CN103917529B - 2-硫代嘧啶酮类 - Google Patents

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Abstract

髓过氧化物酶抑制剂、包含这种抑制剂的药物组合物以及这种抑制剂用于治疗例如心血管病况的用途。

Description

2-硫代嘧啶酮类
发明背景
本发明涉及为髓过氧化物酶抑制剂的化合物、包含这种抑制剂的药物组合物及这种抑制剂用于治疗例如心血管病况(包括急性冠状动脉综合征)的用途。
髓过氧化物酶(MPO)为一种属于过氧化物酶超家族的含血红素的酶。动物的过氧化物酶实例为乳过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、嗜酸性粒细胞过氧化物酶及髓过氧化物酶。髓过氧化物酶存在于中性白细胞的主要颗粒中及较少程度于单核细胞中。其由氯化物及过氧化氢中催化次氯酸的合成。所形成的次氯酸为可与各种细胞底物包括血红素蛋白、卟啉、硫醇、铁硫中心、核苷酸、DNA、不饱和脂类、胺及氨基酸反应的强力氧化剂。
此外，MPO催化的反应及其产物已被发现在动脉粥样硬化及心血管疾病的发展期间显现促动脉粥样的生物学活性。例如，髓过氧化物酶血浆含量与罹患不稳定性心绞痛的患者的心血管疾病的出现有关。髓过氧化物酶已被报告可通过由LDL及HDL中脂类及蛋白质的氧化而促成动脉粥样硬化的发展。
再者，已有观察指出，MPO产生性氧化剂会降低一氧化氮(一种重要的血管扩张剂)的生物利用度。因此，高MPO血浆浓度与确立阻塞血管的再灌注疗法的成功呈逆向相关。高MPO浓度亦与充血性心力衰竭的存活率降低有关。此外，MPO已显示在斑块不稳定性(其导致斑块破裂及心肌梗塞)中扮演一份角色。
因此，MPO被视为在一些导致心血管疾病的过程中扮演一份角色，包括1)胆固醇运输力减弱及动脉粥样硬化斑块朝不稳定状态进展，2)动脉粥样硬化斑块的不稳定性及斑块破裂，3)一氧化氮的消耗导致受损的内皮功能及流动，及4)缺血后的病理学组织损伤促成心房颤动以及伴随左心室肥大的不利性心脏重塑导致充血性心力衰竭。故MPO活性的抑制剂被提出以提供在预防及治疗心血管疾病方面的显著医疗优势。
虽然MPO已广泛地涉及心血管疾病的病原学及进展，然而MPO的生物学上安全且无毒性的抑制剂尚待发展。因此，仍需要具有髓过氧化物酶抑制活性且可用于治疗、预防或减少本文所述疾病表现的药剂。
发明概述
本发明涉及式I化合物
或其药学上可接受的盐或前药，其中
R1为任选地具有一至三个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的五至六元芳族环或由两个独立地、任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环组成的二环；且
所述R1任选地、独立地被氰基、卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷氧基、氨基甲酰基(C1-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N,N-(C1-C4)烷基氨基、氨基羰基、单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基硫基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基磺酰基单-、二-或三-取代，其中(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基中的任一个可任选地被氟单-、二-或三-取代；或者其中R1任选地被任选地具有一至三个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的五至六元芳族环取代；
R2为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十四元直碳链，其中所述碳，除了连接碳之外，
a.可为支化的，
b.可任选地被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中所述硫任选地被氧代单-或二-取代，
c.可任选地、独立地被卤素单-、二-或三-取代，
d.可任选地被羟基单-取代，且
e.可任选地被氧代单-取代，
且其中所述碳链任选地被Z单-取代；
其中Z为任选地具有一至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至七元环，或由两个独立地、任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环组成的二环；
其中所述Z任选地、独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、氨基硫代、氨基(C1-C6)烷基羰基、羟基、二氨基亚甲基、氨基甲酰基或(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，且其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基还任选地被一至三个卤素取代，且其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基取代基还任选地被一至三个羟基取代；
前提是R1不为苯基，且R2不为(C1-C6)烷基。
本发明的又另一方面涉及治疗哺乳动物(包括人类，男性或女性)的心血管病况(condition)的方法，其是通过将治疗有效量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐给予有此治疗需求的哺乳动物来进行。
本文还提供组合物，其包含药学有效量的一种或多种本文所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂(vehicle)或稀释剂。
本发明还涉及药物组合组合物(combination composition)，其包含：治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐；
第二种化合物，所述第二种化合物为血管紧张素转化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾体抗炎药、Xa因子抑制剂或华法林；和/或任选的
药学上可接受的载体、赋形剂(vehicle)或稀释剂。
本发明涉及式IA化合物，
或其药学上可接受的盐或前药
其中
R1为任选地具有一至三个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的五至六元芳族环或由两个独立地、任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环组成的二环；且
所述R1任选地、独立地被氰基、卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷氧基、氨基甲酰基(C1-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷氧基、氰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷氧基、氨基(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N,N-(C1-C4)烷基氨基、氨基羰基、单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基硫基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基磺酰基单-、二-或三-取代，其中(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基中的任一个可任选地被氟单-、二-或三-取代；或者其中R1任选地被任选地具有一至三个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的五至六元芳族环取代；
R2为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十四元直碳链，其中所述碳，除了连接碳之外，
a.可为支化的，
b.可任选地被一个或两个独立地选自氧和硫的杂原子替代且可任选地被一至四个氮替代，其中所述硫任选地被氧代单-或二-取代，
c.可任选地、独立地被卤素单-、二-或三-取代，
d.可任选地被羟基单-取代，且
e.可任选地被氧代单-取代，
且其中所述碳链任选地被Z单-取代；
其中Z为任选地具有一至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至七元环，或由两个独立地、任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至六元环组成的二环；
其中所述Z任选地、独立地被氨基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、氨基硫代、氨基(C1-C6)烷基羰基、羟基、二氨基亚甲基、氨基甲酰基或(C1-C6)烷氧基单-、二-或三-取代，且其中所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基还任选地被一至三个卤素取代，且其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基取代基还任选地被一至三个羟基取代；
前提是R1不为未被取代的苯基，且R2不为未被取代的(C1-C6)烷基。
本发明还涉及治疗心血管事件及病况的方法，其包括将治疗有效量的式IA化合物或其前药或所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐给予有此治疗需求的哺乳动物，其中所述心血管病况或事件为心力衰竭、充血性心力衰竭、外周动脉疾病、肺性高血压、血管炎、原发性或继发性心肌梗塞、缺血、缺血性再灌注损伤、心房颤动或冠状动脉旁路移植手术(CABG)。
本发明还涉及治疗病况的方法，其包括将治疗有效量的式IA化合物或其前药或所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐给予有此治疗需求的哺乳动物，其中所述病况为糖尿病、肾功能不全、透析、移植物功能延迟恢复、移植器官排斥或由造影剂引起的肾病变。
本文还提供组合物，其包含药学有效量的一种或多种本文所述的式IA化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂(vehicle)或稀释剂。
本发明还涉及药物组合组合物，其包含：治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一种化合物，所述第一种化合物为式IA化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐；
第二种化合物，所述第二种化合物为血管紧张素转化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾体抗炎药、Xa因子抑制剂或华法林；和/或任选的
药学上可接受的载体、赋形剂(vehicle)或稀释剂。
本文所提及的所有专利及专利申请均并入本文中以供参考。
本发明的其他特征及优点将通过本说明书及说明本发明的附加权利要求说明。
附图简述
图1为展示实施例1的结晶形式的特征性X-射线粉末衍射图(垂直轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。
图2为展示实施例2的结晶形式的特征性X-射线粉末衍射图(垂直轴：强度(CPS)；水平轴：2θ(度))。
发明详述
优选的化合物组(定名为A组)含有具有上示式I的那些化合物且其中R1为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、咪唑啉基、环戊基、环己基、吡咯基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基或噻吩基；且其中所述R1独立地被氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷氧基或卤素单-、二-或三-取代。
A组化合物中的一组优选的化合物组定名为B组，其含有这样的化合物，其中R2为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十四元直碳链，其中所述碳，除了连接碳之外，
a.可为支化的，
b.可任选地被一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子替代，其中所述硫任选地被氧代单-或二-取代，
c.可任选地、独立地被卤素单-、二-或三-取代，
d.可任选地被羟基单-取代，且
e.可任选地被氧代单-取代；或者
R2为呋喃基(C1-C4)烷基、三唑基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、哒嗪基(C1-C4)烷基、嘧啶基(C1-C4)烷基、咪唑基(C1-C4)烷基或吡咯烷基(C1-C4)烷基，所述R2环任选地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素单-、二-或三-取代。
B组化合物中的一组优选化合物组定名为C组，其含有这样的化合物，其中R1为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑啉基、呋喃基、环戊基、环己基、吡咯基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基或噻吩基；其中所述R1独立地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素单-、二-或三-取代；且
R2为(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、单-或二-羟基(C2-C6)烷基、氨基(C2-C4)烷基、二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基氨基(C2-C4)烷基、单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基或(C1-C4)烷基硫基烷基(C1-C4)。
C组化合物中的一组优选化合物组定名为D组，其含有这样的化合物，其中R1为苯基且所述R1独立地被羟基乙氧基、甲基、甲氧基、氟或氯单-、二-或三-取代；且
R2为二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基或氨基(C2-C4)烷基。
B组化合物中的一组优选化合物组定名为E组，其含有这样的化合物，其中R1为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑啉基、呋喃基、环戊基、环己基、吡咯基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基或噻吩基；其中所述R1独立地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素单-、二-或三-取代；且
R2为三唑基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、哒嗪基(C1-C4)烷基、嘧啶基(C1-C4)烷基、咪唑基(C1-C4)烷基或吡咯烷基(C1-C4)烷基，所述R2环任选地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素单-、二-或三-取代。
定名为F组的优选化合物组含有这样的具有上述式I的化合物，其中R1为苯基且所述R1独立地被羟基乙氧基、甲基、甲氧基、氟或氯单-、二-、三-取代。
定名为G组的优选化合物组含有这样的具有上述式I的化合物，其中R2为羟基(C2-C4)烷基、二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基或氨基(C2-C4)烷基。
定名为H组的优选化合物组含有这样的具有上述式I的化合物，其中R2为独立地被氨基、氨基甲酰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基羰基氨基或二氨基亚甲基氨基单-或二-取代的(C1-C4)烷基。
定名为I组的优选化合物组含有这样的化合物，其中化合物为
6-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
1-(2-氨基乙基)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
2-[6-(2,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
2-[6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
1-(2-氨基乙基)-2-硫代-6-(2,4,5-三甲氧基苯基)-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
1-(3-氨基丙基)-6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
N-{2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙基}甘氨酰胺；
2-{3-[6-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]丙基}胍；
1-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
N-(2-氨基乙基)-2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；或
1-(2-氨基乙基)-6-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
或其药学上可接受的盐。
特别优选的化合物为
2-(6-(2,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
特别优选地，化合物为
另一特别优选的化合物为
2-(6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
特别优选的化合物为
C组化合物中的一组优选化合物组定名为J组，其含有这样的化合物，其中R1为萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基或噻吩基且所述R1独立地被羟基乙氧基、甲基、甲氧基、氟或氯单-、二-或三-取代；且
R2为二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基或氨基(C2-C4)烷基。
定名为K组的优选化合物组含有这样的化合物，其中化合物为
2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
2-[6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
1-[(2R)-2-氨基丙基]-6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
2-[6-(3-甲氧基-2-萘基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；或
2-[6-(1H-吲哚-4-基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺
或其药学上可接受的盐。
定名为L组的优选化合物组含有这样的化合物，其中化合物为
2-{6-[2-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}乙酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-{6-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
6-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(2-羟基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
6-[5-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-(2-羟基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；或
2-{6-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}乙酰胺
或其药学上可接受的盐。
特别优选的化合物为N-(2-氨基乙基)-2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐。
特别优选地，化合物为
优选的心血管病况包括心力衰竭、充血性心力衰竭、外周动脉疾病、肺性高血压或血管炎。
其他优选的心血管病况包括不稳定型心绞痛或已经历心肌梗塞的患者。
式I或IA化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。适当的酸加成盐是由可形成无毒性盐的酸所形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及辛那酸盐(xinofoate)。
适当的碱盐是由可形成无毒性盐的碱所形成。实例包括铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、三甲胺及锌盐。酸及碱的半盐亦可形成，例如半硫酸盐及半钙盐。对于适当的盐类的综述，请参见Stahl及Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
本发明化合物可以未溶剂化及溶剂化两种形式存在。本文所用的术语“溶剂化物”是说明一种分子复合物，其包含本发明化合物及一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。此溶剂分子为药学技艺中常用的已知对接受者无害者，例如水、乙醇等等。其他溶剂可用于作为制备更理想溶剂化物中的中间溶剂化物，诸如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等等。当所述溶剂为水时，则使用术语“水合物”。药学上可接受的溶剂化物包括水合物及其他溶剂化物，其中结晶化的溶剂可被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-二甲亚砜。术语“水合物”意指其中溶剂分子为水的复合物。溶剂化物和/或水合物优选地以结晶形式存在。
包括在本发明范围内者为复合物诸如笼形包合物、药物-宿主包含体复合物，其中(与上述的溶剂化物不同)药物及宿主是以化学计量或非化学计量的量存在。亦包括者为含有两种或多种有机和/或无机组分(其可为化学计量或非化学计量的量)的药物的复合物。所得复合物可以是离子化、部分离子化或非离子化的。对于这些复合物的综述，请参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
本发明化合物包括如上文所定义的式I或IA化合物、多晶型物、如下文所定义的其异构体(包括光学、几何及互变异构体)以及式I或IA的同位素标记化合物。
本发明化合物可以前药形式给予。故本身具有少许或无药理学活性的式I或IA化合物的某些衍生物当给予至体内或体上时，可例如通过由水解分裂作用转化成具有期望活性的式I或IA化合物。这些衍生物称为“前药”。[前药使用的更进一步信息可见于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi 和WStella)以及“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(ed.E BRoche，American Pharmaceutical Association)]。
前药可例如通过将式I或IA化合物中存在的适当官能团如同H.Bundgaard于“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述地，以本领域技术人员已知的某些部分作为“前部分”予以替代而制备。
这样的前药的一些实例包括：
(i)当式I或IA化合物含有羧酸官能团(-COOH)时，为其酯，例如，将氢以(C1-C8)烷基替代；
(ii)当式I或IA化合物含有醇官能团(-OH)时，为其醚，例如，将氢以(C1-C6)烷酰基氧基甲基替代；及
(iii)当式I或IA化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，为其酰胺，例如，将一个或两个氢以(C1-C10)烷酰基替代。
此外，某些式I或IA化合物本身可充作其他式I或IA化合物的前药。
含有不对称碳原子的式I或IA化合物可以两种或多种立体异构体存在。当式I或IA化合物含有烯基或亚烯基或环烷基时，则可能存在几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分时，则可存在互变异构体现象。由此可见单一化合物可显现大于一种以上的异构体型式。例如，下列者为式I或IA化合物的互变异构体的说明。
硫尿嘧啶互变异构体
最主要的互变异构体
在所申请专利化合物范围内的其他互变异构体实例为下列说明的化合物的胍互变异构体。
胍互变异构体和几何异构体的实例
包括在所申请专利的本发明化合物范围内者为式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体形式，包括显现大于一种以上异构体型式的化合物，及其一种或多种的混合物。亦包括者为酸加成或碱盐，其中抗衡离子为旋光性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸；或为消旋性的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
本发明包括式(I)的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数异于自然界所一般发现的原子质量或质量数的原子所替代。
适于包括在本发明化合物中的同位素实例包括氢的同位素，诸如2H及3H；碳的同位素，诸如11C、13C及14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I及125I；氮的同位素，诸如13N及15N；氧的同位素，诸如15O、17O及18O；磷的同位素，诸如32P；及硫的同位素，诸如35S。
某些式(I)的同位素标记化合物，例如引入放射活性同位素者，可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射活性氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)特别可用于供此目的，因其易于引入且检测方法方便之故。
以较重的同位素诸如氘(亦即2H)取代则可能因为较大的代谢稳定性，例如增加于活体内的半衰期或降低剂量需求而得到某些医疗优势，因此在一些状况下可能优选。
以正电子发射同位素诸如11C、18F、15O及13N取代则可用于正电子断层造影(PET)研究中以检查底物受体的占有率。
式(I)的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于附加的实施例及制备例中所述的方法，使用适当的同位素标记试剂取代先前使用的未标记试剂制备。本文提及的“治疗”等等包括治愈、减轻或预防性治疗。
本文所用的“反应惰性溶剂”及“惰性溶剂”意指不与原材料、试剂、中间体或产物以不利地影响期望产物的产率的方式相互作用的溶剂或其混合物。
“药学上可接受”意指载体、赋形剂(vehicle)或稀释剂和/或盐必须可与配方的其他成分兼容，且不会对其接受者有害。
本文所用的术语“药学有效量”意指足以治疗、预防或延缓或减少本文所述适应症的症状及生理学表现的式I或IA化合物(或组合剂或式I或IA化合物与组合剂组合)的量。
术语“室温”意指介于18至25℃之间的温度，“HPLC”意指高压液相色谱，“MPLC”意指中压液相色谱，“TLC”意指薄层色谱，“MS”意指质谱或质谱学或质谱术，“NMR”意指核磁共振光谱学，“DCM”意指二氯甲烷，“DMSO”意指二甲亚砜，“DME”意指二甲氧基乙烷，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“MeOH”意指甲醇，“Ph”意指苯基，“Pr”意指丙基，“trityl”意指三苯甲基，“ACN”意指乙腈，“DEAD”意指偶氮二甲酸二乙酯，且“DIAD”意指偶氮二甲酸二异丙酯。
应该理解的是，如果碳环或杂环部分可经由不同环原子键结或另连接至指定的底物上而未表明具体连接点时，则意指所有可能的点，无论经由碳原子或例如三价氮原子均可。例如，术语“吡啶基”意指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”意指2-或3-噻吩基等等。通常，本发明化合物可通过包括与化学技艺中已知的那些类似的方法在内的方法，尤其是依照本文所包含的说明制备。
本文所用的术语单-N-或二-N,N-(C1-Cx)烷基……意指当其为二-N,N-(C1-Cx)烷基……时，所述(C1-Cx)烷基部分系独立地采用(x意指整数)。
卤素意指氯、溴、碘或氟。
烷基意指直链饱和烃或支链饱和烃。这样的烷基的实例(假定指定的长度包含特定实例)为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基及辛基。
烷氧基意指经由氧基键结的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这样的烷氧基的实例(假定指定的长度包含特定实例)为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基及辛氧基。
下列部分说明供本文所含一般环说明所用的例示环。
例示的任选具有一至三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的五至六元芳族环包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
例示的六元环包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,2-二噁英基、1,3-二噁英基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、硫吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、4H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、1,4-噁嗪基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,2,6-噁噻嗪基、1,4,2-噁二嗪基及1,3,5,2-噁二嗪基。
例示的由两个独立地、任选地具有一至三个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的稠合部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环包括中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、环戊二烯并(b)吡啶基、吡喃并(3,4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、萘烷基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3,4-b)-吡啶基、吡啶并(3,2-b)-吡啶基、吡啶并(4,3-b)-吡啶基、2H-1,3-苯并噁嗪基、2H-1,4-苯并噁嗪基、1H-2,3-苯并噁嗪基、4H-3,1-苯并噁嗪基、2H-1,2-苯并噁嗪基及4H-1,4-苯并噁嗪基。
提供本发明化合物的某些制备方法作为本发明的进一步特征且通过下列反应方案阐述。其他方法可于实验部分中说明。制备式I或IA化合物的具体合成反应方案概述于下。
作为初始注意事项，在式I或IA化合物的制备中要注意的是，一些有用于制备本文所述化合物的制备方法可能需要对远程官能团(例如式I或IA前体中的伯胺、仲胺、羧基)进行保护。对此保护作用的需求将依远程官能团的特性及制备方法的条件而变。对此保护作用的需求是由本领域技术人员容易地决定。此保护/脱保护法的使用亦在本领域的技能范围内。有关保护基团及其使用的一般说明请参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
例如，某些化合物的某些伯胺或羧酸官能团如果任其未被保护，则可能干扰分子中其他位置的反应。因此，这些官能团可通过适当保护基团保护且可将保护基团于后续步骤中移除。用于保护胺及羧酸的适当保护基团包括肽合成中常用的那些保护基团(诸如供保护胺的N-叔丁氧羰基、苄氧羰基及9-芴基亚甲氧羰基以及用于保护羧酸的低级烷基或苄酯)，其在所述的化学条件下通常不起化学反应且通常可予移除而不会从化学上改变式I或IA化合物的其他官能团。
反应方案I
本领域技术人员知道存在着各种制备硫尿嘧啶的方法，包括将硫脲与各种含羰基的化合物进行缩合，或通过使尿嘧啶与硫杂化剂诸如五硫化二磷或劳氏(Lawesson's)试剂反应。在形成本发明硫尿嘧啶中，有用的是考虑建构方法以便以区域特异性方式于各种可能的异构体中增强期望的化合物。
式I或IA的硫尿嘧啶化合物(其中R1及R2如上所述)可由式III的烯胺通过环化反应制备。将式III的烯胺例如通过与异硫氰酸酯诸如异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸羧乙酯或优选地异硫氰酸(三甲基甲硅烷基)酯(TMSNCS)反应以环化成相应的式I或IA的硫尿嘧啶。反应是在反应条件诸如极性非质子溶剂(例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二噁烷、异丁腈或单纯于异硫氰酸酯中)下、于约20℃至约150℃、通常约85℃(通过微波或热加热法)下持续进行约三小时至约四十八小时。
式III的烯胺可便利地由式VI的β-酮酯通过与适当R2-NH2胺(其中R2如上所述或者其中于R2中的反应官能团(诸如伯胺)为经适当保护的形式诸如氨基甲酸O-叔丁酯)反应制备。例如，使式VI的β-酮酯与R2-NH2胺于弱酸诸如乙酸中、于极性溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或单纯于胺中)中、于约20℃至约120℃下反应约四小时至约七十二小时，通常约80℃下反应约12小时。
如上所述，式VI的β-酮酯可例如由式X的甲基酮、式XV的羧酸、式XX的芳基卤或本领域技术人员已知的其他前体制备。
式VI的β-酮酯是由式X的甲基酮通过烷氧羰基化(carboalkoxylation)反应制备。例如，使式X的甲基酮与碳酸二烷基酯(优选碳酸二甲酯)于醇盐碱诸如叔丁醇钾的存在下、于极性溶剂诸如甲基叔丁基醚或用于碳酸二烷基酯的相应醇中、于约15℃至约100℃下，通常在室温下反应约四小时至约四十八小时，通常十二小时。
式VI的β-酮酯亦可例如由羧酸制备。例如，式VI的β-酮酯可由活化的羧酸制备。将式XV的酸通过与1,1'-羰基二咪唑于极性溶剂中、通常于四氢呋喃中于0℃至100℃之间的温度，优选在室温下反应1小时至二十四小时，优选三小时而便利地转化成相应的XVII酰基咪唑。将所得酰基咪唑XVII于极性非质子溶剂诸如四氢呋喃中的溶液转化成相应的式VI的β-酮酯，是通过与活化乙酸酯物类的溶液诸如乙酸酯的烯醇化物或者优选丙二酸单乙酯镁于极性非质子溶剂诸如四氢呋喃中，于-80℃至100℃之间的温度、优选在室温下反应一至四十八小时，优选十二小时来进行的，从而制备相应的式VI的β-酮酯。
本领域技术人员知道有各种其他的方法可用以由酸制备β-酮酯。
本领域技术人员知道，式VI的β-酮酯亦可由式XV的羧酸的酯诸如式XV的羧酸的甲酯、乙酯、异丙酯或叔丁酯，优选异丙酯，通过与活化的乙酸酯物类诸如乙酸酯的烯醇化物，优选乙酸异丙酯的烯醇化物、于极性非质子溶剂诸如四氢呋喃、二噁烷或甲苯、优选于四氢呋喃中，于-80℃至40℃之间的温度、优选在室温下进行缩合反应一至二十四小时，优选十二小时而制备，即制备相应的式VI的β-酮酯。
此外，本领域技术人员知道有各种方法将芳基卤转化成β-酮酯，包括下列的例示步骤。通过钯介导的偶合反应，将式XX的芳基卤(例如芳基溴)与式XXII的β-烷氧基丙烯酸酯诸如3-乙氧基丙烯酸乙酯，使用钯催化剂，通常双(三-叔丁基膦)钯(任选地与氯化锂一起)，于胺诸如N,N-二环己基甲胺的存在下、于惰性气氛诸如氮气下、于约90℃至约140℃下，通常于约110℃下结合约四小时至约四十八小时，通常十二小时。将所得XXV的烯醇醚通过以酸诸如盐酸水溶液于极性溶剂(例如二氯甲烷、甲醇、乙酸)中、于约15℃至约40℃下，通常于约室温下处理约三十分钟至约六小时而转化成相应的式VI的β-酮酯。
另外，式III的烯胺可由式XXX的丙炔酸酯通过下列的二步骤反应制备。
将式XXXII的炔与式XXXV硼酸(其中R1如上所述)偶合以通过过渡金属介导的偶合反应制备式XXX的丙炔酸酯。例如，使适当的R1-硼酸于极性非质子溶剂诸如二氯甲烷中与碳酸铯、碘化铜、氧化银(I)及丙烯酸叔丁酯于约60℃至约100℃的温度下，通常于约80℃下反应约30分钟至约六小时。
将所得式XXX的丙炔酸酯通过以适当的R2-NH2胺(其中R2如上所述)于弱酸诸如乙酸的存在下进行胺化反应以转变成相应的式III的烯胺。反应是在极性溶剂诸如乙醇或异丙醇中、于约60℃至约100℃的温度下，通常于约80℃下持续进行约24小时至约72小时。
反应方案II
式I或IA的硫尿嘧啶亦可如反应方案II所示地由式LVI的6-卤硫尿嘧啶制备。
将式LVI的卤硫尿嘧啶中的硫羰基例如通过与碘甲烷于碱诸如二异丙基乙胺的存在下、于极性溶剂(例如乙腈)中、于约15℃至约40℃的温度下，通常在室温下反应约八小时至约二十四小时予以保护。使所得式LVII的卤化物与适当R1-金属物类(其中R1为如上所定义者)进行过渡金属介导的偶合反应，例如通过与[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)及R1-硼酸(其中R1如上所述)与1,4-二噁烷及碳酸钠水溶液反应。将混合物于约90℃至约150℃的温度下加热，通常通过经受120℃的微波照射约十五分钟至约一小时。将所得式LVIII的化合物通过与亲核试剂反应，通常通过与硫化铵于极性溶剂诸如吡啶中、于约60℃至约150℃的温度下反应，通常通过75℃的微波照射约十五分钟至约一小时予以脱保护，即制备式I或IA的硫尿嘧啶。
式LVI的卤硫尿嘧啶可由相应的式LV的硫尿嘧啶通过例如两步骤脱质子化/以碘进行锂-卤素交换而制备。通常将硫尿嘧啶以碱诸如二异丙基氨基锂、于极性非质子溶剂诸如四氢呋喃中、于约-20℃至约-100℃的温度下，通常于-78℃下处理。然后将溶液加温至约0℃至约-25℃的温度，通常-10℃约十五分钟至约一小时以制备相应的锂中间体，其后冷却至约-60℃至约-80℃的温度，通常-78℃，之后使锂中间体与碘于适当极性非质子溶剂中反应约5分钟至约四十八小时，通常八小时。
反应方案III
式IB及LXI的硫尿嘧啶化合物(其中R1如上所述且R3及R4虽然未特别于上文指出，然而意指一般上述的取代基)可如同反应方案III所示地由式LX的烯胺制备。式LXI的硫尿嘧啶(其中R为烷基诸如甲基、乙基、异丙基或叔丁基，优选为甲基或乙基)可通过各种本领域技术人员已知的方法诸如酸或碱水解法，优选地以5当量氢氧化钠或氢氧化锂、于极性溶剂诸如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或这些溶剂的混合物，优选水及乙醇中，于介于0℃至约100℃之间的温度，优选在室温下处理一小时至二十四小时，优选四小时而转化成相应的羧酸，其中R＝H。所得式LXI的羧酸可通过使用本领域技术人员已知的酰胺偶合试剂，诸如丙烷膦酸酐(T3P)或(CDI)，优选地丙烷膦酸酐，于有机碱诸如吡啶、三乙胺、咪唑或二异丙基乙胺，优选地二异丙基乙胺的存在下，于极性溶剂诸如N,N'-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯，优选地二氯甲烷中，于介于0℃至溶剂回流间的温度，优选地在室温下15分钟至四十八小时期间，优选十八小时而转化成式IB的酰胺。
式LXI的硫尿嘧啶化合物可由式LX的烯胺通过与异硫氰酸酯，诸如异硫氰酸N-苯甲酯、异硫氰酸N-羧乙酯或优选地异硫氰酸(三甲基甲硅烷基)酯(TMSNCS)，任选地于极性非质子溶剂诸如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二噁烷、异丁腈、乙酸正丁酯、N,N'-二甲基甲酰胺，优选地单纯于异硫氰酸酯中，于介于20℃至150℃之间的温度、通常于约85℃下(以微波反应器或惯用的热源加热)反应15分钟至四十八小时，优选三小时而制备。
反应方案IV
式IC、LXXI及LXXII的硫尿嘧啶可如同反应方案IV所示地由式LXX的硫尿嘧啶制备。
式IC的硫尿嘧啶(其中R1如上所述且R3-R9虽然未特别于上文指出，然而意指一般上述的取代基且其中R6至R9中的至少一者是通过羰基部分键结至相应的胍氮)可由式LXXII的硫尿嘧啶(其可以各种互变异构体形式诸如这些所示者存在)通过使LXXII的胍与本领域技术人员已知的酰化剂诸如酰基氯或氯甲酸烷基酯于碱水溶液诸如碳酸钠或碳酸氢钠的存在下，于极性非质子溶剂诸如四氢呋喃中，于介于0℃至溶剂回流间的温度，优选地在室温下反应而制备，即得到相应的式IC的胍。另外，可使LXXII的硫尿嘧啶与碳酸二烷基酯于醇盐碱诸如乙醇钠的存在下，于极性溶剂诸如用于碳酸二烷基酯的相应醇中，于介于15℃至约100℃之间的温度、优选于50℃下反应四小时至四十八小时，优选十五小时，即得到相应的式IC的胍。
式LXXII的硫尿嘧啶可由相应的式LXX的硫尿嘧啶通过与含R7R8NCN的胍基化剂诸如苯并三唑-R7R8N-甲亚胺、咪唑-R7R8N-甲亚胺或吡唑-R7R8N-甲亚胺，于极性非质子溶剂、优选地N,N'-二甲基甲酰胺中，于碱优选地二异丙基乙胺的存在下，于介于15℃至60℃之间的温度、优选在室温下反应四至七十二小时，优选十八小时而制备。另外，式LXX的胺可通过与甲亚胺试剂诸如1,1-二(1H-苯并三唑-1-基)甲亚胺、1,1-二(1H-咪唑-1-基)甲亚胺或1,1-二(1H-吡唑-1-基)甲亚胺，于碱诸如二异丙基乙胺的存在下，于极性非质子溶剂诸如N,N'-二甲基甲酰胺中，于介于15℃至100℃之间的温度、优选在室温下反应四小时至四十八小时，优选十八小时而转化成活化硫尿嘧啶LXXI，其中X为离去基，诸如苯并三唑、咪唑、吡唑。所得的式LXXI的活化硫尿嘧啶可继而以R7R8NH于碱诸如二异丙基乙胺的存在下，于极性非质子溶剂诸如N,N'-二甲基甲酰胺中，于介于20℃至120℃之间的温度、优选于60℃下处理一小时至24小时，优选三小时，即得到式LXXII的胍硫尿嘧啶。
供上述式I或IA化合物用的原材料及试剂亦可容易地获得或可通过本领域技术人员使用惯用的有机合成法容易地合成。例如，许多本文所用的化合物是与受到大量科学关注且有商业需求的化合物有关的或由其中所衍生出的，因此许多的此化合物可于市面购得或者于文献中报导或者可由其他一般可得的物质通过文献中报导的方法制备。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术，例如色谱法及分步结晶法分离。
立体异构体混合物可通过本领域技术人员已知的常规技术分离。[例如参见E LEliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)]。
供制备/离析个别对映异构体的常规技术包括由适当光学纯前体进行手性合成。
另外，消旋物(或消旋前体)可与适当的旋光化合物例如醇，或者如果当式(I)化合物含有酸性或碱性部分时，与酸或碱诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得的非对映异构体混合物可通过色谱法和/或分步结晶法分离，且非对映异构体中的一者或二者可通过本领域技术人员熟知的方法转化成相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用于树脂上以不对称固定相及以由含有0至50％异丙醇(通常2至20％)及0-5％烷基胺(通常0.1％二乙胺)的烃(通常庚烷或己烷)所组成的流动相进行的色谱法，通常HPLC法而得到对映异构体-富集形式。将洗脱液浓缩后即得到富集混合物。
式I或IA化合物的药学上可接受的盐可通过三种例示方法中的一种或多种方法制备：
(i)通过使式I或IA化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过使用期望的酸或碱将式I或IA化合物适当前体中的酸-或碱-不稳定性保护基团移除或将适当环状前体例如内酯或内酰胺开环；或
(iii)通过与适当酸或碱反应或通过适当离子交换柱将一种式I或IA化合物的盐转化成另一者。
所有三种反应通常均于溶液中进行。所得的盐可沉淀出且可通过过滤法收集或者可通过将溶剂蒸发而回收。所得盐中的离子化程度可在完全离子化至几乎未离子化间变化。
本发明化合物亦可与其他用于治疗本文所述疾病/病况的药剂(例如抗动脉粥样硬化剂及抗血栓剂)配合使用。
组合剂
本发明化合物可单独给予或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”意指本发明化合物及一种或多种另外的治疗剂是并行地给予待治疗的哺乳动物。当组合给予时，每一种组分可同时给予或于不同时点以任何次序顺序地给予。因此，每一种组分可个别地但时间够接近地给予以提供期望的疗效。故本文所述的预防及治疗方法包括组合剂的使用。
组合剂是以治疗有效量给予哺乳动物。“治疗有效量”意指本发明化合物当单独地或与另外的治疗剂组合给予哺乳动物时，有效治疗期望疾病/病况例如心血管病况诸如急性冠状动脉综合征的量。
另外的治疗剂包括抗凝血或凝血抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解或纤维蛋白溶解剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、钙通道阻断剂(L型及T型)、强心苷类、利尿剂(diruetics)、盐皮质激素受体拮抗剂、NO供应剂诸如有机硝酸盐、NO促进剂诸如磷酸二酯酶抑制剂、降胆固醇/降脂剂及脂变化疗法(lipid profile therapies)、抗糖尿病剂、抗抑郁剂、抗炎剂(甾体及非甾体)、抗骨质疏松剂、激素替代疗法、口服避孕药、抗肥胖剂、抗焦虑剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡及胃食管返流剂、生长激素和/或生长激素促分泌剂、甲状腺模拟物(包括甲状腺激素受体拮抗剂)、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂及抗真菌剂。
包括ICU区用的药剂，例如多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素(dpinephrine)、硝酸甘油、硝普盐(nitroprusside)等等。
包括可用于治疗血管炎的组合剂，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、吗乙、利妥昔单抗等等。
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合，其中第二种药剂为至少一种选自Xa因子抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂及纤维蛋白溶解剂的药剂。
例示的Xa因子抑制剂包括阿哌沙班及利伐沙班。
用于与本发明化合物组合使用的适当的抗凝血剂实例包括肝素(例如未分级及低分子量肝素诸如依诺肝素及达肝素)。
另一优选实例中，第二种药剂为至少一种选自华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗)、美拉加群、二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)、组织型纤溶酶原激活剂、改良的组织型纤溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶的药剂。
优选的第二种药剂为至少一种抗血小板剂。特别优选的抗血小板剂为阿司匹林及氯吡格雷。
本文中所用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)意指例如通过抑制血小板的聚集、粘附或颗粒分泌可抑制血小板功能的药剂。药剂包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康，及其药学上可接受的盐或前药。非甾体抗炎药(NSAIDS)当中，以阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及COX-2抑制剂诸如西乐葆或吡罗昔康是优选的。其他适当的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽及阿昔单抗)、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓噁烷-A2-合成酶抑制剂、PDE-III抑制剂(例如陪达、双嘧达莫)及其药学上可接受的盐或前药。
本文中所用的述语抗血小板剂(或血小板抑制剂)还打算包括ADP(腺苷二磷酸)受体拮抗剂，优选为嘌呤能受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，以P2Y12的拮抗剂为更优选。优选的P2Y12受体拮抗剂包括替格雷洛、普拉格雷、噻氯匹定及氯吡格雷，包括其药学上可接受的盐或前药。氯吡格雷为更优选的药剂。噻氯匹定及氯吡格雷亦为优选的化合物，因为它们已知使用时对胃肠道温和。
本文所用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)意指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，则各种凝血酶介导的过程诸如凝血酶介导的血小板活化作用(亦即，例如，血小板聚集，和/或纤溶酶原激活剂抑制剂-1和/或血清素的颗粒分泌)和/或纤维蛋白的形成被中断。有一些凝血酶抑制剂为本领域技术人员已知且这些抑制剂预期与本化合物组合使用。这些抑制剂包括但不限于硼精氨酸衍生物、硼肽类、肝素、水蛭素、阿加曲班及美拉加群，包括其药学上可接受的盐及前药。硼精氨酸衍生物及硼肽类包括硼酸的N-乙酰基及肽衍生物诸如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫脲鎓类似物的C-端α-氨基硼酸衍生物。本文中所用的术语水蛭素包括水蛭素的适当衍生物或类似物(本文称之为二价水蛭素(hirulogs))，诸如二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)。本文所用的术语血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂意指使血块(血栓)溶解的药剂。这些药剂包括组织型纤溶酶原激活剂(天然或重组)及其改良形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、VIIa因子抑制剂、PAI-1抑制剂(亦即组织型纤溶酶原激活剂抑制剂的失活剂)、α2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂，及茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。本文所用的术语阿尼普酶意指如同于例如EP028,489中所述的茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，其披露内容并入本文中以供参考。本文所用的术语尿激酶欲意指双链及单链尿激酶，后者在本文中亦称为尿激酶原。
适当抗心律失常剂的实例包括：第I类药剂(诸如普罗帕酮)；第II类药剂(诸如美托洛尔、阿替洛尔、卡菲蒂罗(carvadiol)及普萘洛尔)；第III类药剂(诸如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特及伊布利特)；第IV类药剂(诸如地尔硫卓及维拉帕米)；K+通道开启剂诸如IAch抑制剂及IKur抑制剂(例如化合物诸如描述于WO01/40231中的)。
本发明化合物可与抗高血压剂组合使用且这样的抗高血压活性可由本领域技术人员根据标准分析法(例如血压测量)容易地确定。适当抗高血压剂的实例包括α-肾上腺素能阻断剂；β-肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂(例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平及氨氯地平)；血管扩张剂(例如肼屈嗪)；利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、托拉塞米、呋塞米、米索力明(musolimine)、布美他尼、三胺蝶呤(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西洛普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利及赖诺普利)；AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)；ET受体拮抗剂(例如西他仙坦(sitaxsentan)、阿竹仙坦(atrsentan)及披露于美国专利号码5,612,359及6,043,265中的化合物)；双重ET/AII拮抗剂(例如披露WO00/01389中的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如吉莫曲拉及硝酸盐))。例示的抗心绞痛剂为伊伐步雷定。
适当的钙通道阻断剂(L型或T型)包括地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平及氨氯地平与米贝地尔(mybefradil)。
适当的强心苷类的实例包括洋地黄及乌巴因。
在一个实施方案中，式I或IA化合物可与一种或多种利尿剂共同给予。适当的利尿剂实例包括(a)髓袢利尿剂(loop diuretics)诸如呋塞米(诸如LASIXTM)、托拉塞米(诸如DEMADEXTM)、布美他尼(bemetanide)(诸如BUMEXTM)及依他尼酸(诸如EDECRINTM)；(b)噻嗪型利尿剂诸如氯噻嗪(诸如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氢氯噻嗪(诸如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄噻嗪、氢氟噻嗪(诸如SALURONTM)、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪(methychlorthiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪及吲达帕胺(诸如LOZOLTM)；(c)苯并吡咯酮(phthalimidine)型利尿剂诸如氯噻酮(诸如HYGROTONTM)及美托拉宗(诸如ZAROXOLYNTM)；(d)喹唑啉型利尿剂诸如喹乙宗；及(e)保钾利尿剂诸如三胺蝶呤(诸如DYRENIUMTM)及阿米洛利(诸如MIDAMORTM或MODURETICTM)。
在另一个实施方案中，式I或IA化合物可与髓袢利尿剂共同给予。在另一个实施方案中，髓袢利尿剂选自呋塞米及托拉塞米。在另一个实施方案中，一种或多种式I或IA化合物可与呋塞米共同给予。在另一个实施方案中，一种或多种式I或IA化合物可与托拉塞米(其可任选地为控释型或改良释放型的托拉塞米)共同给予。
在另一个实施方案中，式I或IA化合物可与噻嗪型利尿剂共同给予。在另一个实施方案中，噻嗪型利尿剂选自氯噻嗪及氢氯噻嗪。在另一个实施方案中，一种或多种式I或IA化合物可与氯噻嗪共同给予。在另一个实施方案中，一种或多种式I或IA化合物可与氢氯噻嗪共同给予。
在另一个实施方案中，一种或多种式I或IA化合物可与苯并吡咯酮(phthalimidine)型利尿剂共同给予。在另一个实施方案中，苯并吡咯酮(phthalimidine)型利尿剂为氯噻酮。
适当组合的盐皮质激素受体拮抗剂包括螺内酯及依普利酮。
适当组合的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括：PDE III抑制剂(诸如西洛他唑)；及PDE V抑制剂(诸如西地那非)。
本发明化合物可与胆固醇调节剂(包括降胆固醇剂)诸如脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、组合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、纤维酸类(fibrate)、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂或药剂诸如米泊美生组合使用。
适当的降胆固醇/降脂剂及脂变化疗法包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、NK-104(又名伊伐他汀或尼伐他汀(nisvastatin)或尼巴他汀(nisbastatin))及ZD-4522(又名瑞舒伐他汀或阿他伐他汀(atavastatin)或维沙他汀(visastatin)))；角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸类(fibrate)、胆酸螯合剂(诸如消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂氧化酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；及胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
抗炎剂亦包括sPLA2及lpPLA2抑制剂(诸如达拉地)、5LO抑制剂(诸如阿妥路登(atrelueton))及IL-1与IL-1r拮抗剂(诸如卡那奴单抗)。
其他抗动脉粥样硬化剂包括可调节PCSK9作用的药剂。
2型糖尿病的心血管并发症与有害浓度的MPO有关，因此本发明化合物可与抗糖尿病剂特别是抗2型糖尿病剂组合使用。适当的抗糖尿病剂的实例包括(例如胰岛素、二甲双胍(metfomin)、DPPIV抑制剂、GLP-1激动剂、类似物及模拟物、SGLT1及SGLT2抑制剂)。适当的抗糖尿病剂包括乙酰基-CoA羧化酶-(ACC)抑制剂诸如描述于WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555及WO2008065508中的那些，二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂诸如描述于WO09016462及WO2010086820中的那些、AZD7687或LCQ908，二酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT-2)抑制剂，单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂，磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂，AMPK活化剂，磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、优降糖(glyburide)、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲，美格列奈)，α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)及AL-3688)，α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖、普拉米星-Q及沙泊他汀(salbostatin))，PPARγ激动剂(例如巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊沙格列酮(isaglitazone)、吡格列酮及罗格列酮)，PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)，双胍(例如二甲双胍)，胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂诸如激动剂(例如促胰岛素分泌素-3(exendin-3)及促胰岛素分泌素-4(exendin-4))，利拉糖肽，阿比鲁泰，艾塞那肽，阿比鲁肽，利司那肽，杜拉鲁肽(dulaglutide)，司美鲁肽，NN-9924，TTP-054，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如曲度奎明、西替欧醛(hyrtiosal)萃取物及披露于Zhang，S.，et al.，Drug DiscoveryToday，12(9/10)，373-381(2007)中的化合物)，SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇、GSK2245840或GSK184072)，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)抑制剂(例如于WO2005116014中的那些、西格列汀、维格列汀、阿洛列汀、度格列汀、利格列汀及沙格列汀)，胰岛素促分泌素，脂肪酸氧化作用抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂，葡糖激酶活化剂(GKa)诸如描述于WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中的那些、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001，胰岛素，胰岛素模拟物，糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)，VPAC2受体激动剂，SGLT2抑制剂诸如描述于E.C.Chao et al.Nature Reviews Drug Discovery9，551-559(2010年7月)中的那些，包括达格列净、卡那格辛(canagliflozin)、安帕格辛(empagliflozin)、托福格辛(tofogliflozin，CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及描述于WO2010023594中的那些，胰高血糖素受体调节剂诸如描述于Demong，D.E.et al.AnnualReports in Medicinal Chemistry2008，43，119-137中的那些，GPR119调节剂，尤其激动剂、诸如描述于WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones，R.M.etal.，Medicinal Chemistry2009，44，149-170中的那些(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)，FGF21衍生物或类似物诸如描述于Kharitonenkov，A.et al.et al.，CurrentOpinion in Investigational Drugs2009，10(4)359-364中的那些，TGR5(亦称为GPBAR1)受体调节剂，尤其激动剂、诸如描述于Zhong，M.，Current Topics in MedicinalChemistry2010，10(4)，386-396中的那些及INT777，GPR40激动剂，诸如描述于Medina，J.C.，Annual Reports in Medicinal Chemistry2008，43，75-85中的那些、包括但不限于TAK875，GPR120调节剂，尤其激动剂，高亲合力烟酸受体(HM74A)活化剂，及SGLT1抑制剂诸如GSK1614235。可与本发明化合物组合的进一步代表性抗糖尿病剂列表可见于例如WO2011005611的第28页35行至第30页19行。优选的抗糖尿病剂为二甲双胍及DPP-IV抑制剂(例如西格列汀、维格列汀、阿格列汀、度格列汀、利格列汀及沙格列汀)。其他抗糖尿病剂可包括肉碱棕榈酰基转移酶的抑制剂或调节剂，果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂，醛糖还原酶的抑制剂，盐皮质激素受体抑制剂，TORC2的抑制剂，CCR2和/或CCR5的抑制剂，PKC同功型(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂，脂肪酸合成酶的抑制剂，丝氨酸棕榈酰基转移酶的抑制剂，GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、视黄醇结合蛋白4、葡萄糖皮质类固醇受体、生长激素抑制素受体(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)的调节剂，PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂，MAP4K4的抑制剂，IL1族包括IL1β的调节剂，RXRα的调节剂。此外，适当的抗糖尿病剂包括列于Carpino，P.A.，Goodwin，B.Expert Opin.Ther.Pat，2010，20(12)，1627-51中的机理。
本领域技术人员知道，本发明化合物亦可与其他心血管或脑血管治疗包括PCI、支架、涂药支架、干细胞疗法及医药装置诸如植入式起搏器、除纤颤器或心脏再同步疗法配合使用。
髓过氧化物酶活性已于神经炎症病况中证实，因此，本发明化合物可与神经炎症剂及神经变性剂于哺乳动物中组合使用。另外的神经炎症剂及神经变性剂的实例包括抗抑郁剂、抗精神病剂、抗疼痛剂、抗阿尔兹海默病剂及抗焦虑剂。可与本发明化合物组合使用的特殊类别的抗抑郁剂的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)、血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂及非典型抗抑郁剂。适当的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环抗抑郁剂(tricyclics)及仲胺三环抗抑郁剂。适当叔胺三环抗抑郁剂及仲胺三环抗抑郁剂的实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明及马普替林。适当选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及舍曲林。适当单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼及强内心普罗明(tranylcyclopramine)。适当单胺氧化酶的可逆性抑制剂的实例包括吗氯贝胺。用于本发明中的适当血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的实例包括文拉法辛。适当非典型抗抑郁剂的实例包括安非他酮、锂、曲唑酮及维洛沙秦。抗阿尔兹海默病剂的实例包括NMDA受体拮抗剂诸如美金刚；及胆碱酯酶抑制剂诸如多奈哌齐及加兰他敏。可与本发明化合物组合使用的适当类别的抗焦虑剂的实例包括苯并二氮卓类及血清素1A受体(5-HT1A)激动剂及CRF拮抗剂。适当的苯并二氮卓类包括阿普唑仑、氯氮卓、氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮及普拉西泮。适当5-HT1A受体激动剂包括丁螺环酮及伊沙匹隆。适当促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂包括维鲁西芳(verucerfont)。适当非典型抗精神病剂包括帕利哌酮、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平及喹硫平。适当尼古丁乙酰胆碱激动剂包括CP-601927及伐尼克兰。抗疼痛剂包括普瑞巴林)、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮(ketamine)及齐考诺肽。
特别是当以单一剂量单位提供时，则组合的活性成分间潜在地存在化学相互作用。基此原因，故当式I或IA化合物与第二种治疗剂组合于单一剂量单位中时，将它们调配以使得虽然活性成分组合于单一剂量单位中，但活性成分间的物理接触被降至最小(亦即降低)。例如，一种活性成分可包有肠溶衣。通过将一种活性成分包上肠溶衣，则不仅可能使组合的活性成分间的接触降至最小，亦可能控制其中一种组分于胃肠道中的释放以致于其中一种组分不于胃中释出而是于肠中释出。有效成分中的一者亦可包上可在整个胃肠道中影响缓释且亦用于使组合活性成分间的物理接触降至最小的材料。再者，缓释型组分可另包上肠溶衣以使此组分的释出仅发生在肠内。另一方法涉及组合产物的形成，其中一组分包上缓释和/或肠释聚合物，且其他组分也包上聚合物诸如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其他技艺中已知的材料以更进一步地将活性成分分离。聚合物包衣是用于形成另外的与其他组分相互作用的屏障。
亦有其他可使本发明组合产物的组分间的接触降至最小的方法(无论是以单一剂型给予或以个别形式但于同时通过相同方式给予)将为一旦拥有本说明书的本领域技术人员所容易地明了。
组合疗法的治疗中，本发明化合物及其他药物医疗通过惯用方法给予哺乳动物(例如人类，男性或女性)。
本发明的式I或IA化合物、其前药及所述化合物及前药的盐类均适于作为用于抑制哺乳动物尤其人类的髓过氧化物酶的药剂的医疗用途，故可用于治疗牵连此作用的各种病况(例如本文所述者)。
据信髓过氧化物酶涉及蛋白质、脂类及核酸的病理学氧化反应及促成不正常的胆固醇代谢、组织破坏及器官功能障碍且可诱使或促成心血管疾病及相关不利结果的发展。
可根据本发明治疗的疾病/病况包括但不限于心血管病况、糖尿病(例如II型糖尿病)及糖尿病并发症、血管病况、神经炎性病况、神经变性性病况、疼痛、癌症、败血症、NASH(非酒精性脂肪性肝炎(steatatohepatitis))、肺损伤及高血压、肾病及血管炎综合征尤其是关于ANCA(抗中性白细胞细胞质抗体)者等等。
已知髓过氧化物酶的活化与心脏血管及相关疾病/病况的发展间呈现正相关，故本发明式I或IA化合物、其前药及所述化合物及前药的盐由于它们的药理学作用，可用于预防、阻止和/或回归复原动脉粥样硬化及其相关疾病状态。
据信髓过氧化物酶(MPO)在心血管疾病的进展期间显现促动脉粥样硬化的生物学活性。再者，已有观察指出，MPO产生性氧化剂会降低一氧化氮(一种重要的血管扩张剂)的生物利用度。此外，MPO已显示通过由导致金属蛋白酶的活化，致使斑块纤维帽弱化及后续导致斑块不稳定性及破裂而在斑块不稳定性扮演一份角色。既然MPO具有这些广范围效应，故MPO已牵涉到广泛的各种心血管疾病。
心血管疾病包括但不限于冠状动脉心脏病、急性冠状动脉综合征、缺血性心脏病、首发性及复发性心肌梗塞、继发性心肌梗塞、非ST段升高型心肌梗塞或ST段升高型心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、外周闭塞性动脉病、心绞痛、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭(诸如充血性心力衰竭)、舒张期功能障碍(诸如左心室舒张期功能障碍、舒张性心力衰竭及舒张性充盈受损)、心脏收缩功能障碍(诸如收缩期心力衰竭伴随射血分数降低)、心房颤动、心律失常(心室)、缺血、肥厚性心肌病、心脏猝死、心肌及血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性损害、血管损伤、左心室肥大、射血分数降低、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚、冠状动脉的纤维蛋白样坏死、不利性重塑、中风等等。而且，亦包括静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及因为(a)人工瓣膜或其他植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺转流术、(e)血液透析或(f)可促成血栓的使血液暴露至人工表面上的其他步骤所引起的血栓形成。要注意的是，血栓形成包括阻塞(例如旁路术后)及再阻塞(例如在经皮血管腔内冠状动脉血管成形术的期间或之后)。
2型糖尿病的心血管并发症与MPO的有害浓度有关，因此本发明化合物可用以治疗糖尿病及糖尿病并发症诸如大血管疾病、高血糖症、代谢综合征、葡萄糖耐量降低、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、肥胖症、血脂异常(dyslididemia)、高血压、超高胰岛素血症及胰岛素抗性综合征。
此外，髓过氧化酶活性与疾病的连结已于神经炎症及神经变性性病况中证实。因此，本发明化合物特别适应于治疗哺乳动物包括人类的神经炎症及神经变性性病况(亦即病症或疾病)诸如哺乳动物且优选为人类的多发性硬化；偏头痛；癫痫；阿尔兹海默病；帕金森症；脑损伤；中风；脑血管疾病(包括脑动脉硬化、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血及脑低氧性局部缺血)；认知障碍(包括健忘症、老年性痴呆、HIV相关性痴呆、阿尔兹海默病相关性痴呆、亨廷顿病相关性痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、药物相关性痴呆、谵妄及轻度认知障碍)；心理缺陷(包括唐氏综合征及脆性X染色体综合征)；睡眠障碍(包括睡眠过度、昼夜节律睡眠障碍、失眠症、深眠状态及睡眠剥夺)及精神异常(诸如焦虑症(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍及强迫性障碍)；造作性障碍(包括急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍(包括强迫性赌博及间歇性暴躁障碍)；情绪障碍(包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、躁狂症、混合型情感状态、重性抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症及产后抑郁症)；精神运动障碍；精神障碍(包括精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症样及妄想症)；药物依赖(包括麻醉药依赖、酗酒、安非他明依赖症、可卡因成瘾、尼古丁依赖及药物戒断综合征)；进食障碍(包括厌食症、食欲亢进、狂食症(binge eating disorder)、摄食过度及食冰癖)；及儿科精神异常(包括注意力不足症、注意力不足/活动过度障碍、品行障碍及孤独症)，其包括将治疗有效量的式I或IA化合物或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
其他炎性疾病或病症诸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、窦炎、鼻炎、银屑病、皮炎、葡萄膜炎、牙龈炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、肾小球损伤、肝纤维化、败血症、直肠炎、类风湿性关节炎及与再灌注损伤、脊髓损伤及组织损伤/瘢痕化/粘附/排斥有关的炎症。
术语“由造影剂引起的肾病变”包括在使用造影剂的步骤包括心脏手术、非心脏手术及移植手术的步骤后的造影剂诱导性肾病变。由造影剂引起的肾病变亦包括患者包括有原发性心肌梗塞或继发性心肌梗塞危险性的患者因使用加强型显影造影剂所致的肾病变。
本发明式I或IA化合物、其前药及所述化合物及前药的盐在作为医药剂以治疗哺乳动物(例如人类，男性或女性)的上述疾病/病况的用途通过本发明化合物于惯用的下述体外及体内分析中的活性证实。体内分析(含技艺中技能范围内的适当修改)可用于测定其他药剂以及本发明化合物的活性。此分析亦提供一种方法可将本发明式I或IA化合物、其前药及所述化合物及前药的盐(或本文所述的其他药剂)的活性彼此相比较并与其他已知化合物的活性相比较。这些比较结果可用于决定哺乳动物包括人类供治疗这些疾病的剂量值。
下列方案当然可由本领域技术人员加以变化。
MPO Amplex Red活性分析
金属过氧化酶(MPO)活性是通过监控Amplex Red(10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪)(Invitrogn，Carlsbad，CA)被MPO氧化所产生的试卤灵的形成而测得(Gomes，Fernandes etal.2005)。分析混合物(100μL总体积)含有50mM NaPi pH7.4、150mM NaCl、1mM DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)、2％DMSO、2μM H2O2、30μM Amplex Red且通过加入100pMMPO(纯化自人类多核白血球且购自Calbiochem/EMD Biosciences，Gibbstown，NJ)以使反应开始。所有分析均于96孔式、半面积、黑色、未结合表面、聚苯乙烯盘(Corning)中进行，且试卤灵的产生(激发530nm，发射580nm)是每20秒于备有Softmax Pro软件(Molecular Devices，Palo Alto，CA)的Spectramax M2微量盘分光亮度计(Molecular Devices，Palo Alto，CA)上监控。用于测定背景反应率的反应是由所有分析组分及4μL500单位/mL牛过氧化氢酶(Sigma)于50mMKPi pH7.0中所组成。将背景率由每一反应进行曲线中扣除。所有数据均使用非线性回归分析于微软Excel及Kaleidagraph (Synergy软件)中分析。
欲测定抑制剂对MPO的效力(kinact/Ki)，将最初600s反应进行曲线拟合成方程式1，其中V0为初始速率(以RFU/s表示)且t为时间(以秒表示)，以得到于每一抑制剂浓度下的酶失活作用的一级速率常数(kobs)。
方程式1为缓慢结合抑制作用的标准方程式的变型，其中稳态速度(Vs)设定为零。每一个kobs值乃通过扣除未抑制反应的kobs值而做酶自动失活的校正。然后将已校正的kobs值对抑制剂浓度([I])绘图且拟合成方程式2
k ob 3 = k maet [ I ] K I + [ I ] - - - ( 2 )
其中kinact为失活作用的最大速率且Ki为达到最大失活作用速率的一半时的抑制剂浓度(Copeland2005)。
以下表1及(1A)提供下列实施例根据上述分析所得的髓过氧化物酶抑制活性。
表1.实施例的MPO kinact/Ki
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
1 11600
2 12500
3 29300
4 8790
5 1280
6 12900
7 10900
8 12100
9 15000
10 619
11 6880
12 5010
13 745
14 5310
15 5420
16 6510
17 4460
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
18 8280
19 1960
20 1330
21 4530
22 6340
23 991
24 7640
25 9210
26 3180
27 15800
28 13700
29 14900
30 5870
31 7680
32 2120
33 4520
34 13100
35 4110
36 5980
37 6460
38 5240
39 4520
40 6430
41 5000
42 6070
43 34600
44 3440
45 4000
46 1110
47 2340
48 6570
49 2230
50 2610
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
51 6180
52 33.4
53 3290
54 7070
55 7740
56 4770
57 13100
58 11700
59 8480
60 3470
61 3530
62 6930
63 12200
64 22500
65 7940
66 1580
67 7520
68 1160
69 4250
70 1590
71 3570
72 3580
73 9870
74 14400
75 2040
76 4190
77 6660
78 9730
79 1580
80 4130
81 24300
82 3390
83 3510
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
84 6630
85 10700
86 3960
87 15400
88 898
89 276
90 11600
91 9360
92 22100
93 5120
94 6930
95 15400
96 2200
97 6310
98 1870
99 2920
100 16100
101 4140
102 4200
103 41800
104 1210
105 27300
106 10500
107 1280
108 5800
109 914
110 864
111 10300
112 14900
113 25900
114 9770
115 4380
116 9920
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
117 11400
118 5500
119 25600
120 9720
121 15800
122 9310
123 3780
124 4610
125 10600
126 18200
127 5810
128 7680
129 18700
130 4830
131 14500
132 3840
133 15300
134 5350
135 6750
136 1920
137 701
138 4530
139 2890
140 10400
141 10500
142 4210
143 8110
144 6010
145 5080
146 8950
147 6500
148 6690
149 9770
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
150 8970
151 3740
152 4770
153 2200
154 1070
155 8090
156 16800
157 7320
158 1750
159 11400
160 7540
161 29600
162 8950
163 8090
164 14900
165 1280
166 8920
167 20300
168 8890
169 17800
170 4030
171 8590
172 2950
173 2910
174 10500
175 459
176 2160
177 5130
178 11100
179 2790
180 6960
181 7160
182 8200
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
183 4830
184 5970
185 9740
186 3930
187 5640
188 2180
189 2210
190 4090
191 14100
192 10800
193 458
194 2560
195 5350
196 5640
197 5650
198 8460
199 9080
200 4930
201 4350
202 8280
203 3450
204 3900
205 4900
206 7690
207 2400
208 3760
209 4360
210 968
211 6090
212 7590
213 4690
214 10700
215 1920
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
216 3260
217 3940
218 14100
219 1970
220 2420
221 6230
222 9820
223 3000
224 3280
225 5490
226 6280
227 745
228 615
229 5900
230 1740
231 1910
232 4520
233 2510
234 3060
235 2690
236 5740
237 2360
238 8740
239 1850
240 7070
241 7060
242 142
243 952
244 8970
245 1520
246 246
247 3060
248 3590
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
249 1050
250 7510
251 68
252 2480
253 12700
254 5630
255 3550
256 6520
257 3700
258 1460
259 4000
260 19700
261 2280
262 1730
263 4340
264 3620
265 3730
266 604
267 3840
268 6640
269 9510
270 20500
271 2010
272 3160
273 8180
274 22800
275 4730
276 6710
277 767
278 1560
279 386
280 430
281 1060
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
282 1180
283 2790
284 1470
285 1750
286 1500
287 2130
288 4230
289 1580
290 1890
291 2450
292 1070
293 1810
294 1910
295 793
296 1570
297 762
298 1080
299 2060
300 2460
301 3330
302 3630
303 5270
304 6290
305 6370
306 6740
307 14400
308 5340
309 3160
310 3110
311 2080
312 17100
313 973
314 429
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
315 1420
316 3060
317 7380
318 5240
319 7810
320 2390
321 2480
322 2800
323 10200
324 11300
325 1160
326 7480
327 1880
328 4370
329 963
330 5210
331 6330
332 3270
333 6100
334 6840
335 9820
336 589
337 13200
338 1280
339 10400
340 1450
341 14300
342 817
343 3570
344 8480
345 946
346 5890
347 378
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
348 1400
以下表1A提供下列实施例根据上述分析所得的髓过氧化物酶抑制活性。
表1A.实施例的MPO kinact/Ki
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
349 3630
350 8740
351 7870
352 6720
353 11000
354 1830
355 1540
356 2910
357 2940
358 1710
359 2660
360 2280
361 2060
362 2690
363 9680
364 6580
365 9290
366 13600
367 1340
368 3270
369 8040
370 9060
371 4570
372 6250
373 12800
374 4600
375 11300
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
376 7870
377 8770
378 5040
379 7370
380 4470
381 1970
382 2310
383 5230
384 2930
385 3530
386 4960
387 4720
388 8690
389 4910
390 6250
391 3480
392 5830
393 13600
394 4020
395 6980
396 10900
397 4050
398 4780
399 4860
400 2650
401 4060
402 4810
403 13300
404 6200
405 5970
406 4480
407 18700
408 9890
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
409 18000
410 3150
411 15000
412 3980
413 6560
414 1680
415 3910
416 4480
417 9280
418 11500
419 1200
420 5210
421 4950
422 4460
423 3290
424 6870
425 13400
426 4410
427 5360
428 5890
429 6620
430 9440
431 3440
432 1410
433 3490
434 4070
435 2420
436 3710
437 3400
438 7550
439 9200
440 3310
441 3260
实施例# MPO kinact/Ki(1/s/M)
442 12300
443 7330
444 17400
445 7350
446 14200
447 17200
448 6490
449 12000
450 7730
451 16000
452 11600
453 27800
TPO Amplex Red活性分析
TPO活性通过与MPO相同的方析以2μM H2O2、30μM Amplex Red测量，且以得到自表现人类TPO的HEK293细胞膜的1.3g蛋白以使反应开始。将编码全长人类TPO中933个氨基酸的cDNA克隆至可诱导表达载体pcDNA5/frt/to(InVitrogen)中，使用100ug/mL潮霉素及15ug/mL杀稻瘟素(blasticidine)于DMEM w/10％胎牛血清中选出293个稳定克隆株。当细胞达到50-60％融合度时，TPO的表现于含有以上加上10ug/mL多西环素(doxicycline)及5ug/mL氯化血红素(Sigma)的培养基中被诱导。通过于PBS中采收细胞以将膜由HEK293hTPO中离析出。将细胞以1000×g的速度于4℃下丸化5分钟，再悬浮于含无EDTA的蛋白酶抑制剂(Roche)的均质化缓冲液(1mM碳酸氢钠、pH7.4)中，然后于冰上培育10分钟，其后进行杜恩斯(Dounce)均质化。通过以1000×g的速度于4℃下丸化10分钟以将核及未溶解细细胞移除。然后将上层液以25,000×g的速度于4℃下离心20分钟。使丸剂再悬浮于均质化缓冲液中，且再度以25,000×g的速度于4℃下离心20分钟。使最终丸剂再悬浮于含上述蛋白酶抑制剂的贮存缓冲液(50mM Tris pH7，150mM氯化钠)中。膜浓度使用BCA蛋白分析法(Pierce)测定。TPO活性使用如上所述的Amplex Red分析法测量。以活性为基准制成整除份，再贮存于-80℃。
IC50值通过将初始速率(每一反应进行曲线的最初200秒)(以相对于未抑制(二甲亚砜)反应的抑制作用百分比表示)随着抑制剂浓度的变化绘图而测知。将数据拟合成方程式3
y = 100 1 + ( x / IC SO ) 2 - - - ( 2 )
其中IC50为于50％抑制作用下的抑制剂浓度且z为Hill斜率(于其拐点时的曲线斜率)。
参考数据
Copeland，R.A.(2005)。Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug DiscoveryA Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists.Hoboken，Wiley.
Gomes，A.，E.Fernandes，et al.，(2005)。“Fluorescence probes used fordetection of reactive oxygen species.”J Biochem Biophys Methods65(2-3)：45-80.
用于MPO不可逆抑制作用的人类全血分析
欲测量MPO活性于本发明中、于生物学系统中的抑制作用，以收集自未经医药治疗的人类志愿者的全血于经肝素处理的试管(APP Pharmaceuticals，LLC，cat#NDC#63323-047-10，#4710)中进行生物分析。将血液分成整除份，再以不同浓度的MPO抑制剂或赋形剂(vehicle)对照组处理且以或不以细菌的脂多醣(LPS，InVivogen，cat#tlrl-pelps)共同处理以刺激血液白血球同时地产生H2O2(一种必需的MPO底物)及释出MPO。在室温下培育4小时后，以2000×g的速度于4℃下离心以收集血浆部分。
将血浆部分分为两份以供总MPO及活性MPO的分析。总MPO量使用标准三明治ELISA测定(捕获及检测抗体：Cell Sciences，Cat#HP9048及Cell Sciences，Cat#HM2164、选殖株266-6K1)且相对于纯化MPO(髓过氧化物酶，Calbiochem，cat#475911)标准曲线(其是通过于自体供血者的血浆中稀释而制成)计算出。MPO活性通过使用如同供ELISA法所述的捕获步骤捕获血浆中的总MPO而测知。将未合并的血浆材料包括未反应的MPO抑制剂洗涤后，将MPO反应底物[过氧化氢(2uM)及Amplex Red(Invitrogen，Cat#A12222)]加入，再通过使用荧光盘读取器于动力分析中测量荧光的增加(激发530nm，发射580nm)而测得Amplex Red底物MPO催化性地转化成试卤灵的Vmax。将捕获材料的MPO活性与于自体供血者的血浆中制成的纯化MPO(髓过氧化物酶，Calbiochem，cat#475911)标准曲线相比较。每一样品的“活性”髓过氧化物酶百分比是由每一样品在Amplex Red分析中的活性髓过氧化物酶与得自ELISA的总髓过氧化物酶的比率计算出。然后绘出MPOi浓度对MPO活性的剂量反应曲线图以测得IC50值。
本发明化合物可经由任何可全身性地或局部地递送本发明化合物的方法给予。这些方法包括口服路线、肠胃外、十二指肠内路线、颊部、鼻内等等。通常，本发明化合物经口给予，但当口服对目标不适合或者当患者不能摄取药物时，则可使用肠胃外路线(例如静脉内、肌内、皮下或髓内)。
给予人类患者方面，本文化合物的口服每日剂量可依(当然)给予模式及频率、患者的疾病状态及年龄与病况等等而在1mg至5000mg的范围内。3mg至2000mg范围内的口服每日剂量可予使用。进一步的口服每日剂量在5mg至1000mg的范围内。为便利起见，本发明化合物可以单位剂型给予。如有需要，单位剂型的每日多重剂量可予使用以增加总每日剂量。单位剂型例如可为含有约0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、500或1000mg本发明化合物的片剂或胶囊。总每日剂量可以单一剂量或均分剂量给予且可由医师斟酌而落在本文所提供的典型范围之外。
给予人类患者方面，本文化合物的输注每日剂量可依(当然)给予模式及频率、患者的疾病状态及年龄与病况等等而在1mg至2000mg的范围内。进一步的输注每日剂量在5mg至1000mg的范围内。总每日剂量可以单一剂量或均分剂量给予且可由医师斟酌而落在本文所提供的典型范围之外。
这些化合物亦可给予人类以外的动物例如以供上文详述的适应症。每一活性成分的精确给予剂量将依任何因素包括动物型式及待治疗疾病状态型式、动物年龄及给予路线而变。
与式I或IA化合物配合使用的组合药剂的剂量是使用有效于待治疗的适应症者。此剂量可通过标准分析诸如以上提及及本文中所提供者来测定。组合剂可同时或以任何顺序连续地给予。
这些剂量是以具有约60公斤至70公斤的平均人类对象为基准。医师将可容易地决定体重落在此范围外的对象诸如婴儿及年长者的剂量。
给药方式可予调整以提供最理想的期望反应。例如，可给予单一大丸药、可于经过一段时间给予一些均分剂量或者剂量可依医疗情况的急迫性而成比例地降低或增加。特别有利者为将肠胃外组合物调配成剂量单位形式以易于给予及达到剂量的一致性。本文所用的剂量单位形式意指适于作为供哺乳动物对象用的单元剂量的物理离散单位；每一单位含有预定量的经计算可产生期望疗效的活性化合物且结合所需的药学载体。本发明剂量单位形式的明细乃根据及直接依(a)化学治疗剂的唯一特性及待达成的特定医疗或预防效应，及(b)于合成此活性化合物以供治疗个体易感性的技艺中所固有的限制而定。
因此，本领域技术人员知道，以本文所提供的说明书为基准，剂量及给药方式根据医疗技艺中熟知的方法调整。亦即，最大可耐受剂量可容易地确立，提供患者可察觉的医疗利益的有效量亦可决定，还有用于将每一药剂给予以提供患者可察觉的医疗利益的时间要求亦可决定。因此，虽然某些剂量及给药方式已于本文中例示，然而这些实例在本发明的操作中当然不限制可提供予患者的剂量及给药方式。
要注意的是，剂量值可随着待减轻的病况的型式及严重度而变，且可包括单一或多重剂量。应该进一步理解的是，对任何特定对象而言，具体给药方式经过一段时间后必须根据个体需求及给予或监督所述组合物给予的人员的专业判断而予以调整，而本文中所提及的剂量范围仅供例示而不欲限制所请求专利的组合物的范围或操作。例如，剂量可以药物动力学或药效学参数为基准(其包括临床效应诸如毒性效凭和/或实验室值)进行调整。故，本发明包含由本领域技术人员决定的同一患者剂量递增法。决定化学治疗剂给予的适当剂量及给药方式已于相关技艺中详知且当然由本领域技术人员根据本文所披露的教示内容完成。
本发明进一步包含式I或IA化合物用于作为药物(诸如单位剂量片剂或单位剂量胶囊)的用途。在另一个实施方案中，本发明包含式I或IA化合物在用于制备治疗一种或多种先前于上文讨论治疗方法的部分中确认的病况的药物(诸如单位剂量片剂或单位剂量胶囊)的用途。
本发明的药物组合物可制成(包装或以散装方式贩卖)单一剂量单位或制成多个单一单位剂量。本文所用的“单位剂量”为包含预定量活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将给予对象的剂量或为此剂量的便利部分诸如此剂量的一半或三分之一。
本文所述的化合物可以包含药学有效量的式I或IA化合物、且结合一种或多种药学上可接受的赋形剂(excipient)包括载体、赋形剂(vehicle)或稀释剂的配方形式给予。本文的术语“赋形剂(excipient)”意指用作为稀释剂、辅剂或赋形剂(vehicle)以供将治疗剂递送予对象或加至药物组合物中以改善其处理或贮存性质或允许或加速适于供口服、肠胃外、皮内、皮下或局部应用的固体剂型诸如片剂、胶囊或溶液或悬浮液的形成的任何物质(本身非治疗剂)。赋形剂(excipient)可包括(供阐述而非限制)稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘附剂、湿化剂、聚合物、润滑剂、助流剂、稳定剂、加入以遮蔽或抵消不愉快味道及气味的物质、调味剂、染料、香味剂及加入以改善组合物外观的物质。可接受的赋形剂(excipient)包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸及硫酸的钠及钙盐、碳酸镁、滑石、明胶、金合欢胶、藻酸钠、果胶、葡聚糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、淀粉、明胶、纤维素材料诸如烷酸的纤维素酯及纤维素烷酯、低熔点蜡、可可脂或粉、聚合物诸如聚乙烯基-吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚丙二醇及其他药学上可接受的材料。赋形剂(excipient)的实例及其用途可见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版(Lippincott Williams&Wilkins，2000)中。赋形剂(excipient)的选择将大程度地依诸如特定给予模式、赋形剂(excipient)对溶解度及稳定性的效应及剂型的特性等因素而定。
本文的化合物可调配以供经口、颊部、鼻部、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠部给予或者调配成适于吸入给予的形式。本发明化合物亦可调配以供缓释。
制备含某量活性成分的各种药物组合物的方法是已知的，或者由本领域技术人员依照本说明书而明了。制备药物组合物的方法的实例请参见Remington's PharmaceuticalSciences，20th Edition (Lippincott Williams&Wilkins，2000)。
根据本发明的药物组合物可含有0.1％至95％的本发明化合物，优选1％至70％。在任何情况下，待给予的组合物将含有有效以治疗待治疗对象的疾病/病况的量的根据本发明化合物。
既然本发明具有关于以可个别给予的活性成分的组合来治疗本文所述疾病/病况的观点，故本发明还涉及将个别药物组合物组合于试剂盒(kit)形式中。试剂盒包含两种个别的药物组合物：式I或IA化合物、其前药或所述化合物或前药的盐及如上所述的第二种化合物。试剂盒包含供容纳个别组合物的工具诸如容器、分隔瓶、分隔箔包。通常，试剂盒包括个别组分的给予指引。当个别组分优选以不同剂型给予时(例如经口及肠胃外)、于不同给药间隔给予时或当组合中的个别组分的滴定是由处方医师所期望时，则以试剂盒形式特别有利。
此试剂盒的实例为所谓的泡罩包装(blister pack)。泡罩包装已于包装工业中详知且广泛用于药学单位剂型(片剂、胶囊等等)的包装。泡罩包装通常由较坚硬材质的薄板覆盖上优选为透明塑料材质的箔所组成。包装过程期间，凹槽于塑料箔中形成。凹槽具有待包装片剂或胶囊的尺寸及形状。其后，将片剂或胶囊置于凹槽内，再将较坚硬材质的薄板紧靠着塑料箔于与凹槽形成的方向相反的箔面密封。结果，片剂或胶囊被密封在介于塑料箔与薄板间的凹槽内。优选地，薄板的强度为可通过由以手施压至凹槽上因而于凹槽处的薄板中形成开口，故可将片剂或胶囊由泡罩包装中移出者。然后将片剂或胶囊经由所述开口移出。
可能合乎需要的是于试剂盒上提供记忆辅助工具，例如紧邻片剂或胶囊的数字形式，所述数字相当于所具体指定的片剂或胶囊必须予摄服的天数。此记忆辅助工具的另一实例为印于卡片上的行事历，例如如下“第一个星期，星期一，星期二，等等……第二个星期，星期一，星期二，……”等等。记忆辅助工具的其他变化将容易地可知。“每日剂量”可为于特定日摄取的单一片剂或胶囊或一些丸剂或胶囊。又，式I或IA化合物的每日剂量可由一粒片剂或胶囊所组成，而第二种化合物的每日剂量可由一些片剂或胶囊所组成且反之亦然。记忆辅助工具必需反应此。
本发明的另一具体实例中，提供设计以将每日剂量依其所欲的用途一次一份地分配的分配器。优选地，分配器备有记忆辅助工具，以进一步帮助对给药方式的顺从性。此记忆辅助工具的实例为机械计数器，其显示已分配的每日剂量数。此记忆辅助工具的另一实例为电池供电式微芯片内存连接着液晶读出器或声音提示信号，其例如可读出已摄取的最后每日剂量的日期和/或提醒下一剂量在何时摄服。
再者，本发明具有关于以可共同给予的活性成分的组合来治疗本文所述疾病/病况的观点，故本发明还涉及将个别药物组合物组合于单一剂型诸如(但不限于)单一片剂或胶囊、双层或多层片剂或胶囊中，或经由在片剂或胶囊内使用分隔组分或分隔间格。
活性成分可以于水性或非水性赋形剂(vehicle)(含或不含额外溶剂、共溶剂、赋形剂(excipient)或选自药学上可接受的稀释剂、赋形剂(excipient)、赋形剂(vehicle)或载体的复合剂)中的溶液形式递送。
例示的静脉内配方乃制备如下：
上述成分的溶液以每分钟约1mL的速率由静脉内给予患者。
活性成分可以药学上可接受的赋形剂调配成固态分散体或调配成自乳化药物递送系统(SEDDS)。
活性成分可调配成即释型或修改释放型片剂或胶囊。另外，活性成分可于胶囊壳内以单独的活性成分形式递送而无额外的赋形剂。
一般实验步骤
所有化学品、试剂及溶剂当购得时，均是购自商业来源且直接使用而不必进一步纯化。质子核磁共振光谱(1H NMR)以400及500MHz Varian光谱仪记录。化学位移以位于四甲基硅烷低场的百万分之几份表示。峰形代表的意义如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰。质谱(MS)通过大气压化学电离(APCI)或电子散射(ES)电离源进行。除非另有注记，否则表中所报告的观察质量(Obs Mass)相当于母体分子加一的精确质量。硅胶色谱主要是使用中压Biotage或ISCO系统、使用通过各种商业供应商包括Biotage及ISCO所预填充的柱进行。微量分析由Quantitative Technologies Inc.进行且在计算值的0.4％内。术语“浓缩”及“蒸发”意指在减压下、于旋转蒸发器上以小于60℃的浴温将溶剂移除。缩写“min”及“h”分别代表“分钟”及“小时”。
粉末X-射线衍射
粉末衍射分析使用备有铜(Cu)照射源、固定狭缝(发散＝1.0mm，防散射＝0.6mm，及接收＝0.6mm)及闪烁计数检测器的Bruker D8衍射仪进行。数据于θ-θ测角仪中、于铜波长Kα1＝1.54056下、由3.0至40.0的2θ角度使用0.040度的衍射步阶间距(step size)及2.0秒的衍射步阶时间(step time)收集。X-射线管电压及安培分别设定为40kV及40mA。样品通过置于Nickel Disk(Gasser&Sons，Inc.Commack，NY)中而制备并在数据收集期间旋转。收集数据且使用Bruker DIFFRAC Plus软件(2.6版)分析。
I.β-酮酯路线部分
A.羧酸路线部分
制备例1
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯
将乙醇镁(67.46g，589.51mmol)及四氢呋喃(1100mL)装入已以氮气吹洗的3000mL三颈圆底烧瓶内，再于将丙二酸氢乙酯(ethyl hydrogen malonate)(162.26g，1.18mol；145.00mL稀释于100mL四氢呋喃中)加入之时，将所得混合物搅拌，再将混合物于45℃下加热4h。此期间，将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(100g，536mmol)及四氢呋喃(600mL)装入已以氮气吹洗的2000mL三颈圆底烧瓶内。将1,1'-羰基二咪唑(95.59g，589.5mmol)分次加至此正在室温下搅拌的混合物中以避免过度起泡。在室温下搅拌3h后，将第二种溶液逐渐加至第一种溶液中。加入后，将反应混合物加热至45℃。20h后，将反应混合物在减压下浓缩，其后将乙酸乙酯(1L)继而2N盐酸(500mL)加入。混合后，分层，再将有机相连续地以2N盐酸(500mL)、饱和碳酸氢钠(500mL)及水(500mL)洗涤。将有机相在减压下浓缩，将残留物置于乙酸乙酯(1000mL)中并再度浓缩，即得到标题化合物(104.94g)。
MS(ES+)257.2[M+1]+。1H NMR显示产物为7.5:1酮:烯醇混合物。在酮互变异构体方面：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝2.93Hz，1H)7.45(dd，J＝8.90，2.81Hz，1H)6.92(d，J＝8.78Hz，1H)4.18(q，J＝7.16Hz，2H)3.95(s，2H)3.90(s，3H)1.24(t，J＝7.07Hz，3H)。
制备例2
(Z)-3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)丙
烯酸乙酯
将甲醇(3.3L)、甲醇钠(102.4g，1.8mol)及甘氨酰胺盐酸盐(202g，1.8mol)装入5L反应容器内。将混合物于65℃下加热1h，其后冷却至50℃，再将乙酸(514.25mmol，30.88g，29.47mL)及3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(300g，1.03mol)加入。加热至回流16h后，在将其冷却至10℃之时，将反应混合物搅拌。30min后，将所得固体通过真空过滤法收集，抽干(pulling dry)以形成块状物，将其于真空烘箱(20mmHg，65℃)中干燥14h，即得到标题化合物(339.4g)。
MS(ES+)313.2[M+1]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.80(t，J＝5.00Hz，1H)7.47(dd，J＝8.90，2.81Hz，1H)7.27(br.s.，1H)7.22(d，J＝2.68Hz，1H)7.14(d，J＝8.78Hz，1H)7.09(br.s.，1H)4.30(s，1H)4.03(q，J＝7.07Hz，2H)3.80(s，3H)3.56(br.s.，1H)3.45(br.s.，1H)1.18(t，J＝7.07Hz，3H)。
实施例1
2-(6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺
将(Z)-3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(15g，50.2mmol)、乙酸丁酯(150mL)及异硫氰酸三甲基甲硅烷基酯(160.7mmol，21.1g，22.7mL)装入备有高效搅拌器的反应容器内，再将混合物加热至回流。15h后，将混合物冷却至30℃，再以1N氢氧化钠水溶液(112.5mL，112.5mmol)处理。30min后，将有机层分离出，以另一份1N氢氧化钠(37.5mL，37.5mmol)萃取。将合并的水相以二氯甲烷萃取两次(2×45mL)，过滤，再以6N盐酸处理直至达到pH2.5为止。搅拌1h后，将所得固体通过真空过滤法离析，再悬浮于100mL1:1甲醇-水溶液中，边搅拌边于50℃下加热2h，再冷却至室温，其后通过真空过滤法收集固体，抽干再于真空烘箱(20mmHg，50℃)中干燥12h，即得到8.7g棕褐色固体状的期望产物。
MS(ES+)326.0[M+1]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.85(s，1H)7.57(dd，J＝9.03，2.68Hz，1H)7.33(s，1H)7.17-7.23(m，2H)7.10(s，1H)5.89(d，J＝1.71Hz，1H)5.41(br.s，1H)3.89(br.s，1H)3.84(s，3H)。
实施例1的另一制备方法
2-(6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺
将(Z)-3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(20g，63mmol)在乙酸丁酯(140mL)及N,N-二甲基甲酰胺(38mL)混合物中的浆液以异硫氰酸三甲基甲硅烷基酯(16.8g，125mmol)处理，再将混合物于115-120℃下加热5-6h。将混合物冷却至0-5℃，将乙酸丁酯(100mL)加入，再将混合物浆化8h。将所形成的固体过滤，再将滤饼以乙酸丁酯(2×100mL)洗涤。将固体于真空烘箱中、于50℃下干燥12h成棕褐色固体。使固体在室温下溶于5:1N,N-二甲基甲酰胺与水的混合物中，再将额外的水缓慢加入以使材料结晶。将浆液冷却至10℃，再搅拌8h，其后过滤再以水洗涤。将滤饼于真空烘箱中、于50℃下干燥8h。使固体溶于1:1甲醇与水的混合物中，再将浆液加热至50℃，且保持于此温度下2h。于30min期间冷却至10℃后，将浆液保持于此温度下1h，过滤再以水洗涤，然后于真空烘箱中、于50℃下干燥8h，即得到白色固体状的标题化合物。
MS(ES+)326.0[M+1]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.85(s，1H)7.57(dd，J＝9.03，2.68Hz，1H)7.33(s，1H)7.17-7.23(m，2H)7.10(s，1H)5.89(d，J＝1.71Hz，1H)5.41(br.s，1H)3.89(br.s，1H)3.84(s，3H)。
制备例3
1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠
将乙醇镁(3.61mol；413.52g)及四氢呋喃(6.6L)装入20L反应容器内，再于将丙二酸氢乙酯(7.23mol；888.89mL；994.67g，以20mL四氢呋喃稀释)加入之时，将所得混合物搅拌，再将混合物于45℃下加热4h。此期间，将2,5-二甲氧基苯甲酸(3.29mol；600.00g)及四氢呋喃(3.6L)装入20L反应器内。将1,1'-羰基二咪唑(3.61mol；585.98g)分次加至此正在室温下搅拌的混合物中以避免过度起泡。在室温下搅拌3h后，将第二种溶液逐渐加至第一种溶液中。加入后，将反应混合物加热至45℃。20h后，将反应混合物在减压下浓缩，其后将乙酸乙酯(6L)继而2N盐酸(3L)加入。混合后，分层，再将有机相连续地以2N盐酸(3L)、饱和碳酸氢钠(3L)及水(3L)洗涤。将有机相在减压下浓缩，将残留物置于乙酸乙酯(6L)中并再度浓缩以得到油状物，将其与5L乙酸乙酯转移至20L反应容器内，再以甲醇钠(3.45mol；793.00mL的4.35M甲醇溶液)处理。在室温下搅拌3h后，将另6L乙酸乙酯加入，再通过真空过滤法收集固体，然后于真空烘箱中、于40℃下干燥过夜，即得到661g标题产物。
MS(ES+)253.1[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.92(d，J＝3.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.8Hz，1H)6.73(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)4.67(s，1H)3.88(q，J＝7.0Hz，2H)3.67(s，6H)1.12(t，J＝7.0Hz，3H)。
制备例4
(Z)-3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
将甲醇(3.3L)、甲醇钠(102.4g，1.8mol)及甘氨酰胺盐酸盐(202g，1.8mol)装入5L反应容器内。将混合物于65℃下加热1h，其后冷却至50℃，再将乙酸(514.25mmol，30.88g，29.47mL)及3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(300g，1.03mol)加入。于回流下加热16h后，在将其冷却至10℃之时，将反应混合物搅拌。30min后，将所得固体通过真空过滤法收集，抽干以形成块状物，将其于真空烘箱(20mmHg，65℃)中干燥14h，即得到标题化合物(339.4g)。
MS(ES+)309.1[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.84(t，J＝4.7Hz，1H)7.36(s，1H)7.09(s，1H)7.02(d，J＝8.9Hz，1H)6.97(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)6.74(d，J＝2.8Hz，1H)4.31(s，1H)4.03(q，J＝7.1Hz，2H)3.74(s，6H)3.58(br.s.，1H)3.47(br.s.，1H)1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例2
2-(6-(2,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺
将(Z)-3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(1.30mol；400.00g)、乙酸丁酯(3.4L)及异硫氰酸三甲基甲硅烷基酯(4.15mol；585.67mL；544.96g)装入备有高效搅拌器的5L反应容器内，再将混合物加热至回流。16h后，将混合物冷却至40℃，再以2N氢氧化钠水溶液(1.95L)处理。将有机层分离出，以另一份2N氢氧化钠(0.325L)萃取。将合并的水相过滤，以二氯甲烷萃取两次(2×1.6L)，再在室温下缓慢加至已充分搅拌的3N盐酸水溶液(1.3L)。搅拌30min后，将所得固体通过真空过滤法离析，以水冲洗，再抽干以得到水湿块状物(640g)。于90℃下将块状物溶于二甲基甲酰胺(2.4L)中，再于将水(2L)缓慢加至溶液中时予以搅拌。将混合物逐渐冷却至室温，将所得固体通过真空过滤法离析，以水冲洗，再抽干以得到245g固体。然后将此固体悬浮于1.25L甲醇中，再于将1.25L水加入之时予以搅拌。将混合物边搅拌边于50℃下加热2h，然后冷却至10℃2h，其后通过真空过滤法收集固体，抽干，其后于真空烘箱(20mmHg，60℃)中干燥，即得到期望产物。
MS(ES+)322.2[M+1]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.80(s，1H)7.32(br.s.，1H)7.06-7.11(m，2H)7.06(br.s.，1H)6.74-6.77(m，1H)5.82(d，J＝2.20Hz，1H)5.37(br.s.，1H)3.88(br.s.，1H)3.78(s，3H)3.70(s，3H)。
B.甲基酮路线部分
制备例5
3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯
将叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，108.77mL，108.77mmol)、其后2,4-二甲氧基乙酰苯(10.00g，54.38mmol)及碳酸二甲酯(13.93mL，163.15mmol)的甲基叔丁基醚(50mL)溶液于1.5h期间通过添加漏斗加至于氮气下的备有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中。添加期间，反应由初始的混浊黄色混合物转为浓稠红-橙色浆液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将柠檬酸水溶液(0.5N，110.95mL，54.39mmol)通过添加漏斗加入以使反应中止。反应中止期间观察到放热反应且固体溶解而得橙色混合物。继而分层，再将水层以甲基叔丁基醚(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩至低体积。将庚烷(50mL)加入，有棕色固体沉淀。将所得浆液于氮气下在室温下搅拌过夜。将固体过滤及于氮气下干燥，即得到米色粉状的标题化合物(11.05g，85％产率)。
MS(ES+)239.1[M+1]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.78Hz，1H)6.57(dd，J＝8.78，2.20Hz，1H)6.45(d，J＝2.20Hz，1H)3.94(s，2H)3.88(s，3H)3.87(s，3H)3.73(s，3H)。
制备例6
(Z)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-((2-羟基乙基)氨基)丙烯酸甲酯
将乙醇胺(0.88mL，14.69mmol)加至3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(3.50g，14.69mmol)及乙酸(0.17mL，2.94mmol)的异丙醇(70mL)混合物中，再将反应混合物加热至83℃。于2、4及6h，将另外的乙醇胺(0.88mL，14.69mmol)加至反应混合物中。于80℃下搅拌48h后，将反应混合物冷却，再在减压下浓缩，其后将残留物于氮气下悬浮于等份饱和碳酸氢钠溶液与水中。搅拌过夜后，将固体通过真空过滤法收集，再于真空烘箱中、于30℃下干燥过夜，即得到米色粉状的标题化合物(2.72g，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(t，J＝5.37Hz，1H)7.13(d，J＝8.29Hz，1H)6.47-6.52(m，2H)4.53(s，1H)3.84(s，3H)3.82(s，3H)3.66(s，3H)3.61(td，J＝5.45，5.45Hz，2H)3.15(td，J＝5.53，5.53Hz，2H)。
实施例3
6-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将异硫氰酸(三甲基甲硅烷基)酯(23.80mL，168.79mmol)加至(Z)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-((2-羟基乙基)氨基)丙烯酸甲酯(9.50g，33.77mmol)的2-甲基四氢呋喃(100mL)溶液中，再将反应混合物于85℃下加热。搅拌过夜后，将反应混合物冷却，以1N氢氧化钠水溶液(1×250mL，然后1×50mL)萃取，将合并的水层以二氯甲烷(2×50mL)洗涤，再将水相以浓盐酸酸化至pH4。将所得固体过滤，以水(2×50mL)洗涤，再于氮气下干燥过夜以得到淡黄色粉末。于90℃下将产物溶于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中，然后将水(80mL)加至此热溶液中。使其冷却至室温再搅拌过夜后，将固体通过真空过滤法收集，以水洗涤，再于高度真空下干燥，即得到灰白色粉状的标题化合物(6.7g，61％)。
MS(ES+)309.1[M+1]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.68(s，1H)7.24(d，J＝8.29Hz，1H)6.69(d，J＝2.44Hz，1H)6.65(dd，J＝8.42，2.32Hz，1H)5.70(d，J＝2.20Hz，1H)4.69(t，J＝4.88Hz，1H)4.50(ddd，J＝13.42，7.07，4.15Hz，1H)3.83(s，3H)3.82(s，3H)3.59(dt，J＝13.42，7.32Hz，1H)3.46-3.55(m，1H)3.38-3.46(m，1H)。
C.芳基卤路线部分
制备例7
(Z,E)-3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯
将双(三-叔丁基膦)钯(47mg，0.092mmol)及氯化锂(292mg，0.27mmol)加至备有回流冷凝器的烧瓶中，再将仪器在真空中抽空且再充氮气数次。将已脱气的无水1,4-二噁烷溶液(8mL)于氮气下通过套管加至此烧瓶中，继而将3-溴-2,6-二甲氧基吡啶(500mg，2.29mmol)、N,N-二环己基甲胺(540μL，2.52mmol)及3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.0mL，6.88mmol)加入，再将所得橙色溶液加热至110℃。20h后，将反应混合物冷却至室温，以水使反应中止，再以乙酸乙酯稀释。继而分层，再将水层以乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。再将残留物通过于硅胶上使用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行色谱法予以纯化，即得到琥珀色油状的标题化合物(604mg，94％)。1HNMR显示产物是由2.5:1的E/Z异构体混合物所构成。
制备例8
3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯
将3N盐酸水溶液(3.5mL)逐渐加至3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(600mg，2.13mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后小心加至饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中。继而分层，再将水层以二氯甲烷萃取。使合并的有机萃取物通过棉塞以干燥，再在真空中浓缩。将所得油状物通过快速色谱(0-60％乙酸乙酯/庚烷)予以纯化，即得到白色固体状的标题化合物(515mg，95％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.22(d，J＝8.59Hz，1H)6.40(d，J＝8.39Hz，1H)4.20(q，J＝7.03Hz，2H)4.03(s，3H)3.99(s，3H)3.94(s，2H)1.26(t，J＝7.13Hz，3H)。
D.胺的脱保护路线及衍生化
制备例9
(Z)-3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-((2-羟基乙基)氨基)丙烯酸乙酯
将2-氨基乙醇(0.60mL，9.9mmol)、其后乙酸(0.63mL，9.9mmol)加至3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(500mg，1.97mmol)的乙醇(4mL)溶液中。将反应混合物加热至90℃16h，冷却至室温，再在真空中浓缩。将残留物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层于真空中浓缩，再将粗材料通过于硅胶上以20-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行色谱法予以纯化，即得到澄清胶状的标题化合物(573mg，98％)。
MS(ES+)297.3[M+1]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(br.s.，1H)7.44(d，J＝8.05Hz，1H)6.34(d，J＝8.05Hz，1H)4.51(s，1H)4.14(q，J＝7.16Hz，2H)3.97(s，3H)3.95(s，3H)3.64(td，J＝5.53，5.53Hz，2H)3.17(td，J＝5.53，5.53Hz，2H)1.96(br.s.，1H)1.27(t，J＝7.07Hz，3H)。
实施例4
6-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-羟基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将异硫氰酸(三甲基甲硅烷基)酯(0.30mL，2.0mmol)加至(Z)-3-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-((2-羟基乙基)氨基)丙烯酸乙酯(100mg，0.34mmol)的2-甲基四氢呋喃(1.0mL)溶液中，再将反应混合物于80℃下加热4h。将已冷却的反应混合物以乙酸乙酯稀释，再以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。继而分层，再将有机层于真空中浓缩。将残留物以甲醇碾磨，再将所得固体通过真空过滤法收集，即得到白色固体状的标题化合物(16mg，16％)。
MS(ES+)310.2[M+1]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.60(d，J＝8.29Hz，1H)6.47(d，J＝8.05Hz，1H)5.76(s，1H)4.66-4.75(m，1H)4.01(s，3H)3.98(s，3H)3.77-3.85(m，2H)3.57-3.63(m，1H)。
制备例10
(Z)-3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氨基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
将3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(41.91g，166mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(54.7g，342mmol)及乙酸(16.14g，269mmol)的乙醇(180mL)溶液于回流加热5.3h。通过旋转蒸发法移除大部分溶剂后，将所得油状物分配于乙酸乙酯(约300mL)与10％(w/v)氯化铵水溶液之间。将乙酸乙酯层分离出，然后以水、10％(w/v)氯化铵水溶液(3mL)及盐水(10mL)洗涤。将乙酸乙酯层以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将盐水(6mL)加入，再使乳液沉降。将乙酸乙酯层最后以盐水洗涤及在硫酸钠上干燥。将乙酸乙酯层的挥发性组分蒸发后可得粘滞、琥珀色太妃糖状物(62.3g，95％)。此粗产物直接使用而不必进一步纯化。
LCMS(ESI)m/z：395.4[M+H](100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，9H)，3.03-3.21(m，4H)，3.83(s，6H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.51(s，1H)，4.88(br.s.，1H)，6.47(d，J＝1.7Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，8.65(br.s.，1H)。
实施例5
2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将异硫氰酸(三甲基甲硅烷基)酯(66mL，470mmol)加至(Z)-3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氨基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(62.3g，158mmol)的2-甲基四氢呋喃(160mL)溶液中。于回流下、于氮气下加热15h后，将反应混合物冷却至室温，再通过将饱和碳酸氢钠水溶液(470mL)小心加入以使反应中止。将反应混合物以二氯甲烷萃取，再将水层以二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，再蒸发以得到黄-琥珀色泡沫状物，将其通过于硅胶上以0-80％乙酸乙酯的庚烷液洗脱进行色谱法予以纯化，以得到49.2g固体。于70℃下将这些固体再悬浮的1:1乙酸乙酯/庚烷中1h，然后在室温下再1h。将所得固体通过真空过滤法离析出，以另外的1:1乙酸乙酯/庚烷冲洗，再于过滤器上抽干。即得到白色、微晶固体状的标题化合物(38.3g，59.5％产率)。
LCMS(ESI)m/z：408.3[M+H](100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，主要的旋转异构体)δ1.40(s，9H)，3.23-3.45(m，2H)，3.74(dt，J＝14.4，5.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.68-4.81(m，2H)，5.81(d，J＝2.2Hz，1H)，6.51(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，9.58(br.s.，1H)。
实施例6
1-(2-氨基乙基)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮盐酸盐
将乙酰氯(55mL，770mmol)于3min期间缓慢加至已于冰/水浴中冷却的乙醇(50mL，860mmol)的乙酸乙酯(390mL)溶液中。5min后，将冷却浴移除，搅拌45分后，将溶液加至2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(31.7g，77.8mmol)中。经过一段时间后有悬浮液形成，再搅拌5h后，将固体通过真空过滤法收集，以乙酸乙酯冲洗。将固体抽干，再进一步在真空中干燥，即得到26.6g(99.3％)无色固体状的期望产物。
LCMS(ESI)m/z：291.3[M-NH3+H](100％)，308.3[M+H](33％)，615.5[2M+H](2.3％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.06(ddd，J＝12.9，7.8，5.9Hz，1H)，3.12(ddd，J＝12.9，7.7，6.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，4.14(ddd，J＝14.0，7.8，5.9Hz，1H)，4.82(ddd，J＝14.0，7.7，6.4Hz，1H)，5.80(s，1H)，6.70(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例7
2-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)胍
将二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)加至1-(2-氨基乙基)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮盐酸盐(181.6mg，0.528mmol)(实施例6产物)及1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(90.6mg，0.618mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.55mL)悬浮液中。于55℃下加热1h后，将反应混合物冷却至室温，以乙醇(1.6mL)稀释，再将固体状产物通过真空过滤法收集，以另外的乙醇冲洗。在室温下将离析出的固体再悬浮于乙醇(2.1mL)中3h，其后再度通过真空过滤法收集且再以另外的乙醇冲洗。干燥后即得到无色固体状的期望产物。此产物的溶解度数据与其两性离子形式一致。
1H NMR(500MHz，CD3OD+2滴在D2O中的20.％DCI)δ3.31-3.37(m，1H)，3.67(ddd，J＝14.8，8.6，5.9Hz，1H)，3.88-3.99(m，1H)，3.90(s，6H)，4.66-4.77(m，1H)，5.80(s，1H)，6.69(d，J＝2.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)。
2-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)胍盐酸盐
将以上反应产物(116.3mg，0.333mmol)悬浮于二噁烷中，再以4.0M盐酸/二噁烷溶液(0.30mL，1.2mmol)处理。彻底涡动后，将混合物中的挥发性组分移除，即得到白色固体(130.6mg，0.338mmol)。LCMS(ESI)m/z：350.1[M+H](100％)。
制备例11
2-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(182mg，0.48mmol)及叔丁氧羰基氨基-乙酸(70mg，0.4mmol)及二异丙基乙胺(336mg，1.6mmol)加至1-(2-氨基乙基)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮盐酸盐(123mg，0.4mmol)(实施例6产物)的无水二氯甲烷(4mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩，再将残留物通过制备薄层色谱(1:1石油醚:乙酸乙酯)予以纯化，即得到2-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(120mg，65％)。
实施例8
2-氨基-N-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)乙酰胺盐酸盐
将盐酸的乙酸乙酯溶液(2mL)加至2-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中。在室温下搅拌4h后，将反应混合物在减压下浓缩，即得到固体状的2-氨基-N-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)乙酰胺盐酸盐(65mg，100％)。
II.6-碘-硫尿嘧啶路线部分
制备例12
N-((2-甲氧基乙基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺
将2-甲氧基乙胺(17.7mL，202.2mmol)于30min期间逐滴加至在室温下于氩气下的正搅拌的异硫氰酸苯甲酰酯(30.00g，183.8mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，再将混合物在室温下搅拌16h。将混合物连续地以10％柠檬酸水溶液(75mL)、水(75mL)及盐水(75mL)洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。所得黄色油状物于静置后固化，即得到标题化合物(41.85g，96％)。此材料直接使用于下一步中而不必进一步纯化。
制备例13
1-(2-甲氧基乙基)硫脲
将N-((2-甲氧基乙基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(41.82g，175.5mmol)、碳酸钾(24.25g，175.5mmol)的甲醇(200mL)与水(200mL)溶液在室温下搅拌16h。将混合物于真空中浓缩，再将水层以乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。所得黄色油状物于静置后固化，即得到标题化合物(21.38g，91％)。此材料直接使用于下一步中而不必进一步纯化。
MS(ES+)135.1(M+1)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.66(br.s.，1H)6.46(br.s.，1H)5.81(br.s.，1H)3.80(br.s.，2H)3.48-3.65(m，2H)3.40(s，3H)。
制备例14
1-(2-甲氧基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
于室温、氩气下，将新鲜制备的0.96N甲醇钠的甲醇溶液(250mL，239.0mmol)于30min期间逐滴加至正搅拌的1-(2-甲氧基乙基)硫脲(21.38g，159.3mmol)及3,3-二乙氧基丙酸乙酯(46.5mL，239.0mmol)的甲醇(300mL)溶液中。将反应混合物加热至60℃45min，再冷却至室温。将溶剂在减压下移除，再将甲苯(250mL)加至残留物中。将混合物于回流下搅拌另外3h，然后冷却至室温。将水(200mL)加入，继而分层。将水层以二氯甲烷(50mL)洗涤，以2N盐酸水溶液中和，再以二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。再将残留物从异丙醇(200mL)中予以重结晶，即得到淡黄色结晶固体状的标题化合物(13.3g，45％)。
MS(ES+)187.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(br.s.，1H)7.39(d，J＝7.81Hz，1H)5.94(d，J＝8.00Hz，1H)4.39(dd，J＝5.27，4.49Hz，2H)3.73(dd，J＝5.07，4.29Hz，2H)3.36(s，3H)。
制备例15
6-碘-1-(2-甲氧基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
于-78℃、氩气下将正丁基锂(2N的己烷液，30.0mL，60.0mmol)逐滴加至正搅拌的二异丙胺(8.3mL，59.10mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。将反应混合物缓慢加温至-20℃，然后冷却至-78℃。于-78℃下将1-(2-甲氧基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(5.0g，26.85mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液逐滴加入。将反应混合物于1h期间缓慢加温至-10℃，然后冷却至-78℃。于-78℃下将碘(15.0g，59.07mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入，再将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应以饱和氯化铵水溶液(200mL)稀释，再将有机溶剂在减压下移除。将水性残留物以1N盐酸水溶液酸化至pH4，再以二氯甲烷(3×300mL，1×200mL)萃取。将合并的有机层以10％硫代硫酸钠水溶液(400mL)，盐水(300mL)洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。在室温下将所得残留物在二氯甲烷中搅拌，再将固体通过过滤法收集，即得到浅棕色固体状的标题化合物(9.05g，54％)。将滤液浓缩，再通过快速色谱(0-25％二氯甲烷/乙酸乙酯)予以纯化，即得到第二批乳黄色固体状的标题化合物(3.10g，18％)(72％结合产率)。
MS(ES+)313.0[M+1]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(br.s.，1H)6.70(s，1H)4.88(br.s.，2H)3.78(t，J＝6.05Hz，2H)3.40(s，3H)。
制备例16
6-碘-1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮
将二异丙基乙胺(5.0mL，28.83mmol)及碘甲烷(9.0mL，144.17mmol)加至正搅拌的6-碘-1-(2-甲氧基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(9.00g，28.83mmol)的乙腈(200mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h，再在真空中浓缩。将残留物分配于二氯甲烷(200mL)与1N盐酸水溶液(100mL)之间。继而分层，再将有机层以盐水(100mL)洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将所得残留物通过以二氯甲烷/庚烷热碾磨予以纯化，即得到乳黄色固体状的标题化合物(4.05g，43％)。
MS(ES+)327.0[M+1]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.77(s，1H)4.42(t，J＝6.34Hz，2H)3.69(t，J＝6.34Hz，2H)3.40(s，3H)2.58(s，3H)。
IIA.Suzuki路线部分
制备例17
6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮
将已脱气的1,4-二噁烷(2mL)、其后己脱气的碳酸钠(65mg，0.61mmol)的水溶液(0.7mL)加至6-碘-1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.31mmol)、(2,5-二甲氧基苯基)硼酸(0.37mmol，1.2当量)与[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(14mg，0.017mmol，0.05当量)的混合物中。使此反应混合物于120℃下接受微波照射30min，此粗反应混合物直接用于下一步骤中。
实施例9
6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将硫化铵(1mL，14.63mmol)及吡啶(1mL，12.41mmol)加至先前Suzuki偶合反应所得的粗反应混合物(0.31mmol理论产量)中，再将混合物于75℃下接受微波照射30min。将反应混合物冷却至室温，置于二氯甲烷(10mL)及水(10mL)中，然后以2N氢氧化钠碱化。继而分层，再将水层以二氯甲烷(2×10mL)萃取。然后将水层以2N盐酸水溶液酸化至pH6，再以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，再在真空中浓缩。将粗反应混合物通过快速色谱予以纯化，即得到固体状的期望产物(38mg，两步骤得38％)。
MS(ES+)323.1[M+1]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.14(br.s.，1H)，7.01(dd，J＝8.90，3.10Hz，1H)，6.89(d，J＝9.16Hz，1H)，6.80(d，J＝3.21Hz，1H)，5.84(d，J＝1.83Hz，1H)，4.70(dt，J＝13.74，4.35Hz，1H)，3.83-3.92(m，1H)，3.78-3.82(m，6H)，3.73-3.79(m，1H)，3.44(ddd，J＝9.96，5.84，3.89Hz，1H)，3.16(s，3H)。
IIB.Negishi路线部分
制备例18
1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-酮
于-78℃下，将正丁基锂(2.0M，0.32mL，0.64mmol)缓慢加至2-溴吡啶(0.058mL，0.61mmol)的无水四氢呋喃(2mL)液中。30min后，将无水氯化锌(92mg，0.67mmol)加入，再于将反应混合物加温至室温之时予以搅拌另外30min。将6-碘-1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(200mg，0.61mmol)，其后三(二苄叉丙酮)二钯(0)(27mg，0.03mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(26mg，0.06mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加至反应混合物中，然后将反应混合物加热至80℃。搅拌过夜后，将产物以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，再以水(3×10mL)洗涤。然后将水层以2M盐酸酸化至pH4，再将产物以二氯甲烷(3×10mL)萃取并在硫酸镁上干燥。将溶剂于真空中移除，即得到橙色油状(100mg)的1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-酮(37％)与1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(32％)的混合物。
实施例10
1-(2-甲氧基乙基)-6-(吡啶-2-基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
将粗1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.36mmol)、硫化铵溶液(0.2mL，0.64mmol)及吡啶(0.2mL)于二噁烷(2mL)中、于70℃下搅拌4h。将反应混合物以水(10mL)稀释，以2M氢氧化钠碱化，再以二氯甲烷(3×10mL)洗涤。将水层以2M盐酸酸化至pH6，再将产物以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层以水(3×10mL)、盐水(3×10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，再在真空中浓缩。将粗材料通过使用酸性方法进行质量导向自动纯化予以纯化，即得到棕色固体状产物(3mg，3％)。
MS(ES+)264.07[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(brs，1H)，7.92(br s，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.32(br d，1H)，5.95(br d，1H)，4.65(br s，2H)，3.64(br s，2H)。
下列表2的实施例是按照如上所述的羧酸路线部分的制备例，由相应的羧酸制备以得到中间体β-酮-酯，其后使用如上描述于I.β-酮酯路线部分中的其他方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表2.得自羧酸路线的实施例
下列表3的实施例是按照如上所述的甲基酮路线部分的制备例，由相应的甲基酮制备以得到中间体β-酮-酯，其后使用描述于I.β-酮酯路线部分的其他方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表3.得自甲基酮路线的实施例
下列表4的实施例是按照如上所述的芳基卤路线部分的制备例，由相应的芳基卤制备以得到中间体β-酮-酯，其后使用描述于I.β-酮酯路线部分的方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表4.得自芳基卤路线的实施例
下列表5的实施例是由6-碘-1-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮及适当硼酸芳酯，按照如上所述的Suzuki路线部分中的制备例及步骤以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表5.得自Suzuki路线的实施例
I.β-酮酯路线部分的补充
E.酯路线部分
制备例19
3-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代丙酸叔丁酯
于-78℃下，将新鲜制备的二异丙基氨基锂(37mL，1.85M的四氢呋喃溶液)于15min期间逐滴加至乙酸叔丁酯(7.96g，68.5mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，再将混合物于-78℃下搅拌30min。于-78℃下，将2H-苯并[e][1,4]二氧杂环庚-5(3H)-酮(2H-benzo[e][1,4]dioxepin-5(3H)-one)(10.2g，62.3mmol)以溶于四氢呋喃(50mL)中的溶液形式逐滴加入，再连续搅拌30min。将饱和碳酸氢钠溶液加入，再将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，再在减压下浓缩，即得到黄色油状的标题化合物(6.0g，77.9％)，其直接用于下一步骤中而不必进一步纯化。
MS(ES+)303.2[M+Na]+.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)7.50(ddd，J＝8.5，7.1，1.8Hz，1H)7.05(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)6.97(d，J＝8.4Hz，1H)4.16-4.20(m，2H)4.01(d，J＝4.3Hz，2H)3.90(s，2H)2.79(br.s，1H)1.33(s，9H)。
制备例20
3-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯
将3-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代丙酸叔丁酯(2.0g，7.14mmol)的乙醇(20mL)溶液于微波反应器中、于120℃下加热90min。将混合物冷却至室温，再将溶剂在减压下浓缩以得到黄色油状物。将粗产物通过快速色谱(30-40％乙酸乙酯:石油醚)予以纯化，即得到黄色固体状的标题化合物。
制备例21
(Z)-3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-3-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在室温下将三乙胺(3.21g，31.7mmol)加至3-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2g，7.94mmol)及甘氨酰胺盐酸盐(3.5g，31.7mmol)的甲醇(20mL)溶液中。将混合物于40℃下搅拌20min。将乙酸(1.9g，31.7mmol)加入，再将混合物于80℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，再将饱和碳酸氢钠(200mL)加入。将有机层分离出，干燥(硫酸钠)及浓缩以得到黄色固体。将固体以乙酸乙酯(20mL)洗涤，再将残留物在减压下干燥，即得到白色固体状的标题化合物。此材料直接使用而不必进一步纯化。
实施例349
2-(6-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺
将异硫氰酸三甲基甲硅烷基酯(1.7g，12.9mmol)加至(Z)-3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-3-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)丙烯酸乙酯(1.0g，3.25mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，再将混合物于80℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，倒至含水的烧瓶内，再以二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥，再在减压下浓缩以得到黄色固体，将其通过快速色谱(2-5％甲醇:二氯甲烷)予以纯化，即得到黄色固体状的标题化合物(330mg，31.7％)。
MS(ES+)343.9[M+Na]。1H NMR(DMSO-d6)d：12.77(s，1H)，7.44-7.53(m，1H)，7.31(s，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(br.s.，1H)，5.74-5.82(m，1H)，5.34(br.s.，1H)，4.84(br.s.，1H)，4.00-4.16(m，2H)，3.93(br.s.，1H)，3.65(q，J＝4.4Hz，2H)。
III.酰胺偶合路线部分
制备例22
(Z)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)丙烯酸甲酯
将甘氨酸甲酯盐酸盐(10.5g，83.9mmol)、其后乙酸(1.20mL，21mmol)及三乙胺(8.5g，83.9mmol)加至3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(5.0g，21mmol)的乙醇(30mL)溶液中，再将反应混合物于100℃下加热18h。冷却至室温后，将残留物分配于乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间。将有机层以盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，再在真空中浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(10mL)中，通过硅胶塞过滤(以15-35％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)，再在真空中干燥，即得到黄色固体状的标题化合物(4.7g，69％)。此材料用于下一步骤中而不必进一步纯化。
MS(ES+)324.3[M+1]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(br.s.，1H)7.14(d，J＝10.57Hz，1H)6.49(dd，J＝8.28，2.07Hz，1H)6.46(d，J＝2.07，1H)4.60(s，1H)4.16(q，J＝7.80Hz，2H)3.83(s，3H)3.80(s，3H)，3.69(s，3H)，1.24(t，J＝7.80Hz，3H)。
制备例23
2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
将异硫氰酸(三甲基甲硅烷基)酯(12.9mL，90.8mmol)加至(Z)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)丙烯酸甲酯(4.68g，15.1mmol)的2-甲基四氢呋喃(38mL)溶液中。将所得溶液以氮气吹洗3次，再将混合物于110℃下加热18h。将混合物冷却至室温，再将溶剂在减压下移除以得到红色固体。将此残留物悬浮于3:1庚烷/乙酸乙酯混合物(200mL)中，再将其在室温下搅拌1h。将固体过滤，再以二氯甲烷(100mL)碾磨，在减压下浓缩，再在真空中干燥，即得到粉红色固体状的标题化合物(4.42g，87％)。此材料用于下一步骤中而不必进一步纯化。
MS(ES+)351.5[M+1]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.91(br s，1H)7.13(d，J＝6.12Hz，1H)6.54(s，1H)6.51(d，J＝6.12Hz，1H)5.86(s，1H)5.44-5.40(m，1H)4.25-4.20(m，1H)4.16-4.06(m，2H)，3.86(s，3H)3.83(s，3H)，1.20(t，J＝6.12Hz，3H)。
制备例24
2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸
将6N氢氧化钠水溶液(16.9mL)加至2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(6.8g，20.3mmol)的甲醇(34mL)溶液中，再将溶液于35℃下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，再将水(100mL)加入。将水层以乙酸乙酯(2×200mL)洗涤，再以浓盐酸酸化至pH约2。将所得酸性水溶液以乙酸乙酯(3×200mL)萃取，再将合并的有机层以硫酸钠干燥，再在减压下浓缩，即得到6.53g(99％)白色固体状的标题化合物。
MS(ES+)323.2[M+1]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.16(d，J＝8.86Hz，1H)6.67(s，1H)6.64(d，J＝8.86Hz，1H)5.79(s，1H)5.52-5.40(m，1H)4.34-4.19(m，1H)3.87(s，3H)3.86(s，3H)。
制备例25
(2-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(40g，250mmol)及吡啶(30mL)加至2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸(40g，124mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中，再将混合物在室温下搅拌15min。将溶液冷却至0℃，再将其以氮气吹洗3次。10min后，于0℃下将50％丙烷膦酸酐(T3P)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(109mL)逐滴加入，再连续搅拌1h，其后将水/冰浴移除，再连续搅拌4h。将反应溶液缓慢倒至正搅拌的盐酸水溶液(2500mL，0.5M)中，再将悬浮液在室温下搅拌1h。将所形成的固体过滤，再将滤饼以0.5M盐酸溶液(500mL)、其后水(500mL)洗涤。将固体于真空烘箱中、于50℃下干燥20h以得到54.6g淡米色粉末。将此固体悬浮于乙酸乙酯(500mL)中，边搅拌边于氮气流下加热至70℃1h，然后在室温下18h。将悬浮液冷却至0℃，再将固体过滤，将滤饼以冷(0℃)乙酸乙酯(100mL)洗涤，再于真空烘箱中、于50℃下干燥9h以得到49.0g灰白色固体。将此固体悬浮于乙腈(300mL)中，再于70℃下、于氮气流下搅拌18h。将混合物冷却至0℃，再将所得固体过滤，以冷乙腈(50mL)洗涤，再于真空烘箱中、于50℃下干燥8h以得到46.5g灰白色固体。将此固体悬浮于乙酸乙酯(350mL)中，边搅拌边于氮气流下加热至70℃1h，然后在室温下18h。将悬浮液冷却至0℃，再将固体过滤，将滤饼以冷(0℃)乙酸乙酯(50mL)洗涤，再于真空烘箱中、于50℃下干燥9h，即得到灰白色粉状的标题化合物(45.4g，78.8％)。
MS(ES+)465.3[M+1]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.99(br.s.，1H)7.16(d，J＝7.65Hz，1H)6.65(s，1H)6.62(d，J＝7.65Hz，1H)5.78(s，1H)5.51-5.41(m，1H)4.22-4.14(m，1H)3.87(s，3H)3.85(s，3H)3.19-3.11(m，2H)3.06-3.00(m，2H)1.42(s，9H)。
实施例241
N-(2-氨基乙基)-2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐
将乙酰氯(1.55mL)于5min期间逐滴加至于氮气下的冷(0℃)乙醇(21.5mL)中，然后将反应混合物于50℃下加热30min。将反应混合物冷却至室温，再将(2-(2-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.15mmol)加入，其后加热至50℃1h。将混合物冷却至室温，再在减压下浓缩。将残留物悬浮于乙醇(10mL)中，加热至75℃20min，将乙酸乙酯(20mL)加入，再连续加热另20min。于18h期间边搅拌边使混合物缓慢冷却至室温。将所得沉淀物过滤，再于真空烘箱中、于70℃下干燥20h，即得到白色固体状的标题化合物(751mg，87％)。
MS(ES+)365.2[M+1]+。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ12.81(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)8.01(br.s.，2H)7.08(d，J＝7.91Hz，1H)6.70(s，1H)6.62(d，J＝7.91Hz，1H)5.78(s，1H)5.41-5.35(m，1H)4.07-4.02(m，1H)3.84(s，3H)3.83(s，3H)3.20-3.16(m，2H)2.74-2.64(m，2H)。
IV.胍路线部分
实施例350
[氨基{3-[6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]丙基}氨基]亚甲基]氨基甲酸甲酯
在室温下将N,N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.14mmol)加至1-(3-氨基丙基)-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(按照类似于实施例6的方法制备；50mg，0.14mmol)及[氨基(1H-吡唑-1-基)亚甲基]氨基甲酸甲酯(28mg，0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.46mL)溶液中，再将混合物搅拌72h。将溶剂在减压下移除，将残留物溶于二甲亚砜(0.9mL)中，再使用质量引发自动纯化法予以纯化，即得到标题化合物(4.9mg)。
MS(ES+)425.9[M+H]+。保留时间：1.54min；方法：XBridge C185um，4.6×50mm，在4.0min期间95％水/5％乙腈线性至5％水/95％乙腈，保持于5％水/95％乙腈至5.0min。(0.03％NH4OH)。流速：2mL/min。
制备例26
3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲腈
将3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(600mg，4.63mmol)的二氯甲烷(15.4mL)悬浮液以三乙胺(1.48mL)处理。将反应混合物冷却至0℃，以溴化氰(3M的二氯甲烷液，2.01mL，6.02mmol)处理，再将反应混合物于0℃下搅拌2h。将反应混合物以水(10mL)及饱和碳酸氢钠(5mL)稀释，再以乙酸乙酯(3×50mL)及二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(30mL)中，再以饱和氯化铵水溶液(2×15mL)洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤，再在真空中浓缩，即得到淡棕色固体状的标题化合物(490mg，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.52(t，4H)。
制备例27
1-(1H-苯并三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲亚胺
将3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲腈(135mg，1.14mmol)及苯并三唑(136mg，1.14mmol)于1,2-二氯乙烷(0.2mL)混合物于氮气下加热至80℃30min。将针插入以加速溶剂的蒸发，再将混合物于80℃下加热45min。将所得固体以乙醚(2×3mL)洗涤，再在减压下干燥，即得到灰白色固体状的标题化合物(160mg，51％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，1H，J＝8.4Hz)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.67(t，1H，J＝8.4Hz)，7.52(t，1H，J＝8.4Hz)，4.64(t，4H，J＝12.8Hz)。
实施例351
3,3-二氟-N-{3-[6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]丙基}氮杂环丁烷-1-甲脒
于氮气下，将N,N-二异丙基乙胺(0.061mL，0.35mmol)加至1-(3-氨基丙基)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(按照类似于实施例6的方法制备；50mg，0.14mmol)及1-(1H-苯并三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲亚胺(47.5mg，0.174mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.46mL)溶液中，再于60℃下、于氮气下加热1h。将反应混合物冷却至室温，再以4N盐酸的二噁烷溶液(0.25mL)处理。将混合物在室温下搅拌10min，然后于真空中浓缩，再与庚烷(3×10mL)共沸。将残留物溶于水(1mL)中，再使用中压反相(C18)色谱(100:0至70:30水/乙腈)予以纯化，即得到白色固体状的标题化合物(22mg，33％)。
MS(ES+)428.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.36(ddd，1H，J＝9.1，8.2，3.2Hz)，7.21-7.24(m，2H)，5.85(s，1H)，4.6(br s，1H)，4.45(td，4H，J＝11.4，4.7Hz)，3.92(s，3H)，3.80(br s，1H)，3.12(td，2H，J＝6.0，2.4Hz)，2.00-2.05(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)。
下列表6的实施例(表2的补充)是按照如上所述的羧酸路线部分的制备例，由相应的羧酸制备以得到中间体β-酮-酯，其后使用其他描述于I.β-酮酯路线部分中的方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表6.得自羧酸路线的实施例
下列表7的实施例(表3的补充)是按照如上所述的甲基酮路线部分的制备例，由相应的甲基酮制备以得到中间体β-酮-酯，其后使用描述于I.β-酮酯路线部分的其他方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表7.得自甲基酮路线的实施例
下列表8的实施例(表4的补充)是按照如上所述的芳基卤路线部分的制备例，由相应的芳基卤制备以得到中间体β-酮-酯，其后使用描述于I.β-酮酯路线部分的方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表8.得自芳基卤路线的实施例
下列表9的实施例是按照如上所述的酯路线部分的制备例，由相应的芳基酯或内酯制备以得到中间体β-酮-酯，其后使用描述于I.β-酮酯路线部分的方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表9.得自酯路线的实施例
下列表10的实施例是按照如上所述的III.酰胺偶合路线部分的制备例，由相应的硫尿嘧啶羧酸制备，及通过使用描述于I.β-酮酯路线部分的方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表10.得自酰胺偶合路线的实施例
下列表11的实施例是按照如上所述的IV.胍路线部分的制备例，由相应的硫尿嘧啶胺制备，及通过使用描述于I.β-酮酯路线部分的方法以及本领域技术人员已知的标准方法及技术制备。
表11.得自胍路线的实施例
将本申请中引述的所有公开，包括但不限于核准专利、专利申请及期刊文章的整体各以引用方式并入本文。
虽然本发明已通过以上所披露的实施例说明，然而本领域技术人员将会容易地明白所详述的具体实施例仅供阐述本发明。应了解，在不偏离本发明精髓的情况下，可做出各种修改。

Claims (25)

1.具有式I的化合物
或其药学上可接受的盐
其中
R1为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基或噻吩基；且其中所述R1独立地被氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷氧基或卤素单-、二-或三-取代；且
R2为(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、单-或二-羟基(C2-C6)烷基、氨基(C2-C4)烷基、二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基氨基(C2-C4)烷基、单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基或(C1-C4)烷基硫基烷基(C1-C4)；
前提是R1不为苯基，且R2不为(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基或噻吩基；其中所述R1独立地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素单-、二-或三-取代；且
R2为(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、单-或二-羟基(C2-C6)烷基、氨基(C2-C4)烷基、二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基氨基(C2-C4)烷基、单-N-或二-N,N(C1-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基(C2-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基或(C1-C4)烷基硫基烷基(C1-C4)。
3.权利要求2的化合物，其中
R1为苯基且所述R1独立地被羟基乙氧基、甲基、甲氧基、氟或氯单-、二-或三-取代；且
R2为二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基或氨基(C2-C4)烷基。
4.权利要求1的化合物，其中
R1为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基或噻吩基；其中所述R1独立地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素单-、二-或三-取代；且
R2为三唑基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、哒嗪基(C1-C4)烷基、嘧啶基(C1-C4)烷基、咪唑基(C1-C4)烷基或吡咯烷基(C1-C4)烷基，所述R2环任选地、独立地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素单-、二-或三-取代。
5.权利要求1的化合物，其中R1为苯基且所述R1独立地被羟基乙氧基、甲基、甲氧基、氟或氯单-、二-、三-取代。
6.权利要求1的化合物，其中R2为羟基(C2-C4)烷基、二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基或氨基(C2-C4)烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为独立地被氨基、氨基甲酰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基羰基氨基或二氨基亚甲基氨基单-或二-取代的(C1-C4)烷基。
8.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
6-(2,4-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
1-(2-氨基乙基)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
2-[6-(2,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
2-[6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
1-(2-氨基乙基)-2-硫代-6-(2,4,5-三甲氧基苯基)-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
1-(3-氨基丙基)-6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
N-{2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙基}甘氨酰胺；
2-{3-[6-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]丙基}胍；
1-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
1-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
N-(2-氨基乙基)-2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；或
1-(2-氨基乙基)-6-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
或其药学上可接受的盐。
9.化合物2-(6-(2,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
10.化合物2-(6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
11.具有下式的化合物
12.具有下式的化合物
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗心血管病况的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述心血管病况为心力衰竭、外周动脉疾病、肺性高血压或血管炎。
15.权利要求13的用途，其中所述心血管病况为充血性心力衰竭。
16.权利要求13的用途，其中所述哺乳动物具有不稳定型心绞痛或具有经历型心肌梗塞。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
18.药物组合组合物，其包含：治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一种化合物，所述第一种化合物为权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐；
第二种化合物，所述第二种化合物为血管紧张素转化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾体抗炎药、Xa因子抑制剂或华法林；及
药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
19.权利要求2的化合物，其中
R1为萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[b]呋喃基或噻吩基且所述R1独立地被羟基乙氧基、甲基、甲氧基、氟或氯单-、二-或三-取代；且
R2为二氨基亚甲基氨基(C2-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基羰基氨基(C2-C4)烷基、氨基(C3-C4)羟基烷基或氨基(C2-C4)烷基。
20.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
2-[6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
1-[(2R)-2-氨基丙基]-6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
2-[6-(3-甲氧基-2-萘基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；或
2-[6-(1H-吲哚-4-基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺。
21.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
2-{6-[2-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}乙酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-{6-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺；
6-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-1-(2-羟基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
6-[5-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-(2-羟基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；或
2-{6-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}乙酰胺。
22.化合物N-(2-氨基乙基)-2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐。
23.具有下式的化合物
24.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗心血管事件和病况的药物中的用途，其中所述心血管病况或事件为心力衰竭、外周动脉疾病、肺性高血压、血管炎、原发性或继发性心肌梗塞、缺血、缺血性再灌注损伤、心房颤动或冠状动脉旁路移植手术。
25.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗病况的药物中的用途，其中所述病况为透析、移植物功能延迟恢复、移植器官排斥或由造影剂引起的肾病变。
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