hydroxypiperidin ' J ---J Γ'Ί------- 517 209
C02Et ethylester kyseliny l-[[7- (3,4-dichlor-fenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-piperidin- karboxylové 210
l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4- methylpiperidin
ΠΛ/2θ
- -- ^ 99 9 9 · · · •••9.7· · ·· > ···-»· ·«·· · -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin 212
l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methy lpyrazol [ 1,5 -a]- pyrimidin-6- yl]karbonyl]- dekahydrochinolin 213
2-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol(l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin
214
1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methy lpyrazol [1,5- a]pyrimidin-6- yljkarbonyl]-4- propylpiperidin 1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4- (hydroxydifenylraethyl) - piperidin 433
215 ίΙΛ,/Ζϋ *98 · * • ·· · ·· «· ► · * 216 • · « · ·
·Ι· ···· »· ··«· 7-(3,4-dichlorfenyl)- N-[(2-fluor- fenyl)methyl]-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a) pyrimidin-6-karboxamid 217
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbony 1]-2 ,3,4,9- tetrahydro-lH- pyrido[3,4-b]indol 218
219
7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl-N- [2-(fenylamino)- ethyl]pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- karboxamid (2S)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl}-4,7- dmhydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-[(fenyl-amino) methyljpyrrolidin 482 220
N-cykiohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N ,5-dimethyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 419 221
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazol
Λ-»—·-»_____t· 222 c · · · ··· «· c"ó 0 αχο N ^ H • · · t · ··· ···· ·· ···· 'χηη l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]pyrrolidin 223 Cl Clxb «χτΡ H 1 -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 425 4,7-dihydro5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyI]-3,4- dihydro-ΙΗ-indol \ 224 Cl *TĎ ° H l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)- ^63 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]azetidin 225 ? 405 ci^A [1 T] l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-O 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l, 5- Λ T 11 f \ a]pyrimidin-6- \__/ yl]karbonyl]hexahydro- H lH-azepin 226 f 419 l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-(f "j ; 4,7-dihydro-5- O methylpyrazol[l,5-/L 11 /— a]pyrimidin-6-// || N \ yljkarbonyl]- ( J ! oktahydroazocin H X^ j . .. . ... 1 :*.&ÚL ...
' -jfeff HATZt)
· • · · * · « • · t « I ··· ···· ·# ···· .·νοο.: ,··, .··.„·* l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l,2,3,6- tetrahydropyridin 7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7dihydro-N,5- dimethyí-N-[2-(2- pyridinyl)- ethyl]pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- karboxamid ethylester 7-(3,4- dichlorfenyl)4,7-dihydro- 5-methylpyrazol-[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-N- (fenylmethyl)glycinu trans-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-' * dihydro-5-methyl-N-(2-fenylcyklopropyl) pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-karboxamid l-[[7-(3,4-dichorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methy Ipyrazol [1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- methylpyrrolidin 389
439 391 n/\ rzu
1331··. «· ·♦ • · · • · « 1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbónyl]-2- methylaziridin (2S)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-[[(2 ,6- dimethylfenyl)amino]- methyl]pyrrolidin 363 234
7-(3,4-dichlorfenyl)-N- ethyl-4,7-dihydro-5- methyl-N-(4- pyridinylmethyl)pyrazol[ l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 235
7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-N,5- dimethyl-N-[(lR)-l-fenylethyl]pyrazol[l ,5 -a]pyrimidin-6-karboxamid 441 236
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N .5-dimethyl-N-[(lS)-l-fenylethyl]pyrazol[l ,5 -a]pyrimidin-6-karboxamid 441 237 Cl ··· ·· ··· r* i I .............. 1 J 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-íř λ h dihydro-5-m methylpyrazol[l,5-V |J a]pyrimidin-6- i^\A yl]karbonyl]-l,3,3-H yK trimethyl-6- azabicyklo[3.2. l]oktan 459 238 Cl C) 7-(3,4-dichlorfeny 1)-N- (hexahydro-1 H-azepin-1 -/—y yl)-4,7-dihydro-5-ΊΓ 9 ( \ methylpyrazol[l,5- a]pyrimidm-6- \ \ 11 H karboxamid H 420 239 Cl c, 1 l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l ,5-9 a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]aziridin CX X v H 349 240 C| jf 4,7-dihydro-5- j methylpyrazol[l ,5- j U Λ a]pyrimidin-6- O yl]karbonyl]oktahydro- n ^ lH-azonin oOcco H 241 ?’ (2R-trans)-l-[[7-(3,4- 465 dichlorfenyl)-4,7-I) 1 dihydro-5-methyl- O _-OMe pyrazol[1,5-a]pyrimidin-li JT 6-yl]karbonyl]-2,5-bis(methoxymethyl)- X^A JL L / pyrrolidin N ^ -£ H \ OMe i i
1ÍAJ2U • · · · · · 242 Cl ··· ·· · · · cu A. | Ί (2S-trans)-1 - [ [ [7 -(3,4- 0 _oMe dichlorfenyl)-4,7- 1 JI dihydro-5-methylpyra-/7n " n N ''Λ. zolo[l ,5-a]pyrimidin-6-Ji Íy yl]karbonyl]-2,5-bis-N i ; (methoxymethyl)pyrro- OMe | lidin 465 243 Cl CI\A. T| 1 l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-O °'V-NH2 4,7-dihydro-5-1 Π ?· methylpyrazol[l,5-/'N7 Υ^νΛ a]pyrimidin-6-JL l^y yl]karbonyl]-L-N prolinamid 420 244 Cl Cl^/L l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-[| j 4,7-dihydro-5- X 1 ř 2 a]pyrimidin-6- //Ν^Ν'|Γ^Ν'Λ yl]karbonyl]-D-II 1 y prolinamid H 420 245 Cl l-[[7-(3,4-Cl .JL dichlorofenyl)-4,7-J| | dihydro-5- Q methylpyrazol[l,5-j η /=\ a]pyrimidin-6-//N'nV''n''\ // yl]karbonyl]-2,3- II j) dihydro-2-methyl-lH-N'^ / ^ indol _1___ 439 . 246 jf1 l-I[7-(3,4-dichlorfenyl)-cl'vvxWi 4,7-dihydro-5- methylpyrazolf 1,5- I íí /=\ no, a]pyrimidin-6-//N'N if X J yl]karbonyl]-2,3- Ldihydro-5-nitro-lH-indol ^ | V/Ί lili V~ II II IVIVIV 470
hLA/4b 4o«f 247 • · · · _ ci ··· ·· ··· 1 V#l I ° /=C (li Ir H l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2,3- dihydro-6-nitro-lH-indol 470 248 Cl οχο H 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolfl ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiomorfolin 409 249 Cl methylester l-[[7-(3,4- [I \ dichlorfenyl)-4,7-O _C02Me dihydro-5- X methylpyrazol[l,5-Z' í1 jj ^ \ a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-L-prolinu H 435 250 ?' (2S)- l-[[7-(3,4-chirální dichlorfenyl)-4,7-|| 1 dihydro-5-methyl- O ^„-OMe pyrazol[l,5-a]pyrimidin-N /X X 6-yl]karbonyl]-2-// "N || (methoxymethyl)pyrro- ‘ lidin, enantiomer A H 421 251 ? (2S)-l-[[7-(3,4- CI"Yd chirální dichlorfenyl)-4,7-IN h dihydro-5-methyl- O <r-OMe pyrazol[l,5-a]pyrimidin-? 6-yl]karbonyl]-2-<z N γ Ν"Λ (methoxymethyl)- pyrrolidin, enantiomer b H _1_ 421
I1AJ2S
Cl • · · • · · CK >L • · · · · Τι Ί 252 O 0 OJ H M 105·· • · · · " 3 % 477 1 1 “dinieth' !eth' !ester ! [[7-(3,4-dichlorofenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-L-prolinu 253
1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyra-zolo[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-N-(2-naftalenyl )-Lprolinamid 560 254
l-[[7 -(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l,2,3,4- tetrahydro-2- methylchinolin 453 255
1 - [ [7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl] karbony 1]-6-fluor- 1,2,3,4-tetrahydro-2- methvlchinolin 256
257
fenylmethylester 1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolinu fenylmethylester l-[[7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol-[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-D-prolinu 511 a. m™
16)6.”. fenvlmethvlester l-[[7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l ,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-4- hydroxy-L-prolinu 527 260
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)-2- methylpiperazin 3-chlor-N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 261
4-[[3-chlor-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]- thiomorfolin 262
459 l-[[3-chlor-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol
• · · · · " • · 1 · 1-1|3-οΜθΓ-/-ρ,^-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-. 6-yi]karbonyl]-hexahydrol H-azepin 439 l-[[3-chlor-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol [ 1,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]- oktahydroazocin 453 l-[[3-chlor-7-(3,4- dichlorfeny 1)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol( 1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l,2,3,6- tetrahydropyridin 423 3-chlor-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-N,5-dimethyl-N- [(lS)-l-fenylethyl]- pyrazol[l,5- a]pyrimidmne-6- karboxamid 475 475 3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N ,5-dimethyl-N-[(lR)-l-fenylethyl]-pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid
• · ·· ···« 1 - [[7-(3,4-ďichlor-feny 1)- 4,7-dihydro-5- methyl-pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6-yl]- karbonyl]-2-(methoxy- methyl)piperidin 435 1,1-dimethylester kyseliny [(3R)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-3-pyrrolidinyl]karbamové 492 270
Xk 1,1-dimethylester kyseliny [(3S)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol [ 1,5 -a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-3- pyrrolidinyl]karbamové 492 271
'//N^ (3R)-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4, 7-dihydro-5-methyl-pyrazol [ 1,5-a]pyrimidin-6-yl] karbony l]-3 -(di-methylamino)pyrrolidin 420 272
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyí- pyrazol[l ,5-a]pyrimidin- 0 -6-yl]karbonyl]-3- pyrrolidinyl]acetamid
N-[l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-3- pyrrolidinyl]-N- methylacetamid 434
-----/ /VtWI I IIUU 448 273 Í1A726 • · « • · · • · · ··· *· • O · «% · » I · ♦ · « · * • · # ♦ · íloí>· ·: : .· I*· ·♦·· ·· ··♦·
jbiA/26 • f · • · · • 9 ' • · 110 **"··· ·» ·· • · · · * · ·· * • · · · · * • · · ···· · či .í. ° PÓfoO Cl H 473 280 í 2-[[3-chlor-7-(A«-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin- 6-yl]karbonyl]-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin 281 Cl •tx PTC. Cl H 4- [[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro- 5- methyl-pyrazol[l ,5-í a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]- thiomorfolin 409 282 Cl c,xS OwO Mirt H N-cyklohexy 1-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihy dro-N, 5 -dimethyl-2-. (trifluormethyl)pyrazol[^ ,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 487 Cl c'yS :. , 379 283 o H i 7-(3,4-dichlorfenyl)-N, N-diethyl-4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- Cl karboxamid 435 c'yS 284 V° OjČC^ H N ,N-dibutyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-karboxamid i±A/2b
lil
t\j\rAo : : :ιΐ2· .· i t · · · 291
419 l-[[3-chlor-7-(3- chlorfenyl)-4,7-dihydro-5- methyl-pyrazol[l,5- a]pyrimidin. 6- yl] karbony 1]- oktahydroazocin 292
l-[[3-chlor-7-(3- chlorfenyl)-4,7-dihydro-5- methyl-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l,2,3,6- tetrahydropyridin 293
294
OMe 295
3-chlor-7-(3-chlorfenyl)- 4,7-dihydro-N,5-dimethyl N-[(lS)-l-fenyl- ethyl]pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6-karboxa- mid (2S)-l-[[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-methy 1-pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl) pyrro-lidin l-[[3-chlor-7-(3- chlorfenyl)-4,7-dihydro-5- methy l-pyrazol[ 1,5- a]pyrimidin-6- yljkarbonyl]- dekahydrochinolin
445 296
2-[[3-chlor-7-(3- chlorfenyl)-4,7-dihydro-5- methyl-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin 439 , ?Ίιι~·|1ΤΊιΡ I~J- ^ M i‘r
HA/2b • · ·· · J * · * 113; » · · · · · · 297
l-[[3-chlor-7-(2,3- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- y 1] karbony 1] hexahy dro- lH-azepin 298
l-[[3-chlor-7-(2,3- dichlorfenyl)-4,7-dihyciro- 5 -methyl-py razol[ 1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l,2,3,6- tetrahydropyridin 423 299
OMe 7-(3,4-dichlorfeny l)-4,7 -dihydro-5-methyl-pyrazolfl ,5-a]pyrimi-din· 6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolií·· 455 300
493 301
1 -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4.7- dihydro-5-methyl-2-(trifluorethyl)pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-lH-indol 1 -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4.7- dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[ 1,5 -a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]hexahydro-lH-azepin 7-(3,4-dichlorfeny 1)- 4.7- dihydro-N ,5-di-methyl-N-[(lS)-l-fenylethyl]-2-(trífluor-methyl)pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 473 509 υαι muaoi i nuc 302 HA726 114 303
7-(3,4-dichlorTeny 4,7-dihydro-N,5- dimethyl-N-[(l R)-1 - fenylethyl]-2-(trifluor- methyl)pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- karboxamid
304 305 306 307 308
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-N,N-bis(2- methoxyethyl)-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- karboxamid 439
7-(3,·4-dichlorfenyl)-N,N -bis(2-ethoxy ethy 1)· 4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-ajpyrimidin-6-karboxamid
7-(3,4-dicTÍfer/eny'l y 4,7-dihydro-N-(2-methoxy ethy 1)-N, 5 -dimethy lpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-(2-methoxyethyl)-5-methyl-N-propy lpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid
l-[[3-chlor-7-(2,3-iichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l ,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin 467 395 423 425 ΗΑ72ϋ « · · * ·' '· ··:1453 309
310
2-[[3-chlor-7-(2 ,3- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methy lpyrazol [1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-l,2,3-4- tetrahydroisochinolin l-[[3-chlor-7-(2,3- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]- oktahydroazocin 473 311
pyrazol[l ,5-a]pyrimi-din-6-karboxamid 3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(1S)-1 -fenylethyl]- 312
3-chlor-N-cyklohexyl-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol[ 1,5-a]pyrim-din-6-karboxamid 453 313
3-chlor-7-(2,3- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-N- (feny lmethy l)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 447
7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrazolfl ,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 409 314
>'-,^^-.7*'.'·.* ^',: :ieáaíi.iÍh^čE»a HA72fc> • I »· ... · ·* **., *: : 3jiř ’: ’ : : .* .i.*..* '··' *·'· 315 Cl --r—- ci^J. ethylester N-[[7-(3,4- 423 [| 1 dichlor-fenyl)-4,7-dihydro o 5-methylpyrazol[l,5-jí Q a]pyrimidin-6-//N"y yl]karbonyl]-N-' o methylglycinu N N H 316 ?' 1,1-dimethylester N-[[7- 451 (3,4-dichlor-fenyl)-4,7- dihydro-5- [ 9 methylpyrazol[l,5- alpyrimidin-6- Ct I ΐ I h yl]karbo„yl]-N- N methylglycinu 317 f 495 ethylester N-[[7-(3,4- 9 dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l ,5- X i if i C°2Et a]pyrimidin-6- ^co2Et yl]karbonyl]-N-(2-ethoxy-H 2-oxoethyl)glycinu 318 1 468 C* rf^N l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- |l J 11 J 4,7-dihydro-5- O methylpyrazol[l,5-N_ Λ1 JL a]pyrimidin-6-V (| ^ | yí]karbonyl]-2-(3- pyridinyl)piperidin H 319 ?’ 453 l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-[I Ί 4,7-dihydro-5- O methylpyrazol[l,5-/L jL 1) a]pyrimidin-6-(/ "N || N yí]karbonyl]-l,2,3,4-I/ tetrahydro-6-H methylchinolin UÉfcla:.
ϊυ\ΓΖ b ·***ιΐ7· * · • · · 320 5-- · · · · .:4β Ci ·*·'·« 1 Λ — \ ΛΪΟ ] J l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-[1 \ 4,7-dihydro-5-XX Ο methylpyrazol[l,5 li JL a]pyrimidin-6-λ "N j| yl]karbonyl]-2-L J propylpiperidin N ' H 321 9' 476 clvA / l-[[7-(3,4- T| J 1 dichlorfenyl)-4,7-dihydro-o |/N\/' 5-methylpyrazoI[l,5-i II i a]pyrimidin-6-/7n"N yljkarbonyl]-2- JL l J [(diethylamino)methyl]-[j piperidin 322 ? 443 “VS o 7-(3,4-dichlorfenyl)-n /V JI 4,7-dihydro-5-methyl-N-{Jt J^h YX (2-fenoxyethyl)- XX pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 323 V O 381 \A i l 1 . l-[(7-cyklopropyl-4,7-h VX dihydro-5-methyl- \X"-F pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl)karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin 324 Υχ 383 l-[[4,7-dihydro-5-methyl-H 1 ] 7-( 1-methyl- ethyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- 325 Ύ o ^OMe fluorfenylípiperazin 318 <fYi JL ό (2S)-l-[[4,7-dihydro-5- \ methyl-7-( 1-methyl-H ethyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl] karbonyl]-2- (methoxy- ru\/Zo
• * 326 \ ···—*-—··-,---—---- O 1 322 N^k.AA^/4 /) l-[[4,7-dihydro-5-methyl-( 1 7-(l-methyl- L"-/ ethyl)pyrazoI[l,5-H a]pyrimidin-6- yl] karbony l]-2,3-dihydro-lH-indol 327 o 286 l-[[[4,7-dihydro-5-methyl-<\ 1 li V (1 7-(]-ethylethyl)pyrazol[l,5 -a]pyrimidin-6- H yl]karbonyl]-l,2,3,6- tetrahydropyridin 328 ?' 395 Cl^JL 3-[[7-(3,4-dichIor-fenyl)- Jj chirální 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- T π a]pyrimidin-6-N^N/^NrJxN^\ yl]karbonyl]thiazolidin, JI l /s enantiomer A H 329 ?' 395 CI^JL 3-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- ^ chirální 4,7-dihydro-5-wJ methylpyrazol[l,5-1 9 a]pyrimidin-6-N ν/Λ\γ/\n y ijkarbony l]thiazolidin, Ji enantiomer b H 330 Cl 497 C( ]_ 7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-N,5-dimethyl- N-(fenyl- 9 methyl)pyrazol[l,5-N /X a]pyrimidin-6-karboxamid 0X05 H 331 qi / -(J,4-diwliloi tůny 1)-C1 4,7-dihydro-N,5-dimethyl-^Tj5^ N-(2-fenylethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- jT y | j| karboxamid H
-tiA/2fc>
/O O \ m rr- 7-(3 ,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl-N- (2-fenylethyl)-N- (fenylmethyl)pyrazol[ l,5-a]pyrimiďin-6- karboxamid (2S)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-pyrazoI[ 1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(fe- noxymethyl)pyrrolidin 483 334
335
(2R)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-pyrazoi[ 1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- (fenoxymethyl)pyrrolidin (2S)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-[(4- fluorfenoxy)methyl]- pyrrolidin 483 501 336
(2R)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-[(4- fluorfenoxy )methy 1] - pyrrolidin 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4, 7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 501
351 337 '.120? tiA/26
dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- py razol [ 1,5-a] pyri mi di n-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl-N- pentylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-dihydro-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid N-buty 1-7-(3,4- (2S)-l-[[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[ 1,5-a]pyriidin6-yl]karbonyl]-2-(hy droxy di fenylmethy 1) pyrrolidin (2R)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5 -methy l-pyrazol[ 1,5- a]pyrimidín-6- yl] karbony l]-2- (hydroxydifenylmethyl) pyrrolidin 1 - {[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(3- pyridinyl)pyrrolidin 379 393 381 559 559 454 >í'ř lí#. /'fc..'.'"i ilA/2b * 99 · ·· ··' . ·'· ·« · 4_21 ·· 9 * * ♦ · • · 4- ^ -1- · · · · · · ···« · · · · · · ,--- 9 9· · · *·· 344 ----— II Ί 421 CI^S^ 0 ^-OMe (2S)-l-[[7-(2,3-N 11^ ? dichlorfenyl)-4,7-(/ j[ N^\ dihydro-5-methyl- '-—j pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-H yl]karbonyl]-2- ( metVinYvmPthvI^nvrrnliHin 345 C| (.meinoxymernyijpyrroiiain ε,-Χ 453 [J J íj l-[[7-(3,4-dichIor-fenyl)-O 4,7-dihydro-5-JJ II J methylpyrazol[l,5-aN"N |2^nA a]pyrimidin-6-V=s^s. JL L__y yl)karbonyl]-2-fj fenylpyrrolidin 346 Cl CI^X 471 jl | 3-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-O \-=J 4,7-dihydro-5-1 JI J methylpyrazol[l,5-ΛΝ^Ν/Νν^Ν'\ a]pyrimidin-6- Jl l^yS yl]karbonyl]-2-fenyl-N thiazolidin 347 Cl c,.l 453 jl 1 methylester kyseliny 3-[[7-n (3,4-dichlor-fenyl)-4,7- T j? C°2Me dihydr0.5. //N^N^V'^N''\ methylpyrazol[l,5-Jl l /S a]pyrimidin-6-· yl]karbonyl]-2- thiazolidinkarboxylové 348 či 455 TÍJ 7-(3,4-dichlorfenyl)- 9 4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N'(3'feny1' wk 1 [1 Jj ProPyl)pyrazol[l ,5- f} : a]pyrimidin-6-karboxamid 349 či ‘ α>1 469 o 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-N Jv JJ ethyl-4,7-dihydro-5- f "7 l| me%I-N-(3-fenyl-V propyl)pyrazol[l ,5-H a]pyrimidin-6-karboxamid É^Btr^r - V -:-/¾¾' Wl-: -<&*;/ irLM/Zt)
JrLrt./ZD ♦ · t : S-23 : »· ···· 355
537 benzimidazol-1- yl)piperidin 8-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yí]karbonyl]-l-fenyl-l,3,8- triazaspiro[4.5]dekan-4-on 356
499 357
4-(4-chlorfenyl)-l -[[7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- methyl]pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6' yl]karbonyl]-l,2,3,6- tetrahydropyridin l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(2-fenyl- ethyl)pyrrolidin 481 358
l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(4- methoxy-fenyl)pyrrolidin l*[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(2- methoxy-fenyl)pyrrolidin 483
OMe 483 359 41A7 20 '·· ·**1·24 • · ·
• ··
l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(4-fluor- fenyl)pyrrolidin (3R)-l-[[[7-(3,4- dichlorofenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-3- fenoxypyrrolidin (2S)-2-[(cyklohexyl-oxy)methy 1] -1 - [[7 -(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihy dro-S-methyl-pyrazolfl^-a^yrimidin-ó-yl]karbonyl]pyrrolidin l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(fenyl- methyOpyrrolidin
(2S)-1-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-pyrazol[ 1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- (fenoxymethyl)pyrrolidin, diastereomer A (2S)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- (fenoxymethyl)pyrrolidin, diastereomer b
471 469 489 467 483 483
· ·
• I · · · ··· t·<·· ·· ···· • ··
(2S)-2-(butoxymethyl)-l-[[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4, 7-dihydro-5-methyl-pyrazolf 1,5-a]pyrimidin-6-y 1] karbony l]pyr rol i din l-[[7-(3,4-dichlor-feny 1)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(3- methoxy-fenyl)pyrrolidin 483 463 1 -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yljkarbonyl]-2-(2- thienyl)pyrrolidin l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(4- pyridinyl)pyrrolidin (2S)-l-[[7-(3,4- dichlorfeny l)-4,7-dihy dro- 5-methyl-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]^2- [(methoxymethoxy)- methyl]pyrrolidin (2 S)-2-( 1 Hbenzimidazol-1 -ylmethyl)-1-[[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihy dro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]pyrrolidin 459 454 451 507
HA726 «*·····#»» ·· ♦ · i#9 6 · · * · · * · • · υ · . · · · · ···· · ♦ · · · · ,----- ··· ·· · # · 372 1 l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 443 ο 4,7-dihydro-5-Ij / "Jí methylpyrazol[l,5-]: Ο a]pyrimidin-6-XXl^ 1 yl]karbonyl]-2-(3-V" furanyl)pyrrolidin H 373 i l-[[7-(3,4-dichIor-tenyl)- 454 4,7-dihydro-5- [1 J jj η methylpyrazol[l,5-O \^N a]pyrimidin-6-T yl]karbonyl]-2-(2-pyndinyOpyrrolidín h 374 T „ (3S)-l-[[7-(3,4- 469 dichlorfenyl)-4,7-dihydro-0 J 5-methylpyrazol[l,5 | 9 ajpyrimidin-6- Λν'Υ^νΛ.ο yl]karbonyl]-3-χ^Χ JI 1/ \_ fenoxypyrrolidin Γ\ H X / 375 čí I Cl 488 ί(Υ (3S)-l-[[7-(3,4- O ' / dichlorfenyI)-4,7-dihydro-JY 9 VN^ 5-methyl-pyrazol[l,5-^ΝΥ^νΛ · alPyrimidin-ó-JÍ L/ yl]karbonyl]-3- N^'x- fenoxypyrrolidin H 376 Cl -- /L.CI , i (2S)-l-[[7-(3,4-dichlor- 489 í J chirální : fenyl)-4,7-dihydro-5- 0 ^-OMe ; methyl-2-(trifluor-N il^ ? I methyl)pyrazol[l,5-f3c—& V (i! a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- H (methoxymethyl)pyrrolidin enantiomer A 377 Cl - 1 489 A^c' (2 S)-1 - [ [7-(3,4-dichlor- [| J chirální fenyl)-4,7-dihydro-5- y 0 ^OMe methyl-2-(trifluor- ν'ν\^νΛ methyl)pyrazol[ 1,5-a]- f3c <fjí 1 ) pyrimidin-6-yl]karbonyl]- 2-(methoxymethyl)pyrro- lidin, enantiomer b
··· ·* ψ : : *2?: .· »· ·····«· u #· 4 * • • • • » • 4 4 Příklad 378: 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -L-prolin
Cl
Sloučenina 1: Sloučenina 1 (sloučenina příkladu 252) se připraví způsobem podle příkladu 170.
Titulní sloučenina: Kyselina chlorovodíková (5 ml, 4M v dioxanu) se přidá ke sloučenině l (0,05 g, 0,1 mmol). Získaná směs se mísí při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se směs zahustí ve vakuu. LC/MS analýza zbytku ukáže, že zbývá výchozí materiál. Přidá se další kyselina chlorovodíková (5 ml, 4M v dioxanu). Získaná směs se mísí ři teplotě místnosti po dobu 7 hodin. TLC analýza ukáže, že sloučenina l je spotřebovaná. Směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí preparativní HPLC s revernzí fází za zisku titulní sloučeniny jako směsi diastereomerů. LC/MS ukáže, že sloučenina stále ještě není čistá (50% čistota). Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H^O S 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/Η,,Ο S 0,1% TFA) , 4 :Αί?ϊΐ!ιί-Λ· •· *♦ • » •ϊ : :.: /.: : .·* %/.:·. ml/min. Diastereomer A - Rt = 3,34 minuty; diastereomer B - Rt = 3,49 minuty. MS (M+H: 421). Produkt se trituruje s dichlormethanem za zisku 0,014 g (32% výtěžek titulní sloučeniny (85% čistota podle HPLC). Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm combiscreen, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/HzO s 0,2% H3P04, rozpouštědlo B: 90% MeOH/HzO s 0,2% H3P04), 4 ml/min. Diastereomer A - Rt = 2,82 minuty; diastereomer B - Rt = 2,97minuty. Příklad 379: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-[(IR)-2,3--dihydro-lH-inden-l-yl]-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]--pyrimidin-6-karboxamid
Cl
Způsob:
Sloučenina 1: Sloučenina l se připraví způsobem podle příkladu 17.
Titulní sloučenina: Do suspenze HOBt-pryskyřice na polystyrénovém nosiči (NovaBiochem, >1,2 mmol/g, 50 mg, 1,0 ekv.) v bezvodém •· • ' ♦ *· 129 ·*«· CH2C12 (1,0 ml) se přidá sloučenina 1 (47 mg, 2,0 ekv.), EDCI (23 mg, 2,0 ekv.) a DMAP (0,7 mg, 0,1 ekv.). Suspenze se důkladně třepe za použití VORTEX-GENIE2 po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se potom odčerpá a pryskyřice se promyje postupně DMF (3x2 ml) , THF (3x2 ml) a CH^Cl^ (3x2 ml) s důkladným třepáním. Pryskyřice se resuspenduje v CH2C12 (1 ml) a přidá se (R)-(-)-aminoindan 2 (0,006 ml, 0,8 ekv.). Směs se třepe po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se potom odčerpá a pryskyřice se promyje CH2C12 (3x1 ml) s důkladným třepáním. Všechny promývací roztoky se kombinují a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí přes silikagelovou náplň za eluce 100% EtOAc za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,2% H3PC>4, rozpouštědlo B: 90% MeOH/H^O s 0,2% H3PQ4), 4 ml/min. Rt = 2,96 minuty (diastereomery, 96% čistota) . MS. (M+H: 507) . Příklady 380-391
Sloučeniny příkladů 380-391, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 379. Příklad Vzorec Název (M+H) 380 Cl c,vS XixP H 7-(3,4-dichtorofenyl)-N - (2,3-dihydro-1 H-inden-2- yl)-4,7-dihydro-5-methyl- 2-(trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 507 381 Cl α^6ο p /,N'N íí CF3—Ϊ JI H H methylester N-[[7-(3,4- dichlor-fenyl)-4,7-dihydro- 5-methyl-2-(triluor- methyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yljkarbonyl]-D- fenylalaninu 553 t±t\íZ b 382
• · · · · ······· · · ····7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl-N- (1,2,3,4-tetrahy dro-1 - naphthalenyl)-2- (trifluor-methyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 521 383 CF3
7-(3, 4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[3 -(2-oxo-1 -pyrroli-diny l)propyl]-2-(trifluor-methyl) pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 516 384
Cl cf3
471 385 cf3
Cl Cl 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(2-furanylmethyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(tri-fluormethyl)pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 550 386 387 cf3 cf3
7-(3,4-dichlorfenyl)-N- [[(3,4-dichlor- fenyl)methyl]-4,7-dihydro- 5-methyl-2- (triluormethy l)pyr azol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-[(2R)-2-(methoxymethyl)-1 -pyr-rolidinyl]-5-methyl-2-(trifuormethyl)pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)4,7- dihydro-5-methyl-N- [(tetrahydro-2-fijranyl)- methyl]-2-(trifluor- methyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6-karbo- xamid 504 *75 v y ·
Cl -Ί 388 V ^Cl ' ° r\ F3C^fl H ANXvLy i H 389 390 391
•i · · · · · · · •X · · · # « ·· ··· ···· ·· ···« 7-(3,4-dichlorfenyl)4,7- dihydro-N-[(lS)-2,3-dihydro-1 H-inden-1 -y 1]5-methyl-2-(trifluor-methyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-12- (3,4-dichlor-fenyl)ethyl]- 4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol[l ,5 -a]pyrimidin-6- karboxamid 507 564
scf3 7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-N- [ [4-[(trifluormethyl)thio]-fenyl]methyl]pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 581
(2S)-l-[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7 di-hydro- 5-methyl-2-(trifluor- methyl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2-(l- pyrrolidinylmethyl)- pyrrolidin 666 Příklad 392: 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4ř 7-dihydro-5-methylpyrazol {1,5-a]pyrimxdin-6-yl]karbonyl]-4-(naftalensulfonyl)piperazin
Cl
• )Lsa£rv
Způsob:
Sloučenina l: Sloučenina 1 (sloučenina přikladu 60) se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Stupeň A: HC1 (4M v dioxanu) se přidá k pevné sloučenině 1 (0,53 g, 1,1 mmol). Ihned vznikne gumovitá sraženina. Přidá se dichlromethan a gumovitá sraženina přetrvává. Rozpouštědlo se dekantuje a zbytek se trituruje s ethylacetátem (3x), zahustí se za zisku 0,63 g (130% obsahuje residuální dioxan) hydrochloridové soli sloučeniny 2 ve formě světle žlutého prášku. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/HzO S 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TAF), 4 ml/min. Rt = 0,57 minuty (92% čistota). MS (M+H: 392). Sloučenina 2 se použije bez dalšího přečištění.
Stupeň B: Sloučenina 2 (0,077 g, 0,18 mmol) a sloučenina 3 (0,049 g, 0,22 mmol) se suspendují v dichlormethanu (1 ml). Přidá se triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol). Získá se čirý roztok. TLC po 30 minutách ukáže spotřebování výchozího materiálu. Směs se vnese přímo do Worldwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE (oxid křemičitý, CUSIL12M6), která se uvede do rovnováhy 100% hexany. Eluce se provede 100% hexany (40 ml), potom 50% ethylacetátem/hexany (40 ml) a 100% ethylacetátem (70 ml). Nejčistší frakce (TLC analýza) se kombinují za zisku 0,068 g (65% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/H^O s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,46 minuty (90% čistota). MS (M+H: 582). HMR (CDC13, 400 MHz,), 8,60 (1H,d,J=8 Hz), 8,05 (2H,m), 7,95 (lH,m), 7,62 (4H,m) , 7,35 ( 1H, d, J=2 Hz), 7,17 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=2 Hz), 6,81 (1H, d, J=6 Hz), 6,17 (1H, m) , 5,54 (lH,d,J=2 Hz), 3,23 (8H,m), 1,86 (3H,S). Příklady 393-396
Sloučeniny příkladů 393-396, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 392. I Příklad Vzorec Název 393 či ~ YS l-[[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-o 4,7-dihydro-5- methylpyrazol[l ,5- Ok L 1 ° JL J a]pyrimidin-6-h 'g yl]karbonýl]-4-[(4-0 ethylfenyl)sulfonyl]-... ninerazin 394 l-[(4-bromo-5-chlor-2-o thienyl)sulfonyl]-4-[[7-,8r (3,4-dichlorfeny 1)-4,7 <[*}. j[ V 1 o f\~c dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6 o yijkarbonylj-piperazin 395 Cl c,Nj^, l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-5- T ji methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-[[2- h η T (trifluor-methoxy)fenyl)-° 0CFs > sulfonyl)piperazin (M+H) 560 651 616
Cl 0 Cl r-L 1 -[(5-chlor-3-methyl- benzo[b]thiofen-2- yl)sulfonyl]-4-[[7-(3,4- 637 396 OJ M ÍCí») II O P dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyIpyrazol(l ,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin
Sloučenina 1: Sloučenina l se připraví způsobem popsaným ve stupni A příkladu 392.
Titulní sloučenina: Sloučenina 1 (0,062 g, 0,12 mmol) a sloučenina 2 (0,025 ml, 0,17 mmol) se suspendují v dichlormethanu (l ml). Přidá se triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol). Získá se čirý roztok. TLC po 30 minutách ukáže spotřebování výchozího materiálu. Směs se vnese přímo do Worldwide Monitoring CLEAN-UP CARTRIDGE (oxid křemičitý, CUSIL12M6), která se uvede do rovnováhy 100% hexany. Eluce se provede 100% hexany (40 ml), potom 50% Příklad 397. i [[7 (3,4 dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyriraidin-6-yl]karbony1]-4-[(3-methoxyfenyl)karbonyl]-piperazin Cl
Způsob:
t «« t ♦· »· · ♦ ·· · · ···· ethylacetátem/hexany (100 ml) a 100% ethylacetátem (100 ml).
Nej čistší frakce (TLC analýza) se kombinují za zisku 0,022 g (29% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H^O s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min, Rt = 2,69 minuty (90% čistota). MS (M+H: 526). Příklady 398-399
Sloučeniny příkladů 398-399, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 397. Název ~ | (M+H) ' 522 1 - [ Ό-(3,4-dichlor-feny 1)- 4.7- dihydro-5-methytpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-( 1 -oxo-3-fenyl-2-propenyl)- piperazin _ 497 l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4.7- dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yljkarbonyl]-4-(4-pyridinyl-karbonyl)piperazin Příklad 400: 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-4,5--dimethylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-fenylpiperazin
sáSžifeMi
*a*?6
Způsob:
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18.
Titulní sloučenina: Sloučenina l (0,08 g, 0,17 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (1,0 ml). Přidá se NaH (0,005 g, 0,22 mmol, 60%-v oleji) a směs se mísí po dobu 5 minut- Přidá se jodmethan (0,012 ml, 0,18 mmol). Když TLC (5% methanol/dichlormethan) analýza ukáže spotřebování výchozího materiálu, tak se reakce utlumí vodou, směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se nasycenou vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 100% dichlormethanem a potom 3% methanolem/ dichlormethanem, za zisku 0,06 g (75%) titulní sloučeniny ve formě jantarového oleje. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 S 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,99 minuty (96% čistota). MS (M+H: 482). Příklady 401-406
Sloučeniny příkladů 401-406, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 400. HPLC štěpení příkladu 403, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 35% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo
'čéáišk·*,·· -.sU k zisku enantiomerů A (příklad 405) a B (příklad 404). Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při i tnl/min) , UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 14,4 minuty, >99% ee) , enantiomer B (Rt = 28,7 minuty, >99% ee). 1 Příklad Vzorec Název (M+H) 401 Cl C'^ó ° 1 l’[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin 405 402 c'^0 CWCU, 1 TA, 1 -[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 4.7- dihydro-4,5-dimethylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yljkarbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin l-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)- 4.7- dihydro-4,5-dimethylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin 500 403 c':q ci y' o ' r- 500 Ί » ·« * ·»♦ -- · ·· * I · · MS 8 4 • · • · • · ·«· 4«t·
·* ···· chvrální
404
1 -[[7-(2,3-dichlor-fenyl)- 500 4.7- dihydro-4,5-dimethylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl) piperazin, enantiomer b 500 l-[[7-(2,3-dichlorofenyl)-
4.7- dihydro-4,5-dimethylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A 514 l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4.7- dihydro-2,4,5- tr imethy Ipyrazol [ 1,5- a]pyriidin-6-yl]karbonyl]- 4-(4-fluorfenyl)piperazin Příklad 407: 1-[[7-{2,3-dichlorfenyl)-4-[(4-fluorfenyl)methyl]--4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-
v příkladu 18, způsobu 2. i- · ‘ - 9 * 9 .:.*A39 · Μ ·♦>-* ► · c • 9 * I t t » * · *· ·*··
Titulní sloučenina: Sloučenina 1 (0,10 g, 0,21 mmol) se rozpustí v diraethylformamidu (1,0 ml) . Přidá se NaH (0,007 g, 0,27 mmol, 60% v oleji) a směs se mísí po dobu 5 minut. Přidá se 4-fluorbenzylchlorid (0,028 ml, 0,23 mmol). Když TLC (5% methanol/dichlormethan) analýza ukáže spotřebování výchozího materiálu, tak se reakce utlumí vodou, směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 100% dichlormethanem a potom 3% methanolem/ dichlormethanem, za zisku 0,09 g (69%) titulní sloučeniny ve formě jantarového oleje. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H_,0 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,20 minuty (93% čistota) . MS (M+H: 608). Příklad 408: Ethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4--fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]
Způsob
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Sloučenina 1 (0,10 g, 0,21 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (1,0 ml). Přidá se NaH (0,006 g, 0,24 mmol, 60% v oleji) a směs se mísí po dobu 5 minut. Přidá se ethylbromacetát (0,029 ml, 0,26 mmol). Když TLC (5% methanol/dichlormethan) analýza ukáže spotřebování výchozího materiálu, tak se reakce utlumí vodou, směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 100% dichlormethanem a potom 3% methanolem/dichlormethanem, za zisku 0,086 (74% titulní sloučeniny ve formě žluté skloviny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/HaO s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H_,0 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,22 minuty (97% čistota). MS (M+H: 586).
Způsob
O Příklad 409: 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1--piperazinyl]karbonyl]-N,N, 2,5-tetramethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-4(7H)-acetamid
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Sloučenina 1 (0,08 g, 0,16 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (0,8 ml). Přidá se NaH (0,005 g, 0,19 mmol, 60% v oleji) a směs se mísí po dobu 5 minut. Přidá se 2-chlor-N,N-dimethylacetamid (0,021 ml, 0,21 mmol). Když TLC (5% methanol/dichlormethan) analýza ukáže spotřebování výchozího materiálu, tak se reakce utlumí vodou, směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 100% dichlormethanem a potom 3% methanolem/dichlormethanem, za zisku 0,058 (62%) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H^O s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/HzO s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,63 minuty (93% čistota). MS (M+H: 585). Příklad 410: 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4-[2-(dimethylamino)ethyl]--4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-ylJ karbonyl]--4-(4-fluorfenyl)piperazin
t · **5 : i42? ···*
Sloučenina l: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Sloučenina 1 (0,11 g, 0,21 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (1,0 ml). Přidá se hydrid sodný (0,054 g, 0,47 mmol, 60% v oleji) a směs se mísí po dobu 5 minut. Přidá se 5-chlor-2-dimethylaminoethan, hydrochlorid (0,040 ml, 0,27 mmol). Po 25 minutách se reakce utlumí vodou, směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. LC/MS analýza zbytku ukáže, že se jedná hlavně o nezreagovaný výchozí materiál. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (1,0 ml), přidá se hydrid sodný (0,10 g, 4,2 mmol) a směs se mísí po dobu 5 minut. Přidá se 5-chlor-2-dimethylaminoethan, hydrochlorid (0,15 ml, 1,05 mmol). Když TLC (5% methanol/dichlormethan) analýza ukáže spotřebování výchozího materiálu, tak se reakce utlumí vodou, směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu eluovaném 100% ..dichlormethanem a potom 3% methanolem/dichlormethanem, za zisku 0,030 (25%) titulní sloučeniny ve formě žluté skloviny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 1,72 minuty (92% čistota). MS (M+H: 571). Příklad 411: 1-[[4-(cyklopropylmethyl)-7-(2,3-dichlorfenyl)--4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]--4-(4-fluorfenyl)piperazin
F
Způsob:
F
NaH, DMF Br
F
Sloučenina 1: Sloučenina l se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Sloučenina 1 (0,11 g, 0,21 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (1,0 ml). Přidá se hydrid sodný (0,006 g, 0,25 mmol, 60% v oleji) a směs se mísí po dobu 5 minut. Přidá se (brommethyl)cyklopropan (0,0251 ml, 0,27 mmol). Když TLC (5% methanol/dichlormethan) analýza ukáže spotřebování výchozího materiálu, tak se reakce utlumí vodou, směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, prpmyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 100% dichlormethanem a potom 3% methanolem/dichlormethanem, za zisku 0,104 (89%) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/HzO s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/H^O s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,99 minuty (95% čistota). MS (M+H: 554) .
i44? • · · Μ·· ·* Příklad 412: 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1--piperazinyl]karbonyl]-N, N,2,5-tetramethylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-4(7H)-karboxamid
v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Sloučenina 1 (0,22 g, 0,44 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3,0 ml). Přidá se hydrid sodný (0,106 g, 4,44 mmol, 60% v oleji) a směs se mísí po dobu 5 minut. Přidá se . Ν,Ν-dimethylkarbamoylchlorid (0,12 ml, 1,33 mmol). Směs se mísí přes noc. Když TLC (5% methanol/dichlormethan) analýza ukáže spotřebování výchozího materiálu, tak se reakce utlumí vodou, směs se naředí ethylacetátem, přenese' se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 100% dichlormethanem a potom 3% methanolem/dichlormethanem, za zisku 0,22 (87%) titulní sloučeniny. LC/MS analýza ukáže, že sloučenina není čistá. Titulní sloučenina se dále přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 10% ethylacetátem/hexany a potom 50% ethylacetátem/hexany a 100% ethylacetátem, za zisku 0,118 g (47% titulní sloučeniny ve formě bílé skloviny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce
pri 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 S 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/H^O s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,45 minuty (95% čistota). MS (M+H: 571).
Příklad 413 : 1- [ [7-,(2,3-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-4-methyl-5--(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4--fluorfenyl)piperazin
Způsob:
N NH
Stupeň» A Ac20, Et3N CH2CI2
Stupeň 3 /-\ P (TMS)2NLI, thf N—\ - F"A /~N' 2 cf3co2ch2cf3
O O
Stupeň C Cl Cl O O S=/ 4 n^A*3 VJ^cho N-
3 ----“ kyselina octová, piperidin toluen, reflux Dean-Starkův kondenzátor
Stupeň D
Stupeň» E Mel NaH, DMF .'Ví-· ' : : i
: Ί46 .* I «······ • ♦
Stupeň A: Anhydrid kyseliny octové (0,77 ml, 8,14 mmol) se po kapkách přidá do roztoku 4-(4-fluorfenyl)piperazinu l (1,17 g, 6,49 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 30 minutách TLC ukáže, že reakce je kompletní. Směs se přenese do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se za zisku 1,28 g (89% výtěžek) sloučeniny 2 ve formě čiré pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/HaO s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 1,58 minuty (92% čistota). MS (M+H: 223). HMR (CDC13, 400 MHz): 6,96 (2H,m), 6,89 (2H,m), 3,77 (2H, m), 3,62 (2H,m), 3,07 (4H,m), 2,14 (3H,s). Sloučenina 2 se použije bez dalšího přečištění v následuj ícím stupni.
Stupeň B: Hexamethyldisilazid lithia (6,1 ml, 6,1 mmol, 1M v tetrahydrofuranu) se po kapkách přidá k roztoku sloučeniny 2 (1,22 g, 5,5 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) o teplotě -78 °C. Po 40 minutách se do žlutého roztoku přidá 2,2,2-trifluorethyltrifluoracetát (0,9 ml, 6,6 mmol). Reakční směs se změní ze žluté na čirou. Po dalších 10 minutách se chladící lázeň odstraní a směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Za dalších 30 minut se reakce utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného, naředí se ethylacětátem, přenese se do separační nálevky, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se na silikagelu tak, že se získá volně sypký prášek. Získaný prášek se vloží do chromatografické kolony předem naplněné silikagelem a 30% ethylacetátem/hexany. Elucí s 30% ethylacetátem/hexany se získá 0,998 (57% výtěžek) sloučeniny 3 ve formě žluté pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 40-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90%
'· ♦ »« 4··· .: ,·*. ·* : : : 147:
MeOH/HzO s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,87 minuty (90% čistota). MS (M+H: 319). HMR (CDC13, 400 MHz) (sloučenina existuje v enolové formě) :7,00 (2H,m), 6,90 (2H,m), 5,80 (1H, s), 3,79 (4H,m), 3,13 (4H,m) .
Stupeň C: Sloučenina 3 a sloučenina 4 se kondenzují způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2, kroku B, za zisku sloučeniny 5. Sloučenina 5 se použije bez dalšího přečištění v následujícím stupni.
Stupeň D: Sloučenina 5 a sloučenina 6 se kondenzují způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2, kroku Cl, za zisku sloučeniny 7. Reverzní fáze LC/MS pro surovou sloučeninu 6: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 S 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 S 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt =4,12 minuty (58% čistota). MS (M+H: 540). Sloučenina 7 se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 20-50% ethylacetátem/hexany, po které následuje rekrystalizace z ethylacetátu/hexanů, za zisku 0,084 g (6% výtěžek) sloučeniny 7 ve fromě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 S 0,2% H3P04, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 S 0,2% H3P04), 4 ml/min. Rt =4,15 minuty (92% čistota).
Stupeň E: Sloučenina 7 (0,08 g, 0,,14 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (1,0 ml). Přidá se NaH (0,005 g, 0,19 mmol, 60% v oleji) a směs se mísí po dobu 305 minut. Přidá se jodmethan (0,010 ml, 0,16 mmol). Směs se mísí po dobu 2 hodin a reakce se potom utlumí nasyceným roztokem chloridu amonného, naředí se ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek
: i4s; se přečistí preparativní HPLC s reverzní fází: YMC S5 ODS 20 x 100 mra Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 10 minutový gradient 30-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H^O s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/H^O s 0,1% TFA), 20 ml/min.
Rt = 10,6 minuty, za zisku 0,037 g (45%) titulní sloučeniny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt =4,37 minuty (89% čistota). Příklady 414-421
Sloučeniny příkladů 414-421, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 413. HPLC štěpení příkladu 416, Chiralpak AD kolona (50 x 500 mm) , eiuovaná 50% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 418) a B (příklad 417). Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eiuovaná 50% ethanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 14,4 minuty, 89% ee), enantiomer B (Rt = 28,7 minuty, 87% ee). ·ι%> ···>· - :-1----— Příklad Vzorec
Název (M+H) l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-(trifluor- methyl)pyrazo![l,5- a]pyrimidin-6- yl~karbonyl]-4-(4-fluor- fenyl)piperazin 554 1 -[[7-(2,3-dichlorefenyl)- 4,7-dihydro-2-methyl-5- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4-fluor- fenyl) piperazin 554 1 -[[7-(2,3-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-2,4-dimethyl- 5-(trifluor-methyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- lluorofenyl)piperazin 568 l-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-2,4-dimethyl- 5 -(trifluormethy l)pyrazol- [l,5-a]pyrimidiri-6- yl]karbonyl]-4-(4-fluor- fenyl)piperazin, enantiomer b 568 1 -[[7-(2,3-dichlor-fenyl)- 4,7-dihydro-2,4-dimethyl- 5-(trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4-fluor- fenyl)piperazin, enantiomer A 568 *15 d* 419 Cl "V. CřXO^ ‘ 540 l-[[7-(3,4-dichlo-rofenyl)- 4,7-dihydro-5- (trifluormethyl) pyrazoI[l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4-fluor- fenyl)piperazin 1 O o i 1 l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)- 554 4,7-dihydro-2-methyl-5-(trífluormethyl)pyrazol[ 1,5 420 Vfp « -a]pyrimidin-6- yl)karbonyl]-4-(4-f luor- fenyl)piperazin -.-··· 1 Příklad 421: 1-[[l-benzoyl-7-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4,7--tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]-karbonyl]-4-fenylpiperazin
Sloučenina i: Sloučenina l se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Benzoylchlorid (0,007 ml, 0,06 mmol) a pyridin (0,008 ml, 0,10 mmol) se přidají do roztoku sloučeniny 1 (0,08 g, 0,17 mmol) v dichlormethanu (5 ml) o teplotě 0 °C. Po 1 hodině TLC ukáže, že reakce je kompletní. Reakce se utlumí methanolem
a reakční směs se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na. sílikagelu za eluce 80% ethylacetátem/hexany za zisku 0,024 g (81%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 4,05 minuty (86% čistota). MS (M+H: 588). HMR {CDC13, 400 MHz): 8,08 (lH,s), 8,06 (lH,s), 7,51 (1H, m), 7,37 (2H,t, J=8 Hz), 7,28 (lH,m, 7,18 (2H,m), 7,08 (lH,m), 6,9-6,7 (3H,m), 6,45 (lH,bs), 5,60 (1H,bs), 4,15-2,8 (6H,m), 2,20 (lH,bs), 1,88 (3H,s), 1,45 (lH,bs). - Příklady 422-431
Sloučeniny příkladů 422-431, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 421.
Příklad Vzorec 422 Cl (V CK' X X °^A OL- u 423 Cl íY λ U 0=^A H U 424 a cY -v/ V o n ,n~-n °^A ULIJ Název (M+H) 1 -[[ 1 -benzoyl-7-(3,4- dichlorfenyl)-1,2,4,7- tetrahydro-5-methyl-2- oxopyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl] karbony l)-4-feny 1- 588 piperazin 526 l-[[l-acetyl-7-(3,4- dichlorfenyl)-l ,2,4,7- tetrahydro-5-methyl-2- oxopyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yljkarbonyl]-4-fenyl- piperazin 1 -[[7-(3,4-dichlor-feny 1)- 1,2,4,7-tetrahydro-5- methyl-2-oxo-l-(l- oxobutyl)pyrazol[ 1,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4- fenylpiperazin 554
CÍH
ru\ i zo
• « é 9 425 Cl ·*· .ér >-i Ti .-Cřτη H u 426 cr* >-< li IX 427 XX, 428 ιΓΎ“ i ( Ví °"^A OL·*, Μ XJ 429 Cl rV Vs „ ^•νν'ιΛι °^A CL· XX, 430 . Cl rV <M° XX „_VN'N íT"n^| °^Λ OL·, K XX, ···· **' «··# i-[[l-(cyklopropyl karbonyl)-7-(3,4- dichlorfeny 1)-1,2,4,7- tetrahydro-5-methyl-2- oxopyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-fenyl- piperazin l-[[l-(cyklopropyl-karbonyl)-7-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahyd re-S-in ethyl-2-oxopyrazol[l,5-a]pyriinidin-6-yl]car-bonyl]-4-(4-fluor-fenvDpjperazin 1 -[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-1,2,4,7-tetra-hydro-5-methyl-1 -(3 -methyl-1 -oxobutyl)-2-oxopyra-zolo(l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin l-[[7-(2,3-dichlorefenyl)- (2,2-dimethyl-l- oxopropyl)-l ,2,4,7- tetrahydro-5-methyl-2- oxopyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yJ]karbonyl]-4-fenyl- piperazin l-[[l-(cyklopropyl-karbony 1)-7-(3,4-dichlorfeny 1)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenvllpjperazin l-[[l-(cyklobutyl- karbonyl)-7-(3,4- dichlorfenyl)-1,2,4,7- tetrahydro-5-methyl-2- oxopyrazol[l,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4-fluor- fenyl]piperazin 552 570 586 568 570 584
♦ « 253Í f <e 0) • f'".V • f · • » * • » € ··. 4··· ♦ · • * • · ···
1- [[7-(3,4-dichlor-feny))-l,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-1 -(2-methyl-1 -oxopropyl)- 2- oxopyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl)-karbonyl]-4-(4-fluor-fenyljpiperazin 572 Příklad 432: 1-[[7-(2,3-dičhlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl -1-[(1-methylethyl)sulfonyl]-2-oxopyrazol[1,5-a)pyrimidin-6-yl]--karbonyl]-4-fenylpiperazin
Způsob:
i-PrS02CI —--► CH2CI2, Pyridin
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Isopropylsulfonylchlorid {0,11 ml, 0,97 mmol) a pyridin (0,12 ml, 1,46 mmol) se přidají do roztoku sloučeniny 1 (0,234 g, 0,487 mmol) v dichlormethanu (10 ml) o teplotě 0 °C. Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách TLC ukáže, že reakce je kompletní. Reakce se utlumí methanolem a reakční směs se zahustí. Zbytek se přečis’tí chromatografií na silikagelu za eluce 5% methanolem/ethylacetátem za zisku 0,095
íaSii;. *154 « · ♦ ? g {33%) titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 trati Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,57 minuty (92% čistota). (M+H: 590).
Příklad 433: l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl--1-[(l-methylethyl)sulfonyl]-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl] --karbonyl]-4-(4~fluorfenyl)piperazin C1
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 432 . Příklad 434: 7 -(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N--(l-methylethyl)-2-oxo-6-[(4-fenyl-l-piperazinyl)karbonyl]-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-l(2H)-karboxamid
Způsob:
i-PrNCO ->- CH2CI2, Pyridint
HN O O
N
15¾ • * «*· ·«·'·
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Isopropylisokyanatan (0,034 ml, 0,35 mmol) a pyridin (0,057 ml, 0,706 mmol) se přidají do roztoku sloučeniny 1 (0,170 g, 0,350 mmol) v dichlormethanu (50 ml) o teplotě 0 °C. Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách TLC ukáže, že reakce je kompletní. Reakce se utlumí methanolem a reakční směs se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za eluce 75% ethylacetátem/hexany za zisku 0,027 g (13%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,68 minuty (95% čistota). (M+H: 569). Příklady 435-436
Sloučeniny příkladů 435-436, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 434. Příklad Vzorec Název 1 (M+H) 435 H /Cl -Cl o "Ό 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2-oxo-6-[(4-fenyl-l-piperazinyl)karbonyl]pyrazol-' {1,5-a]pyrimidin-l (2H)-karboxamid 541 436 „^° v ν.μΛ H /Cl /Cl o 'Vh 'CF· το 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-oxo-6-[(4-fenyl-l -piperazinyl)-karbonyl]pyrazol[l,5-a]-pyrimidin-1 (2H)-karboxamid 527 >.v. t v;
·# #· »' 9' « • · tfe * · ♦ • ♦ * »« ··*· ! f * - - ι : : : isá T w ^ _ dia a a O ň i Příklad 437: 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbony1]-4,7-dihydro-N,N,5-trimethyl-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-l(2H)-karboxamid
Cl
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Dimethylkarabmoylchlorid (0,10 ml, 1,1 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 1 (0,52 g, 1,0 mmol) v pyridinu (5 ml) o teplotě 0 °C. Získaná směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, chladící lázeň se odstraní a směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu eluovaném 5% methanolem/ethylacetátem za zisku 0,038 g (6%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 TurboPack Pro 4,6 x 33 mm kolona, UV detekce při 220 lambda, 2 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/H^O s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 1,97 minuty (92% čistota). MS (M+H: 573). (M+H: 590). ΛΐI**»11, »*:< : : : ·ΐ5ΐ « * « « ® · Příklad 438: 1-[[1-(3-butenyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7--tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] --4-(4-fluorfenyl)piperazin : : : ·ΐ5ΐ « * « « ® ·
F
Sloučenina l: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: (Brommethyl)cyklopropan (0,246 ml, 1,82 mmol) se přidá do směsi sloučeniny 1 (0,831 g, 1,66 mmol) a uhličitanu draselného (g, mmol) v dimethylformamidu (10 ml) . Získaná směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a Zahustí se. Zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu eluovaném 5% methanolem/ethylacetátem za zisku 0,03 g (3%) titulní sloučeniny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/H^O s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,99 minuty (87% čistota). MS (M+H: 556).
« ·* ·· · ♦ .155 ·* • · ··· ···· Příklady 439 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin a 440: 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxo-l,4-bis-(2,2,2-trifluorethyl)pyrazol[1/5-a]pyrimidin-6-yl]-karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin
Příklad 439 Příklad 440
Způsob:
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučeniny: 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonát (0,49 g, 2,1 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 1 (0,967 g, 1,93 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Přidá se hydrid sodný (0,12 g, 2,89 mmol). TLC (10% methanol/ethylacetát) ukáže spotřebování sloučeniny l. Získaná směs se naředí ethylacetátem, přenese se do separační nálevky, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 100% ethylacetátem a potom 10% methanolem/ethylacetátem za zisku směsi titulních sloučenin. Titulní sloučeniny se separují preparativní HPLC s reverzní fází na YMC S5 ODS 20 x 100 mm koloně, 25 ml/min, 15 minutová gradientově eluce 50%-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 S 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA). Sloučenina příkladu 439 - Rt = 11,05 minuty. Sloučenina příkladu 440 - Rt = 11,88 minuty. Sloučenina příkladu 439: Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H^O s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 2,87 minuty (95% čistota). MS (M+H: 584). Sloučenina příkladu 440: Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 S 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,25 minuty (85% čistota). MS (M+H: 666). Příklad 441: 1-methylethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-oxopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-1 (2H) -karboxylové
Cl
Způsob:
Cl O
F
Sloučenina 1: Sloučenina l se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: Isopropylchlorformiat (1,0 ml, 1,0 mmol, 1M v toluenu) se přidá do roztoku sloučeniny 1 (0,46 g, 0,92 mmol) v pyridinu (5 ml) o teplotě 0 °C. Získaná směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a chladící lázeň se odstraní. Po přidání methanolu pro utlumení reakce se směs zahustí. Zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu eluovaném 5% methanolem/ ethylacetátem za zisku 0,057 g (11%) titulní sloučeniny ve formě světle růžové pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,67 minuty (95% čistota). (M+H: 573). Příklad 442: l-[(4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6--yl)karbonyl]-4-fenylpiperazin o
·# ·· :· . • · • « ♦ ··*
• « ·«♦ ·· • 4 ,16¾ ··· ····
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Stupeň A: Sloučenina 2 (0,6 ml, 4,4 mmol) a anhydrid kyseliny octové (0,83 ml, 8,8 mmol) se přidají do roztoku sloučeniny 1 (0,72 g, 2,9 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Směs se mísí přes noc, nalije se do vody a extarhuje se dichlormethanem. Extrakty se kombinují, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 50% ethylacetátem/hexany až 100% ethylacetátem/hexany za zisku 0,290 g (38% výtěžek) sloučeniny 3 ve formě bezbarvého sirupu. (M+H: 259) .
Stupeň B: Kondenzace sloučeniny 3 a sloučeniny 4 se provede způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2 stupni C, za zisku titulní sloučeniny. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA,
.: ,·\ ·· · · ? . • 9 : : : ΐ6* .· ·: : .:. .. μ* ···· ·* ···· rozpouštědlo Β: 90% MeOH/H^O s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 1,96 minuty (87% čistota). (M+H: 323). Příklad 443: Kyselina 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1 piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-S-methylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-2-karboxylová
Cl
Sloučenina 1: Sloučenina l se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Stupeň A: Hydroxid lithný (0,43 g, 1,8 mmol) se rozpustí ve vodě (3 ml) a přidá se pomalu při teplotě místnosti do roztoku sloučeniny 1 v tetrayhdrofuranu (9 ml). Získaná směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. TLC ukáže, že všechna sloučenina 1 byla spotřebována. Směs se utlumí přidáním kyselé :«-63 ··· ···· • ♦· »· · t ··· ·· ι ·· β * * · • · · • · · ·· ·Μ·
Dowex pryskyřice. Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se naředí ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se přes bezvodý síran sodný a zahustí se za zisku 0,41 g (86% výtěžek) sloučeniny 2 ve fromě světle žluté pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,37 minuty (96% čistota). (M+H: 530).
Stupeň B: EDCI (0,025 g, 0,13 mmol), DMAP (0,03 g, 0,02 mmol) se přidají do roztoku sloučeniny 2 (0,0508 g, 0,1 mmol) a diethylaminu (0,014 ml, 0,13 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Směs se mísí přes noc. TLC ukáže, že zbývá určité množství výchozího materiálu. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 5% méthanolem/ ethylacetátem za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s -0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,74 minuty (91% čistota). (M+H: 585) . Příklady 444-449
Sloučeniny příkladů 444-449, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 443. ή ' -''rrilďfr i iíiff 'r ‘ '·*- ! ·· . · * · ·ο ' · · ··· · β· « ο * ·· • · " · · · ·· e s ικ4: · : ··· ·® ··· ···· ·· ···· Příklad Vzorec Název (M+H) 585 444 Cl Λγα 7-(3,4-dichlorfenyl)-N,N-XJ o diethyl-6-[[4-(4-0. -fluorfenyl)-l- 1 l i Λ piperazinyl]karbony]]4,7-Η XX dihydro-5-' methylpyrazol[l ,5- a]pyrimidin-2-karboxamid 445 a [íSf 7-(3,4-dichlorfenyl)-o N AJL ^ 6-[[4-(4-£luorfenyl)-l-ηο-^-ηΗ^Λ UU, piperazinyl]karbonyl]4,7-v=/ ” dihydro-N-(4- - hydroxyfenyl)-5-methylpyrazol[l,5- -a]pyrÍinidin-2-karboxamid 621 446 Xs* l-L________ (X l-[[7-(3,4-o n AX ~ dich!or-fenyl)-4,7dihydro-5- 7 methyl-2-[[(2S)-2-(l-O H Ιχ, pyrrelidinylmethyl)-!- - pyrrolidinyl]karbonyl]-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor hen I i erazin 7 666 447 Cl G hnitO h2n XAř 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1 -piperaziny 1] karbonyl]4,7-dihydro-5-methylpyrazol[i 15-a]pyrimidm-2-karboxamid 529 448 Cl ^ X M VmVi '-χχ 7-(3,4-dichlorfeny 1)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]4,7-dihydro-5-methyl-N-(fenylmethyl)pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-2-karboxamid 619 449 a ór Ογν, XX, 7-(3,4-dichlorfenyl)- 6-[[4-(4-fluorfenyl)-l- piperazinyl]karbonyl]4,7- dihydro-5-methyl-N-(2- fenylethyl)-pyrazol[l ,5- a]pyrimidin-2-karboxaraid 633 M!é* . «“tví .
'ί*τ·ΐΡ·Η&£ί>:··
·» ···· 2 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/Η,,Ο s 0,1% TFA) , 4 ml/min. Rt = 3,60 minuty (81% čistota). (M+H: 511). Příklad 451: 1,1-dimethylester kyseliny 3-brom-7-(3,4--dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 4.
Titulní sloučenina: Fenyltriraethylammoniumbromid (0,057 g, 0,14 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 1 (0,05 g, 0,13 mmol) v dichlormethanu (2 ml) o teplotě 0 °C. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti během 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Získaný zbytek se přečistí preparativní TLC (Analtech, silikagel, 20x20 cm, 1000 u). Eluce 25% acetonem/hexany vede k zisku 0,047 g (79% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/HzO s 0,2% H3P04, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 S 0,2% H3P04) , 4 ml/min. Rt = 4,67 minuty ,(95% čistota). Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% MeOH/H^O s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% MeOH/HzO s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 4,19 minuty. MS (EM, M+l: 458) HMR (CDC13, 400 MHz): 7,37 (lH,d,J=2,0 Hz), 7,36 <lH,d, J= 8,0 Hz), 7,33 (1H,s), 7,12 (lH,dd,J=2,2 a 8,4 Hz), 6,38 (1H,S), 6,27 (1H,s), 2,53 (3H,s), 1,36 (9H,s). Příklad 452: 1-[[3-brom-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin
Sloučenina příkladu 452 se připraví způsobem popsaným v příkladu 451. (M+H) 547. Příklad 452: 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenylpiperazin
η ♦· S1357; .«· ¥ ··__ * ♦ · ♦ f · f · · ο · · «·.%' · · · %
Sloučenina l: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18, způsobu 2.
Titulní sloučenina: N-chlorsukeinimid (0,0102 g, 0,076 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny i (0,0343 g, 0,073 mmol) v dichlormethanu (4 ml) o teplotě 0 °C. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti během 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Získaný zbytek se přečistí preparativní TLC (Analtech, silikagel, 20x20 cm, 1000 u). Eluce 50% acetonem/hexany vede k zisku 0,0287 g (77% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje, který tuhne při stání. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,2% PPA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,2% PPA), 4 ml/min. Rt = 4,21 minuty (91% čistota). Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 3,72 minuty. MS (EM, M+l: 501). Příklady 454-463
Sloučeniny příkladů 454-463, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 453.
Sloučenina příkladu 456 se získá z jednoho enantiomeru B sloučeniny příkladu 30, a sloučenina příkladu 457 se získá z jednoho enantiomeru A sloučeniny příkladu 29. Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při l ml/min), UV detekce při 254 lambda, sloučenina příkladu 456 - Rt = 5,9 minuty, >99% ee, sloučenina příkladu 457 - Rt = 6,3 minuty, >99% ee..
• »· «·· * ♦ · · 4 *·' .· . · .. Ψ · é ě . · • ··#· · • · · · · • ·····» ·*> ··**
Sloučenina příkladu 458 se získá z jednoho enantiomeru A sloučeniny příkladu 51, a sloučenina příkladu 459 se získá z jednoho enantiomeru B sloučeniny příkladu 52. Chiralcel OD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 30% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, sloučenina příkladu 458 - Rt = 7,8 minuty, >99% ee, sloučenina příkladu 459 - Rt = 8,4 minuty, >99% ee.
Sloučenina příkladu 460 se získá z jednoho enantiomeru A sloučeniny příkladu 169, a sloučenina příkladu 461 se získá z jednoho enantiomeru B sloučeniny příkladu 168. Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 20% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, sloučenina příkladu 461 - Rt = 9,2 minuty, >99% ee, sloučenina příkladu 460 - Rt = 9,4 minuty, >99% ee.
Sloučenina příkladu 462 se získá z jednoho enantiomeru A sloučeniny příkladu 81, a sloučenina příkladu 463 se získá z jednoho enantiomeru B sloučeniny příkladu 82. Chiralpak AD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 20% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 1 ml/min), UV detekce při 254 lambda, sloučenina příkladu 462 - Rt = 8,25 minuty, >99% ee, sloučenina příkladu 463 - Rt = 8,28 minuty, >99% ee.
rite..·
\Í6Í' Ψ
Příklad Vzorec Název (M+H) 454 520 (I L- ci o dichlorfenyl )-4,7-dihydro-n^mAvAn^n 5-methyl-pyrazole[ 1,5-<* ι Γι' a]pyrimidin-6- yl]karbonyI]-4-(4- Cl fluorfenyl)piperazin 455 9* <90 X.ci l-[[3-chlor-7-(3,4- Γ Jj dichlorfenyl)-4,7-dihydro- o 5-methyl-pyrazol[l,5- N__ AA a]pyrimidin-6- jT V ^ yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin α h 456 l-[[3-chlor-7-(2,3- 502 [I J^CI chirální dichlorfenyl)-4,7-dihydro-0 5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6- ťSd JÍ 1 ] yl]karbonyl]-4- fenylpiperazin, enantiomer Cl H U^J b 457 A/Cl 502 [1 X-CI dlirální l-[[3-chlor-7-(2,3- 0 dichlorfenyl)-4,7-dihydro-ν.ν/\Λνζ\ 5-methyl-pyrazol[l ,5-<* i |T i i a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-fenyl-ci H 0 J piperazin, enantiomer A
ΧΐΛ-WZo
l-[[3-chlor-7-(2,3- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin,
enantiomer A l-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer b 520 520 460
chirální 534
Cl
l-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfeny l)-4,7-dihydro-2 ,5-dimethyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A l-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfeny l)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[l, 5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer b 534 462
Cl chirální
534 463
Cl chirální
l-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-di hydro-2,5-dimethyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A 534 l-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4, 7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-yljkarbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer b m* '.'v : í »«·
171 ►·· ···· Příklad 464: l,1-dimethylethylester kyseliny 3-chlor-7--(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6- karboxylové
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 4.
Titulní sloučenina: Pyridin-hydrochlorid (0,020 g, 0,173 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 1 (0,060 g, 0,158 mmol) v dichlormethanu (4 ml) o teplotě 0 °C. Po 2 minutách se přidá N-chlorsukcinimid (0,0231 g, 0,174 mmol). Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se po dobu 13 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Získaný zbytek se přečistí preparativní TLC (Analtech, silikagel, 20x20 cm, 1000 u). Eluce 20% acetonem/hexany vede k zisku 0,0092 g (14% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje. Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,2% PPA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H_0 s 0,2% PPA), 4 • ·
• · · ·· ee ·-· ♦ >' * ml/min. Rt = 4,61 minuty {94% čistota). Reverzní fáze LC/MS: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona, UV detekce při 220 lambda, 4 minutový gradient 0-100% rozpouštědla B/A (rozpouštědlo A: 10% Me0H/H20 s 0,1% TFA, rozpouštědlo B: 90% Me0H/H20 s 0,1% TFA), 4 ml/min. Rt = 4,71 minuty. MS (EM, M+l: 414). HMR (CDC13, 400 MHz): 7,37 (1H,s), 7,36 (lH,d, J = 1,7 Hz), 7,36 (lH,d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 6,45 (lH,brs), 6,24 ((lH,s), 2,52 (3H,S), 1,36 (9H,s). Příklad 465: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(5-fenyl--2-oxazolyl)pyrazol[1,5-alpyrimidin
Cl
H
Způsob:
Cl
H
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným v příkladu 16.
% * * *. W 9 »«» <? · · * «'r V: • · · «ί m : 172 * ; ,* · · » + · ·< · · · · · ·
Sloučenina 3: Sloučenina 1 (200 mg, 0,62 mmol) se suspenduje ve 2 ml dichlormethanu. Přidá se triethylamin (300 ul, 2,2 mmol) a 2-aminoacetofenon 2 (116 mg, 0,68 mmol) a potom brom-tris-pyrrolidino-fosfonium-hexafluorfosfát (PyBrOP) (312 mg, 0,68 mmol). Všechna pevná látka se rozpustí po adici PyBrOP a reakční směs se mísí po dobu 4 hodin. Směs se vnese na silikagel a přečistí se rychlou chromátografií na silikagelu eluovaném 40% acetonem/hexanem, za zisku 106 mg (39%) růžové pevné látky. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 44180-148-16; XH COSY (400 MHz, CD3OD); 13C NMR (100 MHz, CDC13); HPLC > 99% při 4,0 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolona; 10-90% methanol, voda s 0,2% gradientem kyseliny fosforečné během 4 min.; 4 ml/min.; UV detekce při 220 nm).
Titulní sloučenina: Amid 3 (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí ve 2 ml oxychloridu fosforečného a zahřívá se při 112 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom utlumí na ledu a extrahuje se ethylacetátem.
Extrakty se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za zisku 339 mg hnědého oleje. Olej se přečistí rychlou chromátografií na silikagelu eluovaném 20-40% acetonem, hexanem za zisku 50 mg (51%) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. T.t. 229-231 °C; ^H NMR (400 MHz, CD30D); MS (ESI) m/z 423 (MH*); HPLC > 99% při 4,7 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolona; 10-90% methanol, voda s 0,2% gradientem kyseliny fosforečné během 4 min., potom 90% methanol, voda; 4 ml/min.; UV detekce při 220 nm). Příklady 466-469
Sloučeniny příkladů 466-473, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 465.
% ·· , «H >ie <* «4 «ι *' 4 · '"é · · : rn* : ,*
Příklad 1------- Vzorec Název (M+H) 466 Cl Čr° J/K> H 7 -(3,4-dichlorefeny 1)- 4,7-dihydro-5-methyl-6- (5-fenyl-l,3,4-oxa-diazol- 2-yl)pyrazol[l,5- a]pyrimidin 424 467 Cl íV’ %r"Q H 6- ( 1 H-benzimidazol-2-y 1)- 7- (3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[l,5-a]pyrimidin 6-(2-benzothiazolyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7 dihydro-5-methyl-pyrazol[ 1,5-a]-pyrimidin 396 468 Cl rVcl _ χχΡ ΟΓλ 8 H 413 469 Cl A-ci jjrQ {Yr\ H 7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-dihy dro-5-methy 1-6-( 1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)pyrazol[l,5-a]-pyrimidin 410 •JS€e.
«.· li
·* f i t f, é 'Φ '· · 1.7.5 Příklad 470: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-[5--(trifluromethyl)-l-propyl-lH-benzimidazol-2-yl]pyrazol[1,5-a]-pyrimidin _
Způsob:
Cl
Sloučenina 2: Do roztoku kyseliny l, připravené způsobem popsaným v příkladu 16 (0,15 g, 0,463 mmol), 2-(n-propylamino)-5-trifluor-methylanilinu (0,141 g, 0,648 mmol) a DMAP 5 mg, kat.) se přidá EDCI (0,124 g, 0,0648 mmol) a roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. ReakČní směs se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organický roztok se suší přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odpaří. Surová sloučenina 2 se použije bez dalšího přečištění.
Titulní sloučenina: Sloučenina 2 se rozpustí v oxychloridu fosforečném (4 ml) a směs se zahřívá při 80 °C po dobu 4 hodin.
TLC ukáže, že reakce není dokončena. Přidá se další oxychlorid fosforečný (2 ml) a směs se zahřívá po dobu 2 hodin a potom se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Směs se potom utlumí na ledu, alkalizuje se hydroxidem amonným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se suší přes síran hořečnatý a zahustí se. Surový produkt se přečistí preparativní chromatografií s reverzní fází (YMC PACK ODSA S3 20 x 100 mm kolona, gradient 50-100 methanol, voda s 0,1% TFA během 10 minut, 20 ml/min; UV detekce při 220 nm). Vhodné frakce se odpaří, zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, organický roztok se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku produktu (27 mg, 11,5%) ve formě světle hnědé skioviny. (M+H)* m/z 506; HPLC 91,1% při 4,6 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolona; gradient 10-90% methanolu, vody s 0,2% kyselinou fosforečnou během 4 minut; 4 ml/min.; UV detekce při 220 nm). Příklady 471-482
Sloučeniny příkladů 471-482, uvedené v tabulce uvedené dále, se připraví způsobem podobným způsobu podle příkladu 470. HPLC štěpení sloučeniny příkladu 480, Chiralcel OD kolona (50 x 500 mm), eluovaná 25% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při 50 ml/min), UV detekce při 254 lambda, vedlo k zisku enantiomerů A (příklad 481) a B (příklad 482). Analytická Chiralcel OD kolona (4,6 x 250 mm), eluovaná 25% isopropanolem/hexany, obsahujícími 0,1% triethylaminu, při l ml/min), UV detekce při 254 lambda, enantiomer A (Rt = 7,2 minuty, >99% ee), enantiomer B (Rt = 10,0 minuty, >99% ee). • »' · ·' r ·* ·· « · <
6-(5-buty 1-1,3,4-oxadiazol- 2-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7dihydro-5- methylpyrazol[l,5- a]pyrimidin l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(4-methyl-1 Hbenzim idazol-2-yl)pyrazol[l ,5-a]pyrimidin Název (M+H) 404 410 473 CY^ 1 ~| CI^V^ /> l-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-/L ij /—7 4,7-dihydro-5-methyl-6-|[ N\ (1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) pyra-H zol[l,5-a]pyrimidin 474 Cl n J 7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-6-(imidazo- 1 II ^— [l,5-a]pyridin-3-yl)-5-J*"N \\ methylpyrazol[l,5-Vjíi Ji a]pyrimidin N ^ H 475 Cl No2 7-(3,4-dichlorfeny 1)-íj | / 6-(l-ethyl-5-nitro-lH- __/ \ benzimidazol-2-yl)-4,7- T ji y_y dihydro-5-methyl- pyrazol[l,5-a]pyrimidin ^ c. r< „V.1™· 1 π 476 £1 0-[D“Cni0r 1 ^1 1 methylethyl)-lH- P1 benzimidazol-2-yl]-7-(3,4-[1 J /=( dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N—\\ /) 5-methyl-pyrazol[l,5-.. A. J/ /--7 alpyrimidin ,Ν'-Ν ||^n ^ , - -H ^- .......<c,áíž'·,; .,2.'..·.. 410 510 469 472
·: ·· .«6 β'ι 5 e ? £7$ •j ·ΛΤ. *·, ·*' * *' # · %': *j *' ** ¢. · *' * » « % « » · %> * · * 9 · ·>* ·· ·· ♦ ·> · · ♦ »
6-(5-chlor-1 -ethyl-1H-benzimidazol-2-y 1)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin 7-(3,4-dichlorfenyl)- 456.35 6-(5-fluor-1 -propyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-rnethylpyra-zole[ 1,5-a]pyrimidin 458 479 480 481 482
Cl
Cl
506 7-(3,4-dichÍorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-[l-(l-methylethyl)-5-(tr iluormethy 1)-1H-benzimidazol-2- yl]pyrazol[l ,5-a]pyrimidin —— 7-(3,4-dichlorfenyl)- 6- (5-fluor-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin 7- (3,4-dichlorfenyl)- 428 6-(5-fluore-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin, enantiomer A
7-(3,4-dichlorfenyl)- _ 6-(5-fluero-l-methyl-lH- 428 benzim idazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin, enantiomer b
Příklad 483: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-[1- (fenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin
Cl
Způsob:
I8CÍ • · e • i p'# 'e * e «' * * tf· • • i*1 f · « ,♦ * • • · t · • t · • % · · · *
Sloučenina l: Sloučenina l se připraví způsobem podle příkladu 16.
Sloučenina 2: Sloučenina 2 se připraví ze sloučeniny l a fenylendiaminu způsobem podle příkladu 470.
Sloučenina 3: Suspenze sloučeniny 2 (50 mg, 0,121 mmol), NaHC03 (50 mg, 0,6 mmol) a benzylbromidu (20 mg, 0,121 mmol) v DMPU (0,5 ml) se mísí při teplotě místnosti přes noc. Další ekvivalent benzylbromidu se přidá pro dokončení reakce. Suspenze se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se suší (MgS04) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném hexanem:acetonem (2:1) za zisku jedné ze sloučenin 3 a 3* (přesné struktury nejsou určeny) (24,8 mg, 41%) ve formě bílé pevné látky. T.t. 135-140 °C; (M+H)- m/z 504; HPLC 100% při 4,4 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolona; gradient 10-90% methanolu, vody s 0,2% kyselinou fosforečnou během 4 minut; 4 ml/min. ; UV detekce při 220 nm) .
Titulní sloučenina: Sloučenina 3/3' se rozpustí v oxychloridu fosforečném (1,5 ml) a směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin. Zahřívání se potom přeruší a směs se enchá stát při teplotě místnosti přes noc. Směs se utlumí na ledu, alkalizuje se hydroxidem amonným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se suší přes síran hořečnatý a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií (silikagel, 50% aceton/hexany) za zisku 6,6 mg titulní sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky. T.t. 225-230 °C; [M+H]*, m/z 486; HPLC 100% při 3,8 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 kolona, gradient 10-100 methanol, voda s 0,2% kyselinou fosforečnou během 4 minut, 4 ml/min; UV detekce při 220 nm) . Příklad 484: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-N-(2-pyridinylmethyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid
Cl
oX
Schéma:
ř-BuOH
toluen 110°C
7 /O
Syntéza sloučeniny 3: Roztok rekrystalizovaného {aceton, hexan) 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu (1, 25,0 g, 173,5 mmol) v dichlormethanu (350 ml) se zpracuje pyridinem (27,4 g, 346,9 mmol). Reakční směs se ochladí na -5,1 °C. Do tohoto míšeného roztoku se přidá během 50 minut roztok methoxyacetylchloridu (2, 20,7 g, 190,8 mmol) v dichlormethanu (150 ml), za udržování reakční teploty pod 1,5 °C. Reakční směs se zbarví oranžově a vytvoří se sraženina. Reakční směs se nechá zahřát na 17,5 °C během 40 minut. Reakční směs zhnědne a sraženiny se rozpustí. Poté, co TLC (100% ethylacetát) ukáže, že reakce je dokončena,, se reakce utlumí 3,7% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (500' * ·ν ·· ·♦ f 183 ·♦ ♦
ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem). Organické extrakty se kombinují a promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se přes bezvodý síran horečnatý a přefiltrují se. Rozpouštědlo se odstraní. Získaný olej se suší ve vysokém vakuu na konstantní hmotnost za zisku sloučeniny 3 (33,11 g) s výtěžkem 88,3%).
Syntéza sloučeniny 4: Do roztoku sloučeniny 3 (33,1 g, 153 mmol) ve 100 ml toluenu se přidá 2-methyl-2-propanol (100 ml, 1,05 mol) a reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 1,5 hodině se reakční směs zahustí za zisku sloučeniny 4 (30,2 g) s výtěžkem 100%.
Syntéza sloučeniny 5: Do roztoku beta-ketoesteru sloučeniny 4 (30,2 g, 160,6 mmol) v dimethylformamidu (120 ml) se přidá 3,4-dichlorbenzaldehyd (28,13 g, 160,6 mmol), potom 3-aminopyrazol (14,7 g, 176,7 mmol), potom hydrogenuhličitan sodný (54 g, 642,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom ochladí na 35 °C a přenese se do rychle míšené vody (1,5 1) při teplotě místnosti. Vzniklá špinavě bílá pevná látka se odfiltruje. Získaná odfiltrované pevná látka se naředí vodou (1 1) na kaši a znovu se přefiltruje. Vlhký filtrační koláč (165 g) se rozpustí v ethylacetátu (11) za zisku dvoj fázové směsi. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (500 ml). Organická vrstva se suší přes bezvodý síran hořečnatý a přefiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní. Získaný surový materiál se přečistí chromátografií na koloně za použití 40% ethylacetátu v hexanu jako eluens za zisku sloučeniny 5 (22,6 g, 34,3%) ve formě bílého prášku.
Syntéza sloučeniny 6: Do roztoku dihydropyrimidin-terc.butylesteru sloučeniny 5 (10,13 g, 24,7 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se přidá roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (11 g, 49,5 mmol) v dichlormethanu (11 ml) . Po 1 hodině se pomalu přidá hexan (300 ml) a reakční směs se zahustí na 250 ml). Produkt tvoří klovatinu a supernatant se odstraní. Přidá se hexan (250 ml) a směs se mísí po dobu 1 hodiny. Klovatina tuhne a vytváří se prášek. Supernatant se znovu odstraní a přidá se dalších 250 ml hexanu. Směs se mísí po dobu 10 minut a přefiltruje se. Získaný vlhký filtrační koláč se promyje hexanem (250 ml) a vznikne špinavě bílý jemný prášek 6, který se suší nasáváním.
Syntéze sloučenihy 7: Do suspenze kyseliny dihydropyrimidinové 6 (100 mg, 0,28 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá EDCI (76 mg, 0,39 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po 2,5 hodinách se reakční směs zahustí do sucha a surová směs se přečistí chromátografií na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako eluens za zisku titulní sloučeniny (90 mg, 72,4%) ve formě špinavě bílého prášku. Hmot. spektr, m/z (M+Na) 466. Příklady 485-496: Následující sloučeniny byly připraveny způsoby popsanými v příkladu 484. Příklad # Vzorec Název Hmot. spektrum (m/z) 485 c,V o "Y COP N ^1 Η 1 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5- (methoxymethyl)-N-(2-pyridiny lmethyl)pyrazol[ 1, 5-a]pyrimidin-6-karboxamid 444(M+Hý 486 Cl F dyL i^L T 0 i ccYu N Η I 1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[ 1 ,5-a]pyrimidin-6-yl)karbonyl]-2-(4- [ ' fluorfenyOpyrrolidin .·«·<»>. ----y /»· ✓ ’ 501(M+H)+ a 471(M+Hý 487 i. Η 1 °\ 7-(3,4-dichlorefényl)-4,7-dihydro-5- ; (methoxymethyl)-N-(3-fenylpropyl)pyrazol[i 15-a]pyrimidin-6-karboxamid iTLrt./ Ζθ 488 Cl /° * · · « · · · · ··· ·· ··· ··.·· ·· ···! *'* *----Z* l-[[7-(3,4-dichlorofenyl)- 4,7-dihydro-5- (methoxymethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 516(Μ+Η)+ 489 Cl V' αχο 1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethy l)pyrazol[ 1 ,5-a]pyrimidin-6-yl] karbony ljpiperidin 421(M+H)+ 490 Cl X /Cl ifY / y o r° αχ-ώ /° ' n 451(M+H)+ (2S)-l-[[[7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- , 5-methoxymethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- (methoxymethyl)pyrrolidin 491 Cl cr CQC^-λ /° 7-(3,4-dichlorfeny l)-4,7 -dihydro-5- (methoxymethyl)-N,N-dipropylpyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 437(M+H)+ 492 509 (M+H) X». αχ*Γ^ο 5-cyklohexy 1-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7-dihydro- N-(3- fenylpropyl)pyrazol[l ,5-aJpyrimídin-6-karboxamid 493 Cl ei^l ypO~, 1 -f[5-cyklohexyl-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydropyrazol[l ,5- a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-4-(4- fluorfenyl)piperazin 554 (M+H) Λ · · · Φ · Ψ* ·«·· 494 Cl <&Q H 1 I 1- l -[[5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorofenyl)-4,7- f dihydropyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin 459 (M+H) 495 Cl cu Ύί ' H , (2S)-l-[[5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorefenyl)-4,7-dihydropyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6- ( yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidm (metnoxymeinyi;pyi i umuu ic 489 (M+H) 496 Cl owL 5-cyklohexyl-7-(3,4- 475 (M+H) dichlorfenyl)-4,7-dihydro- N,N-dipropylpyrazol[l ,5- 1 ° NN a]pyrimidin-6-karboxamid li Příklad 497: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-6-(imidazo[1,5-a] pyridin-3-yl) -5- (methoxymethyl)pyrazol fl, 5-a]pyrimidin
Cl
Schéma: Cl Cl
Sloučenina 1: Sloučenina 1 se připraví způsobem podle příkladu 484.
Sloučenina 2: Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 465. Produkt se přečistí preparativní TLC v 10% methanolu v dichlormethanu. Hmot. spektr, m/z (M+H)- 426. Příklad 498: 7- (2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-6-(imidazo[1,5-a] -pyridin-3-yl) - 5- (methoxymethyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 497. Hmot. spektr, m/z (M+H)* 426. Příklad 499: 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH--benzimidazol-2-yl) -4,7-dihydro-5- (methoxymethyl)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin
Ze sloučeniny 6 z příkladu 484 se titulní sloučenina tohoto příkladu syntetizuje způsobem podobným způsobu pdole příkladu 470. Hmot. spektr, m/z (M+H)^ 458. Titulní sloučenina může být separována do čisté chirální formy pomocí preparátivní HPLC (Chiralpak AD 5 cm x 50 cm kolona eluovaná 25% isopropanolem v hexanu s 0,1% TEA při 50 ml/min, s UV detekcí při 254 nM. Rychleji eluující izomer (příklad 503) je enantiomer A (HPLC retenční čas 6,8 min., 4,6x250 mm Chiralpak AD kolona eluovaná 25% isopropanolem v hexanu s 0,1% triethylaminem při 1 ml/min, s UV detekcí při 220 nM) a pomaleji eluující izomer (příklad 504) je enantiomer B (HPLC retenční čas 12,0 min., 4,6x250 mm Chiralpak AD kolona eluovaná 25% isopropanolem v hexanu s 0,1% triethylaminem při 1 ml/min, s UV detekcí při 254 nM) . Příklady 500-504: Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 499. Př klad Vzorec Název Hmot. spektrum 500 a Y f\J oT' N η Η 1 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-(4-fluor-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[l,5-a]-pyrimidin 458(Μ+ΗΓ
I
I
501 Cl N Η 1 /° 7-(3,4-dichlorfeny 1)-6-(4-fluor-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[l,5-a]-pyrimidin 458(M+H)+ 502 Cl F X) /=( OuC/V N X Η | /° ro- 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[ 1,5-a]-pyrimidin 458(M+H)+ 503 Cl ΟχΧ F Xx0 οχ·' Η 1 /° 0- 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-1 -methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[ 1,5-a]-pyrimidin, enantiomer A 458 (M+H) 504 Cl <χχ^ Η 1 /° -·---wl\_f 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5- fluor-1 -methyl- 1H- benzimidazol-2-yl)- 4,7-dihydro-5- (methoxymethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrímidin enantiomer b 458 (M+H) • *· * ·· ·· *· ···· ·» · · < ; * . ; tsr : .· · s s .· »*· ·» «»· Mft ·· ···· Příklad 505: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenyl-N-(3--fenylpropyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid ‘Λ·* íSÉíiaí.teís:·
Syntéza sloučeniny 1: Roztok kyseliny benzoové (3,05 g, 25 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se zpracuje CDI (4,05 g, 25 mmol) při teplotě místnosti. V samostatné baňce se při teplotě -78 °C připraví lithiumdiisopropylamid reakcí roztoku diisopropylaminu (10,6 ml, 76,0 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) s 2,5 M N-butyllithia v hexanech (30 ml, 75,0 mmol). Po kapkách se přidá terč.butylacetát a reakční směs se mísí při -78 °C po dobu l hodiny. Enolát se přenese při -78 °C do předem připraveného míšeného roztoku imidazoylbenzoátu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu -78 °C. Po dokončení adice enolátu se získá hustá kaše, která se eliminuje protřepáním reakční směsi. ReakČní směs se mísí po dobu 1 hodiny při -78 °C. Přidává se 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové do té doby, než je pH = 4. Reakční směs se za míšení nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje diethyletherem. Kombinovaná organická vrstva se promyje vodným 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý a přefiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní za zisku sloučeniny 1 (5,0 g, 91%) ve formě oleje.
Syntéza sloučeniny 2: Sloučenina 2 se syntetizuje způsobem podobným syntéze sloučeniny 5 v příkladu 484.
Syntéza sloučeniny 3: Sloučenina 3 se syntetizuje způsobem podobným syntéze sloučeniny 6 v příkladu 484.
Syntéza sloučeniny 4: Titulní sloučenina se syntetizuje způsobem podobným syntéze sloučeniny 7 v příkladu 484. Hmot. spektr, m/z (M+H)* 503. Příklady 506-509: Následující sloučeniny 506-509 se připraví způsobem popsaným v příkladu 505. Příklad
Vzorec Název
1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenylpyrazol[l ,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4. fluorfenyl)píperazin -
Hmot. spektrum
506
Přiklad 510: 1-l L7-(3,4-dicniorreny.L;-*, y-aihydro-5--methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2 -fenylpyrazolidin
Cl
Schéma:
♦ · Příprava sloučeniny 3: Do roztoku kyseliny dihydropyrimidinové 1 (0,336 g, l mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá l-fenylpyrazolidin 2 (0,215 g, 1,5 mmol, připravený způsobem popsaným v Tetrahedron, 1973, 29: 4045) a potom 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (0,278 g, 1,5 mmol), a směs se misi při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromátografií na silikagelu eluovaném ethylacetátem za zisku titulní sloučeniny 3 (0,184 g, 39%) ve formě bílého prášku. (M+H)* = 455. Příklad 511: 6-(l-chlor-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2o]imidazol-3- -yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin , ci
Příprava B: Při 20°C se EDCI (100 mg, 0,52 mmol) přidá do míšené kaše karboxylové kyseliny A (120 mg, 0,37 mmol) v CH2C12. Po 5 minutách se přidá prolin-amid (60 mg, 0,52 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Získaná žlutá kaše se zahustí za redukovaného tlaku, rozpustí se ve 2 ml acetonu a
133: aplikuje se přímo na preparativní silikagelovou TLC plotnu (20x20 cm, tloušťka l mm, 254 nm UV indikátor) eluovanou 10% MeOH v CH2C12. Produkt B se izoluje jako 1:1 poměr diastereomerů (79 mg, 50% výtěžek, ve formě světle žluté skioviny). HPLC: RT 2,61 a 2,80 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona) lineární gradient 10-90% MeOH/voda s 0,2% PPA během 4 minut, 4 ml/minutu, UV detekce při 220 nm. LCMS: RT 2,63 a 2,81 min. (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic kolona) lineární gradient 10-90% MeOH/voda s 0,1% TFA během 4 minut, 4 ml/minutu, UV detekce při 220 nm. Hmot. spektr, m/z (M+H)* 420. Příprava C: Oxychlorid fosforečný (4 ml) se přidá k diastereomerům B (190 mg, 0,46 mmol). Kaše se zahřívá při 100 °C po dobu 12 hodin za rozpuštění sraženiny za zisku oranžově zbarveného roztoku. Ochlazená reakční směs se nalije opatrně do nasyceného roztoku K2C03 (přibližně 20 ml) a směs se extarhuje EtOAc (3x30 ml). Kombinované organické podíly se suší přes Na2S04, odstraní se a zahustí se za zisku oranžového oleje, který se přečistí přímo preparativní HPLC: Rt 28,40 (YMC S5 ODS 30 x 250 mm Reversed phase C18 kolona) lineární gradient 30-90% MeOH/voda s 0,1% TFA během 30 minut, 25 ml/minutu, UV detekce při 220 nm. Produkt C (96 mg, 51% výtěžek) se získá jako volná baze po odstranění MeOH z HPLC frakcí, adici 1,0 M NaOH a extrakci do CH2C12 (3x30 ml). Enantiomery se separují chirální preparativní HPLC: Rt 42,4 a 59,0 minuty (ChiralPak OD 50 x 500 Normál phase kolona) , 15%
EtOH/hexan isokraticky, 50 ml/minutu, UV detekce při 220 nm. Oba enantiomery se izolují jako světle žluté prášky (34 mg enantiomeru A a 38 mg enantiomeru B). Chirální HPLC enantiomeru B: Rt 7,36 minuty (ChiralPak OD 4,6 x 250 Normál phase kolona), 15%
EtOH/hexan isokraticky, 2 ml/minutu, UV detekce při 220 nm, 100% ee. Chirální HPLC enantiomeru A: Rt 4,94 minuty (ChiralPak OD 4,6 x 250 Normál phase kolona), 15% EtOH/hexan isokraticky, 2 ml/minutu, UV detekce při 220 nm, 100% ee. ·* '· ··' . ·· ·'·' Γ34 : • · · · ♦ Příklad 512: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-methyl-6-(1-methyl--lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin
Cl
2 PC15, CHC13 , r reflux
Příprava sloučeniny 1: podle příkladu 16.
Cl
Příprava sloučeniny 2: Do suspenze kyseliny (152,9 mg, 0,47 mmol) v 5 ml bezvodého dichlormethanu se přidá trichloracetonitril (57 ul, 0,67 mmol) a trifenylfosfin (186,2 mg, 0,71 mmol). Směs se stane čirou a mísí se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přenese do roztoku 3,4-diaminothiofenu, hydrochloridu (88,5 mg, 0,47 mmol) a triethylaminu (198,0 ul, 1,42 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakce se sleduje za použití TLC nebo LC/MS. Po dokončení kondenzace se reakční směs vnese přímo na silikagel a eluuje se 5% metnaolem/dichlormethanem za zisku požadovaného amidu ve formě bílé pevné látky (132,3 mg, 67%). Příprava sloučeniny 3: Suspenze vzniklého amidu (107 mg, 0,25 mmol) a chloridu fosforečného (53,1 mg, 0,25 mmol) v chloroformu (20 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku pod bezvodým argonem po dobu 5 hodin a směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a mísí se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a rychle se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se separuje, suší se přes síran sodný a-zahustí se za zisku surového thienimidazolu, který se přečistí rychlou chromatogarfií za použití 100% ethylacetátu za zisku hnědé pevné látky (73 mg, 71%). Příprava sloučeniny 4. Do roztoku thienimidazolu (22,4 mg, 0,06 mmol) ve 2 ml bezvodého DMF se přidá jodmethan (4,5 ul, 0,07 mmol) a uhličitan draselný (15,4 mg, 0,11 mmol). Směs se mísí při teplotě místnosti přes noc. Reakce se utlumí pomocí methanolu.
Směs se naředí ethylacetátem a promyje se 10% LiCl (3x10 ml) a solanko (10 ml). Organická vrstva se separuje a suší se přes síran sodný a zahustí se za zisku zbytku, který se dále přečistí za použití rychlé chromátografie (5% meOH/ethylacetát) a (6% MeOH/chloroform) za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (4,5 mg, 20%). Příklad 513: 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(4-methyl--4H-imidazo[3,4-d] [1,2,5]thiadiazol-5-yl)pyrazol[1,5-a] pyrimidin
Cl
Cl Cl Schéma:
PC15, CHCI3 1 r reflux Cl
Příprava sloučeniny 5: Do suspenze kyseliny (120 mg, 0,37 mmol) v 5 ml bezvodého dichlormetahnu se přidá trichloracetonitril (55,9 ul, 0,56 mmol) a trifenylfosfin (146,2 mg, 0,56 mmol). Směs se stane čirou a mísí se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přenese do roztoku 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolu (51,7 mg, 0,45 mmol, který se připraví podle J. heterocycl. Chem. 1976, 13, 13) a triethylaminu (103,6 ul, 0,74 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakce se sleduje za použití TLC nebo LC/MS. Po dokončení kondenzace se reakční směs vnese přímo na silikagel a eluuje se 50% ethylacetátem/hexany za zisku požadovaného amidu ve formě žluté pevné látky (56,4 mg, 30%). Příprava sloučeniny 6: Suspenze vzniklého amidu (80 mg, 0,19 mmol) a chloridu fosforečného (79 mg, 0,38 mmol) v chloroformu (10 ml) se mísí při teplotě místnosti pod bezvodým argonem po dobu 1 hodiny a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin.
Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní 2a redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a rychle se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se separuje, suší se přes síran sodný a zahustí se za zisku surového thienimidazolu, který se přečistí rychlou chromatografií za použití 80% ethylacetátu/hexanů za zisku žluté pevné látky (29 mg, 38%), Příprava sloučeniny 7. Do roztoku thienimidazolu (29 mg, 0,07 mmol) ve 2 ml bezvodého DMF se přidá jodmethan (4,9 ul, 0,08 mmol) a uhličitan draselný (19,9 mg, 0,14 mmol) . Směs se mísí při teplotě místnosti pod suchým argonem po dobu 3 hodin. Reakce se utlumí pomocí methanolu. Směs se naředí ethylacetátem a promyje se 10% LiCl (3x10 ml) a solankou (10 ml) . Organická vrstva se separuje a suší se přes síran sodný a zahustí se za zisku zbytku, který se dále přečistí za použití HPLC za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (1,6 mg, 5%). Příklad 514: 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(1,6-dihydro-l,3,6-trimethylimidazo[4,5-c] pyrazol-5-yl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin
Cl
H
Schéma: ΛΙ Cl a
·· 138 i ·«
Příprava sloučeniny 8: Do suspenze kyseliny (150 mg, 0,46 mmol) v 5 ml bezvodého dichlořmethanu se přidá trichloracetonitril (69,8 ul, 0,70 mmol) a trifenylfosfin (182,7 mg, 0,70 mmol). Směs se stane čirou a mísí se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přenese do roztoku diaminopyrazolu (který se připraví podle J. Med. Chem. 1995, 38, 3524) a triethylaminu (129,5 ul, 0,93 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakce se sleduje za použití TLC nebo LC/MS. Po dokončení kondenzace se reakční směs vnese přímo na silikagel a eluuje se 10% methanolem/ethylacetátem za zisku požadovaného amidu ve formě bílé pevné látky. Příprava sloučeniny 9: Suspenze vzniklého amidu (39,5 mg, 0,09 mmol) v chloridu fosforečném (10 ml) se mísí při teplotě místnosti pod bezvodým argonem přes noc. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a rychle se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se separuje, suší se přes síran sodný a zahustí se za zisku zbytku, který se přečistí rychlou chromatografií za použití 10% methanolu/dichlormethanu za zisku požadovaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky (13,9 mg, 37%). Příklad 515: 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2--(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2--thienyl)pyrrolidin
Cl
>ř»«· vií-S-asi
Schéma:
Příprava sloučeniny l: podle příkladu 17. Příprava sloučeniny 3: Do suspenze HOBt činidla na polystyrénovém nosiči (5,2 g, 8,0 mmol) ve 100 ml bezvodého dichlormethanu v reakční baňce opatřené filtrem s fritou se přidá kyselina (4,7 g, 12,0 mmol), 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (2,3 g, 12,0 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (98 mg, 0/8 mmol) . Směs se třepe v kruhové míchačce po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odfiltruje a pyrskyřice se promyje bezvodým DMF (3x30 ml), bezvodým TF (3x30 ml) a bezvodým dichlormethanem (3x30 ml). Pryskyřice, která obsahuje aktivovaný ester, se nechá sušit přes noc ve vakuu. Výtěžek kondenzace podle hmotnosti je 84%. Příprava sloučeniny 4: Pryskyřice obsahující HOBt-aktivovaný ester (58 mg, 0,05 mmol) se distribuuje do jamky, do které se přidá 2-(2'-thienyl)-pyrrolidin (80 ul 0,5 M, 0,04 mmol). Suspenze se třepe při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a se přidá isokyanatanové činidlo na polystyrénovém nosiči (83 mg, 0,08 mmol) a suspénze se třepe po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odebere ♦ · m w w2V°: ··· ·· ·· ·♦ » «-· • · · ♦ · ♦ • · · ·· ··♦· filtrací a pryskyřice se promyje dichlormethanem (2x0,5 ml). Všechny filtráty se smísí a zahustí se za redukovaného tlaku za zisku požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (18 mg). Čistota produktu se ověří za použití LC/MS jako 100% a m/z je 527 Příklady 516-587 Následující sloučeniny se syntetizovaly za použití postupu popsaného v příkladu 515. Ty sloučeniny, které měly nízkou čistotu, se přečistily za použití preparativní HPLC za zisku příslušných požadovaných produktů. Jříklaí Vzorec Název Hmot. 516 ci o— c, * H 1 -[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6-yl]- karbonyl]-2-(4- methoxyfenyl)pyrrolidin 55ΚΜ+ΗΓ
201 « 99 · ·* «9 9 · ·9 9 9 «99 · ·
1 -[[7-Η *, 4-ďichlorféiíyl)-* * 4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[ 1,5 -a]pyrimidin-6-yljkarbonyl] -2-(3-fijranyl)pyrrolidin l-[[7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-dihydro-5 -methyl-2-(trifluormethy l)pyrazol[ 1,5 -a]pyrimidin-6-yljkarbonyl] -2-(2-py ridi ny 1 )py rrol i d i n l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)- 4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethy l)pyrazol[ 1,5 -a] pyrimidin-6-y l)karbony l]-2-(4-pyridinyl)pyrroIidin l-[[7-(3,4-dich!orfenyl)- 4,7-díhydro-5-methyl-2- (trifluormethy l)pyrazol [ 1,5 -a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]-2- (fenylmethyl)pyrrolidin 1 -[[7-(3,4-dichlorfeny 1)- 4,7-dihy dro-5 -methy 1-2-(trifluormethyl)pyrazol-[7,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin 1 -[[7-(3,4-dichlorfeny 1)- 4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6- yllkarbonyll-2-(2- fenylethyl)pyrrolidin 7-(3,4-dichlorfenyl)-N- (2,3-dimethylcyklo- hexyl)-4,7-dihydro-5- methyl-2-(trifluor- methyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid • · · 511(M+H)+ 522(M+H)+ f 522 (M+H) 1. 535 (M+H) 1. 55KM+H) i 549 (M+H) 501 (M+H)
£1±\ i ZO
20¾..... ·· · · ·· · • · · · 9999 « e 9 · 9 · · 999 99 999 999 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methy l-N-[ 1 -(l-naftalenyl)ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol-[7,5-a] pyrimidin-6-karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-( 1 -piperidinyl)ethyl]2-(trifluormethyl)pyrazol-[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-N- (2,2-difenylethyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid N-[2-( 1-cyklohexen-l- yl)ethyI]-7-(3,4- dichlorfeny l)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [7,J-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyI-N-[2- (fenylthio)ethyI]-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyriiiiidin-6- karboxamid N-([l, 1 ‘-bicyklohexyl]- 2-yl>7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-N- [2-[[(2,6- dichlorfenyl)methyl]- thio]ethyl]4,7-dihydro-5- methyl-2- (trifluormethyI>pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 9· 9* 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9999 545 (M+H) 502 (M+H) 571 (M+H) j f · - · 499 (M+H) >- í 527 (M+H) Γ 555 (M+H) 610 (M+H)
,tiA/2b as eě ' Λ ·# ♦ 205 : • ♦ e ** ·· ** • · · · · · • · · · · • · · · · * • · · · · «· ·»·* ·* ·«·· 531
532 F,C ΛΧ
533
534
N-[(2-chlor-6- methylfenyl)methyl] -7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol-f K5-alpvrimiditi-6- karboxamid N-(bicyklo[2.2. ljheptan-2-y 1)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid N-cyklobutyl-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid N-cyklopenty 1-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 535
X A N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[ 1 ,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 536
Fac
537
F,C
7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N-(2- methylcyklohexyl)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid N-(cyklohexylmethyl)-7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- -[ l,5-a]pyrimidin-6r_ karboxamid 5- 529 (M+H) 485 (M+H) " 445 (M+H) 458 (M+H) 473 (M+H) 1 487 (M+H) 5- 487 (M+H) - ; - -
JTUÍLÍ Zo JTUÍLÍ Zo ··
2g.< N-(2-1íyanoethyl5-V-(*í ,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-N,5-dimethyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolidiny 1)-ethy l]-2-(trifluormethy 1)-pyrazol [ 1, J-aJpyrimidin- 6- karboxamid 7- (3,4-dichlorfenyl)-N-[(1 -ethyl-2-pyrrolidiny 1)-methyl] -4,7-dihydro- 5- methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[l,5-a]pyrirnidin- 6- karboxamid 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N- [2-( 1 -pyrrolidinyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid N-cykIohexyl-7-(3 ,4- dichlorfenyl)-N-ethyl- 4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1, J-a]pyrimidin-6- karboxamid N-cykloheptyl-7-(3 ,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyI)pyrazoI- (/,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-[(lS,2S> 1- (hydroxymethyl)-2- methylbutyl]-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid ·· »* * · · • · * I * · ·' · « ·« ·»·Λ 458 (M+H) 1 502 (M+H) i 1 502 (M+H) 1 488(M+H) 501 (M+H) 487 (M+H) 1 491 (M+H) ru\i'A o
• M • · - - - · · · · • · · c · · · · • · · · /05 · · · · · • · · · · * · * ··· ·# ··· itte ·· ·#·· 545 Cl O. w-0yc^ H 3-[ [7-(3 ,4-dichlorfenyI)- 4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- yl]karbonyl]thiazolidin 463 (M+H) 546 Cl “O w-oyo H 1 -[[7 -(3,4-dichlorfeny 1)-4,7dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[ 1 ,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]pyrrolidin 445 (M+H) 547 Cl α"ό. O^XPD H 7.(3 ,4-dÍchlorfenyl)4,7- dihydro-5-methyl-N-(2- thienylmethyl)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 487 (M+H) 548 Cl o O. H 1-[[7-(3,4-dichlorfeny 1)-1 4,7dihydro-5-methyl-2-1 (trifluormethyl)pyrazol-i n.J-alDvrimidin-6- yl]karbonyl]-4- methylpiperazin 474 (M+H) 549 Cl V· 8-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[ 1 ,5-a]pyrimidin-6- 517 (M+H) 550 “A -^-ouítxo H yljkarbony 1]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan 1 -[[7-(3,4-dichlorcfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6- 549 (M+H) yijKaroonyij4- (fenylmethyl)-piperidin
JfeS^iíĚsSŽsří i*. * ±lAV2b • ·
• · : : · ....... 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,?-dihydro-5-methyl-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol-f 1,5-a1pyrimidin-6-karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-.4,7-dihydro-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol-[1,5-a] pyr imidin-6-karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-N,5-dimethyl-N- [2-(2-pyridinyl)ethyI]-2- (trifluormethyl)pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichIorfeny 1)-N- (2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-6-yl)4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [1,5-a7pyrimidin-6- karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N-( 1- fenylethyl)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N-( 1 - methylpropyl)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N- (fenyhnethyl)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-N- [(2-fluorfenyl)methyl] - 4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [7,J-a]pyrimidin-6- karboxamid 1“ 552 (M+H) 518 (M+H) 510 (M+H) 525 (M+H) 495 (M+H) 447 (M+H) 481 (M+H) 1 499 (M+H) +*~23β5&ι;·
N-[(2-chlorfenyl)methyl] -7-(3 ,4-dichlorfenyl)- 4.7- dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol-[ 1, 5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-N-[(4-fluorfenyl)methyl] - 4.7- dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyI)-4,7- dihydro-5-methyl-N-(2- fenylethyl)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl] 7-(3 ,4-dichlorofenyl)- 4,7-dihy dro-5 -methy 1-2-(trifluormethyl)pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N,N- bis(2-methylpropyl)- 2-trifluormethyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-N- [(3,4-dichlorfenyl)- methyl]-4,7-dihydro-N,5- dimethyl-2- (trifluonnethyl)pyrazol-Γ1.5-alpvrimídin-6-karboxamid N-[(2-chlorfenyl)- methyl]-7-(3,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-N,5-dimethyl-2- (trifluormethyl)pyrazol[ 1 ,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 515 (M+H) — 499 (M+H) 495 (M+H) 530 (M+H) ' ' ' * * 503 (M+H) i | 564 (M+H) i 530 (M+H)
461 (M+H) 523 (M+H) i 523 (M+H) 552 (M+H) 7-(3T ;4-afdtlorfeny!>&-. ethyl-4,7-dihydro-5- methyl-N-(l- methylethyl)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N- (fenylmethyl)-N- propyl-2- (triíluormethyl)- pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin- 6-karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N-[[4-( 1 -methylethy l)fenyl]- methyl]-2- (trifluormethyl)- pyrazol [ 1,5-a]pyrimidin- 6-karboxamid. 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-N- [2-[ethyl(3- methylfenyl)amino]- ethyl]-4,7-dihydro-5- methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid N-(cyklopropylmethyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(6-fluor-1 H-indol-3 -yl)ethyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid N- [2-(butylethylamino)- ethyl]-7-(3,4- dichlorfeny 1)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 445 (M+H) 552 (M+H) 518 (M+H)
Xl/WZO 209
Xl/WZO 209
h-á^dichlÓrfQílÍlí-4,7-.. ** dihydro-5-methyl-N-[ 1 - (fenylmethyl)-3- pyrrolidinyl] -2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[[4-(trifluormethoxy)fenyl]-methyl]-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N-[[3- (trifluormethoxy)fenyl]- methyl]-2- - (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(1R)- l-(l-naflalenyl)-ethyl]-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro- 5-methyl-N-[( 1S> 1-(1- naťtalenyl)ethyl] -2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid N-[( 1 S> 1-cyklohexyl- ethyl]-7-(3 ,4- dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [ 1, J-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-4,7- dihydro-5-methyl-N- (tricyklo[3.3. 1. 1<3,7]- dekan-1 -ylmethy l)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 550 (M+H) 565 (M+H) 565 (M+H) 545 (M+H) 545 (M+H) 501 (M+H) 539 (M+H) 580 Cl Viti "KA X i" H N ^ H 581 -A 9 ,-Xs.^XT· H H 582 Cl ~<φΓ(Χτ. n=n 583 Cl H 584 Cl “v- H 585 Cl v· ~<χχχρ H \ 586 Cl Mo Λ Η 587 Cl ,-Χαλ F’C^nJX Η -Η . í .>-í3*,4-digtilorforiyÍ)-4.'Z-* dihydro-5-methyl-N-[( 1R,2S ,5R)-5-methyl-2-(l-methylethylj-cyklohexyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyI)-4,7- dihydro-5-methyl-N-[2- (4-fenoxyfenyl)ethyl]-2- (trifluormethyl)pyrazol- ri,5-alpyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfeny 1)-4,7- dihydro-5-methyl-N-[[4- (1,2,3-thiadiazol-4- yl)fenyl]methyl]-2- (trifluormethyl)pyrazol- [1,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfeny l)-4,7-dihydro-5-methyl-N-( 1 - methyl-1 -feny lethyl)-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl}-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(5-methyl-2-furanyl)-methyl]-2- (trifluormethyl)pyrazol-[/,5-aIpyrimidin-ň-karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[[(2S>l-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid 7-(3 ,4-dichlorfenyl)-N-(4,6-dimethyl-2-pyrídinyl)4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,J-a]pyrimidin-6- karboxamid 7-(3,4-dichlorfenyI)-N- (1,1 -dimethy lethyl)4,7- dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol- [l,5-a]pyrimidin-6- karboxamid 529 (Μ+Η) 587 (Μ+Η) 565 (Μ+Η) 509 (Μ+Η) )- 584 (Μ+Η) 502 (Μ+Η) 596 (Μ+Η) 447 (Μ+Η) • * c · ·-»
• é
• 9 · · Příklad 588: 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a] pyritnidin-6-yl3 karbonyl] -2- (3-methyl-l, 2,4--oxadiazol-5-yl))pyrrolidin
Cl
H
Schéma
H
Syntéza sloučeniny 3: Směs N-(terc.butoxykarbonyl)-L-prolinu 1 (0,5 g, 2,3 mmol), hydroxyamidinu 2 (0,172 g, 2,3 mmol, připraveného postupem popsaným v J. Fluor. Chem. 1999, 95, 127) a 1-hydroxybenztriazolhydrátu (0,323 g, 2,4 mmol) ve 22% dimethylformamidu (9 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Potom se přidá l-[3-(dimethylamino)propyl]-3--ethylkarbodiimid, hydrochlorid (0,757 g, 3,9 mmol) a směs se mísí dále při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, kdy HPLC ukáže dokončení reakce. Reakční směs se naředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organické vrstvy se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem * ·# · Μ ·· **
chloridu sodného a suší se přes síran hořečnatý. Odpařením rozpouštědla se získá bílá pevná látka s (M+H)* 272 odpovídajícím kondenzovanému produktu 3. Příprava sloučeniny 4: Pevná sloučenina 3 se rozpustí v tetrahydrofuranu (17 ml), přidá se uhličitan česný (1,6 g) a směs se zahřívá při 50-70 °C po dobu 18 hodin, po kterých HPLC ukáže na kompletní spotřebování sloučeniny 3. Reakční směs se naředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý a odpaří se za zisku světle zeleného oleje, který má (M+H)"· 254, což odpovídá oxadiazolu 4, který se použije bez dalšího přečišfování.
Syntéza sloučeniny 5: Do roztoku sloučeniny 4 (0,288 g, 1,1 mmol) v dichlormethanu (9 ml) se přidá 0,9 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, kdy HPLC ukáže nepřítomnost sloučeniny 4. Reakční směs se zahustí a zbytek se přečistí iontoměničovou chromatografií (za použití BioRad AG-50W-X2 pryskyřice, 200-400 mesh, hydrogenovaná forma) eluované 2N ammoniakem v methanolu za zisku pyrrolidinu 5 bez chránících skupin ve formě oleje (0,122 g, 70%). (M+H)* = 154.
Syntéza sloučeniny 6: Do roztoku dihydropyrimidinové kyseliny (0,21 g, 0,65 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá pyrrolidin 5 (0,139 g, 0,9 mmol) a potom l-[3-(dimethylamino)propyl]-3--ethylkarbodiiraid, hydrochlorid (0,174 g, 0,9 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném ethylacetátem, za zisku vou diastereomerů - rychleji se pohybujícího méně polárního diastereomerů 1 a pomaleji se pohybujícího více polárního diastereomerů 2, obou ve formě amorfního pevného materiálu s (M+H) " 460. • Μ ; 213? Příklad 589: 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methyl-1,2,4- -nvari i a v ni -ζ-νΐ \ Invnpriiiin Cl
Schéma:
OH Oí
N
Syntéza sloučeniny: Směs (+/)-N-(terč.butoxykarbonyl)-pipekolinové kyseliny 1 (0,8 g, 3,5 mmol), 1-hydroxybenztriazolu, hydrátu (1,14 g, 5,9 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propýl]-3-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu (0,49 g, 3,6 mmol) v 22% dimethylformamidu v dichlormethanu (20 ml) se mísí při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Potom se přidá hydroxyamidin 2 (0,26 g, 3,5 mmol, připravený způsobem podle J. Fluor. Chem. 1999, 95, 127) a směs se mísí dále při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, kdy HPLC ukáže ukončení reakce. Reakční směs se naředí vodou a extrahuj e se dichlormethanem. Organické vrstvy se postupně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes síran horečnatý. .kiétbK ·. 99 ·* 99 ·* Ψ m · J2-L4 t »' *' * w * • ·.
Odpařením rozpouštědla se získá čirý olej s (M+H)* 285, což odpovídá produktu 3. Olej 3 se rozpustí v tetrahydrofuranu (17 ml), přidá se uhličitan česný (2,5 g) a směs se zahřívá při 50-70 °C po dobu 18 hodin, po kterých HPLC ukáže na kompletní spotřebování sloučeniny 3. Reakční směs se naředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý a odpaří se za zisku čirého oleje, který má (M+H)* 267, což odpovídá oxadiazolu 4, který se použije bez dalšího přečištování.
Syntéza sloučeniny 5: Do roztoku sloučeniny 4 (0,82 g, 3,1 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá 2 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, kdy HPLC ukáže nepřítomnost sloučeniny 4. Reakční směs se zahustí a zbytek se přečistí iontoměničovou chromatografií (za použití BioRad AG-50W-X2 pryskyřice, 200-400 mesh, hydrogenovaná forma) eluované 2N ammoniakem v methanolu za zisku pyrrolidinu 5 bez chránících skupin ve formě oleje (0,46 g, 89%). (M+H)* = 167.
Syntéza titulní sloučeniny: Do roztoku dihydropyrimidinové kyseliny (0,64 g, 2,0 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá pyrrolidin 5 (0,462 g, 2,8 mmol) a potom 1-[3-(dimethylamino)-propyl]-3-ethýlkarbodiimid, hydrochlorid (0,53 g, 2,8 mmol) a reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném ethylacetátem, za zisku dvou diastereomerů - menšinového a méně polárního diastereomerů (diastereomer 1) a většinového více polárního diastereomerů (diastereomer 2), obou ve formě bílého amorfního pevného materiálu s (M+H)* 473.
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠET6CKÁ ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims (56)

  1. I «· • · · · i •29.5 «· · V i1 * · Λ * * • 4 * • · · ·> *‘ * · · » Hj9qi — í Έ* sl t e n t o ·ν é n a. ar o 3c y l. Způsob léčby sinových arytmií vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I R1 R2
    R3 (D jejího enantiomeru, diastereomeru a farmaceuticky přijatelné soli, kde X1, X2 a X3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující N, NR6, (CR7)^, (CHR7) , nebo C=0, kde vazby spojující Xx, X2 a X3 se sousedními atomy mohou být jednoduché nebo dvojné vazby tvořící 5 až 7-členný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický kruh; Rx, R2, R3, R4, Rs, R6 a R7 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny vzorce -(CH ) -(Z1) -(CH ) -Z2; 2 n tn 2 p nebo Rx, R2, R3, R4, Rs mohou, v některém páru, společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou, substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo Rs a R7 mohou, v některém páru, společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou, substituovanou heterocyklickou skupinu; Zx je -CZ3Z4-, -0-, -NZ3-, -S-, -S0-, -S02-, -C(0)-, -C(0)Z3-, -C(0)NZ4-, — C(S)—, -C(=N0Z3)-, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; Z2 je vodík, -0ZS-, -0C(0)Z5, -NZ5-C{0)-Ze, -NZ5-C02-Z6, -NZ1(C=0)-NZ2ZV, -NZ1Z1, -N02, halogen, -CN, -C(0)Z1, -C02Z1, -(C=NOZ1)Ze, -C(0)NZ1Ze, -C(S)NZ1Z2, -SZ1, -SOZ1, -S02Zs, -S02NZ3Z2, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; Z3, Z4, Z1, Z2 a Z"3 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; nebo Z3, Z4, Z1, Zs a Z3 mohou, v některém páru, společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu; nap jsou nezávisle celá čísla od 0 do 10 a když m je 0, tak je p také 0; m je celé číslo vybrané z 0 a 1; a q je celé číslo z l až 3.
  2. 2. Způsob léčby fibrilace síní vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1.
  3. 3. Způsob léčby flutteru síní vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1.
  4. 4. Způsob selektivní léčby supraventrikulárních arytmií vyznačuj ícíse tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1. 1 Způsob pro ovlivňování srdeční frekvence vyznačuj ící 2 se t í m, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá 3 účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1. v 1 v 1 ·. · ♦' « * *i · : ši7 : ·· ·· ·' « «« ·* ·· ► ♦ ·* " «i1 « * * * f * · · t ««·· *«? *···
  5. 6. Způsob léčby gastrointestinálních onemocnění vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny i' podle nároku 1.
  6. 7. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že gastrointestinálním onemocněním je refluxní esophagitis.
  7. 8. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že gastrointestinálním onemocněním je porucha motility.
  8. 9. Způsob léčby zánětlivých nebo imunologických onemocnění vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1.
  9. 10. Způsob podle nároku 9vyznačující se tím, že onemocněním je chronická obstrukční nemoc bronchopulmonální.
  10. 11. Způsob léčby diabetů vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1.
  11. 12. Způsob léčby kognitivních poruch vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku l.
  12. 13. Způsob léčby migrény vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1.
  13. 14. Způsob léčby epilepsie vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1. * » «·· «·
  14. 15. Způsob léčby stavů asociovaných s I vyznačuj ící se t í m, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1.
  15. 16. Způsob podle nároku lvyznačujíci se tím, že ve vzorci I: R1 je vodík; R2 je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus nebo substituovaný karbocyklus; R3 je -(CH2)n-Z2, - (CH2)n-C(0)Z3-- (CHjp-Z2, nebo -(CH ) -C(0)NZ4-(CH ) -Z2; 2 n 2 p R4 je alkyl nebo substituovaný alkyl; a Rs je vodík nebo -(CH2)n-Z2; a Χχ, X2 a X3, společně s atomy, na které jsou navázány, tvoří kruh vybraný z: q6
    kde substituenty kruhu jsou stejné nebo odlišné.
  16. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačuj ící se tím, že ve vzorci I: R3 je -(CH^-Z2, -(CH2)n-C(0)Z3-(CH2)p-Z2, nebo -(CH ) -C(0)NZ*-(CH ) -Z2, kde 2 n 2 E> Z2 je vybrán ze skupiny zahrnující -C(0)NZ5Z6, -C02Z5 -S02Zsř -NZsZe, -NZ5C02Z6ř NZ5C(0)Z6, -0Zs, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, alkyl nebo substituovaný alkyl; Z3 je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; a nap jsou nezávisle vybrány z celých čísel 0 až 3; R5 je vodík nebo -(CH ) -Z2, kde Z2 je vybrán zé skupiny zahrnující -C(0)NZ5Z6, -C02Z5, -NZ5Z6, aryl, substituovaný aryl, alkyl nebo substituovaný alkyl; a Xx, X2 a X3, společně s atomy, na které jsou navázány, tvoří kruh vybraný z:
  17. 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že ve vzorci I: R3 je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus, -C(0)NZsze, -C(O)Z3-CONZ5Z€, -C(0)Z3-Z2 nebo -C(0)Z3-C02Zs, kde Z3 je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus a Z2 je aryl nebo substituovaný aryl.
  18. 19. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny zahrnující: Methylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxylové ; methylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxylové; methylester kyseliny 7-(4-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxylové; *220 ; *220 ;
    «'«* ·'· 1.1- dimethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové; l, l-dimethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové; 1.1- dimethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4, 7-dihydro-5--methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové; 1.1- dimethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové; 1.1- dimethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-- methyl pyrazol [ 1,5 - a] pyrimidin- 6-karboxylové, enantiomer A; 1.1- dimethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxylové, enantiomer B; 1.1- dimethylester kyseliny 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5--dimethylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxylové; 1.1- dimethylester kyseliny 3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové; 1.1- dimethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydró-4,5--dimethylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxylové; 1.1- dimethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-4,5--dimethylpyrazol[l, 5-a] pyrimidin-6-karboxylové; l, l-dimethylester kyseliny 4,7-dihydro-5-methyl-7- (l-methylethyl) pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové; 1.1- dimethylester kyseliny 7-cyklopropyl-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové; kyselina 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-karboxylová; kyselina 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trif luormethyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxylová; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]--pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] --pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-propylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N-fenyl-pyrazol [1,5-a] - ϊί · pyrimidin-6-karboxamid; 4-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]--pyrimidin-6-yl]karbonyl]-morfolin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-propylpyrazol[l,5-a] -pyrimidin-6-karboxamid; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-fenylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7- (2,3-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (2-fenylethýl)pyrazol-[l,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylethyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N-3-pyridinylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]--pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin, enantiomer A; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]--pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin, enantiomer B; 1-{[7-(4-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]--pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (fenylmethyl) -pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 4-t17-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]--pyrimidin-6-yl]karbonyl]morfolin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-A,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] --pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-methyl-piperazin; 7- (2,3-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (fenylmethyl) pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7- (4-chlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (fenylmethyl) pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 4-[[7-(4-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l, 5-a] --pyrimidin-6-yl]karbonyl]morfolin; 1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (3 - fenylpropyl) pyrazol - [1,5-a] -pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[5-(3,4-dichlorfenyl)-5,8-dihyďro-7-methyl-imidazol[1,2-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-4-[[7-(3-fluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(3,5-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[(7-cyklohexyl-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl)-karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-[1,2,4]triazol-[l, 5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenyl-piperazin; 1- [ [7- (2,3-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin; ethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6- - [ (4-fenyl-l-piperazinyl) karbonyl] pyrazol [1,5-a] pyrimidin-3--karboxylové; 1-[[4-(2,3-dichlorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-lH-pyrimido-[1,2-a] -pyrimidin-3-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin; 1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7--dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl] -1-piperazin-karboxylové; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-fenylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-N-(3-fenylpropyl)-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenylpiperazin; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [i, 5-a] --pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenylpiperidin; ethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6- - [ [ (3-fenylpropyl) -amino]karbonyl]pyrazol [1,5-a] -pyrimidin-3-karboxylové; ethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6- - [ (4-fenyl-l-piperazinyl) karbonyl] pyrazol [1,5-a] -pyrimidin-2- Μ ·· · 12*23 ϊ • é ·· • *-t * • '* 4 m 4 4 • · · ·« «*·* karboxylové; 1-[[3-kyan-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazoltl,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B; 1- [[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[l,5-a]-pyritnidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl) piperazin, enantiomer B; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(3-fenylpropyl)- 2- trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; methylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]- pyrimidin-2 -karboxylové; (2S)-1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxymethyl).-pyrrolidin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-2-fluor-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin (2S) -l-[[2-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1, 5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] - 2- (methoxymethyl) -pyrrolidin; (2S) -1-([2-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxymethyl) -pyrrolidin; (2S) -l-[[2-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-2-fluor-4,7-dihydro-S1 methyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] - 2- (methoxymethyl) -pyrrolidin; 1- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol-[l, 5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-í[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl) -4- (4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer; • ·♦ · ··' ·· · · ·· · ♦ * « · · · • · · · '· · · · • · «ο<)Λ * · 9 · · * • · ι · · · · ··'· · · ··»···* · ·’ ···» 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N,N-dipropylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; methylester kyseliny 4-[6-[ [4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-karbonyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl) -benzoové; 1-(4-fluorfenyl)-4-[[7-(2-fluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(2-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-í[7-(2-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; X-[[4,7-dihydro-7-(2-methoxyfenyl)-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [[7-(2,3-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,5-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[2-(trifluormethyl)fenyl]pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-methylfenyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-fenoxyfenyl)pyrazol[lf5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; l-í Í7-(3,4-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,5-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-(4-fluorfenyl) piperazin; φ ♦ ♦ * V# Φ* Ψ 9 ·Φ · · '* ♦ * · '· %*··% • · ·225· · ··· »· ··· ··'·· 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[3-(fenylmethoxy)fenyl]pyrazol[i,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; i- [ [4,7-dihydro-7- (3-hydroxyfenyl) pyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-methylfenyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[7-(4-kyanfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-[[7-(4-fluorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] - pyrimidin-6-yl] karbonyl] piperazin; N-[4-[6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [i, 5-a] -pyrimidin-7-yl] fenyl] acetamid; 1-[[7-(dimethylamino)fenyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-7-(4-methoxyfenyl)-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-14-(fenylmethoxy)fenyl]pyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(4-butoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-thienyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-thienyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[4-(trifluormethyl)fenyl]pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-methylfenyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-nitrofenyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-nitrofenyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [[7-(2,6-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-(4-fluorfenyl)piperazin;- - - Étui*>'V*· řmt- r ιΠΐ#ΊΓι 'i r -·#·· ·· * ť* Lt ='* *
    • · · ·, ·- · · · • · ·γ· · ·, · · « · 1-[[7-(2,4-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolti,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,5-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[7-(3,5-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- t [4,7-dihydro-5-methyl-7- [2- (fenylmethoxy) fenyl]pyrazol-{1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dimethylfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l, 5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[4-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazol-[1, 5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-5-methyl-7-[3-(trifluormethoxy)fenyl]pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[7-(3-kyanfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] - pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[4,7-dihydro-7-(3-methoxyfenyl)-5-methylpyrazol[l, 5-a] - pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4 -fluorfenyl)piperazin; l-t[7-(4-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] - pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-fenoxyfenyl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-nitrofenyl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-5-methyl-7-(5-methyl-2-furanyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-7-(lH-imidazol-2-yl)-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(lH-pyrrol-2-yl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-pyridyl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l- t [7- (3-chlor-4-methoxyfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] -pyrimidin - 6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-7- (4-methoxy-lř 3-benzodioxol-6-yl) -5-methylpyrazol [1, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin;
    ··* ·'· >f rt '· « '·· •227; 1-[[4,7-dihydro-7-(5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]-5-methylpyrazol- [1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[4,7-dihydro-7-(lH-indol-3-yl)-5-methylpyrazol- [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-pyridyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6--yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-chinolyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6--yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-chinolyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6--yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,5-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-4-[[7-(3-furanyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(2-benzofuranyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl)pyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-chinolyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6--yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin ; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-thizolyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6--yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-4-[[7-(2-furanyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; l-[[4,7-dihydro-7-[3-methoxy-4-(fenylmethoxy)fenyl]-5-methyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-7- [4-methoxy-3- (fenylmethoxy) fenyl] -5-methyl-pyrazol [l, 5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7- (2-naftalenyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-: -6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [7- [3,4-bis (fenyl-methoxy) fenyl] -4,7-dihydro-5-methylpyrazol- -+é ♦' ·* ♦ t * t : Í228
    • · • · ťe * * [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[7-[3,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[5-[l-methyl-3-(3-trifluormethyl)-1H--pyrazol-5-yl]-2-thienyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] --4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(5-ethyl-2-furanyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[7-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3-bromfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazoltl,5-a]-pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[4-(1-pyrrolidinyl)-fenyl]pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-methyl-2-thienyl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(5-methyl-2-thienyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(1,3-benzodioxol-4-yl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2-chlor-2-thienyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-f luorfenyl) piperazin; l-[[7-(3,5-dimethylfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[ [7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B; 1- [ [7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A; -ί»- ·- . £í
    »* *♦ *· « · · # · :2^9 • · 9 · • '9 9 9 · « .· ♦ · ···· ·· ·*»» 8-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyr imidin-6 -yl ]karbonyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]děkan; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (2-methoxyfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazin; 1-(4-acetylfenyl)-4^[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; 1-(2-chlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; 1-[[7 -(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[i,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-methoxyfenyl)piperazin; 1-(3,4-dichlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [lř5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl]piperazin; 1-(3,4-dichlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; 1-(3,4-dichlorfenyl)-4-[[7-(3ř4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl]piperazin; 1-(3-chlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; l- [ [7- (3,4-dichlo.rfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(3-methoxyfenyl)piperazin; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-methylfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4- (trifluormethyl) fenyl) piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (3,4-dimethylfenyl)piperazin; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2-pyrimidinyl)piperazin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N- [2-[(4-fluorfenyl)amino]ethyl] -4,7--dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; • ·· · φ* ·# φφ • · · · · é · · · ·· • · •'ΛΤΛ · · · · · • · *43U« · <· · « φ • ·· ·· i· φ φ ··· ΦΦ ··«. ΦΦΦΦ ·· Μ«· fenylmethylester kyseliny 4-[ [7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro--5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1--piperazinkarboxylové; 7-(3,4-dichlorfenyl )yN-ethyl-N-[(2-fluorfenyl)methyl]-4,7--dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-{(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazoltl,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-(3,4-benzodioxol-5-ylmethyl]-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7--dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; ethylester kyseliny 4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4>7-dihydro--5-methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -l--piperazinkarboxylové; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2-pyridyl)piperazin; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxymethyl) -pyrrolidin; 1-[Bis(4-fluorfenyl)-methyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7--dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5~methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- {2-f uranyl-karbonyl) piperazin; l-cyklohexyl-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin ; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)piperazin ; 1- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(9H-fluoren-9-yl))piperazin; (2R) -1—[[7-<3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxymethyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (2,3-dimethylfenyl) piperazin; ethylester kyseliny l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro--5-methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2--piperidinkarboxylové; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -N,N-diethyl-3-piperidinkarboxamid; ethylester kyseliny 1-[ [7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-
    aáÍiťŽkifc ·· t • · * « • · ··· t ·» ·· I • I ·· « · · ♦ · · * * ♦ ♦ · · ·» ·«·» -5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -3--piperidinkarboxylové; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-methyl-piperidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3,5-dimethyl-piperidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-hydroxy-piperidin; 4-(4-chlorfenyl)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-hydroxypiperidin; ethylester kyseliny 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro--5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4--piperidinkarboxylové; 1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-methylpiperidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1, 5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 1- [17-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-dekahydrochinolin; 2- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1, 5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-y1]karbonyl]-4-propylpiperidin; 1- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)piperidiň; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(2-fluorfenyl)methyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 2- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(fenylamino)-ethyl] pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-[(fenylamino)methyl]pyrrolidin; N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 3- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-
    ·· ♦ ··· *« • 4
    ·· »« * # ♦ « · ♦ ♦ ® ♦ ♦ · 4 4 ···· pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazol; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]pyrrolidin; 1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3,4-dihydro-lH-indol; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyritnidin-6-yl] karbonyl] azetidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-hexahydro-lH-azetpin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]oktahydroazocin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxaraid; ethylester N-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -N- (fenylmethyl) glycinu; trans-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2--fenylcyklopropyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [l, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-methylpyrrolidin; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-methylaziridin; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-raethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-[[(2,6-dimethylfenyl)aminomethyl]-pyrrolidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-5-methyl-N-(4--pyridylmethyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N, 5-dimethyl-N- ((IR) -1-fenylethyl] --pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N, 5-dimethyl-N- ((1S) -1-fenylethyl] --pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 6- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,3,3-trimethyl-6-azabicyklo[3.2.1]oktan; 7- (3,4-dichlorfenyl)-N-(hexahydro-lH-azepin-lyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]aziridin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]oktahydro-lH-azonin; (2R-trans)-1-[[7-(3ř4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[l, 5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2,5-bis (methoxymethyl) -pyrrolidin; (2S-trans)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2,5-bis (methoxymethyl) -pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolinamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-D-prolinamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-2-methyl-lH-indol; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2,3-dihydro-5-nitro-lH-indol ; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-6-nitro-lH-indol; 4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiomorfolin; methylester i-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -L-prolinu; (2S) -1- [ [7- (3,4-dichlorf enyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [l, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- (methoxymethyl)pyrrolidin, enantiomer A; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin - 6 - yl ] karbonyl ] - 2 - (methoxymethyl) pyrrol idin, enantiomer B ; 1,1-dimethylester 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -L-prolinu; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -N- (2-naf talenyl) -L-prolinamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1, 5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] - 6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-2- .... -methylchinolin; fenylmethylester l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-. -methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -L-prolinu; fenylmethylester 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol [l, 5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -D-prolinu; fenylmethylester 1-[ [7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-hydroxy-L-prolinu 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-2-methylpiperazin; 3- chlor-N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5--dimethylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 4- [[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiomorfolin; 1-f[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol; l-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl] -hexahydro-lH-azepin; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]oktahydroazocin; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3-chlor-7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N, 5-dimethyl-N- [ (1S) -1-fenylethyl] -pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(IR)-1-fenylethyl]-pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxymethyl)piperidin; 1.1- dimethylester kyseliny [(3R)-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7--dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -3--pyrrolidinyl]karbamové; 1.1- dimethylester kyseliny [ (3S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7--dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -3--pyrrolidinyl]karbamové; (3R) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin - 6-yl] karbonyl] -3- (dimethylamino) pyrrolidin; N- [1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -3-pyrrolidin] acetamid; N-[1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -3-pyrrolidin] -N-methylacetamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N,N-dipentyl-pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N,N-dihexyl-4,7-dihydro-5-raethylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin; 3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-N-cyklohexyl-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; (2S)-1-t[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidin; 1- [[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-dekahydrochinolin; 2- [[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 3- chlor-7-(3-chlorfenyl)-N-cyklohexyl-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S) -1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxy-ethyl) -pyrrolidin; 1- t[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-dekahydrochinolin; 2- [[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol- [1,5 -a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 4- [[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiomorfolin; N-cyklohexyl-7 - (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2-(trif luormethyl) pyrazol [1,5-a] ] pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -N,N-diethyl-4,7-dihydro-5.-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N,N-dibutyl-7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5 -a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -N,N-diheptyl-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [l, 5- a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-azacyklotridekan; ^if li ‘ Ť<Mřiň ··' :236 : .·#· ·*
    9-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -dodekahydro-lH-fluoren; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl)-2-(methoxymethyl) pyrrol idin; 1-[[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-1-pyrazol[1/5-a ]pyrimidin-6-yl]karbonyl)-piperidin; 1-[[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl)hexahydro-lH-azepin; 1-[[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl)oktahydroazocin; 1-Ϊ[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro5-methylpyrrol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3-chlor-7-(3-chlorfenyl)4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(1S)-1-fenyl-ethyl]pyrazol [l, 5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S) -1-[[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5- -a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxymethyl) pyrrol idin; 1- [[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -dekahydrochinolin; 2- [[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; l-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl ] karbonyl] hěxahydro-lH-azepin; 1-l[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; (2S) -1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5--methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] - 2- (methoxymethyl) -pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl) -pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl]hexahydro-lH-azepin; 7- (3,4-dichlorfenyl) 4,7-dihydro-N, 5-dimethyl-N- [ (1S) -1-fenylethyl]-2-(trifluor-methyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6- - . :-:¾¾ aáís-_í,-sAsSiS< yMXÍjÁňdtlil : : :237: .* ·· * «> ···· karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(IR)-1-fenylethyl]-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,N-bis(2-methoxyethyl)--5-methyl-pyrazol[i,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N,N-bis(2-ethoxyethyl)-4,7-dihydro-5-methyl pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-(2-methoxyethyl)-N,5-dimethyl pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-{2-methoxyethyl)-5-methyl-N-propylpyrazol [ 1,5 - a] pyr imidin- 6 -karboxamid; 1- [13-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5 a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin; 2- [[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5 a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2- [[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5 a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 3- chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(1S)-1-fenyl]-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 3-chlor-N-cyklohexyl-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N--(fenylmethyl)- pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; ethylester N-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -N-methylglycinu; 1,1-dimethylethylester N-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-N-methylglycinu; ethylester N-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -N- (2-ethoxy-2-oxoethyl) glycinu; l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyr imidin-6-yl]karbonyl]-2 -(3-pyridyl)piperidin; 1-[[7 -(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl] -1,2,3,4-tetrahydro-6-methylchinolin; 1-[17-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-propylpiperidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- [ (diethylamino)methyl]piperidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenoxyethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[(7-cyklopropyl-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl)karbonyl]-4-{4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-5-methyl-7-(1-methyl-ethyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; (2S) -1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7- (1-methyl-ethyl)pyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxy-methyl) pyrrolidin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(1-methyl-ethyl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(l-methylethyl)pyrazol[l, 5-a] -pyrimidin- -6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3-I[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazolidin, enantiomer A; 3-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazolidin, enantiomer B; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N, 5-dimethyl-N- (fenyl-methyl) -pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-(2-fenylethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylethyl)-N-(fenylmethyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] pyrimidin- 6 -yl ] karbonyl] - 2 - (fenoxymethyl) pyrrolidin ; (2R)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- {fenoxymethyl) -pyrrolidin; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- [ (4-fluorfenoxy)methyl] -pyrrolidin; (2R) -1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [l, 5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- [ (4-fluorfenoxy)methyl] -pyrrolidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; ·* «·
    N-butyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-pentylpyrazol[l,5-a] -pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-(2-methoxyethyl-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (hydroxydifenylmethyl)pyrrolidin; (2R)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(hydroxydifenylmethyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2 -{3-pyridyl)pyrrolidin; (2S) -l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin; 1- [[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazoltl,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-fenylpyrrolidin; 3-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-fenyl-thiazolidin; methylester kyseliny 3-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-thiazolidinkarboxylové; 7-(3; 4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-(3-fenyl-propyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-5-methyl-N-(3-fenyl- propyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(3-fenylpropyl-N-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-butyl-7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methyl-N-(3-fenyl-propyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 2- (4-chlorfenyl)-3-[[7-{3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazolidin; N- (cyklopropylmethyl) -7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N--propylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-t[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l--yl) piperidin; ·"
    8-l[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on; 4-(4-chlorfenyl)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl] -pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin; l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-fenyl-ethyl)pyrrolidin; l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-methoxy-fenyl)pyrrolidin; 1-t[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-methoxy-fenyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, diastereomer 1; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, diastereomer 2; 1- [ [7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin enantiomer A; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, enantiomer B; 1-[(7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, enantiomer C; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, enantiomer D; (3R) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-fenoxypyrrolidin; (2S) -2- [ (cyklohexyl^-oxy)methyl] -l- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (fenyl-methyl)pyrrolidin; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(fenoxymethyl)-pyrrolidin, diastereomer A; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (fenoxymethyl) pyrrolidin, diastereomer B.;
    1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methoxy-fenyl)pyrrolidin; (2S)-2-(butoxymethyl)-1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl]pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-thienyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-pyridyl)pyrrolidin; (2S)-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-j pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-[(methoxymethoxy)-methyl]pyrrolidin; (2S)-2-(lH-benzimidazol-l-ylmethyl)-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]pyrrolidin ; 1-í[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2 -(3 -furanyl)pyrrolidin; 1-t[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-pyridyl)pyrrolidin; (3S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]- 4 pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-fenoxypyrrolidin; (3S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-fenoxypyrrolidin; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin, enantiomer A; <2S)-1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl)pyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- (methoxymethyl) -pyrrolidin, enantiomer B; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] -5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-4,7-dihydro-5-methyl-2- (trif luor-methyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; methylester N-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-D-fenylalaninu; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-l-
    J2£2 • I , ·· % « · ·· ···· -naftalenyl)-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methyl-N-[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyDpropyl] -2- (trifluor-methyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6--karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(2-furanylmethyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(3,4-dichlor-fenyl)methyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2 - (trifluormethyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-[(2R)-2-(methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin--6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)-methyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6--karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-[(1S)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol.[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3,4-dichlor-fenyl)ethyl]-4,7-dihydro-5--methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-N-[[4-[(trifluormethyl)thio]-fenyl]methyl]pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(l-pyrrolidinyl-methyl)-pyrrolidin; 1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(l-naftalenylsulfonyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4- [ (4-ethylfenyl)sulfonyl]-piperazin; l-[(4-brom-5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4-,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-[[2-(trifluor-methoxy)fenyl]-sulfonyl]-piperazin; 1-[(5-chlor-3-methyl-benzofb]thiofen-2-yl)sulfonyl)4[[7-(3,4- •é ♦ · 9 ♦ · 9 9 4 ·· 9~Λ. -» · # •243 ·. · dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-karbony1]piperazin; l-[{7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]4-[(3-methoxyfenyl)karbony1] piperazin; 1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(l-oxo-3-fenyl-2-propenyl)-piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-pyridinykarbonyl)piperazin; l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin; 1-t[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydrů-4,5-dimethylpyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,4,5-trimethylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4-[(4-fluorfenyl)methyl]-4,7-dihydro-2,5--dimethylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-f luorf enyl) -piperazin; ethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl]-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-4(7H)-octové; 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--N, N,2,5-tetramethylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-4(7H)-acetamid; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4-[2-(dimethylamino)ethyl]-4,7-dihydro-2-,5-dimethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4-(cyklopropylmethyl)-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl) -piperazin; • ··
    • é «· • ι ι • · * • · · · • · · ·· ···· 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--N,N, 2,5-tetramethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-4(7H)-karboxamid; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-4-methyl-5-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-I[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(trifluor-methyl)pyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-t[7-(2,3-dichlor-feny1)-4,7-dihydro-2-methyl-5-(trifluor-methyl) pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-5-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin,- 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-5-(trifluor-methyl) pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)-piperazin, enantiomer B; 1-[(7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-5-(trifluor-methyl) pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)-piperazin, enantiomer A; 1-[ [7-(3,4-dichlo-rofenyl)-4,7-dihydro-5-(trifluormethyl)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-2-methyl-5-(trifluor-methyl) pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[l-benzoyl-7-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenylpiperazin; 1-[[l-benzoyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenyl-piperazin; 1-[[l-acetyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [ 1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-fenyl-piperazin; 1-[[7-(3,4 -dichlor-fenyl)-l,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxo-l-(1-oxobutyl) pyrazol [ l, 5 - a] pyrimidin- 6 -yl ] karbonyl ] - 4 - f enylpiperaz in ; 1-[[1-(cyklopropyl-karbonyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-fenyl-piperaz in; 1-l[1-(cyklopropyl-karbonyl)-7-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tefrahydro- 5 -methyl - 2 - oxopyrazol [ 1,5 - a] pyrimidin- 6 -yl ] karbonyl ] - 4 -(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-1,2,4,7-tetra-hydro-5-methyl-l-(3- ·» Μ 9 · ·· · · • · · · · : : 145 : .* ··· Μ ··· ···· ·· ·· • 9 • « · m · • • • ·· «··
    methyl-1-oxobutyl)-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-(4-fluorfenyl)-piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-fenyl-piperazin; 1-[[1-(cyklopropyl-karbonyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperaz in,- l-[[1-(cyklobutyl-kárbonyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-l-(2-methyl--1-oxopropyl)-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-([7-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-1-[(i-methyl-ethyl)sulfonyl]-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[(7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-1-[(1-methyl-ethyl)sulfonyl]-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydrQ-5-methyl-N-(l-methylethyl)-2-oxo--6-[(4-fenyl-1-piperazinyl)karbonyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-1(2H) --karboxamid; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2-oxo-6-[(4-fenyl-l--piperazinyl)-karbonyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-1(2H)-karboxamid; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-oxo-6-í(4-fenyl-l-piperazinyl)karbonyl]-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-1(2H)-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--4,7-dihydro-N,N,5-trimethyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-1(2H)-karboxamid; 1-[[1-(3-butenyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl) piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxo-1^(2,2-, 2-trifluorethyl)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4- (4-f luorfenyl) piperazin; -·-· i:tíňft· / jj. .v v-‘ j « «· • 4 « · • · • ♦ • ♦ • ·4 4%4« «·
    • » 4 44 4444 • «» ·· · · • · · : : 24β *·· ·· 1- t [7 - {3,4-dichlorfenyl) -1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxo-l,4-bis{2,2,2-trifluorethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperaz in; 1-methylethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-l(2H)-karboxylové; 1- t[4,7-dihydro-5-methylpyrazoltl,5-a]pyrimidin-6-yl)karbonyl]-4-fenylpiperazin; kyselina 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl] -4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-2-karboxylová; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N,N-diethyl-6-I[4-{4-fluorfenyl)-1-piperazinyl] karbonyl] -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin- 2- karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--4,7-dihydro-N-(4-hydroxyfenyl)-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-2--karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-[[(2S) -2-(1-pyrrolidinylmethyl)-1-pyrrolidinyl]karbonyl]-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6~[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-2-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-{4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl]--4,7-dihydro-5-methyl-N- (fenylmethyl)pyrazol- [l, 5-a]pyrimidin-2-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--4,7-dihydro-5-methyl-N-{2-fenylethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-2-karboxamid; 1-[[2-kyano-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1,l-dimethylethylester kyseliny 3- brom-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxylové; 1-[[3-brom-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin;
    • #· * * • * • · ·»· ···· « · #
    1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyritnidin-6-yl]karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l, 5--a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin, enantiomer B; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a] ]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin, enantiomer A; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, enantiomer A; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, enantiomer B; l-í[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, enantiomer A; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, enantiomer B; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, enantiomer A; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, enantiomer B; 1,1-dimethylethylester kyseliny 3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylové; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(5-fenyl-2-oxazolyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 6-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin; 6- (2-benzothiazolyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-[5-{trifluormethyl)-1--propyl-lH-benzimidazol-2-yl] pyrazol [l, 5-a]pyrimidin; 6- (5-butyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro--5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)pyrazol(1,5-a]pyrimidin; 1-([7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-6-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5--methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(l-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-2-yl)-4,7--dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin; 6-[5-chlor-l-(1-methylethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 6- (5-chlor-l-ethyl-lH-benzimidazol-2-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4, 7-dihydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol[i,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-[1-(l-methylethyl)-5-(trif luormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]pyrazol [1,5-a] pyrimidin ; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-4,7 - dihydro - 5 -methyl -pyrazol [1,5 - a] pyrimidin ; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-1-methyl-ΙΗ-benzimidazol-2-yl) - 4.7- dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin, enantiomer A; 7- (3,4-dichlorfenyl) -6- (5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - 4.7- dihydro-5-methyl-pyrazol [l, 5-a]pyrimidin, enantiomer B; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-6- [1- (fenylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] pyrazol [1,5-a] pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5- (methoxymethyl) -N- (2-pyridyl-methyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7 - (2,3-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5- (methoxymethyl) -N- (2-pyridyl-methyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5- (methoxymethyl)pyrazol [1,5-- a] pyr^imidin-6-y1 ] karbonyl ] - 2 - (4 - f luor f enyl) pyrrol idin; 7- (3,4-dichlorfenyl) 4,7-dihydro-5- (methoxymethyl) -N- (3-fenylpropyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-pyrazol[1,5-a] pyritnidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-f luorf enyl) -piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-N,N-dipropyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 5-cyklohexyl-7-(3,4Jdichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-(3-fenylpropyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydropyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydropyrazol[l,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin; (2S)-1-[[5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydropyrazol[1,5- - a] pyr imidin-6-yl 3 karbonyl] -2- (methoxymethyl) pyrrol idin; 5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,N-dipropylpyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-6-(imidazofl,5-a]pyridin-3-yl)-5-(methoxymethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-6-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5- - (methoxymethyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro - 5 - (methoxymethyl) pyrazol {1,5 - a] pyrimidin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-(4-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7 -dihydro- 5 - (methoxymethyl) pyrazol [ 1,5 - a] pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(4-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - 4.7- dihydro-5- (methoxymethyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin; 7- (2,3-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5- (methoxymethyl) pyrazolo [1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5- (methoxymethyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin, enantiomer A; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7 -dihydro- 5 - (methoxymethyl) pyrazol [ 1, 5 - a] pyrimidin enantiomer B ; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-fenyl-N- (3-fenylpropyl) pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl)karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenylpyrazol[l, 5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperidin; (2S) -l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenyl-N,N-dipropylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfényl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-fenylpyrazolidin; 6- (l-chlor-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yl) -7-(3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [l, 5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(1-methyl-lH-thieno-[3,4-d]imidazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(4-methyl-4H-imidazo-[3,4-d] [l, 2,5]thiadiazol-5-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(1,6-dihydro-1,3,6-trimethylimidazo-[4,5-c] -pyrazol-5-yl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (2-thienyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl) -pyrazol(1, 5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidin; l- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (3-furanyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-pyridyl)pyrrolidin; 1-í[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl) -pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (4-pyridyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl) -pyrazol[l, 5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- (fenylmethyl)pyrrolidin; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl) -pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- (2-methoxyfenyl)pyrrolidin; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) 4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl) -pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (2-fenylethyl) pyrrolidin; 7- (3,4-dichlorfenyl) -N- (2,3-dimethylcyklohexyl) -4, 7-dihyd.ro-5-- - ; methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; : 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihyd.ro-5-methyl-N- [1- (1-naftalenyl) -ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(1-piperidyl)ethyl] 2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxatnid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(2,2-difenylethyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N- [2-(l-cyklohexen-l-yl)ethyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5--methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl):-4,7-dihydro-5-methyl-N- [2- (fenylthio) ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-{[l,1'-bicyklohexyl]-2-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [1, 5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-([(2,6-dichlorfenyl)-methyl]thio]ethyl]--4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin- 6- karboxamid; N-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydřo-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-(bicyklo[2.2.1]heptan-2-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol(1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-cyklobutyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-cyklopentyl-7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorf enyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (2-me thyl cykl ohexyl) -2- (trifluormethyl)pyrazol [l, 5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N- (cyklohexylmethyl) - 7- (3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-(2-kyanoethyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2-(trifluormethyl) pyrazol [i, 5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6- ’ karboxamid; 7- (3,4-dichlorf enyl) -N- [ (1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -A,l-r ~
    • · · : 252 ··· ♦· dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-5-methyl-2 -(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimnidin-6-karboxamid; N-cykloheptyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl>-4,7-dihydro-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 3-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl) -pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiazolidin; 3-{[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazolidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-thienylmethyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1- t[7-(3,4-dichlorfenylj-4,7dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol [i, 5^a] pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-methylpiperazin; 8- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl) -pyrazol [1/ 5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] -děkan; 1- [ [7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl) -pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (fenylmethyl)piperidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[4-(4-morfolinyl) -fenyl] -2- (trifluormethyl) pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- [3,4-morfolinyl) -propyl] -2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N, 5-dimethyl-N- (2- (2-pyridyl) -ethyl ] - 2 - (trif luormethyl) pyrazol [ 1,5 -a] pyrimidin- 6 -karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -N- (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl) -4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (1-fenylethyl) -2-(trif luormethyl) pyrazol [1,5-a] pyr imidin-6-karboxamid: 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (1-methylpropyl) -2- (trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(fenylmethyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(2-fluorfenyl-methyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-[(2-chlorfenyl)methyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(4-fluorfenyl)methyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N,N-(2-methylpropyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4,7-dihydro-N,5 -dimethyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-[(2-chlorfenyl)methyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2-(trifluormethyl)pyrazolII,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-5-methyl-N-(1-methylethyl)-2-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(fenylmethyl)-N-propy-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[[4-(1-methylethyl)-fenyl]methyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-[ethyl(3-methylfenyl)-amino]ethyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-(cyklopropylmethyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2 -(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-[2-(butylethylamino)ethyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5- • ·· • · « ·
    methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[1-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[[4-(trifluormethoxy) -fenyl] methyl] -2- (trif luormethyDpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- [ [3- (trifluormethoxy) -fenyl]methyl]-2-(trifluormethyDpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(IR)-1-(1-naftalenyl)-ethyl] - 2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(1S)-1-(1-naftalenyl)-ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol(l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-[(1S)-1-cyklohexylethyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4, 7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(tricyklo-(3.3.1.3,7]dekan-l-yl]methyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(1R,25,5R)-5-methyl-2-(1-methylethyl)cyklohexyl]-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- [2- (4-fenoxyfenyl) -ethyl] -2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[[4-(1,2,3-thiadiazol--4-yl)fenyl]methyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (1-methyl-l-fenylethyl) -2- (trifluormethyl)pyrazol [l, 5-a]pyrimidin-6-karboxamid;' 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(5-methyl-2-furanyl) methyl] -2- (trif luormethyl) pyrazol [1,5-a] pyr imidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N- (4,6-dimethyl-2-pyridyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid;
    ·♦ ·· * · * • · · • ·· é «# ·· « ' ·· · ♦ • ♦ t » · 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(1,l-dimethylethyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2--(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-pyrrolidin; l-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1, 5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperidin, diastereomer l; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol{1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperidin, diastereomer 2.
  19. 20. Sloučenina vzorce I* R1 R2
    její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, kde X1, X2 a X3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující N, NRe, (CR7) , (CHR7) , nebo C=0, kde vazby spojující X1, X2 a X3 se a q sousedními atomy mohou být jednoduché nebo dvojné vazby tvořící 5 až 7-členný nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický kruh; R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny vzorce - (CH^)^- (Z1)^ (CH^^-Z2; nebo R1, R2, R4, R5 mohou, v některém páru, společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou, substituovanou heterocyklřekou skupinu; nebo R6 a R7 mohou, v některém páru, společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou, substituovanou heterocyklickou skupinu;
    . ·,... Ján. .... .í-A;
    Zx je -CZ3Z4-, -0-, -NZ3-, -S-, -S0-, -S02-, -C{0)-, -c(0)z3-, -C(0)NZ4-, -C(S)-, -C(=N0Z3)-, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; Z2 je vodík, -0Z5-, -0C(0)Zs, -NZ5-C(0)-Z®, -NZ5-C02-Z®, -NZ5(C=0)-NZ®Z7, -NZ5Z®, -N02, halogen, -CN, -C(0)Z5, -C02Z5, -(C=N0Zs)Zs, -C(0)NZ5Z®, -C(S)NZ5Z®, -SZS, -SOZ5, -S02Z5, -S02NZ5Z6, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; Z3, Z4, Z5, Z6 a Z7 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; nebo Z3, Z4, Z5, Z® a Z7 mohou, v některém páru, společně s atomy, na které jsou navázány, tvořit karbocyklickou, substituovanou karbocyklickou, heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu; R3~ je -0Z5-, -0C(0)Zs, -NZ5-C(0)-Z6, -NZS(C=0)-NZeZ7, -NZSZ6, -(C=N0Zs)Z6, -C(0}NZ5*Z6', -C(S)NZ5*Z6*, -SZ5, -SOZ5, -S02Z5, -S02NZ5Z6, -C(0)Z3*-Z2*, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; Z2* je jiný než vodík, když Z3* je heterocyklus; Z3* je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; Z5* je substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus; a Z6' je substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, karbocyklus, substituovaný karbocyklus, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus, s podmínkou, že Z6’ není vodík, když Z5* je nesubstituovaný cykloalkyl, nesubstituovaný aryl nebo nesubstituovaný benzyl; nebo mohou Z5* a Ze~ společně s atome dusíku, na který jsou navázané, tvořit heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu, s podmínkou, že Zs* a Ze~ netvoří dohromady nesubstituovaný piperidyl, nesubstituovaný pyrrolidinyl nebo nesubstituovaný morfolinyl, a dále s podmínkou, že: (i) R1 a R5 jsou oba vodík; (ii) R2 je aryl nebo substituovaný aryl; (iii) R4, je heterocyklem substituovaný aryl; a (iv) X3, X2 a X3 tvoří kruh
    kde R7* je H nebo alkyl; ZB~ a Ze~ netvoří dohromady nesubstituovaný piperazinyl nebo N-alkylem substituovaný piperazinyl; nap jsou nezávisle celá čísla od 0 do 10 a když m je 0, tak je p také 0; m je celé číslo vybrané z 0 a 1; a q je celé číslo z 1 až 3.
  20. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R3~ je heterocyklus; substituovaný heetrocyklus; -C(O)NZS*Z6~, -C(0)Z3~-C(0)NZs~Z6~, -C<0)Z3’-C02Zs, -C(0)Z3*-(aryl), -C(0)Z3*-(substituovaný aryl), -C(O)Z3*-(heterocyklus), -C(0)Z3*-(substituovaný heterocyklus).
  21. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde
    t ·# ·♦ ♦ * • · ··· • · • ·
    • · R2 je aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus nebo substituovaný karbocyklus; R4, je alkyl nebo substituovaný alkyl; a X1, X2 a X3, dohromady s atomy, na které jsou navázány, tvoří kruh vybraný z:
    kde substituenty kruhu jsou stejné nebo různé.
  22. 23. Sloučenina podle nároku 20, kde R3~ je heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus.
  23. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde R1 je H; R2 je aryl, substituovaný aryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, karbocyklus nebo substituovaný karbocyklus; R4, je alkyl nebo substituovaný alkyl; a X1, X2 a X3, dohromady s atomy, na které jsou navázány, tvoří kruh vybraný z: R6
    nebo
    • ·· ·· · · • · · : 2J59Í ··· ·· ·· ·· ·♦ • · 9 · • · « · • » · · · • · · · ··· ·« ··♦· kde substituenty kruhu jsou stejné nebo různé.
  24. 25. Sloučenina podle nároku 20 vybraná ze skupiny zahrnující: l-t[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylethyl)-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylethyl)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-3-pyřidylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin, enantiomer A; 1-[[7-<2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(4-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin- 6- yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-methyl-piperazin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(3-fenylpropyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[5-(3,4-dichlorfenyl)-5,8-dihydro-7-methyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin; 1- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] pyrim idin-6-yl]karbonyl]-4-(fenyl-methyl)piperidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrim idin-6-yl]karbonyl]-4-(fenyl-methyl)piperazin; 1-í[7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl]-4-(4-fluorpbenyl)piperazin; 1-([7-(3,4-difluorfenyl)-4,7-dibydro-5-raethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-[i,2,4]triazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin;
    • * « * • * · · I * · I • · · • ·· ·»«« 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonýl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-4-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-fenylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl)karbonýl]piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonýl]-4-fenylpiperazin; l-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonýl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer A; 1-[[7-{2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonýl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer B; 1-t[5-(2,3-dichlorfenyl)-5,8-dihydro-7-methyl-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-6-yl]karbonýl]-4-fenyl-piperazin; 1-(4-fluorofenyl)-4-[[7-(3-fluorfenyl)-4,7-dihydro-5- methylpyrazo 1[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonýl]-piperazin; l-([7-(3,5-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]- pyrimidin-6-yl]karbonýl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; l-[(7-cyklohexyl-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl)- karbonýl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-[1,2,4] triazolo[1,5--a]pyrimidin-6-yl)karbonýl]-4-fenyl-piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonýl]-4-fenyl-piperazin; ethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6--[(4-fenyl-1-piperazinyl)karbonýl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové; 1-4-(2,3-dichlorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-lH-pyrimido-[1,2-a]pyrimidin-3-yl]karbonýl]-4-fenyl-piperazin; 1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonýl] -1-piperazin-karboxylové; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonýl]-4-fenylpiperazin; i- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-fenylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl)karbonýl]-4rfenylpiperazin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-N-(3-fenylpropyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid;
    • ·· ·· ·· • · · I « * * 2«ι .: : .· • · · · · 1-t[7-(2,3-dichlorfeny1)-2-(1,1-dimethylethyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl)-4-fenyl-piperidin; ethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6--[((3-fenylpropyl)amino]karbonyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-3--karboxylové; ethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6--[(4-fenyl-l-piperazinyl)karbonyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-2-karboxylové; l-[[3-kyan-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-f[7-{3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-<4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-{2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-{trifluormethyl)-pyrazol [1,5-a] pyrimidinr-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl) piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer B; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(3-fenylpropyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; methylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[(4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol(1,5-a]pyrimidin -2-karboxylové; (2S)-1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidin; 1-[(7-(2,3-dichlorfenyl)-2-fluor-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; (2S)-1-[[2-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)--pyrrolidin; (2S) -1-[[2-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol • * • · · · ··· · :: : · 252 .· ·: : .· ··· ·· ··· ···· ·. ···· [1#5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethy1}pyrrolidin; (2S)-1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-2-fluor-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxy-methyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin,-methylester kyseliny 4-[6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl] -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [l, 5-a]pyrimidin-7-yl]benzoové; 1- (4-fluorofenyl) -4-1 [7- (2-fluorfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(2-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-> 6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-7-(2-methoxyfenyl)-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-I[7-(2,3-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-(2,4-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-t[7-(2,5-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; - [[4,7-dihydro-5-methyl-7-[2-(trifluormethyl)fenyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7- (2-methylfenyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-fenoxyfenyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [7- (3,4-dimethoxyfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1, 5-a] - - 'ijiSiiájih.
    • · · ·♦ : * 2¢3 .· ·· ··♦· pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-(3,5-dimethoxyfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-5-methyl-7-[3-(fenylmethoxy)fenyl]pyrazol-[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-7-(3-hydroxyfenyl)-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]-pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-methylfenyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-{4-kyanofenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-4-[[7-(4-fluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; N-[4-[6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl]fenyl]acetamid; 1- [ [7- (4- (dimethyl-amino) fenyl] -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-7- (4-methoxyfenyl) -5-methylpyrazol- [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[4-(fenylmethoxy)fenyl]pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1- [ [7- (4-butoxyfenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7- (2-thienyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6--yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7- (3-thienyl)pyrazol (i, 5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[4,7-dihydro-5-methyl-7- [4-(trifluormethyl)fenyl] -pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluor-fenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7- <4-methylfenyl)pyrazol [l,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7- (2-nitrofenyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl- 7- (4-nitrof enyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin- 2S4 .· 6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7- (2,6-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,4-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-<4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,5-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,5-difluorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[2-(fenylmethoxy)fenyl]-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-t[7-(3,4-dimethylfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7- [3- (trifluormethoxy) fenyl] -pyrazolo-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)-piperazin; 1-[[7-(3-kyanofenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-7-(3-methoxyfenyl)-5-methyl-pyrazol[1, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-(4-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-fenoxyfenyl)pyrazol[1,5-a] pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-nitrofenyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [[4,7-dihydro-5-methyl-7-(5-methyl-2-furanyl)-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-7-(lH-imidazol-2-yl)-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-f luorf enyl) piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(lH-pyrrol-2-yl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-pyridyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl)karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [ [7- (3-chlor-4-methoxy-fenyl) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a] -..ιύ «, • ·
    pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-7-(4-methoxy-l,3-benzodioxol-6-yl)-5-methylpyrazol íl,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-7-[5-(hydroxymethyl)-2-furanyl]-5-methylpyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-7-(lH-indol-3-yl)-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin--6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolΪ1,5-a]pyrimidin-6-y 1]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-chinolyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(4-chinolyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol(1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin; 1-114,7-dihydro-5-methyl-7-(2,3,5-trichlor-fenyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l- [[7-(2,5-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-4-[(7-(3-furanyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(2-benzofuranyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-yt)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-([4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-chinolyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(2-thiazolyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6--yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-(4-fluorfenyl)-4-1[7-(2-furanyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl)karbonyl]-piperazin; 1-t[4,7-dihydro-7-E3-methoxy-4-(fenylmethoxy)fenyl] -5-methylpyrauzol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin; . 1-[[4,7-dihydro-7-[4-methoxy-3-(fenylmethoxy)fenyl]-5-
    • · • · · »· ···· methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin; l-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-{2-naftalenyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-[3,4-bis(fenyl-methoxy)fenyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-[3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-[5-[l-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyr azol-5-yl]-2-thienyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4- (4-řluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(5-ethyl-2-furanyl)-4,7-dihydro-5-methylpyfazol[1,5-a] pyrim idin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[ 17-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1, 5ra]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[7-(3-bromfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6--yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-14-(1-pyrrolidinyl)-fenyl]pyrazolíl,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluqrfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-14-(1-pyrrolidinyl)-fenyl]pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(5-methyl-2-thienyl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(1,3-benzodioxol-4-yl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolΪ1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin; 1-[[7-(5-chlor-2-thienyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,5-dimethylfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-(17-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[i, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4- (4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer A; • ·« · t : . 2S7 ,· ···· 1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin, enantiomer A; 8-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan; l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl~pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2-methoxy-fenyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5^methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazin; 1-(4-acetylfenyl)-4-[(7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; 1-(2-chlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6--yl]-karbonyl]-4-(4-methoxy-fenyl)piperazin; 1-(3,4-dichlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-karbonyl]piperazin; l-(3,5-dichlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl] -karbonyl]piperazin; 1-(4-chlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolCl,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; 1-(3-chlorfenyl)-4-[[7-(3,4-dichlorcfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol {1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] piperazin; 1-C[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(3-methoxy-fenyl)piperazin; 1-C[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-methyl-fenyl)piperazin; l-C[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-[4-(trifluormethyl)-fenyl]piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2-fluor-fenyl)piperazin; • · I Μ ϊ I
    • * • * ·'*
    1-l[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[i,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(3,4-dimethyl-fenyl)piperazin; 1-t[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(3,4-dimethyl-fenyl)piperazin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-[(4-fluor-fenylamino]ethyl]-4,7-dihydro--5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; fenylmethylester kyseliny 4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-l-piperazinkarboxylové; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-N-[(2-fluorfenyl)methyl]-4,7-dihydro--5-methyl-pyrazol[ 1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)methyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] piperazin; ethylester kyseliny 4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1-piperazinkarboxylové; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-vl]karbonyl]-4-(2-pyridyl)piperazin; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidin; 1-[bis(4-fluorfenyl)-methyl]-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro--5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2-furanyl-karbonyl)piperazin; l-cyklohexyl-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(9H-fluoren-9-yl)piperazin; (2R) -1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxy-methyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-(2,3-dimethyl-fenyl)piperazin;
    ♦ _ · φ * ·m · · « · ·* » .· ·· « · tf' ·- * · · · Ο fT Q · »· ! · · ·,· f · ♦ Zt>y mm·· 9 ' «♦ «··· ethylester kyseliny 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5--methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-piperidin-karboxylové; 1-([7-{3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-y1]karbonyl]-N,N-diethyl-3-piperidinkarboxamid; ethylester kyseliny 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazoltl,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-piperidin-karboxylové; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-methyl-piperidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3,5-dimethyl-piperidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-hydroxy-piperidin; 4-(4-chlorfenyl)-1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-hydroxypiperidin; ethylester kyseliny 1-t[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-piperidin-karboxylové; 1-I[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-methylpiperidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1, 5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 1- [[V-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-dekahydrochinolin; 2- [[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 1-C[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-propylpiperidin; 1- [[7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4- (hydroxydifenylmethyl)piperidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(2-fluor-fenyl)methyl]-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazoltl,5-a]pyrimidin-6-karboxamnide; 2- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]-indol;
    • ·* · ·♦ »· t · · * » ·,·. f ♦ · · · : : s · 2yo .· 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(fenylamino)-ethyl] -pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-t(fenyl-amino)methyl]pyrrolidin; N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 3-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazol; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3,4-dihydro-lH-indol; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]azetidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]hexahydro-lH-azepin; 1-[[7-{3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a)-pyrimidin-6-yl]karbonyl]oktahydroazocin; 1-t[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin ; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7dihydro-N,5-dimethyl-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl] pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; ethylester N-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-N-(fenylmethyl)-glycinu; trans-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylcyklopropyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-methylpyrrolidin; 1-[[7-(3,4-diehlorofenyl)4,7-dihydro-5-inthytpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-methylaziridin; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]methyl] -pyrrolidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-5-methyl-N-(4-pyridylmethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(IR)-1-fenylethyl] -pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; :t -á:? .** .«· · ·' 7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(1S)-l-fenylethyl]-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 6- [{7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-raethylpyrazol11,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,3,3-trimethyl-6-azabicyklo- [3.2.1]oktan; 7- (3,4-dichlorfenyl)-N-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]aziridin; l-I[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]oktahydro-lH-azonin; (2R-trans)-1- [ [7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,5-bis(methoxymethyl)-pyrrolidin; (2S-trans)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,5-bis-(methoxymethyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolinamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-D-prolinamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-2-methyl-lH-indol; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-5-nitro-lH-indol; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-6-nitro-lH-indol; 4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiomorfolin; methylester 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolinu; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin, enantiomer A; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin, enantiomer B; 1,1-dimethylethylester 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5- methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolinu; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-N-(2-naftalenyl)-L-prolinamid; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin; 1-[Γ7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol{1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin; fenylmethylester 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolinu; fenylmethylester 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -D-prolinu; fenylmethylester 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-hydroxy-L-prolinu; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-2-methylpiperazin; 3- chlor-N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 4- [[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiomorfolin; 1-t[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]hexahydro-lH-azepin; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-oktahydroazocin; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] pyrin-udin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(1S)-1-fenylethyl]-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(IR) -1-fenylethyl]-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]-karbonyl]-2-(methoxy-methyl)piperidin; 1, l-dimethylethylester kyseliny [(3R)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-
    •· » * ι · ··· MM * * · 2^3 pyrrolidinyl]karbamové; 1,1-dimethylethylester kyseliny [(3S)-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -3-pyrrolidinyl]karbamové; (3R)-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-(dimethylamino)-pyrrolidin; N-[1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-pyrrolidinyl]acetamid; N-[l-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-pyrrolidinyl]-N-methylacetamid; 3- chlor-7-(3-chlorfenyl)-N-cyklohexyl-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S)-1-[[3-chlor-7-(3,4-dicblorofenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxy-methyl)pyrrolidin; 1- t[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-dekahydrochinolin; 2- [[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro15-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrinudin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 4- [[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiomorfolin; N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1, 5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-azacyklotridekan; 9-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-dodekahydro-lH-fluoren; (2S) -l-[[7-(3,4-di-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2-(methoxy-methyl)pyrrolidin; 1-[[3-chlor-7-(3-chlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] hexahydro-lH-azepin; 1-[[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-oktahydroazocin; l-[[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3- chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dřmethyl-N-[(1S)-l-fenyl-
    ethyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S)-1-[[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- (methoxymethyl) -pyrrolidin; 1- [[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-dekahydrochinolin; 2- [[3-chlor-7-(3-chlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]hexahydro-lH-azepin; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[l, 5--a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; (2S) -1-t[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxymethyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2,3 - dihydro-1H-indol; 1- [ [7- (3,4-dichlor-fenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluor-methyl) -pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]hexahydro-lH-azepin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-di-methyl-N[(1S) -1-fenylethyl] -2- (trifluor-methyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N. 5-dimethyl-N- [ (IR) - l-fenylethyl] - 2--(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,N-bis(2-methoxyethyl)-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N,N-bis(2-ethoxyethyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-(2-methoxyethyl)-N,5-dimethylpyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N- (2-methoxyethyl) -5-methyl-N-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 2- 1[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; l-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-raethyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-oktahydroazocin; 3- chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[(1S)-1-fenylethyl]-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 3-chlor-N-cyklohexyl-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5- »·'· t • » ·« ··«· dimethyl-pyrazol[1,5-a]pyrim-din-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl-4,7-dihydro-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; ethylester N-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol tl,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-N-methylglycinu; 1,l-dimethylethylester N- [[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-N-methylglycinu; ethylester N-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-N-(2-ethoxy-2-oxoethyl)glycinu; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-pyridyl)piperidin; 1-t[7-{3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylchinolin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-propylpiperidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-[(diethylamino)methyl]piperidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenoxyethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[(7-cyklopropyl-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6 yl)karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(1-methyl-ethyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; (2S) -1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(1-methyl-ethyl)pyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- (methoxy-methyl)pyrrolidin; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(1-methyl-ethyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol; 1-[[4,7-dihydro-5-methyl-7-(l-methylethyl)pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 3-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazolidin, enantiomer A; 3-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazolidin, enantiomer B; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-(fenyl-methyl)-pyrazol[i,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-N, 5-dimethyl-N- (2-fenylethyl) -
    « ·9 ·* I» ·· · · '4 · · 2?6 : ϊ ,· • · · · » ·»· ··♦· · * ···· pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylethyl)-Ν-(fenylmethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(fenoxymethyl)pyrrolidin; (2R) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(fenoxymethyl)-pyrrolidin; (2S) -1- [ [7- (3,4-dic'niorfenyl) -4, 7-dihydro-5-methyl-pyrazol [1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-{(4-fluorfenoxy)methyl]-pyrrolidin; (2R) -1-[[7-(3,4-Dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-[(4-fluorofenoxy)methyl]-pyrrolidin; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4, 7-dihydro-N- (2-methoxyethyl) -5-methylpyrazol(1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S)-1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolo-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(hydroxydifenylmethyl)-pyrrolidin; (2R) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(hydroxydifenylmethyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-pyridyl)pyrrolidin; (2S) -1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin; 1- [[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-fenylpyrrolidin; 3-[(7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-fenylthiazolidin; methylester kyseliny 3-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2-thiazolidinkarboxylové; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-(3-fenyl-propyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl)-N-ethyl4,7-dihydro-5-methyl-N-(3-fenyl-propyl)pyrazol[1,5-alpyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(3-fenylpropyl)-N-propylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-butyl-7- (3,4-dichlor-fenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- (3-fenylpropyl ) pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid;
    ♦ ·· ·· « · • · ♦ • · » • · * ·«· ·· t ·· 2I7· : • · ·♦ ·♦ • · · • · · • t · • t · ·♦ ·«·· 2-(4-chlorofenyl)-3-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]thiazolidin; N-(cyklopropylmethyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methyl-N-propylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yDpiperidin; 8-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan--4 -one; 4-(4-chlorfenyl)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl]-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-fenyl-ethyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]- pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-methoxy-fenyl)pyrrolidin; l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]- pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-methoxy-fenyl)pyrrolidin; l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]- pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, diastereomer 1; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, diastereomer 2,-1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, enantiomer A; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, enantiomer B; 1-í[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, enantiomer C; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluor-fenyl)pyrrolidin, enantiomer D; (3R)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-fenoxypyrrolidin; (2S)-2-[(cyklohexyl-oxy)methyl]-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-pyrrolidin; Í£fci!áÍiMIIMÍÉIÍBÍttiiÉíte£ti. _ 1-Π7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(feny1-methyl)pyrrolidin; (2S)-1-t[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(fenoxymethyl)-pyrrolidin, diastereomer a; (2S)-1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(fenoxymethyl)-pyrrolidin, diastereomer B; 1-l[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihvdro-5-methylpyrazol[l, 5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methoxy-feny1)pyrrolidin; (2S)-2-(butoxymethyl)-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]pyrrolidin; l-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2-.(2- thienyl) pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-pyridyl)pyrrolidin; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-[(methoxymethoxy)-methyl]pyrrolidin; (2S) -2-(lH-benzimidazol-l-ylmethyl)-l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,1-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-furanyl)pyrrolidin; 1- {[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-pyridyl)pyrrolidin; (3S) -1-[ [7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-fenoxypyrrolidin; (3S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-3-fenoxypyrrolidin; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trif luormethyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2-(methoxymethyl)pyrrolidin, enantiomer A; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2-(methoxymethyl)pyrrolidin, enantiomer B; 1- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]- • » 9 • ♦ • » • • · • • • • 4«
    *+ »» • · * « « * • · · • · t ·« ·*·Φ pyrimidin-6-yl]karbonyl]-L-prolin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] -5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(Grifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; methylester N-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-D-fenylalaninu; 7 - (3,4-dichlorf enyl ).--4,7-dihydro-5-methyl-N- (1,2,3,4-tetrahydro-l--naftalenyl)-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]-2-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-5 -karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(2-furanylmethyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(3,4-dichlor-fenyl)methyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-í(2R)-2-(methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl] -5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [l, 5-a]pyrimidin- 6- karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl) -methyl] -2- (trifluor-methyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-[(1S)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] -5-methyl-2-(trifluor-methyl)pyrazolII,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(3,4-dičhlor-fenyl)ethyl]4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-N-[[4-[(trifluormethyl)thio]-fenyl]methyl]pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; (2S) -i-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl )pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(1-pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin; 1- [ [7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-
    2$0 .* ·>· ··♦« pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(l-naftalenylsulfonyl)piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-raethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-[(4-ethylfenyl)sulfonyl]-piperazin; 1-[(4-brom-5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]-4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]4-[[2-(trifluor-methoxy)fenyl]-sulfonyl]-piperazin; 1-t(5-chlor-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-yl)sulfonyl]4-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-karbonyl]piperaz in; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-[(3-methoxyfenyl)karbonyl]-piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(l-oxo-3-fenyl-2-propenyl) -piperazin; 1-[17-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-pyridinykarbonyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1- [[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-4,5-dimethylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro,5-dimethylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)4,7-dihydro-2,4,5-trimethylpyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4-[(4-fluorfenyl)methyl]-4,7-dihydro-2,5--dimethylpyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4- (4-fluorfenyl) -piperazin; ethylester kyseliny 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl] -karbonyl] -2,5-dimethylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-4 (7H) -octové; v 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl] N, N,2,5-tetramethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-4(7H)-acetamid; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4-[2-(dimethylaraino)ethyl]-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; l-[[4-(cyklopropylmethyl)-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-karbonyl] N,N, 2,5-tetraniethylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-4(7H)-karboxamid; 1-[[7-(2.3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-methyl-5-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(trifluor-methyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin: 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-2-methyl-5-(trifluor-methyl) pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-5-(trifluor-methyl)pyrazol[1, S-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-5-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)-piperazin, enantiomer B; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)4,7-dihydro-2,4-dimethyl-5-(trifluor-methyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)-piperazin, enantiomer A; 1-[[7-(3,4-dichlo-rofenyl)-4,7-dihydro-5-(trifluormethyl)-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]4(4-fluor-fenyl)piperazin; l-{[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-2-methyl-5-(trifluor-methyl) pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1-[[l-benzoyl-7-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[l-benzoyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin; 1-[[l-acetyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxo-i-(l-
    ř-
    oxobutyl)-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin; l-[[1-(cyklopropyl-karbonyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyX]-4-fenyl-piperazin; 1-[[1-(cykXopropyX-karbonyX)-7-(2,3-dichXorfenyX)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyX-2-oxopyrazoX[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyX]-4-(4-fXuorfenyX)piperazin; 1-[[7-(2,3-dichXor-fenyl)-1,2,4,7-tetra-hydro-5-methyl-l-(3-methyl-l-oxobutyl)-2-oxopyrazol[i,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin; 1-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenyl-piperazin; l-[[1-(cyklopropyl-karbonyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-t[1-(cyklobutyl-karbonyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol [l, 5-a]pyrimidin-6-yl3karbonyl] -4-(4-fluor-fenyl)piperazin; 1- [ [7 - (3,4-dichlor-fenyl) -1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-l- (2-methyl--l-oxopropyl)-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluor-fenyl)piperaz in; 1-[[7-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-l-[(1-methyl-ethyl) sulfonyl] -2-oxopyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenylpiperazin; 1- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-1-[{1-methyl-ethyl)sulfonyl]-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]4-(4-fluorfenyl)pipefazin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(1-methylethyl)-2-oxo--6-[(4-fenyl-1-piperazinyl)karbonyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-1(2H)--karboxamid; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2-oxo-6-[(4-fenyl-l--piperazinyl)-karbonyl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin-1(2H)-karboxamid; 7- (2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-oxo-6-[(4-fenyl-l-piperazinyl) karbonyl] -pyrazol [l, 5-a]pyrimidin-1 (2H) -karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]- ar tnaifťTi 'i. ť„ λ i, 28-3 -4,7-dihydro-N,N,5-trimethyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-I(2H) -karboxamid,- i-[[1-(3-butenyl)-7-{3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxopyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -4-(4-fluorfenyl) -piperazin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)pyrazol-f1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-fluorfenyl)-piperazin; 1-[(7-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,4,7-tetrahydro-5-methyl-2-oxo-1,4-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4--fluorfenyl)piperazin; 1-methylethylester kyseliny 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-oxopyrazol[l,5-a]pyrimidin-1-(2H)-karboxylové; kyselina 1-[[4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-karbonyl]-4-fenylpiperazin-7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol-[1,5-a]pyrimidin-2-karboxylová; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N,N-diethyl-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-2-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--4,7-dihydro-N- (4-hydroxyfenyl) -5-methylpyrazol [l,5-a]pyrimidin-2-’ -karboxamid; l-í[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7dihydro-5-methyl-2-[[(2S)-2-(1-pyrroridinylmethyl)-1-pyrrolidinyl]karbonyl]-pyrazol[1, 5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--4,7-dihydro-5-methylpyrazol [1,5-a]pyrimidin-2-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--4,7-dihydro-5-methyl-N-(fenylmethyl)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-2-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-[(4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]karbonyl]--4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylethyl)pyrazol[1,5-a] pyrimidin-2-karboxamid; l-[[2-kyano-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5- * ·· • · ·
    • 2δ4
    a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[3-brom-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yt]karbonyl]-4-fenylpiperazin; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[i, 5-a]pyrimidin-6-yl] karbonyl] -4-fenylpiperazin; 1-t[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol-[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin, enantiomer B; 1-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-fenyl-piperazin, enantiomer A; l-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-€-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A'* l-[[3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer B:. 1- [[3-chlor-7-(2.3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A; 1- [ [3-chlor-7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin, enantiomer A; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, enantiomer A; 1-[[3-chlor-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, enantiomer B; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(5-fenyl-2-oxazolyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(5-fenyl-l,3,4-oxa-diazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 6-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydró-5-..... methylpyrazol[1,5-a] pyrimidin ; 6- (2-benzothiazolyl) -7- (3,4-dichlorfenyt) -4,7-dihydro-5-methylpyrazol [l,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorf enyl) -4,7-dihydro-5-methyl-6- (1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-[5-(trifluormethyl)-l propyl-lH-benzimidazol-2-yl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin ; 6- (5-butyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro -5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin; 1-[[7-(3,4-dichlor-fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; l-[[7-(2,3-dichlor-fenyl)-4,7-dih.ydro-5-methyl-6-(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-6-{imidazo[1,5-a]pyndin-3-yl)-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(l-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-2-yl)-4,7 -dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 6- [5-chlor-l- (1-methylethyl) -lH-benzimidazol-2-yl].-7- (3,4-dichlor fenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 6- (5-chlor-l-ethyl-lH-benzimidazoi-2-y)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-propyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5-methylpyra-zo!o[1,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-[1-(l-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5-methyl-pyrazol[1,5-a]pyrimidin, enantiomer A; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5-methyl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin, enantiomer B; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-[1-(fenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-N-(2-pyridylmethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-N-(2-
    pyridylmethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorferayl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-pyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-N-(3-fenylpropyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol-[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; (2S) -1-([7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidin; 5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N-(3-fenylpropyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydropyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfeny1)piperazin; (2S)-1-[[5-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydropyrazol[1,5--a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(methoxymethyl)pyrrolidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-6-(imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5--(methoxymethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-6-(imidazo[l,5-a]pyridin-3-yl)-5--(methoxymethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazól-2-yl)- 4.7- dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7- (2,3-dichlorfenyl) -6- (4-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol’-2-yl) - 4.7- dihydro-5- (methoxymethyl) pyrazol [l, 5-a] pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(4-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(2,3-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin ; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin enantiomer A; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- 4.7- dihydro-s-(methoxymethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin enantiomer B; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenyl-N-(3-fenylpropyl)pyrazol-(1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-€-yl]karbonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin; (2S) -1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-fenylpyrazol[1,5-a]-
    I
    :: : * 2£7 »·· ·· ··· · pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (methoxymethyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-fenylpyrazolidin; 6- (l-chlor-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[i,2-c]imidazol-3-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(i-methyl-lH-thieno-[3,4-d]imidazol-2-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-6-(4-methyl-4H-imidazo-[3,4-d][1,2,3]thiadiazol-5-yl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(1,6-dihydro-l,3,6-trimethylimidazo[4,5-a] -pyrazol-5-yl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[l,5-a]pyrimidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-thienyl)pyrrolidin; l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-methoxyfenyl)-pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(tnfluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-furanyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (2-pyridyl)pyrrolidin; 1-([7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-pyridyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl] -2- (fenylmethyl)pyrrolidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4y 7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(2-methoxyfenyl)-pyrrolidin; 1- [[7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl) -pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (2 -fenylethyl) pyrrolidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(2,3-dimethylcyklohexyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[1-(l-naftalenyl)-ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-alpyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(1-piperidyl) -ethyl] -2- (trifluormethyl) pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -N- (2,2-difenylethyl) -4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N- [2 - {1-cyklohexen-l-yl) ethyl] -7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5 -methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol(1» 5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(fenylthio)ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-([1,1-bicyklohexyl]-2-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-[[(2,6-dichlorfenyl)methyl]thio]ethyl] -4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; N-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-(bicyklo[2.2.l]heptan-2-yl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4, 7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-cyklobutyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1.5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-cyklopentyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a)pyrimidin-6-karboxamid; N-cyklohexyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-methylcyklohexyl) -2-(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-(cyklohexylmethyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-(2-kyanoethyl)-7-(3,4-dichtorofenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2 - (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorf enyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- [2- (l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl] -4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-cyklohexyl-7- (3,4-dichlorf enyl) -N-ethyl-4,7-dihydro-5-methyl-2- « ·· « · t * * • · • É · f # · a * · • · • * · 2á9 .* ·»· ····
    (trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-cykloheptyl-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-{trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-[(1S,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 3-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-thiazolidin; 7- (3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-thienylmethyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-([7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-{trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-methylpiperazin; 8- [[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]-děkan; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-4-(fenylmethyl)piperidin; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[4-(4-morfolinyl)-fenyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[3,4-morfolinyl)-propyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol£1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl] - 2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl) -4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[l,5-a]pyrimidiri-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(l-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol£l,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(fenylmethyl) -2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[(2-fluorfenyl)methyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [l, 5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-£(2-chlorfenyl)methyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl - 2 - (trif luormethyl) pyrazol [1,5 -a] pyrimidin- 6-karboxamid ; 7- (3,4-dichlorfenyl)-N-[(4-fluorfenyl)methyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2- (trif luormethyl) pyrazol [i, 5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(2-fenylethyl)-2-(tri fluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-(2-(4-chlorfenyl)ethyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-{trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-í(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4,7-dihydro-N,5--dimethyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[l.5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-[(2-chlorfenyl)methyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-N,5-dimethyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[i,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(fenylmethyl)-N-propyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[[4-(l-methylethyl)-fenyl]methyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-fethyl(3-methylfenyl)-aminoethyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-(cyklopropylmethyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2--(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)ethyl]-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazoltl,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; N-[2-(butylethylamino)ethyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[i,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[1-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[(4-(trifluormethoxy)-fenyl]methyl] -2- (trifluormethyl)pyrazol [1, 5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-([3-(trifluormethoxy)-fenyl]methyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-((IR)-1-(1-naftalenyl) ethyl) -2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7- (3,4-dichlorfenyl) -4,7-dihydro-5-methyl-N- ( (1S) -1- (1-naf talenyl) ethyl] -2- (trifluormethyl)pyrazol [l, 5-a] pyrimidin-6-karboxamid;
    ♦ % ♦ * • ·
    ···· N-[(1S) -1-cyklohexylethyl]-7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-{3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(tricyklo-[3.3.1.1<3,7]děkan-1-ylmethyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-((IR,2S,5R)-5-methyl-2-(1-methylethyl)cyklohexyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol-[1,5-a]-pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[2-(4-fenoxyfenyl)-ethyl] -2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-[[4-(1,2,3-thiadiazol--4-yl)fenyl]methyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methyl-N-(l-methyl-1-fenylethyl)-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro~5-methyl-N-((5-methyl-2-furanyl)-methyl]-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl] -4,7-dihydro-5-methyl-2- (trifluormethyl)pyrazol [1,5-a] pyrimidin-6-karboxamid; 7-(3,4-dichlorfenyl)-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-4,7-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)pyrazol[1,5-a]pyrimidin-6-karboxamid; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-pyrrolidin; i-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -piperidin; 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a] -pyrimidin-6-yl] karbonyl] -2- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -piperidin, diastereomer 1; a 1-I[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-piperidin, diastereomer 2, jejich enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli. * ·· ♦
    9 #t • · · ♦ 29J2 • ··'·· ·♦ ·· t · ·
  25. 26. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 20 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo nosič pro tuto sloučeninu.
  26. 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jedno antiarytmické činidlo.
  27. 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 vyznačuj ící se t í m, že další antiarytmické činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující sotalol, dofetilid, diltiazem a verapamil.
  28. 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jeden blokátor vápníkového kanálu.
  29. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jedno antitrombocytární činidlo.
  30. 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30 vyznačuj ící se t í m, že další antitrombocytární činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující clopidogrel, ifetroban a aspirin.
  31. 32. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jedno antihypertensní činidlo.
  32. 33. Farmaceutický prostředek podle nároku 32 vyznačuj ící setím, že další antihypertensní činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující beta-adrenergní blokátory, ACE inhibitory, A II antagonisty, ET antagonisty, duální ET/A II antagonisty a inhibitory vasopeptidasy.
  33. 34. Farmaceutický prostředek podle nároku 33 vyznačuj ící é t#
    ♦ · ♦ · • ·· : . 233
    se t í m, že ACE inhibitory jsou vybrány ze skupiny zahrnující kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril a lisinopril.
  34. 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 33 vyznačuj ící se t í m, že inhibitory vasopeptidasy jsou vybrány ze skupiny zahrnující omapatrilat a gemopatrilat.
  35. 36. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jedno antitrombocytární/antitrombolytické činidlo.
  36. 37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36 vyznačuj ící se t í m, že antitrombocytární/antitrombolytická činidla jsou vybrána ze skupiny zahrnující tAP, rekombinantní tPA, TNK, nPA, inhibitory faktoru Vila, inhibitory faktoru Xa a inhibitory trombinu.
  37. 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jedno antikoagulační činidlo.
  38. 39. Farmaceutický prostředek podle nároku 38 vyznačuj ící se t í m, že antikoagulační činila jsou vybrána ze skupiny zahrnující warfarin a hepariny.
  39. 40. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jeden inhibitor HMG-CoA reduktasy.
  40. 41. Farmaceutický prostředek podle nároku 40 vyznačuj ící se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktasy je vybrán ze skupiny zahrnující pravasattin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 a ZD-4522.
  41. 42. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící
    • fl Μ · · • · · ♦ · ; · ·*« *· 2ř4 • · • Μ ···· ·· ·« • · • · • * • · M t··· se t í m, že dále obsahuje alespoň jedno antidiabetické činidlo.
  42. 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42 vyznačuj ící se t í m, že antidiabetické činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující biguanidy a kombinace biguanidu/glyburidu.
  43. 44. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jedno thyroid-mimetikum. 45. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jednoho antagonistu receptoru pro mineralokortikoidy.
  44. 46. Farmaceutický prostředek podle nároku 45 vyznačuj ící se t í m, že antagonista receptoru pro mineralokortikoidy je vybrán ze skupiny zahrnující spironolakton a eplerinon.
  45. 47. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje alespoň jeden srdeční glykosid.
  46. 48. Farmaceutický prostředek podle nároku 47 vyznačuj ící setím, že srdeční glykosid je vybrán ze skupiny zahrnující digitalis a ouabain.
  47. 49. Sloučenina 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-l-methyl-lH--benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[1.5-a]-pyrimidin. 50. Sloučenina 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-1-methyl-1H--benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-(methoxymethyl)pyrazol[1.5-a]-pyrimidin, enantiomer A. 51. Sloučenina 7-(3,4-dichlorfenyl)-6-(5-fluor-1-methyl-lH--benzimidazol-2-yl)-4,7-dihydro-5-{methoxymethyl)pyrazol[1.5-a]-pyrimidin, enantiomer B.
  48. 52. Sloučenina l-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin.
  49. 53. Sloučenina l-[[7-(3;4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin, diastereomer 1.
  50. 54. Sloučenina 1-[(7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin, diastereomer 2.
  51. 55. Sloučenina 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin, enantiomer A.
  52. 56. Sloučenina 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin, enantiomer B.
  53. 57. Sloučenina 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin, enantiomer C.
  54. 58. Sloučenina 1-[[7-(3,4-dichlorfenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazol[1.5-a]pyrimidin-6-yl]karbonyl]-2-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin, enantiomer D.
  55. 59. Způsob léčby srdečních arytmií vyznačující se tím, že pacientovi potřebujícímu léčbu je podáno účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 20.
  56. 60. Způsob léčby srdečních arytmií vyznačující se tím, že pacientovi potřebujícímu léčbu je podáno účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 50.
CZ20021949A 1999-12-06 2000-12-04 Heterocyklické dihydropyrimidiny jako inhibitory draslíkových kanálků CZ20021949A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16909199P 1999-12-06 1999-12-06
US23603700P 2000-09-28 2000-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021949A3 true CZ20021949A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26864749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021949A CZ20021949A3 (cs) 1999-12-06 2000-12-04 Heterocyklické dihydropyrimidiny jako inhibitory draslíkových kanálků

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6706720B2 (cs)
EP (1) EP1237891B1 (cs)
JP (1) JP2004507442A (cs)
KR (1) KR20020060255A (cs)
CN (1) CN1407985A (cs)
AR (1) AR029457A1 (cs)
AT (1) ATE526329T1 (cs)
AU (1) AU781862B2 (cs)
BR (1) BR0016166A (cs)
CA (1) CA2393809C (cs)
CO (1) CO5570109A1 (cs)
CZ (1) CZ20021949A3 (cs)
HK (1) HK1048808A1 (cs)
HU (1) HUP0301834A3 (cs)
IL (2) IL149473A0 (cs)
MX (1) MXPA02005533A (cs)
MY (1) MY125533A (cs)
NO (1) NO323588B1 (cs)
NZ (1) NZ518663A (cs)
PE (1) PE20011029A1 (cs)
PL (1) PL364926A1 (cs)
RU (1) RU2296766C2 (cs)
TW (1) TWI291465B (cs)
UY (1) UY26472A1 (cs)
WO (1) WO2001040231A1 (cs)

Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901691D0 (en) 1999-01-26 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
SK18412002A3 (sk) * 2000-06-30 2003-06-03 Wyeth Použitie substituovaných triazolopyrimidínových derivátov a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
RU2262933C2 (ru) * 2000-12-25 2005-10-27 Санкио Компани, Лимитед Медицинские композиции, содержащие аспирин
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
PL366853A1 (en) 2001-05-05 2005-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amines
US7139344B2 (en) * 2001-05-16 2006-11-21 Lexmark International, Inc. Method and apparatus for effecting synchronous pulse generation for use in variable speed serial communications
EP1399441B1 (en) * 2001-06-28 2006-07-05 Smithkline Beecham Plc N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
KR100908176B1 (ko) 2001-09-21 2009-07-16 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 인자 Ｘａ 억제제로서의 락탐-함유 화합물 및 그의 유도체
ATE541847T1 (de) * 2001-11-01 2012-02-15 Icagen Inc Pyrazolopyrimidine als natriumkanalblocker
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
AU2003240488A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
EP1594854B1 (en) 2003-02-06 2010-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
DE602004029242D1 (en) 2003-05-01 2010-11-04 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolamidverbindungen
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
CA2543707A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
RU2256450C1 (ru) * 2004-03-04 2005-07-20 Лазебник Леонид Борисович Способ лечения фибрилляции предсердий
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CA2568640C (en) * 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
CN101137412B (zh) 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
ATE499370T1 (de) 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US8273750B2 (en) 2005-06-06 2012-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Organic compounds
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE485269T1 (de) 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
US7473784B2 (en) * 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
JP2009504638A (ja) * 2005-08-08 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療薬
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ES2273599B1 (es) * 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
JP5268651B2 (ja) * 2006-02-01 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション カリウムチャンネルインヒビター
WO2007143705A2 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN101472924A (zh) * 2006-06-20 2009-07-01 惠氏公司 Kv1.5钾通道抑制剂
TW200812962A (en) * 2006-07-12 2008-03-16 Astrazeneca Ab New compounds I/418
WO2009010810A2 (en) * 2006-08-07 2009-01-22 Wockhardt Limited Cardiovascular combinations comprising ace and hmg-co-a inhibitors
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
ES2467468T3 (es) 2007-05-02 2014-06-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Terapia de combinación con un compuesto que actúa como inhibidor del receptor de ADP plaquetario
WO2009006580A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Cv Therapeutics, Inc. Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
MX2010001824A (es) * 2007-08-17 2010-04-21 Icagen Inc Heterociclos como moduladores de canal de potasio.
US8431608B2 (en) 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US8846693B2 (en) * 2007-12-06 2014-09-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Optionally substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diones
WO2009079630A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
EP2234615A1 (en) * 2007-12-19 2010-10-06 Wyeth LLC 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
HRP20120457T1 (hr) 2007-12-20 2012-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cijano-2-tioaril)dihidropirimidinoni i njihova uporaba
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
PE20091972A1 (es) 2008-05-19 2010-01-15 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores del factor ixa
RU2376307C1 (ru) * 2008-05-27 2009-12-20 Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук 4-((Z)-4'-ГИДРОКСИБУТЕН-2'-ИЛ)-2-R-6-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c][1,2,4]ТРИАЗИН-7-ОНЫ
GB2461037A (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Elias Bouras A method of treating alopecia using a composition comprising a cardiac glycoside
RU2463070C1 (ru) * 2008-07-23 2012-10-10 Хэбэй Илин Медицин Рисёч Инститьют Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы, способ ее получения и ее применения
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
WO2010065153A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5710492B2 (ja) 2008-12-06 2015-04-30 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP5778582B2 (ja) 2008-12-06 2015-09-16 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
EP2358204B1 (en) * 2008-12-06 2015-08-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. 4,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,4-e]pyrimidine compounds as PDE1 inhibitors.
EA201170771A1 (ru) 2008-12-06 2012-01-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
MX2011005934A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2010132127A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
GB0909672D0 (en) 2009-06-04 2009-07-22 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0909671D0 (en) 2009-06-04 2009-07-22 Xention Discovery Ltd Compounds
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
WO2011001112A1 (fr) * 2009-07-02 2011-01-06 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES DE 2,3-DIHYDRO-1H-IMIDAZO{1,2-a}PYRIMIDIN-5-ONE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE
SI2448940T1 (sl) * 2009-07-02 2014-10-30 Sanofi Derivati 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona, njihova priprava in njihova farmacevtska uporaba
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
WO2011153135A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2576551A4 (en) 2010-05-31 2014-04-16 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
WO2011153136A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2012067822A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidin potassium channel modulators
ES2602791T3 (es) * 2011-01-26 2017-02-22 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirrolo tricíclicos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
JP6051210B2 (ja) 2011-06-10 2016-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
CN103917529B (zh) 2011-11-11 2016-08-17 辉瑞大药厂 2-硫代嘧啶酮类
EP2806865A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
WO2013130808A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 D.E. Shaw Research, Llc Methods for screening voltage gated proteins
AU2013245353A1 (en) 2012-04-06 2014-09-25 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
HRP20230476T1 (hr) 2012-12-07 2023-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo[1,5-a]pirimidini korisni kao inhibitori atr kinaze za liječenje bolesti karcinoma
EP2956141A4 (en) 2013-02-17 2016-10-26 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
EP3495357B1 (en) 2013-03-14 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
WO2014151936A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
WO2014143241A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2968338B1 (en) 2013-03-15 2019-01-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde1 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of cns injuries, and pns diseases, disorders or injuries
JP6437519B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-12 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
ES2665153T3 (es) 2013-10-09 2018-04-24 Pfizer Inc. Antagonistas del receptor EP3 de prostaglandina
RU2537295C1 (ru) * 2013-11-01 2014-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" 4-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)МЕТИЛ)-5-МЕТИЛ-2-МЕТИЛМЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(4Н)-ОН - ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВ ВОЗБУДИТЕЛЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА
SG11201604519PA (en) 2013-12-06 2016-07-28 Vertex Pharma 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
MX2016012008A (es) 2014-03-17 2016-12-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol acil transferasa 2 para utilizarlos en el tratamiento de enfermedades metabolicas y relacionadas.
LT3126330T (lt) 2014-04-04 2019-04-25 Pfizer Inc. Bicikliniai kondensuoti heteroarilo arba arilo junginiai, ir jų panaudojimas kaip irak4 inhibitorių
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
CA2947174C (en) 2014-04-30 2023-02-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use
WO2015187451A1 (en) 2014-06-05 2015-12-10 Vertex Pharmacetucals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
EP3157926B1 (en) 2014-06-20 2019-05-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP6591530B2 (ja) 2014-08-07 2019-10-16 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP6596080B2 (ja) 2014-09-17 2019-10-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 化合物および方法
EP3237401B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
WO2016146607A1 (de) 2015-03-18 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidin-5-carbonitril
JP2018515480A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
ES2832893T3 (es) 2015-06-17 2021-06-11 Pfizer Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
CA2995153A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
KR102029124B1 (ko) 2015-08-27 2019-10-07 화이자 인코포레이티드 Irak4 조정제로서의 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
MX395066B (es) 2015-09-30 2025-03-24 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de agentes que dañan el adn e inhibidores de proteína relacionada con ataxia telangiectasia y rad3 (atr).
RS61896B1 (sr) 2015-12-29 2021-06-30 Pfizer Supstituisani 3-azabiciklo[3.1.0]heksani kao inhibitori ketoheksokinaze
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
JP7051703B2 (ja) * 2016-04-15 2022-04-11 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ピラゾロピリミジン誘導体
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
RU2019100559A (ru) 2016-07-14 2020-07-14 Пфайзер Инк. Новые пиримидиновые карбоксамиды в качестве ингибиторов фермента ванин-1
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
ES2906107T3 (es) 2016-09-12 2022-04-13 Intra Cellular Therapies Inc Usos novedosos
AR110401A1 (es) * 2016-12-21 2019-03-27 Chiesi Farm Spa Derivados dihidropirimidina bicíclica-carboxamida como inhibidores de rho-quinasa
JOP20190284A1 (ar) * 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
EP3746081A4 (en) 2018-01-31 2021-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. INNOVATIVE USES
MA53496A (fr) 2018-08-31 2021-12-08 Pfizer Combinaisons pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (nash)/maladie du foie gras non alcoolique (nafld) et de maladies associées
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
EP3972596B1 (en) 2019-05-20 2025-07-16 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
CN110229161A (zh) * 2019-07-12 2019-09-13 江苏建筑职业技术学院 四氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的溶剂热合成法
JP7612672B2 (ja) 2019-09-03 2025-01-14 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規化合物
US12364695B2 (en) 2020-06-02 2025-07-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating inflammatory disease
EP4185587B1 (en) 2020-07-22 2025-09-10 JANSSEN Pharmaceutica NV Compounds useful as factor xia inhibitors
US11919881B2 (en) 2021-03-18 2024-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11845748B2 (en) 2021-03-18 2023-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11814364B2 (en) 2021-03-18 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors
IL305981A (en) * 2021-03-30 2023-11-01 De Shaw Res Llc ARYL HETEROCYCLIC COMPOUNDS as Kv1.3 potassium shaker channel blockers
US11897880B2 (en) 2021-04-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv 7,8-dihydrobenzo[e]pyrido[3,4-c]azocine-2,5(3H,6H)-dione derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11958856B2 (en) 2021-07-22 2024-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors
US12286429B2 (en) 2021-07-22 2025-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizine-3-carboxamide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
TW202400166A (zh) * 2022-04-20 2024-01-01 南韓商日東製藥股份有限公司 製備用於cftr活化劑之化合物的方法及其中所使用的中間體
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130088C (cs) * 1960-03-14
GB1031088A (en) * 1964-04-16 1966-05-25 Hoechst Ag Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture
US3423414A (en) 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
HU173438B (hu) 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
BE863525A (fr) 1977-02-14 1978-07-31 Bristol Myers Co Heterocyclopyrimidines
CA1095906A (en) * 1977-02-14 1981-02-17 Davis L. Temple, Jr. Heterocyclopyrimidines, compositions and therapeutic process
AU557300B2 (en) 1982-03-16 1986-12-18 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1h-pyrazolo(1,5-alpha)pyrimidines and processes for their preparation
JPS59116243A (ja) 1982-12-23 1984-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ２―アリールエチルエーテル誘導体およびチオエーテル誘導体の製造方法
EP0125204A1 (de) * 1983-04-12 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 3-Phenoxybenzyl-(2-phenyl-2,2-alkylen-äthyl)-äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung
JPS60246387A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
JPS60193990A (ja) * 1984-03-12 1985-10-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規なポリアザ複素環誘導体
US4918074A (en) * 1984-03-12 1990-04-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Polyazaheterocycle compounds
JPS61227584A (ja) 1985-03-15 1986-10-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ポリアザ複素環誘導体
EP0217142A3 (en) * 1985-09-30 1988-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. A polyazaheterocyclic compound
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
US4746656A (en) 1986-07-21 1988-05-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4,7-tetrahydro-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
JPS6360985A (ja) 1986-08-08 1988-03-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体
JPS63107983A (ja) 1986-09-25 1988-05-12 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トリアゾロピリミジン誘導体
JPS63243029A (ja) * 1987-03-30 1988-10-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 循環器系疾患治療薬
DE3724366A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Hoechst Ag Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US4950585A (en) 1987-08-18 1990-08-21 Konica Corporation Coupler for photographic use
JPH01271751A (ja) 1988-04-23 1989-10-30 Konica Corp 新規な写真用カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB8905130D0 (en) 1989-03-07 1989-04-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
WO1993014083A1 (en) 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
JPH05289267A (ja) 1992-04-07 1993-11-05 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5900415A (en) * 1994-11-07 1999-05-04 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
GB9500691D0 (en) * 1995-01-13 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5670504A (en) * 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
JPH08301871A (ja) * 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物およびその製造法
US5631282A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. Triterpenes
US5696156A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Merck & Co. Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5679705A (en) * 1995-10-31 1997-10-21 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
FR2746309B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolopyrimidineoxo ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procedes de teinture
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US5952363A (en) * 1997-03-04 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Pyrrolidine compounds useful in the treatment of diabetes
US6455550B1 (en) * 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
RU2001103044A (ru) 1998-07-06 2003-08-10 Бристол-Маерс Сквибб Ко. (Us) Бенилсульфонамиды в качестве двойных антагонистов ангиотензиновых эндотелиновых рецепторов
AU754204B2 (en) 1998-09-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
JP3583314B2 (ja) * 1999-06-17 2004-11-04 矢崎総業株式会社 端子構造
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
JP5010089B2 (ja) 2000-09-19 2012-08-29 スピロジェン リミテッド Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのアキラルアナログの組成物およびその使用方法
GB0114867D0 (en) * 2001-06-18 2001-08-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function

Also Published As

Publication number Publication date
US6706720B2 (en) 2004-03-16
CN1407985A (zh) 2003-04-02
WO2001040231A1 (en) 2001-06-07
CA2393809A1 (en) 2001-06-07
KR20020060255A (ko) 2002-07-16
CA2393809C (en) 2009-11-17
TWI291465B (en) 2007-12-21
MY125533A (en) 2006-08-30
RU2002118622A (ru) 2004-01-10
US7541362B2 (en) 2009-06-02
HUP0301834A2 (hu) 2003-09-29
EP1237891B1 (en) 2011-09-28
MXPA02005533A (es) 2002-10-31
PL364926A1 (en) 2004-12-27
ATE526329T1 (de) 2011-10-15
CO5570109A1 (es) 2005-10-31
NO20022649D0 (no) 2002-06-05
AU781862B2 (en) 2005-06-16
EP1237891A1 (en) 2002-09-11
HK1048808A1 (zh) 2003-04-17
US7157451B2 (en) 2007-01-02
US20070099899A1 (en) 2007-05-03
IL149473A (en) 2009-05-04
RU2296766C2 (ru) 2007-04-10
IL149473A0 (en) 2002-11-10
NO20022649L (no) 2002-06-06
UY26472A1 (es) 2001-07-31
PE20011029A1 (es) 2001-12-02
US20040063687A1 (en) 2004-04-01
HUP0301834A3 (en) 2004-11-29
AR029457A1 (es) 2003-07-02
NO323588B1 (no) 2007-06-11
NZ518663A (en) 2004-11-26
BR0016166A (pt) 2003-06-24
JP2004507442A (ja) 2004-03-11
US20030022890A1 (en) 2003-01-30
AU1812701A (en) 2001-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021949A3 (cs) Heterocyklické dihydropyrimidiny jako inhibitory draslíkových kanálků
CN102906093B (zh) Nk-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在nk-3受体介导的疾病中的使用方法
KR101661383B1 (ko) 8-메틸-1-페닐-이미다졸［1,5-ａ］피라진 화합물
EP1363910B1 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
AU2018283053B2 (en) Imidazole-containing inhibitors of ALK2 kinase
US6670357B2 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US20080076924A1 (en) Piperazines as P2X7 antagonists
US20060074102A1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
SK13532001A3 (sk) Aminopiridíny ako inhibítory sorbitoldehydrogenázy
CN101687875A (zh) 吡咯并嘧啶-7-酮衍生物和它们作为药物的用途
CN114502163A (zh) 作为rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂的乙炔基杂环
US7507730B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as potassium channel activators
ES2371450T3 (es) Dihidropirimidinas heterocíclicas como inhibidores de los canales de potasio.
HK40004615A (en) Novel dihydropyrrolopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
ZA200303786B (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors.
HK1057555B (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors